CZ283696A3 - Farmaceutické prostředky a léčivo pro prevenci a léčení endotheliálních dysfunkcí - Google Patents

Farmaceutické prostředky a léčivo pro prevenci a léčení endotheliálních dysfunkcí Download PDF

Info

Publication number
CZ283696A3
CZ283696A3 CZ962836A CZ283696A CZ283696A3 CZ 283696 A3 CZ283696 A3 CZ 283696A3 CZ 962836 A CZ962836 A CZ 962836A CZ 283696 A CZ283696 A CZ 283696A CZ 283696 A3 CZ283696 A3 CZ 283696A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
endothelial
compounds
releasing
monoxide
well
Prior art date
Application number
CZ962836A
Other languages
English (en)
Inventor
Eike Albrecht Noack
Georg Kojda
Original Assignee
Isis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isis Pharma Gmbh filed Critical Isis Pharma Gmbh
Publication of CZ283696A3 publication Critical patent/CZ283696A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Farmaceutické prostředky a léčivo pro prevenci a léčení endotheliálních dysfunkcí
Oblast techniky
Předložený vynález se tyká použití slouče nín uvolňujících a/nebo přenášejících monoxid dusný , stimulátorů endogenní tvorby monoxidu dusného jakož i stimulátorů guanylateyklázy pro prevencí , léčení a odstranění endotheliálních dysfunkcí jakož i onemocnění,která jsou vyvolána endotheliální dysfunkcí nebo s ní pokračují. Podle vynálezu se současně umožňuje příprava farmaceutických přípravků pro uvedené indikace.
Dosavadní stav techniky
Organické estery kyseliny dusičné jako například glyceroltrinitrát /GTE/ / Murrel,lancet: 80, 113,15/ / 1879//, pentaerytrityltetranitrát /PETN/ /Eisemann et al., Circulation , Vol. XVII, 22 /1958/, US-PS 2 370 437/, isosorbid-5-mononitrát /ISMU/ /DE-OS 31 0 2 947, DE-OS 31 24 410 , EP-PS 45 076,EP-PS 57 847,EP-PS 59 664,EP-PS 64 194,
EP-PS 67 964 , EP-PS 143 507 , US-PS 3 886 186 , US-PS 4 065 488, US-PS 4 417 065, US-PS 4 431 829/, isosorbiddinitrát /ISDN/ /1» G-oldberg , Xcta Physiolog. Scand. 15,173 /1948//, propatylnitrát /Medard, Mem. Poudres 35 : 113 /1953//, trolnitrát /EE-PS 984 523 / nebo nícorandil /US-PS 4 200 640/ a podobné sloučeniny jsou vasodilatátory, které se zčáti používají celá desítiletí jako nejrozší-2-
angíny pektoris popřípadě ischemického onemocnění
senou farmakologickou účinnost při použití u výše uvedených oblastí indikací mají organické nitráty novějšího typu , jako například SIM 3672 / ethylester K-/_~,3“nitratopivaloyl/-l-cysteinu /DS-BS 5 284 872/ stejně tak jako jejich deriváty. Eovněž použití organických nitritů , jako například isoamylnitritu jako koronárních dilatátorů je již dlouho známo /Brunton,laňcet : 97 /1867//. Jinými sloučeninami uvolňujícími popřípadě přenášejícími monoxid dusný, jako například thionitrity,thionitráty,S-nitrosothioly nebo nitrosoproteiny / Harrison et. al.,Oirculation 87 : 1461-1467 / 1993//, stejně tak jako substituované furoxany / 1,2,5-oxad.iazol-2-oxidy , furazan-B-oxidy/ / Peelisch et al.,Biochem. Bharmacol. 44,1149-1157//1992/ nebo substituované sydnoniminy, zejména molsidomin /BE-AS 16 95 θ97 ,
BE-AS 25 32 124, BD-BS 244 930/ jsou rovně popsány jako potentní koronární dilatátory. Všechny tyto látky mohou samy nebo ve formě svých farmakologicky aktivních metabolitů , například molsidominové metabolity SIN 1 a SIN-1A ” / Hoack,Eitroglycerin VII, Walter de Gruyter a. Oo., Berlin ,
1991, 23-28 / jakož i jejich deriváty a strukturní analogy /Boack und Beelisch , Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation; v ” Endothelial Mechanisme of Vasomotor Oontrol / Hrsgb. Brexler et al./, pp. 37-50, Steinkopff Verlag,Barm-3stadt, P.Jti.G /1991/, in vivo uvolňovat nebo přenášet monoxid dusný.
Galeníeké zpracování organických nitrátů ,popřípadě nitritů, stejně tak jako jiných sloučenin uvolňujících nebo přenášejících monoxid dusný na far maceutické přípravky pro léčení, anginy pektoris popřípadě íschemíckých onemocnění srdce jsou obecně známa. Provádějí se pracovními postupy a pravidly, které jsou obecně běžné pro odborníka v oblasti farmacie, přičemž se výběr používaných technologií a použitých galenických pomocných látek řídí v první řadě podle zpracovávané účinné látky. Při tom mají otázky jejich chemicky fyzikálních vlastností,zvolené formy aplikace, požadované doby trvání účinku stejně tak jeko vyhnutí se inkompabilitám léčiv a pomocných látek ,obvzláštní význam. U léčiv s indikací pro angínu pektoris popřípadě íschemícká onemocnění srdce je popsána především perorální,parenterální ,sublínguální nebo transdermální aplikace ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, sprayí nebo náplastí /DD-PS 2$3 492, DE-AS 26 23 800, DE-OS 33 25 652 , DE-OS 33 28 094, DE-PS 40 07 705 , DEOS 40 38 203 , jap· přihláška 59/10513 / 1932/.
Vedle použití nitrozačně působících látek, známých po dlouhá léta,je popsáno jejich použití pro léčení a prevenci onemocnění, jejíchž příčina tkví v pathologicky zvýšených koncentracích aminokyselin obsahujících síru v tělesných tekutinách. Tyto stavy onemocnění, vyvolané vrozenými nebo získanými defekty metabolismu těchto aminokyselin, a které jsou chyrakterizovány zvýšenou koncentra-4cí uvedených aminokyselin v krvi a v moči, se zakroutí pod pojem homocysteinemie / WO 92/18002/.
