CN1150387A - 防治内皮机能不良的药物及药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明阐述了释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性一氧化氮形成刺激质以及鸟核苷酸盐环化酶刺激质，在防、治与消除内皮机能不良及由此并发或引起的疾病方面的应用，以及所述化合物在所提及领域制造药物制剂的应用。

Description

防治内皮机能不良的药物及药物制剂
                    发明领域
本发明涉及释放一氧化氮及/或转化成一氧化氮的化合物、内生性产生一氧化氮的刺激质及鸟苷酸环化酶刺激质在防、治与排除内皮机能不良和内皮机能不良所致或随之出现的疾病的应用。本发明同时还能提供治疗各已知适应症的药物制剂。
                    发明背景
有机硝酸酯如甘油三硝酸酯(GTN)(Murrel，Lancet：80，113，151(1879))、季戊四醇四硝酸酯(PETN)(Risemann等，Circulation，Vol.XVII，22(1958)，US-PS 2 370 437)、异山梨醇-5-单硝酸酯(ISMN)  (DE-OS 22 21 080，DE-OS 27 51 934，DE-OS 30 28 873，DE-OS 29 03 927，DE-OS 31 02 947，DE-OS31 24 410，EP-PS 45 076，EP-PS 57 847，EP-PS 59 664，EP-PS64 194，EP-PS 67 964，EP-PS 143 570，US-PS 3 886 186，US-PS4 065 488，US-PS 4 417 065，US-PS 4 431 829)、异山梨醇二硝酸酯(ISDN)(L.Goldberg，Acta Physiolog.Scand.15，173(1948))、硝二羟甲丁醇(Médard，Mem.Poudres 35：113(1953))，三硝乙醇胺(FR-PS 984 523)或者Nicorandil(US-PS 4 200 640)及类似化合物均为血管舒张药，数十年来，这些血管扩张药中的一部分，按注重点在治疗上对于心绞痛或局部缺血性心脏病(IHK)适应证方面已得到最广泛的应用(Nitragin、Pentalong、Monolong、ISoket、Elantan等等)。使用于上述适应证范围时，证明新类型的有机硝酸酯如SPM 3672(N-[3-硝酸基新戊酰]-L-半胱氨酸-乙酯)(US-PS 5 284 872)及其衍生物有着可资比较与改进了的药效。用有机亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯作冠脉扩张药也早已为人们所知(Brunton，Lancet：97(1867))。释放或转化生成一氧化氮的其它化合物如硫代硝酸酯(Thionitrat)、硫代亚硝酸酯(Thionitrit)、S-亚硝基硫醇或亚硝基蛋白(Harrison等，Circulation 87：1461-1467(1993))及取代的呋喃唑酮(1，2，5-恶二唑-2-氧化物，呋咱-N-氧化物)(Feelisch等，Biochem.Pharmacol.44：1149-1157(1992))或取代咪唑酮亚胺(Sydnonimine)，尤其是脉塞导敏(DE-AS 16 95 897，DE-AS 25 32124，DD-PS 244 980)同样记载为有能力的冠脉扩张药。所有这些物质都可自身或以其药理学活性代谢物形式，例如脉塞导敏-代谢物“SIN 1”及“SIN-1A”(Noack，Nitroglycerin VII，Walter deGruyter & Co.，Berlin 1991，23-28)及其衍生物与结构相似物(Noack und Feelisch，Molecular mechanisum of nitrovascularbioactivation；in“Endothelial Mechanisms of VasomotorControl”(Hrsgb.Drexler et al.)，pp.37-50，Steinkopff VERRLAG，dARMSTADT，F.R.G.(1991))，在活体中释放和转化生成一氧化氮。
