CN115073486B - 一种硝酸异山梨酯及其注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸异山梨酯及其注射液的制备方法，通过活性炭催化剂对山梨醇原料进行催化，催化效果更好，以对硝酸异山梨酯主药进行性状优化，致使成品的硝酸异山梨酯溶解性更好，在与注射辅料共同配置成注射液时能使用更低的温度，一方面避免高温配伍，且能够有效减少低温配伍时的大颗粒结晶，从而有效降低配伍后结晶的问题，提升产品的稳定性，另一方面降低流水线工艺难度，制造更方便。
Description
技术领域
本发明涉及有注射液制备领域，具体涉及一种硝酸异山梨酯及其注射液的制备方法。
背景技术
硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。临床可用于治疗各种类型冠心病心绞痛和预防发作。静脉滴注可用于治疗充血性心衰，各种类型的高血压急症和手术前高血压的控制。常与氯化钠或葡萄糖配伍作为注射剂使用。
目前，硝酸异山梨酯注射液不稳定，在储存过程中常有白色结晶析出，影响产品的品质，导致上述问题的主要原因在于硝酸异山梨酯的水溶性不佳，制备过程中常有细微结晶，因此配伍过程中需要加热或添加其他溶剂，该方法容易导致产品纯度不高，易结晶，特别是硝酸异山梨酯葡萄糖注射液，因葡萄糖高温易生成副产物，进而导致其稳定性更差，故，当下在硝酸异山梨酯注射液制备过程中均无法直接与注射辅料进行配伍，工艺流程复杂，且产品的稳定性较差，如何提升产品的纯度及稳定性，是当下研究的主要方向。
发明内容
针对上述问题，本发明第一目的在于提供一种硝酸异山梨酯的制备方法，优化其性状，改善其溶解性。
本发明的第二目的在于提供一种硝酸异山梨酯注射液的制备方法，降低流水线工艺生产条件，提升产品的纯度。
本项目的第三目的在于提供一种微孔陶瓷滤芯，采用该滤芯处理后的硝酸异山梨酯注射液稳定性更高。
一种注射液用的硝酸异山梨酯的制备方法，包括如下步骤：
S1.向山梨醇内加入活性炭催化剂，125℃-200℃催化反应4-6h，得到第一处理材料；
以重量比计，山梨醇和活性炭催化剂的比例为1:0.01-0.05；
S2.向第一处理材料内加入乙酸乙酯，加热至70-80℃搅拌反应0.5-1h，抽滤，得到第二处理材料；
重量比计，第一处理材料、乙酸乙酯的比例为1:1.5-2.3；
S3.第二处理材料冷却至0-5℃后滴加入硝酸内，反应0.5-2h后，加入固体催化剂，催化反应0.5-1h后滤出固体催化剂得到第三处理材料；
固体催化剂加入量为第二处理材料的3-5%；
S4.第三处理材料降温至-20~-40℃，反应1-2h待晶体完全析出，过滤出固体后将固体干燥，得到该硝酸异山梨酯。
其中，步骤S1中的活性炭催化剂的制备方法包括：
将活性炭微球浸入5-10%的磺基水杨酸、8-10%的盐酸、2-8%的硫酸溶液内，0-100℃搅拌反应3-12h，再经水洗、干燥，得到该活性炭催化剂。
其中，固体催化剂的制备方法包括如下步骤：
将30%的硫酸和有机溶剂混合，得到第一混合液；
取大孔硅胶完全浸没于第一混合液内，浸泡10-24h，得到第二混合液；
第二混合液离心分散10-80min，抽滤取固体，将固体于去离子水内清洗1-2遍后以乙醇水溶液内清洗1-2遍，再经干燥得到该固体催化剂。
优选的，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧己环中的一种或多种。
