EP0752858A1 - Pharmazeutische zubereitingen und arzneistoffe zur prävention und behandlung endothelialer dysfunktion - Google Patents

Pharmazeutische zubereitingen und arzneistoffe zur prävention und behandlung endothelialer dysfunktion

Info

Publication number
EP0752858A1
EP0752858A1 EP95914275A EP95914275A EP0752858A1 EP 0752858 A1 EP0752858 A1 EP 0752858A1 EP 95914275 A EP95914275 A EP 95914275A EP 95914275 A EP95914275 A EP 95914275A EP 0752858 A1 EP0752858 A1 EP 0752858A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
stimulators
nitrogen monoxide
compounds
guanylate cyclase
endothelial
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95914275A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eike Albrecht Noack
Georg Kojda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Puren Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Isis Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isis Pharma GmbH filed Critical Isis Pharma GmbH
Publication of EP0752858A1 publication Critical patent/EP0752858A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention presented here relates to the use of nitrogen monoxide releasing and / or transmitting compounds, stimulators of endogenous nitrogen monoxide formation and stimulators of guanylate cyclase for the prevention, treatment and elimination of endothelial dysfunctions as well as diseases which are caused by or associated with endothelial dysfunctions. According to the invention, the provision of pharmaceutical preparations for the named indications is made possible at the same time.
  • GTN glycerol trinitrate
  • PETN pentaerythrityl tetranitrate
  • ISMN Isosorbide-5-mononitrate
  • trolnitrate FR-PS 984 523
  • Nicorandil US-PS 4,200,640
  • Vasodilators some of which have had the broadest therapeutic use for decades in the indication of angina pectoris or ischemic heart disease (IHK) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, Isoket®, Elantan® and others).
  • IHK ischemic heart disease
  • Comparable and improved pharmacological activity when used in the above-mentioned indication areas have organic nitrates of a newer type such as SPM 3672 (N- [3-nitrato ⁇ ivaloyl] -L-cysteine-ethyl ester) (US Pat. No.
  • the pharmaceutical processing of the organic nitrates or nitrites and other nitrogen monoxide liberating or transferring compounds into pharmaceutical preparations for the treatment of angina pectoris or ischemic heart disease is generally known. It is carried out in accordance with the working methods and rules which are generally familiar to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the pharmaceutical auxiliaries used being based primarily on the active ingredient to be processed. Questions of its chemical-physical properties, the chosen form of application, the desired duration of action and the avoidance of drug-excipient incompatibilities are of particular importance.
  • the anti-ischemic effectiveness of the organic nitrates and the other substance classes mentioned above is explained by hemodynamic effects, in particular a heart-relieving effect, which leads to a saving in heart oxygen consumption or corrects the mismatch between the O 2 supply and demand at the Chamber of Industry and Commerce .
  • the cause is a preferred expansion of the venous capacity vessels (venous pooling) or reduction in preload and a direct coronary dilatation effect, particularly in the area of coronary stenoses.
  • the endothelial cells form a complete monolayer in the area of the inner wall of the blood vessels. This results in a total surface area of approximately 800 m 2 for the adult human being with a weight that corresponds to that of the human liver with 1.5 to 2 kg.
  • the functions performed by endothelial cells relate to two things: a mechanical and a functional one. On the one hand, they exercise a kind of barrier function with the aim of preventing blood components such as low-density lipoproteins (LDL) from penetrating into the lumen-like vessel wall (intima). On the other hand, they have an endocrine function.
  • LDL low-density lipoproteins
  • Endothelial dysfunction is generally characterized by a restriction or loss of endothelium-mediated physiological vasodilation. At the same time, a reduction or abolition of the NO-mediated vessel relaxation, the NO-mediated vascular protection and the growth processes suppressed by NO in the intima and media can be observed. Endothelial dysfunction is also characterized by proliferative processes in the vascular wall due to increased mitogenesis, increased endothelial adhesion and migration of leukocytes and macrophages, and increased oxidation of low-density lipoproteins (LDL), which are endothelial-damaging.
  • LDL low-density lipoproteins
  • vasoactive substances such as acetylcholine or serotonin, which normally cause vasorelaxation, cause vasoconstriction due to their direct vasoconstrictive effects on the smooth vascular muscles, which negatively influence the clinical picture (Golino et al., N. Engl. J. Med. 324: 641-648 (1991)).
  • the physiological vasomotor regulation is therefore not only disturbed in the case of endothelial dysfunction, but also the opposite. These changes are even more pronounced with atherosclerotic remodeling of the inner wall of the vessel (Ludmer et al., N. Engl. J. Med. 315: 1046-1051 (1986)).
  • the endothelium not only contributes with its autocrine and paracrine activity
  • the wall of the blood vessel healthy, but also influences the action of exogenous NO-Liberators such as PETN or GTN in that it itself forms EDRF / NO. If, for example, the endothelium is removed from the arterial wall mechanically (in the case of invasive catheter diagnosis or extracorporeally on isolated vascular segments) or if the endothelial NO formation is suppressed by specific inhibitors, the vasodilatory effect of nitrovasodilators such as GTN or PETN is enhanced (Busse et al. , Cardiovasc. Pharmacol. 14 (Suppl. 11): S81-S85 (1989); Kojda et al., J. Vase. Res. 29: 151 (1992A)).
  • Endothelial dysfunctions are now seen as triggers of common and pathophysiologically significant cardiovascular diseases such as atherosclerosis. Prevention, treatment and elimination of these dysfunctions and the diseases associated with or caused by them are therefore important therapeutic necessities.
  • endothelial damage in the postinfarct phase endothelial dysfunction at reperfusion
  • endothelial-mediated reocclusion after bypass surgery blood supply disturbances in peripheral arteries, as well as cardiovascular diseases such as atherosclerosis, hypertension, including pulmonary and portal hypertension, hypertensive heart disease, diabetic micro- and macroangiopathy, coronary heart disease, heart failure or other diseases that are causally based on endothelial dysfunction.
  • Nitric oxide releasing and / or transmitting compounds stimulators of endogenous nitric oxide formation as well as stimulators of guanylate cyclase in the sense
  • This invention includes, inter alia, compounds which act directly or indirectly on the guanylate cyclase, compounds which can be released as indirect stimulators of the guanylate cyclase being those which can release guanylate cyclase stimulants or otherwise increase their enzyme-effective concentration and / or have an antagonistic effect against inhibitors of guanylate cyclase or their enzyme-effective concentration humiliate.
  • indirect stimulators of the guanylate class compounds are used which are suitable for increasing endogenous NO formation or release, such as calcium channel blockers, in particular those of the 1,4-dihydropyridine type, for example nifedipine, felodipine, nimodipine, amlodipine and others.
  • compounds which are capable of increasing the endothelial kinine content is also suitable.
  • ACE inhibitors angiotensin converting enzyme
  • Substance classes and compounds that are particularly suitable here are organic nitrates, in particular glycerol trinitrate, pentaerythrityl tetranitrate, isosorbide-5-mononitrate, isosorbide dinitrate, mannitol hexanitrate, inositol hexanitrate, propatyl nitrate, trol nitrate,
