CZ147494A3 - Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof - Google Patents

Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ147494A3
CZ147494A3 CZ941474A CZ147494A CZ147494A3 CZ 147494 A3 CZ147494 A3 CZ 147494A3 CZ 941474 A CZ941474 A CZ 941474A CZ 147494 A CZ147494 A CZ 147494A CZ 147494 A3 CZ147494 A3 CZ 147494A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
inhibitor
mao
phenyl
composition according
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ941474A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Magyar
Jozsef Gaal
Istvan Sziraki
Jozsef Lengyel
Anna Z Szabo
Katalin Marmarosi
Istvan Hermecz
Istvan Szatmari
Zoltan Torok
Peter Kormoczy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CZ147494A3 publication Critical patent/CZ147494A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický přípravěk a způsob jeho vyroby
Oblast těchniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku, vhodného lc léčbě neurodegenerativních onemocnění; obsahuje účinné složky, jejichž výsledkem jsou odpovídající vhodné koncentrace jak z hlediska doby, tak i hladiny, a to jak v krvi tak i v mozku. Týká se rovněž způsobu výroby takových přípravků.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že monoaminoxidasa (MAO) je hlavním metabolisujícím enzymem (viz Blaschko H., Pharmacol.Rev. 4,
415 (1951) biogenních aminů v nervových buňkách lidí.
V důsledku její účinnosti se rozkládají biogenní aminy, hrající významnou úlohu při nervových přenosech, za vzniku neúčinných metabolitů. Bylo zjištěno, že při některých onemocněních se hladina mozkových biogenních aminů snižuje.
«r
Činidla, jež inhibují činnost metabolisujících enžymň mohou obnovit normální hladinu těchto aminů. A to je důvodem, proč inhibitory MAO zavedeny do lékařství. Bylo pozorováno, že MAO-inhibování může vést v závažným postran ním účinkům, což se spojuje s potencováním účinnosti Tyraminu (strukturně biogenního aminu); projeví se tzv. cheese reaction, jež je závislá na potravinách a může vyvolat zvýšení krevního tlaku, a to může být až smrtelné, viz Piackar a cpol., Psychopharmacology 73, 3087 (1981).
MAO je známa ve dvou formách, označovaných jako MAO-A a MAO-B. Za selektivního inhibování B formy je forma A schopná rozkládat tyramin, což je smíšený substrátový typ a lze se tak vyhnout nebezpečným postranním učinkům0 To lze zaznamenat v případě (-)-deprenylu, což je hydroclilorid (-)-N-(l-fenylisopropyl)-N-methylpr<Ďpinylaminu, který selektivně a ireversibilně inhibuje MAO-B enzym, viz Blsv/orth a spol., Psychopharmacology
57. 33 (1978). S přihlédnutím k ireversibilitě inhibování se má za to, že obnovení účinnosti enzymu je důsledkem nové další synthesy tohoto enzymu.
Průběh ireversibilního inhibování enzymu zahrnuje dva stupně. Prvý z nich je reversibilní a jedině tvorba druhého enzymově-inhibiČního komplexu je ireversibilní. Poločas regenerování enzymu odpovídá 7-8 dnům, viz Oreland a spol., J.Neural.Transm.Suppl., 32., 55-59 (1990).
Specifičnosti substrátu enzymů i jejich selektivity v případě největšího počtu známých inhibitorů uvádí v přehledu Dostert a spol., Medicinal Research Reviev/s, 9, č.l, 45-89 (1989).
Balard v Science 219. 979-980 (1980) a Burns v Proč.Nati,Acad.Sci. 80, 4546-4550 (1983) uvedli, že MPTP, tj. l-methyl-4-fenyl-l,2,3,6~tatrahydropyridin v důsledku své neurotoxické účinnosti vyvolává u lidí parkinsonský syndrom a podobné symptomy lze pozorovat při pokusech na zvířatech.MPTP způsobuje selektivní poškození dopaminergických neuronů žíhaných těles v moikií.· Nistologické změny se podobají těm, jež byly posmrtně pozorovány na parkinsonských mozcích. Je známo, že tomuto účinku MPTP lze předejít použitím MAO inhibitorů, zvláště deprenylu. Preventivní úloha (-)-deprenylu je dána inhibováním konverse MPTP na MPP+, viz Nátuře 311, 467 (1984).
Nervové poškození, indukované vlivem MPTP, se dá zpozdit rovněž pomocí inhibitorů příjmu dopaminu, viz Proc.Acad. Sci.USA, 82, 2175 (1985), jako je mazindol, dále inhibováním aktivního příjmu MPP+ (methylfenylpyridiniových iontů) do dopaminergických neurůnůo .4
-3Béhem působení MAO se tvoří peroxid vodíku a volné kyslíkové radikály, a to může vést k oxidačnímu poškození neuronů. Působením MAO vzniká také amoniak a některé heterocyklické sloučeniny ze skupiny isochinolinu, což lze pokládat za neurotoxický jev, viz Maret a spol.,
Drug metabolism. Reviews 22 , 291-332 (1990); P.Riederer a spol., Acta Neurol.Scand. 126, 41 (1989), Benedetti a Dostert, Biochem.Pharm.Vol. 38, 555 (1989).
Je známo, že DSP-4, tedy N-(2-chlorethyl)-N-ethyl2-brombenzylamin, jiné neurotoxické činidlo, indukuje selektivně vymizení noradrenalinu (NA) z centrálních a periferálních noradrenergických neuronů, Grzanna a spol.,
J .Iíistochem.Cy tochern., 1989 , 1435-1442.
Dále je známo, že - inhibitory nového vzniku, jako je desipramin, tedy 10,ll-dihydro-N-methyl-5H-dibenz(6,7) azepin-5-propanamin, inhibují vliv DSP_4 na vymizení. NA, viz Johnsson a spol., Neuroscience 7, 2895 (1982), dále Ross, Br.J.Pharmacol., £8, 521 (1976), dále že MDL 72974A, tedy (E)-4-fluor- p-fluorethylenbenzenbutanamin jako vysoce selektivní inhibitor MAO-B postrádá vlastnosti, blokující vlastnosti znovunabytí katecholaminergických vlastnosti, a tím odpadá jeho možnost předcházet toxicitě, indukované DSP-4, viz Pinnegan a spol., Eur.II.Phnrmncol., 184, 119-126 (1990).
