DK157600B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil, overmaettet, vandig isosorbiddinitratoploesning - Google Patents

Description

DK 157600 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en overmættet, vandig isosorbiddinitratopløsning.

Isosorbiddinitrat (ISD) 5

O NO

Δ i i H

Η~τν<νσ\ 10 s \ t f 2 i i H '

H

15 er ligesom andre salpetersyreestere allerede i lang tid med 20 godt resultat blevet indgivet oralt i tabletter eller i kapsler ved Angina pectoris. Det har i den senere tid vist sig, at ISD foruden ved denne klassiske indikation også kan anvendes ved følgende sygdomsbilleder: Ved venstreventrikulær hjerteinsufficiens, ved frisk myokardinfarkt samt ved begyn-25 dende lungeødem.

Ved ovenstående indikationer har den parenterale indgift fordele i forhold til den orale, fordi - patienterne med de nævnte sygdomsbilleder er indlagt på hospitalet, 30 - der kræves en nøjagtig, reguleret dosering via infusion, og - metabolisering af den aktive forbindelse ved den første leverpassage undgås.

Doseringen til parenteralt indgivet ISD bør ske indi-35 viduelt afhængigt af det foreliggende tilfældes alvor. Den fra lægeside tilstræbte ISD-koncentration i ampuller til

DK 157600 B

2 fremstilling af infusionsopløsninger er 1 mg/ml (= 1 g/li-ter), 2 mg/ml (= 2 g/liter) eller derover, fordi på denne måde - også de laveste begyndelseskoncentrationer, der 5 kommer på tale, kan indstilles i infusionsopløsningen ved en behandlings begyndelse, - en tilstrækkelig høj koncentration til behandlingen vil kunne opnås, uden at der skal indgives alt for store væskemængder, og 10 - beregningen af koncentrationen vil blive lettet væsentligt på grund af simple talforhold (f.eks. 1 mg ISD/ml).

Som den laveste koncentration, med hvilken en terapi begyndes, anser man almindeligvis 5 mg ISD/250 ml infusions-15 opløsning. Forsåvidt der er ampuller med ISD-opløsninger med en koncentration på 1 mg/ml til rådighed, skal man fortynde 5 ml af denne ISD-opløsning til 250 ml infusionsopløsning.. Senere kan doseringen forøges på den måde, at 10 mg ISD eller derover indgives patienten pr. dag.

20 Ifølge undersøgelser, der er gået forud for opfindel sen (sammenligningsforsøg 1 og 2), syntes fremstillingen af en vandig ISD-opløsning med en koncentration på 1 mg/ml ikke at kunne gennemføres. Ved stuetemperatur konstateredes en mætningsværdi på ca. 0,7 g ISD pr. liter. Til dette formål 25 har man arbejdet på den for bestemmelsen af mætningsværdier gængse måde i nærværelse af et ISD-grundlegeme, idet man opløste ISD i vand indtil mætning ved stuetemperatur eller lod det udkrystallisere fra en overmættet og til stuetemperatur afkølet opløsning. De fundne resultater er også i over-30 ensstemmelse med litteraturangivelserne. Ud fra nedenstående tabel kan man udlede, at de ældre litteraturangivelser, betinget af unøjagtigheder, stadig varierer inden for et bredt område, men at dette område i mellemtiden dog kunne indsnævres til grænseværdier på ca. 0,5 og 0,7 g/liter og 35 dermed kunne præciseres.

Tabel I

DK 157600 B

3

Opløselighed af ISD i vand (g/liter) År Litteratursted 5 2 1959 Med. Prom. SSSR 13 (1959) 18 - 20 efter CA 54 (1960) citat 8647 h 10 1,1 1968 Merck Index (1968) 593 0,001089 1968 Merck Index (1968) 593 15 <0,5 1975 Anal. Profiles Drug Subst. 4 (1975) 231 0,68 1975 Needleman, Organic Nitrates,

Springer (1975) 17.

