KR100308332B1 - 기관또는조직보호제 - Google Patents

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미끼오 오따
히데끼 호리우찌
시게히사 기따하라
시로 곤도
야스히로 다까노
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데이진 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 페닐티아졸 유도체 및/또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 기관 또는 조직의 장해에 대한 치료제 또는 보호제 조성물에 관한 것이다 :
[화학식 1]
(식중, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이고 ; R2는 시아노기 또는 니트로기이며 ; R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다).

Description

기관 또는 조직 보호제 {PROTECTIVE AGENT FOR ORGAN OR TISSUE}
최근에, 심장을 포함하는 각종 기관에서 허혈 상태 및 후속적인 혈액의 재관류에서 많은 양의 활성 산소가 발생한다는 것이 밝혀졌으며, 이는 각종 질병을 유발하는 인자중 하나이다. 즉, 혈관에서 혈전 등에 의해 혈류가 막힐 때, 허혈 상태가 혈관의 조절 부위에서 일어난다. 상기의 경우에, 상기 부위의 조직으로의 산소 공급이 차단되고, 따라서 조직은 위험한 상태에 빠진다. 이 상태가 일정 기간 동안 지속될 때, 조직은 괴사 상태에 빠진다. 일단 이렇게 되면, 회복은 불가능하다. 따라서, 영구적인 손상을 겪기 전에 가장 초기 단계에서 조직을 구하기 위한 혈액의 재관류를 수행하는 것이 중요하다.
그러나, 조직의 괴사전에 재관류가 개시된다 해도, 재관류 자체는 과산소 상태로 인해 조직에 해로운 영향을 갖는다. 이러한 현상을 허혈-재관류 장해라 한다.
정상적인 상태에서, 핵산의 대사 산물인 크산틴 및 히포크산틴은 세포내에 낮은 농도로 존재하며, 크산틴 수소화 효소에 의해 핵산으로 전환된다. 그러나,허혈 상태에서는, ATP 의 합성이 낮다. 따라서, ADP 및 AMP 가 축적되고, 핵산의 대사 산물인 크산틴 및 히포크산틴의 함량은 현저하게 상승한다. 더욱이, 혈액의 재관류가 개시될 때, 크산틴 수소화효소는 크산틴 옥시다아제로 전환된다. 생성된 크산틴 옥시다아제는 크산틴 및 히포크산틴을, 전자 수용체로 작용하는 산소를 갖는 요산으로 분해한다. 상기의 과정은 부산물로서 많은 양의 산소-음이온 라디칼 (O2-) 을 생성한다. 상기의 산소-음이온 라디칼은 활성 산소이며, 허혈-재관류 장해를 유발하는 인자중 하나를 내포한다. 또한, 과산화수소 및 히드록시 라디칼과 같은 다른 활성 산소종들이 이차적으로 생성되어 장해가 악화된다고 생각된다.
한편, 활성 산소는 이외에도, 다른 경로를 통하여 백혈구로부터 발생된다고 공지되어 있다. 즉, 허혈 상태에서, 백혈구는 류코트리엔과 같은 화학적 매개체에 의해 활성화되고, 허혈 부위에 축적되어, 거기에서 활성 산소를 발생시킨다. 따라서, 백혈구는 허혈-재관류 장해에서 중요한 역할을 수행한다.
활성 산소의 발생은 심근경색 및 뇌경색, 폐혈전증, 기타 각종 기관에서의 혈전증 등과 같은 다른 질병을 포함하는 각종 허혈성 질병에서 예측을 악화시키는 것으로 여겨진다. 유사하게, 활성 산소의 발생은 일시적으로 혈류를 멈출 필요가 있는 관상 동맥 바이패스 수술, 경피 측관강 관상 혈관 성형술, 혈전제의 적용 동안의 손상, 기관 이식 동안의 각종 수술 및 처치 등과 같은 다양한 종류의 수술에서 예측을 악화시킨다는 것이 지적된다. 따라서, 활성 산소의 발생을 억제하는 물질은 상기 손상의 방지에 유용할 것이라 생각된다.
