FI59336C - Foerfarande foer framstaellning av en oevermaettad isosorbiddinitratloesning - Google Patents

Description

RSr^l Γβ1 m ICUULUTUSJULKAISU cQTXti 48Γβ 11 UTLÄGCNINGSSKRIFT 593 36 C Patentti iuy3nn~ tty 10 1031 ^ (SI) Kv.ik.Vct.3 A 61 K 31/34 // C 07 D 493/04 SUOMI—FINLAND (21) fSMMtltwktimn —NtOTOMeknlnf 771679 (22) HaktmiipUvl —Anattknlnpdif 26.05-77 " * (23) AUwp·*·—GIMftotadag 26-05-77 (41) Tutkit («IklMU —Mtvk ofUntMf 29 11 77

Purnut. M »Mart— (4« NMiMblwa· K kn4j.lk.lu. pu.- oeh r*gist*rttyr«lMn AnsMtan uttafd oeh utl.tkrHtM publtccnd 30.0U. 8l (32)(33)(31) «uetk·»»—«««m prior** 28.05.76 29.i2.76 Saksan Liittotasavalta-Förbundsre-publiken lyskland(DE) P 2623800.6, P 2659393-1 (71) Sanoi Schwarz-Monheim GmbH, Mittelstrasse 11-13, U019 Monheim,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken TyBkland(DE) (72) Gunter Cordes, Leichlingen, Ulrich Munch, Leichlingen, Evald Giessel-mann, Monheim, Saksan Liittotasavälta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä ylikyllästetyn isosorbididinitraattiliuoksen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en övermättad isosorbiddinitratlösning

Keksinnön kohteena on menetelmä isosorbididinitraatin ylikyllästetyn liuoksen valmistamiseksi veteen.

Isosorbididinitraattia (ISD), jolla on kaava °2N9

* / H

H '

H

on jo kauan käytetty kuten muitakin typpihappoestereitä Angina pectoris-taudin hoitoon suun kautta otettuina tabletteina tai kapseleina. Viime aikoina on osoittautunut, että tämän klassisen indikaation ohella ISD sopii myös seuraa-vien tautien hoitoon: sydämen vasemman kammion vajaatoiminta, vasta tapahtunut sydänlihasinfarkti sekä alkava keuhkopöhö.

2 59336

Edellä esitetyissä tautitiloissa parenteraalilla lääkeannolla on oraaliin antoon verrattuna etuja, koska näitä tauteja sairastavat ovat sairaalahoidossa, koska infuusiomuoto edellyttää annostelun tarkkaa säätelyä ja koska parenteraalis-sa lääkeannossa lääkeaineen metäboloituminen maksassa jää pois, mikä tunnetusti aiheuttaa oraalissa annossa olennaisten vaikuttavan aineen määrien hajoamisen mononitraateiksi ja isosorbidiksi.

Parenteraalisti annetun ISD:n annostuksen tulisi olla yksilöllinen ja aina kulloinkin esiintyvästä tapauksesta riippuva. Lääkäreiden toivoma ampullien ISD-pitoisuus infuusioliuosten valmistamiseksi niistä on 1 mg/ml (= 1 g/l), 2 mg/ml (= 2 g/l) tai korkeampi, koska tällä tavoin - voidaan säätää käsittelyn alussa kysymykseen tulevat infuusioliuosten alhaisim-matkin alkukonsentraatiot, - käsittelyssä voidaan saada riittävän korkea konsentraatio ilman, että tarvitsee käyttää liian suuria nestemääriä, ja - konsentraatioiden laskeminen tulee huomattavasti helpommaksi yksinkertaisten lukusuhteiden ansiosta (esim. 1 mg/ISD/ml).

Alhaisin konsentraatio, jolla hoito aloitetaan, on yleensä 5 mg ISD/250 ml infuusioliuosta. Jos on käytettävissä ampulli, joka sisältää ISD-liuosta, jonka konsentraatio on 1 ng/ml, on 5 ml tätä ISD-liuosta laimennettava 250 ml:ksi infuusioliuosta. .'^yöherarain voitaisiin annostusta korottaa siten, että potilas saa 10 mg tai enemmän ISD:tä päivässä.