  • Nitrosyl compounds such as nitroprusside sodium and nitrogen monoxide itself. Since the nitrogen monoxide release and / or transfer often takes place in vivo via pharmacologically active metabolites, these are in principle also suitable for use in the sense of the present invention. At the same time, the use of physiologically compatible derivatives of all the compounds mentioned above is possible. Above all, common addition compounds, salts or enzymatically or hydrolytically cleavable compounds such as esters, amides and the like are possible variations. The selection of the respective active ingredient is based on general pharmacological principles and the therapeutic requirements which are known to the person skilled in the art.
  • the dosage is in each case in therapeutic doses, which are based on those in which the respective active ingredients are already used for known indications.
  • the daily total dose can be up to 500 mg depending on the active ingredient. In general, daily doses up to 350 mg will be sufficient. Dosage and dosing interval should be chosen so that therapeutic plasma levels that are as constant as possible are built up.
  • the compounds used according to the invention can themselves or as part of a galenical preparation, as a single active ingredient or in combination with one another or with known cardiovascular therapeutics, for example ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, beta-blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium-antagonists, coronary dilators, lipid-lowering agents, peripheral Vasodilators, platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used.
  • cardiovascular therapeutics for example ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, beta-blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium-antagonists, coronary dilators, lipid-lowering agents, peripheral Vasodilators, platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used.
  • the preparation of galenical preparations is carried out according to the working methods and rules generally familiar to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be
  • the named compounds can be administered primarily orally, intravenously, parenterally, sublingually or transdermally.
  • the respective pharmaceutical preparation is preferably provided in liquid or solid form. Solutions are suitable for this, in particular for the preparation of drops, injections or aerosol sprays, furthermore suspensions, emulsions, syrups, tablets, film-coated tablets, dragées, capsules, pellets, powders, pastilles, implants, suppositories, creams, gels, ointments, plasters or other transdermal Systems.
  • the pharmaceutical preparations contain customary galenically usable, organic or inorganic carriers and auxiliaries which are themselves chemically indifferent to the respective active ingredients. Suitable for this are, but are not limited to, water, salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, 95/26725
  • the preparation can be sterilized and, if necessary, with auxiliary substances such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, humectants, adsorbents or counter-disintegrants, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts for influencing the osmotic pressure , Buffer solutions, coloring, fragrance, aroma or sweeteners may be added.
  • auxiliary substances such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, humectants, adsorbents or counter-disintegrants, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts for influencing the o
  • the compounds identified above show an independent endothelial protective effect, which is independent of the previously known, especially the purely hemodynamic and anti-ischemic properties, e.g. the organic nitrates or their effectiveness in hypercysteinemia. Their use can therefore bring these pathological processes to a standstill or even reverse them as long as they are not yet irreversible. It is therefore an unexpected, novel effect component that has not been described so far and was not expected in this form.
  • cholesterol feeding is suitable for producing endothelial dysfunction within weeks to months, which allows the effects of pharmaceuticals to be investigated and quantified (Jayakody et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 63: 1206-1209 (1985 ); Verbeuren et al., Circ. Res. 58: 552-564 (1986); Freiman et al, Circ. Res. 58: 783-789 (1986)).
  • the atherosclerotic vessels showed no change in the willingness to contract to phenylephrine, but the function of the endothelium-mediated vasorelaxation after administration of 1 ⁇ M acetylcholine was changed in comparison to the controls (standard diet) in a manner that can best be described as endothelial dysfunction.
  • the segments of the thoracic aorta of the cholesterol-fed animals (+) show a significantly weaker sensitivity to acetylcholine than the aortic segments of the control animals (Fig. 1).
  • PETN can reduce the extent of atherosclerotic lesions and improve endothelial function.
  • the poorer correlation coefficient in the PETN group indicates that PETN also leads to a dissociation of the close relationship between atherosclerotic lesions and endothelial function.
  • Table 1 shows the influence of PETN (6 mg / kg / day) on the development of endothelial dysfunction in the thoracic aorta of New Zealand white rabbits, which was induced by feeding on a cholesterol diet (0.75%; 15 weeks).
  • the potency of the endothelium-dependent vasodilator acetylcholine is expressed as the concentration (in - logM; pD2 value) that, when administered cumulatively, antagonized half the action of the vasoconstrictor phenylephrine (the higher this value, the stronger the effect of
  • Acetylcholine The maximum dictatorial effect is expressed as the percentage of the effect of the vasoconstrictor phenylephrine that was antagonized at the maximum effective concentration of acetylcholine (1 ⁇ M).
  • the endothelial dysfunction induced by cholesterol feeding alone (control) can be recognized by the significantly reduced potency and maximum potency of acetylcholine (*, p ⁇ 0.05).
  • PETN significantly (#, p ⁇ 0.05) improves the potency of acetylcholine and thus the endothelial function after cholesterol feeding, while there is a significant deterioration in endothelial function after standard feeding. Overall, this shows the protective effect of PETN on endothelial function in experimentally induced
  • PETN pentaerythrityl mononitrate
  • a typical tablet has the following composition:
  • a tablet containing 20 mg pentaerythrityl trinitrate (PETriN) has the following composition:
  • a tablet containing 20 mg pentaerythrityl dinitrate (PEDN) has the following composition:
  • a tablet containing 20 mg erythrityl tetranitrate (ETN) has the following composition:
  • a tablet containing 20 mg isosorbide mononitrate (ISMN) has the following composition:
  • a tablet containing 20 mg isosorbide dinitrate (ISDN) has the following composition:
  • a tablet containing 40 mg pentaerythrityl tetranitrate (PETN) and 40 mg propranolohydrochloride has the composition:
  • the standard feed contained pentaerythrityl tetranitrate (150 mg / kg) in both cases and an additional 0.75% cholesterol for the cholesterol group.
  • the concentration of pentaerythrityl mononitrate was determined quantitatively after working up the plasma samples by means of gas chromatography / mass spectroscopy.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden- oder übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung sowie von Stimulatoren der Guanylatzyklase zur Prävention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen und von mit diesen Dysfunktionen einhergehenden oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen sowie die Verwendung besagter Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Erzeugnissen für die benannten Anwendungsgebiete.