Antiischemický účinek organických nitrátů a jiných výše uvedených látek se vysvětluje pomocí hemodynamiokých jevů , zejména jevem usnadňujícím činnost srdce , který vede k ušetření spo třeby kyslíku nezbytné pro činnost srdce, popřípa dě u IBK koriguje nepoměr mezí nabídkou 02 a jeho
nek, zejména v oblasti aortálníol stenóz . lim se možná příznivě ovlivňuje přímo poststenózní snížená perfúze / pozitivní Stal-Effekt/ , neboň organické nitráty působí zřejmě v atheroskleróznich oblastech cév s větší potencí než ve zdravých úsecích cév / Kojda et al. , Endothelium 1 /Suppl. /; Abstr. 299, p. s76 / 1993/,zejména v oblasti koronárních stenóz . Tento čistě hemodynamický jev je zprostředkován radikálem monoxidu dusného , HO* , který se uvolňuje jednotně se všech nitrovazodilatátorů na vzdory velmi různé chemické struktuře sloučenin. Cesty bioaktivace, které konec konoů vedou k tomu, že NO* je dán k dispozici před místem, tedy v buňce endothelu a v buňce hladkého svalstva, jsou sice velmi rozdílné /Noack a. Eeelisch , Molecular meohanism of nitrovacular bioactivation ; v Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control Hrsgb. Drexler et al. /, pp. 37-50 , Steinkopff
-5Verlag, Darmstadt ., P.K.G./ 1991//. To se mohlo v posledních létech bez jakýchkoliv pochybností vysvětlit přímým měřením pomocí různých technik / Methode Noack et al., Neuraprotocols 1 : 133 139 /1992/. NO působí tím vasodilatačně, že aktivuje rozpustné guanylatzyklázy. Tím se stimuluje tvorba cGMP z GTP . cGMP vede ze své strany k diverzním fosforylačním reakcím / například u proteinkináz /, které podporují vnitrobuněčné zásobování Ca /Karczewski et al., Z. Kardiol. 79 /Suppl.X /:, 212 /I99O//. Snížením vnitrobuněčné hladiny volného Ca^+ dochází potom k relaxaci. Od roku 1987 se ví, že endothelium derivend relaxing factor /NDhl·1/ je identické s NO nebo se sloučeninou obsahující NO / ralmer et al., Nátuře, 327 : 524-526 /1987/ ; Ignarro et al. Proč. Nati. Acad. Sci. 84: 9265 9269 / 1987/ a má důležitý význam pro místní pro krvení .
Punky endothelu tvoří v oblasti vnitřní stěny cév souvislé monovrstvy / monolayer/. Z toho wplývá pro dospělého člověka celkový povrch asi 800 m s vlastní hmotností ,která odpovídá s 1,5 až 2 kg hmotnosti lidských jater. Punkce vykonávané buňkami endothelu se z dnešního hlediska týkají dvojích : mechanické a funkční. Za prvé působí jako druh funkce bariéry, pomocí níž se má zabránit vnikání krevních složek, jako například low-density- lipoproteinů /IDI/ /tlusté vrstvy lipoproteínů/ do do vnitřní stěny cévě ,blízké lumenu / íntímy = vnitřní vrstva cévní stěny/. Za dru-6hé má endokrinní funkci . Pomocí různých stimulů dochází k násobné syntéze bioaktivních látek jako například BDSF/NO a prostaglandinu-Ig /PGI/, jimiž se ovlivni funkce proudících buněk / Pohl et Busse, Eur. heart J_ll / Suppl. 33/ 35-42 /1990/ okrsková hemodynamika /Eurchgott ,0irc. Kes. 53 : 557 -573 / 33983 / a strukturní, výstavba stěny cévy / Di Gorleto , Exp. Cell. fies. 153 : 167-172 /1984/ zcela zásadně, lim se současně nepochybně vysvětluje , že : při poškození endothelu, at již z jakékoliv příčiny / poškození endothelu hyper cholesterole.mií /T.J. Verbeuren et al. ,Ciro,hes.
: 552-564 / 1986/ , poškození endothelu ve fázi po infarktu / M.R. Sigreíd et al., Circ. 86 /Suppl. 1/: 21 /1992 / dojde k pathologickérmx ovlivnění endotheliální funkce,které může mít růz né následky, k tomu se počítají okrskové vasokonstrikce / zúžení cév/ popřípadě cévní křeč a přestavba popřípadě procesy růstu v cévní stěně, které se pokládají za počáteční procesy atherogeneze.
Endotheliální dysfunkce je obecně charakterizována jako omezení nebo ztráta fyziiogickó dilatace cév ,která je zprostředkovávána endothelem.Současně lze pozorovat snížení nebo zvýšení relaxace cév zprostředkovávané MO, ochrany cév, zprostředkovávané MO a růstových pochodů potlačovaných MO v intimě /vnitřní stěně cévy? a v médiu / ve středu /. Endotheliální dysfunkce je dále charakterizována proliferačními procesy ve
-7stěně cévy v důsledku svíšené mitogenézy, zvýše nou endotheliální adhezi a migrací leukocytů a makrofágů, stejně tak jako zmoženou oxidací low-density lipoproteinů /ID!/,které poškozují endothel.
Tato se pozoruje zpravidla při pathologických stavech v rámci atherosklerózy, hypertonie, hypercholesteriemie, diabetes mellitus a srdeční nedostatečnosti / Ureager et al., J.Olin. Invest, 86: 228 234 /1990/, Linder et al.,Circulation 81: 1762 1769 / I99O/ j Seiher et al.,Oirculation 83 : 391401 / I99I//. Rovněž hypoxid a malé střižní síly jsou podněty pro endotheliální dysfunkci. Tato vede mimo jiné 3 tomu, že látky ovlivňující, cévy, jako acetylcholin nebo serotonin,které vyvolávají normálně ochablost cév , v důsledku svých prřímých vasokonstrikčních jevů na hladké svalstvo cév vyvolávají vasokonstrikci , a ovlivňují negativně obraz nemoci / Golino et al., b. hngl. 2.Med. 324 : 641 -648 /1991// kyzologická vasomotorická regulace je tedy u endotheliální dysfunkce nejen rušivá nýbrž je tomu naopak. deště výraznější jsou tyto změny při atherosklerotické přestavbě vnitřní stěny céce /ludmer et al.,N. Engl. J. med. 319 '· 1046-1031 / 1936/.