이제까지는, 활성 산소의 발생을 억제하는 물질로서, 크산틴 옥시다아제의 저해제이며, 통풍의 치료제 및 크산틴 옥시다아제 저해제로 사용되는 알로푸리놀 (allopurinol) (일본 특허 공개 공보 제 91-157385 호) 이 허혈-재관류에 의해 유발되는 기관 장해에 대한 억제 효과의 관점에서 연구되어져 왔다. 그러나, 허혈-재관류 장해 모델을 이용한 동물 실험의 결과는 2 그룹, 즉 유효한 그룹 [문헌 : Journal of Clinical Investigation, 1984,74, 1156-1164 ; European Journal of Pharmacology, 1987,140, 203-207] 및 효과가 뚜렷하지 않은 그룹 [문헌 : Hepatology, 1988,8(3), 580-584 ; Research in Experimental Medicine, 1993,193, 275-283] 으로 나뉘며, 아직까지 뚜렷한 결과는 수득되지 않았다. 사실, 이제까지 이들은 실제적으로 사용되지 않았다.
상기의 화합물외에도, SOD 등이, 발생된 활성 산소를 고갈시키기 위한 제제로서 개발중이나, 이제까지 어느 것도 사용되지 않고 있다.
또한, 하기 화학식 1 :
(식중, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이고, R2는 시아노기 또는 니트로기이며, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다)
로 표시되는 페닐티아졸 유도체가 강력한 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 나타내며, 요산 과다증 및 통풍을 위한 치료제로서 사용된다 [참고 문헌 : 국제 특허 공보 WO92/09279 호]. 그러나, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물이 활성 산소의 발생에 의해 유발되는 각종 기관에 대한 허혈-재관류 장해에 어떤 종류의 영향을 갖는가는 알려져 있지 않다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 허혈-재관류 후에 발생하는 활성 산소에 의해 유발되는 장해에 포함되는 각종 질병에 대한 치료제 또는 방지제를 수득하는 것이다.
본 발명은 허혈-재관류 후에 발생되는 활성 산소에 의해 유발되는 장해와 관련된 다양한 질병의 치료제 또는 보호제에 관한 것이다.
도 1 은 쥐 신장 허혈-재관류 장해 모델에서 혈청 Cre 값에 대한 본 발명의 제제의 활성 성분의 투여 효과를 나타낸다.
도 2 는 쥐 신장 허혈-재관류 장해 모델에서 혈청 BUN 값에 대한 상기 활성 성분의 투여 효과를 나타낸다.
도 3 은 배양 세포에서 류코트리엔-B4생성에 대한 상기 활성 성분의 투여 효과를 나타낸다.
도 4 는 DNFB-감작성 생쥐에서 생존율에 대한 상기 활성 성분의 투여 효과를나타낸다.
도 5 는 DNFB-감작성 생쥐에서 체중량에 대한 상기 활성 성분의 투여 효과를 나타낸다.
도 6 은 DNFB-감작성 생쥐에서 면역 반응의 유도후 시간에 따른 귀의 두께의 변이에 대한 상기 활성 성분의 투여 효과를 나타낸다.
본 발명의 적절한 구현예
상기 화학식 1 에서, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이다. C1-C8알콕시기의 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 및 옥틸옥시기가 있다. 또한, 고리형 아미노기의 예로는, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 피페라지닐기가 있다. 특히, R1로는 C2-C6알콕시기가 바람직하며, 이소부톡시기가 특히 바람직하다.
또한, R2는 시아노기 또는 니트로기이고, R2로는 시아노기가 바람직하다.
또한, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다. C1-C4기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기가 있다. 특히, 메틸기가 바람직하다.
적용을 위하여, 상기 유효 성분은 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제 또는 시럽제와 같은 경구 제제, 주사제 또는 적절한 희석제 등을 사용하여 공지된 방법으로 제조된 외부 제제로 제형화된다.