Podstata vynálezu
Je zcela jasné, že (-)-deprenyl nelze pokládat pouze za jednoduchý, selektivní, ireversibilní inhibitor MAO-B. Bylo zde již řečeno, že inhibuje příjem dopaminu, noradrenalinu a tyraminu v nervových koncovkách, jakož i v gangliomech periferních, ovšem jen za extremně vysokých dávek, viz Knoll, Advances in Biochem.Psychophormacology 5., 393 (1972). Je třeba mít na paměti, že navíc k MAO-inhibičnímu uČinku deprenylu se deprenyl vyznačuje zvýšením inhibiční účinnosti.
Naší snahou bylo připravit farmaceutický přípravek s optimálními vlastnostmi při léčbě neurodegenera-4tivních onemocnění.
V průběhu našich pokusů se zjistilo, še
1) prodlouženi inhibování MAO se dá docílit pouze tehdy, když koncentrace inhibitoru v mozku a krvi dosáhne dostatečně vysokéukoncentrace (15-40 pmol/mg tkáně). Je-li koncentrace inhibitoru příliš vysoká (30 mg) pak bude koncentrace metabolitů také příliš vysoká^by zavinila nežádoucí psychostimulační účinek a/nebo selektivita inhibitoru se tím ztratí (Γ.1Α0-Α is rovněž inhiběván).
2) Deprenyl a p-fluordeprenyl [n-(4-fluorfenyl)isoprop-l-ylj-N-methylpropinylamin se vyznačují svou účinností jak jako matečné, tedy nezměněné sloučeniny, tak i jako jejich, metabolity.
Výsledky jsou doloženy na obr. 1 a 2.
Po orálním podání jakkoli či pozičně značeného deprenylu a p-fluordeprenylu (v cyklu a propargyl ^^C) při podání 1,5, případně 10 mg/kg v tom kterém případě se rozložení sloučenin testuje v 15ti mozkových oblastech (oddělené mozkové části byly odděleně studovány dohromady v 25ti mozkových oblastech a v olasmatu během 96 hodin ve funkci času u krys. Bylo zjištěno, že nezměněná sloučenina se rychle absorbuje (15 minut) a vniká do centrální nervové soustavy. Nezměněná deprenylová molekula má krátkou / dobu trvání v mozku, ale metabolity lze nalézt po delš<£, dobu, a to v tkáních.
Současná přítomnost a odpovídající rovná množství obou dvou značených molekul znamenají nezměněnou molekulu (údaje se vztahují k molárním koncentracím, propočteným na základě obou dvou značených sloučenin). S přihlédnuO “i A tím k rychlým změnám, pozorovaným po injekci poměrů ^H/^C do tkání znamenají naše pokusy podstatnou tvorbu metabolitů (amfetaminu, methylanfetaminu, p-fluormethylamfetaminu a p-fluoramfetaminu), jakož i jejich přítomnosti v mozku.
-53). Potenciální metabolity deprenylu a p-fluordeprenylu, methylamfetaminu, amfetaminu a pfluormethylamfetaminu, p-fluoramfetaminu v tom kterém případě se vyznačují významným vzestupem inhibični účinnosti. Mohou in vivo předcházet MPTP neurotoxicitě bez vývoje podstatných stupňů inhibování MAO. Výsledky jsou vtabulkách 1, 7 a 3. Testy byly provedeny podle metody Iíeikilla, Nátuře 311. 467-469 (1984).
4). Potenciální metabolity deprenylu a pfluordeprenylu (methylamfetamin, amfetamin a p-fluormethylamfetamin, p-fluoramfetamin v tom kterém případě) jsou schopné rovněž zabraňovat in vivo v dávce 1-5 mg/kg (i.p.) neurotoxicitě, indukované DSP-4, aniž by došlo k vývoji inhibování MA0o
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
Testy byly provedeny podle postupu Finnegana viz Finnegan a spol., Eur.J.Pharmacol., 184, 119-126 (1990).
Použití metabolitů ve vysoké koncentraci in vivo (10 mg/kg, i.p.) zvýšilo toxický účinek DSP-4, což se projevilo úmrtím zvířat.
5). K zabránění neurotoxicity buď za vhodně vysoké koncentrace nezměněné sloučeniny po kratší dobu (koncentrace, jež je nutná k zcela ireversibilnímu inhibování MAO-B), nebo se zřetelem na reversibilitu inhibování příjmu je třeba déletrvající přítomnost metabolitů.
Bylo zjištěno, že nejvyššího účinku lze dosáhnout, jsou-li splněny obě podmínky.
Vynález se rovněž týká dvoufázových farmaceutických přípravků, obsahujících účinnou složku, tedy sloučeni nu s MAO-inhibičním účinkem a sloučeninu s inhibujícím účinkem dalšího přírůstku spolu s obvyklými pomocnými prostředky.
-6Přípravky podle tohoto vynálezu obsahují jako účinnou složku 5-95% hmotnostně reversibilního nebo -^reversibilního MAO-inhibitoru, 5-95% hrnotnostbě inhibitoru delšího vývoje .se zvýšenou účinností v poměru 1-19 : 1:19, ε výhodou v poměru 1 : 1, 1 : 2 nebo 1:3.
Přípravek se podává v závislosti na stavu pacienta, na vážnosti klinického stavu a na individuální citlivosti pacienta v dánce 5-20, s výhodou 10 mg/den.
Pokud se nepoužije inhibitor dalšího vývoje se zvýšenou účinností, použije se s výhodou inhibitor v retardované formě0
Jako MAO-inhibitory se mohou použít s výhodou deprenyl, p-fluordeprenyl, jejich soli, opticky aktivní isomery v tom kterém případě.
Jeko inhibitory dalšího příjmu se mohou použít s výhodou deprg-jyl, p-fluordeprenyl nebo sloučeniny obecného vzorce I
R1 R2 í /
CH2-CH-HH kde R7 znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, fenylalkylovou skupenu se sedmi až deseti atomy uhlíku nebo fenylovou skuoinu, cykloalkylovou skupinu s třemi až osmu atomy uhlíku, R znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku, substituovanou atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkoxylovou skupinám jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo jednou či dvakrát fenylovou skupinou, dále fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, to za omezení, že R a R obsahují dohromady nejméjjě 3 uhlíkpvé atomy, nebo se dají použít odpovídající adiční soli kyselin, nebo jejich metabolity.
Jako sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou mohou použít N-propyl-l-fenyl-2-pentylarnin nebo jeho adiční soli s kyselinami, RT-propyl-l-fenyl-2-butylamin nebo jeho adiční soli s kyselinami, nebo N-propyl-lT-rfenyl-2-hexylamin či jeho adiční soli s kyselinami.
