DE3328094A1 - Phlegmatisierte pharmazeutische zubereitung von explosionsfaehigen salpetersaeureestern - Google Patents

Phlegmatisierte pharmazeutische zubereitung von explosionsfaehigen salpetersaeureestern

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DE3328094A1
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Klaus Zürich Peterseim
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Trommsdorff GmbH and Co KG
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Description

PATENTANWALT DR. HANS-OIiNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER
8 KÖLN 41, RiMerscheidtstr. 1
Be Schreibung
Verschiedene Nitrate mehrwertiger Alkohole sind pharmakologisch oder biologisch wirksam und dienen insbesondere als Vasodilatatoren bei Asthma, Angina pectoris und Herzinsuffizienz. Sie haben aber den Nachteil, daß sie bei rascher plötzlicher Erhitzung, bei Erschütterung, Schlag oder Stoß explodieren, was erhebliche Sicherheitsvorkehrungen bei der Herstellung von Arzneimitteln aus diesen explosionsfähigen Verbindungen und Einschränkungen für die Darreichungsformen selbst erforderlich machten.
Um die festen Salpetersäureester, "insbesondere Isosorbitmono- oder -dinitrat (ISMN oder ISDN) oder Pentaerythrittrinitrat (PETN) für pharmazeutische Zwecke dosieren zu können, pflegt man sie in flüchtigen·.organischen lösungsmitteln, wie Isopropanol oder Aceton, aufzulösen. Eine andere Möglichkeit war es, diese Feststoffe mit erheblichen Mengen inerter Substanzen wie z.B. Lactose, Mannit oder Stärke zu verschneiden.
Die Lösungen in organischen Lösungsmitteln erfordern besondere Vorkehrungen beim Transport, weil sie eine erhöhte Brandgefahr darstellen, das Risiko des Vergießens mit sich bringen und das Lösungsmittel kaum zurückgewonnen werden kann. Die Lösungen sind in der Regel so verdünnt, nämlich nur 10%ig, daß die Herstellung der üblichen festen Darreichungsformen genügender Konzentration an Wirksubstanz ein langwieriges Verdampfungsverfahren erfordert.
Der Nachteil der einfachen Gemische der festen explosions- ! fähigen Nitrate mit inerten Substanzen ist die beim Transport auftretende Entmischung, die zu örtlich. g$.f*iwrli.<3fe
hohen Anreicherungen der explosiven Substanz führe» &**#· ' Die Mischungen sind zudem auf geringe sichere Konzenfcra-
tionen, von etwa 1 bis 20 % je nach Gefährlichkeit, be-' schränkt, die häufig niedriger sind als es für die Verwen- ;1° dung als Arzneimittel zweckmäßig wäre. Außerdem mußten
diese Gemische noch mit Bindemitteln oder Schmiermitteln etc. versetzt werden, um in die Form von Granulaten oder ι Tabletten gebracht werden zu können.
Sowohl die einfachen Gemische als auch die Lösungen in organischen Lösungsmitteln werden nach den Unfallverhütungsvorschriften für Zubereitungen aus Salpetersäure-
' estern für Arzneimittel in die Gefahrenklasse von Sprengstoffen eingestuft. Erfoderlich ist aber für den Arzneimittelhersteller höchstens die Gefahrengruppe C, die z.B. bei einer Isosorbitdinitrat-(ISDN)-Lactose-Verreibung erst bei der' Verdünnung auf 20 % Isosorbitdinitrat erreicht wird.
!25 Ferner wurden auch die erwähnten Lösungen der Salpetersäureester mit Bindemitteln vermischt und auf einem Trägergranulat aus Inertstoffen gesprüht und dann das Lösungsmittel verdampft, um eine Umhüllungsschicht der Wirksubstanz in dem Bindemittel auf dem Träger zurückzulassen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Zubereitungen der biologisch oder pharmakologisch wirksamen explosionsfähigen Nitrate mehrwertiger Alkohole zu schaffen, die bei gleichem Wirkstoffgehalt entweder siche-
'35 rer sind, d.h. eine niedrigere Gefahrenklasse besitzen oder bei gleicher Gefahrenklasse, z.B. C, höhere Konzentrationen ermöglichen, leichter zu handhaben sind und sich einfacher zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeiten lassen.
Dieses Ziel wird durch die hochprozentige, nicht ent- - mischbare phlegmatisierte pharmazeutische Zubereitung 5 nach den Patentansprüchen 1 bis 9 erreicht, in denen feine Teilchen des Nitrats in einer Matrix eines phlegmatisierenden pharmazeutischen Hilfsstoffs vorliegen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Zubereitungen, bei dem 10 · man die festen Bestandteile der Zubereitung vorsichtig mit einem wässrigen Medium vermischt und die erhaltene feuchte Masse, vorzugsweise nach Formgebung, trocknet. Insbesondere wird die feuchte Masse durch eine Siebplatte i mit öffnungen von 0,2 bis 1,5, vorzugsweise 0,5 bis 1 mm ; 15 Durchmesser extrudiert, granuliert und bei Temperaturen ; bis zu 600C getrocknet.
i -
J Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung liegt ' insbesondere in Form von Granulatkörnern oder Pellets I 20 vor, in denen sich das aktive Material und der inerte : Träger in inniger Berührung befinden und sich beim Trans- · ■ port oder der Handhabung nicht trennen können. Diese Pellet-Form kann bei der nachfolgenden pharmazeutischen
I Verarbeitung, ggf. nach dem Aufbringen eines Überzugs, j 25 in Kapseln gefüllt werden.
i Die erfindungsgemäßen hochprozentigen pharmazeutischen j Zubereitungen brauchen nicht unter besonderen Vorsichtsmaß nahmen transportiert oder gelagert zu werden, wie das bis-30 her der Fall war. Während ISDN im Gemisch mit Lactose \ nach dem Stand der Technik nur bis zu einer Konzentration ' ; von 20 % noch der Gefahrengruppe C, zugeordnet werden
konnte, ist das für das erfindungsgemäße Granulat von ISDN ; in einer Matrix von Lactose als phlegmatisierendem Hilfs-35 stoff noch bis zu 35 % der Fall.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung werden ' „die festen Salpetersäureester jeweils mit dem phlegmatisie-i 5 renden pharmazeutischen Hilfsstoff noch unter den üblichen strengen Sicherheitsvorkehrungen, z.B. unter Verwendung I explosionssicherer Mischgeräte, mit einem wässrigen Medium, ι insbesondere Wasser oder einem Alkohol-Wassergemisch ι sorgfältig vermischt. Anschließend wird die Mischung \ ; "Ό . durch ein Sieb mit einem der angestrebten Teilchengröße ; ■ entsprechenden Lochdurchmesser extrudiert. Dabei ist eine ί ; Wärmeentwicklung zu vermeiden. Das so verdichtete Material ι ' wird in einem schnellaufenden Kessel abgerundet und bei '' , Temperaturen bis zu 6O0C, z.B. auf Horden getrocknet.
! 15 ;
Während bisher Tabletten oder Kapseln vertretbarer Größe nur etwa 40 mg ISDN als Wirksubstanz enthielten, sind nach . i der Erfindung bei gleicher Größe bis zu 120 mg möglich.
Das erleichtert auch die Herstellung von Retard-Tabletten, ;
ι j
i 20 in denen die erfindungsgemäße Zubereitung, insbesondere in ;
Form der Granulatkörner in einer geeigneten semipermeable^ ; Polymer-Umhüllung vorliegt, durch die Wasser eindringen I und die Wirkstoffe als wässrige Lösung langsam herauslösen
kann.
; 25
j Beispiel 1
Bestandteile: Isosorbitdinitrat 350 g
j Avicel 115g
! Calciumstearat 10 g
i 30 Lactose 525 g
: Diese Bestandteile werden eine Stunde lang unter den erfor-j 1 derliehen Sicherheitsvorkehrungen schonend gemischt. Die ! Mischung wird dann mit etwa 350 ml einer 3,5%igen wässrigen! Lösung von Hydroxymethylcellulose (Klucel) granuliert und ; '. 3 5 eine Stunde weiter gemischt. Diese feuchte Masse wird zweimal mit einem Extruder verdichtet. (Durchmesser der öffnungen der Lochplatte 0,7 mm). Die zerbröckelnden "Würmchen." werden in einem "Marumeriser" zu Pellets verformt.
Hierbei kann zur Erleichterung der Formgebung noch eine weitere geringe Menge Lactose zugesetzt werden. Die erhaltenen Pellets werden dann 24 Stunden lang bei 6O0C getrock net. Nach dem Trocknen wurde die Fraktion von 0,5 bis 1 mm abgesiebt, die etwa 75 % der Gesamtmenge ausmachte. Die Grob- und Feinteile werden in die Granulierung zurückgeführt.

Claims (10)

Patentansprüche
1. /Hochprozentige nicht entmischbare phlegmatisierte
pharmazeutische Zubereitung von festen pharmakoloj 5 gisch oder biologisch wirksamen explosionsfähigen Nitraten mehrwertiger Alkohole, dadurch gekennzeichj · * net, daß feine Teilchen des Nitrats in einer Matrix eines phlegmatisierenden pharmazeutischen Hilfs-
Stoffs vorliegen.
10
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch i
gekennzeichnet, daß die Teilchen des Nitrats Kristalle eines festen pharmakologisch wirksamen Nitrats sind.
· „
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des Nitrats das Adsorbat von pharmakologisch wirksamen Nitraten in einem pharmazeutischen Hilfsstoff sind.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologisct wirksame Nitrat Isosorbitmono- oder -dinitrat (ISMN
j oder ISDN) oder Pentaerythrit-trinitrat (PETN) ist.
!
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche
ι bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der mittlere Korn- j
j · durchmesser der Nitratteilchen unter 200 μΐη, Vorzugs- |
! weise unter 50 μτα, liegt.
30
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix des phlegmatisierenden pharmazeutischen Hilfsstoffs 20 bis 60, vorzugsweise 25 bis 50 Gewichtsprozent ; 35 des pharmazeutisch wirksamen Nitrats enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Granulatkörnern einer Teilchengröße von 0,2 bis 1,5, insbesondere 0,5 bis 1 mm vorliegt.
8. · Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1
bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der phlegmatisie- > rende pharmazeutische Hilfsstoff ein Mono-, Oligo- j oder Polysaccharid ist.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff Saccharose, Lactose oder ein Cellulosederivat ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zu-
; bereitung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, da-
; 'durch gekennzeichnet, daß man die, festen Bestandteile
: 20 der Zubereitung vorsichtig mit einem wässrigen Medium .
[ vermischt und die erhaltene feuchte Masse, vorzugs-
! weise nach Formgebung, trocknet.
ι 11· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
I 25 daß man die feuchte Masse durch eine Siebplatte mit
ι Öffnungen von 0,2 bis 1,5 mm, vorzugsweise 0,5 bis
! 1 mm Durchmesser extrudiert, granuliert und bei Tem-
i peraturen bis zu 4O0C trocknet.
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Cited By (3)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2666506A1 (fr) * 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
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