Description

2
Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktion
Beschreibung
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft die Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung sowie von Stimulatoren der Guanylatzyklase zur Prävention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen sowie von Erkrankungen, welche durch endotheliale Dysfunktionen hervorgerufen werden oder mit diesen einhergehen. Erfindungsgemäß wird gleichzeitig die Bereitstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die benannten Indikationen ermöglicht.
Bekannter technischer Hintergrund
Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII ,22 (1958), US-PS 2 370 437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS 22 21 080, DE-OS 27 51 934, DE-OS 30 28 873, DE-PS 29 03 927, DE-OS 31 02 947, DE-OS 31 24 410, , EP-PS 45 076, EP-PS 57 847, EP-PS 59 664, EP-PS 64 194,
EP-PS 67 964, EP-PS 143 507, US-PS 3 886 186, US-PS 4 065 488, US-PS 4 417 065, US-PS 4 431 829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog.Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS 4 200 640) und ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, Isoket®, Elantan® u.a.). Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten weisen organische Nitrate neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nitratoρivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS 5 284 872) sowie dessen Derivate auf Auch die Verwendung von organischen Nitriten wie Isoamylnitrit als Koronardilatatoren ist seit langem bekannt (Brunton, Lancet: 97 (1867)). Andere stickstoffmonoxidfreisetzende bzw. -übertragende Verbindungen wie beispielsweise Thionitrite, Thionitrate, S- Nitrosothiole oder Nitrosoproteine (Harrison et al., Circulation 87: 1461-1467 (1993)) sowie substituierte Furoxane (l,2,5-Oxadiazol-2-oxide, Furazan-N-Oxide) (Feelisch et al., Biochem. Pharmacol. 44: 1149-1157 (1992) oder substituierte Sydnonimine, insbesondere Molsidomin (DE-AS 16 95 897, DE-AS 25 32 124, DD-PS 244 980) sind gleichfalls als potente Koronardilatatoren beschrieben. Alle diese Substanzen vermögen selbst oder in Form ihrer pharmakologisch aktiven Metaboliten, z.B. die Molsidomin-Metaboliten "SIN 1 " und "SIN-1 A" (Noack, Nitroglycerin VII, Walter de Gruyter & Co., Berlin 1991, 23-28) sowie deren Derivate und Strukturanaloga (Noack und Feelisch , Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation; in "Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control" (Hrsgb. Drexler et al.), pp. 37-50, Steinkopff Verlag, Darmstadt, F.R.G (1991)), in vivo Stickstoffmonoxid zu liberieren oder zu übertragen.
Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate bzw. Nitrite sowie anderer stickstoffmonoxidliberierender oder -übertragender Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt. Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-PS 293 492, DE-AS 26 23 800, DE-OS 33 25 652, DE-OS 33 28 094, DE-PS 40 07 705, DE-OS 40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).
Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO 92/18002).
Die antiischämische Wirksamkeit der organischen Nitrate und der anderen vorstehend benannten Substanzklassen wird über hämodynamische Effekte, insbesondere einen herzentlastenden Effekt, erklärt, der zu einer Einsparung des Sauerstoffverbrauches des Herzens führt bzw. das bei der IHK vorhandene Mißverhältnis zwischen O2-Angebot und - Bedarf korrigiert. Ursache ist eine bevorzugte Erweiterung der venösen Kapazitätsgefäße (venöses Pooling) bzw. Vorlastsenkung und eine direkte koronardilatatorische Wirkung insbesondere im Bereich von Koronarstenosen. Hierdurch wird möglicherweise gerade die poststenotische Minderperfusion günstig beeinflusst (positiver Steal-Effekt), da die organi¬ schen Nitrate in atherosklerotischen Gefäßarealen offensichtlich potenter wirken als in gesunden Gefäßabschnitten (Kojda et al., Endothelium 1 (Suppl.): Abstr. 299, p. s76 (1993)), insbesondere im Bereich von Koronarstenosen. Vermittelt wird dieser rein hämodynamische Effekt durch radikalisches Stickstoffmonoxid, NO-, das einheitlich aus allen Nitrovasodilatatoren trotz der sehr unterschiedlichen chemischen Struktur der Verbindungen freigesetzt wird. Die Bioaktivierungswege, die letztendlich zur Bereitstellung von NO- vor Ort, also in der Endothelzelle und glatten Muskelzelle des Gefäßes fuhren, sind allerdings sehr unterschiedlich (Noack und Feelisch , Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation; in "Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control" (Hrsgb. Drexler et al.), pp. 37-50, Steinkopff Verlag, Darmstadt, F.R.G.(1991)). Dies konnte durch direkte NO- Messung mittels unterschiedlicher Techniken in den letzten Jahren zweifelsfrei geklärt werden (Methode Noack et al., Neuroprotocols 1 : 133-139 (1992)). NO wirkt dadurch vasodilatatorisch, daß es die lösliche Guanylatzyklase aktiviert. Dadurch wird die Bildung von cGMP aus GTP stimuliert. cGMP führt seinerseits zu diversen
Phosphorylierungsreaktionen (z.B. an Proteinkinasen), die die intrazelluläre Ca-Speicherung fördern (Karczewski et al., Z. Kardiol. 79 (Suppl. 1): 212 (1990)). Durch das Absinken des intrazellulären freien Ca2+-Spiegels kommt es dann zur Relaxation. Seit dem Jahre 1987 weiß man, daß der Endothelium derived relaxing factor (EDRF) mit NO oder einer NO- haltigen Substanz identisch ist (Palmer et al., Nature, 327: 524-526 (1987); Ignarro et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 84: 9265-9269 (1987)) und eine wichtige Bedeutung für die lokale Durchblutung hat.
Die Endothelzellen bilden im Bereich der Innenwand der Blutgefäße einen lückenlosen Monolayer. Dadurch ergibt sich für den erwachsenen Menschen eine Gesamtoberfläche von ca. 800 m2 mit einem Eigengewicht, das mit 1,5 bis 2 kg demjenigen der menschlichen Leber entspricht. Die von den Endothelzellen ausgeübten Funktionen betreffen aus heutiger Sicht zweierlei: eine mechanische und eine funktionelle. Zum einen üben sie eine Art Barrierefunktion aus, mit dem das Eindringen von Blutbestandteilen wie z.B. von Low- density-Lipoproteine (LDL) in die lumennahe Gefäßwand (Intima) verhindert werden soll. Zum anderen besitzen sie eine endokrine Funktion. Durch unterschiedliche Stimuli kommt es zur vermehrten Synthese von bioaktiven Stoffen wie von EDRF/NO und Prostaglandin-I2 (PGI2), mit denen die Funktion der strömenden Zellen (Pohl und Busse, Eur. Heart J.: 11 (Suppl. B) 35-42 (1990)), die regionale Hämodynamik (Furchgott, Circ. Res. 53: 557-573 (1983)) und der strukturelle Aufbau der Gefäßwand (Di Corleto, Exp. Cell Res. 153: 167- 172 (1984)) fundamental beinflußt werden. Damit erklärt sich zugleich zwanglos, daß es bei einer Schädigung des Endothels, aus welcher Ursache auch immer (Endothelschäden durch Hypercholesterinämie (T.J. Verbeuren et al., Circ. Res. 58: 552-564 (1986), Endothelschäden in der Postinfarktphase (M.R. Sigreid et al., Circ. 86 (Suppl.1): 21 (1992)), zu einer pathologischen Beeinflussung der endothelialen Funktion kommt, die unterschiedliche Folgen haben kann. Dazu zählen eine regionale Vasokonstriktion bzw. ein Vasospasmus und Umbau- bzw. Wachstumsprozesse in der Gefäßwand, die als initiale Prozesse der Atherogenese angesehen werden.
Die endotheliale Dysfunktion ist allgemein durch eine Einschränkung oder einen Verlust der endothelvermittelten physiologischen Vasodilatation charakterisiert. Gleichzeitig ist eine Herabsetzung oder Aufhebung der NO-vermittelten Gefäßrelaxation, des durch NO vermittelten Gefäßschutzes und der durch NO unterdrückten Wachstumsvorgänge in der Intima und Media zu beobachten. Die endotheliale Dysfunktion ist ferner gekennzeichnet durch proliferative Prozesse in der Gefäßwand infolge erhöhter Mitogenese, eine erhöhte endotheliale Adhäsion und Migration von Leukozyten und Makrophagen sowie eine vermehrte Oxydation der Low-density-Lipoproteine (LDL), die endothelschädigend sind. Sie wird regelmäßig bei pathophysiologischen Zuständen im Rahmen der Atherosklerose, Hypertonie, Hypercholesterinämie, des Diabetes mellitus und der Herzinsuffizienz beobachtet (Creager et al., J. Clin. Invest. 86: 228-234 (1990); Linder et al., Circulation 81 : 1762-1769 (1990); Zeiher et al., Circulation 83: 391-401 (1991)). Ebenso sind Hypoxie und geringe Scherkräfte Auslösemomente für eine endotheliale Dysfunktion. Sie führt u.a. dazu, daß vasoaktive Stoffe wie Acetylcholin oder Serotonin, die normalerweise eine Vasorelaxation hervorrufen, wegen ihrer direkten vasokonstriktorischen Effekte an der glatten Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion bewirken, die das Krankheitsbild negativ beeinflussen (Golino et al., N. Engl. J. Med. 324: 641-648 (1991)). Die physiologische vasomotorische Regulation ist also bei endothelialer Dysfunktion nicht nur gestört sondern ins Gegenteil verkehrt. Noch ausgeprägter sind diese Veränderungen bei atherosklerotischem Umbau der Gefäßinnenwand (Ludmer et al., N. Engl. J. Med. 315: 1046-1051 (1986)).
