DD293492A5

DD293492A5 - Verfahren zur herstellung einer glyceroltrinitrat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter arzneistofffreisetzung

Info

Publication number: DD293492A5
Application number: DD30949287A
Authority: DD
Inventors: Frank Fahr; Helmut Kala; Udo Wenzel; Juergen Metzner; Brigitte Henning; Birgit Schreier; Frigga Scharrenweber; Horst Marschner; Guenther Weber; Sabine Freitag; Frank-Ulrich Floether; Lianne Modes; Julius Tischer
Original assignee: Isis-Chemie Gmbh,De; Martin-Luther-Universitaet Halle,De; Buna Ag,De; Sprengstoffwerk Schoenebeck,De
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1991-09-05

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Glyceroltrinitrats, in der der Arzneistoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt vor allem wesentlich zur Verbesserung der Langzeittherapie der ischaemischen Herzkrankheit einschlieszlich der Prophylaxe von Angina-pectoris-Anfaellen bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum therapeutisch optimale Serumspiegelwerte des Arzneistoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Glyceroltrinitrat; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie der ischaemischen Herzkrankheit}

Description

Hierzu 1 Seite Zeichnung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Glyceroltrinitrates mit verzögerter Arzneistofffreisetzung.

Durch die gleichmäßige und vollständigte Freisetzung des Arzneistoffes aus der Arzneiform über einen gewünschten Zeitraum wird ein konstanter therapeutisch wirkamer Blutspiegel eingestellt, dereine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen gestattet. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise zur Therapie der ischämischen Herzkrankheit einschließlich der Prophylaxe von Anginapectoris-Anfällen einsetzbaren Retardarzneimittels.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Arzneistoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrixverfahren verzögern kann.

Die. Anwendbarkeit eines dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.

Die Retardierung von Glycerintrinitrat ist sowohl auf der Basis von hydrophoben Matrices, ζ. B. DE 1949894 als auch auf der Basis hydrophiler Matrices, ζ. B. DE 2224534, DE 2718260, DE 3246492, DE 3309516, US 4369172, US 4389393 beschrieben.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices, ζ. B. aus PVC, Polyethylen, Silikonharz und wachs- oder fetthaltigen Stoffen als Gerüstsubstanz für die Retardierung löslicher Arzneistoffe geeignet sind. Es ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen können. Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropelletierung umgangen werden, indem der Arzneistoff, im Falle des Glyceroltrinitrates mit einem Phlegmatisierungsmittel, zu Pellets mit zeitlich verschiedener Arzneistofffreisetzung verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird.

Die bisher bekannten Verfahren sind technologisch aufwendig und zum Teil wird mit den nach ihnen hergestellten Arzneiformen keine optimale Bioverfügbarkeit des Arzneistoffes erreicht.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Glyceroltrinitrat-Retardarzneiform, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.

jm gsr

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man eine Mischung durch Vereinigung von 6bis 60% eines 5- bis 15%igen Giyceroltrinltratadsorbates (A) an Potyvinylalkohol mit 10 bis 18%Vinylacetatgehalt, einem k-Wertvon 40 bis 60, einer mittleren Molmasse von 80 000, einer Gesamtoberfläche von größerO,5m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer als 0,2cm³/g, welches einige Zeit einer höheren Temperatur ausgesetzt wurde, mit einer Hilfsstoffmischung (B), bestehend aus 0 bis 50% eines vollverseiften Polyvinylalkohols mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60_r einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,Im²Zg und 50 bis 100% eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehatt, einem k-Wertvon 50 bis 60, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberflichevon größer 0,SmVgund einem spezifischen Porenvolumen von größerO,2cm³/g hergestelltund bezogen auf die Gesamtmasse der Arzneistoff-Hilfisstoffmischung (A) und (B) 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearatzugesetzt werden; die Arzneiform kann anschließend vorzugsweise durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehatt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine GTN-Retardarzneiform erhält, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig vollständig freigibt (s. Abb.1).

Die Abbildung zeigt, daß aus der erfindungsgemäßen Arzneiform der Arzneistoff über einen Zeitraum von 4 bis 6 Stunden hinweg vollständig und gleichmäßig freigegeben wird.

Überraschenderwelse wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Arzneistoffs aus der erfindungsgemäßen Arzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung voa Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Typ" sehr nahe kommt. Darüber hinaus war es überraschend, daß durch längere Wärmeeinwirkung die Fließeigenschaften des Glyceroltrinitratadsorbates verbessert werden und daß dabei eine Phlegmatislerung eintritt. Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffs sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch überdasVerhältnlsderPolyvinylalkoholemit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteaert werden kann.

Beispiel

2083g eines 8%igen Glyceroltrinitratadsorbats an Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 12% werden 90 Minuten einerTemperaturvon 60°C ausgesetzt, anschließend werden sie mit 2083g Polyvinylalkohol mit 12% Vinylacetatgehalt, 750g Polyvinylalkohol mit 3% Vinylacetatgehalt und 84g Magnesiumstearat gemischt undzu Tabletten mit einermittleren Masse von 300 mg verpreßt.

«2

Claims

-·- Patentansprüche: .." .._ . -- — * -*.

1. Verfahren zur Herstellung einer GlyceroltrinitratArzneimform mit gleichmäßig verzögerter

Arzneistofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Mischung durch Vereinigung von 5 bis 60% eines 5- bis 15%igen Glyceroltrinitratadsorbates (A) an Polyvinylalkohol mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer mittleren Molmasse von 80 000, einer Gesamtoberfläche von größer als 0,5 m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g, welches einige Zeit einer höheren Temperatur ausgesetzt wurde, mit einer Hilfsstoffmischung (B), bestehend aus 0 bis 50% eines vollverseiften Polyvinylalkohole mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 50 bis 100% eines teilverseiften Polyvinylalkohol mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g h herstellt und ihr, bezogen auf die Gesamtmasse der Arzneistoff-Hilfsstoffmischung (A) und (B), 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumsterearat zusetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperierung des Glyceroltrinitratadsorbates vorzugsweise 30 bis 120min bei 40-80⁰C vorgenommen wird.