DD293492A5

DD293492A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF A GLYCEROLTRINITRATE DRUG FILM WITH SIMILARLY DELAYED DRUG RELEASE

Info

Publication number: DD293492A5
Application number: DD30949287A
Authority: DD
Inventors: Frank Fahr; Helmut Kala; Udo Wenzel; Juergen Metzner; Brigitte Henning; Birgit Schreier; Frigga Scharrenweber; Horst Marschner; Guenther Weber; Sabine Freitag; Frank-Ulrich Floether; Lianne Modes; Julius Tischer
Original assignee: Isis-Chemie Gmbh,De; Martin-Luther-Universitaet Halle,De; Buna Ag,De; Sprengstoffwerk Schoenebeck,De
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1991-09-05

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Glyceroltrinitrats, in der der Arzneistoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt vor allem wesentlich zur Verbesserung der Langzeittherapie der ischaemischen Herzkrankheit einschlieszlich der Prophylaxe von Angina-pectoris-Anfaellen bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum therapeutisch optimale Serumspiegelwerte des Arzneistoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Glyceroltrinitrat; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie der ischaemischen Herzkrankheit}The invention relates to a process for the preparation of a perorally administrable prolonged-release pharmaceutical formulation of glycerol trinitrate in which the drug is embedded in a hydrophilic matrix consisting of a mixture of polyvinyl alcohols having different vinyl acetate content and non-toxic adjuvants; Above all, it contributes substantially to the improvement of the long-term therapy of ischemic heart disease, including the prophylaxis of angina pectoris, by providing therapeutically optimal serum levels of the drug over a desired period of time, and is technologically and economically advantageous to produce. Retardarzneimittel; hydrophilic matrix; Mixture of polyvinyl alcohols; Therapy of ischemic heart disease}

Description

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Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Glyceroltrinitrates mit verzögerter Arzneistofffreisetzung.The invention relates to a method for producing a perorally administrable pharmaceutical form of glycerol trinitrate with delayed release of drug.

Durch die gleichmäßige und vollständigte Freisetzung des Arzneistoffes aus der Arzneiform über einen gewünschten Zeitraum wird ein konstanter therapeutisch wirkamer Blutspiegel eingestellt, dereine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen gestattet. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise zur Therapie der ischämischen Herzkrankheit einschließlich der Prophylaxe von Anginapectoris-Anfällen einsetzbaren Retardarzneimittels.By uniformly and completely releasing the drug from the dosage form for a desired period of time, a constant therapeutically effective blood level is established which allows for a long-term effect of the drug while reducing side effects. The invention is applicable in the pharmaceutical industry and serves for the production of a prolonged-release medicament which is preferably used for the therapy of ischemic heart disease including the prophylaxis of anginal attacks.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Arzneistoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrixverfahren verzögern kann.It is known that one can delay the release of drugs from drug forms by coating or coating, embedding and / or matrix processes.

Die. Anwendbarkeit eines dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.The. Applicability of one of these methods is mainly dependent on the physico-chemical properties of the drug and the clinical-pharmacological requirements for the sustained-release form.

Die Retardierung von Glycerintrinitrat ist sowohl auf der Basis von hydrophoben Matrices, ζ. B. DE 1949894 als auch auf der Basis hydrophiler Matrices, ζ. B. DE 2224534, DE 2718260, DE 3246492, DE 3309516, US 4369172, US 4389393 beschrieben.The retardation of glyceryl trinitrate is based on both hydrophobic matrices, ζ. B. DE 1949894 as well as on the basis of hydrophilic matrices, ζ. For example, DE 2224534, DE 2718260, DE 3246492, DE 3309516, US 4369172, US 4389393.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices, ζ. B. aus PVC, Polyethylen, Silikonharz und wachs- oder fetthaltigen Stoffen als Gerüstsubstanz für die Retardierung löslicher Arzneistoffe geeignet sind. Es ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen können. Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropelletierung umgangen werden, indem der Arzneistoff, im Falle des Glyceroltrinitrates mit einem Phlegmatisierungsmittel, zu Pellets mit zeitlich verschiedener Arzneistofffreisetzung verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird.It is known that hydrophobic matrices, ζ. As PVC, polyethylene, silicone resin and waxy or fatty substances are suitable as a builder for the retardation of soluble drugs. It is known that after application of insoluble matrices the leached scaffolds can cause irritation of the intestinal mucosa or symptoms of lleussis in some patients. The aforementioned disadvantages can be circumvented by the known methods of micropelleting by processing the drug, in the case of the glycerol trinitrate with a phlegmatizer, into pellets with a time-dependent release of the drug and placing it in hard gelatin capsules.

Die bisher bekannten Verfahren sind technologisch aufwendig und zum Teil wird mit den nach ihnen hergestellten Arzneiformen keine optimale Bioverfügbarkeit des Arzneistoffes erreicht.The hitherto known processes are technologically complicated and, in some cases, no optimal bioavailability of the drug is achieved with the drug forms prepared according to them.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Glyceroltrinitrat-Retardarzneiform, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.The aim of the invention is the preparation of a perorally administrable glycerol trinitrate sustained-release medicament form which completely and uniformly releases the drug over a desired period of time, wherein the medicament freezing is to take place by means of suitable, industrially available, pharmaceutically-technologically readily processable excipients.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.The invention has for its object to delay the liberation of the drug by incorporating the same in a hydrophilic, swellable under physiological conditions and erodible matrix scaffold, the control of the release of the drug by the incorporated hydrophilic excipients should be made.