kndothel přispívá svou autokrinní a parakrinní aktivitou nejen k udržení zdraví stěny oévy^s.ýb.rš ovlivňuje i účinekexogenních bO-liberátorů jako například 1£TK nebo GTlí tím, že sám tvoří EDHk/bOJestliže se .například mechanicky odstraní endothel od stěny cévy./ při invazívní diagnostice katetrem nebo extrakorporálně na izolovaných úsecích cévy/
-8nebo se suprimuje endotheliální tvorba HO pomocí specifických inhibitorů,tak se zesiluje vasodilatacní účinek nitrovasodílatátorů jako GIN nebo PETH /Busse et al.,Cardiovasc. Pharmacol. 14 /Supol. 11/ S31-S85 / ΐ9θ5/> Kojda et al. ,J .Vasc.Kes. 29:
151 /1992a// Parmakologická inhibice endotheliální HO-syntézou vede ke stejnému účinku na koronárních cévách / Kojda et al., Maunyn-tíohmiedeberg Arch. Pharmacol 346 : K 35 /19925//. de známo,že účinek antagonistů vápníku, zejména těch,které jsou odvozeny od typu 1,4-dihydropyridinu /DH3?zs/ je po oddstranění endothelu oslaben / Kojda et al. ,Bas. i-íes. Cardiol. 86: 254-256 /1991//· falší pokusy ukázaly,že tyto látky jsou pravděpodobně stimulátory endotheliální tvorby MO a uvolňování HO /Gtinther et al., Basic hes. Oardiol. 87: 452-460 /1992//. Kovněž kininy a bradykinin rozvíjejí svou biologickou účinnost pomocí zvýšené endotheliální tvorby a uvolňování EDKP/EO /V.A. Eriner et al,Am.d.J?hy siol.264: P322 -P327 / 1993/; kelm et al., Biochem. Biophys. Bes. Commun. 154: 236-244 /1988//.
Podstata vynálezu na endotheliální dysfunkce se dnes pohlíží jako na iniciátory častých a pathologicky významných, srdečních onemocnění a onemocnění oběhového systému jako například stherosklerosy,prevence a léčení a odstraňování těchto dysfunkcí a s tím spojených nebo tím vyvolaných onemocnění představují proto důležité therapeutické nutnosti.
Myní bylo zjištěno, že použití sloučenin,uvol-9nujících a/nebo přenášejících monoxid dusný , jako například stimulátorů endogenní tvorby monoxidu dusného stejně tak jako stimulátorů guanylatcyklázy,
je vhodné pro prevenci, léč ní a odstraňování endotheliálních dysfunkcí, stejně tak jako postupují cích a/nebo jimi vyvolaných onemocnění, ryto endotheliální dysfunkce a onemocnění jsou především poškození endothelu hypercholesterinemií,poškozením endothalu hypoxií, poškození endothelu mechanickými a chemickými poruchami, zejména při a po medikamentózníra a mechanickém opětném otevření stenožních cév, například po perkutanní transluminální angiogra fii /3?TA/ a perkutanní transluminální cévní angiografii /PTCA/, poškození endothelu ή postfázovém infarktu / endotheliélní dysfunkce při reperfuzi/, endotheliálně zprostředkované reoklusi a po opeaci se zavedením bypassu, poruchách prokrveníperiferních cév jakož i srdečních onemocněních a onemocněních krevního oběhu, jako při atheroskleroze, hypertonii, inkluzivní pulmonální a portální hypertonii, hypertoniím onemocnění srdce, diabetické mikroangiop-thií a makroangiopathii , koronární nemoci srdce, srdeční nedostatečnosti nebo jihých onemocněních,jejichž příčinou ja endotheliální dysfunkce.
Sloučeniny uvolňující a/nebo přenášející monoxid dusný,stimulátory endogenní tvorby monoxidu dusného, stejně tak jako stimulátory guanylátcyklázy jsou ve smyslu tohoto vynálezu mimo jiné přímo nebo nepřímo na guanylátcyklázu působící
-10sloučeniny, přičemž se jako nepřímé stimulátory guanylétcyklázy používají sloučeniny, které jsou schopny uvolňovat stimulátory guanylátcyklázy nebo jinak zvýšit jejich enzymaticky působící koncentraci a/nebo působit vůči inhibitorům guanylátcyklázy jako antagonisté nebo jinak snížit jejich enzymaticky působící koncentraci. Jako nepřímé stimulátory guanylátcyklázy se mimo jiné používají sloučeniny, které jsou vhodné k tomu, aby zvyšovaly jako antagonisté vápníku tvorbu nebo uvolňování WO, zejmény ty,které jsou typu 1,4-dihydropyridinu, například nifedipin,felodipin,nimodipin, amlodipin a jiné. Pro použití jsou rovně vhodné sloučeniny, které jsou schopné zvýšit obsah endotheliálního kininu. Především jsou to stimulátory receptorů kininu, jako kininy nebo analogicky působící látky, stimulátory enaotheliální tvorby kininu, stejně tak jako inhibitory odbourávání kininu, zejména inhibitory angiotensin-Converting enzymu /inhibitory ACE/ jako například captopril,enala pril,moexipril, rawipril a příbuzné účinné látky. Použití sloučenin,které rozvíjejí svůj účinek obecně uvolňováním a/nebo přenosem endogenních nebo exogenních monoxidů dusných, patří k obvzláště vhod né formě provedení předloženého vynálezu. Třídy látek a sloučeniny, které přichází zejména v úvahu jsou při tom organické nitráty, zejména glycerolnitrát, pentaerythrityltetranitrát,isosorbid5-rcononitrát,isosorbidainitrát,mannitolhexanitrát, inositolhexanitrát,propatyInitrát,trolnitrát,nicorandil, novější nitráty jako SPM 3672, stejně
-11tak jako jejich farmakologicky snesitelné deriváty, organické nitrity , jako například ísoamylnitrit,thionitrity,thionitráty,S-nitrosothioly jako S-nitroso-M-acetyl-D,X-penicilamin, nitrosoproteíny, deriváty furoxanu uvolňující monoxid dusný,deriváty sydnoniminu uvolňující monoxid dusný, zejmé na molsidomin, mesocarh stejně ták jako jejich ana logy, sloučeniny nitrosylových komplexů, zejména sloučeniny nitrosylu se železem jako například natriumnitroprusid stejně'.ták jako samotný monoxid dusný. Vzhledem k tomu , že uvolňování a/nebo přenos monoxidu dusného při tom často probíhá in vivo přes farmakologicky aktivní metabolity, jsou tylo v zásadě pro použití ve snyslu vynálezu rovněž vhodné. Současně je možné používat farmakologicky snesitelné deriváty všech výše uvedených sloučenin . Především běžné adiční sloučeniny,soli nebo enzymaticky poprřípadě hydrolyticky štěpitelné sloučeniny, jako například estery, amidy a podobné představují možné varianty.