一种硝酸异山梨酯注射液的制备方法，具体步骤为：包含硝酸异山梨酯、注射用水及注射辅料；其中，硝酸异山梨酯的含量为0.1mg/ml，注射辅料为葡萄糖或氯化钠，含量为5-50mg/ml，余量为注射用水；制备方法为：D1.将原料按所述配比混合得第一处理液，初虑后于惰性气体氛围下，经大孔树脂吸附柱层析处理后得到第二处理液；D2.第二处理液以复合滤膜过滤后，再进行灭菌处理得到第三处理液；D3.第三处理液加注射用水定容至终体积，得到硝酸异山梨酯注射液。
其中：灭菌处理包括：将复合滤膜过滤后的第二处理液，以具有微孔滤芯的过滤器过滤的同时以70-80℃加热，重复此步骤2-3次，得到第三处理液。
一种微孔滤芯的制备方法，包括如下步骤：
备料：以重量百分比计，包括如下成分：30-70%的活性炭、5-10%的沸石、5-10%的粘黏剂、余量的陶瓷材料；
将活性炭、沸石、粘黏剂和陶瓷材料按重量比配料、混合均匀后放入120-130℃的高压容器中，以氮气作为压力介质烧结，烧结时间为30-60min，冷却后得到该微孔滤芯。
优选的，胶粘剂为淀粉胶粘剂、纤维素胶粘剂或蛋白质胶粘剂中的一种或多种。
其中，活性炭的制备方法包括如下步骤：
原料预处理：将纤维原料浸渍于氢氧化钠溶液内6-20h后，滤出纤维原料，再浸入酸性溶剂内6-12h活化后滤出，得到预处理后的纤维原料；
碳化：将预处理后的纤维原料300-800℃烧结碳化30-80min，得到第四处理材料；
洗涤：第四处理材料以去离子水洗涤后干燥，得到活性炭纤维；
络合处理：将活性炭纤维浸渍于壳聚糖水溶液中，超声10-20min后滤出，再放入AgNO3水溶液内，浸渍30-80min滤出，得到第五处理材料，将第五处理材料干燥得到该活性炭。
优选的，以质量比计，酸性溶剂包括，10-20%的硫酸、5-10%的硝酸。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、通过活性炭催化剂对山梨醇原料进行催化，催化效果更好，以对硝酸异山梨酯主药进行性状优化，致使成品的硝酸异山梨酯溶解性更好，在与注射辅料共同配置成注射液时能使用更低的温度，一方面避免高温配伍，且能够有效减少低温配伍时的大颗粒结晶，从而有效降低配伍后结晶的问题，提升产品的稳定性，另一方面降低流水线工艺难度，制造更方便。
2、在催化山梨醇原料时即使用活性炭，并延续至第二处理材料的处理中，能进一步减少其副产物的产生，提升硝酸异山梨酯的纯度。
3、通过硫酸负载于硅胶上作为第二处理材料用催化剂提高硝酸异山梨酯的纯度以减少其内副产物，以进一步增加其水溶性，降低溶解温度，并以乙醇作为分散剂和有机溶剂更好的提高固体催化剂性能，从而提高硝酸异山梨酯纯度，增加其溶解性。
4、在制备注射液过程中，先使用大孔树脂吸附柱对第一处理液层析处理，进一步去除硝酸异山梨酯注射液内杂质，进一步提升产品的纯度，该工艺更适于大规模生产流程，同时层析处理在惰性气体氛围下进行，针对注射辅料为葡萄糖时，还能起到进一步减少副产物、及氧化物的生成的作用，提升注射液的品质；
5、本专利以银离子络合于活性炭纤维上制备成多孔滤芯进行过滤处理，可有效减少过滤过程中注射液的细菌滋生，提升灭菌效果，同时采用该多孔滤芯，还具有脱色除味的效果，经循环处理后的硝酸异山梨酯注射液可达到直接使用要求，无需再经后续处理，简化制备工艺。
具体实施方式
以下结合说明书和具体实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1
一种硝酸异山梨酯的制备方法，包括如下步骤：
S1.向山梨醇内加入活性炭催化剂，150℃催化反应4h，得到第一处理材料；
以重量比计，山梨醇和活性炭催化剂的比例为1:0.03；