以盖伦氏制药法，将有机硝酸酯或有机亚硝酸酯及其它释放或转化生成一氧化氮的化合物，加工成药物制剂，用来治疗心绞痛或缺血性心脏病，已众所周知。制剂按照制药领域专业人员通常用的操作方法和操作规程进行，其中所用技术与所用盖伦氏辅药的选择首先根据所处理生物活性物质而定。制备时，关于生物活性物质的化学-物理性能、选定的剂型、期望的持续作用时间以及避免主药与辅药的配合禁忌性的问题，有着较特别的重要性。对于适应证为心绞痛或缺血性心脏病的药物，主要记载了以片剂、糖锭剂、胶囊、溶液、雾剂或硬膏诸剂型，经口、胃肠外、舌下或经真皮给药(DD-PS 293 492，DE-AS 26 23 800，DE-OS 33 25 652，DE-0S 33 28 094，DE-PS 40 07 705，DE-OS4038 203，JP-申请95/10513(1982))。
除了多年已知的硝基化活性物质应用之外，还记叙了该类物质在防治起因系体液中含硫氨基酸浓度在病理学上提高所致疾病方面的应用。这种病症，由该氨基酸代谢过程中先天或后天缺陷引起，并由所述氨基酸在血、尿中的浓度提高(高胱氨酸尿)为特征，因而被概括于高半胱氨酸血的概念下(WO92/18002)。
有机硝酸酯与其他上述各类物质的抗缺血作用可用血液动力效应，特别是一种心脏减压效应来阐述。这种效应导致了心脏节省耗氧，或者调节IHK情况下存在的O2供需比例失调。原因是静脉毛细管的一种优选扩张(venoses Pooling)或者前负荷减少(Vorlastsenkung)及尤其冠状动脉狭窄区域内的直接冠脉扩张效应。因此，尽可能正好对狭窄部位后的Minderperfusion产生有利影响(有利的动脉改道效应，positive Steal-Effekt)，这是因为有机硝酸酯在动脉粥样硬化的血管区域，尤其在冠脉狭窄部位，比在健康血管断面中作用得明显强力(Kojda等，Endothelium 1(Suppl.)：Abstr.299，p.s76(1993))。这种纯血液动力效应由游离基型一氧化氮NO.介导，所述一氧化氮一律由所有硝基血管扩张药释放，尽管这些化合物的化学结构极其不同。最终用来就地，也即在血管的内皮细胞和平滑肌细胞内，产生NO.的生物活化途径，当然很不相同(Noack及Feelisch，Molecularmechanism of nitrovascular bioactivation；in“EndothelidMechanisms of Vasomotor Control”(Hrsgb.Drexler等)，第37-50页，Steinkopff出版社，Darmstadt，联邦德国(1991))。在过去一些年里，这已可毫无异议地用不同的方法通过直接测量NO来阐明(Methode Noack等，Neuroprotocols 1：133-139(1992))NO起扩张血管的作用，使可溶性鸟苷酸酯环化酶活化。借此，刺激由GTP形成cGMP。cGMP又它这方面导致各种不同的磷酰基化反应(例如在蛋白激酶上)，促进了细胞间的钙贮存，(Karczewski等Z。KARDIOL。79(Supp1.1〕：212(1990))。由于细胞间游离Ca2+含量降低，就产生弛缓。自1987年以来，人们知道，内皮诱导的弛缓因子(EDRF)同NO或含NO的物质完全等同(Palmer等，Natur，327：524-526(1987)；Ignarro等，Proc.Natl.Acad.Sci.84：9265-9269(1987))，而且对于局部血流通有着重要意义。
内皮细胞在血管内壁范围内形成一层致密的单分子层。因而，对于成年人而言，总面积约800m2，净重相当于1.5至2kg的人肝重量。内皮细胞所执行的功能从现今的观点来看有两种：机械性的和官能性的。对于其一，它执行一种阻挡功能，借此能阻止血液成分例如从低密度脂蛋白(LDL)侵入近内腔血管壁(内膜)。对于其二，它具有内分泌功能。经不同的刺激，使生物活性物质如EDRF/NO及前列腺素I2(PGI2)的合成增多，这些生物活性物质从根本上影响了流动细胞的机能(Pohl及Busse，Eur.Heart J.：11(Suppl.B)35-42(1990))、局部血液动力学(Furchgott，Circ.Res.53：557-573(1983))及血管壁组织结构(Di Corleto，Exp.Ceu Res.153：167-172(1984))。因此，事实也不拘形式地表明，内皮受损伤时，出于这些原因(高胆甾醇血所致内皮损伤(T.J.Verbeuren等，Circ.res.58：552-564(1986)，梗塞后期的内皮损伤(M.R.Sigeid等，Circ.86(Suppl.1)：21(1992))，导致对内皮机能的、结果各不相同的病理学影响。属此计有局部血管收缩或血管痉挛，以及血管壁上的化生过程或生长过程，这些过程被看作致动脉粥样化的起始过程。