Výběr účinných látek se řídí obecnými farmakologickými zásadami a therapeutickými požadavky, které jsou odborníkovi běžné. Dále jsou vedle požadovaného farmakológického účinku zohledněny také zdravotní stav pacienta, stádium nemoci, fyzi cká kondice, známé účinky a vedlejší účinky, kontraindikace, četnost léčení, doba používání,interakce léčiv , stejně tak jako paralelní užívání léčiv.
-12Dávkování se provádí v terapeutických dávkách, které se orientují podle toho v jakých dávkách se používají stávající účinné látky již pro známé indikace. Denní celková dávka může být v závislosti na účinné látce až 500 mg. Obecne jsou postačující denní dávky až do 350 mg. Dávkování a intervaly mezi dávkováním je třeba volit tak, aby se vytvořila co nejkonstatnější therapeutická hladina v plasmě. Sloučeniny, použité podle vynálezu se mohou používat samotné nebo jako část galenické preparace,jako jednotlivá účinná látka nebo v kombinaci společně se známými therapeutiky pro léčení srdečních onemocnění a onemocnění krevního oběhu, například s inhibitory ACB, antiatherosklerotiky, antihyoertensivy, beta-blokátory, léčivy pro snižování množství cholesterolu, diuretiky, antagonisty vápníku, koronárními dilatátory, léčivy pro snižování lipidů, periferními vasodilatátory, inhibitory agregace trornbocytů nebo jinými, rovněž jako terapeutiky pro srdeční onemocnění a onemocnění krevního oběhu používanými látkami v kombinaci.
Dříprava galenických přípravků se při tom provádí pomocí pracovních postupů a pravidel, které jsou odborníkovi ve farmacii běžně známé,přičemž se výběr použitých technologií a použitých galenických pomocných látek řídí v první řadě podle zpracovávané účinné látky, xři tom mají otázky jejíci chemickofyzikálních vlastností , zvolené aplikační forny ,požadované doby účinku , místa účinku stejně tak jako
-13zabránění inkompabilitám léčiva a pomocné látky zvláštní význam ! tedy povinností odborníka,aby pomocí parametrů známých látek a způsobu vybral o sobě triviálním způsobem formu léčiva, pomocných látek a technologii výroby léčiva. Dotyčná forma léčiva má být při tom upravena tak, aby pro dosažení konstatní therapeutické hladiny v plasmě,obsahovala tu kterou účinnou látku v množství,které umožňuje rozdělit denní dávku u systémů s řízeným uvolňováním na 1 až 2 a u jiných léčiv až na 10 jednotlivých dávek. Rovněž je vhodná dlouhodobá aplikace pomocí dlouhodobé infuze.
Známé sloučeniny se mohou podle vynálezu aplikovat především orálně, intravenózně,parenterálně, sublinguálně nebo transdermálně. Dotyčný přípravek léčiva se s výhodou připravuje v kapalné nebo v pevné formě, fro to se hodí roztoky, zejména pro přípravu kapek, injekcí neboaerosólových sprayí, dále suspenzí, emulzí, sirupů, tablet, tablet potažených filmem, dražé, kapslí, pelet,prášků, pastilek, implantátů, čípků, krémů, želé, mastí,náplastí nebo jiných transdermálních systémů.
farmaceutické přípravky obsahují běžné galenicky použitelné, organické nosiče a pomocné látky , které jsou samy vůči stávajícím účinným látkám chemicky indiferentní. Vhodné pro tento účel jsou, aniž by to znamenalo omezení, voda, roztoky solí, alkoholy, rostlinné oleje,pólyethýlenglyk oly,želatina,laktoza, amylčza, stearát hořečnatý,talek, vysoce disperzní dioxid křemičitý, parafin,monoglyceridy a
-14diglyceridy vyšších karboxylových kyselin, deriváty celulózy,polyvinylpyrrolidon a podobně. Přípravek se může sterilizovat, a jestliže je to nezbytné, doplnit pomocnými látkami, jako například plnivy,po jívy,kluznými prostředky pro oddělování z formy, mazivy, prostředky napomáhajícími rozpadu, adsorpčními prostředky nebo prostředky zabraňujícími rozpadání, konzervačními látkami, stabilizátory, emulgátory, látkami napomáhajícími rozpouštění, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, roztoky pufrů, barvivý, vonícími přísadami, aromáty nebo sladidly. Odborník ve farmacii provede pomocí známých parametrů látek vhodnou volbu,aby se zabránilo inkorapabilitám léčiv a pomocných látek.
lomocí předloženého vynálezu je otevřena nová therapeutické možnost bojovat proti pathologickýra situacím,které, jako hypoxie , vysoká hladina cholesterolu v séru, zvýšený krevní tlak, diabetes, podporujícím poststenózní reperfuzi , například při infarktu myokardu a mechanickým a chemickým poškozeních, a.j. podporují endotheliální dys funkci,popřipádě úplně zabránit vzniku endotheliální dysfunkce. Therapeutické použití vhodných sloučenin, lhostejno při které galenické preparaci , dovoluje proto jak je uvedeno poprvé provádět prevenci a aktuální therapii onemocnění srdce a cév této etiologie / nauky o příčinách vzniku nemoci /, jako například atherosklerozy a z ní rezultujících následných onemocnění. K tomu se počítá koronární onemocnění srdce /onemocnění věnčitých tepen /, zúžení tepen,a poruchy prokrvování
-15periferních arterií,mikroangiopathie , makroangiopathie v rámci diabetes mellitus atd. S překvapením ukazují výše charakterizované sloučeniny samostatný účinek, chránící endothel, který je nezávislý na až dosud známých , zejména čistě hernodynamických a antiischemických vlastnostech, například organických nitrátů nebo jejich účinnosti při homocysteinemii. Jejich použití je proto schopné zastavit patho logické děje nebo je ještě zvrátit , dokud jsou ještě reversibilní.Jedná se při tom tedy o neočekávané nové složky účinku,které ještě nebyly popsány a nebylo možné je v této formě očekávat.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají vysvětlit blíže vynález oo se týká jeho podstaty a jeho provedení,aniž by se vyná.lez omezoval pouze na nč.