S2.向第一处理材料内加入乙酸乙酯，加热至75℃搅拌反应0.5h，抽滤，得到第二处理材料；
重量比计，第一处理材料、乙酸乙酯的比例为1:1.5；
S3.第二处理材料冷却至5℃后滴加入硝酸内，反应1h后，加入固体催化剂，催化反应1.5h后滤出固体催化剂得到第三处理材料；
固体催化剂加入量为第二处理材料的5%；
S4.第三处理材料降温至-20℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体后将固体干燥，得到该硝酸异山梨酯。
本实施例中，步骤S1中的活性炭催化剂的制备方法包括：
将活性炭微球浸入8%的磺基水杨酸、9%的盐酸、5%的硫酸溶液内，50℃搅拌反应6h，再经水洗、干燥，得到该活性炭催化剂。
本实施例中，固体催化剂的制备方法包括如下步骤：
以重量百分比计，将30%的浓硫酸和有机溶剂混合，得到第一混合液；
取大孔硅胶完全浸没于第一混合液内，浸泡16h，得到第二混合液；
第二混合液离心分散30min，抽滤取固体，将固体于去离子水内清洗2遍后以乙醇水溶液内清洗1遍，再经干燥得到该固体催化剂。
有机溶剂为甲醇；
本实施例中，该硝酸异山梨酯制备注射液的方法，包含硝酸异山梨酯、注射用水及注射辅料；
其中，硝酸异山梨酯的含量为0.1mg/ml，注射辅料为氯化钠，含量为9mg/ml，余量为注射用水；
制备方法为：D1.将原料按所述配比混合得第一处理液，初虑后于惰性气体氛围下，经大孔树脂吸附柱层析处理后得到第二处理液；
D2.第二处理液以复合滤膜过滤后，再进行灭菌处理得到第三处理液；
D3.第三处理液加注射用水定容至终体积，得到硝酸异山梨酯注射液。
本实施例中，灭菌处理包括：将复合滤膜过滤后的第二处理液，以具有微孔滤芯的过滤器过滤的同时以75℃加热，重复此步骤2次，得到第三处理液。
本实施例中，微孔滤芯的制备方法包括如下步骤，
备料：以重量百分比计，包括如下成分：60%的活性炭、5%的沸石、10%的粘黏剂、25%的陶瓷材料；
将活性炭、沸石、粘黏剂和陶瓷材料按重量比配料、混合均匀后放入125℃的高压容器中，以氮气作为压力介质烧结，烧结时间为40min，冷却后得到该微孔滤芯；
具体的，以质量百分比计：胶粘剂包括20%的硝酸纤维素、50%的大豆蛋白胶0.5%的硫脲和余量的动物蛋白胶。
具体的，活性炭的制备方法包括如下步骤：
原料预处理：将纤维原料浸渍于氢氧化钠溶液内8h后，滤出纤维原料，再浸入酸性溶剂内10h活化后滤出，得到预处理后的纤维原料；
碳化：将预处理后的纤维原料400℃烧结碳化40min，得到第四处理材料；
洗涤：第四处理材料以去离子水洗涤后干燥，得到活性炭纤维；
络合处理：将活性炭纤维浸渍于壳聚糖水溶液中，超声10min后滤出，再放入AgNO3水溶液内，浸渍60min滤出，得到第五处理材料，将第五处理材料干燥得到该活性炭；
具体的，纤维原料为椰壳纤维；
以质量比计，酸性溶剂包括，15%的硫酸、12%的硝酸。
实施例2
一种硝酸异山梨酯的制备方法，包括如下步骤：
S1.向山梨醇内加入活性炭催化剂，150℃催化反应4h，得到第一处理材料；
以重量比计，山梨醇和活性炭催化剂的比例为1:0.03；
S2.向第一处理材料内加入乙酸乙酯，加热至75℃搅拌反应0.5h，抽滤，得到第二处理材料；
重量比计，第一处理材料、乙酸乙酯的比例为1:1.5；
S3.第二处理材料冷却至5℃后滴加入硝酸内，反应1h后，加入固体催化剂，催化反应1.5h后滤出固体催化剂得到第三处理材料；
固体催化剂加入量为第二处理材料的5%；
S4.第三处理材料降温至-20℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体后将固体干燥，得到该硝酸异山梨酯。