20

Ifølge opfindelsen er det nu på overraskende måde blevet konstateret, at der særdeles nemt kan fremstilles ISD-opløsninger med koncentrationer på over mætningsværdien ved stuetemperatur, når der arbejdes i fraværelse af et 25 ISD-grundlegerne. Overraskende og fordelagtigt kan sådanne overmættede vandige ISD-opløsninger også anvendes til terapeutiske formål, fordi de har en bestandighed, der ikke kunne forudses, og som følge deraf kan opbevares længe (mindst i måneder) uden ændringer. Dette var så meget mere 30 overraskende, som det ikke var lykkedes i produktionsmålestok at fylde overmættede opløsninger i f.eks. ampuller uden udkrystallisering, når man ikke holdt opløsningerne, ampullerne og det totale påfyldningsapparatur ved forhøjet temperatur. Anvendelsen af de overmættede vandige ISD-opløsninger 35 til fremstilling af f.eks. infusionsopløsninger er fuldstændig uproblematisk, fordi de overmættede ISD-opløsninger samtidigt fortyndes.

Opløsningerne kan indeholde ISD i området over mætningsværdien ved stuetemperatur til 2,5 g/liter, f.eks. 1,0 40 eller 2,0 g/liter.

DK 157600 B

4

Den overmættede, vandige ISD-opløsning kan yderligere indeholde forbindelser, der er gængse for isotoniske opløsninger , f.eks. natrinmchlorid.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 5 a:T en overmættet, vandig ISD-opløsning er ejendommelig ved, at man i et vandigt medium ved forhøjet temperatur opløser ISD fuldstændigt og svarende til en koncentration, der ligger over mætningsværdien ved stuetemperatur, fylder opløsningen i beholdere ved forhøjet temperatur, eventuelt efter filtre-10 ring, og først derefter afkøler. Egnede som beholdere er især ampuller.

Man kan her gå frem på den måde, at man arbejder ved en forhøjet temperatur på mindst 50°C, fortrinsvis ved mindst 80 "C.

15 Man kan f.eks. ved mindst 80°C fremstille en opløsning med en ISD-koncentration på 1 g/liter og derefter, herunder ved påfyldningen, arbejde ved mindst 50°C.

Man kan gå frem på den måde, at man blander ISD med vand i forholdet 1:1000 og opvarmer til mindst 80“C under 20 omrøring. Efter at der er opnået en klar opløsning, holder man opløsningen på en temperatur på mindst 50"C, filtrerer den eventuelt gennem egnede filtre og fylder den på ampuller med vilkårligt indhold. Dernæst kan man på gængs måde sterilisere ampullerne i overhedet vanddamp ved metoderne ifølge 25 Deutsches Arzneibuch.

Efter påfyldning og lukning af beholderne eller ampullerne kan man f.eks. i 15 minutter opvarme disse til mindst 95°C, fortrinsvis 121°C.

Afvigende fra den ellers alment gængse praksis til 30 fremstilling af opløsninger, der er fyldt i beholdere, såsom ampuller, passes der ifølge opfindelsen altså på, at ISD--opløsningen ikke bliver kold under den samlede fremstillings-, filtrerings- og påfyldningsproces. Apparaterne til fremstilling og påfyldning er derfor hensigtsmæssigt forsynet 35 med specielle tempereringsorganer.

DK 157600 B

5

Egnede som beholdere er f.eks. ampuller, som man kan sterilisere ved metoderne ifølge Deutsches Arzneibuch.

De ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede ISD-opløsninger er egnede til fremstilling af infusionsopløs-5 ninger.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af nedenstående eksempler.

Sammenlianinasforsøg 1 10 Finpulveriseret ISD omrystes ved hjælp af en automa tisk rystemaskine i flere timer i en glaskolbe med vand med en temperatur på 24°C. Den anvendte ISD-mængde er så stor, at der også efter omrystningen er et rigeligt overskud af uopløst ISD til stede. Dernæst frafiltreres det uopløste 15 ISD, og den klare opløsning undersøges for sit ISD-indhold ved phenol/disulfonsyre-metoden. Bedømmelsen sker i sammenligning med en standardopløsning, der indeholder rent ISD.

Der konstateres en ISD-mætningskoncentration på 0,6858 mg pr. 1,0 ml opløsning.

20 Enkeltdata fra forsøget:

Indvejet standard 39,94 mg/50 ml (acetone/vand-blanding); anvendelse af 0,5 ml af denne standardopløsning til bestemmelsen; ekstinktion af standardopløsningen = 0,396; 25 0,5 ml af den opløsning, der skal undersøges, som sammenlig ning ; ekstinktion af prøveopløsningen = 0,340.