Příklad 1
Pokusy na farmakologickám modelu in vivo /novozelandských králících /
Krmivo s cholesterolem je vhodné při pokusu se zvířaty k tomu, aby vytvořilo během týdnů až měsíců endotheliální dysfunkci,která dovolí,zkoušet a kvantifikovat vlivy farmak / Jayakody et al.,0an. J. Physiol. Pharmacol. 6'ji 1206-1209 /1985/; Verbeuren et al. ,Circ. Res. 58: 552-564 /1986/; Preiman at al. ,Circ. Res. 58: 783-789 / 1986//.
Skupiny 9 samic novozelandských králíků byly
-16krmeny standardním krmivém nebo krmivém /40g/kg/ den/ obohaceným cholesterinem / 0,75 // po dobu 15 týdnů. Krmivo s cholesterinem vedlo ke zvýšení jeho hladiny v plazmě ze 69,8 + 10,4 na 907,1 +
85,5 mg/dl a vyvolala atherosklerotické leze v oblastí aorty,které byly kvantifikovány po obarvení Súdánem IV pomocí laser-Scanning-technickou s počítačem. Aortální změny zahrnovaly na obloucích aorty plochu 73,3 + 1,9 $ , thorakální / hrudní / aortě plochu 46,3 + 2,5 % a v oblasti abdominální /'břišní / aorty 49,6 + 3,5 $ / obr. 2 kontrola/.
Příklad 2
Atheroskleroticky poškozené cévy ukazovaly po fenylephrinu nezměněnou schopnost kontrakce,vasorelaxace zprostředkovaná endothelem byla po dávce 1yuM acetylcholinu ve srovnání s kontrolami / standardní dieta / ale co se týká je ji funkce změněna, tato změna se může nejlépe popsat jako . endotheliální dysfunkce. Segmenty thorakální aorty zvířat /+/ krmených cholesterolem ukazovaly významně menší citlivost vůči acetylcholinu než úseky aorty kontrolních zvířat / obr. 1 /. Stupeň měřené endotheliální dysfunkce se koreloval přímo se stávající závažností atherosklerotických leží /r = 0,67 ,p < 0,0001 / / obr. 3 /. Tato data dokládají ,že se po krraivu s cholesterolem vyvinula endotheliální dysfunkce.
Příklad 3
Dva další kolektivy devíti bílých noVozeland-17ských králíků dostaly dodatečně pentaerythrityltetranitrát /PETH/ /6mg/kg/den /, přičemž lék byl zapracován do slisovaného krmivá. U zvířat, líčených současně (BETU došlo k významné redukci athero sklerotických leží. Hozměr leží se stanovil analogicky jako v příkladu 1. Zjistil se významně snížený podíl atherosklerotických poškození ve všech částech aorty / oblouk aorty : 58,6 + 2,1 / , thorakální aorta 34,7 + 2,0 / a abdominální aorta 39,3 + 3,1 fi / obr. 2 /, (Příklad 4
Současně se nepozoroval po krmeni s krmivém s PETN žádný významný rozdíl u maximálních /1 acetylcholinu / relaxace zprostředkované endothelem ve srovnání se zvířaty nekrmenými cholesterolem / endotheliální dysfunkce /, takže tyto vý sledky ukazují jednoznačný ochranný účinek nitrovasodilatátoru (PETN, neboi tento zabránil endo theliální dysfunkci ve smyslu zde předloženého vynálezu, /obr. 3 a 4 , tabulka 1 /
Srovnání obr. 3 s obr. 4 ukazuje, že (PETN zmenšuje rozměr atherosklerotických leží a může zlepšit funkci endothelu. Horší korelační koeficient u skupiny s (PETH poukazuje na to, že (PETH vede k disociaci úzkého vztahu mezi atherosklerotickými lezemi a funkcí endothelu.
Tabulka 1 ukazuje vliv (PBTN / 6 mg/kg/den/ na vývoj endotheliální dysfunkce v thorakální aortě bílých novozelandských králíků,která byla
-18indukována krmením dietou , obsahující cholesterol / 0,75 fy ; 15 týdnů /. Velikost účinku vasodilatátoru acetylcholinu , závislá na endothelu , je vyjádřena jako koncentrace / v logMj pD2 hodnota /, která působí při kumulativní dávce polovinou opačného účinku vasokonstriktoru fenylephrinu / čím vyšší je tato hodnota, tím je silnější účinek acetylcholínu /. Maximální dilatační účinek je vyjádřen jako procento účinku vasokonstriktoru fenylephrinu, který při maximálně účinné koncetraci acetylcholinu / 1 uM / mělo opačný účinek. Endotheliální dysfunkce indukovaná samotným krmivém s cholesterolem / kontrola/ je zjistitelná na významně redukované mohutnosti účinku a maximálním účinku acetylcholinu / x , p / 0,05 /. Iři současném krmení 3?ETK se. již nedají dokázat žádné rozdíly, kromě toho zlepšuje 1ΈΤΒ významně / // , p ^0,05/ sílu účinku acetylcholinu a tím funkci endothelu po krmení cholesterolem, zatím co po standardním krmivu dojde k význačnému zhoršení funkce endothelu. Vesměs se ukazuje ,že dochází k. ochrannému účinku působením 3?ETB na funkci endothelu při pokusně indukované atheroskleróze. Eesorpce a nahromadění 3?E1B v plazmě se dá demonstrovat i za 24 h po posledním krmení zvířat pomocí změření koncetrace metabolitů pentaerythrilmononitrátu /BEL·® / v plasmě / obr. 5/.