희석제의 예로는, 식물성 오일 (예를 들어, 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아몬드유 또는 땅콩유), 중쇄 지방산 글리세리드, 미네랄 오일, 바셀린, 동물성 오일 또는 지방과 같은 오일 에스테르, 셀룰로오스 유도체 (결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 덱스트린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨 및 전분이 있다.
유효 성분의 투여량은 일반적으로 약 0.1-300 ㎎/일, 바람직하게는 1-50 ㎎/일이며, 일반적으로 1-3 회/일로 투여된다. 상기 제제는 상기의 조건들을 만족시킬 수 있도록 제형화된다.
또한, 본 발명의 제제의 안정성 측정을 위하여, 유효 성분으로서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 사용하여 쥐에서 급성 독성 시험을 수행하였다. 300 ㎎/㎏ 까지의 단일 경구 투여에 의해서는, 어느 쥐도 죽지 않았다.
화학식 1 로 표시되는 본 발명의 제제의 유효 성분은, 예를 들어 국제 특허 공보 WO92/09279 호에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 제제는 기관 또는 조직의 장해의 치료 또는 방지용으로 사용될 수 있다. 기관 또는 조직의 장해의 예로, 기관의 허혈-재관류 장해와 관련된 질병들이 있다. 예를 들어, 상기 제제는 활성 산소의 발생에 의해 유발되는 기관의 허혈-재관류 장해와 관련된 질병에 대해 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 질병들의 예로는, 활성 산소의 발생에 의해 유발되는 심장, 간장, 뇌, 신장, 소화관 및 폐에서의 허혈-재관류 장해와 관련된 질병들이 있다.
본 발명자들은 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물이 허혈-재관류 장해에 어떤 효과를 갖는가에 대한 연구에 매달렸고, 이들이 허혈-재관류 장해와 관련된 기관 또는 조직의 장해에 대한 억제 활성을 갖는다는 것과, 또한 허혈-재관류 장해에서 중요한 역할을 수행하는 백혈구를 활성화시키는 화학적 매개체의 생성에 대한 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 발견들을 근거로 하여 완성되었다.
따라서, 본 발명은 기관 또는 조직의 장해에 대한 치료제 또는 방지제를 제공하며, 이는 하기 화학식 1 :
[화학식 1]
(식중, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이고, R2는 시아노기 또는 니트로기이며, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다)
로 표시되는 페닐티아졸 유도체 및/또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 로 표시되는 페닐티아졸 유도체의 사용을 기초로 한, 기관 또는 조직의 치료, 방지 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 기관 또는 조직의 장해의 치료, 방지 또는 예방을 위한, 상기 화학식 1 로 표시되는 페닐티아졸 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명은 이하에 실시예들로 보다 자세히 설명될 것이다.
실시예 1
각각 하기의 조성으로 이루어진 정제를 제조하였다.
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 50 ㎎
락토오스 230 ㎎
감자 전분 80 ㎎
폴리비닐 피롤리돈 11 ㎎
스테아린산 마그네슘 5 ㎎
총 중량 376 ㎎
페닐티아졸 유도체, 락토오스 및 감자 전분을 잘 혼합하고, 상기 혼합물을 에탄올중의 20 % 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 균일하게 습윤시켰다. 이후에, 이를 20 메쉬 체에 통과시키고, 45 ℃ 에서 건조시킨 후, 다시 한 번 15 메쉬 체에 통과시켰다. 수득된 과립을 스테아린산 마그네슘과 혼합하여 정제로 압축하였다.
실시예 2
허혈-재관류 장해에 대한 효과를 연구하기 위하여, 신장 허혈-재관류 장해 모델을 하기에 나타낸 바의 쥐로 제조하였고, 본 발명의 제제의 유효 성분의 투여 효과를 모델 동물을 사용하여 연구하였다.