内皮机能不良一般以内皮介导的血管扩张受到限制或缺失为特征。同时也能以一定程度(in der Intima und Media)观察到，NO介导的血管弛缓、NO介导的血管保护及NO所抑制的生长过程被降低或抵消。另外，内皮机能不良还以致有丝分裂作用提高引起的血管壁中增生过程、内皮粘连增加、白细胞与巨噬细胞移行以及低密度脂蛋白(LDL)氧化增多而损伤内皮为特征。在动脉粥样硬化症、高血压、高胆甾醇血、真性糖尿病及心机能不全范围内的病理生理状态下，可有规律地观察到(Creager等，J.Clin.Invest.86：228-234(1990)；Linder等，Circulation 81：1762-1769(1990)；Zeiher等，Circulation 83：391-401(1991))。同样，缺氧与很小的剪切力是内皮机能不良的溶解瞬间。此外，它使通常引起血管弛缓的血管活性物质如乙酰胆碱或5-羟色胺因其直接的血管收缩效应而在平滑的血管肌肉上引起血管收缩，它对疾病体征起着不利影响(Golino等，N.Engl.J.Med.324：641-648(1991))。因此，内皮机能不良时，生理上血管舒缩的调节不仅受阻，而且还反过来进行。还要强调的是血管内壁发生动脉粥样硬化时的真性变化(Ludmer等，N.Engl.J.Med.315：1046-1051(1986))。
内皮因其自分泌与异位分泌的活性，不仅有助于维持血管壁的健全，而且还通过自行形成EDRF/NO来影响外生NO释放剂如PETN或GTN的作用。如果例如用机械方法从动脉壁上除去内皮(在导管诊断(Katheterdiagnostik)或活体外在动脉壁上时)或者用特异性抑制药抑制内生性NO的形成，则硝基血管扩张药如GTN或PETN的血管扩张作用会增强(Busse等，Cardiovasc.Pharmacol.14(Suppl.11)：第81-85页(1989)；Kojda等，J.Vasc.Res.29：151(1992A))。内生NO合成的药理学上抑制，在冠状静脉上也产生同样的作用(Kojda等，Naunyn-Schmiedeberg Arch.Pharmacol.346：R35(1992B))。人们已经知道，除去内皮后，钙拮抗药，尤其1，4-二氢吡啶类(DHP’s)的作用就会减弱(Kojda等，Bas.Res.Cardiol.86：254-256(1991))。另外的研究表明，这些物质可能是内生性NO形成及释放的刺激质(G①nter等，Bas.Res.Cardiol.87：452-460(1992))。同样，激肽如缓激肽通过EDRF/NO的内生性释放与形成增多而发挥其生物学作用(V.A.Briner等，Am.J.Physiol.264：F322-327(1993)；Kelm等，Biochem.Biophys.Res.Commun.154：236-244(1988))。
                    发明详述
现今，内皮机能不良被看作较常见、且在病理生理学上较富有意义的心脏疾病和循环疾病的诱发因子，例如动脉粥样硬化症的诱发因子。因此，防、治与消除这种机能不良及随其而出现或由其引起的疾病，有着重要的、治疗上的必要性。现已发现，释放一氧化氮及/或转化成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激物，以及鸟苷酸酯环化酶刺激物，尤其可溶性鸟苷酸酯环化酶，均适用于预防、治疗与排除内皮机能不良及随内皮机能不良而出现或由内皮机能不良引起的疾病。这种内皮机能不良和疾病，首先是高胆甾醇血所致的内皮损伤；缺氧所致的内皮损伤；机械或化学有害因素所致的内皮损伤，尤其狭窄化血管在药物或机械再开通(Wieder