.)
-ΊDvoufázové přípravky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat za použití postupů, které jsou jako takové známé, a to ve formě pilulek, tablet, tablet s krycí vrstvou, tronsdermálních kompozic, dražé, mikrokapslí, obsahujících suspense, kapslí, kapslí s krycí vrstvou, suspensí per os, injikovatelných suspensí za použití známých pomocných prostředků.
Jako pbnocné prostředky se mohou použít tato další materiály:
a) jako plniva: sacharosa, laktosa, mannítol, škrob, kombinace škrob-talek-sacharosa, fosforečnan vápenatý, hydronlkoholické roztokoc polyvidonu (polyvinylpyrrolidonu) atd.
b) zpozdujicí pomocné prostředky,
Íypofilní základný látky (kyselina stearová, kyselina palmitová, glyceryl-ditripamitát-stearát atd), další pomocné látky, známé ve farmaceutické technologii, deriváty eudragiítu atd., celulosní deriváty, HPMC, CMC, EC a jejich soli
c) granulační kapaliny: voda, ethanol, směs ethanolvoda, msopropylalkohol, směs isopropylalkhhol a voda,
d) pojivá: PVP/VA, deriváty eudragitu, deriváty celulosy a odpovídající soli.
Lze postupovat také tak, že se farmaceutický přípravek pořídí in šitu, to znamená, že pacient je léčen současně vhodnou dávkou MAO-inhibitoru, jak je nutná k dosažení kontinuálbě 98% inhibování MAO a vhodnou dávkou inhibitoru ke znemožnění dalšího vývoje, jak je to třeba k dosažení kontinuálního inhibování přírůstku.
Příprava deprenylových, p-fluordeprenylových sloučenin obecného vzorce I je popsána v Americké patentové přihlášce 4 564 706, Evropské patentové přihlášce 186 680 a Portugalské patentové přihlášce 85.799.
Příklady provedení vynálezu
1. Dvoufázová tableta se připraví postupem, známým jako takovým:
-8Složení přípravku:
vnitřní fáze: příprava dvojím granulováním
a) deprenyl 5 mg
Methocel k 4 M prémium 50 mg loktosa 20 mg
Isopropylalkohol, pokud je to nutno, k přípravě granulí.
b) deprenyl 10 mg kukuřičný škrob 40 mg
Avicel PH-101 20 mg
PVP K-25 10 mg
Isopropylalkohol, pokud je to nutno, k přípravě granulí (lze použít rovněž destilovanou vodu).
Exterhí fáze
horečnatá sůl stearové kyseliny 8 mg
talek 15 mg
Aerosil-200 2 mg
0. Příprava retardovaných tablet s obsahem 15 mg depre nylu.
Složka
Deprenyl 15 mg
Kyselina stearová 30 mg
Eudragit RSPM 45 mg
Cóllidon VA 64 47 mg
Carbopol 940 35 mg
Sterotex 23 mg
Hořečnatá sůl kys.stearové 3 mg
220 mg
Průměr tabletek: 8 mm.
Technologie tabletování 3· Příprava granulí granulováním za sucha za použití postupy, známých jako takové.
-9Postupné přidávání práškovaných hmot: Collidon VA 64, Carbopol 940, kyselina stearové, jemně rozprášený storotex (hydrogenovaný olej ze semen bavlny)t Eudragit RSPM (kopolymer esterů kyseliny akrylové a methakrylové, Deprenyl.
2, Taoletovam práškované směsi na odstředivém tab— letovacím stroji za nízkých otáček za minutu
Výsledky testu rozpouštění; byla prováděna tři souběžná měření, vždy za použití 15 tablet.
a) 316,5 cg/15 tablet
b) 316,0 cg/15 tablet
c) 319,0 cg/15 tablet
Použité prostředí k rozpuštění: Uměle připravené zažívací kapalina bez pepsinu (Ph.Hg.VII).
Rozpuštění nulové, d = 1 cm, .1 = 256 mm Výsledky
Čas v minutách Rozpuštění účinné látky v %
10 4,5
15 9,0
30 21,0
60 31,2
90 47,7
120 39,3
150 41,1
180 48,6
240 51,9
300 63,3
360 69,0
420 (7 hodin) 75,6
3) Příprava dvoufázové tablety, jednak rychlé, jednak pomalé, složení je dále uvedeno:
Rychlá tableta neutrální tableta (cukerná oblast) 6l,l mg Deprenyl 16,3 mg ./.
-10Laktosa 16,6 mg
Polyvidone (K30) 6,3 mg
Pomalá tableta neutrální tableta (cukerná oblast) 44,6 mg Deprenyl 11,9 mg
laktosa 11,9 mg
Polyvidone (K30) 4,6 mg
ethylcelulosa asi 8,4 mg
talek asi 16,9 mg
ricinový olej asi 1,7 mg
Výrobní postup: krystaly sacharosy se překryjí
směsí škrobu a sacharosy a vodně-alkoholickým roztokem polyvidonu a sacharosy (tzv. cukerná oblast).
Směs hydrochloridu -^eprenylu a lektosy se ve formě alkoholického roztoku polyvidonu nanese na mikrogranule.
V případě pomalých tablet se na takto získané mikro granula nanese lak alkoholickým roztokem ethylcelulosy, zmazovatěné ricinovým olejem, a talku.
V případě potřeby rychlých a pomalých tablet se zamíchá do kapsle potřebné množství rychlých i pomalých tablet za použití postupů, jinak známých.
4) Příprava dvoufázového transdermálního přípravku (UG-191)
Složky
Carbowax 35000 1,0
Carbowax 4000 16,0
Carbowax 400 53,0
1,2-propylenglykol 2,0
xanthanová guma 15,0
Deprenyl 7,0
Cremophor EL 6,0
100,0 ·· 1
-11Technologický postup
Carbowax-ové složky se roztsví, směs se vlije do směšovací nádoby typu Erv/eka za teploty 50°C a míchá se za využití stupně 6. Deprenyl se rozpustí a suspenduje ve směsi propylenglykolu a Cremophoru EL za teploty 50°C a směs se vnáší po dávkách (vždy 50 g) do směšovací nádoby. Po vnesení každé dávky následuje minutové míchání. Posléze se za zvýšené rychlosti (stupeň 9) přidává v podílech po 5 g xat^thanová guma s tím, že po přidání každého podílu následuje minutové promíchání. Potom se rychlost míchání sníží na stupen 3,5 a v míchání se pokračuje až do vychladnutí směsi (asi 1,5 hodin). Obsah účinné látky odpovídá 6,84%, stálost je vyhovující.