-19Tabulka 1 :
kontrola PETN
standard cholesterol standard cholesterol
mohutnost účinku 6,91 + 0,02 6,12 + 0,05* 6,62 + 0,06 z# 6,47 + 0,13=//
acetyleholinu /hodnoty pD2/
max. dilatační účinek acetylcholinu /?V 84,8+ 1,2 60,7 + 8,5* 74,7 + 4,9* 65,0 + 4,7
Příklad 5
Typická tableta má složení :
pentaerythrityltetranitrát ISIS PIIAKMA 20 mg
laktoza DAB 10 137 mg
bramborový škrob DAB 10 80 mg
želatina DAB 10 3 mg
talek DAB 10 22 mg
stearát hořečnatý DAB 10 5 mg
dioxid křemičitý,vysoce
disperzní DAB 10 6 mg
273 mg
Příklad 6
Tableta s obsahem 20 mg pentaerythrityltrinitrátu /PETriM/ má následující složení /
laktoza DAB 10 137 mg
bramborový škrob DAB 10 80 mg
želatina BAB 10 3 mg
talek BAB 10 22 mg
stearát hořečnatý BAB 10 5 mg
dioxid,křemičitý,vysoce BAB 10 6 mg
disperzní 273 mg
Břiklad 7
Tableta s obsahem 20 mg pentvervthrityldinitrátu /BEDN/ má složení :
TEDE laktóza bramborový škrob želatina talek stearát hořečnatý dioxid křemičitý,vysoce disperzní
Bříklad 8
Tableta s obsahem /•ETN / ra®· složení :
Mlaktoza bramborový škrob želatina talek stearát hořečnatý dioxid křemičitý,vysoce disperzní
BAB 10 20 mg 137 mg
BAB 10 80 mg
BAB 10 3 mg
BAB 10 22 mg
BAB 10 5 mg
BAB 10 6 mg
273 mg mg erythrityltetranitrátu
20 ng
BAB 10 137 mg
BAB 10 80 mg
BAB 10 3 mg
BAB 10 22 mg
BAB 10 5 mg
BAB 10 6 mg
273 mg
-21Dříklad 9
Tableta s obsahem 20 mg isosorbidmononitrátu /ISMN/ má složení :
ISMN 20 mg
laktóza DAB 10 137 mg
bramborový škrob DAB 10 80 mg
želatina DAB 10 3 mg
talek DAB 10 22 mg
stearát hořečnatý BAB 10 5 mg
'dioxid křemičitý, vysoce disperzní DAB 10 6 mg
273 mg
Příklad 10 tableta s obsahem 20 mg isosorbiddinitrátu /ISDl/ má složení
ISDN 20 mg
laktóza DAB 10 137 mg
bramborový škrob DAB 10 80 mg
želatina DAB 10 3 mg
talek DAB 10 22 mg
stearát hořečnatý DAB 10 5 mg
dioxid křemičitý,vysoce disperzní DAB 10 6 mg
273 mg
Příklad 11
Tableta s obsahem 40 mg pentaerythrityltetrani trátu /PETN/ a 40 mg propranolothydrochloridu má slo žení :
J?ETN 40 mg
propanololhydrochlorid 40 mg
laktoza 224 τη .o·
bramborový škrob 80 mg
želatina 3 mg
talek 22 mg
stearát hořečnatý 5 rag
dioxid křemičitý, vysoce disperzní b mg
420 mg
Obrázek 1
Vývoj endotheliální dysfunkce po krmení bílých novozelandských králíků s dietou s cholesterolem /0,75 15 týdnů /. Je znázorněn vasorelaxacní účinek vasodilatátoru acetylcholinu,závislý na endothelu, a tím funkční schopnost endothelu, vyjádřenou v procentech antikontrakce, zbývající ještě při každé koncentraci,která byla vyvolána vasokonstriktorem fenylephrinem.
Obrázek 2 fíozsah atherosklerotických leží na luminální ploše úseků aorty po krmení cholesterolovou dietou / 0,75 15 týdnů / / bez kontroly / a současné dávce 1ETH /6mg/kg/den/. Atherosklerotická poškození /leze / se barvila budanem IV a z lištovalo se procento obarvené plochy / vztaženo na celkovou plochu/ pomocí gpůsobu laser-Scanning s počítačem.ΓΕΤ1Ι působí významné snížení tvorby atherosklerotických lezi / p 0,05/
-23Obrázek 3
Vztah mezi rozměrem atherosklerotických poškoze
po krmení cholesterolovou dietou / 0,75 1° » 15 týdnů/ a maximální relaxací, stanovenou předem na stejném úseku, indukovanou 1 /iM aoetylcholinu / funkce endothelu/. Gím větší je plocha leží , tím horší je relaxace, popřípadě funkce endothelu.
Obrázek 4
Stejné znázornění jako na obr. 3 po současném krmena' cholesterolem a íBTK.
Obrázek 3
Hladina pentaerythritylmonónítrátu bílých novozelandských králíků po 24 hodinách po posledním krmení. před odběrem krve,který předcházel akutnímu pokusu. Standardní krmivo obsahovalo v obou případech pentaerythrityltetranitrét /150 mg/kg/ a u skupiny s cholesterolem ještě 0,75 1° cholesterolu. Koncentrace pentaerythritylmononitrátu byla určována kvantitativně po zpracování vzorků plazny pomocí plynové chromatografie/hmotnostní spektroskopie.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučenin uvolňujících a/nebo přenášejících monoxid dusný pro výrobu farmaceutických přípravků pro prevenci,, léčení a odstranění endo theliálních dysfunkcí , stejně tak jeho onemocnění pokračujících a/nebo vyvolaných těmito dysfunkcemi, vybrané z a/ poškození endothalu hypercholesterinemií, b/ poškození endothalu hypoxií, c/ poškození endothelu mechanickými a chemickými poškozeními, zejména p~i a po medikamentózním a mechanickém opětovném ote vření zúžených cév, například po perkutánní transluminární ángiografii /PTA/ a perkutánní transluminární koronární angiografii /PTCA/ /, d/ poškození endothelu v postfázi po infarktu / endotheliální dysfunkce při reperfúzi, e/ endotheliálně zprostředkované reokluze po operativním zavedením bypasu, f/ poruchy prokrvenť periferních arterií v důsledku atherosklerotických změn cév f jakož i obecně atherosklerozou, g/ hypertonie,inkluzivní pulmonální a protální hypertonie, h/ hypertonické onemocnění srdce, i/ diabetická mikroangiopathie a makroangio-2pathie a j/ nedostatečnost srdce, přičemž jsou vyjmuty v důsledku genetického de fektu vyvolané nebo získané homocysteinemie, stejně tak jako jí vyvolané onemocnění.