Figure A9519340100101
ffnung)之时或之后，例如在经皮经腔血管造影术(PTA)及经皮经腔冠状动脉造影术(PTCA)之后所致的内皮损伤；心肌梗塞后期(Post-infarktphase)的内皮损伤；分流手术后内皮介导的再梗塞(Reokklusion)；外周动脉血流障碍；以及心脏病、循环系统疾病如动脉粥样硬化症、包括肺动脉高压和门静脉高压在内的高血压疾病；高血压性心脏病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大动脉血管病；冠心病；心机能不全；或者其它在原因上由内皮机能不良产生的疾病。
除外，本发明所述的释放一氧化氮及/或转化成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激物及鸟苷酸环化酶刺激物，还是直接或间接对鸟苷酸酯环化酶起作用的化合物，其中能释放鸟苷酸环化酶刺激物、或者还能提高其酶有效浓度及/或对鸟苷酸环化酶的抑制药起拮抗作用或还能降低其酶有效浓度的化合物，均可认为是鸟苷酸环化酶的间接刺激物。还可以用作鸟苷酸环化酶间接刺激物的是一些化合物，这些化合物适于提高内生性NO形成或释放，例如钙拮抗药，尤其是1，4-二氢吡啶类化合物，例如Nifedipin，Felodipin，Nimodipin，Amlodipm等等。同样宜用的是那些能提高内皮激肽含量的化合物。首先，这些是激肽受体的刺激物，例如激肽类或起相似作用的物质、内生性激肽形成刺激物，以及激肽降解抑制药，尤其是血管紧张素转换酶(ACE抑制药)如Captopril，Enalapril，Moexipril，Ramipril及类似的生物活性物质。使用一般经释放及/或转化内生或外生一氧化氮而发挥其作用的化合物是本发明特别优选的实施方式。在本发明中，特别被考虑采用的物质种类及化合物是有机硝酸酯，尤其是甘油三硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、异山梨醇-5-单硝酸酯(SMN)、异山梨醇二硝酸酯(ISDN)、甘露醇六硝酸酯、六硝酸肌醇酯、硝二羟甲丁醇、三硝乙醇胺、Nicorandil或SPM 3672及其生理上可耐受的衍生物；有机亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯；硫代亚硝酸酯；硫代硝酸酯；S-亚硝基硫醇如S-亚硝基-N-乙酰基-D，L-青霉胺(SNAP)；亚硝基蛋白质，释放一氧化氮的呋喃唑酮衍生物；释放一氧化氮的咪唑酮亚胺衍生物(Sydnoniminderivate)，尤其是双苯斯酮胺(Mesocarb)、吗斯酮胺(Molsidomin)，或其生理学上有效的代谢物；亚硝酰配合物尤其是铁亚硝酰化合物，如亚硝酰五氰络铁酸钠；以及一氧化氮(NO)本身。由于本发明中一氧化氮的释放及/或转化生成在活体内常常经由具生理活性的代谢物实现，所以按本发明所述，这些代谢物原则上也同样适用。同时，上面提及的所有化合物的生理上可耐受衍生物也可使用。这些可能的变换，主要是常用的加合物、盐，或者可酶解或可水解的化合物如酯、酰胺等类似化合物。
各生物活性物质的选择，取决于专业人员常用的一般药理学原理和治疗上的要求。此外，除所希望的疗效外，还须考虑健康状况、病期、、体质条件、已知药效与副作用、各种禁忌证、治疗频率、用药持续时间、药物间相互作用以及同时服用的其它药物。
药量以每次按各生物活性物质对已知适应证所用的治疗剂量来分配。日总药量可因生物活性物质而异，至多为500mg。一般而言，日药量至多350mg即足矣。配量及给药间隔，须选择得能建立尽可能恒定的治疗上血浆中水平。本发明所用的化合物可单独或作为盖伦氏制剂的组成部分、以单一生物活性物质形式或者以各生物活性物质互相组合或其与已知心脏/循环系统治疗剂，例如ACE抑制药、抗动脉粥样硬化药、抗高血压药、β-受体阻滞药、降胆甾醇药、利尿药、钙拮抗药、冠状动脉扩张药、降脂药外周动脉扩张药、血小板集聚抑制药或其他药的组合形式，同样也能以用作心脏/循环系统治疗剂的物质的形式进行组合，以供使用。