Das Endothel trägt mit seiner autokrinen und parakrinen Aktivität nicht nur zur
Gesunderhaltung der Wand des Blutgefäßes bei, sondern beeinflußt auch die Wirkung exogener NO-Liberatoren wie PETN oder GTN dadurch, daß es selbst EDRF/NO bildet. Entfernt man das Endothel z.B. auf mechanischem Wege von der Arterienwand (bei invasiver Katetherdiagnostik oder extrakorporal an isolierten Gefäßsegmenten) oder supprimiert man die endotheliale NO-Bildung durch spezifische Inhibitoren, so wird die vasodilatatorische Wirkung von Nitrovasodilatatoren wie GTN oder PETN verstärkt (Busse et al., Cardiovasc. Pharmacol. 14 (Suppl. 11): S81-S85 (1989); Kojda et al., J. Vase. Res. 29: 151 (1992A)). Pharmakologische Inhibierung der endothelialen NO-Synthese führt zum gleichen Effekt an Koronarvenen (Kojda et al., Naunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharmacol. 346: R35 (1992B)). Es ist bekannt, daß die Wirkung von Calziumantagonisten, insbesondere solcher vom 1,4-Dihydropyridintyp (DHP's) nach Entfernung des Endothels abgeschwächt ist (Kojda et al., Bas. Res. Cardiol. 86: 254-256 (1991)). Weitere Untersuchungen zeigten, daß diese Substanzen wahrscheinlich Stimulatoren der endothelialen NO-Bildung und -Freisetzung sind (Günther et al., Basic Res. Cardiol. 87: 452-460 (1992)). Ebenso entfalten Kinine wie Bradykinin ihre biologische Wirksamkeit über die vermehrte endotheliale Bildung und Freisetzung von EDRF/NO (V.A. Briner et al., Am. J. Physiol. 264: F322-F327 (1993); Keim et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 154: 236-244 (1988)).
Darlegung der Erfindung
Endotheliale Dysfunktionen werden heute als Auslöser häufiger und pathophysiologisch bedeutungsvoller Herz- und Kreislauferkrankungen wie der Atherosklerose angesehen. Prävention, Behandlung und Beseitigung dieser Dysfunktionen und damit einhergehender oder durch sie hervorgerufener Erkrankungen stellen daher wichtige therapeutische Notwendigkeiten dar.
Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung sowie von Stimulatoren der Guanylatzyklase, insbesondere von Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, zur Prävention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen sowie von mit diesen Dysfunktionen einhergehenden und/oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen geeignet ist. Diese endothelialen Dysfunktionen und Erkrankungen sind vor allem Endothelschäden durch Hypercholesterinämie, Endothelschäden durch Hypoxie, Endothelschäden durch mechanische und chemische Noxen, insbesondere bei und nach medikamentöser und mechanischer Wiederöffnung stenosierter Gefäße z.B. nach perkutaner transluminaler Angiographie (PTA) und perkutaner transluminaler Koronarangiographie (PTCA), Endothelschäden in der Postinfarktphase (endotheliale Dysfunktion bei Reperfüsion), endothelial vermittelte Reokklusion nach Bypass-Operation, Durchblutungsstörungen peripherer Arterien sowie Herz- und Kreislauferkrankungen wie Atherosklerose, Hypertonie, inklusive pulmonaler und portaler Hypertonie, hypertone Herzkrankheit, diabetische Mikro- und Makroangiopathie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder andere Erkrankungen, die kausal auf endothelialen Dysfunktionen beruhen.
Stickstoffmonoxidfreisetzende und/oder -übertragende Verbindungen, Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung sowie Stimulatoren der Guanylatzyklase im Sinne dieser Erfindung sind unter anderem direkt oder indirekt auf die Guanylatzyklase wirkende Verbindungen, wobei als indirekte Stimulatoren der Guanylatzklase Verbindungen aufgefaßt werden, welche Stimulatoren der Guanylatzyklase freizusetzen vermögen oder deren enzymwirksame Konzentration anderweitig erhöhen und/oder gegenüber Inhibitoren der Guanylatzyklase antagonistisch wirken oder deren enzymwirksame Konzentration anderweitig erniedrigen. Als indirekte Stimulatoren der Guanylatzklase gelangen unter anderem Verbindungen zum Einsatz, die geeignet sind, die endogene NO-Bildung oder - Freisetzung zu steigern wie Kalziumantagonisten, insbesondere solche vom 1,4-Dihydropyridintyp, beispielsweise Nifedipin, Felodipin, Nimodipin, Amlodipin und andere. Ebenso geeignet ist der Einsatz von Verbindungen, welche den endothelialen Kiningehalt zu erhöhen vermögen. Vor allem sind dies Stimulatoren der Kininrezeptoren wie Kinine oder analog wirkende Substanzen, Stimulatoren der endothelialen Kininbildung sowie Inhibitoren des Kininabbaus, insbesondere Inhibitoren des Angiotensin-Converting- Enzyms (ACE-Hemmer) wie Captopril, Enalapril, Moexipril, Ramipril und verwandte Wirkstoffe. Die Verwendung von Verbindungen, welche ihre Wirkung allgemein durch
Freisetzung und/oder Übertragung endogenen oder exogen Stickstoffmonoxids entfalten, ist die besonders bevorzugte Ausführungsform vorliegender Erfindung. Speziell in Betracht kommende Substanzklassen und Verbindungen sind hierbei organische Nitrate, insbesondere Glyceroltrinitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbiddinitrat, Mannitolhexanitrat, Inositolhexanitrat, Propatylnitrat, Trolnitrat,
Nicorandil, neuere Nitrate wie SPM 3672 sowie deren physiologisch verträgliche Derivate, organische Nitrite wie Isoamylnitrit, Thionitrite, Thionitrate, S-Nitrosothiole wie S-Nitroso- N-acetyl-D,L-penicillamin, Nitrosoproteine, stickstoffmonoxidliberierende Furoxanderivate, stickstoffmonoxidliberierende Sydnoniminderivate, insbesondere Molsidomin, Mesocarb sowie deren Analoga, Nitrosylkomplexverbindungen, insbesonder Eisen-
Nitrosylverbindungen wie Nitroprussid-Natrium sowie Stickstoffmonoxid selbst. Da die Stickstoffmonoxidfreisetzung und/oder -Übertragung hierbei in vivo oftmals über pharmakologisch aktive Metaboliten erfolgt, sind diese grundsätzlich ebenso geeignet im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden. Gleichzeitig ist die Verwendung von physiologisch verträglichen Derivaten aller vorstehend benannten Verbindungen möglich. Vor allem gebräuchliche Additionsverbindungen, Salze oder enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen wie Ester, Amide und ähnliche stellen mögliche Variationen dar. Die Auswahl des jeweiligen Wirkstoffes richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann geläufig sind. Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen. Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die jeweiligen Wirkstoffe bereits für bekannte Indikationen verwendet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann wirkstoffabhängig bis zu 500 mg betragen. Im allgemeinen werden Tagesdosen bis zu 350 mg ausreichend sein. Dosierung und Dosierungsintervall sind so zu wählen, daß möglichst konstante therapeutische Plasmaspiegel aufgebaut werden. Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Präparation, als Einzelwirkstoff oder in Kombination miteinander bzw. mit bekannten Herz-/ Kreislauftherapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiockern, Cholesterinsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, periphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen, ebenfalls als Herz-/ Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer Verwendung zugeführt werden. Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenten Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff- Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung konstanter therapeutischer Plasmaspiegel, den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion.
Erfindungsgemäß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flüssiger oder fester Form bereitgestellt. Hierfür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, desweiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sind. Geeignet hierfür sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, 95/26725
Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und, wenn notwendig, mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlösungen, Färb-, Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand bekannter Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff- Hilfsstoff-Inkompatibilitäten treffen.
Mit der dargelegten Erfindung wird eine neue therapeutische Möglichkeit eröffnet, pathologischen Situationen, die wie die Hypoxie, hohe Serumcholesterolspiegel, erhöhter Blutdruck, Diabetes, poststenotische Reperfusion z.B. bei Myokardinfarkt und mechan. und ehem. Noxen, u.a., die eine endotheliale Dysfunktion fördern, entgegenzuwirken bzw. die Entstehung einer endothelialen Dysfunktion gänzlich zu verhindern. Die therapeutische Anwendung geeigneter Verbindungen, gleichgültig in welcher galenischen Präparation, erlaubt daher wie ausgeführt erstmals die Prävention und aktuelle Therapie von Herz- und Gefäßerkrankungen dieser Ätiologie wie beispielsweise der Atherosklerose und der daraus resultierenden Folgekrankheiten. Hierzu zählen die koronare Herzkrankheit, Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der peripheren Arterien, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus etc. Überraschenderweise zeigen die oben gekennzeichneten Verbindungen eine eigenständige endothelschützende Wirkung, die unabhängig von den bisher bekannten, insbesondere den rein hämodynamischen und antiischämischen Eigenschaften z.B. der organischen Nitrate oder deren Wirksamkeit bei Hypercysteinämie, ist. Ihr Einsatz vermag daher diese pathologischen Vorgänge zum Stillstand zu bringen oder sie sogar rückgängig zu machen, solange sie noch nicht irreversibel sind. Es handelt sich dabei also um eine unerwartete, neuartige Wirkungskomponente, die bisher nicht beschrieben wurde und in dieser Form auch nicht zu erwarten war.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken. Ausfuhrungsbeispiele
Beispiel 1
Experimente an einem pharmakologischen in vivo-Modell (Neuseeländer-Kaninchen)
Cholesterolfütterung ist im Tierexperiment geeignet, innerhalb von Wochen bis Monaten eine endotheliale Dysfunktion zu erzeugen, die es erlaubt, Einflüsse von Pharmaka zu untersuchen und zu quantifizieren (Jayakody et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 63: 1206- 1209 (1985); Verbeuren et al., Circ. Res. 58: 552-564 (1986); Freiman et al, Circ. Res. 58: 783-789 (1986)).
Gruppen von jeweils 9 weiblichen Neuseelandkaninchen wurden mit einer Standardkost oder einer cholesterinangereicherten (0,75%) Kost (40 g/kg/Tag) über einen Zeitraum von 15 Wochen gefüttert. Die Cholesterinfütterung führte zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von 69,8 + 10,4 auf 907,1 + 85,5 mg/dl und rief atherosklerotische Läsionen im Bereich der Aorta hervor, die nach Färbung mit Sudan IV mittels computerunterstützter Laser- Scanning-Technik quantifiziert wurden. Die aortalen Veränderungen umfaßten am Aortenbogen eine Fläche von 73,3 + 1,9 %, an der Thorakalaorta eine solche von 46,3 ± 2,5% und im Bereich der Abdominalaorta 49,6 + 3,5% (Abb. 2, Kontrolle).
Beispiel 2
Die atherosklerotisch geschädigten Gefäße zeigten auf Phenylephrin eine unveränderte Kontraktionsbereitschaft, die endothelvermittelte Vasorelaxation nach Gabe von 1 μM Acetylcholin war im Vergleich zu den Kontrollen (Standarddiät) jedoch in ihrer Funktion in einer Weise verändert, die am besten als endotheliale Dysfunktion beschrieben werden kann. Die Segmente der thorakalen Aorta der cholesterolgefütterten Tiere (+) zeigen eine signifikant schwächere Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin als die Aortensegmente der Kontrolltiere (Abb. 1). Der Grad der gemessenen endothelialen Dysfunktion korrelierte direkt mit der jeweiligen Schwere der atherosklerotischen Läsionen (r = 0.67, p < 0.0001) (Abb. 3). Diese Daten belegen, daß sich nach Fütterung mit Cholesterol eine endotheliale Dysfunktion entwickelte.
Beispiel 3
Zwei weitere Kollektive von je neun weißen Neuseeländer Kaninchen erhielten zusätzlich Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (6 mg/kg/Tag), wobei das Pharmon in das Pressfutter eingearbeitet wurde.Bei den gleichzeitig mit PETN behandelten Tieren kam es zu einer signifikanten Reduktion der atherosklerotischen Läsionen. Das Ausmaß dieser Läsionen wurde entsprechend Beispiel 1 bestimmt. Es fand sich ein signifikant verminderter Anteil atherosklerotischer Schäden in allen Teilen der Aorta (Aortenbogen: 58,6 ± 2,1%, Thorakalaorta 34,7 ± 2,0% und Abdominalaorta 39,3 ± 3,1%) (Abb. 2).
Beispiel 4
Gleichfalls war nach PETN-Fütterung kein signifikanter Unterschied bei der maximalen (1 μM Acetylcholin) endothelvermittelten Relaxation mehr im Vergleich zu den nicht mit Cholesterol gefütterten Tieren (endotheliale Dysfunktion) zu beobachten, so daß diese Ergebnisse einen eindeutigen protektiven Effekt des Nitrovasodilatators PETN aufzeigen, da dieser eine endotheliale Dysfunktion im Sinne der hier vorgelegten Erfindung verhinderte (Abb. 3 und 4; Tabelle 1).
Der Vergleich zwischen Abbildung 3 und 4 zeigt, daß PETN das Ausmaß atherosklerotischen Läsionen verringern und die Endothelfunktion verbessern kann. Der schlechtere Korrelationskoeffizient in der PETN-Gruppe weist daraufhin, daß PETN ebenfalls zu einer Dissoziation der engen Beziehung zwischen atherosklerotischen Läsionen und der Endothelfunktion führt.
Tabelle 1 zeigt den Einfluß von PETN (6mg/kg/Tag) auf die Entwicklung der endothelialen Dysfunktion in der thorakalen Aorta weißer Neuseeländer Kaninchen, die durch Fütterung mit einer Cholesterol-Diät (0,75%; 15 Wochen) induziert wurde. Die Wirkstärke des endothelabhängigen Vasodilatators Acetylcholin ist ausgedrückt als die Konzentration (in - logM; pD2-Wert), die bei kumulativer Gabe die Hälfte der Wirkung des Vasokonstriktors Phenylephrin antagonisierte (je höher dieser Wert, umso stärker die Wirkung von
Acetylcholin). Die maximale diktatorische Wirkung ist ausgedrückt als der Prozentsatz der Wirkung des Vasokonstriktors Phenylephrin, der bei der maximal wirksamen Konzentration von Acetylcholin (1 μM) antagonisiert wurde. Die durch alleinige Cholesterolfütterung (Kontrolle) induzierte endotheliale Dysfunktion ist erkennbar an der signifikant reduzierten Wirkstärke und Maximalwirkung von Acetylcholin (*, p < 0,05). Bei gleichzeitiger
Fütterung von PETN lassen sich die Unterschiede nicht mehr nachweisen. Darüber hinaus verbessert PETN signifikant (#, p < 0,05) die Wirkstärke von Acetylcholin und damit die Endothelfunktion nach Cholesterolfütterung, während es nach Standardfütterung zu einer signifikanten Verschlechterung der Endothelfunktion kommt. Insgesamt zeigt dies den protektiven Effekt von PETN auf die Endothelfunktion bei experimentell induzierter
Atherosklerose auf. Die Resorption und das Anfluten von PETN im Plasma läßt sich auch 24 h nach der letzten Fütterung der Tiere anhand der gemessenen Konzentrationen des Metaboliten Pentaerythritylmononitrat (PEMN) im Plasma demonstrieren (Abb. 5). Tabelle 1 :
Kontrolle PETN
Standard Cholesterol Standard Cholesterol
Wirkstärke vonAcetylcholin 6,91 ± 0,02 6,12 ± 0,05* 6,62 ± 0,06# 6,47 ± 0,13# [pD2-Werte]
max. diktatorische Wirkung 84,8 ± 1,2 60,7 ± 8,5* 74,7 ± 4,9* 65,0 ± 4,7 von Acetylcholin [%]
Beispiel 5
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:
Pentaerythrityltetranitrat ISIS PHARMA 20 mg
Laktose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg
Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
273 mg Beispiel 6
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Pentaerythrityltrinitrat (PETriN) hat die Zusammensetzung:
PETriN 20 mg
Laktose . DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
273 mg
Beispiel 7
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Pentaerythrityldinitrat (PEDN) hat die Zusammensetzung:
PEDN 20 mg
Laktose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg G Geellaattiinnee D DAABB 1100 3 mg
Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
273 mg Beispiel 8
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Erythrityltetranitrat (ETN) hat die Zusammensetzung:
ETN 20 mg