Tekutý krystalický stav: 100% s průsvitnými pevnými krystaly velikosti 8-10 mikronů (Cremophor EL: glycerolpolyethylenglykol-ricinoleját. Xanthanová guma: polysacharid) .
Farmakologické údaje
Při plánování pokusných podmínek je třeba vzít v úvahu tyto údaje.
Není možné přímé, in vivo moření inhibiční mohutnosti příjmu metabolitů, to se zřetelem na jejich reversibilní povahu.
Inhibiční mohutnost MAO-B - za použití účinnosti destiček MAO-B jako indikátoru - je měřitelná periferně na prasatech (destičky původem z jiných druhů neobsahují dobře měřitelnou enzymovou účinnost MAO-B).
Měření časové závislosti neurotoxicity DSP-4 na krysách (za užití obsahu noradrenalinu v hippocampu jako indikátoru) po předcházejícím účinku za použití různých dávek deprenylu je použitelné k důkazu porovnání mezi vymizením neurotoxicity DSP-4 a odpovídající, nikoli však mimořádně vysokou krevní hladinou metabolitů deprenylu.
-12V sérii pokusů byla měřena analytickými postupy a odpovídajícím vybavením stalá hladina metabolitů deprenylu v krvi prasete domácího a rovněž byla měřena aktivita destiček, mozku a jater se zřetelem na aktivitu MAO.
Pokusy byly prováděny na bílých prasnicích o váze 20-25 kg· Během pokusů byla zvířata uchovávána odděleně, ale byla jim podávána zcela stejná strava, jak byla podávána i dříve.
Zvířata dostávala orálně dávky 5; 7,5; 10; 15 mg (-)-deprenylu v tabletce,, také intravenosně 10 mg.
Krevní vzorky po 5 ml byly odebírány v hodinových časových intervalech 0, 0,08, 0,25, 0,5, 0,75, 1,
I, 5, 2, 3, 4, 5, 12, 24 a 48 hodin do trubičky odstředivky, obsahující 50 IU heparinu pro analytická měření. Následovalo lOti-minutové odstředění za 1500 otáček za minutu, aby se tak oddělilo plasma. Metabolity byly stanovovány použitím plynové chromatografie na plynovém chromatografu Hp-5890, evaluační doba pro methylamfetamin: 21,4 min.
Výsledky jsou patrné z vyobr.3.
Inhibiční neurotoxicita DSP-4 byla měřena na krysách. Přitom byl respektován postup dle Pinnegana a spol., Eur.
J. Pharmacol. 184, 119-126 (1990).
Byly použity saméilkrys (Wistar) o váze 170-200 g. Zvířata byla uchovávána po šesti v kleci konstantní teploty (22°C) a prostor byl osvětlován 12 hodin za den. Potrava a voda dle libosti. Krysám byla předem podána orálně dávka 3 mg/kg kombinace složek z příkladu 3 (I mg/kg rychlé složky a 2 mg/kg pomalé), a to 1, 2, 4 a 8 hodin před podáním DSP-4 (50 mg/kg, intraperitoneálně).
Před podáním (-)-deprenylu hladoví zvířátka 24 hodin, potom se odejme hippocampus krys a obsah noradrenalinu
-13se stanoví za využití postupu vysokotlaková kapalinové chromatografie.
Výsledky jsou patrné z vyobr.4
Jak je to patrné z vyobr.4, dávka 3 mg/kg deprenylu per os může předejít neurotoxicitě 50 mg/kg DSP-4 intraperitoneálně u krys. V případě kontrolního rychlého přípravku se tato prevence projeví vysoce v prvém období (86,1%), ale klesá exponenciálně a po 8 hodinách dosahuje kontrolované hladiny DSP-4 (19,0%). Chráněné přípravky znamenají 58,8% inhibování s tím, že stupen inhibování je prakticky totožný (54,5%) s kontrolou (51,5%) po dvou hodinách, ale je podstatně vyšší (43,31%) než onen (16%) a prakticky se nemění během 8 hodin. V případě použití k léčbě 4 mg/kg deprenylu bylo zjištěno, že kontrolní přípravek (rychlý) zvládl neurotoxicitu DSP-4 časově v závislosti na rozdíl od nárokovaného přípravku (rychlý a pomalý). V tom případě viz vyobro5 Znamená to, že dávka rychlé složky se nemůže zvyšovat neomezeně, aniž by se jevily nežádoucí boční jevy.
Naopak použije-li se nárokovaný přípravek se zvýšeným množstvím pomalé složky, zvýší se tím inhibování MAO-A a to znamená, že se ztrácí selektivita deprenylu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka4
Procento 'inhibování MAO deprenylovými přípravky Přípravek Mozek
MAO-B MAO-A mg/kg (tablety)
0,5 - 0,25 mg/kg (rychlý a pomalý)
0,5 - 1,0 mg/kg (rychlý a pomalý)
88,02 ± 1,49
85,84 ± 4,16
90,50 ± 3,10
2,55 - 0,56
14,83 - 3,37
27,28 ± 3,93 )
-14V případě transdermálních přípravků se kontrolní skupina ošetřuje Aorálne za použití 10 mg (-)-deprenylu V želatinové kapsli.
Krevní vzorky se odebírají s přihlédnutím k stanovení účinnosti MAO-B v hodinových intervalech 0, 3, 6,
24, 48, a 96. V době 96 hodin se po odebrání krve prase usmrtí a stanoví se účinnost MAO-A a MAO-B v jejich mozcích.
Druhá skupinka se ošetřuje jako kontrolní za použití transdermálního přípravku UG-111 s obsahem 10 mg (-)-deprenylu. Odběr krevního vzorku v hodinách: 0, 3, 6, a 48. Transdermáfní přípravky se odstraní za 24 hodin. Při stanovení obsahu zbylého (-)-deprenylu se použije kousek kůže a jeho nylonové krytí. Kůže se omyje vatičkou z bavlny či vlny, zvlhčené ethanolem, což se využije pro stanovení použitím vysokotlakové kapalinové chromatografie. Prasátka se usmrtí za 48 hodin a účinnost MAO-A a MAO-B se stanoví v jejich mozkuo
Třetí skupina prasat je použita jako kontrolní za použití UG-167 s obsahem 20 mg (-)-deprenylu. Krevní vzorky se odebírají za 0, 3, 6, 24, 48 a 72 hodin. Kousek kůže se odebere za 48 hodin a celý postup se dokončí jako u skupiny 2,
Čtvrtá skupina prasátek se zpracovává za použití UG-191 s obsahem 30 mg (-)-deprenylu, a krevní vzorky se odebírají za 0, 3, 6, 24, 48. 72 a 96 hodin. Kousky kůže se odeberou za 48 hodin a postup dále probíhá, jak to bylo popsáno u skupiny 2.