在本发明中，盖伦氏制剂按专业人员已知的一般操作方法与操作规程来制备，其中可用的技术与所用盖伦氏制剂辅药，主要视所加工生物活性物质而定。制备时，关于生物活性物质的化学-物理性能、选定的剂型、期望的持续作用时间、作用部位以及避免主药与辅药的配合禁忌性的问题，有着较特别的重要性。因此，按照已知材料与方法的参数，以本身普通的方法来选择剂型、辅药及制造技术是专业人员的责任。在本发明的情况下，所涉及剂型的结构应当为达到治疗时血浆中水平恒定的目标，各生物活性物质的含量能日剂量在释放控制体系的情况下，分成1至2个单次剂量，而在另一种剂型的情况下，分成至多10个单次剂量。同样适宜的是，经常时间输注来连续给药。
根据本发明，上述化合物可主要经口、静脉内、肠胃外、舌下或经真皮给药。各药物制剂优选制成液态或固态形式。就此而言，适宜的是溶液、滴剂、注射液、气溶胶喷雾剂、混悬液、乳剂、糖浆、片剂、膜片剂、糖锭剂、胶囊、、小糖丸、、粉剂、锭剂、植入物、栓剂、乳膏剂、凝胶、软膏、硬膏或其他经真皮体系。
这些药物制剂含有盖伦氏制药学上常规的、本身对各生物活性物质具化学惰性的有机或无机载体材料与辅药材料。对此，相宜的是(但不仅限于)水、各种盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸钙、滑石、高分散性二氧化硅、石蜡、脂肪酸一甘油酯与脂肪酸二甘油酯、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、及类似物质。该制剂可予以灭菌，并在必要时，还可添加辅药如填料、粘合剂、脱模剂、润滑剂、崩解剂、保湿剂、吸附剂或防爆剂、防腐剂、稳定剂、润滑剂、增溶剂、影响渗透压用的盐、缓冲液、色素、嗅质、芳香剂或增甜剂。制药领域的专业人员会根据已知的物质参数进行适当的选择，以避免主药与辅药的配合禁忌性。
本发明开辟了一种新的治疗可能性，以克服诸如缺氧、高血清胆甾醇水平、高血压、糖尿病、例如在心肌梗塞及促使内皮机能不良的机械与化学方面有害因素等情况下狭窄部位后再充注(poststenotischeReperfu-sion)之类的病理状况，或者完全防止内皮机能不良产生。因此，不论在何种盖伦氏制剂中，适于治疗应用的化合物，正如初次详加说明的那样，允许预防和实际治疗该病因学的心血管疾病，例如动脉粥样硬化症及由此产生的继发病。冠心病、外周动脉的血管狭窄与血流障碍、真性糖尿病等范围内的大动脉血管病与微血管病。上面说明了特征的化合物出人意料地显示了一种独立的内皮保护功能，这种功能独立于迄今已知的性质，尤其是例如有机硝酸酯的纯粹血液动力性质与抗局部缺血性质或其在高半胱氨酸血时的效应。因此，它们的使用可使这些病理学过程停止或取消，只要这些过程还不是不可逆的。所以，本发明涉及一种未预料到的新有效组分，它们迄今尚未见诸于记载，而且也不能期望以这种形式记载。
下列实施例仅就本发明的实质与实施对本发明作详细说明，而不对其保护范围加以限制。
                    实施例
                    实施例1
        药理学活体模型(新西兰家兔)试验
在动物试验中，胆甾醇喂养适合在数周至数月之内产生内皮机能不良，从而可以对药物的影响进行研究，并予以定量化(Jayakody等，Can.J.Physiol.Pharmacol.63：1206-1209(1985)；Verbeuren等，Circ.Res.58：552-564(1986)；Freiman等，Ciec.Res.58：783-789(1986))。
每组各9只雌性新西兰家兔，15周内喂以一种标准饮食或者一种富含胆甾醇(0.75％)的饮食(40g/kg/d)。胆甾醇喂养导致血浆中胆甾醇水平从69.8±10.4mg/dl提高到907.1±85.5mg/dl，并在主动脉范围内产生动脉粥样硬化损伤，此损伤可在以VI号苏丹红染色后，用计算机辅助扫描技术来定量化。主动脉的变化包括了主动脉弓上73.3±1.9％的面积，胸主动脉上46.3±2.5％的面积，以及腹主动脉上49.6±3.5％的面积(见附图2，对比组)。
                    实施例2
左旋1-(3-羟苯基)-2-甲胺乙醇(Phenylephrin)使受动脉粥样硬化损伤的血管呈现不变的收缩bereitschaft，在以1μM乙酰胆碱给药之后产生的内皮介导的血管弛缓，与对比组(标准饮食)相比，却在其功能方面以最好也只能将其说成内皮机能不良的方式变化。跟乙酰胆碱相比，被喂以胆甾醇的动物(+)，其胸主动脉节段比起对比组动物的主动脉节段来，敏感性要弱得多(附图1)。所测内皮机能不良的程度直接与各动脉粥样硬化损伤的严重性相关(r＝0.67，p＜0.0001)(反附图3)。这些数据证明，喂以胆甾醇后，内皮机能不良就发展。
