KR20140019004A - 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 - Google Patents

가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 Download PDF

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존 이. 스텔마치
카메론 제이. 스미스
홍 리
알란 화이트헤드
셔만 티. 와델
이-헹 첸
쇼우유 미아오
올가 에이. 오르노스키
조이에 그라펀클
시빈 리아오
지앙 창
시아오킹 한
지안 구오
조나단 에이. 그로어퍼
린다 엘. 브로쿠니어
케이쓰 로사우어
엠마 알. 파르미
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신체의 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP") 생성을 조절할 수 있고, 일반적으로 교란된 cGMP 균형과 연관된 질환의 요법 및 예방에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법, 상기 언급된 질환의 요법 및 예방에서의 그의 용도, 및 상기 목적을 위한 약제를 제조하기 위한 그의 용도, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 {SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS}
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키고, 질환, 예를 들어 심혈관 질환, 예컨대 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 협심증, 당뇨병, 심장 기능부전, 혈전증 또는 아테롬성동맥경화증의 요법과 예방을 위한 가치있는 제약 활성 화합물인 화합물에 관한 것이다.
시클릭 GMP (cGMP)는 cGMP-의존성 단백질 키나제, 포스포디에스테라제 및 이온 채널의 조절을 통해 다수의 상이한 효과를 촉발시키는 중요한 세포내 메신저이다. 예는 평활근의 이완, 혈소판 활성화의 억제, 및 평활근 세포 증식 및 백혈구 부착 억제이다. cGMP는 다수의 세포외 및 세포내 자극에 대한 반응으로서 입자형 및 가용성 구아닐레이트 시클라제에 의해 생성된다. 입자형 구아닐레이트 시클라제의 경우에, 자극은 본질적으로 심방 나트륨이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨이뇨 펩티드와 같은 펩티드성 메신저에 의해 이루어진다. 대조적으로, 세포질 이종이량체 헴 단백질인 가용성 구아닐레이트 시클라제 ("sGC")는 본질적으로, 효소적으로 형성된 저분자량 인자 패밀리에 의해 조절된다. 가장 중요한 자극제는 일산화질소 ("NO") 또는 밀접하게 관련된 종이다. 일산화탄소 또는 히드록실 라디칼과 같은 다른 인자의 기능은 여전히 대체로 불명확하다. 펜타-배위 헴-니트로실 복합체를 형성하는 상기 헴에 대한 NO의 결합은 NO에 의한 활성화의 메카니즘으로서 제안된다. 철에 기본 상태로 결합된 히스티딘의 연관 방출은 상기 효소를 활성 입체형태로 전환시킨다.
활성 가용성 구아닐레이트 시클라제는 각각 α 및 β 서브유닛으로 구성된다. 서열, 조직-특이적 분포, 및 다양한 발생 단계에서의 발현에 관하여 서로 상이한 여러 서브유닛 하위유형이 기재되어 있다. 하위유형 α1 및 β1은 주로 뇌 및 폐에서 발현되고, 반면에 β2는 특히 간 및 신장에서 발견된다. 하위유형 α2는 인간 태아 뇌에 존재하는 것으로 나타났다. α3 및 β3으로 지칭된 서브유닛은 인간 뇌로부터 단리되었고, α1 및 β1과 상동성이다. 보다 최근의 연구에는 촉매 도메인 내에 삽입부를 함유하는 α2i 서브유닛이 나타나 있다. 모든 서브유닛은 촉매 도메인의 영역에서 큰 상동성을 보여준다. 효소는 아마도 이종이량체당 1개의 헴을 함유하며, 이는 β1-Cys-78 및/또는 β1-His-105를 통해 결합되어 있고 조절 중심의 일부이다.
병리학적 상태 하에, 구아닐레이트-시클라제-활성화 인자의 형성이 감소될 수 있거나, 이들의 분해가 자유 라디칼의 발생 증가로 인해 촉진될 수 있다. 이로 인한 sGC의 활성화 감소는 각각의 cGMP-매개 세포 반응의 약화를 통해, 예를 들어 혈압을 증가시키거나 혈소판을 활성화시키거나 세포 증식 및 세포 부착을 증가시킨다. 결과적으로, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 안정형 또는 불안정형 협심증, 혈전증, 심근경색, 졸중 또는 발기 기능장애가 일어난다. sGC의 약리학적 자극은 cGMP 생성을 정상화할 가능성을 제공하며, 따라서 이러한 장애의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
sGC의 약리학적 자극을 위해, 중간 NO 방출을 기초로 하는 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 유기 니트레이트를 사용해 왔다. 상기 치료의 단점은 내성 발생 및 활성 감소, 및 이로 인해 요구되는 보다 높은 투여량이다.
NO 방출을 통해 작용하지 않는 다양한 sGC 자극인자가 베슬리(Vesely)에 의한 일련의 공보에 기재되어 있다. 그러나, 대부분 호르몬, 식물 호르몬, 비타민 또는 천연 화합물 (예컨대 예를 들어, 도마뱀 독)인 상기 화합물은 세포 용해물에서 cGMP 형성에 대해 주로 약한 영향만을 미친다. 문헌 [D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol.15, 1985, p. 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 88, 1979, p.1244]. 프로토포르피린 IX에 의한 헴-무함유 구아닐레이트 시클라제의 자극은 문헌 [Ignarro et al., Adv. Pharmacol., vol. 26, 1994, p. 35. Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol., vol. 116, 1985 p. 307]에 의해 입증되었으며, 이는 디페닐아이오도늄 헥사플루오로포스페이트의 항고혈압 작용을 기재하고, 이는 sGC의 자극에 기여한다. 문헌 [Yu et al., Brit. J. Pharmacol, vol. 114, 1995, p.1587]에 따르면, 분리된 래트 대동맥에 대해 이완 작용을 하는 이소리퀴리티게닌은 또한 sGC를 활성화시킨다. 문헌 [Ko et al., Blood vol. 84, 1994, p. 4226, Yu et al., Biochem. J. vol. 306, 1995, p. 787, 및 Wu et al., Brit. J. Pharmacol. vol. 116, 1995, p. 1973]은 1-벤질-3-(5-히드록시메틸-2-푸릴)인다졸의 sGC-자극 활성을 입증하였으며, 항증식 및 혈전구-억제 작용을 입증하였다. sGC-자극 활성을 나타내는 피라졸 및 융합된 피라졸은 유럽 특허 출원 번호 908,456 및 독일 특허 출원 번호 19,744,027에 기재되어 있다.
일련의 2-술포닐아미노벤조산 N-아릴아미드 (그의 N-아릴 기는 티오 치환기를 보유함)가 상기 문헌에 언급되어 있다. N-아릴 기가 일반적으로 용이하게 산화가능한 추가의 치환기로서, 예컨대 예를 들어, 서로에 대해 파라 위치에 있는 2개의 히드록시 기를 보유하고 이 경우 히드로퀴논 유도체로서 간주될 수 있는 이들 화합물은, 사진 재료의 제조를 위한 보조제이다 (예를 들어, 문헌 [Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224; 또는 126, 257007] 참조). 영국 특허 공보 번호 876,526 (Chemical Abstracts 56, 15432e)에는 나방으로부터 울(wool)을 보호하기 위해 사용될 수 있는 3,5-디클로로-2-메틸술포닐아미노벤조산 N-(5-클로로-2-(4-클로로페닐메르캅토)-페닐)-아미드가 개시되어 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물이 구아닐레이트 시클라제의 강한 활성화 효과를 가지며, 따라서 낮은 cGMP 수준과 연관된 장애의 요법 및 예방에 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키고, 질환, 예를 들어 심혈관 질환, 예컨대 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 협심증, 당뇨병, 심장 기능부전, 혈전증 또는 아테롬성동맥경화증의 요법과 예방을 위한 가치있는 제약 활성 화합물인 화합물에 관한 것이다. 하기 화학식 I의 화합물은 신체의 시클릭 구아노신 모노포스페이트 ("cGMP") 생성을 조절할 수 있고, 일반적으로 교란된 cGMP 균형과 연관된 질환의 요법 및 예방에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 언급된 질환의 요법 및 예방을 위한 그의 용도, 및 상기 목적을 위한 약제를 제조하기 위한 그의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
발명의 상세한 설명 및 바람직한 실시양태
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00002
상기 식에서,
Figure pat00003
는
Figure pat00004
로부터 선택된 헤테로아릴이고;
여기서 *는 피리미디닐 고리에 대한 부착을 나타내고, **는 구조 화학식 I의 -CH2-R2에 대한 부착을 나타내고;
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C3 -10 시클로알킬 또는 -C1-C6 알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 -H, 할로, OR, -C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C3 -10 시클로알킬, -CN, -NRaC(O)Rb 또는 -C(O)NRaRb이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 할로, -C1-C6 알킬, -OR, -CN 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -(CRd 2)tC1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CRd 2)tOR, -(CRd 2)tSR, -(CRd 2)tCF3, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬, -(CRd 2)t-아릴, -(CRd 2)t-헤테로시클릴 또는 -(CRd 2)t헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -C1-C6 알킬, -CF3, -CN 또는 -OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CRd 2)t-아릴, -(CRd 2)t-헤테로아릴, -(CRd 2)t-헤테로시클릴, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬, -(CRd 2)tCN, -(CRd 2)t-C(O)NRaRb, -(CRd 2)t-NRaC(O)Rb, -(CRd 2)t-C(S)NRaRb, -(CRd 2)t-C(O)ORa, -(CRd 2)t-NRaC(O)NRb, -(CRd 2)t-NRaC(O)ORa, -(CRd 2)t-NRaRb 또는 -ORa이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 -C1-C6 알킬, C3 - 10시클로알킬, 할로 또는 CF3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, OR, CN, -(CRd 2)tCF3, S(O)pRc, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로 또는 OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -C1-C6 알킬, OR, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 -(CH2)0-3 -C3 -10 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
임의로, Ra 및 Rb가 -C1-C6 알킬이고 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에, Ra 및 Rb는 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 Rc는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로, -CF3 또는 -C1-C6 알킬이고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<구조 화학식 IA>
Figure pat00005
상기 식에서,
Figure pat00006
는
Figure pat00007
로부터 선택된 헤테로아릴이고;
여기서 *는 피리미디닐 고리에 대한 부착을 나타내고, **는 구조 화학식 I의 -CH2-R2에 대한 부착을 나타내고;
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고;
각각의 R은 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 -C3 -10 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
임의로, Ra 및 Rb가 -C1-C6 알킬이고 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에, Ra 및 Rb는 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
각각의 Rc는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로, -CF3 또는 -C1-C6 알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 -H, 할로, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C3 -10 시클로알킬, -CN, -NRaC(O)Rb 또는 -C(O)NRaRb이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 할로, -C1-C6 알킬, -OR, -CN 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CRd 2)tOR, -(CRd 2)tSR, -(CRd 2)tCF3, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬, -(CRd 2)t-아릴, -(CRd 2)t-헤테로시클릴 또는 -(CRd 2)t헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -C1-C6 알킬, -CF3, -CN 및 -OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(S)NRaRb, -C(O)ORa, -NRaC(O)NRb, -NRaC(O)ORa, -NRaRb 또는 -ORa이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 -C1-C6 알킬, 할로 또는 CF3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, OR, CN, S(O)pRc 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 할로 또는 OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -C1-C6 알킬, OR, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<구조 화학식 IA>
Figure pat00008
상기 식에서,
Figure pat00009
는
Figure pat00010
로부터 선택된 헤테로아릴이고;
여기서 *는 피리미디닐 고리에 대한 부착을 나타내고, **는 구조 화학식 I의 -CH2-R2에 대한 부착을 나타내고;
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고; 다른 모든 치환기 및 가변기는 화학식 IA에 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 IA의 또 다른 실시양태에서,
Figure pat00011
는
Figure pat00012
로부터 선택된 헤테로아릴이고;
여기서 *는 피리미디닐 고리에 대한 부착을 나타내고, **는 구조 화학식 I의 -CH2-R2에 대한 부착을 나타내고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 1개가 N이고; 다른 모든 가변기는 화학식 IA에 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 IA의 한 실시양태에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)ORa 또는 -ORa이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, OR, CN, S(O)pRc 또는 -C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 알킬은 할로 또는 OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 다른 모든 가변기는 화학식 I에 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 IA의 한 실시양태에서, R4는 -C1-C6 알킬이고; 다른 모든 가변기는 화학식 IA에 상기 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 II를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<구조 화학식 II>
Figure pat00013
상기 식에서,
Figure pat00014
는
Figure pat00015
로부터 선택된 헤테로아릴이고;
여기서 *는 피리미디닐 고리에 대한 부착을 나타내고, **는 구조 화학식 II의 -CH2-R2에 대한 부착을 나타내고;
X4는 CH 또는 N이고;
각각의 R은 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 -H 또는 -C1-C6 알킬이고;
각각의 Rb는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬 또는 -C3 -10 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬 및 시클로알킬은 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로, -CF3 또는 -C1-C6 알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 -H, CN, 할로 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -C1-C6 알킬, -(CRd 2)tCF3, -(CRd 2)t-C3 - 10시클로알킬 또는 -(CRd 2)t아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)ORa 또는 -ORa이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, OR, CN, S(O)pRc 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 할로 또는 OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -C1-C6 알킬, OR, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식 III을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<구조 화학식 III>
Figure pat00016
상기 식에서,
X4는 CH 또는 N이고;
각각의 R은 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 -H 또는 -C1-C6 알킬이고;
각각의 Rb는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -C3 -10 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴은 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로, -CF3 또는 -C1-C6 알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 -H, OR, CN, 할로 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 -(CRd 2)tC1-C6 알킬, -(CRd 2)tCF3, -(CRd 2)t-C3 - 10시클로알킬 또는 -(CRd 2)t아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)ORa 또는 -ORa이고, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 -CH3 또는 C3 - 10시클로알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, OR, CN, S(O)pRc 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 할로, -C3 - 10시클로알킬 또는 OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, -C1-C6 알킬, OR, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
m은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pat00035
Figure pat00036
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure pat00037
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
R1은
Figure pat00038
고리 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예시적 목적을 위한 R1 치환의 예는 다음을 포함한다:
1) 구조
Figure pat00039
는
Figure pat00040
가
Figure pat00041
이고, m이 1, 2 또는 3이고, R1이 H인 경우를 나타내고;
2) 구조
Figure pat00042
는
Figure pat00043
가
Figure pat00044
이고, m이 1이고, R1이 Cl인 경우의 예이다.
달리 나타낸 경우를 제외하고는 본원에 사용된 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "시클로알킬"은 헤테로원자를 전혀 함유하지 않는 카르보사이클을 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데카히드로나프틸 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필이다. 알킬 기에 대해 통상 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되며, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH3, 또는 정의된 말단 기가 없는 연장된 결합인 기호, 예를 들어
Figure pat00045
를 비롯한 통상적인 약어에 의해 나타내어질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 기타 등등이다. "C1 -6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 예를 들어, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 알킬 기 (모든 이성질체 포함)를 의미한다. C1-6 알킬은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. "C1 -4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 의미한다. 개수가 전혀 명시되지 않은 경우에, 1-10개의 탄소 원자는 선형 또는 분지형 알킬 기에 대해 의도된 것이다. 어구 "C1 -6 알킬 (여기서, 알킬 기는 비치환되거나 1-3개의 플루오린 원자로 치환될 수 있음)"은 1개 이상의 탄소 원자에 부착되어 있는 0, 1, 2 또는 3개의 플루오린 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 기 "CF3"은 예를 들어 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 3개의 플루오린 원자를 갖는 메틸 기이다.
"알케닐"은, 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소 쇄를 의미하고, 이는 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 헤테로원자를 전혀 함유하지 않는 카르보사이클을 의미한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐 등을 포함한다. 알키닐 기의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알키닐 기가 지정된 경우에는 치환될 수 있다.
"아릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 6-12개의 탄소 원자를 함유하는 모노- 및 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "아릴"은 또한 아릴 기에 융합된 모노시클릭 고리를 포함한다. 예는 테트라히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
"헤테로아릴"은, 달리 나타내지 않는 한, 5 내지 10개의 원자를 갖고 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴-2(3H)-온, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 또한 비-방향족 또는 부분적으로 방향족인 헤테로사이클에 융합된 방향족 헤테로시클릭 기, 및 시클로알킬 고리에 융합된 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다. 헤테로아릴의 추가의 예는 인다졸릴, 티에노피라졸릴, 이미다조피리다지닐, 피라졸로피라졸릴, 피라졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 및 이미다조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 또한 하전된 형태의 이러한 기, 예를 들어 피리디늄을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 이미다졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴-2(3H)-온, 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 티아졸릴이다.