Krev se odebírá z lebeční dutiny za použití injekční stříkačky z umělé hmoty objemu 20 ml s obsahem 1,5 ml 7,6%* ního roztoku sodné soli kyseliny citrónové. Objem krevního vzorku byl vždy 18,5 ml v době odběru vzorku.
Účinnost MAO se měří radiometricky podle postupu V/urtmana a Axelroda, Biochen.Pksrmacol. 12, 1414-19 (1963) s malými úpravami, viz Magyar K. v Monoamine Oxidases and their 8eiective Inhibition, vydavatel K.Magyat, Pergamon Press, Akadémiai Kiado, Budapest, 11-21 (1980).
Způsob, popsaný od Willberga a Orelanda byl použit peo přípravky destiček, viz Med.Biol. 54,' 137-44 (1976).
Tabulka 5
Absorpce formy transdermálních přípravků (-)-depre-
nylu ve funkci času u prasat. Zbylý obsah (-)-deprenylu v kůži byl stanoven ppstupem vysokotlaková kapalinové chromatografie.
Transdermální Doba trvání Zbylý Deprenyl
přípravek pokusu v hodinách % + S .D.
UG-111 (konttola) 10 mg 24 14,2 1 5,5
UG-167 (kontrola) 20 mg 24 36,5 ± 9,3
6,1 i 5,1
UG-191
30 mg 24 58,5 í 14,1
48 28,3 i 12,1
8,4 í 2,4
Výsledky inhibování účinnosti MAO-B na destičky po podání per os a transdermalním použití jsou uvedeny v
-l6tabulce 6.
Tabulka 6
Vliv (-)-Deprenylu na inhibování účinnosti lvIAO-B destiček (%) ve srovnání s kontrolním případem. Měření
byla prováděna s ^^G-PEA substrátem + o -n - O .JJ . (n = 3)
Způsob dob a
podání 3 6 24 43 72 96
97,77 86,04 100,00 82,67 72,32 0,0
92,52 96,51 100,00 70,48 65,63 0,0
per os 1 0,0 95,63 100,00 69,93 50,17 0,0
10 mg 95,15 92,73 100 *0,0 74,36 52,71
* 3,35 * 4,16 í 6,56 -
UG-111 0,0 36,27 52,68 60,70
(kontrola)
trans- 2 54,80 86,47 86,02 02,03
dermal 95,66 95,47 93,76 98,63
10 mg, 24 h. 75,23 72,74 77,49 83,79
+- 18,42 *12,6 * 11,7
UG-167 23,29 55,77 90,94 88,56 100,00
kontrola
trans-2 72,11 95,90 98,54 91,44 89,34
dermal 65,81 65,05 0,0 90,57 75,02
20 mg 48 h 53,74 72,24 94,74 90,19 88,12
*45,33 *12, 13 * 0,85 * 7,24
17pokraěování tabulky 6
UG-191 85,76 90,55 98,18 94,02 . 95,08 96,52
transderm. 79,83 93,32 95,73 94,66 95,87 96,16
30 mg, 72 h 0,0 0,0 67,75 95,51 94,22 92,84
82,80 91,94 87,22 94,73 95,06 95,17
+ 9,76 - 0,43
Výsledky stanovování účinnosti MAO v mozku jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka7
Vliv (-)-Deprenylu na inhibování MAO-učinnosti (%) ve srovnám s kontrolním případem. Měření byla provedena na
mozku domácích prasat a na *·4Ο-5-ΗΤ substrátu i S.D. játrech za (n = 3) použití 4C-EEA,
Způsob M o z e k J á t r a
podání 14c-pea 14C-5-HT 14c-pea 14c-5-:
per os, 96 hod 73,22 20,14 41,04 10,45
+_8,13 ±6,0 ±7,62 ±6,4
UG-lll 48 h transd. 24 H 56,31 16,39 28,80 13,7
± 10,03 ±8,77 ±5,15 0 r\
UG-167 72 h 86,76 18,50 30,30 0 19,4
± 6,67 ± 3,81 ±10,23
transd. 48 h 11 H 11 II
0
UG-191 96 h 0
transd. 72 h 88,82 15,52 16,92 0
± 1,21 ± 3,35 ± 10,59
-18Složení, velikost částeček, procento tekutého
krystalického stavu v růz cích, viz dále ných kontr
UG-111
PEG 4000 16,0 g
PEG 400 60,0 g
propylenglykol 8,0 g
Cremophor EL 2,0 g
hydrochlorid deprenylu 5,0 g
PEG 400 ad 100,0 g
Průměrná velikost částeček: 72,7 mikronů, tekutý krystalický stav: 20%.
UG-167
PWG 4000 19,0 g
PEG 400 55,0 g propylenglykol 8,0 g xantanová guma 10,0 g hydrochlorid deprenylu 5,0 g
PEG 400 ad 100,g
O
Prltněrná velikost částeček: 91-109 mikronů, tekutý krystalický stav: 70-80%.
-19Ή
C “•ctí rO o
p<
a
Ή G i—1 'CO O
H <šl-
O Γ-Ι
O CD
s W
\
LT\ X) M G
o Φ
ω >a
>φ
m a
CD r4 >1)
.P TJ
O co
•G I—1
O 'Ctí
N
> o CD
G
Ctí O O
a G
λ ω +o
o >o
'>5 o
G P.
Ctí o
a
a P.
>
G JP
r-1
ra M
G w a a LO>
Λ
Φ i—l
Ό CO G •H or rH w • H • a ,Q O
plasma corp.pineale levá trub.olfact. pravá trub.olfact.
hypofysa hypothalamus levý tub.olfact.
pravý tub.olfact.
levá subst.nigra pravá subst.nigra nucl.manillaris čelní cortex parieth.cortex levé corp.striatum pravé corp.striatum levý hippocamp.ř pravý hippocamp. levý col.sup.
pravý col.sup. levý cerebellus střední cerebellus pravý cerebellus most + coll.inf.