                    实施例3
另两组各九只新西兰白家兔，额外得到被加进压缩饲料中的季戊四醇四硝酸酯(PETN)(6mg/kg/d)。以PETN处治过的动物，动脉粥样硬化损伤明显减少。损伤的程度按实施例1来测定。事实证明，在主动脉各部分中，动脉粥样硬化损伤的部分明显减小(主动脉弓：58.6±2.1％，胸主动脉：34.7±2.0％，腹主动脉：39.3±3.1)  (附图2)。
                    实施例4
同样，饲喂PETN后，最大(1μM乙酰胆碱)内皮介导弛缓与未喂以胆甾醇的动物(内皮机能不良)相比，不再能观察到明显的差别，此结果表明了硝基血管扩张药PETN的明确保护效果，这是因为按照本发明所阐述的技术活动规范，PETN阻止了内皮机能不良(附图3及4；表1)。
附图3与4之间的比较，表明PETN能减小动脉粥样硬化损伤，并能改善内皮机能。PETN组中很差的相关指数指明，PETN同样使动脉粥样硬化损伤与内皮机能之间密切关系得以分离。
表1示出，PETN(6mg/kg/d)对经饲喂含胆甾醇饮食(0.75％；15周)诱导的新西兰白家兔胸主动脉中内皮机能不良发展的影响。具内皮依赖性的血管扩张药乙酰胆碱，其作用强度以累计给药时拮抗血管收缩药左旋1-(3-羟苯基)-2-甲胺乙醇(Phenylephrin)一半作用时的浓度(以l0gM计；pD2值)来表达(该值越大，乙酰胆碱的作用越强)。最大血管扩张作用表述为：乙酰胆碱达到最大作用浓度(1μM)时，血管收缩药左旋1-(3-羟苯基)-2-甲胺乙醇的作用被拮抗的百分率。单饲胆甾醇(对比组)所诱导的内皮机能不良可凭借显著降低的作用强度和乙酰胆碱的最大作用(*，p＜0.05)来辨别。在同时饲以PETN的情况下，再也不能证明有区别。除此以外，PETN大大(#，p＜0.05)提高了乙酰胆碱的作用强度，从而也大大提高了饲以胆甾醇以后的内皮机能，而在标准饲喂后，则使内皮机能明显变差。总之，这表明在以实验诱导动脉粥样硬化时，PETN对内皮机能起着保护作用。PETN在血浆中的吸收与Anfluten，也可在最后一次喂饲动物后24小时根据血浆中测得的代谢物季戊四醇四硝酸酯(PETN)浓度来证明(附图5)。
            表1：
    对比组              PETN
    标准   胆固醇     标准   胆固醇
  乙酰胆碱的作用程度[pD2值] 6.91±0.02 6.12±0.05* 6.62±0.06# 6.47±0.13#
    乙酰胆碱的最大扩肌作用[％] 84.8±1.2 60.7±8.5 74.7±4.9 65.0±4.7
                    实施例5代表性片剂的组成为：四硝酸戊四醇酯    ISIS PHARMA     20
                             mg乳糖              DAB10          137
                             mg马铃薯淀粉        DAB10          80
                             mg明胶              DAB10          3
                             mg滑石              DAB10          22
                           mg硬脂酸镁            DAB10       5
                           mg二氧化硅，高分散    DAB10       6
                           mg
                           273
                           mg
