DE2623800C3

DE2623800C3 - Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungsverfahren und Verwendung

Info

Publication number: DE2623800C3
Application number: DE19762623800
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH
Current assignee: Schwarz 4019 Monheim De GmbH
Priority date: 1976-05-28
Filing date: 1976-05-28
Publication date: 1978-11-23
Also published as: BE855228A; DE2623800A1; DE2623800B2

Description

30

1.4;3.6-Dianhydrosorbid-2^>-dinitrat mit der nachstehenden Formel

O₂NO

ONO₂

35

40 erfolgen. Die von ärztlicher Seite angestrebte ISD-Konzentratiou in Ampullen zur Herstellung von Infusionslösungen beträgt 1 mg/vni'y= 1 g/l; oder 2 mg/ml = 2 g/l), da auf diese Weise

— auch die niedrigsten in Präge kommenden Anfangskonzentrationen bei Beginn einer Behandlung in der Infusionslösung eingestellt werden könnten;

— eine ausreichend hohe Konzentration für die Behandlung erzielbar wäre, ohne daß allzu große Flüssigksitsmengen appliziert werden müßten; und

— die Berechnung der Konzentration durch das einfache Zahlenverhältnis (1 mg ISD/ml) erheblich erleichtert wäre.

Als geringste Konzentration, mit der eine Therapie begonnen wird, sieht man allgemein 5 mg ISD/250 ml Infusionslösung an. Sofern Ampullen mit ISD-Lösungen mit einer konzentration von 1 mg/ml verfügbar wären, hätte man 5 ml dieser ISD-Lösung auf 250 nil Infusionslösung zu verdünnen. Später könnte die Dosierung derart gesteigert werden, daß 10 mg ISD oder auch mehr dem Patienten pro Tag appliziert wurden.

Nach der Erfindung vorausgehenden Untersuchungen (Beispiele 1 und 2) schien die Herstellung einer wäßrigen ISD-Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml nicht durchführbar. Es wurden Werte von etwa 0,7 g ISD/l ermittelt Dazu wurde in der für die Bestimmung von Sättigungswerten üblichen Weise in Gegenwart eines ISD-Bodenkörpers gearbeitet, wobei man das ISD im Wasser bis zur Sättigung bei Raumtemperatur löste oder aus einer übersättigten und auf Raumtemperatur abgekühlten Lösung auskristallisieren ließ. Die gefundenen Ergebnisse stehen auch in Übereinstimmung mit den Literaturangaben. Der folgenden Tabelle kann man entnehmen, daß die älteren Literaturangaben — bedingt durch Ungenauigkeiten — noch in einem weiten Bereich schwanken, daß dieser Bereich inzwischen jedoch auf Grenzwerte von etwa 0,5 und 0,7 g/l eingeengt und damit präzisiert werden konnte.

Löslichkeit Jahr von ISD in
Wasser (g/l)

und der freien internationalen Kurzbezeichnung Isosor- Tabelle

biddinitrat (ISD) wird wie andere Salpetersäureester 45

bereits seit längerem bei Angina pectoris in Tabletten oder Kapseln oral mit gutem Erfolg verabreicht. Neuerdings hat sich gezeigt, daß neben dieser klassischen Indikation ISD auch bei folgenden Krank heitsbildern eingesetzt werden kann: bei linksventrikulärer Herzinsuffizienz, bei frischem Myokardinfarkt sowie bei beginnendem Lungenödem.

Bei den vorstehend angeführten Indikationen weist die parenterale gegenüber der oralen Applikation Vorteile auf, da

— die Patienten mit den genannten Krankheitsbildern hospitalisiert sind;

— eine genaue, gesteuerte Dosierung durch Infusion erforderlich ist; und

— bei parenteraler Verabreichung der Metabolismus des Wirkstoffs bei der ersten Leberpassage entfällt, der bekanntlich bei oraler Applikation zum Abbau wesentlicher Wirkstoffmengen zu den Mononitraten und zu Isosorbid führt.

