-
Ubersättigte wäßrige Isosorbiddinitrat-
-
Lösung Isosorbiddinitrat (ISD) wird wie andere Salpetersäureester
bereits-eit längerem bei Angina pectoris in Tabletten oder Kapseln oral mit gutem
Erfolg verabreicht. Neuerdings hat sich gezeigt, daß neben dieser klassischen Indikation
ISD auch bei folgenden Krankheitsbildern eingesetzt werden kann: Bei linksventrikulärer
Herzinsuffizienz, bei frischem Myokardinfarkt sowie bei beginnendem Liungenödem.
-
Bei den vorstehend angeführten Indikationen weist die parenterale
gegenüber der oralen Applikation Vorteile auf, da - die Patienten mit den genannten
Krankheitsbildern hospitalisiert sind; - eine genaue, gesteuerte Dosierung durch
Infusion erforderlich ist; und - bei parenteraier Verabreichung der Metabolismus
des Wirkstoffs bei der ersten Leberpassage entfällt, der bekanntlich bei oraler
Applikation zum Abbau wesentlicher Wirkstoffmengen zu den Mononitraten und zu Isosorbid
führt.
-
Die Dosierung von parenteral appliziertem ISD sollte individuell äe
nach der Schwere des vorliegenden Falles erfolgen.
-
Die von ärztlicher Seite angestrebte ISD-Konzentration in Ampullen
zur;Herstellung von Infusionslösungen beträgt 1 mg/ml (= 1 g/l; oder 2 mg/ml = 2
g/l), da auf diese Weise - auch die niedrigsten in Frage kommenden Anfangskonzentrationen
bei Beginn einer Behandlung in der Infusionslösung eingestellt werden könnten; -
eine ausreichend hohe Konzentration für die Behandlung erzielbar wäre, ohne daß
allzu große Flüssigkeitsmengen appliziert werden müßten; und - die Berechnung der
Konzentration durch das einfache Zahlenverhältnis (-1 mg ISD/mt erheblich erleichtert
wäre.
-
Als geringste Konzentration, mit der eine Therapie begonnen wird,
sieht man allgemein 5 mg ISD/250 ml Infusionslösung an.
-
Sofern Ampullen mit ISD-Lösungen mit eIner Konzentration von 1 mg/ml
verfügbar wären, hätte man 5 ml dieser ISD-Lösung auf 250 ml Infusionslösung zu
verdünnen. Später könnte die Dosierung derart gesteigert werden, daß 10 mg ISD oder
auch mehr dem Patienten pro Tag appliziert würden.
-
Nach der Erfindung vorausgehenden Untersuchungen (Beispiele 1 bis
2) schien die Herstellung einer wäßrigen ISD-Lösung mit einer Konzentration von
1 mg/ml nicht durchführbar. Es wurden Werte von etwa 0,7 g ISD/l ermittelt.
-
Dazu wurde in der für die Bestimmung von Sättigungswerten üblichen
Weise in Gegenwart eines-ISD-Bodenkörpers gearbeitet, wobei man das ISD im Wasser
bis zur Sättigung bei Raumtemperatur löste oder aus einer übersättigten und auf
Raumtemperatur abgekühlten Lösung auskristallisieren ließ.
-
Die gefundenen Ergebnisse stehen auch in Ubereinstimmung mit den Literaturangaben.
Der folgenden Tabelle kann man entnehmen, daß die älteren Literaturangaben -bedingt
durch Ungenauigkeiten - noch in einem weiten Bereich schwanken,
daß
dieser Bereich inzwischen jedoch auf Grenzwerte von etwa 0,5 und 0,7 g/l eingeengt
und damit präzisiert werden konnte.
-
Tabelle 1 Löslichkeit von Jahr Zitat ISD in Wasser (g/l) 2 1959 ed.
Brom. SSSR 13 (1959) 18 - 20 nach CA 54 (1960) Zitat 8 647h 1,1 1968 erck Index
(1968) 593 0,001089 1968 Merck Index (1968) 593 t 0,5 1975 Anal. Profiles Drug Subst.
4 (1975) 231 0,68 1975 Needleman, Organic Nitrate, Springer t1975) 17.
