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Verfahren zur Herstellung einer Butylbiguanidtosylat-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 15 bis 85% Butylbiguanidtosylat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Mö'lmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m2/g und 95 bis 5 Gewichtsteileh eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18 % Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m2/cj und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt, und dem Gemisch, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung, 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearatzusetzt.A process for the preparation of a sustained-release butylbiguanide tosylate dosage form using a polyvinyl alcohol matrix, characterized by reacting 15 to 85% butylbiguanide tosylate with an adjuvant mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohol having 0 to 3% vinyl acetate content, k value from 40 to 60, an average mass of 60,000 to 80,000 and a total surface area of greater than 0.1 m 2 / g and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol with 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000, a total surface area greater than 0.5 m 2 / cj and a specific pore volume of greater than 0.2 cm 3 / g combined, and the mixture, based on the total mass of this drug excipient mixture, 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate substituted.
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Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Butylbiguanidtosylat, mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstantertherapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.The invention relates to a method for producing a perorally administrable pharmaceutical form of butylbiguanidotosylate, with uniformly delayed release of active ingredient. The ideal oral sustained-release form must act in a similar manner to a continuous intravenous infusion, that is to say the consistent and complete release of the drug from the dosage form over a period of time will set a constant therapeutic blood level which will ensure a long-term effect of the drug while reducing side effects.
Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie des Diabetes vom maturity-onset-Typ einsetzbaren Retardarzneimittels.The invention is applicable in the pharmaceutical industry and serves for the production of a sustained-release medicament which can preferably be used in the therapy of diabetes of the maturity-onset type.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.It is known that one can delay the release of drugs from drug forms by coating or coating, embedding and / or matrix and scaffold processes.
Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform. Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwerlöslicher Arzneistoffe—wie beispielsweise Butylbiguanidtosylat—wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten, schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Butylbiguanidtosylat oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices (US4443428, DE 3045634, DE3246492, DE 3309516 u.a.) und Einbettungen in verdauliche Hilfsstoffe bekannt. Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von schwer löslichen Arzneistoffen - auch beispielsweise Butylbiguanidtosylat nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979)The applicability of all these methods is mainly dependent on the physico-chemical properties of the active ingredient and the clinical-pharmacological requirements for the sustained release form. It is known that hydrophobic matrices ζ. B. of PVC, polyethylene or silicone resin as a builder for the slow release of poorly soluble drugs such as Butylbiguanidtosylat little suitable because the thus retarded, poorly soluble drugs in vitro and in vivo can not be completely and evenly released. Another way to retard butylbiguanide tosylate or other sparingly water soluble drugs is to use a hydrophilic matrix. For example, cellulose matrices (US Pat. No. 4,443,428, DE 3,045,634, DE3246492, DE 3309516 and others) and embedding in digestible excipients are known. The hydrophilic matrices based on polyvinyl alcohols described by Süß are not suitable for the retardation of poorly soluble drugs - for example butylbiguanidtosylate. (Sweet, W., PhD B, Martin Luther University Halle 1979)
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Butylbiguanidtosylat-Retardarzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.The aim of the invention is the preparation of a perorally administered Butylbiguanidtosylat sustained-release dosage form with high bioavailability, which releases the active ingredient over a desired period of time completely and evenly, wherein the drug freezing should be carried out by suitable, industrially available, pharmaceutically-technologically easy to process adjuvants.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 15 bis 85% Butylbiguanidtosylat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m2/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophoberThe invention has for its object to delay the liberation of the drug by incorporating the same in a hydrophilic, swellable under physiological conditions and erodible matrix scaffold, the control of the release of the drug by the incorporated hydrophilic excipients should be made. According to the invention this object is achieved by reacting 15 to 85% Butylbiguanidtosylat with an excipient mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a vollverseiften polyvinyl alcohol with 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, an average molecular weight of 60,000 to 80,000 and a total surface area greater than 0.1 m 2 / g and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000, a total surface area greater than 0.5 m 2 / g and a specific pore volume greater than 0.2 cm 3 / g combined, based on the total mass of this drug excipient mixture 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate are added; the drug form can also be prepared by direct compression. Surprisingly, it has been found that the disadvantages of the retardation processes based on diffusion-controlled hydrophobic substances are due to the inventive mixture of two polyvinyl alcohols with a different vinyl acetate content