Die Dosierung von parenteral appliziertem ISD sollte individuell je nach der Schwere des vorliegenden Falles Zitat

1959 Med. Prom. SSSR 13 (1959) 18 - nach CA 54 (1960) Zitat 8 647 h

1,1	1968	Merck Index (1968) 593
⁵⁵ 0,001089	1968	Merck Index (1968) 593
<0,5	1975	Anal. Profiles Drug Subst 4 (1975) 231
0,68 60	1975	Needleman, Organic Nitrates, Springer (1975) 17

Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich sehr wohl ISD-Lösungen mit Konzentrationen oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemperatur herstellen lassen, wenn man in Abwesenheit eines ISD-Bodenkörpers arbeitet. Überra-

sehender- und vorteilhafterweise lassen sich derartige übersättigte, wäßrige ISD-Lösungen auch für therapeutische Zwecke verwenden, da sie eine nichü vorherzusehende Beständigkeit besitzen und dementsprechend lange (mindestens Monate lang) ohne Veränderungen gelagert werden können. Das ist um so überraschender, als es nicht gelingt, im Produktionsmaßstab übersättigte Lösungen ohne Auskristallisieren in z.B. Ampullen abzufüllen, wenn man nicht die Lösungen, die Ampullen und die gesamte Abfüllapparatur bei erhöhterTemperatur hält Die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungen zur Herstellung von beispielsweise Infusionslösungen ist völlig unproblematisch, da die übersättigten ISD-Lösungen dabei verdünnt werden.

Die Erfindung sieht also eine übersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat im Bereich oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemper^iur bis 2£ g/l, z. B. 1,0 oder 2,0 g/l vor.

Die emndungsgemäße übersättigte wässerige ISD-Lösung kanir zusätzlich für isotonische Lösungen übliche Stoffe enthalten, z. B. Natriumchlorid.

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen übersättigten wäßrigen ISD-Lösung geht man so vor, daß man ISD in einem wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur vollständig und entsprechend einer oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemperatur liegenden Konzentration löst, die Lösung bei erhöhter Temperatur (gegebenenfalls nach Filtration) in Behälter abfüllt, die Behälter verschließt und danach abkühlt Ais Behälter eignen sich besonders Ampullen.

Man kann dabei so vorgehen, daß man bei einer erhöhten Temperatur von mindestens 50⁰C, z. B. bei mindestens 80⁰C arbeitet

Beispielsweise kann man bei mindestens 8O⁰C eine Lösung mit einer ISD-Konzentration von 1 g/l herstellen und danach einschließlich des Abfüllens bei mindestens 50⁰C arbeiten.

Man kann dabei so vorgehen, daß man ISD mit Wasser im Verhältnis 1 :1000 versetzt und unter Rühren auf mindestens 80° C erwärmt. Nachdem eine klare Lösung erzielt worden ist, hält man die Lösung auf einer Temperatur von mindestens 50⁰C, filtriert sie gegebenenfalls durch geeignete Filter und füllt sie in Ampullen beliebigen Inhalts ab. Anschließend kann man die Ampullen in üblicher Weise in überhitztem Wasserdampf nach den Methoden des Deutschen Arzneibuchs sterilisieren.

Nach dem Abfüllen und Verschließen der Lösung in den Behältern bzw. Ampullen kann man die Lösung beispielsweise 15 min lang auf mindestens 95° C, vorzugsweise 121⁰C, erwärmen.

Abweichend von der sonst allgemein üblichen Praxis zur Herstellung von in Behältern wie Ampullen abgefüllten Lösungen wird erfindungsgemäß also darauf geachtet, daß die ISD-Lösung während des gesamten Herstellungss Filtrations- und Abfüllvorgangs nicht erkaltet Die Vorrichtungen zur Herstellung und Abfüllung sind daher zweckmäßigerweise mit speziellen Temperiereinrichtungen versehen.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Es wurde feinpulverisiertes ISD mehrere Stunden lang mit Wasser bei 24⁰C in einer Glasflasche mit einer automatischen Schüttelmaschine geschüttelt. Die eingesetzte ISD-Menge war so groß, daß auch nach dem Schütteln ein reichlicher Oberschuß an ungelöstem iSD vorhanden war. Danach wurde das ungelöste ISD abfiltriert; die kläre Lösung wurde mit Hilfe der Fhenöl/Disulfonsäure-Methode auf ihren ISD-Gehalt untersucht Die Auswertung erfolgte im Vergleich zu einer Standardlösung, die reines ISD enthielt Es wurde eine lSD-Sättigungskonzentration von 0,6858.mg/l,0 ml Lösung ermittelt

Einzeldaten des Versuchs

Einwaage Standard 39,94 mg/50 ml (Aceton/Wasser-IS Mischung);

Einsatz von 0,5 ml dieser Standardösung für die Bestimmung;

Extinktion Standardlösung = 0,396;

0,5 ml der zu untersuchenden Lösung als Vergleich;
Extinktion Probelösung = 0340.

Beispiel 2

Es wurde feinpulverisiertes ISD bei 50⁰C in Wasser eine Stunde lang mit einem Magnetrührer gerührt Danach wurde die Lösung bei Raumtemperatur 24 h lang stehengelassen und von ungelöstem ISD abfiltriert Im Filtrat wurde eine ISD-Sättigungskonzentration von 0,76 mg/ml ermittelt

Einzeldaten des Versuchs

Einwaage Standard 39,65 mg/50 ml (Aceton/Wasser-Mischung);.

Extinktion Standardlösung = 0,416;
Extinktion Probelösung = 0,396.

Beispiel 3

Es wurdes 1 g ISD und 9 g Natriumchlorid unter Rühren mit 1000 ml destilliertem Wasser versetzt Die Mischung wurde auf etwa 50⁰C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen abgefüllt Die Ampullen wurden verschlossen und in überhitztem Wasserdampf bei 121°C 15 min lang sterilisiert.

Muster dieser Ampullen wurden nach der Herstellung auf ihren ISD-Gehalt untersucht. Weitere Muster wurden im Kühlschrank bei 10⁰C und in einer Tiefkühltruhe bei -20⁰C bestimmte Zeiten iang gelagert und danach analysiert Schließlich wurde ein Muster längere Zeit lang bei Raumtemperatur gelagert und danach auf seinen ISD-Gehalt untersucht Bei keinem Muster wurden Auskristallisationen beobachtet.

Zur ISD-Bestimmung wurde eine quantitative diinn-

schichtchromatographische Analysenmethode ausgearbeitet. Durch diese Methode wurde sichergestellt, daß nur unzersetztes ISD von der Bestimmung erfaßt wurde, da gegebenenfalls vorhandene Abbauprodukte durch die Chromatographie vom reinen ISD abgetrennt werden. Durch diese spezifische Analysenmethode konnte ermittelt werden, ob beim Herstellungsprozeß oder bei der Lagerung Veränderungen aufgetreten waren. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind der folgenden Tabelle 2 zu entnehmen.

	5	26	23800	6	Analysen-Methode
Tabelle 2
Charge	Herstellerdatum	Lagertemperatur	Lagerzeit	ISD-Gehalt	DC-direkt
				(mg/ml)	polarogr. polarogr. polarogr. DC-direkt
132 a	7/73	RT	0	1,045	DC-direkt DC-direkt DC-direkt
327 b 327 b	4/74 4/74	RT RT	wenige Tage 15 Monate	1,032 1,065 1,040 1,007	DC-direkt
626	4/75	RT	wenige Tage	0,970 0,991 0,977	DC-direkt DC-direkt DC-direkt
626	4/75	RT u. -20⁰C	3 Moaate, 1 Tag	0,98	DC-direkt DC-direkt
C-I C-2 C-4	7/75 7/75 7/75	RT RT RT	1-2 Tage 1-2 Tage 1-2 Tage	0,996 1,026 1,016
726 726	7/75 7/75	RT +7"C	2 Tage 2 Tage	1,099 1,057

Anmerkung: RT = Raumtemperatur.

Beispiel 4

Es wurden ISD-Lösungen mit einer Konzentration zeigten auch nach längerer Lagerzeit keine Verändevon ca. 2,5 mg ISD/ml hergestellt und in Ampullen rangen, wie man der folgenden Tabelle 3 entnehmen abgefüllt Die in die Ampullen abgefüllten Lösungen 30 kann.

Tabelle 3	Herstellungsdatum	Lagertemperatur	Lagerzeit	ISD-Gehalt	Analysenmethode
Charge				(mg/ml)
	10/75	RT	ITag	2,48	DC-direkt
C-5	10/75	+7⁰C u. RT	1 Monat	2,53	kolorimetrisch
C-5			6 Monate	2,51	DC-direkt
	5/76	RT	ITag	2,58	kolorimetrisch
966				2,65	DC-direkt

Claims

Patentansprüche:

1. Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat im Bereich oberhalb des .Sättigungswertes bei Raumtemperatur bis 2JS g/L

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich für isotonische Lösungen übliche Stoffe enthält.

3. Verfahren zur Herstellung der Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Isosorbiddinitrat in einem wässerigen Medium bei erhöhter Temperatur vollständig und entsprechend einer oberhalb des is Sättigungswertes bei Raumtemperatur Hegenden Konzentration löst, die Lösung bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls nach nitration, in Behälter abfüllt und danach abkühlt

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die verschlossenen Behälter mit der Lösung mindestens 15 min lang auf mindestens 95° C, vorzugsweise I21 ° C, erwärmt

5. Verwendung der Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Infusionslösungen.