-
ErfindungsgetiiJii3 wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß
sich sehr wohl ISD-Lösungen mit Konzentrationen oberhalb des Sättigungswertes bei
Raumtemperatur herstellen lassen, wenn man in Abwesenheit eines ISD-Bodenkörpers
arbeitet.
-
Uberraschender- und vorteilhafterweise lassen sich derartige übersättigte
wäßrige ISD-Lösungen auch für therapeutische Zwecke verwenden, da sie eine nicht
vorherzusehende Beständigkeit besitzen und dementsprechend lange ohne Veränderungen
gelagert werden können. Die Verwendung zur Herstellung von beispielsweise Infusionslösungen
ist völlig unproblematisch, da die übersättigten ISD-Lösungen dabei verdünnt werden.
-
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen übersättigten wißrigen ISD-Lösung
geht man so vor, daß man ISD in einen wißrigen Medium bei erhöhter Temperatur vollständig
und entsprechend einer oberhalb des Sättigungswertes bei Rnumtemperatur liegenden
Konzentration löst, die Lösung bei erhöhter Temperatur (gegebenenfalls nach Filtration)
in hälter abfüllt, die Behälter verschließt und danach abkühlt. Als Behälter eignen
sich
besonders Ampullen.
-
Man kann dabei so vorgehen, daß man bei einer erhöhten Temperatur
von mindestens 50 CC, z.B. bei mindestens 80 0C arbeitet.
-
Beispielsweise kann man bei mindestens 80 Cc eine Lösung mit einer
ISD-Konzentration von 1 g/l herstellen und danach einschließlich des Abfüllens bei
mindestens 50 CC arbeiten.
-
Man kann dabei so vorgehen, daß man ISD mit Wasser im Verhältnis 1
: 1000 versetzt und unter Rühren auf mindestens 80 CC erwärmt. Nachdem eine klare
Lösung erzielt worden ist, hält man die Lösung auf einer Temperatur von mindestens
50 CC, filtriert sie gegebenenfalls durch geeignete Filter und füllt sie in Ampullen
beliebigen Inhalts ab. Anschließend kann man die Ampullen in üblicher Weise in überhitztem
Wasserdampf nach den Methoden des Deutschen Arzneibuchs sterilisieren.
-
Nach dem Abfüllen und Verschließen der Lösung in den Behältern bzw.
Ampullen kann man die Lösung beispielsweise 15 min lang auf mindestens 95 0C, vorzugsweise
121 Cc erwärmen.
-
Die erfindungsgemäße übersättigte wäßrige ISD-Lösung kann zusätzlich
für isotonische Lösungen übliche Stoffe enthalten, z.B. Natriumchlorid.
-
Abweichend von der sonst allgemein üblichen Praxis zur Herstellung
von in Behältern wie Ampullen abgefüllten Lösungen wird erfindungsgemäß also darauf
geachtet, daß die ISD-Lösung während des gesamten Herstellungs'Filtrations- und
Abfüllvorgangs nicht erkaltet. Die Vorrichtungen zur Herstellung und Abfüllung sind
daher zweckmäßigerweise mit speziellen Temperiereinrichtungen versehen.
-
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele naher erläutert.
-
Beispiel 1 Es wurde feinpulverisiertes ISD mehrere Stunden lang mit
Wasser bei 24 °C in einer Glasfiasche mit einer automatischen Schüttelmaschine geschüttelt.
Die eingesetzte ISD-Menge war so groß, daß auch nach dem Schütteln ein reichlicher
t;berschuß an ungelöstem ISD vorhanden war. Danach wurde das ungelöste ISD abfiltriert;
die klare Lösung wurde mit Hilfe der Phenol/ Disulfonsäure-flethode auf ihren ISD-Gehalt
untersucht. Die Auswertung erfolgte im Vergleich zu einer Standardlösung, die reines
ISD enthielt. Es wurde eine ISD-'S§ttigungskonzentration von 0,6858 mg/1,0 ml Lösung
ermittelt.