                    实施例6含20mg三硝酸戊四醇酯(PETriN)的片剂的组成为：PETriN                       20mg乳糖               DAB10     137mg马铃薯淀粉         DAB10     80mg明胶               DAB10     3mg滑石               DAB10     22mg硬脂酸镁           DAB10     5mg二氧化硅，高分散   DAB10     6mg
                        273mg
                    实施例7一种含20mg二硝酸戊四醇酯(PEDN)的片剂的组成为：PEDN                        20mg乳糖               DAB10    137mg马铃薯淀粉         DAB10    80mg明胶               DAB10    3mg滑石               DAB10    22mg硬脂酸镁           DAB10    5mg二氧化硅，高分散   DAB10    6mg
                         273mg
                    实施例8一种含20mg四硝酸四醇酯(ETN)的片剂的组成为：ETN                        20mg乳糖              DAB10    137mg马铃薯淀粉        DAB10    80mg明胶              DAB10    3mg滑石              DAB10    22mg硬脂酸镁          DAB10    5mg二氧化硅，高分散  DAB10    6mg
                      273mg
            实施例9一种含20mg(ISMN)的片剂的组成为：ISMN                        20mg乳糖               DAB10    137mg马铃薯淀粉         DAB10    80mg明胶               DAB10    3mg滑                 DAB10    22mg硬脂酸镁           DAB10    5mg二氧化硅，高分散   DAB10    6mg
                       273mg
            实施例10含20mg(ISDN)的片剂的组成为：ISDN                        20mg乳糖               DAB10    137mg马铃薯淀粉         DAB10    80mg明胶               DAB10    3mg滑                 DAB10    22mg硬脂酸镁           DAB10    5mg二氧化硅，高分散   DAB10    6mg
                       273mg
            实施例11含20mg(PETN)的片剂的组成为：PETN                         20mg乳糖                DAB10    137mg马铃薯淀粉          DAB10    80mg明胶                DAB10    3mg滑石                DAB10    22mg硬脂酸镁            DAB10    5mg二氧化硅，高分散    DAB10    6mg
                        273mg

Claims (12)

1、释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶在防、治及消除内皮机能不良和随内皮机能不良并发及/或引起的疾病方面的应用。