SD 쥐 (수컷, 6 주령) 의 복부를 펜토바비탈 나트륨으로 마취하에 개방하여, 분리된 좌우의 신장 동맥을 동맥 클립으로 클램핑하여 혈류를 완전히 차단하고, 신장을 허혈 상태로 만들었다. 60 분의 허혈 후에, 동맥 클램프를 풀고, 혈류를 다시 흐르게 하여 신장을 재관류 상태로 만들었다. 개방한 복부의 봉합 후에, 상기 동물을 케이지로 돌려보내 자유롭게 먹이와 물을 먹게 하였다. 24 시간 재관류 후에, 복부를 에테르 마취하에 개방하고, 복부 대동맥으로부터 혈액 시료를 채취하였다.
수득된 혈액 시료로부터, 원심 분리에 의해 혈청을 분리하였다. 신장 기능 장해의 파라미터인 혈중 요소 질소 (BUN) 레벨 및 혈청 크레아티닌 (Cre) 레벨을 각각 우레아제-인도페놀 방법 및 재프 (Jaffe) 방법에 의해 자동 분석기 (Hitachi 7070) 를 이용하여 측정하였다.
유효 성분인 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 0.5 % 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하였다. 유효 성분을, 각 허혈-재관류 장해 모델 동물에게, 허혈 상태 60 분 전에 4 ㎖ 현탁액으로 50 ㎎/㎏ 의 투여량으로 경구 투여하였다. 동시에, 유효 성분의 용매인 4 ㎖ 의 0.5 % 메틸셀룰로오스 수용액을 각각의 대조군 및 샴(Sham)-수술군 동물에게 경구 투여하였다. 샴-수술군, 대조군 및 투여군의 수는 각각 7, 6 및 6 이었다. 결과를 각각 평균 ±표준 편차로 나타내었다. 대조군에 대한 현저한 차이의 시험을 웰치 티-테스트 (Welch's t-test) 를 이용하여 수행하였다.
혈청 Cre 측정 결과를 도 1 에 나타낸다. 허혈-재관류 조작군 (대조군) 의 쥐의 혈청 Cre 레벨은 3.6 ±0.4 ㎎/dl 이었고, 이는 샴-수술군의 쥐의 레벨 (0.4 ±0.0) 보다 명백히 높았다. 대조군에 비하여, 유효 성분을 투여한 쥐에서의 혈청Cre 레벨의 상승은 현저하게 억제되었다 (2.3 ±1.1, p<0.05).
혈청 BUN 측정 결과를 도 2 에 나타낸다. 허혈-재관류 조작군 (대조군) 의 쥐의 혈청 BUN 레벨은 151.3 ±16.8 ㎎/dl 이었고, 이는 샴-수술을 실시한 쥐의 레벨 (19.3 ±1.7) 보다 명백히 높았다. 대조군에 비하여, 유효 성분을 투여한 쥐들은 혈청 BUN 레벨의 상승이 억제되는 경향을 나타내었다.
실시예 3
백혈구에 대한 강력한 화학적 매개체중 하나이며, 허혈-재관류 장해의 병리와 관련되어 있다고 생각되는 류코트리엔의 생성에 미치는 본 발명의 제제의 효과를 배양 세포에 의해 조사하였다. RBL-1 세포 (Dainippon Pharmaceutical Co. 사제) 를, 소 태아 혈청 10 % 를 함유하는 덜베코의 수정된 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's medium) 에서 배양하였다. 배양 세포는 5 X 106세포/㎖ 로 조정하였다. 본 발명의 제제의 유효 성분인 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 용액 또는 대조예로서 디메틸 술폭시드중의 알로푸리놀을 1 ㎖ 의 세포 현탁액에 가하였다. 37 ℃ 에서 5 분간 배양한 후, 이를 얼음에 담그어 10 분간 방치하였다. 이후에, Ca-이온 운반체인 2 X 10-5몰의 A23187 을, 차갑게 만든 세포 현탁액에 가하여 최종 농도 25 mM 로 만들고, 세포 현탁액을 37 ℃ 에서 15 분간 더 배양하였다. 또한, 상기 현탁액을 얼음내에 10 분간 두었다. 상기 현탁액을 3000 rpm 으로 10 분간 원심 분리하여 세포을 제거하였다. 상청액중의 류코트리엔 B4(LTB4) 레벨을 효소 면역 검정법으로 측정하였다. 결과를 각각 평균±표준 편차로 나타내었다. 대조군에 대한 현저한 차이 시험을 다중 비교의 봉페로니 (Bonferroni) 시험을 이용하여 수행하였다.