本实施例中，步骤S1中的活性炭催化剂的制备方法包括：
将活性炭微球浸入8%的磺基水杨酸、9%的盐酸、5%的硫酸溶液内，50℃搅拌反应6h，再经水洗、干燥，得到该活性炭催化剂。
本实施例中，固体催化剂的制备方法包括如下步骤：
以重量百分比计，将30%的浓硫酸和有机溶剂混合，得到第一混合液；
取大孔硅胶完全浸没于第一混合液内，浸泡16h，得到第二混合液；
第二混合液离心分散30min，抽滤取固体，将固体于去离子水内清洗2遍后以乙醇水溶液内清洗1遍，再经干燥得到该固体催化剂。
有机溶剂为甲醇；
本实施例中，该硝酸异山梨酯制备注射液的方法，包含硝酸异山梨酯、注射用水及注射辅料；
其中，硝酸异山梨酯的含量为0.1mg/ml，注射辅料为葡萄糖，含量为50mg/ml，余量为注射用水；
制备方法为：D1.将原料按所述配比混合得第一处理液，初虑后于惰性气体氛围下，经大孔树脂吸附柱层析处理后得到第二处理液；
D2.第二处理液以复合滤膜过滤后，再进行灭菌处理得到第三处理液；
D3.第三处理液加注射用水定容至终体积，得到硝酸异山梨酯注射液；
具体的，惰性气体氛围为氮气氛围。
本实施例中，灭菌处理包括：将复合滤膜过滤后的第二处理液，以具有微孔滤芯的过滤器过滤的同时以75℃加热，重复此步骤2次，得到第三处理液。
本实施例中，微孔滤芯的制备方法包括如下步骤，
备料：以重量百分比计，包括如下成分：60%的活性炭、5%的沸石、10%的粘黏剂、25%的陶瓷材料；
将活性炭、沸石、粘黏剂和陶瓷材料按重量比配料、混合均匀后放入125℃的高压容器中，以氮气作为压力介质烧结，烧结时间为40min，冷却后得到该微孔滤芯；
具体的，以质量百分比计：胶粘剂包括20%的硝酸纤维素、50%的大豆蛋白胶0.5%的硫脲和余量的动物蛋白胶。
具体的，活性炭的制备方法包括如下步骤：
原料预处理：将纤维原料浸渍于氢氧化钠溶液内8h后，滤出纤维原料，再浸入酸性溶剂内10h活化后滤出，得到预处理后的纤维原料；
碳化：将预处理后的纤维原料400℃烧结碳化40min，得到第四处理材料；
洗涤：第四处理材料以去离子水洗涤后干燥，得到活性炭纤维；
络合处理：将活性炭纤维浸渍于壳聚糖水溶液中，超声10min后滤出，再放入AgNO3水溶液内，浸渍60min滤出，得到第五处理材料，将第五处理材料干燥得到该活性炭；
具体的，纤维原料为椰壳纤维；
以质量比计，酸性溶剂包括，15%的硫酸、12%的硝酸。
对比例1
本对比例与实施例1不同的是：
本实施例中，步骤S1中的活性炭催化剂的制备方法包括：
将活性炭微球浸入8%的磺基水杨酸、9%的盐酸、5%的硝酸溶液内，50℃搅拌反应6h，再经水洗、干燥，得到该活性炭催化剂。
对比例2
本对比例与实施例1不同的是：
本实施例中，步骤S1中的活性炭催化剂的制备方法包括：
将活性炭微球浸入4%的磺基水杨酸、4%的氨基水杨酸、9%的盐酸、5%的硫酸溶液内，50℃搅拌反应6h，再经水洗、干燥，得到该活性炭催化剂。
对比例3
本对比例与实施例1不同的是：
本实施例中，步骤S1中的活性炭催化剂的制备方法包括：
将活性炭微球浸入8%的氨基水杨酸、9%的盐酸、5%的硫酸溶液内，50℃搅拌反应6h，再经水洗、干燥，得到该活性炭催化剂。
对比例4
本对比例与实施例1不同的是：
S1.向山梨醇内加入活性炭催化剂，150℃催化反应4h，得到第一处理材料；
以重量比计，山梨醇和活性炭催化剂的比例为1:0.03；
S2.向第一处理材料内加入丙酮，加热至75℃搅拌反应0.5h，抽滤，得到第二处理材料；