2、权利要求1所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，所述内皮机能不良和随内皮机能不良产生及/或由内皮机能不良引起的疾病为：高胆甾醇血所致的内皮损伤、缺氧所致的内皮损伤、机械或化学有害因素所致的内皮损伤、尤其在药物或机械方式再开通之时与之后狭窄化的血管，例如在经皮经腔血管造影术(PTA，perkutanertransluminaler Angiographie)和经皮经腔冠状动脉造影术(PTCA，perkutaner transluminaler Koronarangiographie)之后，梗塞后病期内的内皮损伤(再灌注时的内皮损伤)、分流手术后内皮介导的再梗塞，外周动脉血流障碍及心脏病、循环系统疾病如动脉粥样硬化症、包括肺动脉高压和门静脉高压在内的高血压疾病、高血压心脏病(hypertone Herzkrakheit)、糖尿病性微血管病和糖尿病性大动脉血管病(diabetische Makroangiopathie)、冠心病、心机能不全。
3、权利要求1和2所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，对可溶性鸟苷酸环化酶进行刺激。
4、权利要求1至3中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，直接或间接对可溶性鸟苷酸环化酶进行刺激。
5、权利要求1至4中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，鸟苷酸环化酶的间接刺激质是能释放鸟苷酸环化酶或一其他方式提高其酶活浓度的和/或与之相反，对于鸟苷酸环化酶的抑制剂有拮抗作用或以其他方式降低其酶活浓度。
6、权利要求1至5中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，使用钙拮抗药，尤其1，4-二氢吡啶类钙拮抗药，作为鸟苷酸环化酶的间接刺激质。
7、权利要求1至5中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，使用释放及/或转化生成一氧化氮的化合物。
8、权利要求1至5及7中任何一项所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物是有机硝酸盐，尤其是
甘油三硝酸酯(GTN)、季戊四醇四硝酸酯(PETN)、异山梨醇-5-单硝酸酯(ISMN)、异山梨醇二硝酸酯(ISDN)、甘露醇六硝酸酯、六硝酸肌醇酯、硝二羟甲丁醇、三硝乙醇胺、Nicorandil或SPM 3672及其生理上相容的衍生物，
有机亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯，
亚硝酸硫醇，
硝酸硫醇，
S-亚硝基硫醇如S-亚硝基-N-乙酰基-D，L-青霉胺(SNAP)
亚硝基蛋白，
释放一氧化氮的呋喃唑酮(Furoxan)衍生物，
释放一氧化氮的唑酮亚胺衍生物，尤其是
    双苯斯酮胺、吗斯酮胺、或其药理学上有效的代谢物，
亚硝酰配合物如
    铁亚硝酰化合物，尤其硝普钠，以及
一氧化氮(NO)本身。
9、权利要求1至5中所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，用能够提高内皮激肽含量的化合物作鸟苷酸酯环化酶的间接刺激质。
10、权利要求9所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，能够提高内皮激肽含量的化合物为：
激肽受体刺激质如激肽或起类似作用的物质，
内皮激肽形成刺激质或者
激肽分解抑制剂如
血管紧张素转换酶抑制剂。
11、释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质在制备防、治及消除内皮机能不良和随内皮机能不良并发及/或引起的疾病所用药物制剂方面的应用。
12、权利要求11所述释放及/或转化生成一氧化氮的化合物、内生性形成一氧化氮的刺激质或者鸟苷酸环化酶刺激质的应用，其特征在于，将这些化合物与其它用于治疗心脏/循环疾病的生物活性物质结合使用，尤其将之与选自ACE抑制药、抗动脉粥样硬化药、抗高血压病药、β-受体阻滞药、降胆甾醇药、利尿药、钙拮抗药、冠状动脉扩张药、降脂药、外周血管扩张药或者血小板集聚抑制药的这类适应证的生物活性物质结合使用。
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