Laktose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg
Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
273 mg
Beispiel 9
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Isosorbidmononitrat (ISMN) hat die Zusammensetzung:
ISMN 20 mg
Laktose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg
Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
273 mg Beispiel 10
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Isosorbiddinitrat (ISDN) hat die Zusammensetzung :
ISDN 20 mg
Laktose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg
Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
273 mg
Beispiel 11
Eine Tablette mit einem Gehalt von 40 mg Pentaerythrityltetranitrat (PETN) und 40 mg Propranolohydrochlorid hat die Zusammensetzung:
PETN 40 mg
Propranololhydrochlorid 40 mg
Laktose 224 mg
Kartoffelstärke 80 mg
Gelatine 3 mg
Talkum 22 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers 6 mg
420 mg
Hierzu 5 Seiten Abbildungen /oj
Acetylcholin [~lθgM]
Abbildung 1:
Entwicklung der endothelialen Dysfunktion nach Fütterung weißer Neuseeländer Kaninchen mit einer Cholesterol-Diät (0,75%; 15 Wochen). Dargestellt ist die vasorelaxierende Wirkung des endothekbhängigen Vasodilatators Acetylcholin, und damit die Funktionsfähigkeit des Endothels, ausgedrückt als Prozentsatz der bei jeder gegebenen Konzentration noch verbleibenden Vorkontraktion, welche durch den Vasokonstrikor Phenylephrin ausgelöst wurde.
Λorlenbogβn T orakalaσrla Abdσmlnaloarta
Abbildung 2:
Ausmaß atherosklerotischer Läsionen auf der luminalen Fläche verschiedener Abschnitte der Aorta nach Fütterung einer Cholesterol-Diät (0,75%; 15 Wochen) (ohne Kontrolle) und gleichzeitiger Gabe von PETN (6mg/kg/Tag). Die atherosklerotischen Läsionen wurden mit Sudan IV gefärbt und der Prozentsatz der gefärbten Fläche (bezogen auf die Gesamtfläche) mit Hilfe eines computergestützten Laser-Sca ning Verfahrens bestimmt. PETN bewirkt eine signifikante Verminderung der Bildung atherosklerotischer Läsionen (p < 0,05).
ΛTIlKIlOSKLERσπSCIIE LÄCH E ι % l
Abbildung 3 :
Beziehung zwischen dem Ausmaß atherosklerotischer Läsionen auf der luminalen Fläche von Segmenten der thorakalen Aorta nach Fütterung einer Cholesterol-Diät (0,75%; 15 Wochen) und der im jeweils selben Segment vorher bestimmten maximalen Relaxation induziert durch 1 μM Acetylcholin (Endothelfunktion). Je größer die Fläche der Läsionen, umso schlechter die Relaxation bzw. die Endothelfunktion. ^
ATHEROSKLEROTISCHE FLACHE | % l
Abbildung 4:
Die gleiche Darstellung wie in Abbildung 3 nach gleichzeitiger Fütterung von Cholesterol und PETN.
Cholcslcrol Slnndar
Abbildung 5:
Plasmaspiegel von Pentaerythritylmononitrat im Plasma weißer Neuseeländer Kaninchen nach 24 h Futterentzug vor der Blutentnahme, welche dem Akutversuch voraus ging. Das Standardfutter enthielt in beiden Fällen Pentaerythrityltetranitrat (150mg/kg) und bei der Cholesterolgruppe zusätzlich 0,75% Cholesterol. Die Konzentration von Pentaerythritylmononitrat wurde nach Aufarbeitung der Plasmaproben mittels Gaschromatographie/Massenspektroskopie quantitativ bestimmt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der
Guanylatzyklase zur Prävention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen sowie von mit diesen Dysfunktionen einhergehenden und/oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen.
2. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der
Guanylatzyklase nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß endotheliale Dysfunktionen sowie mit diesen einhergehende und/oder durch sie hervorgerufene Erkrankungen
Endothelschäden durch Hypercholesterinämie, Endothelschäden durch Hypoxie, Endothelschäden durch mechanische und chemische Noxen, insbesondere bei und nach medikamentöser und mechanischer Wiederöffnung stenosierter Gefäße z.B. nach perkutaner transluminaler Angiographie (PTA) und perkutaner transluminaler Koronarangiographie (PTCA), Endothelschäden in der Postinfarktphase (endotheliale
Dysfunktion bei Reperfusion), endothelial vermittelte Reokklusion nach Bypass- Operation, Durchblutungsstörungen peripherer Arterien sowie Herz- und Kreislauferkrankungen wie Atherosklerose, Hypertonie, inklusive pulmonaler und portaler Hypertonie, hypertone Herzkrankheit, diabetische Mikro- und Makroangiopathie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz sind.
3. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der
Guanylatzyklase nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Stimulation der löslichen Guanylatzyklase erfolgt.
4. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach Anspruch 1 bis 3, dadurchgekennzeichnet, daß die Stimulation der löslichen Guanylatzyklase direkt und/oder indirekt erfolgt.
5. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß indirekte Stimulatoren der Guanylatzklase Verbindungen sind, welche Stimulatoren der Guanylatzyklase freizusetzen vermögen oder deren enzymwirksame Konzentration anderweitig erhöhen und/oder gegenüber Inhibitoren der Guanylatzyklase antagonistisch wirken oder deren enzymwirksame Konzentration anderweitig erniedrigen.
6. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als indirekte Stimulatoren der Guanylatzyklase
Kalziumantagonisten, insbesondere solche vom 1,4-Dihydropyridintyp, eingesetzt werden.
7. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß stickstoffmonoxidfreisetzende und/oder -übertragende Verbindungen eingesetzt werden.
8. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach einem oder mehreren Ansprüche 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß stickstoffmonoxidfreisetzende und/oder -übertragende Verbindungen organische Nitrate, insbesondere
Glyceroltrinitrat (GTN), Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Isosorbid-5- mononitrat (ISMN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Mannitolhexanitrat, Inositolhexanitrat, Propatylnitrat, Trolnitrat, Nicorandil oder SPM 3672 sowie deren physiologisch verträgliche Derivate, organische Nitrite wie Isoamylnitrit,
Thionitrite, Thionitrate,
S-Nitrosothiole wie S-Nitroso-N-acetyl-D,L-penicilkmin (SNAP), Nitrosoproteine, stickstoffmonoxidliberierende Furoxanderivate, stickstoffmonoxidliberierende Sydnoniminderivate, insbesondere
Mesocarb, Molsidomin oder deren pharmakologisch wirksame Metaboliten, Nitrosylkomplexverbindungen wie
Eisen-Nitrosylverbindungen, insbesondere Nitroprussid-Natrium, und Stickstoffmonoxid (NO) selbst sind.
9. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als indirekte Stimulatoren der Guanylatzklase Verbindungen eingesetzt werden, die den endothelialen Kiningehalt erhöhen.
10. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden
Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen, die den endothelialen Kiningehalt erhöhen,
Stimulatoren der Kininrezeptoren wie Kinine oder analog wirkende Substanzen, Stimulatoren der endothelialen Kininbildung oder Inhibitoren des Kininabbaus wie
Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms sind.
11. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention,
Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen sowie von mit diesen Dysfunktionen einhergehenden und/oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen.
12. Verwendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -übertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffmonoxidbildung oder von Stimulatoren der Guanylatzyklase nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen mit anderen zur Behandlung von Herz-/Kreislauferkrankungen angewandten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardiktatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozyten- Aggregationshemmer, kombiniert werden.
EP95914275A 1994-03-30 1995-03-28 Pharmazeutische zubereitingen und arzneistoffe zur prävention und behandlung endothelialer dysfunktion Withdrawn EP0752858A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4410997A DE4410997A1 (de) 1994-03-30 1994-03-30 Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen
DE4410997 1994-03-30
PCT/DE1995/000421 WO1995026725A1 (de) 1994-03-30 1995-03-28 Pharmazeutische zubereitingen und arzneistoffe zur prävention und behandlung endothelialer dysfunktion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0752858A1 true EP0752858A1 (de) 1997-01-15