Keksintöä edeltäneiden tutkimusten perusteella (esimerkit 1 ja 2) näytti siltä, ettei ISD-vesiliuoksen valmistusta väkevyydellä 1 rag/ml pystytä toteuttamaan. Huoneen lämpötilassa saatiin ISD:n kyllästysasteeksi noin 0,7 g/l. Tällöin työskenneltiin kyllästysasteiden määrityksessä tavallisesti käytetyllä tavalla liuoksen pohjalla olevan kiinteän ISD:n läsnäollessa, jolloin ISD:tä liuotettiin veteen huoneen lämpötilassa kyllästysasteeseen asti, tai ISD:n annettiin kiteytyä ylikyllästystilasta huoneen lämpötilaan jäähdytetyssä liuoksessa. Saadut tulokset ovat yhtäpitäviä kirjallisuustietojen kanssa. Seuraavasta taulukosta nähdään, että vanhemmissa kirjallisuustiedoissa on epätarkkuuksien vuoksi vielä laajaa vaihtelua, mutta että tämä liukoisuus alue voidaan kuitenkin määritellä rajoihin noin 0,5 ~ 0,7 g/l.

i 3 59336

Taulukko 1 ISD:n liukoisuus Vuosi Kirjallisuus veteen (g/l) (g/i) 2 1959 Med. Proro. SSSR 13 (1959) 18-20 nach CA 5*+ (I960)

Zitat 861*7 h 1,1 1968 Merck Index (1968) 593 0,001089 1968 Merck Index (1968) 593 <0,5 1975 Anal. Profiles Drug Subst. 1+ (1975) 231 0,68 1975 Needleman, Organic Nitrates,

Springer (1975) 17

Keksinnön mukaan on nyt yllättäen havaittu, että voidaan erittäin hyvin valmistaa ISD-liuoksia, joiden konsentraatio huoneen lämpötilassa on yli kyllästys-arvon, kun työskennellään ilman pohjalla olevaa kiinteätä ainetta. Yllättäen ja edullisesti tällaisia ylikyllästettyjä ISD-liuoksia voidaan myös käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, koska ne ovat yllättävän hyvin pysyviä, ja niitä voidaan siten (ainakin kuukausia) varastoida muuttumattomina. Tämä on sitäkin yl-lättävämpää, kun aikaisemmin ei ole onnistuttu tuotantomittakaavassa tuottamaan ylikyllästettyjä liuoksia ilman kiteytymistä esim. ampulleihin täytettäessä, jollei ampulleja ja koko täyttölaitteistoa pidetty korotetussa lämpötilassa. Yiikyllästettyjen liuosten käyttö esim. infuusioliuoksiin on täysin ongelmaton, koska ylikyllästetyt ISD-liuokset tällöin laimennetaan.

Keksinnön mukaan valmistetaan siten ylikyllästetty ISD-vesiliuos, joka voi sisältää ISD:tä huoneen lämpötilassa kyllästysrajan yläpuolella aina pitoisuuteen 2,5 g/l asti, esim. 1,0 tai 2,0 g/l.

Keksinnön mukaan valmistettu ylikyllästetty ISD-vesiliuos voi lisäksi sisältää isotonisten liuosten tavallisia aineosia, esim. natriumkloridia.

Keksinnön mukaan ylikyllästetty ISD-vesiliuos valmistetaan siten, että isosorbididinitraattia liuotetaan veteen vähintään 50°C:ssa pitoisuudeksi, joka on suurempi kuin isosorbididinitraatin kyllästyspitoisuus vedessä huoneen lämpötilassa, mahdollisen suodattamisen jälkeen liuos täytetään yli 50°C:n lämpötilassa astioihin ja sen jälkeen liuoksella täytetyt astiat mahdollisen kuumentamalla suoritetun steriloinnin jälkeen jäähdytetään. Säiliöiksi sopivat varsinkin ampullit.