重量比计，第一处理材料、丙酮的比例为1:1.5；
S3.第二处理材料冷却至5℃后滴加入硝酸内，反应1h后，加入固体催化剂，催化反应1.5h后滤出固体催化剂得到第三处理材料；
固体催化剂加入量为第二处理材料的5%；
S4.第三处理材料降温至-20℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体后将固体干燥，得到该硝酸异山梨酯。
对比例5
本实施例与实施例1不同的是：
S1.向山梨醇内加入大孔树脂催化剂，150℃催化反应4h，得到第一处理材料；
以重量比计，山梨醇和大孔树脂催化剂的比例为1:0.03；
大孔树脂催化剂为大孔磺酸树脂催化剂；
S2.向第一处理材料内加入乙酸乙酯，加热至75℃搅拌反应0.5h，抽滤，得到第二处理材料；
重量比计，第一处理材料、乙酸乙的比例为1:1.5；
S3.第二处理材料冷却至5℃后滴加入硝酸内，反应1h后，加入固体催化剂，催化反应1.5h后滤出固体催化剂得到第三处理材料；
固体催化剂加入量为第二处理材料的5%；
S4.第三处理材料降温至-20℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体后将固体干燥，得到该硝酸异山梨酯。
对比例6
本对比例与实施例1不同的是：
以重量百分比计，将30%的浓硫酸和有机溶剂混合，得到第一混合液；
取大孔树脂完全浸没于第一混合液内，浸泡16h，得到第二混合液；
第二混合液离心分散30min，抽滤取固体，将固体于去离子水内清洗2遍后以乙醇水溶液内清洗1遍，再经干燥得到该固体催化剂。
实施例3
本对比例与实施例1不同的是：
以重量百分比计，将30%的硫酸和有机溶剂混合，得到第一混合液；
取大孔硅胶完全浸没于第一混合液内，浸泡16h，得到第二混合液；
第二混合液离心分散30min，抽滤取固体，将固体于去离子水内清洗2遍后以乙醇水溶液内清洗1遍，再经干燥得到该固体催化剂。
有机溶剂为乙醇。
对比例7
本对比例与实施例1不同的是：
以重量百分比计，将30%的硝酸和有机溶剂混合，得到第一混合液；
取大孔硅胶完全浸没于第一混合液内，浸泡16h，得到第二混合液；
第二混合液离心分散30min，抽滤取固体，将固体于去离子水内清洗2遍后以乙醇水溶液内清洗1遍，再经干燥得到该固体催化剂。
实施例4
本实施例与实施例1不同的是：
本实施例中，微孔滤芯使用的胶粘剂包括10%的酯酸纤维素、10%的硝酸纤维素、50%的大豆蛋白胶0.5%的硫脲和余量的动物蛋白胶。
实施例5
本对比例与实施例1不同的是：
本实施例中，微孔滤芯使用的胶粘剂包括20%的酯酸纤维素、50%的大豆蛋白胶0.5%的硫脲和余量的动物蛋白胶。
对比例8
本对比例与实施例2不同的是：
本实施例中，微孔滤芯的制备方法包括如下步骤，
备料：以重量百分比计，包括如下成分：60%的活性炭、5%的沸石、10%的粘黏剂、25%的膨润土；
将活性炭、沸石、粘黏剂和膨润土按重量比配料、混合均匀后放入125℃的高压容器中，以氮气作为压力介质烧结，烧结时间为40min，冷却后得到该微孔滤芯。
对比例9
本实施例与实施例2不同的是：
本实施例中，活性炭的制备方法包括如下步骤：
原料预处理：将纤维原料浸渍于氢氧化钠溶液内8h后，滤出纤维原料，再浸入酸性溶剂内10h活化后滤出，得到预处理后的纤维原料；
碳化：将预处理后的纤维原料400℃烧结碳化40min，得到第四处理材料；
洗涤：第四处理材料以去离子水洗涤后干燥，得到活性炭纤维；
络合处理：将活性炭纤维浸渍于烷基环糊精水溶液中，超声10min后滤出，再放入AgNO3水溶液内，浸渍60min滤出，得到第五处理材料，将第五处理材料干燥得到该活性炭；