-
Einzeldaten des Versuchs: Einwaage Standard 39,94 mg/50 ml (Aceton/Wasser-Mischung);
Einsatz von 0,5 ml dieser Standardlösung für die Bestimmung; Extinktion Standardlösung
- 0,396; 0,5 ml der zu untersuchenden Lösung als Vergleich; Extinktion Probelösung
- 0,340.
-
Beispiel 2 Es wurde feinpulverisiertes ISD bei 50 °C in Wasser eine
Stunde lang mit einem Magnetrührer gerührt. Danach wurde die Lösung bei Raumtemperatur
24 h lang stehengelassen und von ungelöstem ISD abfiltriert. Im Filtrat wurde eine
ISD-Sättigungskonzentration von 0,76 mg/ml ermittelt.
-
Einzeldaten des Versuchs: Einwaage Standard 39,65 mg/50 ml (Aceton/Wasser-Mischung);
Extinktion Standardlösung - 0,416; Extinktion Probelösung - 0,396.
-
Beispiel 3 Es wurden 1 g ISD und 9 g Natriumchlorid unter Rühren mit
100 nil destilliertem Wasser versetzt. Die mischung wurde auf etwa 50 °C erwärmt,
bis eine klare Lösung erhalten wurde.
-
Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen
wurden verschlossen und in überhitztem Wasserdampf bei 121 0C 15 min lang sterilisiert.
-
Muster dieser Ampullen wurden nach der Herstellung auf ihren ISD-Gehalt
untersucht. Weitere Muster wurden im Kühlschrank bei 10 0 und in einer Tiefkühltruhe
bei -20 °C bestimmte Zeiten lang gelagert und danach analysiert. Schließlich wurde
ein Muster längere Zeit lang bei Rauntemperatur gelagert und danach auf seinen ISD-Gehalt
untersucht. Bei keinem Muster wurden Auskristallisationen beobachtet.
-
Zur ISD-Bestimmung wurde eine quantitative dünnschichtchromatographische
Analysenmethode ausgearbeitet. Durch diese Methode wurde sichergestellt, daß nur
unzersetztes ISD von der Bestimmung erfaßt wurde, da gegebenenfalls vorhalldene
Abbauprodukte durch die Chromatographie vom reinen ISD abgetrennt weden. Durch diese
spez;fische Analysenmethode konnte ermittelt werden, ob beim Herstellungsprozeß
oder bei der Lagerung Veränderungen aufgetreten waren. Die Ergebnisse der Untersuchungen
sind der folgenden Tabelle 2 zu entnehmen.
-
Tabelle 2 Charge Herst.-Datum Lagertemp. Lagerzeit ISD-Gehalt Analysen-(mg/ml)
Methode 132 a 7/73 RT 0 1,045 DC-direkt 327 b 4/74 RT wenige 1,032 polarogr.
-
Tage 1,065 " 1,040 " 327 b 4/74 RT 15 Mona- 1,007 DC-direkt te 626
4/75 RT wenige 0,970 DC-direkt Tage 0,991 " 0,977 " 626 4/75 RT u. 3 Monate 0,98
DC-direkt -20°C 1 Tag C-1 7/75 RT 1-2 Tage 0,996 DC-direkt C-2 7/75 RT " 1,026 "
C-4 7/75 RT " 1,016 " 726 7/75 RT 2 Tage 1,099 DC-direkt 726 7/75 +7 °C 2 Tage 1,057
Anmerkung: RU @ Raumtemperatur
Beispiel 4 Es wurden ISD-Lösungen
mit einer Konzentration von ca. 2,5 mg ISD/ml hergestellt und in Ampullen abgefüllt.
Die in die Ampullen abgefüllten Lösungen zeigten auch nach längerer Lagerzeit keine
Veränderungen, wie man der folgenden Tabelle 3 entnehmen kann.
-
Tabelle 3 Charge Herst.-Datum Lagertemp. Lagerzeit ISD-Gehalt Analysen-(mg/ml)
methode C-5 10/75 RT 1 Tag 2,48 DC-direkt C-5 10/75 +7°C u. 1 Monat 2,53 kalorimetrisch
RT 6 Monate 2,51 DC-direkt 966 5/76 RT 1 Tag 2,58 kolorimetrisch 2,65 DC-direkt