Family

ID=6514213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP95914275A Withdrawn EP0752858A1 (de) 1994-03-30 1995-03-28 Pharmazeutische zubereitingen und arzneistoffe zur prävention und behandlung endothelialer dysfunktion

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0752858A1 (de)
JP (1) JPH09510979A (de)
CN (1) CN1150387A (de)
BG (1) BG63073B1 (de)
CA (1) CA2186783A1 (de)
CZ (1) CZ283696A3 (de)
DE (2) DE4410997A1 (de)
EE (1) EE9600139A (de)
FI (1) FI963883A0 (de)
HU (1) HU220165B (de)
IS (1) IS4365A (de)
LT (1) LT4310B (de)
LV (1) LV11666B (de)
MX (1) MX9604434A (de)
NO (1) NO964102D0 (de)
PL (1) PL316528A1 (de)
SI (1) SI9520047A (de)
SK (1) SK121896A3 (de)
WO (1) WO1995026725A1 (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423868D0 (en) * 1994-11-25 1995-01-11 Wellcome Found Compounds for use in medicine
DE19604361C2 (de) * 1996-02-07 1999-01-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung gasdichter Primärpackmittel für pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19654895C2 (de) * 1996-02-07 2000-07-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Detektionsverfahren
DE19726812A1 (de) * 1997-06-25 1999-01-07 Isis Pharma Gmbh Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
ZA989356B (en) * 1997-10-16 1998-11-16 Isis Pharma Gmbh Pharmaceutical preparations
DE19745622A1 (de) * 1997-10-16 1999-04-22 Isis Pharma Gmbh Neue Salpetersäureester des Pentaerythrits
JP5187991B2 (ja) * 1997-10-17 2013-04-24 アーク・セラピューティックス・リミテッド レニン−アンジオテンシン系の阻害剤の使用
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
AU5503199A (en) * 1998-06-24 2000-01-10 Alpharma-Isis Gmbh And Co. Kg Analytic substrates and antioxidative agents
US6465463B1 (en) 1999-09-08 2002-10-15 Nitromed, Inc. Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate
AU780261B2 (en) 1999-10-29 2005-03-10 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7537785B2 (en) 1999-10-29 2009-05-26 Nitromed, Inc. Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7235237B2 (en) 1999-10-29 2007-06-26 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7708989B2 (en) 1999-10-29 2010-05-04 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
ES2258365B1 (es) * 2003-10-03 2007-12-01 Lacer, S.A. Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos.
WO2008124505A2 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Ironwood Pharmaceuticals,Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
US9365574B2 (en) * 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
RU2467748C1 (ru) * 2011-08-08 2012-11-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью
JP5360939B2 (ja) * 2011-09-28 2013-12-04 国立大学法人徳島大学 ニトロソニフェジピン誘導体を有効成分とする動脈硬化症治療剤