LTB4측정 결과를 도 3 에 나타낸다. 도에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 제제의 유효 성분인 페닐티아졸 유도체의 1 X 10-8몰 (최종 농도 10 μM) 양으로의 첨가는 LTB4의 생성을 현저하게 억제하였다 (p<0.001). 한편, 알로푸리놀의 1 X 10-8몰 (최종 농도 10 μM) 양으로의 첨가는 LTB4의 생성에 영향을 미치지 않았다.
실시예 4
크산틴 옥시다아제의 저해제이며 통풍의 치료제로 사용된 알로푸리놀은 임상 적용 동안 알레르기 반응 등의 부작용을 가지며, 때때로 부작용이 심하여 환자가 죽기도 한다고 알려져 있으며 [문헌: The Journal of Medicine, 1984, 76, 47-56 ; The Annals of Pharmacotherapy, 1993, 27, 337-343], 따라서 임상 적용에는 주의깊은 주의가 요구된다. 따라서, 생쥐 알레르기성 피부염 모델을 이용하여 본 발명의 제제의 유효 성분에서 상기의 부작용의 존재를 조사하였다.
BALB/c 생쥐 (수컷, 8 주령) 의 복부에서부터 가슴까지 털을 털가위 및 면도기로 제거하였다. 감작성을 확립하기 위하여, 0.5 % 디니트로플루오로벤젠 (DNFB) 에탄올 용액 (100 ㎕/머리/일) 을 털-제거된 부위에 털 제거후 하루 및 이틀간 적용하였다. 본 발명의 유효 성분인 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 및 알로푸리놀을 각각 0.5 % 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하였다.각 현탁액 (3, 10, 30 및 100 ㎎/㎏/10 ㎖/일) 을 각 DNFB 감작화와 동시에 동물에게 경구 투여하였다. 동물들의 수는 상기 유효 성분 및 알로푸리놀 각각에 대해서 3- 및 10-㎎/㎏/10 ㎖/일 군에서는 각각 8 마리이며, 30- 및 100-㎎/㎏/10 ㎖/일 군에서는 각각 10 마리이다. 대조군으로서, 상기 유효 성분 및 알로푸리놀의 용매인 0.5 % 메틸셀룰로오스 수용액 10 ㎖/㎏ 을 8 마리의 감작화된 동물 각각에게 투여하였다.
상기 제제를 투여한 생쥐의 시간에 따른 생존율 및 체중량의 변화를 최종 감작화후 6 일째까지 조사하여 기록하였다. 생존한 감작화된 동물에 대해서, 0.3 % DNFB 아세톤-올리브유 (4:1) 혼합 용액을 면역 반응을 유발하기 위하여 한쪽 귀에 적용하였으며 (귀의 앞면 및 뒷면에 각각 10 ㎕ 씩) 아세톤-올리브유 (4:1) 혼합 용액을 최종 감작화후 6 일째에 다른 쪽 귀에 적용하였다 (귀의 앞면 및 뒷면에 각각 10 ㎕ 씩). 위의 두께를 다이알 두께 게이지 (Ozaki Seisakusho 사제, G-1A) 로 유발전 및 유발후 24 시간 및 48 시간에 측정하였다.
체중량 및 귀 두께의 변이를 각 군에 대하여 평균 ±표준 편차로 표시하였다. 대조군에 대한 현저한 차이 시험을 던네트 (Dunnett) 다중 비교 시험에 의해 수행하였다.
상기 제제의 투약후 시간에 따른 생존율의 변이를 도 4 에 나타낸다 (최종 감작화일을 0 일로 표시한다). 본 발명의 제제의 유효 성분을 투여한 군에서는, 100 ㎎/㎏/일 군의 한 마리를 제외하고, 모든 동물들이 생존하였다. 이와는 대조적으로, 알로푸리놀 군에서는 시간에 따른 생존율이 낮은 투여 레벨로부터 투여량에 비례하여 감소하였다.