"헤테로시클릴"은, 달리 나타내지 않는 한, N, S 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 포화 고리를 의미하며, 여기서 부착 지점은 탄소 또는 질소일 수 있다. "헤테로시클릴"의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어는 또한, 방향족이 아닌 부분 불포화 모노시클릭 고리, 예컨대 질소를 통해 부착되어 있는 2- 또는 4-피리돈 또는 N-치환된-(1H,3H)-피리미딘-2,4-디온 (N-치환된 우라실)을 포함한다. 헤테로시클릴은 또한 하전된 형태의 이러한 모이어티, 예를 들어 피페리디늄을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
"할로겐 (또는 할로)"은, 달리 나타내지 않는 한, 플루오린 (플루오로), 염소 (클로로), 브로민 (브로모) 및 아이오딘 (아이오도)을 포함한다. 한 실시양태에서, 할로는 플루오로 (-F) 또는 클로로 (-Cl)이다.
명백히 달리 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 고리 또는 포화 헤테로시클릭 고리)의 임의의 원자 상에서 허용되고, 단, 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성한다. "안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고 그의 구조 및 특성이 유지되거나, 또는 본원에 기재된 목적을 위해 화합물을 사용하는데 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 또는 예방적 투여) 충분한 시간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지될 수 있는 화합물이다.
"옥소"는 이중 결합을 통해 분자에 연결된 산소 원자인 관능기 "=O", 예컨대 예를 들어, (1) "C=(O)", 즉 카르보닐 기; (2) "S=(O)", 즉 술폭시드 기; 및 (3) "N=(O)", 즉 N-옥시드 기, 예컨대 피리딜-N-옥시드를 의미한다.
임의의 가변기 (예를 들어, R1, Ra 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I 또는 본원의 다른 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 발생시 그의 정의는 모든 다른 발생에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표준 명명법 하에, 지정된 측쇄의 말단 부분이 먼저 기재되고, 이어서 부착 지점을 향해 인접한 관능기가 기재된다. 예를 들어, C1 -5 알킬카르보닐아미노 C1 -6 알킬 치환기는 하기 화학식과 등가이다.
Figure pat00046
본 발명의 화합물을 선택할 때, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 준거하여 선택됨을 인지할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환을 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시되거나 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 1회 또는 복수회 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환되었다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
구조 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 IA, II 및 III을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 화학식 I의 범위 내에 포함되는 다른 구조 화학식의 화합물을 포함한다.
구조 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 나타날 수 있다. 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하도록 의도된다.
구조 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피를 통해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 측정할 수 있다.
대안적으로, 구조 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성질체 또는 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배위의 시약을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 수득할 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리할 수 있다. 분리는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리하여 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체를 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 또한, 당업계에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물을 직접적으로 분리할 수 있다.
올레핀계 이중 결합을 함유하는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 대해, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하도록 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은, 1개 이상의 이중 결합 이동이 수반되는 다양한 수소 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그의 에놀 형태는 케토-에놀 호변이성질체이다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 화학식 I의 화합물에 포함된다.
구조 화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연의 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 1개 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H, D로도 표시됨)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 풍부화시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 구조 화학식 I에 포함되는 동위원소-풍부화된 화합물은 과도한 실험 없이 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-풍부화된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 2개 이상의 입체이성질체의 모든 비율의 혼합물 (예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 2개의 거울상이성질체의 모든 비율의 혼합물 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 모든 비율의 이들의 혼합물 형태를 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 혼합물을 분리하거나, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 유도체화가 입체이성질체의 분리 이전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 단계에서 또는 합성 동안 중간체의 단계에서 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 구조 화학식 I의 화합물에 대한 언급이 제약상 허용되는 염을 포함하고, 또한 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에는 제약상 허용되지 않는 염도 또한 포함하도록 의도된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 등. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 비롯한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸, 또는 알콜의 아실 유도체, 예컨대 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실이 사용될 수 있다. 지연-방출형 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변경하기 위한, 당업계에 공지된 해당 에스테르 및 아실 기가 포함된다.
구조 화학식 I의 화합물의 용매화물 (에틸 아세테이트 용매화물, 및 특히 수화물을 포함하나 이에 제한되지 않음)도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I의 화합물로부터 당업자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서의 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 생리학상 상용성이 낮아서 약제에 직접적으로 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 생리학상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다. 용어 "생리학상 허용되는 염(들)" 및 "제약상 허용되는 염(들)"은 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되며, 본원에서 상호호환적으로 사용된다.
적절하게, 하기 실시양태가 구조 화학식 I, IA, II 및/또는 III에 적용될 수 있다.
본원의 실시예에 의해 예시된 바와 같이,
Figure pat00047
는 융합된 고리가 2개의 인접한 원자를 공유하도록 5- 또는 6-원 고리에 융합된 5-원 고리로 구성된 8- 또는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 나타낸다. 특히, 8- 또는 9-원 헤테로아릴은, 1개 이상의 헤테로원자 (N, O 또는 S)를 임의로 함유하는 제2 고리에 융합된, 2개의 질소를 함유하는 5-원 고리인 제1 고리로 구성된다. 제1 고리의 2개의 질소는 완전히 제1 고리 내에 있을 수 있거나, 또는 2개의 질소 중 1개는 제2 고리와의 융합 지점에서 공유될 수 있다. 8- 또는 9-원 비시클릭 헤테로아릴은 제1 고리를 통해, 보다 구체적으로는 비시클릭 헤테로아릴 내의 고리 둘 다에 의해 공유되는 2개의 원자 각각에 인접한 제1 고리 내의 각각의 원자를 통해 피리미디닐 고리 및 구조 화학식 I, IA 또는 II의 -CH2-R2 기에 부착되어 있다.
한 실시양태에서,
Figure pat00048
는
Figure pat00049
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pat00050
는
Figure pat00051
이다. 또 다른 실시양태에서,
Figure pat00052
는
Figure pat00053
이다. 본원에 사용된 *는 피리미디닐 고리에 대한 부착을 나타내고, **는 구조 화학식 I, IA 또는 II의 -CH2-R2에 대한 부착을 나타낸다.
한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, 아릴, OR, CN, 헤테로아릴, -C1-C6 알킬 또는 -C3 - 10시클로알킬이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬은 할로, -C1-C6 알킬, -OR, 옥소 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 추가 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로 또는 -C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 -C1-C6 알킬은 할로 또는 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 H, 할로, CN, OCH3 또는 CH3이다.
한 실시양태에서, R2는 -(CRd 2)tC1-C6 알킬, -(CRd 2)tCF3, -(CRd 2)t-C3 - 10시클로알킬, -(CRd 2)t헤테로아릴 또는 -(CRd 2)t아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C1-C6 알킬, -C3 - 10시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)O알킬이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -C1-C6 알킬, -CF3, -CN 및 -OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -(CRd 2)tC1-C6 알킬 또는 -(CRd 2)tCF3이고, 상기 알킬은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C1-C6 알킬 또는 -아릴이고, 상기 알킬 및 아릴은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R2는 CH2CF2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CHF2, CH2CF3 또는 CH2CHF2이다. 한 실시양태에서, R2는 CH2CF2CF3 또는 CH2CF3이다.
한 실시양태에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)ORa 또는 -ORa이고, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로부터 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 -C(O)NRaRb, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -C1-C6 알킬 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R3은 헤테로아릴, -C(O)NRaRb 또는 -NRaC(O)Rb이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 헤테로아릴 (여기서, 상기 헤테로아릴은 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로-옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴임) 또는 -C(O)NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 헤테로아릴 또는 -(CH2)0-3 -C3 -10 시클로알킬임)이다.
한 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬 또는 C3 - 10시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R4는 메틸이다. 한 실시양태에서, R4는 메틸 또는 시클로프로필이다.
한 실시양태에서, R5는 할로, -(CRd 2)tCF3, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로 또는 OR로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 보다 특히, m은 1이고, R1은 H, Cl 또는 F이다. 한 실시양태에서, t는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한, 하기에 기재되어 있고 그로 인해 본 발명의 화합물이 수득가능한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 활성화를 통해 cGMP 농도를 증가시키는 효과를 가지며, 이것은 따라서 낮은 또는 감소된 cGMP 수준과 연관되거나 그에 의해 유발되는 장애의 요법 및 예방, 또는 존재하는 cGMP 수준의 증가가 바람직한 장애의 요법 및 예방에 유용한 작용제이다. 화학식 I의 화합물에 의한 sGC의 활성화는, 예를 들어 하기 기재되어 있는 활성 검정에서 검사할 수 있다.
용어 "치료상 유효한 (또는 효과적인) 양" 및 유사한 표현, 예컨대 "치료에 효과적인 양"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 정해지는, 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "예방상 유효한 (또는 효과적인) 양" 및 유사한 표현, 예컨대 "예방에 효과적인 양"은 조직, 계통, 동물 또는 인간에서 예방되도록 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 정해지는, 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 환자가 제공받는 투여량은 혈압에서의 목적한 감소를 달성하도록 선택될 수 있고; 환자가 제공받는 투여량은 또한 표적 혈압에 도달하기 위해 시간이 지남에 따라 적정될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여되도록 선택된 화합물의 효능; 투여 경로; 및 환자의 신장 및 간 기능에 따라 선택된다. 상태의 예방, 개선, 또는 진행의 저지에 필요한 치료 유효 투여량 또는 예방 유효 투여량의 결정 목적을 위한 이들 인자의 고려는 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 구체적인 1일 투여량은 동시에 치료 유효량 (예를 들어, 고혈압의 치료를 위함) 및 예방 유효량 (예를 들어, 심근경색의 예방을 위함) 둘 다일 수 있다는 것을 이해한다.
낮은 cGMP 수준과 연관되거나, 또는 cGMP 수준의 증가가 바람직하고, 그의 요법 및 예방을 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 가능한 장애 및 병리학적 상태는, 예를 들어 심혈관 질환, 예컨대 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압이고, 이는 폐 동맥 고혈압 (PAH), 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심장 기능부전 또는 폐 과다긴장증, 또는 예를 들어 발기 기능장애, 기관지 천식, 만성 신장 기능부전 및 당뇨병을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 추가로 간 경변증의 요법에, 및 또한 제한된 기억 수행 또는 학습 능력을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 동물에게, 바람직하게는 포유동물에게, 및 특히 인간에게, 약제 그 자체로, 또 다른 것과의 혼합물로, 또는 제약 제제 형태로 투여될 수 있다. 용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 인간을 포함한다. 환자에 대한 약물 투여는 자가-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에의 투여를 둘 다 포함한다. 환자는 현존 질환 또는 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하거나 원할 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 의학적 상태의 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방적 치료를 필요로 하거나 원할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 환자가 현존 상태의 치료 또는 예방적 치료를 "필요로 한다"는 것은 의학 전문가에 의한 필요의 결정 뿐만 아니라 이러한 치료에 대한 환자의 요망을 둘 다 포함한다.
본 발명의 대상은 따라서 또한, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시키기 위한 그의 용도, 교란된 cGMP 균형을 정상화하기 위한 그의 용도, 및 특히 상기 언급된 증후군의 요법 및 예방에서의 그의 용도, 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도이다.
치료 유효량은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 정해지는, 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 예방 유효량은 조직, 계통, 동물 또는 인간에서 예방되도록 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 정해지는, 생물학적 또는 의학적 사건의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 구체적인 1일 투여량은 동시에 치료 유효량 (예를 들어, 고혈압의 치료를 위함) 및 예방 유효량 (예를 들어, 심근경색의 예방을 위함) 둘 다일 수 있다는 것을 이해한다.
또한, 본 발명의 대상은 활성 성분으로서 유효 용량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 통상의 제약상 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 제약 제제 (또는 제약 조성물)이다.
따라서, 본 발명의 대상은, 예를 들어 약제로서 사용하기 위한 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 활성 성분으로서 유효 용량의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 통상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제, 및 상기 언급된 증후군의 요법 또는 예방에서의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도이다.
본 발명에 따른 약제는 경구로, 예를 들어 환제, 정제, 래커링된 정제, 당-코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 또는 직장으로, 예를 들어 좌제 형태로 투여될 수 있다. 투여는 또한 비경구로, 예를 들어 주사 또는 주입용 용액 형태로 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 수행될 수 있다. 예를 들어 다른 적합한 투여 형태는, 예를 들어 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피 치료 시스템 형태로의 경피 또는 국소 투여, 또는 비강 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태로의 흡입 투여, 또는 예를 들어 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드이다. 바람직한 투여 형태는, 예를 들어 치료할 질환 및 그의 중증도에 따라 달라진다.
제약 제제 중의 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 보통 용량당 0.2 내지 200 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg이지만, 이는 또한 제약 제제의 유형에 따라 보다 높을 수 있다. 제약 제제는 통상적으로 0.5 내지 90 중량%의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 제약 제제의 제조는 그 자체로 공지되어 있는 방식으로 수행될 수 있다. 상기 목적을 위해, 하나 이상의 고체 또는 액체 제약 담체 물질 및/또는 첨가제 (또는 보조 물질)와 함께 및, 원하는 경우에, 치료 또는 예방 작용을 갖는 다른 제약 활성 화합물과 조합하여, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 투여 형태 또는 투여량 형태에 도입시킨 다음, 인간에서의 약제 또는 수의학 의약으로서 사용할 수 있다.
환제, 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 예를 들어 락토스, 전분, 예를 들어 메이즈 전분, 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용하는 것이 가능하다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제를 위한 담체는, 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액, 예를 들어 주사용 용액, 또는 에멀젼 또는 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 생리학적 염화나트륨 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 동결건조시키고, 생성된 동결건조물을 예를 들어 주사 또는 주입용 제제를 제조하기 위해 사용하는 것이 또한 가능하다. 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드에 적합한 담체는, 예를 들어 글리콜산과 락트산의 공중합체이다.