Sammenliqninqsforsøq 2 30 Finpulveriseret ISD omrøres ved 50°C i vand i 1 time ved hjælp af en magnetomrører. Dernæst lades opløsningen henstå ved stuetemperatur i 24 timer, og uopløst ISD frafiltreres. I filtratet konstateres en ISD-mætningskoncentration på 0,76 mg/mlo 35

DK 157600 B

6

Enkeltdata fra forsøget:

Indvejet standard 39,65 mg/50 ml (acetone/vand-blanding); ekstinktion af standardopløsningen = 0,416; ekstinktion af prøveopløsningen = 0,396.

5

Eksempel 1 1 g ISD og 9 g natriumchlorid blandes med 1000 ml destilleret vand under omrøring. Blandingen opvarmes til ca. 50°C, indtil der er fremkommet en klar opløsning. Opløs-10 ningen filtreres og fyldes i ampuller. Ampullerne lukkes og steriliseres i 15 minutter i overhedet vanddamp med en temperatur på 121°C.

Efter fremstillingen undersøges prøver af disse ampuller for deres ISD-indhold. Yderligere prøver opbevares i 15 bestemte tidsrum i et køleskab ved 10° C og i en dybfryser ved -20°C og analyseres derefter. Endelig opbevares en prøve i længere tid ved stuetemperatur og undersøges dernæst for sit ISD-indhold. Ved ingen af prøverne iagttages udkrystallisering.

20 Til ISD-bestemmelsen udarbejdes en kvantitativ tyndt- lagschromatografisk analysemetode. Ved denne metode garanteres det, at kun ikke-sønderdelt ISD omfattes af bestemmelsen, fordi eventuelt tilstedeværende nedbrydningsprodukter skilles fra det rene ISD ved chromatografien. Ved denne 25 specifikke analysemetode kan det konstateres, om der er forekommet ændringer ved fremstillingsprocessen eller ved opbevaringen. Resultaterne af undersøgelserne kan udledes af nedenstående tabel II.

7

DK 157600 B

Tabel II

Fremstil- Opbevarings- Opbeva- ISD-indhold Analyse-5 Charge lingsdato temperatur ringstid (mg/ml) metode 132 a 7/73 ST 0 1,045 TC-direkt 327 b 4/74 ST få dage 1,032 polarogr.

10 1/065 1,040 327 b 4/74 ST 15 iadr. 1,007 TC-direkt < 626 4/75 ST få dage 0,970 TC-direkt« 0,991 0,977 626 4/75 ST 3 mdr. , derpå 20 -20°C 1 dag °'98 TC-direkte C-l 7/75 ST 1-2 dage 0,996 TC-direkti C-2 7/75 ST " " 1,026 " 25 C-4 7/75 ST " " 1,016 726 7/75 ST 2 dage 1,099 TC-direkte 726 7/75 +7°C 2 dage 1,057 30

Anmærkning: ST = stuetemperatur TC = tyndtlagschromatografio 35

DK 157600 B

8

Eksempel 2 ISD-opløsninger med en koncentration på ca. 2,5 mg ISD/ml fremstilles og fyldes i ampuller. De i ampullerne fyldte opløsninger viser ingen ændringer selv efter længere 5 tids opbevaring, som det kan udledes af nedenstående tabel III.

Tabel III

10

Fremstil- Opbevarings- Opbeva- ISD-indhold Analyse-

Charge lingsdato temperatur ringstid (mg/ml) metode C-5 10/75 ST 1 dag 2,48 TC-direkte C-5 10/75 +7°C og 1 måned 2,53 kolordmetris} 15 ST 6 mdr. 2,51 TC-direkte 966 5/76 ST 1 dag 2,58 kolorimetrisl 2,65 TC-direkte 20 Anmærkning: ST = stuetemperatur TC = tyndtlagschromatografi

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en overmættet, vandig isosorbiddinitratopløsning, kendetegnet ved, at man i et vandigt medium ved forhøjet temperatur 5 opløser isosorbiddinitrat fuldstændigt og svarende til en koncentration, der ligger over mætningsværdien ved stuetemperatur, fylder opløsningen i beholdere ved forhøjet temperatur, eventuelt efter filtrering, og først derefter afkøler»

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-10 net ved, at man arbejder ved en forhøjet temperatur på mindst 50°C, fortrinsvis mindst 80°C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man ved mindst 80°C fremstiller en opløsning med en isosorbiddinitrat-koncentration på 1 g/liter 15 og derefter, herunder ved påfyldningen, arbejder ved mindst 50 ° C.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at man i mindst 15 minutter opvarmer beholderne med opløsningen til mindst 20 950C, fortrinsvis 121°C.