각 제제의 투여후 시간에 따른 생존한 동물의 체중량의 변화를 도 5 에 표시한다 (최종 감작화일을 0 일로 표시한다). 본 발명의 제제의 유효 성분인 페닐티아졸 유도체는 동물의 체중량에 현저한 변화를 나타내지 않았다. 이와는 대조적으로, 알로푸리놀은 30 및 100 ㎎/㎏ 의 투여량에서 동물의 체중량을 현저하게 감소시켰다 (각각 p<0.01 및 p<0.05).
또한, 면역 반응의 유발후 시간에 따른 생존 동물의 귀의 두께의 변이를 도 6 에 나타낸다 (면역 반응의 유발 시간을 0 으로 표시한다). 본 발명의 제제의 유효 성분인 페닐티아졸 유도체를 투여한 군에서는, 귀 두께 증가율의 관점에서 아무런 효과도 관찰되지 않았다. 이와는 대조적으로, 알로푸리놀은 귀 두께의 증가, 및 30 ㎎/㎏ 의 투여량에서 알레르기 반응을 현저하게 촉진하였다 (p<0.05).
실시예 2 내지 실시예 4 의 결과는 본 발명의 제제가, 예를 들어 허혈-재관류 장해에 의해 유발되는 각종 질병에서 기관 및 조직을 위한 보호제로서 효과적이라는 것을 보여준다. 또한, 그것들은 본 발명의 제제가 LTB4의 발현 과정에서 상기의 보호 활성외에, LTB4와 같은 화학적 매개체의 생성을 저해하는 것을 통하여 백혈구로부터 활성 산소의 발생을 억제하기 때문에, 통상적인 크산틴 옥시다아제 저해제보다 우월하다는 것을 나타낸다. 또한, 상기 제제는 현재 사용되는 통상적인 크산틴 옥시다아제 저해제 및 통풍 치료제인 알로푸리놀에서 관찰되는 알레르기 반응의 악화 및 치사를 포함하는 심각한 부작용이 없다. 따라서, 본 발명의 제제가 알로푸리놀보다 고도의 안정성을 갖는다고 결론을 내린다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 페닐티아졸 유도체, 그의 염 또는 이들 모두를 유효 성분으로서 함유하는, 활성 산소의 발생에 의해 유발되는 기관 또는 조직의 허혈-재관류 장해와 관련한 질병에 대한 치료제 조성물 :
    [화학식 1]
    (식중, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이고, R2는 시아노기 또는 니트로기이며, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다).
  2. 하기 화학식 1 로 표시되는 페닐티아졸 유도체, 그의 염 또는 이들 모두를 유효 성분으로서 함유하는, 활성 산소의 발생에 의해 유발되는 심장, 간장, 뇌, 신장, 소화관 또는 폐의 허혈-재관류 장해와 관련한 질병에 대한 치료제 조성물 :
    [화학식 1]
    (식중, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이고, R2는 시아노기 또는 니트로기이며, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다).
  3. 하기 화학식 1 로 표시되는 페닐티아졸 유도체, 그의 염 또는 이들 모두를 유효 성분으로서 함유하는, 활성 산소의 발생에 의해 유발되는 기관 또는 조직의 허혈-재관류 장해와 관련한 질병에 대한 보호제 조성물 :
    [화학식 1]
    (식중, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이고, R2는 시아노기 또는 니트로기이며, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다).
  4. 하기 화학식 1 로 표시되는 페닐티아졸 유도체, 그의 염 또는 이들 모두를 유효 성분으로서 함유하는, 활성 산소의 발생에 의해 유발되는 심장, 간장, 뇌, 신장, 소화관 또는 폐의 허혈-재관류 장해와 관련한 질병에 대한 보호제 조성물 :
    [화학식 1]
    (식중, R1은 C1-C8알콕시기 또는 고리형 아미노기이고, R2는 시아노기 또는 니트로기이며, R3은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이다).
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