具体的，纤维原料为椰壳纤维。
对比例10
本对比例与实施例2不同的是：
本实施例中，以质量比计，酸性溶剂包括，15%的氢氟酸、12%的硝酸。
对比例11
本对比例与实施例2不同的是：
本实施例中，以质量比计，酸性溶剂包括，10%的硫酸、5%的氢氟酸、12%的硝酸。
以实施例2的方法制备，灭菌处理时分别使用55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃的温度对，并对灭菌处理后的注射液进行感官测试和照分光光度法测定，具体结果见表1：
表1
分别使用实施例1-3和对比例1-7的制备方法制备硝酸异山梨酯注射液，并对制备过程中主药的溶解度和最终成品的总杂质含量、并观察其色度，具体结果见表2：
表2
分别使用实施例1-2和实施例3-4、对比例1-11的方法制备成的硝酸异山梨酯注射液，进行析晶实验以测定其稳定性（实验5℃恒温恒湿条件下放置），具体结果见表3：
表3
对实施例1-4、对比例4和8-11的方法制备成的硝酸异山梨酯注射液，5-MHF吸收度测定并对其色度及气味进行感官测试，具体结果见表4：
表4
请参阅表1-表4，及上述对比例和实施例内容，对比实施例和对比例1-3、对比例5，可知，实施例1以经处理的活性炭催化剂对山梨醇原料进行催化，且对活性炭微球的处理方式最佳处理溶剂最好，最终制备得到的主药溶解度最佳，方便与葡萄糖或氯化钠一体配伍，降低工艺繁琐及难度，且活性炭较之大孔树脂效果更优异；
对比实施例1和对比例4，可知，实施例1使用的乙酸乙酯制得的主药最优异，直接影响后续工艺中杂质含量、色度、溶解度及稳定性问题；
对比实施例1和实施例3、对比例6-7，可知，通过硫酸负载于硅胶上作为第二处理材料用催化剂提高硝酸异山梨酯的纯度以减少其内副产物，以进一步增加其水溶性，降低溶解温度，并以乙醇作为分散剂和有机溶剂更好的提高固体催化剂性能，从而提高硝酸异山梨酯纯度，增加其溶解性；
对比实施例2和对比例8-11，可知，微孔滤芯内的主材活性炭的前置处理对硝酸异山梨酯注射液的稳定性及气味占主要影响，其主要原因是由于使用树脂吸附柱脱除硝酸异山梨酯葡萄糖注射液内副产物，和对硝酸异山梨酯原料药处理使得硝酸异山梨酯葡萄糖注射液配伍过程中使用低温配伍，及硝酸异山梨酯原料药处理时使用了硅胶类吸附剂，导致副产物下降的同时有异味生成，并且由于低温配伍导致运输过程和储存过程中偶有结晶析出，稳定性不佳，而本方法的微孔滤芯可以配合灭菌处理对该问题进行优化，在杀菌时对晶体进行二次析出，减少产物内5-MHF生成同时吸附过饱和物；
对比实施例1和实施例2-5，可知，实施例1的方法制备的硝酸异山梨酯注射液稳定性较之实施例2-5最好，而2-5均优于国家标准。
由上述可见，实施例1相比于实施例2-实施例5的制备硝酸异山梨酯的注射液的方法制备的注射液，稳定性最佳，在增进稳定性的同时对其内副产物进行抑制性的生产、并控制色度、异味，且硝酸异山梨酯与葡萄糖在配伍时能共同配伍减少配伍流程，便于使用，因此，认为实施例1为本发明的最优实施例。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种硝酸异山梨酯制备注射液的方法，其特征在于：所述注射液包含硝酸异山梨酯、注射用水及注射辅料；其中，硝酸异山梨酯的含量为0.1mg/ml，注射辅料为葡萄糖或氯化钠，含量为5-50mg/ml，余量为注射用水；
