LT3119B - Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3119B LT3119B LTIP249A LTIP249A LT3119B LT 3119 B LT3119 B LT 3119B LT IP249 A LTIP249 A LT IP249A LT IP249 A LTIP249 A LT IP249A LT 3119 B LT3119 B LT 3119B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- inhibitor
- phenyl
- composition
- composition according
- deprenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Išradimas yra farmacinė ' kompozicija, skirta neurodegeneratyvinių ligų 'gydymui, turinti atitinkamų koncentracijų aktyvius igriedientus*, priklausomai nuo 7 į '«C r ' s /· laiko ir/.'lygio, tiek kraujyje, tiek ir smegenyse, bei .
jos paruošimo būdas. . . ..7//
Žinoma, kad .monoamino oksidazė /MAO/ yra vienai iš 7 pagrindinių biogeninių aminų apyskaitos, vykstančios žmogaus nervinėse ląstelėse, fermentas (Blagchko H.,
Pharmacol. Rev.4, ? 415 (1951; ) . Dėl savo aktyvumo ' biologiniai aminai, turintys esminę paskirtį pernešti nervinį impulsą, virsta neefektyviais metabolitais. Pastebėta, kad kai kurių ligų atvejais, biogeninių aminų lygis smegenyse būna sumažėjęs. ' / •15 '7/
Agentai, slopinantys metabolizuojanti fermentą (fermentus) gali atstatyti normalų šių fermentų lygi. Tai ir yra ta priežastis, dėl ko MAO slopintojai buvo ‘pradėti naudoti žmogaus terapijoje. Pastebėta, kad MAO slopintojai gali sukelti eilę pašalinių .efektų, kurie susiję su tiramino (struktūriškai tai biogėninis aminas) /suaktyvinimų (sūrio reakcija), kuris gaunamas iš maisto ir gali sukelti -kraujo spaudimo padidėjimą, bei gali būti mirties priežastimi /Piackar ir kt.,
Psychopharmacology 7_3, 3087, (1981)/.
MAO egzistuoja dviejose formose, pavadintose MAO-A ir MAO-B. Selektyviai slopinant B formą, A-forma gali suskaldyti tirąminą,· kuris yra mišraus Substrato tipas ir p'avoj ingo pašalinio efekto galima išvengti. Tai galėtų pasireikšti (-)-deprenilo, /(-)-N-(-1-fenilizopropil)-N-meiil-propilamino hidrochlorido)/į'atveju, kuris selektyviai ir negrįžtamai Slopina MAO-B fermentą (Elsworth ir kt ., Psychopharmacology 57, 33, /1978/) .
Fermento aktyvumo regeneracija galėtų įvykti dėl negrįžtamo slopinimo naujai resintezuojant fermentą. Fermento negrįžtamo slopinimo vystymasis apima dvi i
stadijas. Pirmoji yra grįžtama, ir tik kita stadija yra slopinančio komplekso susidarymas, kuris tampa negrįžtamu. Fermento regeneracijos pusperiodis yra 7-8 dienos (Oreland ir'kt., J. Neutral. Transm. Suppl. 32-, ' 55-59, /1990/). .... '/
Fermentų substrato s specifiškumas ir /geriausiai . žinomų inhibitorių /selektyvumas yra apžvelgtas Dostert /ir jo . bendradarbių / (Medicinai/ Research Reviews, t-9, Nr. 1,
7 /45-8 9, / / i9897j . Baląrd (Science 219, 7979-980,. /1980/) ir Brunš (Proc, Natl. Acad. Sci. (80, 4546-4550,/ /1983/) aprašė, kad /PTP (l-metil-4-.fenil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridinas), dė?. savo neurotoksinio aktyvumo ? sukelia . / žmonėms parkinsoninį sindromą i f panašūs simptomai gali (/: (būti pastebimi ·bandymuose- su gyvūnais. MPTP sukelia (( selektyvų smegenų dryžuotojo , kūno dopaminėrginiu /(( neutonų (pažeidimą. Histologini ii pakitimai yra panašūs / į ( tuos,- kurie stebimi patkinsoninio lavono smegenyse.