활성 화합물 및 담체 외에, 제약 제제는 또한 통상의 첨가제, 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향화제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성용 작용제, 삼투압 변경용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
투여될 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 개별 경우에 따라 달라지며, 최적의 효과를 달성하기 위해 개별 상황에 대해 조정하는 것이 통상적이다. 따라서, 이는 치료할 장애의 성질 및 중증도, 및 또한 치료할 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적 반응성, 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간, 요법이 단기적 또는 장기적 또는 예방적인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 다른 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 일반적으로, 대략 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg, 특히 0.3 내지 5 mg/kg (각 경우에 체중 kg당 mg)의 1일 용량이, 목적하는 결과를 얻기 위해 대략 75 kg 체중의 성인에게 투여하기에 적절하다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 특히 보다 많은 양이 투여되는 경우에 여러 개, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 분할될 수 있다. 일부 경우에, 개별 반응에 따라서는 지정된 1일 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어날 필요가 있을 수 있다. 단일 1일 용량이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 상기 특성으로 인해, 인간 의약 및 수의학 의약에서 제약 활성 화합물로서 사용되는 것 이외에도, 이는 또한 과학적 도구로서 또는 가용성 구아닐레이트 시클라제에 대한 이러한 효과가 의도되는 생화학적 연구를 위한 보조물로서, 및 또한 진단 목적을 위해, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단에서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 또한, 상기에 이미 언급된 바와 같이, 다른 제약 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 추가의 약리 활성제가 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는, 투여 후 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 비롯하여 체내에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되며, 이는 화학식 I의 화합물과 상이하고, 또한 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 항아테롬성동맥경화제, 예컨대 지질 조절 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은, 화학식 I의 화합물과 임의로 조합되어 단일 투여 제제로 사용될 수 있거나 (고정 용량 약물 조합), 또는 활성제의 동시 또는 순차적 투여를 허용하는 하나 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다 (개별 활성제의 공동-투여). 사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 즉 코자르(COZZAR)®, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄, 및 히드로클로로티아지드와 조합되어 사용되는 임의의 이들 약물, 예컨대 하이자르(HYZAAR)®); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 레닌 억제제 (예를 들어, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한, 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체, 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451); 또한, 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643), 에날크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635 포함), 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-5 억제제 (예를 들어, 실데나필, 타달필 및 바르데나필), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴카림, 로프라졸람), 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파), 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진); 지질 저하제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (이들은 락톤 전구약물 형태로 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로서 시판되고, 투여 후에 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방형 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염) 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 및 임의의 다른 지질 저하제, 예컨대 상기 나타낸 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신, 특히 DP 길항제, 예컨대 라로피프란트 (트레답티브(TREDAPTIVE)®) 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합된 니아신; 니아신 수용체 효능제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 인슐린 감작제 및 관련 화합물 (예를 들어, 무리글리타자르, 글리피지드, 메트포르민, 로시글리타존)을 비롯한 대사 변경제, 또는 니트로프루시드 및 디아족시드를 비롯하여 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물, 화학적으로 가능한 경우에는 상기 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제공한다. 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물이 구아닐레이트 시클라제의 강한 활성화 효과를 가지며, 따라서 낮은 cGMP 수준과 연관된 장애의 요법 및 예방에 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 한 실시양태에서, 구조 1을 갖는 화합물을 하기 반응식 1에 도시된 순서에 의해 제조할 수 있다. 고리 구조 Z는 5 또는 6원 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 화합물 2를 알콜 용매, 예컨대 MeOH, n-BuOH 또는 t-BuOH 및 염기, 예컨대 NaOMe, NaOEt, t-BuOK, K2CO3 또는 NaHCO3 중에서 90℃ 내지 150℃에서 아미노구아니딘 히드라존 3과 반응시켜 피리미딘 히드라존 4를 제공한다. 반응은 또한 염기의 부재 하에 수행할 수 있다. 추가로, 반응은 또한 화합물 2의 상응하는 에틸 또는 프로필 에스테르 상에서 수행할 수 있다. 화합물 1은 용매, 예컨대 DMF, DMA 또는 NMP 중에서 주위 온도 내지 160℃에서 피리미딘 히드라존 4를 CuI 및 리간드, 예컨대 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 또는 N,N'-디메틸에틸렌디아민으로 처리함으로써 제조한다. 반응은 또한 리간드의 부재 하에 수행할 수 있다. 인다졸을 형성하기 위한 히드라존의 구리 매개 고리화는 또한 문헌 [Liu, R. et al. Synthetic Communications 2008, 32(2), 249]에 의해 기재되어 있는 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 브로마이드 4 이외에도, 반응식 1에 나타낸 구리 매개 고리화는 또한 상응하는 클로라이드 또는 아이오다이드 상에서 수행할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00054
화합물 2의 제조는 하기 반응식 2에 요약되어 있다. 에스테르 5를 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 염기, 예컨대 LiHMDS, NaHMDS, NaH 또는 LDA를 사용하여 탈양성자화하고, 이어서 메틸 아이오다이드로 처리하여 에스테르 6을 수득한다. 에스테르 5 및 6은 상응하는 카르복실산을 촉매량의 황산과 함께 트리메틸실릴 디아조메탄 또는 메탄올로 처리하여 제조할 수 있다. 에스테르 5 및 6은 문헌 [Buchwald, S. L. et al. Organic Letters 2009, 11(8), 1773; 또는 Shen, H. C. et al. Organic Letters 2006, 8(7), 1447]에 의해 기재된 바와 같이 에스테르의 알파 아릴화/헤테로아릴화에 의해 제조할 수 있다. R3이 5-원 고리 헤테로사이클인 화합물 5 및 6은 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, R3이 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일 기인 화합물 5는 메틸 클로로아세토아세테이트와 아세트아미드의 축합에 의해 제조할 수 있다. R3이 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일 기인 화합물 6은 문헌 [Du, W. et al. Tetrahedron Letters 2006, 47(25), 4271]에 의해 기재되어 있는 절차를 이용하여 디메틸 메틸 말로네이트로부터 제조할 수 있다. R3이 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일 기인 화합물 6은 문헌 [Hashmi, A. S. K. et al. Organic Letters 2004, 6(23), 4391]에 의해 기재되어 있는 절차를 이용하여 디메틸 메틸 말로네이트로부터 제조할 수 있다. 또 다른 예에서, R3이 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 기인 화합물 6은 메틸 2-메틸시아노아세테이트를 히드록실아민 및 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 7은 화합물 6을 용매, 예컨대 사염화탄소 중에서 환류 온도에서 브로민화 시약, 예컨대 NBS 및 AIBN으로 처리함으로써 제조한다. 대안적으로, 화합물 7은 문헌 [Yang, D. et al. Journal of Organic Chemistry 2002, 67(21), 7429]에 의해 기재된 바와 같이 아세토니트릴 용매 중에서 실온에서 NBS 및 마그네슘 퍼클로레이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 7은 또한 화합물 6을 염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 NBS로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화합물 2는 7을 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 주위 온도 내지 100℃에서 말로노니트릴 및 염기, 예컨대 수소화나트륨, t-BuOK, K2CO3 또는 DBU와 반응시킴으로써 수득한다. 반응식 2에 도시된 합성 순서는 또한 화합물 2의 상응하는 에틸 또는 프로필 에스테르를 제조하는데 사용할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00055
아미노구아니딘 히드라존 3의 제조는 하기 반응식 3에 요약되어 있다. 염기, 예컨대 NaHMDS를 사용하여 카르복실산 9의 2가 음이온을 형성하고, 이어서 에스테르 8로 처리하여 케톤 10을 제공한다. 케톤 10은 당업자에게 친숙한 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 3은 케톤 10을 알콜 용매, 예컨대 메탄올 중에서 100℃에서 아미노구아니딘 히드로클로라이드 및 삼플루오린화붕소 에테레이트로 처리함으로써 제조한다.
<반응식 3>
Figure pat00056
본 발명의 한 실시양태에서, 구조 17을 갖는 화합물은 하기 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조한다. 플루오로 알데히드 11을 100℃에서 용매, 예컨대 DMA 중에서 히드라진과 반응시켜 인다졸 12를 수득한다. 대안적으로, 인다졸 12는 문헌 [Ruchardt, C. et al. Synthesis 1972, 7, 375]에 의해 기재되어 있는 절차를 이용하여 2-메틸 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 12를 용매, 예컨대 DCM 또는 아세토니트릴 중에서 주위 온도 내지 100℃에서 아이오딘화 시약, 예컨대 NIS로 처리하여 화합물 13을 제공한다. 13을 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 및 DPPF의 존재 하에 용매, 예컨대 DMA 중에서 120℃에서 시안화아연과 반응시켜 화합물 14를 수득한다. 14를 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 K2CO3을 사용하여 용매, 예컨대 DMF, DMA 또는 아세토니트릴 중에서 주위 온도 내지 100℃에서 할라이드 R2CH2I를 사용하여 알킬화함으로써 화합물 15를 제공한다. 니트릴 15의 아미딘 16으로의 전환은 문헌 [Garigipati, R. S. et al. Tetrahedron Letters 1990, 31(14), 1969]에 의해 기재된 바와 같이 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 100℃에서 시약, 예컨대 아미노(클로로)메틸알루미늄 (트리메틸알루미늄 및 염화암모늄으로부터 제조함)을 사용하여 달성할 수 있다. 반응은 또한 화합물 15의 상응하는 메틸 에스테르 상에서 수행할 수 있다. 화합물 16을 반응식 1에 기재된 바와 같이 (화합물 3 → 4) 화합물 17로 전환시킬 수 있다.
<반응식 4>
Figure pat00057
본 발명의 한 실시양태에서, 구조 20을 갖는 화합물은 하기 반응식 5에 도시된 순서에 의해 제조할 수 있다. 니트릴 18의 아미딘 19로의 전환은 반응식 4에 화합물 15의 16으로의 전환에 대해 기재되어 있는 조건을 이용하여 달성할 수 있다. 아미딘 19를 반응식 1에 기재된 바와 같이 (화합물 3 → 4) 화합물 2와 반응시켜 20을 수득한다.
<반응식 5>
Figure pat00058
하기 반응식 6은 니트릴 중간체 18의 제조를 요약한다. 아미노 메틸 화합물 21을 DCM과 같은 용매 중에서 카르복실산 9 및 커플링 시약, 예컨대 EDC 및 유기 염기, 예컨대 DIEA 또는 TEA와 커플링시켜 아미드 22를 수득할 수 있다. 이를 염소화된 용매, 예컨대 DCE 중에서 환류 조건 하에 옥시염화인을 사용하여 이미다조피리딘 23으로 전환시킬 수 있다. 23을 아이오딘화하여 24를 수득하는 것은 DCM 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 주위 온도에서 또는 환류 조건 하에 NIS를 사용하여 달성할 수 있다. 니트릴 18은 아이오다이드 24를 적합한 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 dppf의 존재 하에 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 시안화아연으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pat00059
아미노 메틸 화합물 21은 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 21A의 제조를 위한 한 구체적인 예가 하기 반응식 7에 요약되어 있다. 피리다진 25를 문헌 [Dostal, W. and Heinisch, G. Heterocycles 1986, 793]에 의해 기재되어 있는 화학을 이용하여 2-시아노 피리다진 27로 전환시킬 수 있다. 니트릴 27의 환원을 고압 수소화 조건 하에 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하여 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및 적합한 산, 예컨대 염산 중에서 달성함으로써 2-아미노 메틸 피리다진 히드로클로라이드 21A를 수득할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pat00060
아미노 메틸 화합물 21B 및 21C는 하기 반응식 8에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 디에틸 아세트아미도말로네이트를 2-클로로-5-니트로피리딘에 첨가하여 화합물 29를 수득한다. 29를 수소 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 환원시킴으로써 아민 30을 제공한다. 지정된 조건을 이용한 30의 샌드마이어(Sandmeyer) 반응은 할로 (클로로 또는 플루오로) 피리딘 31을 제공한다. 31을 염기를 사용하여 비누화하고, 이어서 염산으로 처리하여 아미노 메틸 화합물 21B 및 21C를 제공한다.
<반응식 8>
Figure pat00061
본 발명의 화합물은 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 한 방법은 화합물 1, 17 및 20 내의 고리 구조 Z를 수소 및 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금을 사용하여 상응하는 테트라히드로 또는 디히드로 화합물로 환원시키는 것이다. 상기 환원은 또한 환원제, 예컨대 트리에틸실란 및 산, 예컨대 TFA를 사용하여 수행할 수 있다. 할로겐 치환기를 보유하는 화합물 1, 17 및 20을 반응식 4에 기재된 바와 같이 (화합물 13 → 14) 상응하는 시아나이드로 전환시키거나, 또는 문헌 [Buchwald, S. L. et al. Journal of the American Chemical Society 2006, 128 (33), 10694]에 의해 기재된 바와 같이 히드록실로 전환시키거나, 또는 문헌 [Arvela, R. K. et al. Synlett 2003, 8, 1145]에 의해 기재된 바와 같이 또 다른 할로겐으로 전환시킬 수 있다. 화합물 1, 17 및 20 상의 할로겐 치환기를 문헌 [Buchwald, S. L. et al. Journal of the American Chemical Society 2007, 129 (11), 3358]에 의해 기재되어 있는 조건을 이용하여 스즈끼(Suzuki) 커플링에 의해 아릴 또는 헤테로아릴 치환기로 전환시킬 수 있다. R3이 에스테르인 화합물 1, 17 및 20 (반응식 9에서 구조 32로 나타내어짐)을 반응식 2에서 화합물 5 및 6에 대해 언급된 방법을 이용하여 R3 5-원 고리 헤테로사이클로 전환시킬 수 있다. 상기 전환을 위한 추가의 방법이 하기 반응식 9에 요약되어 있다. 에스테르 32를 알콜 용매, 예컨대 메탄올 중에서 주위 온도 내지 50℃에서 아민, 예컨대 암모니아, 히드라진 또는 메틸 히드라진으로 처리함으로써 아미드 33으로 전환시킬 수 있다. 33B를 N-아세틸이미다졸을 사용하여 아실화함으로써 아실 히드라진 중간체를 제공하고, 티오닐 클로라이드로 처리하여 34A로 전환시키거나, 또는 라웨슨(Lawesson) 시약으로 처리하여 34B로 전환시킬 수 있다. 화합물 35는 33C를 카르보닐 디이미다졸과 반응시킴으로써 제조한다.
<반응식 9>
Figure pat00062
본 발명의 화합물은 R 또는 S 배위일 수 있는 R3 치환기를 보유하는 탄소에 대하여 비대칭 중심을 갖는다. 이들 거울상이성질체는 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 분리 또는 분할할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 키랄 SFC 크로마토그래피를 이용하여 순수한 이성질체로 분할할 수 있다. 대안적으로, 화합물 2를 키랄 SFC 크로마토그래피와 같은 방법을 이용하여 분할할 수 있다. 반응식 1, 4 및 5에 기재된 바와 같이 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 2를 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 생성물 1, 17 및 20을 수득한다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 실시예는 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체 (R 또는 S)이다. 데이터는 보다 활성인 이성질체에 대해 제공한다.
반응식 2에 기재되어 있는 방법 이외에도, 화합물 2 (에틸 에스테르로서 도시됨)는 또한 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 알킬 또는 아릴 마그네슘 브로마이드를 용매, 예컨대 THF 중에서 디시아노프로페노에이트 36A (또는 36B) 및 염화리튬과 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 시클로알킬, 헤테로아릴 및 알키닐 마그네슘 할라이드가 또한 상기 반응에 적합한 시약이다. 화합물 36A (R3이 CO2Et임)는 문헌 [Sentman et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577]에 의해 기재되어 있는 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 36B (R4가 Me임)는 문헌 [Hagiware et al. Synthesis 1974, 9, 669]에 의해 기재되어 있는 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pat00063
R1 치환기는, 출발 물질 (예를 들어, 반응식 4에서 화합물 11)에 존재하지 않는 경우에, 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 후기 중간체에 도입시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 14 (R1이 H임)를 브로민 및 황산과 반응시킴으로써 브로마이드 (R1이 Br임)로 전환시킬 수 있다. 또 다른 방법이 하기 반응식 11에 도시되어 있다. 화합물 15A를 아세트산 용매 중에서 75℃에서 mCPBA로 처리하여 N-옥시드를 수득한 다음, 이를 75℃에서 옥시염화인과 반응시켜 화합물 15B를 제공한다. 화합물 15B를 반응식 4에 기재되어 있는 절차를 이용하여 17A로 전환시킬 수 있다. 화합물 17A 내의 클로로 치환기를 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 다양한 기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 클로로 치환기를 반응식 11에 요약되어 있는 조건을 이용하여 메톡시, 메틸 및 시아노 치환기로 전환시킬 수 있다 (화합물 17B).
<반응식 11>
Figure pat00064
본 발명의 한 실시양태에서, 구조 42를 갖는 화합물은 반응식 12에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 케톤 37을 히드록실 아민과 반응시켜 옥심을 제공하고, 이를 후속적으로 아연을 사용하여 환원시킴으로써 아민 화합물 38을 수득한다. 케톤 화합물 37은 당업자에게 친숙한 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 38을 메틸 옥살릴 클로라이드로 처리하여 화합물 39를 수득한다. 화합물 39를 화합물 40으로 고리화시키는 것은 120℃에서 옥시염화인을 사용하여 달성할 수 있다. 화합물 40을 화합물 42로 전환시키는 것은 반응식 4에 논의되어 있는 방법을 이용하여 달성한다.
<반응식 12>
Figure pat00065
화합물 41A의 제조는 하기 반응식 13에 요약되어 있다. 화합물 43을 디클로로메탄 용매 중에서 염기, 예컨대 수산화칼륨 및 상 이동 촉매, 예컨대 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용하여 알킬화함으로써 아미노 니트릴 화합물 44를 제공한다. 화합물 44를 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 주위 온도에서 화합물 45와 반응시켜 화합물 46을 수득한다. 화합물 45는 에틸 티오옥사메이트를 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 메틸화함으로써 제조할 수 있다. 화합물 46을 화합물 40A로 전환시키는 것은 160℃에서 알콜 용매, 예컨대 에탄올 중에서 1,1,3,3-테트라메톡시프로판과 함께 가열함으로써 달성한다. 이어서, 화합물 40A를 반응식 13에 도시되어 있는 3 단계 순서를 이용하여 아미딘 41A로 전환시킨다.
<반응식 13>
Figure pat00066
알킬 아미노 피리미딘 치환기를 갖는 화합물 (즉, 화합물 49)은 하기 반응식 14에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 47을 65℃에서 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 tert-부틸 니트라이트 및 브로민화구리 (II)와 반응시켜 브로마이드 48을 수득한다. 이어서, 이를 승온 (50℃ 내지 150℃)에서 아민과 반응시켜 화합물 49를 수득할 수 있다.