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Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man eine Mischung durch Vereinigung von 6bis 60% eines 5- bis 15%igen Giyceroltrinltratadsorbates (A) an Potyvinylalkohol mit 10 bis 18%Vinylacetatgehalt, einem k-Wertvon 40 bis 60, einer mittleren Molmasse von 80 000, einer Gesamtoberfläche von größerO,5m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer als 0,2cm³/g, welches einige Zeit einer höheren Temperatur ausgesetzt wurde, mit einer Hilfsstoffmischung (B), bestehend aus 0 bis 50% eines vollverseiften Polyvinylalkohols mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60_r einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,Im²Zg und 50 bis 100% eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehatt, einem k-Wertvon 50 bis 60, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberflichevon größer 0,SmVgund einem spezifischen Porenvolumen von größerO,2cm³/g hergestelltund bezogen auf die Gesamtmasse der Arzneistoff-Hilfisstoffmischung (A) und (B) 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearatzugesetzt werden; die Arzneiform kann anschließend vorzugsweise durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehatt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine GTN-Retardarzneiform erhält, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig vollständig freigibt (s. Abb.1).According to the invention, this object is achieved by mixing a mixture comprising 6 to 60% of a 5-15% glyceryl trinitrate adsorbate (A) of potyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, an average molecular weight of 80 000, a total surface area greater than 0, 5m ² / g, and a specific pore volume greater than 0.2cm ³ / g which has been exposed to higher temperature for some time, with an adjuvant mixture (B) consisting of 0 to 50% of a fully saponified polyvinyl alcohol with 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60 _{r of} an average molecular weight of 60,000 to 80,000 and a total surface area of greater than 0, In ² Zg and 50 to 100% of a partially saponified polyvinyl alcohol with 10 to 18% vinyl acetate content, a k Value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000, an overall upper of greater than 0, SmVg, and a specific pore volume of greater than or equal to 2cm ³ / g, and based on the total mass the drug-excipient mixture (A) and (B) 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate are added; the drug form can then be prepared preferably by direct compression. Surprisingly, it has been found that the disadvantages of the retardation processes based on diffusion-controlled hydrophobic and hydrophilic matrices are overcome by the inventive mixture of two polyvinyl alcohols with different vinyl acetate content and that the process according to the invention gives a GTN sustained-release medicament which uniformly distributes the drug over a desired period of time completely free (see Fig.1).

Die Abbildung zeigt, daß aus der erfindungsgemäßen Arzneiform der Arzneistoff über einen Zeitraum von 4 bis 6 Stunden hinweg vollständig und gleichmäßig freigegeben wird.The figure shows that from the dosage form according to the invention the drug is completely and evenly released over a period of 4 to 6 hours.

Überraschenderwelse wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Arzneistoffs aus der erfindungsgemäßen Arzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung voa Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Typ" sehr nahe kommt. Darüber hinaus war es überraschend, daß durch längere Wärmeeinwirkung die Fließeigenschaften des Glyceroltrinitratadsorbates verbessert werden und daß dabei eine Phlegmatislerung eintritt. Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffs sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch überdasVerhältnlsderPolyvinylalkoholemit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteaert werden kann.Surprising catfish were also found that the liberation of the drug from the dosage form according to the invention by the coordinated use erosion and diffusion processes comes very close to the ideal "sustained-release type." In addition, it was surprising that the flow properties of Glyceroltrinitratadsorbates by prolonged exposure to heat In addition, it is a feature of the process of the invention that the release of the incorporated drug can be readily diversified both in drug to drug ratio and in the ratio of polyvinyl alcohol with varying vinyl acetate content.

example

2083g eines 8%igen Glyceroltrinitratadsorbats an Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 12% werden 90 Minuten einerTemperaturvon 60°C ausgesetzt, anschließend werden sie mit 2083g Polyvinylalkohol mit 12% Vinylacetatgehalt, 750g Polyvinylalkohol mit 3% Vinylacetatgehalt und 84g Magnesiumstearat gemischt undzu Tabletten mit einermittleren Masse von 300 mg verpreßt.2083 g of an 8% glycerol trinitrate adsorbate of polyvinyl alcohol having a vinyl acetate content of 12% are exposed to 60 ° C for 90 minutes, then mixed with 2083 g polyvinyl alcohol with 12% vinyl acetate content, 750 g polyvinyl alcohol with 3% vinyl acetate content and 84 g magnesium stearate, and tablets having an average mass of 300 mg pressed.

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Claims

- · - Claims: ".._. - - * - *.

1. Process for the preparation of a GlyceroltrinitratZrzneimform with uniformly delayed

Drug release using a polyvinyl alcohol matrix, characterized in that a mixture by combining 5 to 60% of a 5-15% Glyceroltrinitratadsorbates (A) of polyvinyl alcohol with 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, a average molecular weight of 80,000, a total surface area of greater than 0.5 m ² / g and a specific pore volume of greater than 0.2 cm ³ / g, which has been exposed for some time to a higher temperature, with an excipient mixture (B) consisting of 0 to 50% of a fully saponified polyvinyl alcohols having 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, an average molecular weight of 60,000 to 80,000 and a total surface area greater than 0.1 m ² / g and 50 to 100% of a partially saponified polyvinyl alcohol with 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000, a total surface area of greater than 0.5 m ² / g and a specific pore volume of greater 0.2 cm ³ / gh and added thereto, based on the total mass of the drug excipient mixture (A) and (B), 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate.

2. The method according to claim 1, characterized in that the temperature of the Glyceroltrinitratadsorbates is preferably carried out for 30 to 120min at 40-80 ⁰ C.