Yra žinoma, kad šio MPTP efekto galima išvengti ' sū MAO / olopintojais, ypatingai, su deprinilu.. Prevencinis. (-)oeprinilo vaidmuo' -atsiranda dėl MPTP virtimo į MPP+ slopinime. jįNa t u re, 311, 467, /1984/) . MPTP sukelti' neuroną)iniai/pažeidimai(gali būti atitolinti taip pat su biop'&miro ( Jibsorbcijos inhibitoriais (Proc. Natl.
Acad. Sci. . USA, 82, 2175, 1985), kaip mazindolu, slopinant. MPP+ (metil-fenii-piridino jono). aktyvią abscrbcįją į dopaminerginius neuronus. / /
Funkcionuojant MAO, susidaro laisvi vandenilio perok30 sido ir deguonies radikalai, . kurie gali sukelti oksidacinius neuronų, pažeidimus:. /Dėl MAO taip pat .gali susidaryti amoniakas ir kai kurie heterocikliniaį izochinolinaį, kurie laikomi neurotoksiškais. (Mater ir ktDrug( me tabeli sm. Re views, 2_2,. 291-332, /1990/; P
Riederer ir kt/, Actą Neurol, Scand., 12 6, 4.1, /1989/;
Benedetti ir Dostert, Biochem. Pharm. t. 38, 555, /1989/).
• 15
Žinoma, kad DSP-4(N-(2-chloretil)N-etil-2-brom-benziląminąs), neurotoksinis agentas, sukelia selektyvų noradrenalino (NA) pašalinimą nuo centrinių ir periferinių noradrenerginių neuronų (Grzanna ir kt., J. Hist'ochem. Cytochem., 1435-1442, 1989) .·
Taip pat žinoma, kad
- resorbcijos ;inhibitoriai; tokie kaip deziprami• nas (10,ll-dihidro-N-metil-5-H-dibenz(6,7)azepįn5-propanaminas) slopina DSP-4 NA-pašalinimo efektą (Jonsson ' ir kt., Neuroscience, 7, 2895, /1982/; Ross Br. j. Pharmacol., 58; 521, /1976/)
-MDL 72974A/(E)-4-flųor-beca-fluor-etilenfenilo butanaminas) didelio selektyvumo MAO-B inhibitorius, stokoja katecholaminerginio resorbcijos blokavimo savybių, ir todėl . nepavyksta, užkirsti kelio DSP-4 sukeltam toksiškumui (Finnegen ir kt.,
'.·;?/ Eur. J. of Pharmacol., 184, 119-126, /1990/) .
Tampa a iš ku, kad (-)-depren i1a s : negaIi būt i apibūdinamas tik kaip paprastas .selektyvus MAO-B negrįžtamas inhibitorius.Buvo nustatyta, kad jis slopina dopamino, noradrenalino 5 it tiramino absorbciją galiniuose nervuose , ir periferinių nervų mazguose, bet tik ypatingai didelėmis dozėmis (Knoll, Advances in Biochem. Psychopharmacology,' t. 5, 393, 1972). Reikia atkreipti dėmėsį į- tai, kad kartu su MAO / slopinimo efektu, ; deprenilas pasižymi absorbcijos slopinimo; aktyvumu.·'· ·;
•Mūsų* tikslas yra paruošti optimalių savybių farmacinę kompoziciją, skirtą neurodegeneratyvių ligų gydymui.
Atliekant bandymus, 'mes ištyrėme, kad *
1.) Ilgalaikis MAO slopinimas gali būėi pasiektas tik tuo atveju, jei inhibitoriaus koncentracija smegenyse ir kraujyje siekia pakankamai didelę (15-40 pmol/mg audinio) koncentraciją. Kada inhibitoriaus koncen5 t'racija yra per didelė (30 mg/dieną) metabolitų koncentracija būna taip pat pakankamai didelė ir sukelia nepageidaujamą psichostimuliuojantį efektą ir/arba sumažėja inhibitoriaus selektyvumas (ΜΆΟ-Ά taip 1 pat slopinamas).
/ 7 ; ' i ,
1.) Deprenilas ir p-fluor-deprenilas (N-(4-fluorfenil)-izoprop-l-il)-N-metil-propinilaminas) pasižymi aktyvumu, kaip pradinis (nepakitęs) junginys ir kaip metabolitas.
į .? . · ' ,
Rezultatai iliustruojami fig. 1 ir. fig. 2 . ?