<반응식 14>
Figure pat00067
반응식 9에서의 에스테르 32를 아민과 함께 간단히 가열함으로써 알킬 아미드 33으로 전환시킬 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 아미드는 화합물 32를 아민 및 시약, 예컨대 i-PrMgCl, i-PrMgCl (LiCl과 함께), 또는 AlMe3으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 아미드는 하기 반응식 15에 도시된 바와 같이 아실 히드라지드 33B로부터 제조할 수 있다. 33B를 아질산나트륨 또는 알킬 니트라이트, 예컨대 tert-부틸 니트라이트로 처리하여 아실 아지드 50을 수득한다. 이어서, 이를 주위 온도에서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 아민과 반응시켜 아미드 33을 수득할 수 있다. 대안적으로, 반응식 15에 도시된 바와 같이 아실 아지드 50을 승온에서 쿠르티우스(Curtius) 재배열을 겪게 하여 이소시아네이트를 제공한 다음, 이를 아민과 반응시켜 우레아를 제공하거나 또는 알콜, 예컨대 tert-부탄올과 반응시켜 카르바메이트 51을 제공할 수 있다. 이어서, 반응식 15에 도시된 바와 같이 카르바메이트 51을 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 1급 아민을 제공할 수 있고, 이어서 이를 다양한 반응, 예컨대 카르복실산과의 커플링 또는 환원성 아미노화에 사용하여 화합물 52를 제공할 수 있다.
<반응식 15>
Figure pat00068
반응식 9에서의 아미드 33A를 당업자에게 친숙한 방법을 이용하여 다수의 치환기로 전환시킬 수 있다. 반응식 9에 도시되어 있는 방법 이외에도, 화합물 33A를 시약, 예컨대 옥시염화인으로 처리함으로써 상응하는 니트릴로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 아미드 33A를 라웨슨 시약과 반응시켜 티오아미드를 형성할 수 있고, 이어서 다수의 헤테로사이클, 예컨대 1,3-티아졸로 전환시킬 수 있다. 1,2,3-트리아졸은 하기 반응식 16에 도시된 바와 같이 알킨 53과 아지드의 구리-촉매화된 반응에 의해 제조할 수 있다. 대안적으로, 화합물 56은 반응식 16에 도시된 바와 같이 일치환된 락탐 55를 알킬화함으로써 제조할 수 있다.
<반응식 16>
Figure pat00069
합성 반응식 및 실시예 전반에 걸쳐, 약어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미로 사용된다:
Figure pat00070
Figure pat00071
하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되지 않을 것이다. 달리 언급되지 않는 한:
1) 모든 작업은 실온 또는 주위 온도 (RT)에서, 즉, 18-25℃ 범위의 온도에서 수행하였다;
2) 반응은 일반적으로 불활성 분위기인 질소 또는 아르곤 하에 상업적으로 입수가능한 무수 용매를 사용하여 수행하였다;
3) 마이크로웨이브 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)™ 또는 CEM 익스플로러(CEM Explorer)® 시스템을 이용하여 수행하였다;
4) 용매의 증발은 감압 (4.5-30 mmHg) 하에 50℃ 이하의 조 온도로 회전 증발기를 이용하여 수행하였다;
5) 반응 과정에 이어서 박층 크로마토그래피 (TLC) 및/또는 탠덤 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 이어서 전자 분무 질량 분광분석법 (MS) (본원에서 LCMS로 칭함)을 수행하였고, 임의의 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공하였다;
6) 모든 최종 화합물의 구조는 하기 기술: MS 또는 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 분광측정법 중 적어도 하나에 의해 확인하였고, 순도는 하기 기술: TLC 또는 HPLC 중 적어도 하나에 의해 확인하였다;
7) 1H NMR 스펙트럼은 배리안 유니티(Varian Unity) 또는 배리안 이노바(Varian Inova) 기기 상에서 400, 500 또는 600 MHz에서 지정된 용매를 사용하여 기록하였고; 열거된 경우에, NMR 데이터는 잔류 용매 피크에 관하여 백만분율 (ppm)로 주어지는 주된 진단 양성자에 대한 델타 값 (다중도 및 수소의 개수)의 형태이고; 신호 형상에 대해 사용되는 통상의 약어는 다음과 같다: s. 단일선; d. 이중선 (분명함); t. 삼중선 (분명함); m. 다중선; br. 넓은; 기타 등등;
8) MS 데이터는 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) (애질런트 1100(Agilent 1100)) HPLC 기기에 접속된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) 유닛 상에서, 매스링스/오픈링스(MassLynx/OpenLynx) 소프트웨어 상에서 작동시켜 기록하였고; 전기분무 이온화를 양이온 (ES+) 또는 음이온 (ES-) 검출; 및 다이오드 어레이 검출과 함께 이용하였다.
9) 정제용 역상 HPLC에 의한 화합물의 정제는 YMC-팩 프로(YMC-Pack Pro) C18 칼럼 (150 x 20 mm, i.d.)을 사용하는 길슨 시스템 상에서 20 mL/분에서 물/아세토니트릴 (0.1% TFA) 구배 (전형적으로 5% 아세토니트릴 → 95% 아세토니트릴)로 용리하여 수행하거나, 또는 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 OBD 5μM 칼럼 (100 x 30 mm, i.d.)을 사용하는 시마즈(Shimadzu) 시스템 상에서 50 mL/분에서 물/아세토니트릴 (0.1% TFA) 구배로 용리하여 수행하였다;
10) 정제용 박층 크로마토그래피 (PTLC)에 의한 화합물의 정제는 아날테크(Analtech); 또는 E. 머크(E. Merck)로부터 상업적으로 입수가능한 실리카 겔로 코팅된 20 x 20 cm 유리 플레이트 상에서 수행하였다.
11) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 키젤겔 60(Kieselgel 60), 0.063-0.200 mm (SiO2)를 이용하는 유리 실리카 겔 칼럼 상에서, 또는 바이오타지 호리즌(Horizon) 및 바이오타지 SP-1 시스템을 이용하는 바이오타지 SiO2 카트리지 시스템 상에서; 또는 콤비플래쉬Rf(CombiFlashRf) 시스템을 이용하는 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) SiO2 카트리지 상에서 수행하였다;
12) 화학적 기호는 그의 통상의 의미를 가지며, 하기 약어가 또한 사용되었다: h (시간), min (분), v (부피), w (중량), b.p. (비점), m.p. (융점), L (리터), mL (밀리리터), g (그램), mg (밀리그램), mol (몰), mmol (밀리몰), eq 또는 equiv (당량), IC50 (최대 가능 억제의 50%를 일으키는 몰 농도), EC50 (최대 가능 효능의 50%를 일으키는 몰 농도), uM (마이크로몰), nM (나노몰), ca (대략/약).
중간체 1
메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-페닐프로파노에이트
Figure pat00072
단계 A: 메틸 2-페닐프로파노에이트
트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중 2.0M, 40 mL, 80 mmol)을 빙조에서 냉각시킨 벤젠 (100 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 라세미 2-페닐프로피온산 (10.0 g, 66.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00073
단계 B: 메틸 2-브로모-2-페닐프로파노에이트
단계 A로부터의 중간체 (10.39 g, 66.6 mmol), N-브로모숙신이미드 (14.22 g, 80 mmol) 및 AIBN (0.547 g, 3.33 mmol)의 사염화탄소 (150 mL) 용액을 가열 환류시켰다. 4시간 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00074
단계 C: 메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-페닐프로파노에이트
말로노니트릴 (4.29g, 65mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 (7.29 g, 65 mmol)를 단계 B로부터의 중간체 (15.8 g, 65 mmol)를 함유하는 THF (100 mL) 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 85℃ 오일조에 4시간 동안 두었다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 라세미 생성물을 수득하였다.
Figure pat00075
상기 라세미 물질을 키랄팩(ChiralPak) AD-H, 250×30mm I.D. 칼럼 및 SFC CO2/메탄올 용리액을 사용하는 베르거(Berger) SFC II 정제용 기기 상에서 분할하였다.
중간체 2
메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pat00076
단계 A: 메틸 2-(피리딘-2-일)프로파노에이트
메틸 2-피리딜아세테이트 (6.81 mL, 50 mmol)를 0℃로 냉각시킨 LHMDS (THF 중 1.0M, 50 mL) 및 THF (65 mL)에 적가하였다. 30분 후, 아이오도메탄 (3.97 g, 63.5 mmol)을 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00077
단계 B: 메틸 2-브로모-2-(피리딘-2-일)프로파노에이트
과염소산마그네슘 (0.46 g, 2.08 mmol)을 단계 A로부터의 중간체 (1.04 g, 6.30 mmol)를 함유하는 아세토니트릴 (18 mL) 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, N-브로모숙신이미드 (1.35 g, 7.55 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc와 1N 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00078
단계 C: 메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(피리딘-2-일)프로파노에이트
말로노니트릴 (0.413 g, 6.24 mmol)의 DMF (7 mL) 용액을 0℃로 냉각시킨 DMF (9 mL) 중 NaH (0.252 g, 6.30 mmol, 60%)의 현탁액에 첨가하였다. 10분 후, 단계 B로부터의 중간체 (1.438 g, 5.89 mmol)의 DMF (7 mL) 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00079
상기 라세미 물질을 키랄셀(ChiralCel) IA-H, 250×30mm I.D. 칼럼 및 SFC CO2/메탄올/MeCN 용리액을 사용하는 베르거 SFC II 정제용 기기 상에서 분할하였다.
중간체 3
메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(피라진-2-일)프로파노에이트
Figure pat00080
단계 A: tert-부틸 2-(피라진-2-일)프로파노에이트
NaHMDS의 용액 (톨루엔 중 1M, 349 mL, 349 mmol)을 0℃로 냉각시킨 클로로피라진 (20 g, 175 mmol) 및 t-부틸 프로피오네이트 (22.73 g, 175 mmol)를 함유하는 톨루엔 (200 mL) 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00081
단계 B: 메틸 2-(피라진-2-일)프로파노에이트
트리플루오로아세트산 (30 mL)을 단계 A로부터의 중간체 (30.1 g, 144 mmol)의 DCM (100 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 농축시켜 적색 오일 18 g을 수득하였다.
Figure pat00082
상기 오일에 MeOH 50 mL, 벤젠 200 mL 및 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중 2.0M, 60 mL, 120 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응물을 트리플루오로아세트산으로 켄칭하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00083
단계 C: 메틸 2-브로모-2-(피라진-2-일)프로파노에이트
단계 B로부터의 중간체 (18 g, 108 mmol), N-브로모숙신이미드 (26.6 g, 150 mmol) 및 AIBN (0.5 g)을 함유하는 사염화탄소 (150 mL) 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00084
단계 D: 메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(피라진-2-일)프로파노에이트
수소화나트륨 (0.38 g, 9.4 mmol, 60%)의 DMF (15 mL) 용액을 0℃에서 DMF (3 mL) 중 말로노니트릴 (0.62 g, 9.4 mmol)에 첨가하였다. 10분 후, 단계 C로부터의 중간체 (2.1 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00085
중간체 4
에틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
Figure pat00086
단계 A: 에틸 (3Z)-3-아미노-3-(히드록시이미노)-2-메틸프로파노에이트
에틸 2-메틸시아노아세테이트 (5 g, 39 mmol) 및 히드록실아민 (2.6 g, 39 mmol)을 MeOH 50 mL 중에 용해시켰다. 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00087
단계 B: 에틸 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
아세트산 무수물 (4.6 mL, 49 mmol)을 단계 A로부터의 중간체 (2.6 g, 16.2 mmol)의 피리딘 (50 mL) 용액에 첨가하였다. 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 대부분의 피리딘을 제거하였다. 농축시킨 용액을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00088
단계 C: 에틸 2-브로모-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
단계 B로부터의 중간체 (1.9 g, 10.3 mmol), N-브로모숙신이미드 (3.56 g, 20 mmol) 및 AIBN (0.1 g)을 함유하는 사염화탄소 (30 mL) 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00089
단계 D: 에틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
DBU (2.56 mL, 8.1 mmol)를 말로노니트릴 (1.12 g, 17 mmol) 및 단계 C로부터의 중간체 (1.49 g, 5.66 mmol)의 -78℃ THF (20 mL) 용액에 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00090
중간체 5
메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트
Figure pat00091
단계 A: 메틸 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트
스크류 마개 압력 용기에 아세트아미드 옥심 (0.900 g, 12.2 mmol) 및 디메틸 메틸 말로네이트 (3.55 g, 24.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물 (무색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00092
단계 B: 메틸 2-브로모-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트
CCl4 20 mL 중 단계 A로부터의 중간체 (0.765 g, 4.50 mmol), NBS (0.960 g, 5.39 mmol) 및 AIBN (0.037 g, 0.225 mmol)을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물 (연황색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00093
단계 C: 메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트
0℃에서 DMF 10 mL 중 NaH (0.525 g, 13.1 mmol, 60%)에 DMF 10 mL 중 말로노니트릴 (0.867 g, 13.1 mmol)을 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, DMF 5 mL 중 단계 C로부터의 중간체 (2.970 g, 11.92 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물 (무색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00094
중간체 6
메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)프로파노에이트
Figure pat00095
단계 A: 메틸 2-메틸-3-옥소-3-(프로프-2-인-1-일아미노)프로파노에이트
스크류 마개 압력 용기에 프로파르길 아민 (3.05 g, 55.4 mmol) 및 디메틸 메틸 말로네이트 (8.10 g, 55.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (백색 고체)을 수득하였다.
Figure pat00096
단계 B: 메틸 2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)프로파노에이트
실온에서 CH3CN 20 mL 중 단계 A로부터의 중간체 (1.46 g, 8.63 mmol)에 CH3CN 5 mL 중 AuCl3 (0.262 g, 0.863 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물 (연황색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00097
단계 C: 메틸 2-브로모-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)프로파노에이트
CCl4 15 mL 중 단계 B로부터의 중간체 (0.322 g, 1.903 mmol), NBS (0.373 g, 2.09 mmol) 및 AIBN (0.016 g, 0.095 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물 및 메틸 2-브로모-2-[4-(브로모메틸)-1,3-옥사졸-2-일]프로파노에이트의 7:1 혼합물 (연황색 오일)을 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)프로파노에이트
0℃에서 DMF 5 mL 중 NaH (60%, 0.085 g, 2.1 mmol)에 DMF 3 mL 중 말로노니트릴 (0.141 g, 2.13 mmol)을 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, DMF 5 mL 중 단계 C로부터의 중간체를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (연황색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00098
중간체 7
메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)프로파노에이트
Figure pat00099
단계 A: 메틸 (2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)아세테이트
1,4-디옥산 20 mL 및 톨루엔 20 mL 중 아세트아미드 (1.312 g, 22.21 mmol) 및 메틸 클로로아세토아세테이트의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (연황색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00100
단계 B: 메틸 2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)프로파노에이트
-78℃에서 THF 10 mL 중 단계 A로부터의 중간체 (1.35 g, 8.71 mmol) 및 HMPA (6.24 g, 34.8 mmol)에 LDA 용액 (2.0 M, 5.22 mL, 10.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, MeI (1.48 g, 10.45 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (황색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00101
단계 C: 메틸 2-브로모-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)프로파노에이트
CCl4 50 mL 중 단계 B로부터의 중간체 (2.336 g, 13.81 mmol), NBS (2.458 g, 13.81 mmol) 및 AIBN (0.113 g, 0.690 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (황색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00102
단계 D: 메틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)프로파노에이트
실온에서 DMF 10 mL 중 NaH (60%, 0.293 g, 7.32 mmol)에 DMF 5 mL 중 말로노니트릴 (0.483 g, 7.32 mmol)을 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, DMF 10 mL 중 단계 C로부터의 중간체 (1.82 g, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (연황색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00103
중간체 1 내지 7에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 하기 표 1에서의 화합물을 제조하였다.
<표 1>
Figure pat00104
Figure pat00105
Figure pat00106
중간체 25
에틸 2-(디시아노메틸)-2-메틸부트-3-이노에이트
Figure pat00107
THF (1 mL) 중 무수 LiCl (25.8 mg, 0.609 mmol)이 들은 플라스크에 에티닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1.3 mL, 0.640 mmol, THF 중 0.5M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 -10 내지 -20℃로 냉각시킨 에틸 3,3-디시아노-2-메틸프로프-2-에노에이트 (0.609 mL, 0.609 mmol, 벤젠 중 1M 용액)의 THF (22.5 mL) 용액에 적가하였다. 에틸 3,3-디시아노-2-메틸프로프-2-에노에이트는 문헌 [Hagiware et al. Synthesis 1974, 9, 669]에 의해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 반응물을 냉각조에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pat00108
중간체 26
에틸 3,3-디시아노-2-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로파노에이트
Figure pat00109
이소프로필마그네슘 클로라이드 LiCl 착체 (1627 μl, 2.115 mmol, THF 중 1.3 M)를 -30℃로 냉각시킨 4-아이오도 피라졸 (400 mg, 1.923 mmol)의 THF 용액에 첨가하였다. 반응물을 온도를 -20 내지 -30℃로 유지하면서 약 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 에틸 3,3-디시아노-2-메틸프로프-2-에노에이트 (1442 μl, 1.442 mmol, 벤젠 중 1 M 용액)를 신속하게 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc 사이로 추출하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pat00110
중간체 27
디에틸 시클로프로필 (디시아노메틸)프로판디오에이트
Figure pat00111
디에틸 (디시아노메틸리덴)프로판디오에이트 (4.50 ml, 4.50 mmol, 벤젠 중 1M 용액)의 THF (45.0 ml) 용액을 0℃로 냉각시키고, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (9.00 ml, 4.50 mmol) 및 염화리튬 (0.191 g, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 디에틸 (디시아노메틸리덴)프로판디오에이트는 문헌 [Sentmen et al. J. Org. Chem. 1982, 47, 4577]에 의한 절차와 유사하게 제조하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가로 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pat00112
중간체 27에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 하기 표 1A에서의 화합물을 제조하였다.
<표 1A>
Figure pat00113
Figure pat00114
실시예 1
4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00115
단계 A: 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 용액 (1.0M, 194 mL, 194 mmol)을 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트 (16.10 g, 64.5 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부티르산 (9.17 g, 64.5 mmol)을 함유하는 -78℃ THF (400 mL) 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 용액을 0℃로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 수성 1N HCl (약 400 mL)로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 1N NaHCO3 (2회) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (고체)을 수득하였다.
Figure pat00116
단계 B: (2E)-2-[1-(2-브로모-5-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부틸리덴]히드라진카르복스이미드아미드
스크류 마개 압력 용기에 단계 A로부터의 중간체 (3.2 2g, 10.2 mmol), 아미노구아니딘 히드로클로라이드 (1.69 g, 15.3 mmol), 메탄올 (25 mL) 및 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (2.6 mL, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 70분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 수성 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 1N NaOH 및 염수 (1x)로 2회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 화합물을 E,Z 히드라존 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pat00117
단계 C: 4-아미노-2-{(2E)-2-[1-(2-브로모-5-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부틸리덴]히드라지닐}-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 B로부터의 중간체 (50 mg, 0.135 mmol), 라세미 중간체 1 (61.4 mmol, 0.269 mmol) 및 중탄산나트륨 (11.3 mg, 0.135 mmol)의 메탄올 (4 mL) 용액을 마이크로웨이브 내에서 135℃에서 40분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00118
단계 D: 4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 C로부터의 조 중간체 (77 mg, 0.135 mmol), 아이오딘화구리 (I) (25.7 mg, 0.135 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (14.3 mg, 0.162 mmol)의 DMF (3 mL) 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 NH4OH 용액 (2x), 물 (3x) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유) 구배를 이용하여 정제하였다. 단리된 물질을 EtOAc 중에 현탁시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액 (2x) 및 염수로 세척함으로써 유리 염기로 전환시켰다. 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄팩 IB 칼럼 상에서 용리액으로서 7% EtOH/헵탄을 사용하여 분리함으로써 상기 화합물을 수득하였다. 데이터는 보다 빠르게 용리되는 거울상이성질체에 대해 제공하였다.
Figure pat00119
실시예 2
4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00120
단계 A: 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄산
펜타플루오로펜탄올의 수용액 (1M, 1.0 g, 5.61 mmol)에 테트라에틸암모늄 히드로겐 술페이트 (10.21mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃로 가열하고, 과망가니즈산나트륨 1수화물의 수용액 (1.5M, 1.257 g, 7.86 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™ (규조토)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 뜨거운 물 (10 mL)로 세척하였다. 수용액을 진한 황산 (200 uL)을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pat00121
단계 B: 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-1-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0M, 10 mL, 10 mmol)의 THF 용액을 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트 (0.836 g, 3.35 mmol) 및 3,3,4,4,4-펜타플루오로펜탄산 (0.644 g, 3.35 mmol, 단계 A로부터의 중간체)을 함유하는 -78℃ THF (20 mL) 용액에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 용액을 0℃로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 수성 1N HCl (약 20 mL)로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 이어서, 용액을 EtOAc로 희석하고, 1N NaHCO3 (2회) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물 (액체)을 수득하였다.
Figure pat00122
단계 C: (2E)-2-[1-(2-브로모-5-클로로페닐)-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸리덴]히드라진카르복스이미드아미드
스크류 마개 압력 용기에 단계 B로부터의 중간체 (0.450 g, 1.2 mmol), 아미노구아니딘 히드로클로라이드 (0.456 g, 6.2 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (0.94 mL, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 수성 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 1N NaOH 및 염수 (1x)로 2회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 화합물을 E,Z 히드라존 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pat00123
단계 D: 4-아미노-2-{(2E)-2-[1-(2-브로모-5-클로로페닐)-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸리덴]히드라지닐}-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 C로부터의 중간체 (50 mg, 0.12 mmol), 중간체 1 (54 mg, 0.24 mmol, 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체) 및 NaHCO3 (10 mg, 0.12 mmol)의 메탄올 (2 mL) 용액을 마이크로웨이브 내에서 135℃에서 40분 동안 가열하였다. 메탄올을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 용액을 물 (2X), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 상기 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00124
단계 E: 4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 D로부터의 조 중간체 (73 mg, 0.12 mmol), 아이오딘화구리 (I) (23 mg, 0.12 mmol) 및 N,N'-디메틸아미노시클로헥산 (17 mg, 0.12 mmol)의 DMF (2 mL) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유) 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00125
실시예 3
4-아미노-2-[5-클로로-3-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00126
단계 A: 1-(2-브로모-5-클로로페닐)-2-(2,3,6-트리플루오로페닐)에타논
-78℃로 냉각시킨 무수 THF (53 mL) 중 2,3,6-트리플루오로페닐 아세트산 (5 g, 26.3 mmol) 및 메틸 2-브로모-5-클로로 벤조에이트의 용액에 NaHMDS (110 mL, 65.7 mmol, 0.6 M)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 가온하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 1N HCl (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 과량의 유기 용매를 제거하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (2X), 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00127
단계 B: (2Z)-2-[1-(2-브로모-5-클로로페닐)-2-(2,3,6-트리플루오로페닐)에틸리덴]히드라진카르복스이미드아미드
스크류 마개 압력 용기에 단계 A로부터의 중간체 (800 mg, 2.20 mmol), 아미노구아니딘 히드로클로라이드 (280 mg, 2.53 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (0.63 mL, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (1 mL) 및 아미노구아니딘 히드로클로라이드 (200 mg)를 첨가하고, 반응 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 수성 1N NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 수성 1N NaOH (2x), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시켜 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00128
단계 C: 4-아미노-2-{(2Z)-2-[1-(2-브로모-5-클로로페닐)-2-(2,3,6-트리플루오로페닐)에틸리덴]히드라지닐}-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 B로부터의 중간체 (100 mg, 0.24 mmol), 중간체 1 (109 mg, 0.48 mmol, 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체) 및 중탄산나트륨 (20 mg, 0.24 mmol)의 메탄올 (5 mL) 용액을 마이크로웨이브 내에서 135℃에서 40분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00129
단계 D: 4-아미노-2-[5-클로로-3-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 C로부터의 조 중간체 (약 0.24 mmol), 아이오딘화구리 (I) (45.3 mg, 0.24 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (25.2 mg, 0.29 mmol)의 DMF (5 mL) 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 NH4OH 용액 (2x), 물 (2x), 0.5 N HCl (1x) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% MeOH/CHCl3을 사용하여 정제하였다. 단리된 물질을 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00130
실시예 4
4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00131
상기 화합물을 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 실시예 2에서의 단계 C로부터의 중간체 및 중간체 5로부터 제조하였다. 라세미 화합물을 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 OJ 칼럼을 사용하여 분할하였다. 데이터는 보다 활성인 이성질체 (보다 느리게 용리되는) 화합물에 대해 제공하였다.
Figure pat00132
실시예 1 내지 4에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 하기 표 2 및 표 3에서의 화합물을 제조하였다.
<표 2>
Figure pat00133
Figure pat00134
Figure pat00135
Figure pat00136
<표 3>
Figure pat00137
Figure pat00138
실시예 58
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00139
단계 A: 6-클로로-1H-인다졸
아세트산 무수물 (10.0 mL, 106 mmol)을 5-클로로-2-메틸아닐린 (5.0 g, 35.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.8 g, 38.7 mmol)을 함유하는 벤젠 용액 (110 mL)에 실온에서 적가하였다. 10분 후, 농후한 백색 현탁액을 형성한 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. Tert-부틸 니트라이트 (6.99 mL, 90%, 53.0 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 유지하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물에 MeOH (175 mL), THF (30 mL), 물 (60 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (8 g, 195 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 0.5 M 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 상기 생성물을 수득하였다. 물질을 단계 B에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00140
단계 A 대안: 6-클로로-1H-인다졸
4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (50 g, 315 mmol) 및 히드라진 1수화물 (230 mL, 4730 mmol)을 함유하는 DMA (250 mL) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 농후한 백색 슬러리인 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 상기 생성물을 수득하였다.
단계 B: 6-클로로-3-아이오도-1H-인다졸
단계 A로부터의 중간체 (6.14 g, 40.2 mmol) 및 NIS (9.33g, 41.4mmol)를 함유하는 아세토니트릴 용액 (250 mL)을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 대략 70 mL 부피로 농축시켰다. 이어서, 반응물을 물 (약 400 mL)로 희석하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 필터 상에서 공기 건조시켜 상기 생성물을 수득하였다. 물질을 단계 C에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00141
단계 C: 6-클로로-1H-인다졸-3-카르보니트릴
단계 B로부터의 중간체 (4.0 g, 14.36 mmol), 아연 분말 (113 mg, 1.72 mmol), 시안화아연 (1.01 g, 8.86 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (318 mg, 0.58 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (263 mg, 0.29 mmol)을 함유하는 DMA (48 mL) 용액을 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 0.5M 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 0.5M 수성 HCl 및 염수로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00142
단계 D: 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-카르보니트릴
단계 C로부터의 중간체 (30 g, 169 mmol), 탄산칼륨 (116.6 g, 844 mmol) 및 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-아이오도부탄 (97.2 g, 354.7 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 용액 (450 mL)을 36시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔의 플러그를 통해 용리액으로서 10% EtOAc/헵탄을 사용하여 여과하였다. 단리된 물질을 후속적으로 헵탄으로부터 재결정화하여 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00143
단계 E: 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-카르복스이미드아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0M, 23.17 mL, 46.3 mmol)을 0℃로 냉각시킨 톨루엔 69 mL 중 염화암모늄 (2.49 g, 46.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 단계 D로부터의 중간체 (3.0 g, 9.27 mmol)에 첨가한 다음, 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (약 150 mL) 및 메탄올 (약 250 mL)에 조심스럽게 부었다. 1.5시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 상기 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00144
단계 F: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
스크류 마개 압력 튜브에 단계 E로부터의 중간체 (230 mg, 0.675 mmol), 중간체 1 (208 mg, 0.911 mmol, 보다 느리게 용리되는 거울상이성질체), 중탄산나트륨 (68.1 mg, 0.810 mmol) 및 t-부탄올 (12 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 140℃에서 75분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00145
실시예 59
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00146
상기 화합물을 실시예 58에 기재된 절차를 이용하여 실시예 58에서의 단계 E로부터의 중간체 및 중간체 5로부터 제조하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 분할하여 상기 화합물을 수득하였다. 데이터는 보다 활성인 이성질체 (OJ 칼럼을 사용하여 보다 느리게 용리됨)에 대해 제공하였다.
Figure pat00147
실시예 58 및 59에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 하기 표 4에서의 화합물을 제조하였다. 데이터는 라세미인 실시예 68의 경우를 제외하고는 보다 활성인 거울상이성질체에 대해 제공하였다.
<표 4>
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150
실시예 85
4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00151
단계 A: 4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드
스크류 마개 바이알에 들은 실시예 52 (255 mg, 0.491 mmol)의 메탄올 (0.5 mL) 용액에 무수 히드라진 (5 mL, 159 mmol) 및 물 (0.1 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 과량의 히드라진을 MeOH 및 최종적으로 DCM으로 처리하여 공비혼합적으로 제거함으로써 상기 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00152
단계 B: N'-아세틸-4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드
단계 A로부터의 중간체 (100 mg, 0.193 mmol)의 THF 용액 (3 mL)에 1-아세틸이미다졸 (85 mg, 0.771 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 10% MeOH / 1% NH4OH / DCM을 사용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00153
단계 C: 4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
스크류 마개 바이알에 들은 단계 B로부터의 중간체 (41.3 mg, 0.074 mmol)의 톨루엔 용액 (1 mL)에 라웨슨 시약 (29.8 mg, 0.074 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 5% MeOH / 0.5% NH4OH/DCM을 사용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00154
실시예 86
4-아미노-2-[5-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-1-일]-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00155
실시예 85에서의 단계 B로부터의 중간체 (50 mg, 0.089 mmol)에 티오닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.37 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N NaOH (3X) 및 염수 (1X)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 5% MeOH/0.5% NH4OH/DCM을 사용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00156
상기 실시예 85 및 86에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 하기 표 5 및 표 6에서의 화합물을 제조하였다.
<표 5>
Figure pat00157
Figure pat00158
<표 6>
Figure pat00159
Figure pat00160
실시예 99
4-아미노-5-메틸-5-페닐-2-[3-(2,3,6-트리플루오로벤질)-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-1-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00161
스크류 마개 튜브에 실시예 54 (15 mg, 0.03 mmol, 라세미), 1,2-디클로로에탄 (1 mL), 트리에틸실란 (0.7 mL) 및 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 농축시키고, EtOAc와 1N 수성 NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유) 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00162
실시예 100
4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00163
15 mL 반응 용기에 실시예 69 (13.1 mg, 0.026 mmol), 4/1 MeOH/아세트산 5 mL 및 20 중량% 활성탄 상 수산화팔라듐 20 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 psig 하에 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 PTFE 필터 디스크를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유) 구배를 이용하여 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3 용액 (2X) 및 염수 (1X)로 세척함으로써 유리 염기로 전환시켰다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 상기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00164
실시예 100에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 하기 표 7에서의 화합물을 제조하였다.
<표 7>
Figure pat00165
Figure pat00166
실시예 105
4-아미노-2-[6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00167
단계 A: 디에틸 (아세틸아미노)(5-니트로피리딘-2-일)프로판디오에이트
디메틸포름아미드 (500 mL, 산화칼슘으로부터 증류됨) 중 수소화나트륨 (46 g, 1 mol, 50% 오일 분산액)의 교반 슬러리에 디메틸포름아미드 (1200 mL) 중 디에틸 아세트아미도말로네이트 (217 g, 1 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 초기 반응 후, 슬러리를 45℃로 1.5시간 동안 가열한 다음, DMF (800 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘 (159 g, 1 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 2-클로로-5-니트로피리딘을 첨가하는 동안 암갈색이 되었다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 염산 (0.2 N) 1000 mL로 희석한 다음, 디클로로메탄 (3 x 1200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 상에 건식 로딩하고, 건식 패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 칼럼을 석유 에테르-에틸 아세테이트 (8:1에 이어서 5:1)로 용리하였다. 상기 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. Mp 82-83℃.
단계 B: 디에틸 (아세틸아미노)(5-아미노피리딘-2-일)프로판디오에이트
메탄올 200 mL 중 단계 A로부터의 중간체 (115 g, 0.33 mol) 및 Pd/C 촉매 (10%) 2.5 g의 혼합물을 60 psig에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트™ (규조토)를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 디에틸 (5-아미노-2-피리딜) 아세트아미도말로네이트를 회백색 고체로서 수득하였다. Mp: 154-155℃.
단계 C: 디에틸 (아세틸아미노)(5-클로로피리딘-2-일)프로판디오에이트
3.5 N 염산 200 mL 중 디에틸 (5-아미노-2-피리딜) 아세트아미도말로네이트 (55 g, 0.17 mol, 단계 B)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, 물 50 mL 중 아질산나트륨 (12.2 g, 0.17 mol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응 혼합물을 5℃ 미만에서 2시간 동안 교반한 다음, 진한 염산 200 mL 중 염화제2구리 (69 g, 0.51 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 300 mL로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 암녹색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르= 1:5)에 의해 정제하여 상기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. Mp: 89-90℃.
단계 D: 1-(5-클로로피리딘-2-일)메탄아민
디에틸 (5-클로로-2-피리딜) 아세트아미도말로네이트 (70 g, 0.21 mol, 단계 C)를 95% 에탄올 (200 mL) 중에 용해시켰다. 교반 용액 (2℃)에 수산화나트륨 용액 (105 mL, 8 N)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 염산 (6 N, 약 40 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 에탄올을 감압 하에 증발시켜 약간의 고체를 함유하는 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 염산 (5 N, 150 mL)으로 처리하고, 80℃로 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 유지하였다. 수산화나트륨 용액 (4 N)을 혼합물에 천천히 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM (4 x 200 mL)으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 상기 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 E: 1-(5-클로로피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드
화합물 2-(아미노메틸)-5-클로로피리딘 (18 g, 0.13 mol, 단계 D로부터임)을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 염산 메탄올 용액 (5 M, 50 mL)을 첨가하였다. 몇 분 동안 교반한 후, 백색 고체가 침전되기 시작하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 약간의 회백색 고체를 수득하였다. 합한 고체를 소량의 차가운 DCM으로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 상기 화합물을 염산염으로서 수득하였다.
Figure pat00168
단계 F: N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄아미드
DCM (100 mL) 중 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄산 (6.44 g, 33.5 mmol) 및 단계 E로부터의 중간체 (5.0 g, 27.9 mmol)의 용액에 EDC (7.49 g, 39.1 mmol)에 이어서 DIEA (24.4 mL, 140 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (2X)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다.
Figure pat00169
단계 G: 6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘
1,2-디클로로에탄 (30 mL) 중 단계 F로부터의 중간체 (7.1 g, 22.42 mmol)의 용액에 옥시염화인 (10.45 mL, 112 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 층을 고체 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 밝은 황색 고체를 수득하였다.
Figure pat00170
단계 H: 6-클로로-1-아이오도-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘
무수 DCM (50 mL) 중 단계 G로부터의 중간체 (3.64 g, 12.19 mmol)의 용액에 NIS (5.48 g, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 포화 티오황산나트륨 (2X)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 밝은 백색 고체를 수득하였다.
Figure pat00171
단계 I: 6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르보니트릴
DMF (50 mL) 중 단계 H로부터의 중간체 (4.32 g, 10.18 mmol)의 용액에 시안화아연 (2.39 g, 20.35 mmol), Pd2dba3 (0.47 g, 0.51 mmol), DPPF (0.564 g, 1.02 mmol) 및 물 (2.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 15% NH4OH 용액 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure pat00172
단계 J: 6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복스이미드아미드
트리메틸 알루미늄 (2.0 M 톨루엔, 10 mL, 20 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중에 현탁시킨 염화암모늄 (1.07 g, 20 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하여 톨루엔 중 0.5 M 아미노(클로로)메틸알루미늄 용액을 수득하였다. 톨루엔 (1 mL) 중 단계 I로부터의 중간체 (2 g, 6.33 mmol)에 아미노(클로로)메틸알루미늄 (톨루엔 중 0.5 M 용액 40 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하면서 정치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카-겔 및 1:1 메탄올-클로로포름 (50 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 30분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 패드 (1")를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 30% IPA/CHCl3 (3X)으로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다.
Figure pat00173
단계 K: 4-아미노-2-[6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 J로부터의 중간체 (200 mg, 0.587 mmol), 중간체 10 (173 mg, 0.704 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (40 mg, 0.35 mmol)를 함유하는 tert-부탄올 (3 mL) 용액을 밀봉된 튜브에서 40분 동안 110℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 역상 HPLC에 의해 물/아세토니트릴 (0.1% TFA)을 사용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00174
실시예 106
4-아미노-2-[6-플루오로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00175
단계 A: 디에틸 (아세틸아미노)(5-플루오로피리딘-2-일)프로판디오에이트
48% 수성 HBF4 200 mL 중 실시예 105 단계 B로부터의 중간체 (80 g, 0.25 mol)의 교반 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 물 50 mL 중 아질산나트륨 (20.7 g, 0.3 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃ 미만으로 유지하였다. 첨가한 후, 용액을 0℃ 미만에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 갈색 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1 → 3:1)를 사용하여 정제함으로써 상기 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민
95% 에탄올 200 mL 중 단계 A로부터의 디에틸 (5-플루오로-2-피리딜) 아세트아미도말로네이트 (70 g, 0.21 mol)의 용액에 수산화나트륨 용액 (105 mL, 8 N)을 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 염산 (6 N, 약 40 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 용액 중 에탄올을 증발시켜 약간의 고체를 함유하는 혼합물을 수득한 다음, 염산 (5 N) 150 mL를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 유지하였다. 수산화나트륨 용액 (4 N)을 혼합물에 천천히 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM (4 x 200 mL)으로 추출한 다음, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 상기 생성물을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이는 공기와 장기간 접촉 시 분해되었다.
Figure pat00176
단계 C: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드
단계 B로부터의 화합물 2-(아미노메틸)-5-플루오로피리딘 (18 g, 0.14 mol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 염산 메탄올 용액 (5 M, 50 mL)을 첨가하였다. 몇 분 동안 교반한 후, 백색 고체가 침전되기 시작하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과물을 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 합한 고체를 소량의 차가운 DCM으로 세척하였다. 생성물을 감압 하에 건조시켜 상기 화합물을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pat00177
단계 D: 4-아미노-2-[6-플루오로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
상기 화합물을 실시예 105에 기재된 절차를 이용하여 단계 C로부터 유도된 아미딘 중간체 및 중간체 10으로부터 제조하였다.
Figure pat00178
실시예 107
4-아미노-5-메틸-2-[7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-b]피리다진-5-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00179
단계 A: 2-[(4-메틸페닐)술포닐]-2,3-디히드로피리다진-3-카르보니트릴
DCM (60 mL) 중 피리다진 (3.63 mL, 49.9 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (11.99 mL, 90 mmol) 및 염화알루미늄 (20 mg, 0.150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DCM (100 mL) 중 파라-톨루엔 술포닐 클로라이드 (16.38 mL, 86 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 밝은 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하면서 정치하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 이 물질에 EtOH (100 mL)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 침전물을 에탄올로 세척하고, 수집하였다.
Figure pat00180
단계 B: 피리다진-3-카르보니트릴
무수 THF (90 mL) 중 단계 A로부터의 중간체 (10 g, 38.3 mmol)의 용액에 DBU (7.21 mL, 47.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다 (수성 층이 어떠한 생성물도 포함하고 있지 않을 때까지). 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 헥산 구배를 이용하여 정제함으로써 백색 고체를 수득하였다.
Figure pat00181
단계 C: 1-(피리다진-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
MeOH (35 mL) 중 단계 B로부터의 중간체 (5.96 g, 56.7 mmol)의 용액에 6N HCl (20.89 mL, 125 mmol)에 이어서 Pd/C (0.905 g, 8.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기 상에서 40 psig 수소로 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™ (규조토)를 통해 여과하고, MeOH 600 mL로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 여러 번 공비혼합하였다. 암갈색 고체를 수득하였다.
Figure pat00182
단계 D: 4-아미노-5-메틸-2-[7-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-b]피리다진-5-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
상기 화합물을 실시예 105에 기재된 절차를 이용하여 단계 C로부터 유도된 아미딘 중간체 및 중간체 1로부터 제조하였다.
Figure pat00183
실시예 108
4-아미노-5-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00184
상기 화합물을 실시예 105에 기재된 절차를 이용하여 2-(아미노메틸)피리딘으로부터 유도된 아미딘 중간체 및 중간체 5로부터 제조하였다. 라세미 물질을 정제용 HPLC에 의해 OD-H 칼럼을 사용하여 분할함으로써 상기 화합물 (빠른 이성질체)을 수득하였다.
Figure pat00185
실시예 109
4-아미노-2-[6-플루오로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00186
상기 화합물을 실시예 105에 기재된 절차를 이용하여 실시예 106 단계 C로부터 유도된 아미딘 및 중간체 5로부터 제조하였다. 라세미 물질을 정제용 HPLC에 의해 AD-H 칼럼을 사용하여 분할함으로써 상기 (빠른 이성질체)를 수득하였다.
Figure pat00187
실시예 110
4-아미노-2-[6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00188
상기 화합물을 실시예 105에 기재된 절차를 이용하여 실시예 105 단계 J로부터 유도된 아미딘 및 중간체 5로부터 제조하였다. 라세미 물질을 정제용 SFC에 의해 OJ 칼럼을 사용하여 분할함으로써 상기 화합물 (느린 이성질체)을 수득하였다.
Figure pat00189
실시예 111
4-아미노-2-[6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-메틸-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00190
상기 화합물을 실시예 105에 기재된 절차를 이용하여 실시예 105 단계 J로부터 유도된 아미딘 및 중간체 6으로부터 제조하였다. 라세미 물질을 SFC에 의해 OD 칼럼을 사용하여 분할함으로써 상기 화합물 (빠른 이성질체)을 수득하였다.
Figure pat00191
실시예 112
4-아미노-2-[6-클로로-3-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일]-5-메틸-5-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00192
상기 화합물을 실시예 105에 기재된 절차를 이용하여 실시예 105 단계 J로부터 유도된 아미딘 및 중간체 7로부터 제조하였다. 라세미 물질을 정제용 SFC에 의해 AD 칼럼을 사용하여 분할함으로써 상기 화합물 (빠른 이성질체)을 수득하였다.
Figure pat00193
실시예 105 내지 112에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 하기 표 8에서의 화합물을 제조하였다.
<표 8>
Figure pat00194
Figure pat00195
Figure pat00196
실시예 157
에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pat00197
실시예 58의 단계 E에 기재된 바와 같은 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-카르복스이미드아미드 (13.5g, 39.6mmol), 중탄산칼륨 (7.93g, 79mmol) 및 중간체 22 (10.38g, 43.6 mmol)를 2-프로판올 (150 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 총 7시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 밤새 교반되도록 하였다. 이제 슬러리인 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 생성물을 물로 세척하고, 질소 스위프를 이용하여 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 생성물을 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 키랄셀 OJ 또는 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 분할할 수 있었다.
Figure pat00198
실시예 158
에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pat00199
단계 A: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
물 140 mL 중 2-클로로피리딘-3-카르브알데히드 (20g, 141mmol) 및 히드라진 1수화물 (물 중 60%, 113g, 2.1 mol)의 용액을 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 200 mL로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 밝은 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00200
단계 B: 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
아세토니트릴 (210 mL) 중 상기 단계 A로부터의 중간체 (14.3g, 120mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (28.4g, 126mmol)의 용액을 75℃에서 가열하였다. 17시간 후, N-아이오도숙신이미드 (5.4g, 24mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 75℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 슬러리를 진공 하에 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 질소 스위프를 이용하여 진공 하에 17시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00201
단계 C: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
상기 단계 B로부터의 중간체 (24.1 g, 98 mmol), 시안화아연 (6.93 g, 59.0 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (4.36g, 7.87 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (3.60g, 3.93 mmol)을 함유하는 DMF (180 mL) 용액을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 침전된 생성물을 수집하고, 질소 스위프를 이용하여 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00202
단계 D: 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
상기 단계 C로부터의 중간체 (10.5 g, 43.7 mmol), 탄산칼륨 (30.2 g, 219 mmol) 및 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-아이오도부탄 (23.95 g, 87 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 용액 (150 mL)을 75℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00203
단계 E: 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0M, 60 mL, 120 mmol)을 0℃로 냉각시킨 톨루엔 180 mL 중 염화암모늄 (6.42 g, 120 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액 (0.5M, 146 mL, 72.9mmol)을 상기 단계 D로부터의 중간체 (4.6 g, 15.9 mmol)에 첨가한 다음, 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (70 g) 및 메탄올 (750 mL)에 조심스럽게 부었다. 밤새 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 여과된 고체를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00204
단계 F: 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
상기 단계 E로부터의 중간체 (1.6 g, 5.21 mmol), 중탄산칼륨 (1.4 g, 10.4 mmol) 및 중간체 22 (1.43 g, 6.0 mmol)를 함유하는 t-부탄올 (40 mL) 용액을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00205
실시예 159
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00206
암모니아 (MeOH 중 2.0M, 11 mL, 22 mmol)를, 실시예 157에 기재된 절차에 의해 제조한 에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.289 mmol, 키랄팩 AD 칼럼 상에서의 SFC 분리로부터의 단일 거울상이성질체)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH (0.5% NH4OH 함유)를 사용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00207
실시예 160
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00208
시클로프로필아민 (486 mg, 8.52 mmol) 및 무수 메탄올 0.5 mL를, 실시예 157에 기재된 절차에 의해 제조한 에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (34 mg, 0.066 mmol, 키랄팩 AD 칼럼 상에서의 SFC 분리로부터의 단일 거울상이성질체)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH (0.5% NH4OH 함유)를 사용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00209
실시예 161
4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00210
MeOH 중 암모니아의 2 M 용액 (28.6 mL, 57.3 mmol)을, 실시예 158에 기재된 절차에 의해 제조한 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (220 mg, 0.441 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (0.5% NH4OH 함유) 구배를 이용하여 정제하였다. SFC에 의해 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00211
실시예 162
4-아미노-5-시클로프로필-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00212
표제 화합물을 실시예 161에 기재된 절차에 따라 중간체 27로부터 제조하였다.
Figure pat00213
실시예 163
4-아미노-5-시클로프로필-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pat00214
실시예 162에 기재된 바와 같은 4-아미노-5-시클로프로필-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (565 mg, 1.201 mmol)를 피리딘 (6 mL)에 녹이고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 옥시염화인 (0.896 ml, 9.61 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15분 후, 피리딘 용매를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 이어서, 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. SFC에 의해 키랄 분리하여 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00215
실시예 164
4-아미노-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00216
시클로프로필아민 (10.71 mL, 155 mmol)을, 실시예 158에 기재된 절차에 의해 제조한 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (594 mg, 1.189 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제하였다. 키랄팩 AD-H 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00217
실시예 165
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-N-페닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00218
트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0 M, 1.2 mL, 2.4 mmol)을 아닐린 (248 mg, 2.66 mmol)의 톨루엔 (8 mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 실시예 157에 기재된 바와 같은 고체 에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (250mg, 0.469 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 칼륨 타르트레이트 (0.5M 수성, 25 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다. 키랄팩 AD-H 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00219
실시예 166
에틸 (4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카르바메이트
Figure pat00220
단계 A: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드
실시예 157에 기재된 바와 같은 에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (1.02 g, 1.91 mmol) 및 히드라진 (3.13 g, 96 mmol)의 메탄올 (9.5 mL) 용액을 50℃에서 가열하였다. 1.5시간 후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 메탄올 중에 용해시키고, 다시 진공 하에 농축시켰다. 나머지 물질을 물 및 아세토니트릴로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00221
단계 B: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐 아지드
t-부틸 니트라이트 (0.34mL, 2.89 mmol)를 0℃로 냉각시킨 상기 단계 A로부터의 중간체 (300mg, 0.578mmol) 및 TFA (50 μL, 0.636 mmol)를 함유하는 THF (3.5 mL) 용액에 적가하였다. 50분 후, 용액을 진공 하에 조심스럽게 농축시켜 (온도 < 30℃) 표제 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00222
단계 C: 에틸 (4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)카르바메이트
상기 단계 B로부터의 아실 아지드 (37.1 mg, 0.070 mmol)를 에탄올 (2 mL, 34.3 mmol) 중에 용해시키고, 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제하였다. 키랄팩 AD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00223
실시예 167
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00224
단계 A: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보티오아미드
톨루엔 (6 mL) 중 실시예 159에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (220 mg, 0.437 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (265 mg, 0.655 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴을 공용매로서 첨가하여 출발 물질을 용해시켰다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pat00225
단계 B: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
에탄올 (423 μl) 중 상기 단계 A로부터의 중간체 (11 mg, 0.021 mmol)의 용액에 3-브로모-2-부타논 (32.0 mg, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 헥산/EtOAc (1/1)를 사용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다. 키랄팩 AD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00226
실시예 168
4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00227
단계 A: 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드
히드라진 (2 mL, 63.7 mmol)을, 실시예 158에 기재된 절차에 의해 제조한 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (400 mg, 0.761 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 과량의 히드라진을 아세토니트릴 (3 x 4 mL)로 처리하여 공비혼합적으로 제거하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00228
단계 B: 4-아미노-N'-포르밀-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드
포름산 (3 mL, 78 mmol)을 단계 A로부터의 중간체 (200 mg, 0.371 mmol)의 아세토니트릴 용액 (3 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 스크류 마개 바이알 내에서 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00229
단계 C: 4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
라웨슨 시약 (133 mg, 0.328 mmol)을 단계 B로부터의 중간체 (170 mg, 0.298 mmol)의 톨루엔 (5 mL) 용액에 첨가하였다. THF (0.5 mL)를 첨가하여 용해도를 개선시키고, 반응물을 스크류 마개 바이알에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 키랄셀 OD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00230
실시예 169
4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00231
단계 A: N'-아세틸-4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드
실시예 168에서의 단계 A로부터의 중간체 (325 mg, 0.67 mmol)의 THF 용액 (7 mL)에 1-아세틸이미다졸 (369 mg, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (0.5% NH4OH 함유) 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pat00232
단계 B: 4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 A로부터의 중간체 (144 mg, 0.273 mmol)에 폴리인산 대략 15 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 125℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 pH 7 완충 용액 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)의 교반 중인 혼합물에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 고체 K2CO3을 조금씩 첨가하여 염기성화시키고, EtOAc로 다시 한번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 NaHCO3 용액, 염수로 순차적으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 생성물을 수득하였다. OD-H 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00233
실시예 170
4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미딘-2-일-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00234
중간체 18 (50 mg, 0.163 mmol, 키랄 SFC 분리로부터의 단일 거울상이성질체), 중탄산나트륨 (14 mg, 0.163 mmol) 및 실시예 158의 단계 E에 기재된 바와 같은 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 (52 mg, 0.212 mmol)의 MeOH (2 mL) 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 135℃로 45분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (NH4OH 함유) 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00235
실시예 171
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[5-옥소-4-(프로판-2-일)-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00236
단계 A: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
CH2Cl2 15 mL 중 실시예 166의 단계 A에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드 (1150 mg, 2.217 mmol) 및 1,1-카르보닐디이미다졸 (603mg, 3.71mmol)을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pat00237
단계 B: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[5-옥소-4-(프로판-2-일)-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
DMF (3 mL) 중 상기 단계 A로부터의 중간체 (120 mg, 0.22mmol) 및 미세 분말화된 탄산칼륨 (36.9 mg, 0.264 mmol)에 2-아이오도프로판 (35.9 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (4 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄셀 OJ 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00238
실시예 172
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[4-(프로판-2-일)-5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00239
단계 A: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
티오포스겐 (264 mg, 2.23 mmol)을 -78℃에서 DCM (6 mL), 실시예 166의 단계 A에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드 (1050 mg, 2.03 mmol)의 THF (4 mL) 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00240
단계 B: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-[4-(프로판-2-일)-5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
상기 화합물을 실시예 171에서의 단계 B에 기재된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 중간체로부터 제조하였다. 키랄팩 AD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00241
실시예 173
4-아미노-5-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00242
에틸 아지드를, 알루미늄 호일로 감싼 4 mL 바이알 내의 DMF (2.8 mL, 0.08M)에 아이오도에탄 (59.1 μl, 0.731 mmol) 및 나트륨 아지드 (43.2 mg, 0.665 mmol)를 첨가하여 제조하였다. 12시간 동안 교반한 후, 4-아미노-5-에티닐-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (실시예 219) (52.7 mg, 0.266 mmol)을 에틸 아지드 DMF 용액에 첨가하고, 이어서 황산구리 (II) (14.14 mg, 0.089 mmol), 아스코르브산나트륨 (53 mg, 0.27 mmol) 및 물 (1.5 mL)을 신속하게 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 5% 수성 염화암모늄 용액 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 키랄팩 IC 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00243
실시예 174
4-아미노-5-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00244
단계 A: tert-부틸 {4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}카르바메이트
표제 화합물을 실시예 166에 기재된 절차를 이용하여 (에탄올을 t-부탄올로 치환시킴) 실시예 168의 단계 A에 기재된 바와 같은 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드를 사용하여 제조하였다.
Figure pat00245
단계 B: 4,5-디아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
단계 A로부터의 중간체 (111 mg, 0.205 mmol)를 DCM (2.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.39 mL, 5.12 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N 수성 NaOH (2회) 및 염수로 세척하였다. 이어서, 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 상기 생성물을 수득하였다.
Figure pat00246
단계 C: 4-아미노-5-[(시클로프로필메틸)아미노]-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
MeOH (45.2 μl) 및 DCM (45.2 μl) 중 단계 B로부터의 중간체 (20 mg, 0.045 mmol)에 시클로프로판카르브알데히드 (3.17 mg, 0.045 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (28.7 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00247
실시예 175
{4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}아세토니트릴
Figure pat00248
단계 A: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
상기 화합물을 실시예 157에 기재된 절차를 이용하여 중간체 24 및 실시예 58에서의 단계 E로부터의 중간체로부터 제조하였다.
Figure pat00249
단계 B: tert-부틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-5,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
실온에서 THF 중 상기 단계 A로부터의 중간체 (219 mg, 0.475 mmol)의 용액에 DMAP (58.1 mg, 0.475 mmol)를 첨가하고, 이어서 THF 중 용액으로서의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (110 μl, 0.475 mmol)를 적가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00250
단계 C {4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}아세토니트릴
THF (3566 μl) 중에 교반된 상기 단계 B로부터의 중간체 (102 mg, 0.182 mmol)의 용액에 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (34.2 μl, 0.182 mmol)에 이어서 2-브로모아세토니트릴 (19.02 μl, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM (1 mL)에 녹이고, TFA (280 μl, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00251
실시예 176
4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00252
단계 A: 3-시아노-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드
아세트산 (20 mL) 중 실시예 158의 단계 D에 기재된 바와 같은 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (1.818 g, 6.26 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산 (7.1 g, 31.68 mmol, 77%)을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 증발시켜 아세트산을 제거하였다. 잔류물에 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물 (2/1, 총 200 mL)을 첨가하고, pH를 0℃에서 수성 K2CO3을 사용하여 7.0 ~ 7.5로 조정하였다. 수층을 헥산/에틸 아세테이트 (2/1, 2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 정제함으로써 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00253
단계 B: 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
상기 단계 A로부터의 중간체 (225 mg, 0.735 mmol)에 POCl3 (2.8 g, 18.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 잔류물에 헥산/에틸 아세테이트 (2/1, 50 mL)를 첨가하고, pH를 0℃에서 수성 K2CO3을 사용하여 7.5 ~ 8.0으로 조정하였다. 수층을 헥산/에틸 아세테이트 (2/1, 2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 정제함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00254
단계 C: 6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
표제 화합물을 실시예 158의 단계 E에 기재된 절차를 이용하여 상기 단계 B로부터의 중간체로부터 제조하였다.
Figure pat00255
단계 D: 에틸 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 158의 단계 F에 기재된 절차를 이용하여 상기 단계 C로부터의 중간체 및 중간체 22로부터 제조하였다.
Figure pat00256
단계 E: 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 160에 기재된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 중간체로부터 제조하였다. 키랄셀 OD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00257
실시예 177
4-아미노-2-(6-시아노-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00258
실시예 176에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (149 mg, 0.273 mmol), 시안화아연 (19.3 mg, 0.164 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (15.16 mg, 0.027mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (12.52 mg, 0.014mmol)을 함유하는 DMF (4 mL) 용액을 실온에서 1시간 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다. 키랄셀 OD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00259
실시예 178
4-아미노-N-시클로프로필-2-(6-메톡시-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00260
실시예 176에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (62 mg, 0.114 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.21 ml, 0.91 mmol, 메탄올 중 25%)를 함유하는 메탄올 (1.5 mL, 무수) 용액을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 0℃에서 2N 수성 HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조정하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다. 키랄셀 OJ 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00261
실시예 179
4-아미노-N-시클로프로필-5-메틸-2-(6-메틸-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00262
메틸마그네슘 브로마이드 (0.42 ml, 0.584 mmol, THF 중 1.4 M)를, 실시예 176에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-(6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (53 mg, 0.097 mmol) 및 철(III) 아세틸아세토네이트 (34.4 mg, 0.097 mmol)를 함유하는 THF (1.2 ml) 및 NMP (0.3 ml) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™ (규조토)의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다. 키랄셀 OJ 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00263
실시예 180
4-아미노-5-[1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5-메틸-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00264
단계 A: 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
실시예 158의 단계 C에 기재된 바와 같은 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 (30 g, 208 mmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (44.5 mL, 416 mmol) 및 탄산칼륨 (95 g, 687 mmol)을 아세토니트릴 (300 mL)을 함유하는 플라스크에서 합하고, 40℃에서 교반하였다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00265
단계 B: 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
실온에서 MeOH (16 mL) 중 상기 단계 A로부터의 중간체 (44.4 g, 185 mmol)에 나트륨 메톡시드 (13.98 g, 259 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 아세트산 (42.3 mL, 739 mmol) 및 염화암모늄 (12.85 g, 240 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 65℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 제거하고, EtOAc (4x)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 20% 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. EtOAc를 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 하에 실온에서 밤새 건조시키고, 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00266
단계 C: 4-아미노-5-에티닐-5-메틸-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
상기 단계 B로부터의 중간체 (750 mg, 2.92 mmol), 중간체 25 (555 mg, 2.92 mmol) 및 중탄산칼륨 (613 mg, 6.12 mmol)을 플라스크에서 합하고, 이어서 t-BuOH (7.3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00267
단계 D: 4-아미노-5-[1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5-메틸-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
알루미늄 호일로 감싼 4 mL 바이알에서 DMF (2492 μl) 중 (브로모메틸)시클로프로판 (150 mg, 0.822 mmol)에 나트륨 아지드 (50.2 mg, 0.772 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 정치하였다. 아지드 용액에 물 (1.5 mL), 단계 C로부터의 중간체 (100 mg, 0.249 mmol), 황산구리 (II) (15.91 mg, 0.100 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (49.4 mg, 0.249 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃로 가열하고, 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트™ (규조토)의 패드를 통해 여과하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00268
실시예 181
4-아미노-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00269
단계 A: 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 158에 기재된 절차를 이용하여 실시예 180의 단계 B에 기재된 바와 같은 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드로부터 제조하였다.
Figure pat00270
단계 B: 4-아미노-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
상기 단계 A로부터의 중간체 (165 mg, 0.367 mmol)에 시클로프로필아민 (3.31 mL, 47.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (0.5% NH4OH 함유) 구배를 이용하여 정제하였다. 키랄셀 OJ-H 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00271
실시예 182
4-아미노-5-메틸-6-옥소-N-(피리딘-3-일)-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00272
단계 A: 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보히드라지드
표제 화합물을 실시예 168의 단계 A에 기재된 절차를 이용하여 실시예 181의 단계 A에 기재된 바와 같은 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pat00273
단계 B: 4-아미노-5-메틸-6-옥소-N-(피리딘-3-일)-2-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
0℃에서 단계 A로부터의 중간체 (227 mg, 0.521 mmol)의 THF 용액 (2 mL)에 트리플루오로아세트산 (0.044 mL, 0.574 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.186 mL, 1.564 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 온도가 확실히 40℃ 미만으로 유지되도록 하면서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 3-아미노피리딘 (245 mg, 2.61 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc 중에 현탁시키고, 물 (4X), 포화 수성 염화암모늄 용액 (2X) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (0.5% NH4OH 함유) 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 키랄팩 IC 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00274
실시예 183
4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00275
단계 A: 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 7-옥시드
표제 화합물을 실시예 176의 단계 A에 기재된 절차에 따라 실시예 180의 단계 A에 기재된 바와 같은 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure pat00276
단계 B: 6-클로로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
표제 화합물을 실시예 176의 단계 B에 대해 기재된 절차에 따라 상기 단계 A로부터의 중간체로부터 제조하였다.
Figure pat00277
단계 C: 6-클로로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
표제 화합물을 실시예 158의 단계 E에 대해 기재된 절차에 따라 상기 단계 B로부터의 중간체로부터 제조하였다.
Figure pat00278
단계 D: 에틸 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 158의 단계 F에 대해 기재된 절차에 따라 상기 단계 C로부터의 중간체로부터 제조하였다.
Figure pat00279
단계 E: 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 160에 대해 기재된 절차에 따라 상기 단계 D로부터의 중간체로부터 제조하였다.
Figure pat00280
실시예 184
4-아미노-N-시클로프로필-5-메틸-2-[6-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00281
메틸 마그네슘 브로마이드 (2.08 mL, 2.91 mmol, THF 중 1.4 M)를 THF (2.8 mL) 및 NMP (0.7 mL) 중 실시예 183에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드 (240 mg, 0.485 mmol) 및 철(lll) 아세틸아세토네이트 (171 mg, 0.485 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH 7.0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™ (규조토)의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00282
실시예 185
4-아미노-N-시클로프로필-2-[6-메톡시-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00283
표제 화합물을 실시예 178에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 183에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-N-시클로프로필-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure pat00284
실시예 186
5-메틸-4-(메틸아미노)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00285
단계 A: 4-브로모-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (실시예 84) (294 mg, 0.584 mmol), tert-부틸 니트라이트 (0.104 mL, 0.876 mmol), 브로민화구리 (II) (157 mg, 0.701 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (10 mL)을 밀봉된 튜브 중에서 혼합하고, 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 분리된 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00286
단계 B: -메틸-4-(메틸아미노)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
상기 단계 A로부터의 중간체 (100 mg, 0.176 mmol), 메틸아민 (0.881 mL, 1.763 mmo, THF 중 2 M) 및 THF (2 mL)를 마이크로웨이브 튜브 중에 밀봉하고, 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00287
실시예 187
N-시클로프로필-5-메틸-4-(메틸아미노)-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
Figure pat00288
단계 A: 에틸 4-브로모-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 158에 기재된 절차에 의해 제조한 에틸 4-아미노-5-메틸-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (615 mg, 1.231 mmol), tert-부틸 니트라이트 (0.220 mL, 1.847 mmol), 브로민화구리 (II) (330 mg, 1.478 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (20 mL)을 밀봉된 튜브 중에서 혼합하고, 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 분리된 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00289
단계 B: 에틸 5-메틸-4-(메틸아미노)-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
상기 단계 A로부터의 중간체 (190 mg, 0.337 mmol), 메틸아민 (THF 중 2M) (0.843 mL, 1.687 mmol) 및 THF (2 mL)를 마이크로웨이브 튜브 중에 밀봉하고, 150℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00290
단계 C: N-시클로프로필-5-메틸-4-(메틸아미노)-6-옥소-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복스아미드
MeOH (1 mL) 중 상기 단계 B로부터의 중간체 (65 mg, 0.127 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.088 mL, 1.266 mmol)을 마이크로웨이브 튜브 중에 밀봉하고, 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 염수와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 키랄팩 AD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00291
실시예 188
2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-4-(메틸아미노)-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00292
단계 A: 4-브로모-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
실시예 58에 기재된 바와 같은 4-아미노-2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (450 mg, 0.838 mmol), tert-부틸 니트라이트 (0.199 mL, 1.676 mmol), 브로민화구리 (II) (225 mg, 1.006 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (8.5 mL)을 밀봉된 튜브 중에서 혼합하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암색 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00293
단계 B: 2-[6-클로로-1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메틸-4-(메틸아미노)-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온.
상기 단계 A로부터의 중간체 (35 mg, 0.058 mmol), 메틸아민 (0.058 mL, 0.117 mmol, THF 중 2M) 및 THF (0.5 mL)를 밀봉된 튜브 중에서 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 염수와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 생성물을 고체로서 수득하였다.
Figure pat00294
실시예 189
5-메틸-4-(메틸아미노)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00295
단계 A: 4-브로모-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
스크류 마개 바이알에 들은 실시예 169에 기재된 바와 같은 4-아미노-5-메틸-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (144 mg, 0.283 mmol)의 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 용액에 CuBr2 (126 mg, 0.565 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.067 mL, 0.565 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 마개를 막고, 65℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가량의 CuBr2 (126 mg, 0.565 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.067 mL, 0.565 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 0.1 M 수성 에틸렌디아민테트라아세트산 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH (0.5% NH4OH 함유)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00296
단계 B: 5-메틸-4-(메틸아미노)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
상기 단계 A로부터의 중간체 (116 mg, 0.202 mmol)의 THF 용액 (9 mL)에 메틸아민의 2 M 메탄올 용액 (0.809 mL, 1.619 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (0.5% NH4OH 함유) 구배를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 키랄셀 OD 칼럼 상에서의 SFC를 이용하여 키랄 분리함으로써 표제 화합물의 거울상이성질체를 둘 다 수득하였다.
