PL172048B1 - Sposób wytwarzania transdermalnej kompozycji farmaceutycznej PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania transdermalnej kompozycji farmaceutycznej PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172048B1 PL172048B1 PL92304116A PL30411692A PL172048B1 PL 172048 B1 PL172048 B1 PL 172048B1 PL 92304116 A PL92304116 A PL 92304116A PL 30411692 A PL30411692 A PL 30411692A PL 172048 B1 PL172048 B1 PL 172048B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- deprenyl
- mao
- inhibitor
- metabolites
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania transdermalnej kompozycji farmaceutycznej w postaci 20-100% ukladu dwufazowego cieklokrystalicznego z krysztalami o wielkosci 5-20 µm, znamienny tym, ze stapia sie 6-80% wagowych mieszaniny srodków pomocniczych, miesza w temperaturze 40-60°C i otrzymana mieszanine zaszczepia sie porcjami roztworem albo zawiesina inhibitora MAO w ilosci 5-95% wagowych i inhibitora wychwytywania w ilosci 5-95% wagowych we wzajemnym stosunku 1-19:1-19 i ostatecznie dodaje sie w porcjach dalsze srodki pomocnicze takie jak ewentualnie zywica ksantowa i kontynuuje mieszanie az do schlodzenia i wytworzenia dwufazowej cieklokrystalicznej kompozycji. P L 172048 B 1 PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania transdermalnej kompozycji farmaceutycznej w postaci 20-100% układu dwufazowego ciekłokrystalicznego z kryształami o wielkości 5-20 μ m, która nadaje się do leczenia chorób neurodegeneracyjnych.
Wiadomo, że oksydaza monoaminowa (MAO) jest jednym z głównych enzymów metabolizujących aminy biogenne występujące w ludzkich komórkach nerwowych (Blaschko H., Pharmacol, Rev. 4, 415, 1951). Na skutek jej aktywności aminy biogenne, które odgrywają istotną rolę w przewodnictwie nerwowym, są rozkładane do nieczynnych metabolitów. Stwierdzono, że w pewnych schorzeniach poziom amin biogennych w mózgu jest obniżony.
172 048
Czynniki, które hamują metabolizujący enzym (enzymy), mogą przywrócić prawidłowy poziom tych amin. Z tego właśnie powodu inhibitory MAO zostały wprowadzone do terapii człowieka. Zaobserwowano, że hamowanie MAO może prowadzić do poważnego efektu ubocznego, związanego ze wzmocnieniem (potencjacją) tyraminy (struktualnie aminy biogennej) (cheese reaction - reakcja sera), która pochodzi z pokarmu i może wywoływać wzrost ciśnienia krwi i może być letalna (Piackar i wsp., Psychopharmacology 73, 3087,1981).
MAO występuje w dwóch postaciach, nazwanych MAO-A i MAO-B. Przy selektywnym zahamowaniu postaci B, postać jest zdolna do rozkładu tyraminy, która jest substratem typu mieszanego, i można uniknąć niebezpiecznego efektu ubocznego. Można to obserwować w przypadku (-)-deprenylu, Z(-)N-(1-fenyłoizopropylo)-N-metylopropmyloaminy chlorowodorek)/, który selektywnie i nieodwracalnie hamuje enzym MAO-B (Elsworth i in., Psychopharmacology, 57, 33,1978). Ponieważ hamowanie jest nieodwracalne, przywrócenie aktywności enzymu może nastąpić przez resyntezę nowego enzymu.
Nieodwracalne zahamowanie enzymu rozwija się w dwu etapach. Pierwszy jest odwracalny i dopiero wytworzenie się drugiego kompleksu enzym-inhibitor jest nieodwracalne. Półokres regeneracji enzymu wynosi 7-8 dni (Oreland i in., J. Neural. Transm. Suppl. 32,55-59,1990).
Swoistości substratowe enzymów oraz selektywność głównych znanych inhibitorów są omówione w pracy przeglądowej Dosterta i współpracowników (Medicinal Research Reviews, tom 2 nr 1, 45-89,1989).
Balard (Science 219, 979-980, 1980) oraz Burns (Proc. Natl. Acad. Sci. 80, 45464550, 1983) podali, że MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna), przez swoją aktywność neurotoksyczną, wywołuje zespół parkinsonizmu u człowieka, a podobne objawy można obserwować w doświadczeniach na zwierzętach. MPTP powoduje selektywne uszkodzenie nauronów dopaminergicznych ciała prążkowanego. Zmiany histologiczne są podobne do obserwowanych na sekcji mózgów w chorobie Parkinsona. Wiadomo, że temu efektowi MPTP można zapobiegać stosując inhibitory MAO, zwłaszcza deprenyl. Zapobiegawcza rola (-)-deprenylu polega na hamowaniu konwersji MPTP do MPP+ (Nature 311, 467, 1984). Uszkodzenie neuronów wywołane przez MPTP można opróżnić także inhibitorami wychwytywania dopaminy (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 2175, 1985), ja mazindol, przez hamowanie aktywnego wychwytywania MPP+ (jon metylo-fenylo-pirydyniowy) w neuronach dopaminergicznych.
Podczas działania MAO powstają wolne rodniki nadtlenkowe i tlenowe, co może prowadzić do oksydatywnego uszkodzenia neuronów. MAO może także powodować wytwarzania amoniaku i pewnych heterocyklicznych izochinolin, które można uważać za neurotoksyczne (Maret i in., Drug metabolism. Reviews 22, 291-332, 1990; P. Riederer i in., Acta Neurol. Scand. 126,41,1989,; Benedetti i Dostert, Biochem. Pharm. tom 38, 555, 1989).
Wiadomo, że DSP-4ZN-(2-chloroetylo)-N-etylo-2-bromo-benzyloaminaZ, czynnik, neurotoksyczny, powoduje selektywnie ubytek noradrenaliny (NA) z ośrodkowych i obwodowych neuronów noradrenergicznych (Grzanna i in, J. Histochem. CYtoche. 1435-1442,1989).