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR984523A (fr) * 1949-02-10 1951-07-06 Phosphate de trinitro-triéthanolamine et procédé de préparation
DE1695897C3 (de) * 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3886186A (en) * 1971-04-29 1975-05-27 American Home Prod Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol
GB1356374A (en) * 1971-04-29 1974-06-12 American Home Prod Mononitrate esters of 1,3 3,6-dianhydro-d-glucitol
DE2532124C3 (de) * 1975-07-18 1979-04-19 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-morpholin
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
DE2623800C3 (de) * 1976-05-28 1978-11-23 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4000 Duesseldorf Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungsverfahren und Verwendung
US4065488A (en) * 1977-02-24 1977-12-27 American Home Products Corporation Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate
DE2903927C2 (de) * 1979-02-02 1981-03-12 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat
DE3028873C2 (de) * 1980-07-30 1983-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat)
DE3102947A1 (de) * 1981-01-29 1982-09-02 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
FR2500835A1 (fr) * 1981-02-27 1982-09-03 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese des mononitrates d'isosorbide
DE3117612A1 (de) * 1981-05-05 1982-11-25 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
DE3124410A1 (de) * 1981-06-22 1983-01-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat
JPS5910513A (ja) * 1982-07-12 1984-01-20 Nitto Electric Ind Co Ltd 医薬製剤
DE3325652A1 (de) * 1983-07-15 1985-01-24 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Feste, stabile isosorbid-5-mononitrat enthaltende arzneimittelzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3328094A1 (de) * 1983-08-04 1985-02-21 H. Trommsdorff GmbH & Co, 5110 Alsdorf Phlegmatisierte pharmazeutische zubereitung von explosionsfaehigen salpetersaeureestern
DE3479800D1 (en) * 1983-11-25 1989-10-26 Toshin Chemical Co A method for the preparation of isosorbide-5-nitrate and sodium isosorbide-5-nitrate hydrate as a precursor thereof
DD244980A1 (de) * 1985-12-18 1987-04-22 Isis Chemie Zwickau Veb Verfahren zur herstellung von n-morpholinoaminoacetonitril und dessen hydrochlorid
DD293492A5 (de) * 1987-11-26 1991-09-05 Isis-Chemie Gmbh,De Verfahren zur herstellung einer glyceroltrinitrat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter arzneistofffreisetzung
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
DE4007705C1 (de) * 1990-03-10 1991-09-26 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De
DE4038203A1 (de) * 1990-11-30 1992-06-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen
US5385937A (en) * 1991-04-10 1995-01-31 Brigham & Women's Hospital Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9526725A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
SK121896A3 (en) 1998-10-07
IS4365A (is) 1996-09-25
LT4310B (lt) 1998-03-25
LV11666A (lv) 1997-02-20
CA2186783A1 (en) 1995-10-12
NO964102L (no) 1996-09-27
JPH09510979A (ja) 1997-11-04
LV11666B (en) 1997-06-20
PL316528A1 (en) 1997-01-20
HU220165B (hu) 2001-11-28
HU9602671D0 (en) 1996-11-28
AU698359B2 (en) 1998-10-29
AU2134595A (en) 1995-10-23
FI963883A (fi) 1996-09-27
HUT76676A (en) 1997-10-28
DE4410997A1 (de) 1995-10-26
CN1150387A (zh) 1997-05-21
BG63073B1 (bg) 2001-03-30
LT96148A (en) 1997-12-29
DE19580261D2 (de) 1997-05-28
BG100930A (en) 1997-07-31
MX9604434A (es) 1997-12-31
EE9600139A (et) 1997-04-15
FI963883A0 (fi) 1996-09-27
CZ283696A3 (cs) 1998-03-18
NO964102D0 (no) 1996-09-27
WO1995026725A1 (de) 1995-10-12
SI9520047A (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0752858A1 (de) Pharmazeutische zubereitingen und arzneistoffe zur prävention und behandlung endothelialer dysfunktion
US5973011A (en) Pharmaceutical preparations and medicaments for the prevention and treatment of endothelial dysfunction
DE69533940T2 (de) Therapeutische zusammensetzungen von venösdilatoren und arterielldilatoren
DE60004797T2 (de) Arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe enthaltend isoquercetin und ascorbinsäure
WO2001003699A1 (de) Arzneimittel mit protektiver wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische substanzen
DE10326822A1 (de) Mittel zur Nahrungsergänzung, dieses Mittel enthaltende pharmazeutische Präparate und Verwendungen des Mittels
DE69933347T2 (de) Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten in Zusammenhang zu vaskularen funktionellen Störungen in Verbindung mit Insulinresistenz
WO2007042010A2 (de) Synergistische pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein peptid mit 2 bis 5 aminosäuren
EP0633772B1 (de) Arzneimittel gegen herz-kreislauf-erkrankungen
WO1994018966A1 (de) Transdermales therapeutisches system mit wirkstoffen, welche stickoxid-quellen darstellen
DE4420102A1 (de) Arzneimittelkombinationen aus alpha-Liponsäure und herz-kreislaufaktiven Substanzen
DE69534118T2 (de) Verwendung der no-faenger, inhibitoren oder antagonisten zur behandlung von migraene
EP1140081B1 (de) Verbesserung der geistigen fähigkeiten durch die steigerung der insulin-empfindlichkeit des gehirns
DE60220799T2 (de) Hypoglykämisches mittel
EP0825866A1 (de) Kombinationspräparate mit vaskulärer wirkung, welche dihydropyridine, acetylsalicylsäure-nitroester und vitamine enthalten
DE3315877C2 (de)
DE69214280T2 (de) Thiocarbamat-sulfo-oxid enthaltende zubereitung zur abschreckung gegen ethanoleinnahme
DE3232031A1 (de) Pharmazeutisches mittel zum hemmen des wucherns glatter muskelzellen
DE3929184C2 (de) Oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Isosorbiddinitrat, zur Akut- und Langzeitbehandlung der Angina pectoris und Verfahren zu deren Herstellung
EP1023059B1 (de) Pharmazeutische zubereitungen
DE3305690A1 (de) Glycerinmononitrate zur behandlung der angina pectoris
DE60011261T2 (de) Grüntee-Extrakt zur Behandlung von Cyclosporin oder Ascomycin induzierten Nieren-Funktionsstörungen
DE60115429T2 (de) Antikrebs-Kombinationen aus DMXAA und Paclitaxel oder Docetaxel
WO2000074670A1 (de) VERWENDUNG VON VERAPAMIL UND VERAPAMILDERIVATEN ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN MIT β-GLUCURONIDASE IM HUMANEN GEWEBE HEMMENDER WIRKUNG
DE4023136A1 (de) Neue galenische, orale form zur verbesserung der bioverfuegbarkeit von medikamenten

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: LT PAYMENT 960913;SI PAYMENT 960913

17P Request for examination filed

Effective date: 19960913

17Q First examination report despatched

Effective date: 20010315

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 20020214

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1005411

Country of ref document: HK