(vlevo) most + coll.inf.
(vpravp) prodloužená mícha (vlevo) (vpravo) o
-20Vyobr.2,, Hladina CH-175 v různých oblastech mozku 45^'po podání 1,5 mg/kg orálně, propočteno na podkladě měření a plasma corp.pineale levá trub.olfact.
pravá trub.olfact
Hypofysa hypothalamus levý tub.olfact. pravý tub.olfact.
levá subst.nigra pravá subst.nigra nucl.manillaris celní cortex parieth.cortex levé corp.striatum pravé corp.striatum levý hippocamp., pravý hippocamp/, levý col.sup.
pravý col. sup. levý cerebellus střední cerebellus pravý cerebellus most + coll. inf.
(vlevo) most + coll.inf.
(vpravo) prodloužená mícha (vlevo) prodloužená mícha (vlevo)
EB i
i i
pmol/mg
- 21 o
V>
X!
o
Kg.
i a
»3
H
M
C
Ctí ro o
o
-p ro ω
ro řH +3 ro
E o
o X X '1) X o X VI; ♦
Ό Ctí X
i—1 e ro
ro o S í
E 3 o
o 3
3 tiQ
cl
M εΡ ><D
JÍ X a
O w
X CM X o
c
X + τ- ro CD
3 >
X! o ο o ro
'CD X X X Ti
i—! 'GJ 'CD 'CD 4J
x r~t X i—1 a
o r< X X •H
PS O CJ o i
fH F\> !>> Ps t>Q 1
= H řH S i
ω ω bO o ;
E E E E í
X IX X X • 1 ’
1 • ‘ !
1 • •
1 | • •
1 • • •
X II tn r>
n
Hladiny amfetaminu v plas:
a Ή, i—I •H «0 ro i—I <D ω
S
F
O «Η ro
Λ4 ro >
'ctí l *
M I • o h I I
CM O ιΛ
O m
O <o co <o pu/bu
CM
O
CM 'fy/'/'/ _ po — C L. V
Vyobr. 4
Působení 3 mg/kg deprenylu proti neurotoxicitě DSP-4 u krys ypocampu
Doba ( v hodinách)
-23Vyobr. 5
Působení 4 mg/kg deprenylu na neurotoxicitu 50 mg/kg DSP-4
Survlval role (%)
-24co t- t-rI lil o o o o rl r~í r~í ι—Ί • · · · , ΩΛ C\J O •κ *. *>
ι—I (—1 r—I r~1
T+ o ra ra c
ra ir. 1 •ra •rl •rl
o 1 E £ E
a H ra ra ra ra c
fM ra ra ra •rl
s Xl Φ φ φ E
ω G ra <H li ra ra
•r-3 Φ Φ ε E E ra
Ή R E ra ra ra Φ
>ra ra ra ra ra ra ra
ra φ φ φ φ Q) E
ro Ό ε S E ro
ra ra h 1' ra 1 b 1 1
ra •H ra ra P*i ra ra ra ra
□ 1 1 □ 1 I 1 I
Q Φ ra ra φ ra ra ra ra
ra >o ► 1 ra 1 1 1 •
ra ra z~x z-x ra Z—k
o 1 1 φ 1 + 1 +
°ra i—1 •^z ^z· rO >_z
ra ra
•H
r—1
O
x> ro <O tra co f :
ra 1 o 1 O 1 1 O
ω i—1 r-4 |-1
E • 1 •
rH ΟΛ
ro .-ra o •x •s
ra LT\ 1 H σ> 0Λ
G O O
Η (0 H a
?-> o ra ra
G ra ?>>
Φ ra ra ra
l-l ra φ φ
ra ra řH X3
φ r>5 ra ra ra •rl
T3 m φ φ •rl E
'O E ra
a>xi ra 1—1 ra ra
tn o ra ra φ
Ή X! Xí φ li
o /—1 ra ra ra ra ra E
H xra ra ω Φ ω E ro
ra •rl & E ra ra
o G ra K «1 ra Φ
ra ra Φ φ Φ φ φ E
ra >O Ό Π3 TJ E 1
ra •rl ra 1 1 1 1
Ό H Ό z—x Z~N z—s
o ra 1 Φ + 1 +
K ra W --z ^-Z ^-z
t—
I
O C'H I K H H
Λ *>
ro H r—I ra Λ4 I—I ra
XI ra
EH ra •rl ra ,—i ra o
CD Ό G
Ej ta o ra W 3 —kS“
-25Tabulka 5
In vatro přírůstek inhibicování synaptosmas krysího mozku
Sloučenina NA BA 5-IIT
Hypothalamus
Striatum Héppocampus
(-)-depr. 5,1-rlO“5 1,0.1O~4 5,0.10“3
(+)-depr. (-)-p-fluor-D- l,7.10| 2,4.10! 1,3.10 3 2,9.1O~5 3,6-10~| 1,4. W3
(+)-p-fluor-D- 6,1.1Ο6 χ,6.1Ο5 6,O.1O4
(-)-methylamp. (+)-methylamp. 3,5.10^ 4,2.l0!7 3,5.10 ’ M.io~ 1,9 x 10'
(-)-p-fluor-Má 7,5.10~6, 3,O.1O4
C + )-p-fixwr-Ma 7,7.1O6, 2,3-rlO5 l,7.103
Vi o co co o i—1
c o P*· co MD o C\J
1—1 i—l i—1
Ή
Vliv dodatečného podání deprenylu na neurotoxicitu MPTP
co co o TO JO X)
r~ co co 'O o
fa O o O O O (—1
•X «X «X «X •x •X
o o o o o o o
<ς + 1 + 1 + 1 + 1 +1 + 1
TO xd- co CO co xf P-
Ph •X •X •X *c •x «X
í—1 r~l r~1 o r~1 »—1
Po
+3
o tc- o LO r“Í C\J
•rl Vi o C— o CO j—1 CM
i—1 i—1 i—1 i—1
i—1 X-S
r~1
O O
X» «X
JO G5 . JO TO MD o
C\J xf •xj- xť O o
CO o O O O λ o i—l Pa
•X •x •X O •X o
+3 o o o o o 1 o •X LO
+ 1 + 1 + 1 + 1 + Ή o O
CD pa ΟΛ P- co LO o í—1
o •X •X Λ •x •X •X o
Q o o o o r~l f—1
Vi o o r—1 co LO r-a o r-a P- •xj·
co JO TO
•xf LO sj- CO
* ·. «X
a •H O O o o
+ 1
ε + 1 + 1 + 1
co i—l o co r-a
pa Λ •X •X
o CO o LO ρ-
n (—1 rH
-P
Ή CQ
a O ω
'cd Pj r-a G
το • — Po •rl
o r4 G r-a
Ph o ω Po
• •rl Pa tiO
OJ CO pa Pa
Po CD co
Pa n pa
•rl
CJ •H
ω ε
ε Ή
a X
co 'cd O
JO TO CO
O o
Ω ca •
-P
N
O
Ή Pa
G •
'cd I—1
TO o
o •rl pa pa pa ea
Pa CO Ea Ea
« ?0 pa pa Pa
r—1 Pa t.-Tj a
Pi Ea
r-a o Pa
co σ\ Z-x. »<—·
r-a ε
o Ή
JO Λ G
,Q O o 'cd
LO •x TO
Λ o pa o
O pa
+ 1 + 1
o o 'cd
«X •X ra G
CO Tt G ω
H I—1 >G -
O -P
pa ω
>ω