所述注射液的制备方法为：D1.将原料按配比混合得第一处理液，初滤后于惰性气体氛围下，经大孔树脂吸附柱层析处理后得到第二处理液；D2.第二处理液以复合滤膜过滤后，再进行灭菌处理得到第三处理液；D3.第三处理液加注射用水定容至终体积，得到硝酸异山梨酯注射液；
所述硝酸异山梨酯的制备方法，包括如下步骤：
S1.向山梨醇内加入活性炭催化剂，125℃-200℃催化反应4-6h，得到第一处理材料；以重量比计，山梨醇和活性炭催化剂的比例为1:0.01-0.05；
S2.向第一处理材料内加入乙酸乙酯，加热至70-80℃搅拌反应0.5-1h，抽滤，得到第二处理材料；重量比计，第一处理材料、乙酸乙酯的比例为1:1.5-2.3；
S3.第二处理材料冷却至0-5℃后滴加入硝酸内，反应0.5-2h后，加入固体催化剂，催化反应0.5-1h后滤出固体催化剂得到第三处理材料；
固体催化剂加入量为第二处理材料的3-5%；
S4.第三处理材料降温至-40~-20℃，反应1-2h待晶体完全析出，过滤出固体后将固体干燥，得到该硝酸异山梨酯；
所述步骤S1中活性炭催化剂的制备方法包括：
将活性炭微球浸入5-10%的磺基水杨酸、8-10%的盐酸、2-8%的硫酸溶液内，0-100℃搅拌反应3-12h，再经水洗、干燥，得到该活性炭催化剂；
所述固体催化剂的制备方法包括如下步骤：
将30%的硫酸和有机溶剂混合，得到第一混合液；
取大孔硅胶完全浸没于第一混合液内，浸泡10-24h，得到第二混合液；
第二混合液离心分散10-80min，抽滤取固体，将固体于去离子水内清洗1-2遍后以乙醇水溶液内清洗1-2遍，再经干燥得到该固体催化剂；
有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧己环中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的一种硝酸异山梨酯制备注射液的方法，其特征在于：灭菌处理包括：将复合滤膜过滤后的第二处理液，以具有微孔滤芯的过滤器过滤的同时以70-80℃加热，重复此步骤2-3次，得到第三处理液。
3.如权利要求2所述的一种硝酸异山梨酯制备注射液的方法，其特征在于：使用的微孔滤芯的制备方法，包括如下步骤：
备料：以重量百分比计，包括如下成分：30-70%的活性炭、5-10%的沸石、5-10%的胶粘剂、余量的陶瓷材料；
将活性炭、沸石、胶粘剂和陶瓷材料按重量比配料、混合均匀后放入120-130℃的高压容器中，以氮气作为压力介质烧结，烧结时间为30-60min，冷却后得到该微孔滤芯。
4.如权利要求3所述的一种硝酸异山梨酯制备注射液的方法，其特征在于：
胶粘剂为淀粉胶粘剂、纤维素胶粘剂或蛋白质胶粘剂中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的一种硝酸异山梨酯制备注射液的方法，其特征在于：活性炭的制备方法包括如下步骤：
原料预处理：将纤维原料浸渍于氢氧化钠溶液内6-20h后，滤出纤维原料，再浸入酸性溶剂内6-12h活化后滤出，得到预处理后的纤维原料；
碳化：将预处理后的纤维原料300-800℃烧结碳化30-80min，得到第四处理材料；
洗涤：第四处理材料以去离子水洗涤后干燥，得到活性炭纤维；
络合处理：将活性炭纤维浸渍于壳聚糖水溶液中，超声10-20min后滤出，再放入AgNO3水溶液内，浸渍30-80min滤出，得到第五处理材料，将第五处理材料干燥得到该活性炭。
6.如权利要求5所述的一种硝酸异山梨酯制备注射液的方法，其特征在于：以质量比计，酸性溶剂包括10-20%的硫酸、5-10%的硝酸。
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