Figure pat00297
실시예 190
4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00298
단계 A: 4,4,5,5,5-펜타플루오로-N-메톡시-N-메틸펜탄아미드
트리에틸아민 (1.082 mL, 7.81 mmol)을 건조 DCM (5.35 mL) 중 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄산 (1.00 g, 5.21 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.559 g, 5.73 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.998 g, 5.21 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (60 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl (2 x), 포화 수성 NaHCO3으로 연속적으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00299
단계 B: 4,4,5,5,5-펜타플루오로-1-(피리딘-2-일)펜탄-1-온
이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M) (1.960 mL, 3.92 mmol)을 건조 THF (3.73 mL) 중 2-브로모피리딘 (0.392 mL, 4.11 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 후, 건조 THF (1.866 mL) 중 4,4,5,5,5-펜타플루오로-N-메톡시-N-메틸펜탄아미드 (0.8781 g, 3.73 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 또 다른 0.2 당량의 그리냐르(Grignard) 시약을 상기와 동일한 절차에 의해 생성하고, 캐뉼라를 통해 반응물에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 0.6 당량의 그리냐르 시약을 상기와 동일한 절차에 의해 생성하고, 캐뉼라를 통해 반응물에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pat00300
단계 C: 4,4,5,5,5-펜타플루오로-1-(피리딘-2-일)펜탄-1-아민
히드록실아민 (0.216 mL, 3.53 mmol)을 MeOH (10.87 mL) 중 4,4,5,5,5-펜타플루오로-1-(피리딘-2-일)펜탄-1-온 (0.894 g, 3.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 또 다른 1 당량의 히드록실아민을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 또 다른 2 당량의 히드록실아민을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 옥심을 무색 고체로서 수득하였다. 이것을 TFA (6.52 mL) 중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아연 (1.155 g, 17.66 mmol)을 한번에 첨가하였다. 0℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 얼음 및 5 N 수성 NaOH의 혼합물에 부었다. pH를 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 아민 생성물을 수득하였다.
Figure pat00301
단계 D: 메틸 옥소{[4,4,5,5,5-펜타플루오로-1-(피리딘-2-일)펜틸]아미노}아세테이트
트리에틸아민 (0.607 mL, 4.38 mmol) 및 메틸 옥살릴 클로라이드 (0.322 mL, 3.50 mmol)를 0℃에서 건조 DCM (10.82 mL) 중 4,4,5,5,5-펜타플루오로-1-(피리딘-2-일)펜탄-1-아민 (0.7424 g, 2.92 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00302
단계 E: 메틸 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
포스포릴 클로라이드 (1.428 mL, 15.36 mmol)를 건조 ClCH2CH2Cl (14.44 mL) 중 단계 D로부터의 중간체 (0.6534 g, 1.920 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 또 다른 8 당량의 POCl3을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 추가의 발포가 관찰되지 않을 때까지 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하여 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00303
단계 F: 1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-카르복스이미드아미드
건조 톨루엔 (19.97 mL) 중 단계 E로부터의 중간체 (0.5277 g, 1.638 mmol)의 용액을 107℃에서 아미노(클로로)메틸알루미늄의 교반 용액 (톨루엔 중 0.5 M, 28.7 mL, 14.33 mmol)에 캐뉼라를 통해 적가하였다. 혼합물을 107℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 및 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™ (규조토)의 플러그를 통해 여과하고, MeOH 중 2M NH3을 통과시켜 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. MeOH 중 조 생성물 및 7N NH3의 혼합물 (20 mL)을 밀봉된 스크류 마개 바이알에서 6시간 동안 85℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM/헥산 용리액을 사용하여 정제함으로써 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00304
단계 G: 4-아미노-5-메틸-2-[1-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리딘-3-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
표제 화합물을 실시예 58에 기재된 절차를 이용하여 단계 F로부터의 중간체 및 중간체 1 (단일 거울상이성질체)로부터 제조하였다.
Figure pat00305
실시예 191
4-아미노-5-메틸-2-[8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
Figure pat00306
단계 A: 2-아미노-5,5,6,6,6-펜타플루오로헥산니트릴
CH2Cl2 (5.99 mL) 중 1,1,1,2,2-펜타플루오로-4-아이오도부탄 (2.00 g, 7.30 mmol)의 용액, 수산화칼륨 (11 N 수성) (11.95 mL, 131 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.166 g, 0.730 mmol)를 25℃에서 DCM (6 mL) 중 N-(디페닐메틸렌) 아미노아세토니트릴 (1.608 g, 7.30 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물을 25℃에서 4일 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O (72 mL) 및 1N 수성 HCl (72 mL)과 혼합하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 5N 수성 NaOH 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 생성된 오일을 DCM에 녹였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
Figure pat00307
단계 B: 2-에톡시-1-(메틸술파닐)-2-옥소에탄이미늄 테트라플루오로보레이트
트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.833 g, 5.63 mmol)를 건조 DCM (19.97 mL) 중 에틸 티오옥사메이트 (0.50 g, 3.75 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 -5℃에서 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 동결기에서 밤새 -20℃에서 유지하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 오렌지색 잔류물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pat00308
단계 C: 에틸 5-아미노-4-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트
건조 1,4-디옥산 (5.2 mL) 중 2-아미노-5,5,6,6,6-펜타플루오로헥산니트릴 (0.5722 g, 2.83 mmol) 및 2-에톡시-1-(메틸술파닐)-2-옥소에탄이미늄 테트라플루오로보레이트 (0.808 g, 3.45 mmol)의 용액을 N2 하에 25℃에서 6일 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH 구배를 이용하여 정제함으로써 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00309
단계 D: 에틸 8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
건조 EtOH (11.39 mL) 중 단계 C로부터의 중간체 (0.4356 g, 1.446 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (1.572 mL, 9.54 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사에 의해 160℃에서 6시간 동안 가열하였다. 또 다른 3.3 당량의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판을 첨가하고, 반응물을 160℃에서 6시간 동안 마이크로웨이브 조사에 적용시켰다. 또 다른 3.3 당량의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판을 첨가하고, 반응물을 160℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc 구배를 이용하여 정제함으로써 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00310
단계 E: 8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드
단계 D로부터의 중간체 (0.3684 g, 1.092 mmol) 및 암모니아 (11.70 mL, 82 mmol, MeOH 중 7 N)의 용액을 스크류 마개 바이알에서 N2 하에 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 과량의 아민을 제거함으로써 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00311
단계 F: 8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴
포스포릴 클로라이드 (9.43 mL, 101 mmol) 중 단계 E로부터의 중간체의 용액을 105℃에서 30분 동안 가열하였다. 대부분의 포스포릴 클로라이드를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 추가로 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00312
단계 G: 8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-카르복스이미드아미드
아미노(클로로)메틸알루미늄 (톨루엔 중 0.5 M, 18.13 mL, 9.06 mmol)의 용액을 톨루엔 (12.63 mL) 중 단계 F로부터의 중간체 (0.3006 g, 1.036 mmol)의 교반 용액에 신속하게 첨가하고, 혼합물을 107℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트™ (규조토)의 플러그를 통해 여과하고, MeOH 중 2M NH3을 통과시켜 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (MeOH 중 2 N NH3) 구배를 이용하여 정제함으로써 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00313
단계 H: 4-아미노-5-메틸-2-[8-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)이미다조[1,5-a]피리미딘-6-일]-5-페닐-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온
표제 화합물을 실시예 58에 기재된 바와 같이 단계 G로부터의 중간체 및 중간체 1 (단일 거울상이성질체)로부터 제조하였다.
Figure pat00314
상기 실시예에 기재된 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 하기 표 9 내지 표 13에서의 화합물을 제조하였다.
<표 9>
Figure pat00315
Figure pat00316
Figure pat00317
Figure pat00318
Figure pat00319
Figure pat00320
Figure pat00321
Figure pat00322
Figure pat00323
Figure pat00324
Figure pat00325
<표 10>
Figure pat00326
Figure pat00327
Figure pat00328
<표 11>
Figure pat00329
Figure pat00330
Figure pat00331
<표 12>
Figure pat00332
Figure pat00333
Figure pat00334
<표 13>
Figure pat00335
Figure pat00336
Figure pat00337
Figure pat00338
생물학적 검정
세포-기반 sGC 기능적 검정 (CASA 검정)
이론적 근거
sGC는 GTP를 2차 메신저 cGMP로 전환시키는 헴-함유 효소이다. cGMP 수준에서의 증가는 다수의 하류 경로를 통한 여러 생리적 과정 (혈관이완 포함)에 영향을 미친다. sGC가 cGMP 형성을 촉매화하는 속도는 NO 및 최근 발견된 NO-비의존성 활성화제 및 자극인자에 의해 크게 증가된다. 헴-의존성 활성화제 (HDA)는 제1철 헴 기를 함유하는 sGC를 우선적으로 활성화시킨다. 효소 활성에 대한 sGC 활성화제의 효과를 측정하기 위해, CASA 검정을 개발하여 이종이량체 sGC 단백질을 안정하게 발현하는 세포주에서의 cGMP의 생성을 모니터링하였다.
방법
표준 형질감염 프로토콜을 이용하여 sGC α1/β1 이종이량체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포주를 생성하였다. 퓨진(FUGENE) 시약을 사용하여 CHO-K1 세포를 플라스미드 pIREShyghsGCα1 및 pIRESneo-hsGCβ1로 동시에 형질감염시켰다. 히그로마이신 및 네오마이신을 사용하여 서브유닛을 둘 다 안정하게 발현하는 클론을 약 2주 동안 선택하였다. 클론 #7을 검정용으로 선택하고, CHO-K1/sGC로 지정하였다. CHO-K1/sGC 세포를 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청 (FBS), 100 μg/mL 페니실린/스트렙토마이신, 0.5 mg/mL 히그로마이신 및 0.25 mg/mL G418을 함유하는 F-K12 배지 중에서 유지하였다. 검정 당일에, 세포를 5 mM MgCl2, 10 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산) 및 0.05% BSA (소 혈청 알부민)를 함유하는 EBSS 검정 완충제 (EAB) 중에서 수확하고, 세포 밀도를 EAB를 사용하여 2X106개/mL로 조정하였다. IBMX (3-이소부틸-1-메틸크산틴, 0.5 mM)를 첨가하여 cGMP의 분해를 억제하였다. 화합물을 DMSO 원액으로부터 희석하고, 1%의 최종 DMSO 농도로 상기 검정에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 10 μM의 1H-(1,2,4)옥사디아졸로(4,3-a)퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 존재 하에 및 부재 하에 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시점에, 반응을 종결시키고, 세포를 용해시켰다. HTRF-기반 검정 키트 (시스바이오(CisBio), 62GM2PEC) (그의 특이적 항체로부터 형광 표지된 cGMP의 대체를 검출함)를 이용하여 세포내 cGMP의 수준을 측정하였다. 프리즘(PRISM) 소프트웨어에서 cGMP의 양을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 플롯으로부터 IP 및 DMSO 대조군에 비한 최대 유도 배수를 유도하였다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 세포 기반 검정 (ODQ 인큐베이션 없이)에서 10 μM 이하의 변곡점 (IP) 및 4배 이상의 DMSO 대조군에 비한 최대 유도 배수, 보다 특히 약 200 nM 이하/약 20배 이상을 가졌다. 바람직한 화합물은 약 100 nM 이하의 IP 및 50배 이상의 DMSO 대조군에 비한 최대 유도 배수를 가졌다.
하기 대표적인 화합물에 대한 세포-기반 검정 결과 (ODQ 인큐베이션 없이)를 제공하였다. 데이터는 변곡점 (IP) 및 DMSO 대조군에 비한 최대 유도 배수로서 열거하였다:
Figure pat00339
자발성 고혈압 래트 (SHR)에서의 급성 효능
자발성 고혈압 래트 (SHR, 수컷, 찰스 리버(Charles River))에 이소플루란 또는 케타민/메토미딘 마취 하에서 DSI TA11PA-C40 원격측정 장치 (데이터 사이언시스, 인크.(Data Sciences, Inc.), 미네소타주 세인트폴)를 이식하였다. 원격측정 유닛 카테터를 대퇴 동맥을 통해 하행 대동맥에 삽입하고, 원격측정 장치를 좌측 옆구리 부위에 피하 이식하였다. 임의의 연구를 시작하기 전에 동물을 14일 동안 수술로부터 회복되도록 하였다. 의식이 있는 자유롭게 움직이는 래트로부터 매 10분 마다 30초 동안 연속적으로 혈압, 심박수 및 활동 신호를 기록하였다. 화합물 투여 전날에, 단일 경구 용량의 비히클 (10% 트랜스큐톨/20% 크레모포르(Cremophor)/70% 물)을 모든 동물에 투여하여 기준선 대조 데이터를 확립하였다. 화합물 (PO) 또는 비히클의 혈압 저하 효능을 단일 경구 위관영양 후에 평가하였다. 데이터를 시간당 평균으로서 수집하고, 시간당 기준으로 대조 기준선 데이터를 차감하여 혈압에서의 변화를 계산하였다. 동물은 12시간 명암 주기로 정상 식이로 유지하였다.
하기 대표적인 화합물에 대해 특정한 P.O. 용량 (mpk 킬로그램당 밀리그램)에서 SHR에서의 수축기 혈압 (SBP)의 최대 피크 감소를 제공하였다.
카테고리 A=SHR에서의 SBP <25 mmHg
카테고리 B=SHR에서의 SBP 25-40 mmHg
카테고리 C=SHR에서의 SBP >40 mmHg
Figure pat00340
Figure pat00341
Figure pat00342
Figure pat00343
바람직한 화합물에 대한 BP 저하 데이터
Figure pat00344

Claims (1)

  1. 심혈관 질환, 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심장 기능부전, 폐 과다긴장증, 발기 기능장애, 기관지 천식, 만성 신장 기능부전, 당뇨병 또는 간 경변증으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 심혈관 질환, 내피 기능장애, 이완기 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부전, 폐고혈압, 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심장 기능부전, 폐 과다긴장증, 발기 기능장애, 기관지 천식, 만성 신장 기능부전, 당뇨병 또는 간 경변증으로부터 선택된 하나 이상의 상태의 치료 방법.
    <구조 화학식 I>
    Figure pat00345

    상기 식에서,
    Figure pat00346
    는
    Figure pat00347

    로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    여기서 *는 피리미디닐 고리에 대한 부착을 나타내고, **는 구조 화학식 I의 -CH2-R2에 대한 부착을 나타내고;
    각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고;
    각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, C3 -10 시클로알킬 또는 -C1-C6 알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 -H, 할로, OR, -C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C3 -10 시클로알킬, -CN, -NRaC(O)Rb 또는 -C(O)NRaRb이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 할로, -C1-C6 알킬, -OR, -CN 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 -(CRd 2)tC1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CRd 2)tOR, -(CRd 2)tSR, -(CRd 2)tCF3, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬, -(CRd 2)t-아릴, -(CRd 2)t-헤테로시클릴 또는 -(CRd 2)t헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 할로, -C1-C6 알킬, -CF3, -CN 또는 -OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 -(CRd 2)t-아릴, -(CRd 2)t-헤테로아릴, -(CRd 2)t-헤테로시클릴, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬, -(CRd 2)tCN, -(CRd 2)t-C(O)NRaRb, -(CRd 2)t-NRaC(O)Rb, -(CRd 2)t-C(S)NRaRb, -(CRd 2)t-C(O)ORa, -(CRd 2)t-NRaC(O)NRb, -(CRd 2)t-NRaC(O)ORa, -(CRd 2)t-NRaRb 또는 -ORa이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 R5로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 -C1-C6 알킬, C3 - 10시클로알킬, 할로 또는 CF3이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, OR, CN, -(CRd 2)tCF3, S(O)pRc, -(CRd 2)tC3 - 10시클로알킬 또는 -C1-C6 알킬이고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 할로 또는 OR로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, -C1-C6 알킬, OR, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬 또는 CF3으로 임의로 치환되고;
    각각의 R은 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 -H, -C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 -(CH2)0-3-C3 -10 시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 R6으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    임의로, Ra 및 Rb가 -C1-C6 알킬이고 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에, Ra 및 Rb는 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 Rc는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -CF3 또는 아릴이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로, -CF3 또는 -C1-C6 알킬이고;
    m은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
    p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
    t는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
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