Wiadomo również, że - o ile inhibitory reabsorpcji takie jak desipramina (10,11-dihydro-N-metyio-5-IH-dibcnzo(6,7)azepino-5-propanaminaZ hamują efekt ubytku NA wywołany przez DSP-4 (Johnsson i in., Meuroscience 7, 2895,1982; Ross, Br. J.Pharmacol., 58, 521, 1976) - MDL 72974A/ (E)-4-fluoro-beta-fluoroetylenobenzeno butaminaZ, wysoce selektywny inhibitor MAO-B, nie ma własności blokujących reabsorpcję katecholaminergiczną i nie zapobiega toksyczności DSP-4 (Finnegen i in., Eur. J. of Pharmacol. 184, 119-126,1990).
Stało się oczywiste, że (-)-deprenylu nie można uważać tylko za prosty selektywny, nieodwracalny inhibitor MAO-B. Stwierdzono, że hamuje on wychwytywanie dopamniny, noradrenaliny i tyraminy w zakończeniach nerwów i zwojach obwodowych, ale tylko w dawkach wyjątkowo wysokich (Knoll, Advances in Biochem. Psychopharmacology
172 048 tom 5, 393, 1972). Należy pamiętać, że deprenyl oprócz hamowania MAO, ma również aktywność hamowania wychwytywania. Naszym celem było wytworzenie transdermalnej' kompozycji farmaceutycznej o właściwościach optymalnych dla leczenia chorób neurodegeneracyjnych. Wytwarzana sposobem według wynalazku transdermalna kompozycja farmaceutyczna posiada układ dwufazowy ciekłokrystaliczny z przezroczystymi stałymi kryształami o wielkości 8 - 10/zm.
Sposobem według wynalazku wytwarza się kompozycję zawierającą razem inhibitor MAO i inhibitor wychwytywania - czyli razem przyspieszający i opóźniający czynność inhibitorów - w nowej postaci układu dwufazowego ciekłokrystalicznego, który wytwarza się przez zaszczepienie. Zamiarem naszego wynalazku było nie tylko wytwarzanie wymienionej kompozycji, ale również jej specjalna dwufazowa struktura. Taki układ dwufazowy wyrażający się w strukturze fizycznej ma wpływ na farmakologiczną aktywność. Zgodnie z wynalazkiem w celu otrzymania dwufazowej kompozycji farmaceutycznej, która może razem działać jako inhibitor MAO-B, jak również inhibitor wychwytywania biogennych amin, nie zawsze jest konieczne stosowanie dwóch różnych aktywnych składników. Często dwufazowa kompozycja zawierająca ten sam aktywny składnik (np. Deprenyl) w dwu różnych formach może dawać dwa farmakologiczne efekty. Jedna z form Deprenylu może działać przyspieszająco, która jest dobrze znana jako inhibitor MAO-B i druga działająca wolno, która jest stosowana jako inhibitor wychwytywania biogenicznych amin, a więc redukujących neurotoksyczność.
W toku naszych doświadczeń stwierdziliśmy, że:
1) Długotrwałe hamowanie MAO można osiągnąć tylko wtedy, gdy stężenie inhibitora w mózgu i we krwi jest wystarczająco wysokie (15-40 pmoli/mg tkanki). Gdy stężenie inhibitora jest zbyt wysokie (30 mg/dzień), również stężenie metabolitów będzie na tyle wysokie, aby spowodować niepożądany efekt psychostymulacyjny, i/lub inhibitor utraci także swoją selektywność (hamowana jest także MAO-A).
2) Deprenyl i p-fluoro-deprenyl (N-(4-fluoro-fenyl)-izopropyl-ylo)-N-metylo-prop.inylo-amina) wykazuje aktywność zarówno jako związek macierzysty (niezmieniony), jak również w postaci metabolitów.
Wyniki są przedstawione na fig. 1 i 2.
Po doustnym podaniu znakowanych naprzemiennie i pozycyjnie deprenylu i p-fluorodeprenylu (pierścień - 3H i propargyl-14C, 1, 5 10 mh/kg, odpowiednio) dystrybucję związków badano w 15 okolicach mózgu; parzyste części mózgu badano oddzielnie ogółem w 25 okolicach mózgu i plazmie w ciągu 96 godzin, w funkcji czasu u szczurów. Stwierdzono, że niezmieniony związek absorbował się szybko (15 minut) i penetrował do ośrodkowego układu nerwowego. Niezmieniona cząsteczka deprenylu utrzymuje się w mózgu krótko, ale metabolity można znaleźć w tkankach przez dłuższy czas.
Równoczesna obecność i równe ilości obu znaczników wskazują na niezmienioną cząsteczkę (dane odnoszą się do molowych stężeń, obliczonych na podstawie dwu znaczników). Ze względu na szybką zmianę w tkankach stosunku 3H/14C w porównaniu z injekcją, nasze wyniki wskazują na znaczne tworzenie się metabolitów (amfetamina, metyloamfetamina, p-fluoro-m.etyloamfetamina i p-fluoroamfetamina) i ich obecność w mózgu.
3) Potencjalne metabolity deprenylu i p-fluoro-deprenylu (odpowiednio metyloamfetamina, amfetamina oraz p-fluorometyloamfetamina, p-fluoroamfetamina) posiadają znaczną siłę hamowania wychwytywania, mogą one in vivo zapobiegać neurotoksyczności MPTP, bez hamowania MAO w znacznym stopniu. Wyniki są przedstawione w tabelach, 1, 2 i 3. Testy wykonywano według metody Heikulla (Naturę 311467-469, 1984).
4) Potencjalne metabolity deprenylu i p-fluoro-deprenylu (odpowiednio metyloamfetamina, amfetamina oraz p-fluoro-metyloamfetamina, p-fluoro-amfetamina), w dawce
1-5 mg/kg dootrzewnowo, są w stanie przeciwdziałać neurotoksyczności DSP-4, bez hamowania MAO.
Wyniki są przedstawione w tabeli 8.
Testy wykonywano według Finnegana (Finnegan i in., Eur.J.Pharmacol. 184, 119^1^^, 1990).
172 048
Zastosowane w wysokim stężeniu in vivo (10 mg/kg dootrzewnowe)), metabolity wzmagały efekt toksyczny DSP-4, na co wskazywała śmierć zwierząt.
5. Dla przeciwdziałania neurotoksyczności potrzebne jest albo odpowiednio wysokie stężenie niezmienionego związku przez krótszy czas, albo - ze względu na odwracalność hamowania wychwytywania - długotrwała obecność metabolitów.
Stwierdzono, że maksymalny efekt można osiągnąć gdy spełnione są oba warunki.
Sposobem według wynalazku otrzymują się transdermalne kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny związek hamujący MAO oraz związek hamujący wychwytywanie, wraz ze zwykłymi materiałami pomocniczymi.
Sposób wywarzania transdermalnej k.ompozycji farmaceutycznej w postaci 20-100% układu dwufazowego ciekłokrystalicznego z kryształami o wielkości 5-20μ m, polega na tym, że stapia się 6-80% wagowych mieszaniny środków pomocniczych i miesza się w temperaturze 40-60°C i otrzymaną mieszaninę zaszczepia się porcjami roztworem albo zawiesiną inhibitora MAO w ilości 5-95% wagowych i inhibitora wychwytywania w ilości 5-95% wagowych we wzajemnym stosunku 1-19:1-19 i ostatecznie dodaje się w porcjach dalsze środki pomocnicze takie jak ewentualnie żywica ksantowa i kontynuuje mieszanie aż do schłodzenia i wytworzenia dwufazowej ciekłokrystalicznej kompozycji.
Jako składnik aktywny, kompozycje te zawierają 5-95% wagowych odwracalnego lub nieodwracalnego inhibitora MAO, 5-95% wagowych inhibitora wychwytywania, korzystnie o przedłużonej aktywności, w stosunku 1-19:1-19, korzystnie w stosunku 1:1,1:2 albo 1:3.
Kompozycję podaje się w zależności od stanu pacjenta, powagi obrazu klinicznego, oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta, w dawce 5-20, korzystnie 10 mg/dzień.
O ile inhibitor wychwytywania nie ma przedłużonego działania, korzystne jest użycie jego formy opóźniającej.
Jako inhibitor MAO można zastosować korzystnie odpowiednio deprenyl, p-fluoro-deprenyl ich sole albo optycznie czynne izomery.
Jako inhibitory wychwytywania można korzystnie zastosować przedłużający działanie deprenyl, albo jego optycznie czynny izomer albo metabolit, również p-fluoro-deprenyl, lub ich metabolity, albo związek o wzorze ogólnym I
R1 R2
Γ\ 1 1 (oV -CH2- -CH- -NH W (I) w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C--alkilową, grupę C7-C10fenyloalkilową albo grupę fenylową, grupę C3-C--cykloalkilową, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C-Cg-alkilową albo grupę C1-8-ahdlową podstawioną atomem chlorowca, grupą hydroksy-Ci-4-alkoksy albo jedną lub dwoma grupami fenylowymi, grupa fenylowa lub grupa C3-s-cykloalkilową, pod warunkiem, że R1 i R2 razem wzięte zawierają co najmniej 3 atomy węgla, albo można zastosować jego kwaśną sól addycyjną lub jego metabolity.
Jako związek o wzorze ogólnym I można zastosować korzystnie N-propylo-1-fenylo-2-pentyloaminę albo jej kwaśną sól addycyjną, N-propylo-1-fenylo-2-butyloaminę albo jej kwaśną sól addycyjną, albo N-propylo-1-fenylo-2-heksyioaminę lub jej kwaśną sól addycyjną.
Dwufazowe kompozycje wytwarzane sposobem według wynalazku można produkować sposobami znanymi per se, w postaci preparatów przenikających przez skórę, przy użyciu znanych substancji pomocniczych.
Mastępujące materiały można korzystnie użyć jako substancje pomocnicze:
Substancje pomocnicze opóźniające: podstawa lipofilowa (kwas stearynowy, palmitynian kwasu stearynowego, glicerylditripalmitynian-stearynian) itd;
Inne substancje pomocnicze znane w technice farmaceutycznej: pochodne Eudragitu itd;
- Pochodne celulozy: HPMC, CMC, EC i ich sole.
Substancje wiążące: PVP/VA, pochodne Eudragitu, pochodne celulozy, oraz ich sole.
Można postępować rowrnez w ten sposob, ze transdermalną kompozycję farmaceutyczną wytwarza się in situ, to znaczy pacjent otrzymuje równocześnie odpowiednią dawkę inhibitora MAO, potrzebną do stałego zahamowania 98% MAO, oraz odpowiednią dawkę inhibitora wychwytywania potrzebną do stałej inhibicji wychwytywania.
Wytwarzanie deprenylu, p-fluorodeprenylu, związków o wzorze ogólnym I, jest opisane w opisie patentowym US Nr 4,564,706; europejskim opisie patentowym Nr 186,680 i portugalskim opisie patentowym Nr 85,799.
Poniżej zdefiniowano przykłady nadawania postaci transdermalnej farmaceutycznej kompozycji otrzymanej sposobem według wynalazku.
Przykład I. Przygotowanie dwufazowej kompozycji przenikającej przez skórę (UG-191)
Składniki: | |
Carbowax 35000 | 1,0 |
Carbowax 4000 | 16,0 |
Carbowax 400 | 53,0 |
glikol 1,2-propylenowy | 2,0 |
guma ksantanowa | 15,0 |
deprenyl | 7,0 |
Cremophor EL | 6,0 100,0 |
Technologia:
Składniki Carbowax łączono i mieszaninę wlewano do mieszalnika typu Erweka, poczem mieszano w 50°C na stopniu 6. Deprenyl rozpuszczano i zawieszano w mieszaninie glikolu propylenowego i Cremaphor EL w 50°C i tę mieszaninę dodawano porcjami (po 50 g) do mieszalnika. Po dodaniu każdej porcji mieszano 1 minutę. Następnie przy zwiększonej szybkości (stopień 9) dodawano porcjami (po 5 g) gumę ksantanową. Po dodaniu każdej porcji mieszano 1 minutę. Następnie szybkość mieszania zmniejszono do stopnia 3,5 i kontynuowano mieszanie do ochłodzenia (około 1,5 godziny). Zawartość substancji czynnej wynosi 6,84%, a stabilność jest właściwa.
Stan płynny krystaliczny: 100%, z przejrzystymi stałymi kryształami 8-10 mikrometrów (Cremphor EL: gliceryna-glikol polietylenowy-rycynolenian, guma ksantanowa: wielocukier).
Przykład II. Otrzymywanie dwufazowej transdermalnej kompozycji zawierającej dwa różne składniki.
Postępuje się sposobem opisanym w przykładzie I z tą różnicą, że zamiast 7% deprenylu stosuje się jako szybko działający inhibitor MAOB 1% pargilinę i 10% i demetylo-imipraminę (DMI) jako opóźniający działanie inhibitor wychwytywania, które rozpuszcza się i zawiesza i dodaje do mieszalnika.
Poniżej podano badania farmakologiczne kompozycji otrzymanych sposobem według wynalazku.
Planując warunki doświadczalne, należy rozważyć następujące dane.
Bezpośredni pomiar in vivo wpływu inhibitacyjnego metabolitów na wychwytywanie nie był możliwy, ze względu na ich odwracalny charakter.
Siłę inhibitora MAO-B daje się zmierzyć obwodowo u świń, przy użyciu aktywności MAO-B płytek jako wskaźnika (płytki pochodzące z innych gatunków nie zawierają dobrej, mieszalnej aktywności enzymu MAO-B).
Mierząc zależność czasową neurotoksyczności DSP-4 u szczurów (przy użyciu jako wskaźnika zawartości noradrenaliny w hipokampie) po premedykacji różnymi postaciami dawkowania deprenylu, można wykazać korelację między brakiem neurotoksyczności DSP-4 i odpowiednim, ale nie skrajnie wysokim, poziomem metabolitów deprenylu we krwi.
172 048
W serii doświadczeń mierzono technikami analitycznymi utrzymujący się poziom metabolitów deprenylu we krwi świń domowych, a także oznaczono aktywność MAO w płytkach, mózgu i wątrobie.
Doświadczenia przeprowadzono na samicach świń domowych (drobne białe) o wadze 20-25 kg. Podczas doświadczeń świnie przebywały w oddzielnych klatkach, podawano paszę tę samą jak poprzednio.
Zwierzętom podano doustnie w drażetce 5, 7,5, 10 i 15 mg (-)-deprenylu, oraz 10 mg dożylnie. Próbki krwi (5 ml) pobierano do oznaczeń analitycznych, do probówek wirowniczych zawierających 500 JM heparyny, w czasie 0, 0,08, 0,25, 0,5, 0,75,1,1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 24 i 48 godzin. Próbki wirowano przy 1500 obr/min przez 10 minut, celem oddzielenia plazmy. Metabolity oznaczano metodą GC, przy użyciu chromatografu gazowego Hp-5890, czas elucji metyloamfetaminy 21,4 min.
Wyniki przedstawia Fig. 3.
Hamowanie neurotoksyczności DSP-4 mierzono u szczurów. Szczury traktowano według schematu Finnegana (Finnegan i in., Eur. J. Pharmacol. 184,119-126,1990).
Używano samce szczurów Wistar o wadze 170-200 g. Zwierzęta trzymano w klatkach po sześć sztuk, w stałej temperaturze (22°C), w pomieszczeniu oświetlonym przez 12 godzin na dobę, przy dowolnym dostępie do wody i paszy. Szczury otrzymywały doustnie 3 mg/kg preparatu w kombinacji (1 mg/kg 'przyspieszający (F) + 2 mg/kg opóźniający (S), 1, 2, 3, 4 i 8 godzin przed podaniem DSP-4 (50 mg/kg, dootrzewnowo).
Przed pobraniem (-)-deprenylu zwierzęta głodzono przez 24 godz. Hipokamp szczurów rozcinano na części i zawartość noradrenaliny oznaczano techniką HPLC.
Wyniki przedstawia Fig. 4.
Jak widać na Fig. 4, u szczurów 3 mg/kg deprenylu doustnie może zapobiegać neurotoksyczności 50 mg/kg DSP-4 podanego dootrzewnowo. W przypadku preparatu kontrolnego (przyspieszający) zapobieganie to jest w pierwszym okresie wysokie (86,1 %), ale zmniejsza się eksponencjalnie i po 8 godzinach osiąga poziom kontroli traktowanej DSP-4 (19,6%). Badany preparat daje hamowanie 58,8%, jest ono praktycznie identyczne z inhibitacją preparatu kontrolnego (54,5%) po dwu godzinach (51,5%), ale jest istotnie wyższe (43,31%) niż w kontroli (16%) i nie zmienia się w ciągu ośmiu godzin. W przypadku podawania 4 mg/kg deprenylu stwierdzono, że preparat kontrolny (przyspieszający) wspomaga neurotoksyczność DSP-4 zależnie od czasu, w przeciwieństwie do preparatu badanego (przyspieszający i opóźniający) (patrz Fig. 5). Oznacza to, że dawki składnika przyspieszającego nie można zwiększać w sposób nieograniczony, bez wywołania niepożądanych efektów ubocznych.
Natomiast przy stosowaniu badanych kompozycji ze zwiększającą się ilością składnika opóźniającego hamowanie MAO-A będzie się zwiększać, co oznacza utratę selektywności deprenylu.
Wyniki są podane w tabeli 4.
Tabela 4
Procentowe hamowanie MAO przez preparaty deprenylu
Preparat | Mózg MAO-B | Mózg MAO-A |
1 mg/kg (tabletki) | 88,02 ± 1,49 | 2,55 ± 0,56 |
0,5 ± 0,25 mg/kg(''przyspieszający | 85,84 ± 4,16 | 14,83 ± 3,37 |
i opóźniający) | ||
0,5 ± 1,0 mg/kg (przyspieszający | 90,50 ± 3,10 | 27,28 ± 3,93 |
i opóźniający) |
W przypadku preparatów przenikających przez skórę, grupa kontrolna była traktowana doustnie 10 mg (-)-deprenylu w kapsułce żelatynowej.
172 048
Próbki krwi do oznaczania aktywności MAO-B pobierano w czasie 0, 3, 6, 24, 48, 72 i 96 godzin. Po pobraniu krwi w czasie 96 godzin świnie zabijano i w pociętych na części mózgach oznaczano aktywność MAO-B i MAO-A.
Drugą grupę, jako kontrolną, traktowano preparatem przenikającym przez skórę UG-111, zawierającym 10 mg (-)-deprenylu. Krew pobierano w czasie 0,3,6,24 i 48 godzin. Preparaty transdermalne odstawiano po 24 godz. Dla oznaczania resztkowej zawartości (-)-deprenylu z preparatów używano plaster i jego nylonową osłonę. Skórę przemywano watką zwilżoną etanolem, którą również używano do oznaczenia HPLc. Świnie zabijano w czasie 48 godzin i w mózgach oznaczony aktywność MAO-A i MAO-B.
Trzecią grupę, jako kontrolną, traktowano preparatem UG-167, zawierającym 20 mg (-)-deprenylu. Próbki krwi pobierano w czasie 0, 3, 6, 24, 48 i 72 godziny. Plastry usuwano po 48 godzinach, i powtarzano postępowanie opisane dla grupy 2.
Czwartą grupę świń traktowano preparatem UG-191, zawierającym 30 mg (-)-deprenylu. Próbki krwi pobierano w czasie 0,3,6,24,48 ±72 i 96 godzin. Plastry usuwano po 48 godzinach i powtarzano postępowanie opisane dla grupy 2.
Krew pobierano z v. cava cranialis, 20-ml strzykawką plastikową, zawierającą
1,5 ml 7,6% roztworu cytrynianu sodu. Za każdym razem objętość pobieranej krwi wynosiła 18,5 ml.
Aktywność MAO mierzono radiometiycznie według metod Wurtman i Axelrod (Biochem. Pharmacol. 12,1414-19,1963) z niewielką modyfikacją (K. Magyar, w: Monoaminne Oxidases and their Selestive Inhibition, wyd: K. Magyar, Pergamon Press, Akademiai Kiado, Budapeszt, 11-21,1980).
Metodą opisaną przez Willberg i Oreland stosowano do otrzymywania płytek (Med. Biol. 54,137-44,1976).
Tabela 5
Wchłanianie (-)-deprenylu z preparatów transdermalnych w funkcji czasu u świń. (Resztkową zawartość (-)-deprenylu w plastrach oznaczano techniką HPLC)
Preparat transdermalny | Czas trwania doświadczenia (h) | Resztkowy deprenyl % + S.D. |
UG-111 (kontrola) 10 mg | 24 | 14,2 ±5,5 |
UG-167 (kontrola) | 24 | 36,5 ±9,3 |
20 mg | 6,1 ±5,1 | |
UG-191 | 24 | 58,5± 14,1 |
30 mg | 48 72 | 28,3 ±12,1 8,4 ±2,4 |
Wyniki zahamowania aktywności MAO-B płytek, po podaniu doustnym i przez skórę są podane w tabeli 6.
Tabela 6
Wpływ (-)-deprenylu na hamowanie aktywności MAO-B płytek (%) w porównaniu z kontrolą. Pomiary wykonane z substratem 14C-PEA. ± S.D. (n=3)
CZAS
Sposób podania | 3 | 6 | 24 | 48 | 72 | 96 |
97,77 | 86,04 | 100,00 | 82,67 | 72,32 | 0,0 | |
92,52 | 96,51 | 100,00 | 79,48 | 65,63 | 0,0 | |
doustnie 1 | 00 | 2562 | 100,00 | 69,93 | 5012 | 00 |
(10 mg) | 95,15 | 92,73 ±3,35 | 100±0,0 | 74,36±4,16 | 52,71 ±6,56 | - |
UG-111 | 0,0 | 36,27 | 52,68 | 60,70 | - | |
(kontrola) | 54,80 | 86,47 | 86,02 | 92,03 | - | - |
przez skórę 2 | 95.66 | 9547 | 93,76 | 98,63 | - | - |
(10 mg, 24h) | 75,23 | 72,74± 18,42 | 77,49±12,6 | 83,79±11,7 | - | - |
UG-167 | 23,29 | 55,77 | 90,94 | 88,56 | 100,00 | |
(kontrola) | 72,11 | 95,90 | 98,54 | 91,44 | 89,34 | - |
przez 2 | 65,81 | 6505 | 00 | 9057 | 7502 | |
skórę | « | |||||
20 mg, 48h | 53/^^± 15,33 | 72,24± 12,13 | 94,74 | 90,19 ±0,85 | 88,12±7,24 | - |
UG-191 przez | 85,76 | 90,55 | 98,18 | 94,02 | 95,08 | 96,52 |
skórę | 79,83 | 93,32 | 95,73 | 94,66 | 95,87 | 96,16 |
(30 mg, 72 h) | 0,0 | 0,0 | 62*75 | 95.51 | 94.22 | 22,84 |
82,80 | 91,94 | 87,22±9,76 | 94,73 ±0,43 | 95,06 | 95,17 |
Wyniki oznaczania aktywności MAO w mózgu przedstawia tabela 7.
Tabela 7
Wpływ (-)-deprenylu na hamowanie aktywności MAO (%) w porównaniu z kontrolą. Pomiary wykonano w wolnym od jąder homogenacie mózgu Świn domowych oraz w wątrobie, z substratem KC-PEA i wC-5-HT. ±S.D. (n=3)
Sposób podania | mózg 14C-PEA | mózg 14C-5-HT | wątroba 1C-PEA | wątroba uC-5-HT |
doustnie (96 h) | 73,22+8,13 | 20,14±6,0 | 41,04 ±7,62 | 10,45 ±6,4 |
UG-111 (48 h) przez skórę (24 h) | 56,31 ±10,03 | 16,:^^±^,77 | 28,80±5,15 | 13,7 0 |
UG-167 (72 h) | 86,76±6,67 | 18,50±3,81 | 30,30± 10,23 | 0 19,4 |
przez skórę (48 h) | 86,76±6,67 | 18,50±3,81 | 30,30± 10,23 | 19,4 0 |
UG-191 (96 h) przez skórę (72 h) | 88,82±1,21 | 15,52±3,35 | 16,92± 10,59 | 0 0 |
172 048
Skład, wielkość cząstek, procent stanu płynnych kryształów w różnych preparatach kontrolnych były następujące:
UG-111
PEG 4000 16,0 g
PEG 400 60,0 g
Glikol propylenowy 8,0 g
Cremophor EL 2,0 g
Deprenyl HCl 5,0 g
PEG 400 ad 100,0 g
Średnia wielkość cząstek: 72,7 μ, stan płynnych kryształów: 20%.
UG-167
PEG 4000 19,0 g
PEG 400 55,0 g
Glikol propylenowy 8,0 g
Guma ksantynowa 10,0 g
Deprenyl HCl 5,0 g
PEG 400 ad 100,0 g
Średnia wielkość cząstki: 91-109/t, stan płynnych kryształów: 70-80%.
Tabela 1
Wartość IC50 deprenylu i metabolitów PFD przy wychwytywaniu MPP+ w synaptosomach ciała prążkowanego
Związek | IC50M | Związek | IC50M |
(-)-deprenyl | - | (-)-p-F-deprenyl | - |
(-) -demetylo-deprenyl | - | (-)-p-F-demetylodeprenyl | - |
(+)-demetylodeprenyl | 9,1x10-6 | - | |
(-)-metamfetamina | 4,9x10-7 | (-)-p-F-metamfetamina | 13x10-6 |
(+)-metamfetamina | 9,1x10-8 | (+)-p-F-metamfetamina (-)-p-F-amfetamina (+)-p-F-amfetamina | 1,3x10-7 7,2x10-7 1,0x10’7 |
n
Homitensin 3,1x10' Mazindol 1,7x10‘7
Tabela 2
Związek | NA Podwzgórze | DA Ciało prążkowane | 5-HT Hipokamp |
(-)-Depr. | 5,1 x 10'5 | 1,0 x 10’4 | 5,0 x 10-3 |
(+)-Depr. | 1,7 x10'5 | 2,4 x10'5 | 3,6 x10'2 |
(-)-p-fluoro-D | 1,3 x 10-5 | 2,9 x10‘5 | 1,4 x 10-3 |
(+)-p-fluoro-D | 6,1 x 10’6 | 1,6 x10'5 | 6,0 x1(P |
(-)-metyloamf. | 3,5 x 10-6 | 4,2 x 105 | - |
(+)-metyloamf. | 3,5 x 10-7 | 6,0 x 10-7 | 1,9 xl0'2 |
(-)-p-fluoro-MA | 7,5 x 10-6 | 3,0 xl0-4 | |
(+)-p-fluoro-MA | 7,7 x106 | 2,3 x 10-5 | 1,7 xl0’3 |
172 048
Tabela 3
Wpływ powtórnej dawki deprenylu na neurotoksyczność MPTP
Czas między dawkami 90' 1 dawka | czas między dawkami 90' 2 dawka | dopaimna | % | DOPAC | % | HVA | % |
sól fizjologiczna | sól fizjologiczna | 15,1 ±0,4 | 100 | 0,9 ±0,02 | 100 | 1,4±0,06 | 100 |
MPTP | sól fizjologiczna | 0,0±0,5a | 53 | 0^0,04* | 77 | 1,3±0,07a | 79 |
MPTP | deprenyl | 15,3±0,4b | 101 | 0,9±0,04b | 100 | 1,3±0,05c | 93 |
MPTP | pargyline | 7,1±0,6ns | 47 | 0,5±0,04NS | 55 | 0,9±0,09NS | 64 |
pargyline | MPTP | 13,0±0^ | 91 | 1,0±0,06b | 111 | .l,4±0,06b | 100 |
MPTP | mazindol | 14,0±0,8b | 90 | 1,1±0,08b | 122 | V±0,10b | 121 |
a: istotnie niżej niż kontrola (p 0,01) b: istotnie wyżej niż grupa traktowana MPTP (p 0,01) c: istotnie wyżej niż grupa traktowana MPTP (0,05 p 0,01) NS: nie istotnie
DOPAC i HVA: metabolity dopaminy
Tabela 8
Interakcja metabolitów (-)-deprenylu i (-)-p-fluoro-deprenylu z neurotoksycznością DSP-4 u szczurów
Premedykacja mg/kg dootrz. | Podanie DSP-4 | Zawartość Na w hipokampie (%-S.D.) | Przeżywalność % |
(-)-MA 1 | 50 | 61 ±3,5 | 100 |
(-)-MA 5 | 30 | 116±2,1 | 63 |
(-)-MA 10 | 50 | nd* | 0 |
(-)-p-F-MA 10 | 50 | nd* | 0 |
nd*: nie oznaczono: z powodu toksycznej interakcji zwierzęta padły pierwszego dnia.
MA - metyloamfetamina p=F=MA = p-fluoro-metyloamfetarnina
172 048
Fig. 1. Poziom deprenylu w różnych okolicach mózgu, 45 po doustnym podaniu 1,5 mg/kg, obliczony na podstawie pomiarów 3H i 14C osocze szyszynka opuszka węchowa 1. opuszka węchowa pr. przysadka podwzgórze cewka węchowa 1.
cewka węchowa pr. substancja szara 1.
substancja szara pr. jądro sutkowate kora czołowa kora ciemieniowa ciało prążkowane 1. ciało prążkowane pr.
hipokamp lewy hipokamp prawy wzgórek górny 1. wzgórek górny pr. móżdżek lewy móżdżek środkowy móżdżek prawy most+wzgórek dolny 1. most+wzgórek dolny pr.
rdzeń przedłużony 1. rdzeń przedłużony pr.
Ό
O
32232223
232232233222
23232223222
22222232232
32323223222
33322232
32222332
CW\\W
I
172 048
Fig. 2. Poziom CH-175 w różnych okolicach mózgu, 45 przy doustnym podaniu 1,5 mg/kg, obliczony na podstawie pomiarów^H i 14C osocze szyszynka opuszka węchowa 1. opuszka węchowa pr. przysadka podwzgórze cewka węchowa 1. cewka węchowa pr. substancja szara 1. substancja szara pr. jądro sutkowate kora czołowa kora ciemieniowa ciało prążkowane 1. ciało prążkowane pr.
hipokamp lewy hipokamp prawy wzgórek górny 1. wzgórek górny pr.
móżdżek lewy móżdżek środkowy móżdżek prawy most+wzgórek dolny 1. most+wzgórek dolny pr rdzeń przedłużony 1. rdzeń przedłużony pr.
i
» -
Fig. 3. Poziomy amfetaminy w osoczu świń po podaniu różnych dawek i form u
—i
W) (U
Ί3 {Zi
172 048 <0
tt
-- o tt (*) o
o tt <N _ O
- . c fu/bu
O
-»
O godziny
172 048
Fig. 4. Wpływ 3 mg/kg deprenylu na neurotoksyczność DSP-4 u szczurów p/g/mg NA w hipokampie
Czas (godziny)
172 048
Fig. 5. Wpływ 4 mg/kg deprenylu na toksyczność 50 mg/kg DSP-4 mg/kg szybki mg/kg szybki + 2 mg/kg wolny
Przeżywalność (%)
100 -
o -r 0 ίο
Czas (godziny)
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania transdermalnej kompozycji farmaceutycznej w postaci 20-100% układu dwufazowego ciekłokrystalicznego z kryształami o wielkości 5-20 znamienny tym, że stapia się 6-80% wagowych mieszaniny środków pomocniczych, miesza w temperaturze 40-60°C i otrzymaną mieszaninę zaszczepia się porcjami roztworem albo zawiesiną inhibitora MAO w ilości 5-95% wagowych i inhibitora wychwytywania w ilości5-95% wagowych we wzajemnym stosunku 1-19:1-19 i ostatecznie dodaje się w porcjach dalsze środki pomocnicze takie jak ewentualnie żywica ksantowa i kontynuuje mieszanie aż do schłodzenia i wytworzenia dwufazowej ciekłokrystalicznej kompozycji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się jako inhibitor MAO chlorowodorek N-(1-fenylo-izopropylo)-N-metylo-propinyloaminy, albojej optycznie czynny izomer, albo N-(4-fluoro-fenylo)-izoprop-1-ylo-N-metylo propinyloaminę, albo jej optycznie czynny izomer.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor wychwytywania stosuje się przedłużający działanie chlorowodorek N-(1-fenylo-izopropylo)-N-metylo-propinyloaminy albo jej metabolit, albo optycznie czynne jej izomery lub metabolity, albo N-(4-fluoro-fenylo)-izoprop-1-ylo-N-metylo propinyloaminę albo jej metabolit, albo jej optycznie czynne izomery lub ich metabolity, albo związek o wzorze ogólnym I,R1 R2 1 1 <o\- -CH2- -CH- -NH (I) w którym Ri oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-i8-alkilową, grupę Cz-w-fenyloalkilową albo fenylową, albo grupę Ci-s-cykłoalkilową, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Cne-alkilową, albo grupę C^-alkilową podstawioną atomem chlorowca, grupą hydroksy, C1-4-alkoksy albo jedną lub dwoma grupami fenylowymi, grupę fenylową albo C3-8<cldoalkilową, pod warunkiem że Ri i R2 razem zawierają co najmniej 3 atomy węgla, albo zawiera kwaśne sole addycyjne lub ich metabolity.
- 4. Sposób według zt^s^itrz. 1 albo 3, znamienny tym, że jako :zwązek o ogólnymI stosuje się N-propylo-1-fenylo-2-pentyloaminę albo jej sól addycyjną z kwasem, N-propylo-1-fenylo-2-butyloaminę albo jej sól addycyjną z kwasem, albo N-propylo-1-fenylo-2-heksyloaminę lub jej sól addycyjną z kwasem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU914060A HUT63579A (en) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
PCT/HU1992/000060 WO1993012775A1 (en) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL172048B1 true PL172048B1 (pl) | 1997-07-31 |
Family
ID=10966728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92304116A PL172048B1 (pl) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | Sposób wytwarzania transdermalnej kompozycji farmaceutycznej PL PL PL PL |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5589513A (pl) |
EP (1) | EP0617615A1 (pl) |
JP (1) | JPH07502730A (pl) |
KR (1) | KR940703655A (pl) |
AU (1) | AU677170B2 (pl) |
BG (1) | BG98827A (pl) |
BR (1) | BR9206950A (pl) |
CA (1) | CA2125776A1 (pl) |
CZ (1) | CZ147494A3 (pl) |
EC (1) | ECSP930933A (pl) |
EE (1) | EE03015B1 (pl) |
FI (1) | FI942932A (pl) |
HU (2) | HUT63579A (pl) |
IL (1) | IL104150A (pl) |
LT (1) | LT3119B (pl) |
LV (1) | LV10386B (pl) |
MY (1) | MY111055A (pl) |
NO (1) | NO942303D0 (pl) |
NZ (1) | NZ246384A (pl) |
PH (1) | PH31073A (pl) |
PL (1) | PL172048B1 (pl) |
RO (1) | RO115785B1 (pl) |
RU (1) | RU2125448C1 (pl) |
SI (1) | SI9200404A (pl) |
SK (1) | SK74494A3 (pl) |
WO (1) | WO1993012775A1 (pl) |
ZA (1) | ZA929883B (pl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
US5817336A (en) * | 1993-04-02 | 1998-10-06 | Orion-Yhtyma Oy | Composition containing selegiline |
DE4432610C1 (de) * | 1994-09-13 | 1996-02-01 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid |
CA2212412A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-08-15 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
JP4499208B2 (ja) * | 1998-10-29 | 2010-07-07 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
DE102009045056A1 (de) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Fleckenvorbehandlungsmittel |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
HU193662B (en) * | 1983-12-20 | 1987-11-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing synergetic pharmaceutical composition of antidepressive aktivity |
HU207282B (en) * | 1984-05-31 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP0241809B1 (de) * | 1986-04-16 | 1990-08-08 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin |
HU207280B (en) * | 1986-09-25 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
HU197510B (en) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick |
US4861800A (en) * | 1987-08-18 | 1989-08-29 | Buyske Donald A | Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects |
GB8807504D0 (en) * | 1988-03-29 | 1988-05-05 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
CA2037178A1 (en) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Albert Walter Brzeczko | Deprenyl/l-dopa/carbidopa pharmaceutical composition |
GB9011767D0 (en) * | 1990-05-25 | 1990-07-18 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5169868A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-08 | University Of Saskatchewan | Aliphatic propargylamines as specific mao-b inhibitors |
US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
HU209605B (en) * | 1991-04-15 | 1994-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of wather-free transdermal preparation |
US5326770A (en) * | 1992-07-17 | 1994-07-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals |
-
1991
- 1991-12-20 HU HU914060A patent/HUT63579A/hu unknown
-
1992
- 1992-12-18 JP JP5510411A patent/JPH07502730A/ja active Pending
- 1992-12-18 IL IL104150A patent/IL104150A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 KR KR1019940702143A patent/KR940703655A/ko active IP Right Grant
- 1992-12-18 SI SI9200404A patent/SI9200404A/sl unknown
- 1992-12-18 PL PL92304116A patent/PL172048B1/pl unknown
- 1992-12-18 WO PCT/HU1992/000060 patent/WO1993012775A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 CA CA002125776A patent/CA2125776A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-18 AU AU32652/93A patent/AU677170B2/en not_active Ceased
- 1992-12-18 BR BR9206950A patent/BR9206950A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 MY MYPI92002341A patent/MY111055A/en unknown
- 1992-12-18 SK SK744-94A patent/SK74494A3/sk unknown
- 1992-12-18 PH PH45474A patent/PH31073A/en unknown
- 1992-12-18 NZ NZ246384A patent/NZ246384A/en unknown
- 1992-12-18 RU RU94031161A patent/RU2125448C1/ru active
- 1992-12-18 RO RO94-01015A patent/RO115785B1/ro unknown
- 1992-12-18 EP EP93901880A patent/EP0617615A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-18 US US08/256,128 patent/US5589513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 ZA ZA929883A patent/ZA929883B/xx unknown
- 1992-12-18 CZ CZ941474A patent/CZ147494A3/cs unknown
- 1992-12-20 LV LVP-92-547A patent/LV10386B/en unknown
- 1992-12-21 LT LTIP249A patent/LT3119B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-25 EC EC1993000933A patent/ECSP930933A/es unknown
-
1994
- 1994-06-02 BG BG98827A patent/BG98827A/xx unknown
- 1994-06-17 FI FI942932A patent/FI942932A/fi unknown
- 1994-06-17 NO NO942303A patent/NO942303D0/no unknown
- 1994-08-10 EE EE9400117A patent/EE03015B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00218P patent/HU211478A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1993012775A1 (en) | 1993-07-08 |
RU2125448C1 (ru) | 1999-01-27 |
US5589513A (en) | 1996-12-31 |
MY111055A (en) | 1999-08-30 |
LT3119B (en) | 1994-12-27 |
IL104150A (en) | 1997-11-20 |
HU914060D0 (en) | 1992-03-30 |
NO942303D0 (no) | 1994-06-17 |
FI942932A0 (fi) | 1994-06-17 |
CZ147494A3 (en) | 1995-01-18 |
LV10386B (en) | 1995-12-20 |
AU3265293A (en) | 1993-07-28 |
BR9206950A (pt) | 1995-11-28 |
FI942932A (fi) | 1994-06-17 |
LTIP249A (en) | 1994-07-15 |
EE03015B1 (et) | 1997-08-15 |
SK74494A3 (en) | 1995-01-12 |
AU677170B2 (en) | 1997-04-17 |
KR940703655A (ko) | 1994-12-12 |
ZA929883B (en) | 1994-05-16 |
RO115785B1 (ro) | 2000-06-30 |
HU211478A9 (en) | 1995-11-28 |
HUT63579A (en) | 1993-09-28 |
JPH07502730A (ja) | 1995-03-23 |
ECSP930933A (es) | 1994-04-20 |
CA2125776A1 (en) | 1993-07-08 |
PH31073A (en) | 1998-02-05 |
SI9200404A (en) | 1993-06-30 |
NZ246384A (en) | 1996-02-27 |
BG98827A (en) | 1995-06-30 |
LV10386A (lv) | 1995-02-20 |
NO942303L (pl) | 1994-08-17 |
EP0617615A1 (en) | 1994-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL172048B1 (pl) | Sposób wytwarzania transdermalnej kompozycji farmaceutycznej PL PL PL PL | |
US3961060A (en) | Method and compositions for the treatment of neurological disorders | |
AU648886B2 (en) | Transdermal composition | |
US5985868A (en) | Methods and compositions for treating androgen-dependant diseases using optically pure R-(-) casodex | |
PT100115B (pt) | Guanidinas substituidas e seus derivados uteis como moduladores de libertacao de neurotransmissores e ensaios de rastreio para de bloqueadores de libertacao de neurotransmissores | |
Ekstedt et al. | Does the B form selective monoamine oxidase inhibitor lose selectivity by long term treatment? | |
CA2870123C (en) | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders | |
US20170273919A1 (en) | New therapeutic approaches for treating parkinson's disease | |
EA035686B1 (ru) | Препараты, содержащие 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол | |
US10010515B2 (en) | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
CA2577310C (en) | Methods and compositions for oral delivery of fts | |
Yu et al. | Neurochemical and neuroprotective effects of some aliphatic propargylamines: new selective nonamphetamine‐like monoamine oxidase B inhibitors | |
EP0483152A1 (en) | A method of reducing body weight and food intake using a dopamine d2 receptor agonist | |
US5234945A (en) | Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist | |
Sourkes et al. | Serotonin and dopamine in the extrapyramidal system | |
EP3226851B1 (en) | Arylalkylamine compounds for use in the prevention or treatment of cancer | |
JP3394257B2 (ja) | パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用 | |
JP2004508272A (ja) | アセチルコリンエンハンサー | |
WO2013138600A1 (en) | Radioprotector compounds | |
Taylor et al. | Effects of 6‐methoxytetrahydro‐β‐carboline on 5‐hydroxytryptamine binding in rat brain | |
US3737541A (en) | Methods for the treatment of parkinsonism | |
US4152435A (en) | Compositions and methods to treat hypertension comprising a pyridazine and N-amidino-2-(2,6-dichlorophenyl) acetamide | |
JPH02160790A (ja) | ジアンヒドロヘキシトールのアシル誘導体 |