Valmistus voi tällöin tapahtua vähintään 50°C:n lämpötilassa, esim. vähintään 80°C:ssa.

Voidaan esim. valmistaa vähintään 80°C:ssa liuos, jonka ISD-pitoisuus on 1 g/l ja senjälkeen työskennellä, myös täytön aikana, vähintään 50°C:ssa.

““ 5 S 3 3 6 Tällöin voidaan ISD lisätä veteen suhteessa 1:1 000 ja kuumentaa sekoittaen vähintään 80°C:ssa. Kun on saatu kirkas liuos, se pidetään vähintään 50°C:ssa, mahdollisesti suodatetaan sopivalla suodattimena ja täytetään halutun kokoisiin ampulleihin. Ampullit voidaan tämän jälkeen steriloida tavallisella tavalla kuumentamalla esim. 15 min. vähintään 95°C:ssa, edullisesti autoklaavissa 121°C:ssa.

Poiketen yleisestä käytännöstä liuosten valmistamiseksi astioihin, kuten ampulleihin pidetään keksinnön menetelmässä huolta siitä, että ISD-liuos ei koko valmistus-, suodatus- ja täyttötapahtuman aikana pääse jäähtymään. Valmistuksessa ja täytössä käytetyt laitteet ovat senvuoksi tarkoituksenmukaisesti varustetut erityisin lämpötilansäätölaittein.

Säiliöiksi sopivat esim. ampullit, jotka voidaan steriloida.

Keksinnön menetelmällä valmistetut ISD-liuokset sopivat infuusioliuosten valmistukseen.

Seuraavissa kokeissa esitetään ISD-liuoksen valmistus tavanomaisella menetelmällä.

Koe 1

Hienoksi jauhettua ISD:tä ravisteltiin lasipullossa 2t°C:ssa vedessä automaattisessa ravistuskojeessa useita tunteja. ISD-määrä oli siksi suuri, että myös ravistelun jälkeen oli suuri määrä liukenematonta ISDrtä jäljellä. Liukenematon ISD suodatettiin ja kirkkaasta liuoksesta tutkittiin fenoli/disulfonihappomenetel-mällä TSD-pitoisuus. Tulos saatiin käyttäen vertailuun standardiliuosta, joka sisälsi puhdasta ISD:tä, ISD-kyllästyskonsentraatioksi saatiin 0,6858 mg/1,0 ml liuosta.

Kokeen yksityiskohdat:

Standardin punnitus: 39,9^ mg/50 ml (asetoni/vesiseos).

Määrityksessä käytettiin 0,5 ml tätä standardiliuosta.

Standardin ekstinktio = 0,396.

Vertailuun käytettiin 0,5 ml tutkittavaa liuosta.

Koeliuoksen ekstinktio = 0,3^0.

Koe 2

Hienoksi jauhettua ISD:tä sekoitettiin tunnin ajan 50°C:ssa vedessä mag-neettisekoittajalla. Senjälkeen liuos jätettiin 2h tunniksi huoneen lämpötilaan, ja liukenematon ISD suodatettiin pois. Suodoksen ISD-konsentraatioksi saatiin 0,76 mg/ml.

Kokeen yksityiskohdat:

Standardin punnitus: 39,65 mg/ml (asetoni/vesiseos).

Htandardiliuoksen ekstinktio = 0,U16.

Koeliuoksen ekstinktio = 0,396.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.

Ksimerkki 1 1 000 ml:aan tislattua vettä lisättiin 1 g ISD:tä ja 9 g natriumkloridia.

5 59336

Seosta kuumennettiin noin 50°C:ssa, kunnes saatiin kirkas liuos. Liuos suodatettiin ja täytettiin ampulleihin. Ampullit suljettiin ja steriloitiin ylikuumenne-tulla vesihöyryllä 121°C:ssa 15 minuuttia.

Näistä ampulleista otettiin valmistuksen jälkeen näyte, josta tutkittiin ISD-pitoisuus. Muita näytteitä ISD-analyysiä varten pidettiin ampulleissa jääkaapissa 10°C:ssa ja pakastimessa -20°C:ssa ja analysoitiin määräajoin. Yksi näyte säilytettiin myös huoneen lämpötilassa pitemmän aikaa ja analysoitiin lED-pitoi-suuden suhteen. Missään näytteessä ei havaittu kiteytymistä.

ISD-määritykseen kehitettiin ohutkerroskromatografia-analyysimenetelmä. Tällä menetelmällä varmistettiin, että määrityksissä tuli mukaan vain hajoamaton ISD, koska mahdollisesti läsnä olevat hajoamistuotteet erosivat kromatografiassa puhtaasta ISD:stä. Tällä erityisellä analyysimenetelmällä voitiin saada selville, oliko valmistusprosessissa tai varastoinnin aikana tapahtunut muutoksia. Kokeiden tulokset nähdään seuraavassa taulukossa 2.

Taulukko 2

Erä Varastointi- Varastointiaika ISD-pitoisuus Analyysimenetelmä _lämpötila_(mg /ml)_ 1 32 a_RT_0_1 ,0^5_DC suoraan_ 327 b RT joitakin päiviä 1,032 polarogr.

1,065 " 1,oUo " 327 b_RT_15 kk_1,007_DC suoraan 626 RT joitakin päiviä 0,979 DC suoraan 0,991 0,977 62? RT u. 3 kk -20°C 1 päivä 0,98 DC suoraan C—1 RT 1-2 päivää 0,996 DC suoraan C-2 RT " 1,026 " C-k RT " 1,016 " 726 RT 2 päivää 1,099 DC suoraan 726_+7°C_2 päivää_1,057_"_

Huom: RT = huoneen lämpötila DC = ohutkerroskromatografia

Esimerkki 2

Kuumentamalla 80°C:ssa valmistettiin ISD-vesiliuoksia, joiden pitoisuus oli noin 2,5 mg ICD/ml, liuokset täytettiin ampulleihin ja steriloitiin autoklaavissa 121°C:ssa 20 min. Ampulleihin täytetyissä liuoksissa ei havaittu pitempien-kään varastointiaikojen jälkeen muutoksia, kuten seuraavasta taulukosta 3 voidaan nähdä.

6 59336

Taulukko 3

Erä Varastointi- Varastointiaika ISD-pitoituus Analyysimenetelmä lämpötila (mg/ml) C-5 RT 1 päivä 2,1*8 DC, suoraan C-5 +T°C ja 1 kk 2,53 kolorimetrisesti RT 6 kk 2,51 DC, suoraan 966 RT 1 päivä 2,58 kolorimetrisesti 2,65 DC, suoraan

Esimerkki 3 1,0 g isosorbididinitraattia (ISD) lisättiin 1000 ml:aan vettä ja kuumennettiin sekoittaen 50°C:ssa. Kun ISD oli täysin liuennut, siirrettiin liuos lämpökaappiin, jonka lämpötila pidettiin 50°C:ssa. Lämmin liuos suodatettiin suodattimena, jonka huokoskoko oli alle 0,2 /jm ja pakattiin 10 ml:n annoksina 10 ml:n ampulleihin, jotka oli esilämmitetty 50°C:seen. Kaikkiaan ampulleja oli 80 kappaletta. Näistä puolet (1*0 kpl) esikäsiteltiin keittämällä noin 15 min:n ajan ja sen jälkeen kuivaamalla 105°C:ssa, kun taas loput ampullit (1*0 kpl) jätettiin esi-käsittelemättä. Heti täytön jälkeen ampullit sulatettiin umpeen. Niitä ei tämän jälkeen enää kuumennettu (steriloitu), 20 esikäsiteltyä ja 20 esikäsittelemätöntä ampullia säilytettiin huoneenlämpötilassa vuorokauden ajan ja toiset 20 esikäsiteltyä ja 20 esikäsittelemätöntä ampullia säilytettiin jääkaapissa 8°C:ssa samoin vuorokauden ajan. Kiteytymistä ei havaittu yhdessäkään ampullissa.