  2. 2. Použití sloučenin uvolňujících a/nebo přenášejících monoxid dusný podle nároku 1 , vyznačující se tím, že sloučeniny uvolňující a/nebo přenášející monoxid dusný jsou a/ organické nitráty, zejména glyceroltrinitrát /GTN /, pentaerythrityltetranitrát /PETN/ ,issorbid5-mononitrát /ISMN/ , isosorbiddinitrát /ISDN, manitolhexanitrát , inositolhexanitrát,prooatylnitrát,trolnitrát, nicorandil nebo SPM 3672 stejně tak jako jejich farmakologicky snesitelné deriváty.
    b/ organické nitrity jako například isoamylnitrit, c/ thionitrity, d/ thionitráty, e/ S-nitrosothioly jako například S-nitroso-Nacetyl-D,L-penicilarain /SNAP/ f/ nitrosoproteiny, g/ deriváty furoxanu uvolňující monoxid dusný, h/ deriváty sydnoiminu uvolňující monoxid dusný, zejména mesocarb,molsidomin nebo jejich farmakologicky účinné metabólity, i/ sloučeniny komplexu nitrosylu, jako napři-3klad sloučeniny nitrosylu se železem, zejmé na nitroprusid sodný a j/ samotný monoxid dusný /NO/.
  3. 3. Použití sloučenin uvolňujících a/nebo přenášejících monoxid sodný podle nároku 2 nebo 3 , vyznačující se tím, že se sloučeniny kombinují s jinými účinnými látkami . používanými pro léčení srdečních onemocnění a nemocí oběhového systému, zejména s látkami vybranými z indikačních skuoin inhibitorů ACE,anti atherosklerotik, antihypertenziv,beta-blokátorů, látek snižujících cholesterin, diuretik, antagonistů vápníku,koronárních dilatátorů, látek snižujících obsah lipidů, periferních vasodilatátorů nebo inhibitorů agregace trombócytů.
CZ962836A 1994-03-30 1995-03-28 Farmaceutické prostředky a léčivo pro prevenci a léčení endotheliálních dysfunkcí CZ283696A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4410997A DE4410997A1 (de) 1994-03-30 1994-03-30 Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ283696A3 true CZ283696A3 (cs) 1998-03-18

Family

ID=6514213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962836A CZ283696A3 (cs) 1994-03-30 1995-03-28 Farmaceutické prostředky a léčivo pro prevenci a léčení endotheliálních dysfunkcí

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0752858A1 (cs)
JP (1) JPH09510979A (cs)
CN (1) CN1150387A (cs)
BG (1) BG63073B1 (cs)
CA (1) CA2186783A1 (cs)
CZ (1) CZ283696A3 (cs)
DE (2) DE4410997A1 (cs)
EE (1) EE9600139A (cs)
FI (1) FI963883A (cs)
HU (1) HU220165B (cs)
IS (1) IS4365A (cs)
LT (1) LT4310B (cs)
LV (1) LV11666B (cs)
MX (1) MX9604434A (cs)
NO (1) NO964102D0 (cs)
PL (1) PL316528A1 (cs)
SI (1) SI9520047A (cs)
SK (1) SK121896A3 (cs)
WO (1) WO1995026725A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423868D0 (en) * 1994-11-25 1995-01-11 Wellcome Found Compounds for use in medicine
DE19654895C2 (de) * 1996-02-07 2000-07-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Detektionsverfahren
DE19604361C2 (de) * 1996-02-07 1999-01-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung gasdichter Primärpackmittel für pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19726812A1 (de) * 1997-06-25 1999-01-07 Isis Pharma Gmbh Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
USRE37234E1 (en) 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
ZA989356B (en) * 1997-10-16 1998-11-16 Isis Pharma Gmbh Pharmaceutical preparations
DE19745622A1 (de) * 1997-10-16 1999-04-22 Isis Pharma Gmbh Neue Salpetersäureester des Pentaerythrits
DE69830069T3 (de) * 1997-10-17 2012-02-09 Ark Therapeutics Ltd. Verwendung von hemmern des renin-angiotensin systems zur behandlung von hypoxie oder verringertem stoffwechsel
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
EP1087926A2 (de) * 1998-06-24 2001-04-04 Alpharma-Isis GmbH &amp; Co. KG Analytische substrate und antioxidative mittel
US6465463B1 (en) 1999-09-08 2002-10-15 Nitromed, Inc. Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate
US7235237B2 (en) 1999-10-29 2007-06-26 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7708989B2 (en) 1999-10-29 2010-05-04 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7537785B2 (en) 1999-10-29 2009-05-26 Nitromed, Inc. Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
WO2001035961A1 (en) 1999-10-29 2001-05-25 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
ES2258365B1 (es) * 2003-10-03 2007-12-01 Lacer, S.A. Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos.