Ή O
G
H <n
r-l O G
O Pa •rl
TO -P Pa
G G G
Pa •rl O
ea CQ Jd ω
Pa CO
£3 tv-a >CQ >CQ
ω ω
c G
Ή Ή
>ra >ra
>CQ >ra
•rl PO
G > G
><D ><D S
G O Cd
-P -P G
03 CO CQ
ω -p -P 'Po
G ω CQ >
•rl TO TO
r-a o o CQ
Po pa pa ω
eo pa JO
pt Ea
as Pc ·· «
pa j *-—a co JO o TO
-27Tabulka 8
Vzájemné působení metabolitů (-)-deprenylu a (-)-p-fluordeprenylu na DSP-4 neurotoxicitu
krys
Předběžné Podání Obsah sodíku Přežití
podání mg/kg i.p. DSP-4 v hippocampu v % ± S.D. %
(-)-Ma 1 50 6l±3,5 100
(-)-Ma 5 30 116±2,1 63
(-)-Ma 10 50 pozn.1 0
(-)-p-F-Ma 10 50 t! 0
pozn.l.: nestanovováno, v důsledku toxických interakcí zvířata uhynula během prvého dne
MA = methylamfetamin p-F-Ma = p-fluormethylamfetamin

Claims (14)

1. Dvoufázový farmaceutický přípravek, obsahující jako účinnou složku inhibitor MAO a inhibitor jeho příjmu spolu s běžnými pomocnými farmaceutickými činidly .
2. Přípravek podle nároku 1, obsahující jako inhibitor MAO reversibilní nebo ireversibilní inhibitor MAO s trvalou účinností.
3. Přípravek podle nároku 1, obsahující inhibitor příjmu s trvalou účinností.
4. Přípravek podle nároku 1, obsahující inhibitor MAO v hmotnostním množství 5-95% a inhibitor příjmu v hmotnostním množství 5-95%.
5. Přípravek podle nároku 1 obsahující inhibitor MAO a inhibitor příjmu v poměru od 1-19 : 1-19.
6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor příjmu v retardované formě.
7. Přípravek podle nároku 1, obsahující jako inhibitor MAO hysrochlorid N-(l-fenylisopropyl)-N-methylpropinylaminu nebo některý z odpovídajících opticky aktivních isomerůr
8. Přípravek podle nároku 1,. obsahující jako inhibitor MAO N-(4-fluorfenyl)-isoprop_l-yl-N-methylpropinylamin nebo některý z jeho opticky aktivních isomerů.
9. Přípravek podle nároku 1, obsahující jako inhibitor příjmu retardovaný hydrochlorid N-(1-fenyl-lisopropyl)-N-methylpropinylamin, nebo jeho metabolit, nebo odpovídající opticky aktivní isomery či metabolity.
-2910
Přípravek podle nároku 1, obsahující jako inhibitor příjmu retardovaný K-(4-fluorfenyl)-l-isopropy 1-N-methylpropinylamin nebo jeho metabolity, nebo opticky aktivní isomery nebo jejich metabolity.
11. Přípravek podle nároku 1, obsahující jako inhibitor příjmu sloučeninu obecného vzorce I až osmnácti atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu se sedmi až deseti atomy uhlíku, fenylovou skupinu či cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku,
R znamená přímou či větvenou alkylovou skupinu s jedním až osmi atomy uhlíku nebo takovou skupinu, substituovanou halogenem, hydroxylovou či alkoxylovou skupinuý, v tomto případě s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo jednou či dvakrát fenylovou skupinou, nebo znamená fenylovou skupinu či cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi etomy uhlíku, to za omezení, že R a R obsahují dohromady nejméně tři uhlíkové atomy, nebo obsahuje některé odpovídající adiční soli kyselin či jejich metabolity.
12. Přípravek podle nároku 11, obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu ethylovou, propylovou, butylovou, hexylovou, fenylovou nebo fenyImethylovou.
,
13. Přípravek podle nároku 12, obsahující jako sloučeninu obecného vzorce I R-propyl-l-fenyl-2-pentylamin nebo jeho odpovídající adiční sůl s kyselinou, N-propyl-l-fenyl-2-butylamin nebo jeho odpovídající adiční sůl s kyselinou nebo N-propyl-l-feny1-2-hexylamin nebo
-30jeho odpovídající adiční sůl s kyselinou.
14. Způsob výroby přípravků podle nároku 1, vyznačují cí se tím, že se inhibitor MAO a inhibitor příjmu míchají s obvyklými farmaceutickými pomocnými činidly za použití známých postupů a směs se potom doplní do formy, způsobilé k therapeutickému podávání při léčbě klinických stavů, které se vyvinuly v důsledku neurodegenerativních postupů.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující setím, že se přípravek upraví do formy dvoufázové pilulky, tablety nebo transdermálního přípravku.
CZ941474A 1991-12-20 1992-12-18 Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof CZ147494A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU914060A HUT63579A (en) 1991-12-20 1991-12-20 Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
PCT/HU1992/000060 WO1993012775A1 (en) 1991-12-20 1992-12-18 Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ147494A3 true CZ147494A3 (en) 1995-01-18

Family

ID=10966728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941474A CZ147494A3 (en) 1991-12-20 1992-12-18 Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5589513A (cs)
EP (1) EP0617615A1 (cs)
JP (1) JPH07502730A (cs)
KR (1) KR940703655A (cs)
AU (1) AU677170B2 (cs)
BG (1) BG98827A (cs)
BR (1) BR9206950A (cs)
CA (1) CA2125776A1 (cs)
CZ (1) CZ147494A3 (cs)
EC (1) ECSP930933A (cs)
EE (1) EE03015B1 (cs)
FI (1) FI942932L (cs)
HU (2) HUT63579A (cs)
IL (1) IL104150A (cs)
LT (1) LT3119B (cs)
LV (1) LV10386B (cs)
MY (1) MY111055A (cs)
NO (1) NO942303D0 (cs)
NZ (1) NZ246384A (cs)
PH (1) PH31073A (cs)
PL (1) PL172048B1 (cs)
RO (1) RO115785B1 (cs)
RU (1) RU2125448C1 (cs)
SI (1) SI9200404A (cs)
SK (1) SK74494A3 (cs)
WO (1) WO1993012775A1 (cs)
ZA (1) ZA929883B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5844003A (en) * 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
US5817336A (en) * 1993-04-02 1998-10-06 Orion-Yhtyma Oy Composition containing selegiline
DE4432610C1 (de) * 1994-09-13 1996-02-01 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid
CA2212412A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 The University Of Toronto Innovations Foundation Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
JP4499208B2 (ja) * 1998-10-29 2010-07-07 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な光学活性アミノペンタン誘導体
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
HUP9902482A2 (hu) * 1999-07-22 2002-04-29 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására
RU2194983C2 (ru) * 2000-06-30 2002-12-20 Научно-исследовательский институт военной медицины Способ оценки нейротоксичности сыворотки крови больных с заболеваниями печени
EP2053033A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
DE102009045056A1 (de) * 2009-09-28 2011-03-31 Henkel Ag & Co. Kgaa Fleckenvorbehandlungsmittel
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016205423A2 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. TESTOSTERONE UNDECANOATE ORAL TREATMENT
US12150945B2 (en) 2018-07-20 2024-11-26 Lipocine Inc. Liver disease

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
HU193662B (en) * 1983-12-20 1987-11-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing synergetic pharmaceutical composition of antidepressive aktivity
HU207282B (en) * 1984-05-31 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3764144D1 (de) * 1986-04-16 1990-09-13 Asta Pharma Ag Synergistische kombination von amantadin und selegilin.
HU207280B (en) * 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
HU197510B (en) * 1986-12-19 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick
US4861800A (en) * 1987-08-18 1989-08-29 Buyske Donald A Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects
GB8807504D0 (en) * 1988-03-29 1988-05-05 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
HU208484B (en) * 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
CA2037178A1 (en) * 1990-02-28 1991-08-29 Albert Walter Brzeczko Deprenyl/l-dopa/carbidopa pharmaceutical composition
GB9011767D0 (en) * 1990-05-25 1990-07-18 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
US5169868A (en) * 1991-03-01 1992-12-08 University Of Saskatchewan Aliphatic propargylamines as specific mao-b inhibitors
US5444095A (en) * 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
HU209605B (en) * 1991-04-15 1994-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of wather-free transdermal preparation
US5326770A (en) * 1992-07-17 1994-07-05 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals

Also Published As

Publication number Publication date
SI9200404A (en) 1993-06-30
US5589513A (en) 1996-12-31
AU3265293A (en) 1993-07-28
ECSP930933A (es) 1994-04-20
LT3119B (en) 1994-12-27
FI942932A0 (fi) 1994-06-17
JPH07502730A (ja) 1995-03-23
RO115785B1 (ro) 2000-06-30
HUT63579A (en) 1993-09-28
LTIP249A (en) 1994-07-15
EE03015B1 (et) 1997-08-15
IL104150A (en) 1997-11-20
RU2125448C1 (ru) 1999-01-27
LV10386A (lv) 1995-02-20
HU914060D0 (en) 1992-03-30
CA2125776A1 (en) 1993-07-08
NO942303L (cs) 1994-08-17
BG98827A (bg) 1995-06-30
AU677170B2 (en) 1997-04-17
BR9206950A (pt) 1995-11-28
PL172048B1 (pl) 1997-07-31
NZ246384A (en) 1996-02-27
WO1993012775A1 (en) 1993-07-08
PH31073A (en) 1998-02-05
MY111055A (en) 1999-08-30
KR940703655A (ko) 1994-12-12
SK74494A3 (en) 1995-01-12
EP0617615A1 (en) 1994-10-05
ZA929883B (en) 1994-05-16
LV10386B (en) 1995-12-20
HU211478A9 (en) 1995-11-28
FI942932A7 (fi) 1994-06-17
FI942932L (fi) 1994-06-17
NO942303D0 (no) 1994-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ147494A3 (en) Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof
BR112020024203A2 (pt) combinação farmacêutica, composição e formulação contendo ativador de glucoquinase e inibidor de a-glucosidase, métodos de preparação e uso dos mesmos
CA2161641C (en) Stable, ingestable and absorbable nadh and nadph therapeutic compositions
BG63708B1 (bg) Лекарствени форми на трамадол
WO1997019677A1 (en) Sustained-release drug delivery system
EA014707B1 (ru) Новая форма введения рацекадотрила
US7135465B2 (en) Sustained release beadlets containing stavudine
JP2013529654A (ja) レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物
WO2004054574A1 (ja) 経口固形医薬
RU2642962C9 (ru) Терапия болезни паркинсона с применением комбинации с фиксированными дозами
CZ287563B6 (en) Pharmaceutical preparations for treating hyperglycemia
RU2605388C2 (ru) Пероральный твердый препарат комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства и способ его получения
CN102247366B (zh) 包括依那普利和非洛地平的药物组合物缓释制剂
RU2240784C1 (ru) Лекарственное средство на основе арбидола
JPS59130211A (ja) スルピリドの新規な形態
RU2354378C1 (ru) Комбинированный противотуберкулезный препарат
JP5713990B2 (ja) ２型糖尿病治療用の医薬組成物
TW202245772A (zh) 一種衣殼蛋白抑制劑的醫藥組成物及其製備方法
CN101919851B (zh) 治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物
CN114917213B (zh) 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法
CN112516097B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平组合物
RU2247559C1 (ru) Противотуберкулёзное средство
US3737541A (en) Methods for the treatment of parkinsonism
IE902629A1 (en) New oral pharmaceutical dosage form improving¹bioavailability
KR20220088683A (ko) 치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic