JPH07502730A - 医薬組成物及び該組成物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物及び該組成物の調製方法 本発明は、血中でも脳内でも時間及びレベルにおいて適当な濃度となる活性成分 を含有する、神経変性疾患の治療に適した医薬組成物とその調製方法とに係わる 。

モノアミンオキシダーゼ（Ｍ＾０）がヒト神経細胞において産生される生体アミ ンの主要な代謝酵素の一つであることは公知である（Ｂｌａｓｃｈｋｏ、　ｔｌ 、、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、、　４．　ｐ。

４１５、１９５１）。神経伝達において重要な役割を果たす生体アミンはその活 性によって分解し、無効な代謝物となる。

成る種の疾患では脳の生体アミンのレベルが低下することが確認されている。

（１種以上の）代謝酵素を阻害する物質は上記アミンの正常レベルを回復し得る 。この理由から、ヒトの治療にＭＡＯ阻害剤が導入された。闘＾０阻害剤は、食 物に由来するチラミン（構造的には生体アミン）の相乗作用（“チーズ反応“） と関係付けられる重大な副作用をもたらし、かつ血圧の上昇を招く恐れが有り、 致命的なものとなりかねないことが観察されている（Ｐｉａｃｋａｒ　ａｎｄ　 ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ、腺、　ｐ 、　３０８７．１９８１）。

Ｖ＾０は、麗＾０−＾及び關＾０−Ｂと呼称される２種の形態で存在する。Ｂ型 を選択的に阻害すると、Ａ型が混合タイプの基質であるチラミンを分解させ得、 危険な副作用が回避され得る。

このことは、麗＾０−Ｂ酵素を選択的かつ不可逆的に阻害する（−）−デプレニ ル［（−）Ｎ−（１−フェニル−イソプロピル）−Ｎ−メチル−プロピニルアミ ン−ヒドロクロリド］の場合に留意され得る（Ｅｌｓｖｏｒｔｈ　ｅｔ　ａｌ、 、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｉａｃｏｌｏｇｙ。

５７、　ｐ、　３３．１．９７８）。阻害が不可逆的であるため、酵素活性の回 復は新たな酵素の再合成によって可能となる。

酵素の不可逆的阻害の進展には二つの段階が有る。第一の段階は可逆的であり、 第二の酵素−阻害剤複合体の形成のみが不可逆的となる。酵素再生の半減期は７ 〜８日である（Ｏｒｅｌａｎｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｎｅｕｒａｌ、　Ｔｒ ａｎｓｃ　５ｕｐｐ１．、３２．１１１）。

５５−５９．１９９０）。

酵素の基質特異性、及び通常公知である阻害剤の選択性はＤｏｓｔｅｒｔ及び彼 の共同研究者等によって考察されている（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃ ｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　Ｖｏｌ、　塾Ｎｏ、　１．　ｐｐ、　４５−８９、１９ ８９）。

Ｂａ１ａｒｄ　（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１９．　ｐｐ、　９７９−９８０．　１９ ８０）及びＢｕｒｎｓ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、８０．　 Ｉ）Ｉ）、４５４６−４５５０．　１９８３）は、ＭＦＴＰ　（１−メチル−４ −フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン）がその神経毒活性により ヒトにおいてパーキンソン症候群を誘発し、また動物実験でも類似の症状が観察 され得ると述べている。ＭＦＴＰは線条体のドーパミン作動性ニューロンの選択 的損傷を引き起こす。組織変性は、死後パーキンソン症候群脳において観察され るものに類似する。

ＭＰＴＰのこの作用を輩＾０阻害剤、特にデブレニルによって防止し得ることは 公知である。（＝）−デブレニルは前記防止の役割を、ＭＰＴＰのＭＰＰ’への 変換を阻害することによって果たす（Ｎａｔｕｒｅ、坦、　ｐ、　４６７、１９ ８４）。ＩＩＰＴＰによって惹起されるニューロン損傷は、マシンドールなどの ドーノくミン摂取阻害剤（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ ＳＡ、　８２．　ｐ、　２１７５゜１９８５）を用いてドーパミン作動性ニュー ロンへのＭＰＰ”（メチル−フェニル−ピリジンイオン）の能動的摂取を阻害す ることにより遅延させることも可能である。

Ｍ＾０が機能する際、過酸化水素及び酸素遊離基が生成し、その結果ニューロン が酸化損傷されかねない。神経毒性であると看做され得るアンモニア及び幾つか の複素環状イソキノリンもＭ＾０によって形成される恐れが有る（Ｍａｒｅｔ　 ｅｔａｌ、、　Ｄｒｕｇ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　２２． 　ｐｌ）、　２９１−３３２゜１９９０；　Ｐ、　Ｒｉｅｄｅｒｅｒ　ｅｔ　ａ ｌ、、＾ｅｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ、　５ｃａｎｄ、、　１２６゜ｐ、４１．　１９ ８９；　Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ　ａｎｄ　Ｄｏｓｔｅｒｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈ ａｒｍ、。

神経毒物質であるＤＳＰ−４［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ＝エチル−２−プ ロモーベンジルアミン］が中枢性及び末梢性のノルアドレナリン作動性ニューロ ン由来のノルアドレナリン（Ｎ＾）の枯渇を選択的に惹起することは公知である （Ｇｒｚａｎｎａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ、　Ｃｙｔｏｃｈ ｅｍ、、　ｐｐ、　１４３５−１４４２、１９８９）。

デシブラミン［１０，１１−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−Ｈ−ジベンズ（６，７ ）アゼピン−５−プロパンアミン］などの再摂取阻害剤がＤＳＰ−４のＮ＾枯渇 作用を阻害すること（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ　ｅｔａｌ、、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ ｃｅ、７．　ｌ）、　２ｇ９５．１９８２；　Ｒｏｓｓ、　Ｂｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　５８．　ｐ、　５２１．１９７６）、及び高度に選択 的な關＾０−Ｂ阻害剤であるＭＤＬ　７２９７４＾［（Ｅ）−４−フルオロ−β −フルオロ−エチレンベンゼンブタミン］がカテコールアミン作動性の再摂取阻 止特性に欠け、ＤＳＰ−４によってもたらされる毒性を予防できないこと（Ｆｉ ｎｎｅｇｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｒｕ、　Ｊ、　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌ、、 　１８４．　Ｉ）ｐ、　１１９−１２６．１９９０）も公知である。

（−）−デプレニルを単なる選択的かつ不可逆的Ｍ＾Ｏ−Ｂ阻害剤とのみ看做す ことはできないことが判明した。（−）−デブレニルは、きわめて大量に用いた 場合のみであるが、終神経　゛　び末梢神経節に行くドーパミン、ノルアドレナ リン及びチラミンの摂取を阻害するこルが關＾０阻害作用に加えて摂取阻害活性 も有することは留意されなければならない。

本出願人は、神経変性疾患の治療に最適の特性を有する医薬組成物を調製するこ とを自差した。

本出願人の行なった実験で次のことが明らかとなった。

１）長期間継続するＩＩＡＯ阻害は、脳及び血液中の阻害剤の濃度が十分高い濃 度（組織１ｍｇ当たり１５〜４Ｑｐｍｏｌ）に達している場合にのみ達成され得 る。阻害剤の濃度が高すぎる（３０ｍｇ／ｄｉｅ）場合には、代謝物の濃度も望 ましくない精神興奮作用を引き起こすほど高くなり、及び／または阻害剤の選択 性も失われる（１１＾０−＾も阻害される）。

２）デプレニル及びｐ−フルオローデブレニル［Ｎ−（４−フルオロ−フェニル ）−イソプロブ−１−イル−Ｎ−メチル−プロピニルアミン］はその活性を、親 （未変化）化合物である間のみでなく代謝物となっても発揮する。

結果を第１図及び第２図に示す。

択一的に、かつ所定位置において標識したデブレニル及びｐ−フルオローデブレ ニル（環−３Ｈ及びプロパルギル−ＩＣ）を（それぞれｌ、５、ｌ０ｍｇ／ｋｇ ）経口投与したラントの１５の脳領域（対を成す脳部分は分離し、全部で２５の 脳域で試験）及び血漿への前記化合物の分布を９６時間、時間の関数として調べ た。未変化の前記化合物が急速に吸収され（１５分）、中枢神経系に浸透するこ とは既に述べられている。未変化のデブレニル分子が脳内に存続する時間は短い が、代謝物はより長期間組織中に見いだされ得る。

２種のラベルが同時に等量存在することが未変化分子の存在を示唆する（データ は２種のラベルに基づき算出したモル濃度に関連する）。投入した３Ｈと１４（ との比率が組織中で急速に変化することが観察されたので、本出願人の行なった 実験は脳内に大量の代謝物（アンフェタミン、メチルアンフェタミン、ｐ−フル オロ−メチルアンフェタミン及びｐ−フルオロ−アンフェタミン）が生成存在す ることを示している。

３）デブレニル及びｐ−フルオローデプレニルの潜在的代謝物（デブレニルの場 合はメチルアンフェタミン及びアンフェタミン、ｐ−フルオローデブレニルの場 合はｐ−フルオロ−メチルアンフェタミン及びｐ−フルオロ−アンフェタミン） は著しい摂取阻害能力を有し、ｉｎ　ｖｉｖｏでＭＰＴＰの神経毒性を、菖＾０ 阻害のさほどの進展を伴わずに予防し得る。

結果を表丁−ｍに示す。試験は１ｌｅｉｋｉｌｌａの方法（Ｎａｔｕｒｅ。

３１１、　ｐｐ、　４６７−４６９．　１９８４）に従って実施した。

４）デブレニル及びｐ−フルオローデプレニルの潜在的代謝物（デプレニルの場 合はメチルアンフェタミン及びアンフェタミン、ｐ−フルオローデプレニルの場 合はｐ−フルオロ−メチルアンフェタミン及びｐ−フルオロ−アンフェタミン） は、ｉｎ　ｖｉｖｏで用量１〜５ｍｇ／ｋｇ　（ｉ、ｐ、）で用いるとＤＳＰ− ４の神経毒性を、關＾０阻害の進展を伴わずに予防し得る。

結果を表■に示す。

試験はＦｉｎｎｅｇａｎの方法（Ｆｉｎｎｅｇａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｅｕｒ、 　Ｊ。

た。

代謝物をｉｎ　ｖｉｖｏで高１ｒＪＩ′（ＩＯｍｇ／ｋｇ；　ｉ、ｐ、）で用い たところ、該代謝物はＤＳＰ−４の毒性作用を増強し、このことは動物の死によ って示唆された。

５）神経毒性を予防するには、未変化化合物を適正に高い濃度（不可逆的筐＾０ −８阻害の完遂に必要な濃度）に比較的短時間維持すること、または摂取阻害が 可逆的であるため代謝物を長期間存続させることが必要である。

上記二つの条件を両方とも満たせば最大の効果が得られることが判明した。

本発明は、輩＾０阻害作用を有する化合物及び摂取阻害作用を有する化合物を活 性成分として通常の補助物質と共に含有する二相医薬組成物に係わる。

本発明による組成物は活性成分として、５〜９５質量％の可逆的または不可逆的 ＭＡＯ阻害剤と５〜９５質量％の、有利には活性が長続きする（ｏｆ　５ｔｒｅ ｔｃｈｅｄ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）摂取阻害剤とを１・１９から１９：１、有利に は１：１．１：２または１：３の比率で含有する。

本発明の組成物は、患者の状態、臨床像の重篤度、及び患者個人の感受性に応じ て１日当たり５〜２０１１ｇ、有利には１０ｍｇの用量で投与する。

摂取阻害剤の活性が長続きしない場合は当該阻害剤を持効形態で（ｉｎ　ａ　ｒ ｅｔａｒｄ　ｆｏｒｍ）用いれば有利である。

Ｍ＾０阻害剤としては、デブレニル、ｐ−フルオローデブレニル、またはこれら それぞれの塩もしくは光学活性異性体を有利に適用し得る。

摂取阻害剤としては、デブレニル、ｐ−フルオローデブレニル、または一般式Ｉ （式中Ｒ１は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜８アルキル基、Ｃ７〜１゜フェニルアル キル基もしくはフェニル基、または０３〜Ｂシクロアルキル基であり、Ｒ２は直 鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８アルキル基であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基 、０１〜４アルコキンル基または１個もしくは２個のフェニル基で置換されたＣ １−８アルキル基であるか、フェニル基であるか、Ｃ３〜８シクロアルキル基で あり、ただしその際Ｒ１とＲ２とは併せて３個以上の炭素原子を有する〕を有す る所与の化合物またはその幾つかの酸付加塩もしくは代謝物を有利に用い得る。

一般式Ｉの化合物としては、Ｎ−プロピル−１−フェニル−２−ペンチルアミン もしくはその酸付加塩、Ｎ−プロピル−１−フェニル−２−ブチルアミンもしく はその酸付加塩、またはＮ−プロピル−Ｉ−フェニル−２−へキシルアミンもし くはその酸付加塩を有利に用い得る。

本発明による二相組成物は、それ自体公知の方法により通常の公知補助物質を用 いて調製してベレット剤、錠剤、コーティング錠、経皮組成物（ｔｒａｎｓｄｅ ｒｍａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、糖剤、マイクロカプセル含有懸濁剤、カ プセル剤、コーティングカプセル剤、経口墾濁剤、懸濁性注射液の形態とし得る 。

補助物質として有利に用い得るのは次の諸物質である。

ａ）賦形剤として・　サッカロース、ラクトース、マンニトール、澱粉、澱粉− タルクーサンカロース、リン酸カルシウム、ポリビドン（ポリビニルピロリドン ）のヒドロアルコール溶液（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ　５ｏｌｕｔｉｏｎ ）等。

ｂ）持効化補助物質 一親油ベース（ステアリン酸、ステアリン酸パルミテート、グリセリル−ジトリ パルミト−ステアレート等）；−薬剤学の分野で公知である他の補助物質［アク リルエマルジョン（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）誘導体環］；−セルロース誘導体（ＨＰ ＭＣ，ＣＭＣ，ＥＣ及びこれらの塩）。

Ｃ）顆粒化液体：　水、エタノール、エタノール−水、イソプロパツール、イソ プロパノ−ルー水。

ｄ）結合剤：　ＰＶＰ／Ｖ＾、Ｅｕｄｒａｇｉ　を誘導体、セルロース誘導体及 びこれらの塩。

本発明の医薬組成物を用時調製すること、即ち患者を、９８％のＭ＾０の阻害を 連続的に実現するのに必要な適当量の蓋＾０阻害剤と、摂取阻害を連続的に実現 するのに必要な適当量の摂取阻害剤とで同時に治療することも可能である。

ロンパ特許明細書第１８６．６８０号及びポルトガル特許明細書筒８５．７９９ 号に開示されている。

実施例 １）それ自体公知の方法で二相錠剤を製造する。

組成 内側相：　二重顆粒化によって製造 ａ）デブレニル　５ｍｇ メトセルに４Ｍプレミアム　ｓｏｍｇ ラクトース　２０ｍｇ 顆粒化用イソプロパツール　適量 ｂ）デブレニル　１０ｍｇ トウモロコノ澱粉（＾ｍｙｌｕｍ　ｍａｙｄｉｓ）　４０ｍｇＡｖｉｃｅｌ　Ｐ Ｈ−１０１２０ｍｇ ＰＶＰ　Ｋ−２５１０ｍｇ 顆粒化用イソプロパツール（蒸留水も使用可能）　適量外側相： Ｍｇステアリン　８■ｇ タルカム　１５ｗｇ ＾ｅｒｏｓｉｌ−２００２ｍｇ ２）デブレニルを１５ｍｇ含有する持効性錠剤の製造。

Ｃｏ１１ｉｄｏｎ　Ｖ＾６４　４７ｍｇＣａｒｂｏｐｏｌ　９４０　３５１ｇ ５ｔｅｒｏｔｅｘ　２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　３！ｌ１ｇ２２０■ｇ （錠剤直径３ｆｆ＋ｍ） 錠剤形成法 １、　それ自体公知の転位法により顆粒を製造。

粉末混合順序：　Ｃｏ１１ｉｄｏｎ　Ｖ＾６４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９４０、ス テアリン酸、５ｔｅｒｏｔｅｘ（水素化した綿実油；噴霧）、Ｅｕｄｒａｇｉ　 ｔ１？ｓＰＭ（アクリル酸エステル−メタクリル酸エステルコポリマー）、デブ レニル。

２、　粉末混合物を低ｒ、　ｐ、　Ｉｌｌ、の偏心錠剤機で成形して錠剤を形成 。

溶解試験の結果を示す。三つの測定を並行して行なった。

１個のセルに１５個の錠剤を収容した。

ａ　）　３１６．５ｃｇ／１５錠 ｂ　）　３１６．　Ｏｃｇ／１５錠 ｃ　）　３］９．Ｏｃｇ／１５錠 用いた溶媒はペプシンを含有しない人工胃液であった（Ｐｈ、　Ｈｇ、■）。

稀釈ゼロ。

ｄ＝１ｃ＋ｓ λ＝２５６８１１ ３）二相ベレット剤の製造−次の組成を有する“速効性（ｆａｓｔ）”及び“遅 効性（ｓｌｏｗ）”ペレット剤を製造する。

デブレニル　１６．３ｍｇ ラクトース　１６．６＋＊ｇ ボリビドン（Ｋ２Ｏ）　６．３ｍｇ デブレニル　１１．９−ｇ ラクトース　Ｉｆ、　９ｍｇ ポリビドン（Ｋ２Ｏ）　４．６ｍｇ エチルセルロース　約８．４］１ｇ タルク　約１６．９ｓ＋ｇ ヒマシ油　約１．７−ｇ 製造方法 サッカロース結晶を澱粉−サッカロース混合物、ポリビドンのヒドロアルコール 溶液、及びサッカロース（糖球）で被覆する。

得られた微小顆粒（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅｓ）にデブレニルヒドロクロリド とラクトースとの混合物を、ボリビドンのヒドロアルコール溶液を用いて付着さ せる。

“遅効性”ペレット剤の場合、得られた微小顆粒に適用スルのは（ヒマシ油で可 塑化した）エチルセルロース及びタルクのアルコールフェスである。

“速効性でかつ遅効性”である必要なペレット剤を得るには、所望量の“速効性 ”ペレット剤と“遅効性”ペレット剤とをそれ自体公知の方法によりカプセル内 で混合する。

４）二相経皮組成物（ｔｌＧ−１９１）の調製。

Ｃａｒｂｏｗａｘ成分を融解させ、得られた混合物を温度５０℃においてＥｒｗ ｅｋａ型混合容器に注ぎ入れ、ステージ６で混合した。デプレニルを温度５０℃ においてプロピレングリコールとＣｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬとの混合物中に溶解 懸濁させ、（各５０ｇの）部分に分けたこの混合物を上記混合容器に加え入れた 。一つの部分を添加しては混合物を１分間混合した。最後に高速で（ステージ９ ）、キサンタンガムを（各５ｇの）部分に分けて添加した。一つの部分を添加し ては混合物を１分間混合した。その後、混合速度をステージ３５に低下させ、冷 却するまで（約１５時間）混合を継続した。活性物質の含量は６８４％であり、 安定性は十分である。

液晶状態は１００％で、８〜ｌＯミクロンの半透明（ｔｒａｎｓｌｕ−ｄｅｎｓ ）固体結晶を伴う。（”Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　Ｅｌ−”はグリセリン−ポリエチ レングリコール−リシルエート。″キサンタンガム”は多端類）。

薬理データ 実験条件の企画では次のデータを考慮しなければならない。

代謝物の摂取阻害能力をｉｎ　ＶｉＶｏで直接測定することは、該代謝物による 阻害が可逆的であるために不可能であった。

￥へ〇−Ｂ阻害剤としての能力は、ブタにおいて血小板の賛＾〇−Ｂ活性を指標 として用いれば末梢で測定可能である（他の種に由来する血小板は測定可能な優 れた輩＾０−Ｂ酵素活性を有しない）。

異なる投与形態のデプレニルで前処理したラットにおいてＤＳＰ−４の神経毒性 の経時変化を（指標として海馬のノルアドレナリン含量を用いて）測定すると、 ＤＳＰ−４の神経毒性の欠如とデブレニルの代謝物の十分ではあっても高すぎな い血中レベルとの相関関係が明示され得る。

一連の実験において、家畜ブタの血中におけるデブレニル代謝物の恒常的レベル を分析的手法で測定し、血小板、脳及び肝臓のに＾０活性も測定した。

実験は体重２０〜２５ｋｇの雌の家畜ブタ（ｂｉｔ　ｗｈｉｔｅ）で行なった。

実験の間、ブタを分離して檻に入れ、前から用いていた同じ食物を与えた。

ベレット剤中の５．７５．１０及び１５ｍｇの（−）−デブレニルを経口投与し 、またｌ０１ｇを静脈内投与して動物を処理した。

０．０．０８．０．２５．０．５．０．７５．１．１．５．２．３．４．６．１ ２．２４及び４８時間後に血液試料（５■１）を、５００　ＩＵのヘパリンを入 れた分析測定用の遠心チューブ内に採取した。試料を１５０゜ｒ、　ｐ、　ｍで １０分間遠心して血漿を分離した。メチルアンフェタミンに関する溶離時間が２ １．４分であるｌ１ｐ−５８９０ガスクロマトグラフを用いるＧＣ法によって代 謝物を測定した。

結果を第３図に示す。

ＤＳＰ−４の神経毒性の阻害をラットにおいて測定した。ラットの処理ではＦｉ ｎｎｅｇａｎのスケジュールを踏襲した（Ｆｉｎｎｅ一体重１７０〜２００ｇの 雄のＷｊｓｔａｒ種ラットを用いた。毎日１２時間照明する室内で一定温度（２ ２℃）下に、６匹の動物を１個の檻に入れた。食物及び水は自由に取らせた。ラ ットを、実施例３の組み合わせ製剤中のデブレニル３ｍｇ／ｋｇ［“速効性”（ Ｆ）　ｌｌｌ１ｇ／ｋｇ＋“遅効性”（Ｓ）　２ｍｇ／ｋｇ］を経口投与して前 処理し、１．２．４及び８時間後１．：ＤｓＰ−４処理（５ｆ）＋ｇ／ｋｇ；腹 腔内投与）した。

（−）−デブレニルでの前処理を行なう前の２４時間は動物を飢餓状態に置いた 。ラットの海馬を切り取り、ノルアドレナリン含量をＨＰＬＣ法で測定した。

結果を第４図に示す。

第４図から知見され得るように、ラットにおいて経口投与した３ｍｇ／ｋｇのデ プレニルは腹腔的投与した５０ｍｇ／ｋｇのＤＳＰ−４の神経毒性を予防し得る 。対照（“速効性”）製剤の場合、この予防性は最初のうちは高い（８６，１％ ）ものの指数的に低下し、８時間後にはＤＳＰ−４処理対照のレベル（１９，６ ％）に達する。本明細書で特許請求した上記組み合わせ製剤は５８．８％の阻害 を実現し、この阻害は、２時間後では対照製剤によるもの（５４，５％）と実際 上回等である（５１．５％）が、８時間後には対照製剤によるもの（１６％）よ り著しく高度となり（４３，３１％）、しかもこの８時間の間実際上変化しない 。４ｍｇ／ｋｇのデプレニルで処理した場合、対照（“速効性”）製剤は特許請 求した（“速効性でかつ遅効性”の）製剤とは対照的にＤＳＰ−４の神経毒性を 時間の経過と共に促通することが判明した（第５図参照）。即ち、“速効性“成 分の用量を無制限に増せば望ましくない副作用の生起を免れない。

反対に、特許請求した組成物をその”遅効性”成分を増量して適用するとに＾０ −＾の阻害が増大し、このことはデプレニルの選択性が失われることを意味する 。

結果を表■にまとめる。

Ｌヱ デプレニル製剤による麗＾０阻害のパーセンテージ（”速効性“てかつ“遅効性 ”） 経皮製剤の場合の対照グループは、ゼラチン製カプセルに収容したｌｏｍｇの（ ＝）−デブレニルを経口投与して処理しｊこ。

０．３．６．２４．４８．７２及び９６時間後にＭへ〇−Ｂ活性測定のための血 液試料を採取した。血液試料採取の９６時間後にブタを殺し、それらのブタから 切り取った脳におＬｌてＭ＾０−Ｂ及びＭ＾０−＾活性を測定した。

第二のグループを対照として、１０ｍｇの（−）−デプレニルを含有する経皮製 剤ＵＧ−１１１で処理した。血液試料の採取は０．３．６．２４及び４８時間後 に行なった。２４時間経過した時点で経皮製剤を除去した。製剤の残存（−）− デプレニル含量の測定にはバッチとそのナイロンカバーとを用いた。皮膚を、Ｈ ＰＬＣ測定でも用いたエタノール脱脂綿で洗浄した。

４８時間後にブタを殺し、脳の關＾Ｏ−＾及び輩＾０−Ｂ活性を測定した。

第三のブタのグループを対照として、２０ｆｆ１ｇの（−）−デブレニルを含有 するＵＧ−１６７で処理した。０．３．６．２４．４８及び７２時間後に血液試 料を採取した。４８時間経過した時点でバッチを除去し、第二のグループに関し て説明した全操作を実行した。

第四のブタのグループを、３０吐の（−）−デブレニルを含有するＵＧ−１９１ で処理した。０．３．６．２４．４８．７２及び９６時間後に血液試料を採取し た。４８時間経過した時点でバッチを除去し、第二のグループに関して説明した 全操作を実行した。

１、５ｍｌの７６％クエン酸ナトリウム溶液を収容した容量２０ｍｌのプラスチ ック製注射器でｖ、　ｃａｖａ　ｃｒａｎｉａｌｉｓから血液を採取した。採取 血液の量はいずれの試料でも１８．５ａｉとした。

ｆｕｒｔｌａｎ及び＾ｘｅｌｒｏｄの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、　１２゜ｐｐ、　１４１４−１４１９．１９６３）を僅かに改変した（Ｅ ｄ、　ｂｙ　Ｋ、　Ｍａ−ｇｙａｒ、　Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ　０ｘｉｄａｓｅｓ 　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　５ｅｌｅｃｔｆｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉ−ｔａｔｉｏｎ、　 ｐｐ、１１−２１．　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ａｋａｄ（：ｍ１ａｉ 　Ｋｉａｄ６゜Ｂｕｄａｐｅｓｔ、１９８０所載のに、　Ｍａｇｙａｒの）方法 に従って、ＭＡＯ活性を放射分析的に測定した。

血小板の取得ではＷｉｌｌｂｅｒｇ及び０ｒｅｌａｎｄが述べている方法を踏襲 した（Ｍｅｄ、　Ｂｉｏｌ、、　５４．　ｐＤ、　１３７−１４４．１９７６） 。

血小板のＭへ〇−Ｂ活性の阻害に関して経口及び経皮適用後に得られた結果を表 ■に示す。

鋸１　。、、；ｏｌ　Ｉｌｌ　ｌ　Ｉｌｌ　１脳の輩＾Ｏ活性の測定結果を表■ に示す。

異なる対照製剤の組成、粒径、及び液晶状態のパー（テーノは次のとおりであっ た。

ＰＥＧ　４００　ａｄ　１００．Ｏｇ 平均粒径ニア２．アミクロン：ｇｌ、品状態＝２０％。

Ｇ−１６７ ＰＥＧ　４０００　１９．０ｇ キサンタンガム　１０．０ｇ デブレニルＦＩＣＬ　５．　Ｏｇ ＰＥＧ　４００　ａｄ　１００．　Ｏｇ平均粒径：９１〜１０９ミクロン、液晶 状態＝７０〜８０％。

第１１図 う暑、における１ｍ（ｚ　ｋＱデブレニルのｒ＋ｓｐ−＋神経ｆｕｔ’４にｉ１ する作用時間（時） 第５図 ５１１ｍ１／ｋｇｌ）Ｓｒ’ｌの神経青憫に対するｌＩＩｇハげプレニルの作用 時間（時） フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ。

ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ 、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　シラーキ、 イストバーンハンガリー国、バー−１０５４、ブダペシュト、パートリ−・ウツ ツア、１２ （７２）発明者　レンジエル、ヨージエフハンガリー国、バー−１０４３、ブダ ペシュト、テール・ウツツア、４６ （７２）発明者　ゼット・サポー、アンナハンガリー国、バー−１１６３、ブダ ペシュト、ファルカシダ・ウツツア、１７ （７２）発明者　マールマロシ、カタリンハンガリー国、バー−２０５１、ビア トルバーギイ、イブル・エム・シュトラーセ、１９（７２）発明者　ヘルメズ、 イストバーンハンガリー国、バー−１０５６、ブダペシュト、モルナール・ウツ ツア、５３ （７２）発明者　サトマーリ、イストバーンハンガリー国、バー−１１１８、ブ ダペシュト、メーネシ・ウツツア、５９ （７２）発明者　テレク、ゾルターン ハンガリー国、バー−１０４３、ブダペシュト、ビラーグ・ウツツア、２３ （７２）発明者　ケルメジ−、ペーテルハンガリー国、バー−１０４６、ブダペ シュト、エルドソル・ウツツア、６

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．ＭＡＯ阻害剤及び摂取阻害剤を活性成分として通常の医薬用補助物質と共に 含有する二相医薬組成物。
2. ２．ＭＡＯ阻害剤として活性持続性の可逆的または不可逆的ＭＡＯ阻害剤を含有 することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. ３．活性持続性の摂取阻害剤を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成 物。
4. ４．ＭＡＯ阻害剤を５〜９５質量％、摂取阻害剤を５〜９５質量％含有すること を特徴とする請求項１に記載の組成物。
5. ５．ＭＡＯ阻害剤と摂取阻害剤とを１：１９から１９：１の比で含有することを 特徴とする請求項１に記載の組成物。
6. ６．摂取阻害剤が持効形態で用いられることを特徴とする請求項１に記載の組成 物。
7. ７．ＭＡＯ阻害剤としてＮ−（１−フェニルーイソプロピル）−Ｎ−メチル−プ ロビニルアミンヒドロクロリドまたはその光学活性異性体を含有することを特徴 とする請求項１に記載の組成物。
8. ８．ＭＡＯ阻害剤としてＮ−（４−フルオローフェニル）−イソプロプ−１−イ ル−Ｎ−メチル−プロビニルアミンまたはその光学活性異性体を含有することを 特徴とする請求項１に記載の組成物。
9. ９．摂取阻害剤として特効性のＮ−（１−フェニルーイソプロピル）−Ｎ−メチ ル−プロビニルアミンヒドロクロリドもしくはその光学活性異性体、または前記 いずれかの代謝物を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
10. １０．摂取阻害剤として特効性のＮ−（４−フルオローフェニル）−イソプロプ −１−イル−Ｎ−メチル−プロビニルアミンもしくはその光学活性異性体、また は前記いずれかの代謝物を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
11. １１．摂取阻害剤として一段式１ （▲数式、化学式、表等があります▼）〔式中Ｒ１は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１− １８アルキル基、Ｃ７−１０フェニルアルキル基もしくはフェニル基、またはＣ ３−８シクロアルキル基であり、Ｒ２は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−８アルキル基 であるか、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルコキシル基または１個 もしくは２個のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基であるか、フェニル 基であるか、Ｃ３−８シクロアルキル基であり、ただしその際Ｒ１とＲ２とは併 せて３個以上の炭素原子を有する〕の化合物またはその幾つかの酸付加塩もしく は代謝物を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
12. １２．活性成分として一段式Ｉの化合物を含有し、その際Ｒ３はエチル、プロピ ル、ブチル、ヘキシル、フェニルまたはフェニルメチル基であることを特徴とす る請求項１１に記載の組成物。
13. １３．一段式１の化合物としてＮ−プロピル−１−フェニルー２−ペンチルアミ ンもしくはその酸付加塩、Ｎ−プロピル−１−フェニル−２−ブチルアミンもし くはその酸付加塩、またはＮ−プロピル−１−フェニル−２−ヘキシルアミンも しくはその酸付加塩を含有することを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
14. １４．請求項１に記載の組成物を調制する方法であって、ＭＡＯ阻害剤及び摂取 阻害剤を通常の医薬用補助物質と混合し、得られた混合物をそれ自体公知の方法 により、神経変性過程の間に展開される臨床像の治療に適した治療用組成物に仕 上げることを特徴とする方法。
15. １５．組成物を二相ペレット剤、錠剤または経皮組成物の形態の製剤とすること を特徴とする請求項１４に記載の方法。
16. １６．神経変性過程の間に展開される臨床像を治療する方法であって、請求項１ に記載の組成物を、９８％以上の１ＭＡＯの阻害を連続的に実現し、かつ可逆的 摂取阻害を連続的に実現するのに適した量で用いて患者を治療することを特徴と する方法。
17. １７．神経変性過程の間に展開される臨床像を治療する方法であって、９８％以 上のＭＡＯの阻害を連続的に実現するのに適した用量のＭＡＯ阻害剤と、可逆的 摂取阻害を連続的に実現するのに適した用量の摂取阻害剤とで患者を治療するこ とを特徴とする方法。