WO2008124505A2 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Ironwood Pharmaceuticals,Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
MA34330B1 (fr) * 2010-05-27 2013-06-01 Merck Sharp & Dohme Activateurs de guanylate cyclase soluble
RU2467748C1 (ru) * 2011-08-08 2012-11-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью
JP5360939B2 (ja) * 2011-09-28 2013-12-04 国立大学法人徳島大学 ニトロソニフェジピン誘導体を有効成分とする動脈硬化症治療剤

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR984523A (fr) * 1949-02-10 1951-07-06 Phosphate de trinitro-triéthanolamine et procédé de préparation
DE1695897C3 (de) * 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU465217B2 (en) * 1971-04-29 1975-09-18 American Home Products Corporation Mononitrte esters of 1,4:3, 6-dianhydro-d-glucitol
US3886186A (en) * 1971-04-29 1975-05-27 American Home Prod Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol
DE2532124C3 (de) * 1975-07-18 1979-04-19 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-morpholin
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
DE2623800C3 (de) * 1976-05-28 1978-11-23 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4000 Duesseldorf Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungsverfahren und Verwendung
US4065488A (en) * 1977-02-24 1977-12-27 American Home Products Corporation Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate
DE2903927C2 (de) * 1979-02-02 1981-03-12 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat
DE3028873C2 (de) * 1980-07-30 1983-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat)
DE3102947A1 (de) * 1981-01-29 1982-09-02 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
FR2500835A1 (fr) * 1981-02-27 1982-09-03 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese des mononitrates d'isosorbide
DE3117612A1 (de) * 1981-05-05 1982-11-25 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
DE3124410A1 (de) * 1981-06-22 1983-01-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat
JPS5910513A (ja) * 1982-07-12 1984-01-20 Nitto Electric Ind Co Ltd 医薬製剤
DE3325652A1 (de) * 1983-07-15 1985-01-24 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Feste, stabile isosorbid-5-mononitrat enthaltende arzneimittelzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3328094A1 (de) * 1983-08-04 1985-02-21 H. Trommsdorff GmbH & Co, 5110 Alsdorf Phlegmatisierte pharmazeutische zubereitung von explosionsfaehigen salpetersaeureestern
DE3479800D1 (en) * 1983-11-25 1989-10-26 Toshin Chemical Co A method for the preparation of isosorbide-5-nitrate and sodium isosorbide-5-nitrate hydrate as a precursor thereof
DD244980A1 (de) * 1985-12-18 1987-04-22 Isis Chemie Zwickau Veb Verfahren zur herstellung von n-morpholinoaminoacetonitril und dessen hydrochlorid
DD293492A5 (de) * 1987-11-26 1991-09-05 Isis-Chemie Gmbh,De Verfahren zur herstellung einer glyceroltrinitrat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter arzneistofffreisetzung
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
DE4007705C1 (cs) * 1990-03-10 1991-09-26 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De
DE4038203A1 (de) * 1990-11-30 1992-06-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen
US5385937A (en) * 1991-04-10 1995-01-31 Brigham & Women's Hospital Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia

Also Published As

Publication number Publication date
IS4365A (is) 1996-09-25
AU2134595A (en) 1995-10-23
LT96148A (en) 1997-12-29
NO964102L (no) 1996-09-27
EE9600139A (et) 1997-04-15
CA2186783A1 (en) 1995-10-12
DE4410997A1 (de) 1995-10-26
MX9604434A (es) 1997-12-31
SK121896A3 (en) 1998-10-07
EP0752858A1 (de) 1997-01-15
PL316528A1 (en) 1997-01-20
HU220165B (hu) 2001-11-28
LV11666A (lv) 1997-02-20
NO964102D0 (no) 1996-09-27
HU9602671D0 (en) 1996-11-28
JPH09510979A (ja) 1997-11-04
FI963883A0 (fi) 1996-09-27
LV11666B (en) 1997-06-20
DE19580261D2 (de) 1997-05-28
LT4310B (lt) 1998-03-25
BG100930A (en) 1997-07-31
BG63073B1 (bg) 2001-03-30
CN1150387A (zh) 1997-05-21
FI963883A (fi) 1996-09-27
HUT76676A (en) 1997-10-28
WO1995026725A1 (de) 1995-10-12
SI9520047A (en) 1997-06-30
AU698359B2 (en) 1998-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283696A3 (cs) Farmaceutické prostředky a léčivo pro prevenci a léčení endotheliálních dysfunkcí
US5973011A (en) Pharmaceutical preparations and medicaments for the prevention and treatment of endothelial dysfunction
US9993443B2 (en) Dosage forms and related therapies
RU2289406C2 (ru) СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПОПРОТЕИНА (a) В ПЛАЗМЕ КРОВИ И УМЕНЬШЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US6316465B1 (en) Ophthalmic uses of PPARgamma agonists and PPARgamma antagonists
DE69725721T3 (de) Vorbeugende oder heilende mittel für krankheiten, die durch mangel an stickoxid-synthase (nos) ausgelöst sind
EP1658074B1 (en) Inhibitors of 2-oxoglutarate dioxygenase as gamma globin inducers
AU765110B2 (en) Compositions and methods for inducing cell death
DE69819525T2 (de) Acridine derivate zur verbesserung der oralen bioverfügbarkeit von taxol
CZ299162B6 (cs) Farmaceutický prípravek a souprava
KR100308332B1 (ko) 기관또는조직보호제
CZ2000324A3 (cs) Použití chromu a farmaceutický prostředek
AU2009200266A1 (en) Increasing brain glucose utilisation
NZ267802A (en) Inhibiting angiogensis by administering aurintricarboxylic acid and a steroid
US7012067B2 (en) Blood lipid ameliorant composition
EP1004304A1 (en) Composition containing ascorbic acid
EP1769793A1 (en) Therapeutic or preventive drug for diabetes, obesity, or arteriosclerosis
EP1501520A1 (en) Pharmaceutical compositions for lowering blood glucose and blood cholesterol levels
KR20210129034A (ko) 치환된 융합 이미다졸 유도체 및 겸상 적혈구 질환과 관련 합병증을 치료하는 방법
JP2002536325A (ja) 疾患を治療するためのｌ−アルギニン基盤の処方およびその使用方法
US20070185045A1 (en) Inhibitors of 2-oxoglutarate dioxygenase as gamma globin inducers
US20110152329A1 (en) Use of Epothilone Derivatives for the Treatment of Hyperparathyroidism
EP2671576B1 (en) Pharmaceutical composition for treating diseases associated with insulin resistance and ß-cell dysfunction
US6172115B1 (en) Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
KR20040072027A (ko) (ｓ)-2-에톡시-3-[4-(2-[4-메탄술포닐옥시페닐]에톡시)페닐]프로판산 또는3-[4-[2-(4-ｔ-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐]-(ｓ)-2-에톡시 프로판산 및 인슐린을 포함하는 약학 조합물

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic