DD295543A5 - METHOD FOR PRODUCING A CA VALPROAT DRUG FILM WITH SIMILARLY DELAYED ACTIVE INGREDIENT EXTRACTION - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING A CA VALPROAT DRUG FILM WITH SIMILARLY DELAYED ACTIVE INGREDIENT EXTRACTION Download PDF

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DD295543A5
DD295543A5 DD30950087A DD30950087A DD295543A5 DD 295543 A5 DD295543 A5 DD 295543A5 DD 30950087 A DD30950087 A DD 30950087A DD 30950087 A DD30950087 A DD 30950087A DD 295543 A5 DD295543 A5 DD 295543A5
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Udo Wenzel
Juergen Metzner
Werner Schmollack
Eberhard Schubert
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Univ Halle Wittenberg
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Ca-Valproates, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie primaer generalisierter Epilepsien bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Ca-Valproat; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie von primaer generalisierten Epilepsien}The invention relates to a method for producing a perorally administrable sustained-release pharmaceutical formulation of Ca valproate in which the active ingredient is embedded in a hydrophilic matrix consisting of a mixture of polyvinyl alcohols having different vinyl acetate content and non-toxic adjuvants; it contributes significantly to the improvement of the treatment of primary generalized epilepsies by ensuring equal blood levels of the active ingredient over a desired period of time, and is technologically and economically advantageous to manufacture. {Ca-valproate; Retardarzneimittel; hydrophilic matrix; Mixture of polyvinyl alcohols; Therapy of Primary Generalized Epilepsies}

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Ca-Valproat mit gleichmäßig verzögerterWirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.The invention relates to a method for producing a perorally administrable pharmaceutical form of Ca-valproate with uniformly delayed release of active ingredient. The ideal oral sustained-release form must be similar to a continuous intravenous infusion, that is, the consistent and complete release of drug from the dosage form over a period of time will set a constant therapeutic blood level that will ensure long-term drug efficacy while reducing side effects.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie primär generalisierter Epilepsien ersetzbaren Retardarzneimittels.The invention is applicable in the pharmaceutical industry and serves for the production of a prolonged-release medicament which is preferably replaceable in the therapy of primarily generalized epilepsy.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs-und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.It is known that one can delay the release of drugs from drug forms by coating or coating, embedding and / or matrix and scaffold processes.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.The applicability of all these methods is mainly dependent on the physico-chemical properties of the active ingredient and the clinical-pharmacological requirements for the sustained release form.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices z. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwer löslicher Arzneistoffe-wie beispielsweise Ca-Valproat-wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Ca-Valproat oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u.a.) und Einbettungen in verdauliche Hilfsstoffe bekannt. Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von schwer löslichen Arzneistoffen —auch beispielsweise Ca-Valproat-nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979).It is known that hydrophobic matrices z. As PVC, polyethylene or silicone resin as a builder for the slow release of poorly soluble drugs such as Ca-valproate-little suitable because the thus retarded poorly soluble drugs in vitro and in vivo can not be completely and evenly released. Another way to retard Ca-valproate or other sparingly water-soluble drugs is to use a hydrophilic matrix. For example, cellulose matrices (US Pat. No. 4,443,428, DE 3,045,634, DE 3246492, DE 3309516, etc.) and embedding in digestible adjuvants are known. The hydrophilic matrices based on polyvinyl alcohols described by Süß are not suitable for the retardation of poorly soluble drugs, for example Ca-valproate. (Sweet, W., PhD B, Martin Luther University Halle 1979).

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Ca-Valproat-Retardarzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.The aim of the invention is the production of a perorally administrable Ca-valproate prolonged-release form with high bioavailability, which completely and evenly releases the active ingredient over a desired period of time, the drug-freezing being carried out by suitable, industrially available, pharmaceutically-technologically readily processable auxiliaries.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.The invention has for its object to delay the liberation of the drug by incorporating the same in a hydrophilic, swellable under physiological conditions and erodible matrix scaffold, the control of the release of the drug by the incorporated hydrophilic excipients should be made.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 15 bis 85% Ca-Valproat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines voll verseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, i einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m2/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Ca-Valproat-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in vivo freigibt (siehe Abb. 1). Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Ca-Valproat aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimme Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Typ" sehr nahe kommt.According to the invention this object is achieved in that 15 to 85% Ca-valproate with an excipient mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohol with 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, i an average molecular weight from 60,000 to 80,000 and a total surface area greater than 0.1 m2 / g and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000 total surface area greater than 0, 5 m 2 / g and a specific pore volume of greater than 0.2 cm 3 / g, to which 0 to 10% talcum and 0 to 15% magnesium stearate based on the total mass of this excipient drug mixture are added; the drug form can also be prepared by direct compression. Surprisingly, it has been found that the disadvantages of the retardation processes based on diffusion-controlled hydrophobic and hydrophilic matrices are overcome by the inventive mixture of two polyvinyl alcohols with different vinyl acetate content, and that a Ca-valproate sustained-release pharmaceutical form is obtained by the process according to the invention which has the desired active ingredient Uniformly and completely in vitro and in vivo (see Fig. 1). Surprisingly, it was further found that the liberation of Ca-valproate from the sustained-release medicament according to the invention by the coordinated use of erosion and diffusion processes comes very close to the ideal "sustained-release type".

Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.Moreover, it is a feature of the process of the invention that the release of the incorporated drug can be controlled within wide limits by both the drug-to-excipient ratio and the ratio of polyvinyl alcohols of varying vinyl acetate content.

Ausführungsbeispiel 3000 Gewichtsteile Ca-Valproat werden mit 1000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/12,2000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/03 und 50 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 605mg Tablettenmasse verpreßt.Embodiment 3000 parts by weight of Ca-valproate are mixed with 1000 parts by weight of polyvinyl alcohol 55 / 12.2000 parts by weight of polyvinyl alcohol 55/03 and 50 parts by weight of magnesium stearate. The mixture is compressed on a rotary tablet press into tablets of 11 mm diameter and 605 mg tablet mass.

Claims (1)

Verfahren zur Herstellung einer Ca-VaIproat-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 15 bis 85% Ca-Valproat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m2/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt und diesem Gemisch, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung, 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zusetzt.A process for the preparation of a sustained-release Ca-PVA dosage form using a polyvinyl alcohol matrix characterized by comprising 15 to 85% Ca valproate with an adjuvant mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohol having 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, an average molecular weight of 60,000 to 80,000 and a total surface area of greater than 0.1 m 2 / g and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000 a total surface area of greater than 0.5 m 2 / g and a specific pore volume greater than 0.2 cm 3 / g and this mixture, based on the total mass of this drug excipient mixture, 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate added. Hierzu 1 Seite ZeichnungFor this 1 page drawing Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Ca-Valproat mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.The invention relates to a method for producing a perorally administrable drug form of Ca-valproate with uniformly delayed release of active ingredient. The ideal oral sustained-release form must be similar to a continuous intravenous infusion, that is, the consistent and complete release of drug from the dosage form over a period of time will set a constant therapeutic blood level that will ensure long-term drug efficacy while reducing side effects. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie primär generalisierter Epilepsien einsetzbaren Retardarzneimittels.The invention is applicable in the pharmaceutical industry and serves for the production of a prolonged-release medicament preferably usable in the therapy of primarily generalized epilepsies. Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.It is known that one can delay the release of drugs from drug forms by coating or coating, embedding and / or matrix and scaffold processes. Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform. Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwer löslicher Arzneistoffe - wie beispielsweise Ca-Valproat - wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Ca-Valproat oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u. a.) und Einbettungen in verdauliche HilfsStoffe bekannt. Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von schwer löslichen Arzneistoffen - auch beispielsweise Ca-Valproat - nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979).The applicability of all these methods is mainly dependent on the physico-chemical properties of the active ingredient and the clinical-pharmacological requirements for the sustained release form. It is known that hydrophobic matrices ζ. As PVC, polyethylene or silicone resin as a builder for the slow release of poorly soluble drugs - such as Ca-valproate - are not very suitable, because in this way retarded poorly soluble drugs in vitro and in vivo can not be completely and evenly released. Another way to retard Ca-valproate or other sparingly water-soluble drugs is to use a hydrophilic matrix. For example, cellulose matrices (US Pat. No. 4,443,428, DE 3,045,634, DE 3246492, DE 3309516 and others) and embedding in digestible auxiliary substances are known. The hydrophilic matrices based on polyvinyl alcohols described by Süß are not suitable for the retardation of poorly soluble drugs, for example Ca-valproate. (Sweet, W., PhD B, Martin Luther University Halle 1979). Ziel der ErfindungObject of the invention Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Ca-Valproat-Retardarzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoff retardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.The aim of the invention is the preparation of a perorally administrable Ca-valproate prolonged-release form with high bioavailability, which releases the active ingredient completely and evenly over a desired period of time, wherein the drug retardation is to take place by suitable, industrially available, pharmaceutically-technologically easy to process auxiliaries , Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 15 bis 85% Ca-Valproat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vol!verseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 mVg und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophoberThe invention has for its object to delay the liberation of the drug by incorporating the same in a hydrophilic, swellable under physiological conditions and erodible matrix scaffold, the control of the release of the drug by the incorporated hydrophilic excipients should be made. According to the invention, this object is achieved in that 15 to 85% Ca-valproate with an excipient mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a vol! Saponified polyvinyl alcohol having 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, an average molecular weight from 60,000 to 80,000 and a total surface area greater than 0.1 mVg and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000 a total surface area greater than 0.5m 2 / g and a specific pore volume greater than 0.2 cm 3 / g combined, based on the total mass of this drug excipient mixture 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate are added; the drug form can also be prepared by direct compression. Surprisingly, it has been found that the disadvantages of the retardation processes based on diffusion-controlled hydrophobic substances are due to the inventive mixture of two polyvinyl alcohols with a different vinyl acetate content und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Ca-Valproat-and hydrophilic matrices are overcome, and that by the method according to the invention a Ca-valproate Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und inSustained-release medicament containing the active substance uniformly and completely in vitro and in vivo freigibt (siehe Abb. 1).vivo releases (see Fig. 1). Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Ca-Valproat aus der erfindungsgemäßenSurprisingly, it was further found that the liberation of Ca-valproate from the inventive Retardarzneiform durch die abgestimme Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release·Retardarzneiform by the coordinated use of erosion and diffusion processes the ideal "sustained-release · Typ" sehr nahe kommt.Type "comes very close. Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten ArzneistoffesMoreover, it is a feature of the method of the invention that the release of the incorporated drug sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichemboth the drug to excipient ratio and the ratio of the polyvinyl alcohols to different Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.Vinyl acetate content can be controlled with each other within wide limits. Ausführungsbeispielembodiment 3000 Gewichtsteile Ca-Valproat werden mit 1000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/12,2000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/03 und 50 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 605 mg Tablettenmasse verpreßt.3000 parts by weight of Ca-valproate are mixed with 1000 parts by weight of polyvinyl alcohol 55 / 12.2000 parts by weight of polyvinyl alcohol 55/03 and 50 parts by weight of magnesium stearate. The mixture is compressed on a rotary tablet press into tablets of 11 mm diameter and 605 mg tablet mass.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE19840152A1 (en) * 1998-09-03 2000-03-09 Dresden Arzneimittel Pharmaceutical compositions containing calcium valproate with a delayed release of active substance, process for their preparation and their use

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE19840152A1 (en) * 1998-09-03 2000-03-09 Dresden Arzneimittel Pharmaceutical compositions containing calcium valproate with a delayed release of active substance, process for their preparation and their use

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