Po alternatyviai ir poziciškai pažymėto deprenilo ir pfluor-deprenilo (ži.edas-3H ir propargilas-14C (1.5, 10 mg/kg, atitinkamai) skyrimo per· burną žiurkėms, junginių pasiskirstymas buvo tiriamas15-oje smegenų sričių (visos Susijungusių smegenų dalys buvo tiriamos nepriklausomai, kartu 25 smegenų plotuose ir plazmoje) 96 h bėgyje, kaip laiko funkcija. Buvo nustatyta, kad nepakitęs junginys greitai absorbavosi (per 15 minučių) ir įsiskverbė į centrinę nervų sistemą. Nepakitusi deprenilo molekulė neilgai išsilaiko smegenyse, bet metabolitai audiniuose gali būti randami ilgesnį laiką.
Vienalaikiai ir tokie patys pažymėti kiekiai· rodo nepakitusią molekulę (duomenys priklauso molinėms koncentracijoms, apskaičiuotoms pagal dvi pažymėtas). Dėl greitų pasikeitimų, pastebėtų 3H/14C santykio, įšvirkšto į audinius, mūsų eksperimentas rodo žymų metabolitų formavimąsi (amfetamino, metilamfetamino, pfluor-metilamfetamįno ir p-fluoramfetamino) ir jų buvimą smegenyse.
3.) Potencialūs deprenilo ir p-fluor-deprepilo metabolitai (metiląmfetaminas, amfetaminas ir p-fluormet^lamfetaminas, p-fluor^amfetaminas, atitinkamai) pasižymi ryškiu absorbcijos slopinimo efektyvumu; jie gali užkirsti kelią MPTP neurotoksiškūmui in vivo be . ryškaus MAO slopinimo laipsnio išsivystymo. Rezultatai parodyti 1,2 ir 3 lentelėse. Bandymai buvo atlikti
- pagal Heikillo metodiką/ (Nature,^ M 467-469, /1984/) .
7:-+4'-)'+'''' Potencialūs deprenilo ir p-fluordeprenilo - metabolitai 7 (metilamfetaminas, -amfetaminas ir p-fluor7 amfetaminas, atitinkamai)' gali užkirsti k lią DSP-4 ; +šu kelt am neuro.tbks iš kūmui/ 1-5 mg/kg (p. d.) doze in vivo be MAG slopinimo/išsivystymo. ':··+'7+7+-:
:/15;;;7-:/·:/;7:++λ;.+/';-'+7'/·.:;’ ^.7/77+7/7- ' <
Rezultatai/parodyti 8 lentelėje.
Bandymai atlikti pagal Fi'nnegan metodiką (Finnegan >ir •kt., Ęur. J. Pharmacol., 184; 119-126, /1990/).
-7/+. 77+//·, 7/·' /-Naudojant metabolitus didele koncentracija in vivo (10 7' .·../ mg/kg; p. t.), jie padidina DSP-4 toksiškumo efektą, kuris pasireiškėgyvūnų mirtimi. - /^/+
5.) Ilgalaikis metabolitų buvimas reikalingas neuro/- toksiškumo prevencijai, arba tinkamai 7 aukštai nepakeisto junginio koncentracijai per trumpesnį periodą (koncentraciją, .būtina negrįžtamo MAO-B / slopinimo užbaigimui), arba dėl absorbcijos slopinime grįžtamumo.
Nustatyta, kad maksimalus efektas gali 'būtį pasiektas išpildžius abi sąlygas. //.:./7,+/:.,7.++35 Išradimas ;.· apima dviejų fazių vaistinę kompozici ją, . susidedančią iš aktyvaus ingrediento-junginio, pasižyminčio MAO slopinimo efektu, ir junginio, pasižyminčio ,6 absorbciją slopinančiu efektu/ kartu su įprastomis pagalbinėmis medžiagomis. · .
Pagal išradimą/ kompozicijos aktyvus Ingredientas turi 5 9’-95 masės % grįžtamo ar negrįžtamo MAO inhibitoriaus,
5-=95 masės '% absorbcijos inhibitoriaus, geriausiai prailginto veikimo -1--19 santykiu/ geriausiai 1:1,
1:2 ar 1:3 santykiu..
, Kompozicija skiriama priklausomai nuo paciento stovio, klinikinio vaizdo rimtumo ir.nuo individualaus paciento jautrumo, 5-20 mg/ geriausiai 10 mg/per dienądoze.
.Dažniausiai absorbcijos, lnhibįtorius/+nėra -ilgo veikimo, 15 ; todėl inhibitorius, . geriausiai. / naudojamas ' prailginto veikimo formoje. Geriausiais ' .MAO Inhibitoriais gali būti panaudoti pasirinktinai deprenilas., p-fluordeprenilas, jų druskos, bei optiškai aktyvūs izomerai.
Absorbcijos inhibitoriais /geriausiai gali būti / naudojamas deprenilas,. p-fiuor-deprenilas arba • kai kurie bendros I formulės junginiai.
R2
I
NH
I, kurioje R1 yra tiesi arba šakota Ci_8 alkilo grupė, Č7.į0 fenilai kilo grupė, arba fenilo grupė, C3.8 .cikloalkilo grupė, R2 yra tiesi arba šakota Cj.8 alkilo grupg. arba Cj-θ alkilo grupė, pakeista halogeno atomu, hidroksi-C1_4 alkoksi grupe arba viena ar dviem fenilo grupėmis, fenilo grupė arba C3.8 cikloalkilo grupė, su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu turi mažiausiai 3 anglies atomus arba kai .15
kurias, druskas, gautas pridėjus rūgšties arba jų metabolitai.'
Bendroš formulės I junginiu geriausiai gali būti panaudoti:
| N-propiĮ-1 -fenil-2-penti]aminas | arba | jo druska, |
| gauta pridėjus rūgšties, | ||
| N-propi1-1-fenil-2-būt ilaminas gautą pridėjus rūgšties arba | arba | jo druska, |
| N-propii-l-fenil-2-heksilaminąs | arba | jo druska, |
.gaut a pr i dė j u s rūgs t i e s.
Dviejų faziė; kompozicijos, pagal išradimą, gali būti' paruoštos iš esmės žinomais metodais, piliulių, tablečių, padengtų tablečių, transkutaninių.. kompozicijų, dražė, mikrokapsulių su suspensijomis, kapsulių, padengtų kapsulių, suspensijų per os, suspensinių injekcijų formoje, naudojant žinomus priedus.
Priedais geriausiai gali . būti panaudotos sekančios medžiagos:
/ ' . /[[['.'/'
a) Užpildais: sacharozė, laktozė, manitoliš, krakmolas, krakmolas-talkas-šacharozė, kalcio fosfatas, hidroalkonolinis polividono tirpalas (polivinilpįrolidčnas) ir
t. t. ' ;
b) Sulėtinantys priedai:
- lipofilinė bazė (stearino rūgštis, stearino rūgšties palmitatas, glioerinas-ditripalmitatas35 stearatas ir t.‘t.
• 8
- kiti priedai, žinomi farmacinėje technologijoje: Eudragito dariniai ir t.t.;
/ - - celiuliozės dariniai: HPMČ, CMC, ES ir jų
į.·, ' druskos.
c)/. Cfanuliacihįš,-.'į.į'rpalas..: - vanduo, etanolis, etanolis/ •:van.duo.,-Iizdprc^>anoliS-vandūo. /b/·.
d) Rišamosios medžiagos: PVP/VA, Eudragit dariniai, celiuliozės dariniai ir jų/druskos.////'<'/ ''' -,.//,
Tam tikra prasme galima teigti, kad farmacinė kompozicija paruošiama in situ, tai yra pacientas vienu metu gydomas tinkamai MAO inhibitoriaus doze, reikalinga galutinio 98% MAO slopinimo pasiekimui, ir tinkama absorbcijos inhibitoriaus doze, reikalinga pasiekti pastovų absorbcijos slopinimą.
Deprenilo, p-fluor-deprenilo, junginių, kurių bendra formulė I, gavimas yra aprašytas US patente 4564 lQ6r Europos patento Nr. 186 680 aprašyme ir
Portu^iijoš/ patento Nr. 85 799 </././:.'čč-'·.. ;č : :2S//7./-.£EAyy2bŽlMl;/.'7'<7; 7/7'7 /.// 7/'//- č/ 7·Λ7. 7/.///7. '7 /'7//' /,//'' / /
1. Dviejų fazių tabletė paruošiama iš esmės žinomu būdu: :7,-:// .: /-.. ,7/..,.//./.·
Kompozicija: ·;·'.»
Vidinė fazė: paruošta dviguba granuliacij a
a) Deprenilas //7-.//.. : 5 mg ; / Metilceliuliozė k 4 M kokybė : 50 mg ;
Laktozė : 20 mg
Pakankamas izopropanolio kiekis granulių pagaminimui.
b) Deprenilas : 10 mg
Krakmolas kukurūzų 40 mg
Avicel 1 PH-101 : 20 mg
PVP.K-25 10 mg
Pakankamas izopropanolio kiekis granulių pagaminimui . (taip pat gali būti panaudotas distiliuotas vanduo).
;,7 -/1//1/.^7///./1:/711//^111 '
Išorinė fazė: ' . Y ;
Mg stearatas ’ . : 8 mg
Talkas ' / : 15 mg
Y.// Y///.' Aerosilas-200 . : 2 mg '77' ./; 2. Prailginto veikimo veikimo tablečių, turinčių 15 mg 10 Ϊ deprenilo,:paruošimas •Komponentai
| Deprenilas | 15 mg |
| Stearino rūgštis | 30 mg |
| Eudragitas RSPM | 45 mg |
| Collidon VA 64 | v 47 mg |
| Carbopol 940 | 35 mg |
| Steroteks . | 25 mg |
| Magnio stearatas | 3 mg |
0 mg (Tablečių diametras 8 mm)
Tabletavimo technologija
1. Granulių paruošimas sausu granuiiavimu, iš esmės 20 gerai žinomu būdu.
Pudros sumaišymo seka:
10
Collidon VA 64* Carbopol 940* stearino rūgštis* steroteks (susmulkintas) (hidrogenizuotas medvilnės aliejus)* Eudragitas RSPM (akrilinės5 metakrilinės rūgšties esterio kopolimeras)* deprenilas.
2. Pudros mišinys tabletuojamas ekscentrine tabletavimo mašina* kai yra maži apsis./min.
Tirpumo bandymo rezultatai;
Atlikti trys lygiagretūs matavimai.
Vienoje dėžutėje yra 15 tablečių.
a) 316*5 cg/15 dalių
b) 316*0 cg/15 dalių
c) 319*0 cg/15 dalių
Tirpinimo terpe buvo naudotas dirbtinis skrandžio skystis be pepsino (Ph. Hg. VII.) - T‘25
Praskiedimas nulis.
d=l cm;
į'.. ' . ···..!·· λ=256 mm.
Rezultatai
Laikas (minutėmis) Ištirpusi aktyvi medžiaga (%) ' ' ' ; '4*5
A7/1.5 AA'/.AJ' /''J//A,,· :9*ū7'·
A so. A· / ·Ά'21 u
| 60 ‘ | 31,2 |
| 90. | 47,7 |
| 12Q | 39,3 |
| , 150 | 4lh |
| 180 | 48,6 |
| 240 · | 51-,9 |
| 300 | 63,3 |
| 360 ‘ ' - | 69,0 |
| 420 (7 valandos) | 75,6 |
. 3. Dviejų fazių piliulių paruošimas
- su šiomis kompozicijomis paruošiamos' greitos ir 5 lėtos piliules: ! * GREITOS PILIULĖS *
- Neutralios piliulės (cukraus apvalkalas) 61,1 mg
-Deprenilas ’ 16,3 mg
-Laktozė· - 16,6 mg
- Polividonas (K30) ' ' 6,3 mg
O * LĖTOS PILIULĖS
Neutralios piliulės (cukraus apvalkalas) 44, 6 mg
-Deprenilas
- Laktozė
-Polividonas (K30)
- Etilceliuliozė -Talkas
- Ricinos aliejus
- gamybos būdas:
11,9 mg 11;9 mg 4,6 mg apie 8,4 mg apie 16,9 mg apie I,7 mg
Sacharozės kristalai padengiami krakmolo-talka15 sacharozės mišiniu ir hidroalkoholiniu polįvidono ir sacharozės tirpalu (cukraus apvalkalas).
12
Deprenilo hidrochlorido ir laktozės mišinys pritvir·.tinamas prie / mikrogranulių, .naudojant. )alkoholinį polividono tirpalą. Lėtu piliulių atveju, ant mikrogranulių pritaikoma alkoholinės etilceliuliozės ' (plastifikuota su ricinos aliejumi) ir talko glazūra.
Norint gauti reikalingą greitą. arba lėtą piliulę, norimi greitų ir lėtų piliulių kiekiai įmaišomi į. kapsulę iš esmės žinomu būdu.
4. Dviejų fazių transkutaninės kompozicijos paruošimas (UG-191)
Komp o ne n tai')' / ;/.
15. / .)/> v.'// j)/· '?';//. ?
| Karbovaškas | 35000 | b. 0 |
| Karbovaškas | 4000 | 16, 0 |
| Karbovaškas | 400 | 53,0 |
| 1,2-propilenglikolis | / 2,0 | |
| Ksantano guma | 15,0 | |
| Deprenilas | 7,0 | |
| Cremofor EL | 6,0 |
100,0
Technologija:
Karbovaško komponentai išlydyti ir mišinys išpiltas į
Erweka tipo/ maišymo indąprie 50°C ir sumaišytas 6 faze Deprenilas ištirpintas ir suspenduotas į propileno glikolio ir Cremofor EL mišinį prie 50°C ir mišinys porcijomis (50 g kiekviena) pridėtas į maišymo indą. Po kiekvienos porcijos, mišinys maišomas 1 minutę. Pagaliau, Ksantano guma· pridėta porcijomis (5 g kiekviena), kai yra didesnis greitis (9 faze). Po kiekvienos pridėtos porcijos, mišinys maišomas 1 minutę. Po to maišymo greitis sumažintas iki 3,5 fazės ir maišymas tęsiamas, kol atšąla (apytiksliai, 1,5 13 valandos). Aktyvios medžiagos kiekis yra 6,84 %, o stabilumas atitinkamas. ·/.....
Skystas* kristalinis būvis: 100%, su persišviečiančiais kietais . 8-10 mikronų kristalais. /Cremofor EL:
glicerin-poli-etilenglikol-ricinoleatas,. Ksant ano guma:/( polisacharidas/. 7(/00/(0/
Farmakologiniai duomenys;
/ . + ((((/ (.((.(/ +į(?(' į(P.-// «P. (..'./ + /(/(' (+'(-''\?''+)((('P(/?0.į/./p0
PIanuoj ant eksperimentines sąlygas, turi/būti atsižvel00 gta į sekančius duomenis.
/ Tiesioginis metabolitų absorbcijos inhibitoriaus .15 efektyvumo matavimas in vivo nebuvo įmanomas dėl jų ? grįžtamos prigimties.
MAO-B inhibitoriaus efektyvumas - naudojanį //trombocito ' MAO-B aktyvumą indikatoriumi ; - periferiškai išrfia20 tuoj amas kiaulėse (trobocitai, gaunami iš kitų rūšių,
..0 neturi gerai išmatuojamo MAO-B fermento aktyvumo) .
Matuoj ant DSP-4 neurotoksiškumo priklausomybę nuo laiko žiurkėse (indikatoriumi naudojant Amonio rago noradre25 0 / nalino tūrį) paveikus skirtingomis./ (deprenilo 7 .
formomis, gąIi būti įvedamas tarpusavio ryšis tarp DSP neurotoksiškumo trūkumų ir atitinkamo,.bet ne ypatingai : au kš to/ depren i 1 o met abo 1 i t ų i yg i o1 yg i o kraujyje ,,
Eksperimentų šerijose analitine technika buvo /matuojamas pastovus naminių kiaulių deprenilo metabolitų lygis kraujujv, o MAO aktyvumas buvo taip pat nustatomas trombocituose, smegenyse ir kepenyse.
Eksperimentai buvo· atliekami su vyriškos lyties (didelėmis baltomis) naminėmis kiaulėmis, sveriančiomis 20-25 kg. Eksperimentų metu kiaulės laikomos narveliuose atskirai, ir duodamas ta.s pats maistas-, kuris buvo naudotas anksčiau. Gyvūnams. per burną skiriamos 5; 7,5; 10; 15 mg (-) -deprenilo piliulės ir 10 mg injekcijos. Kraujo pavyzdžiai (5 ml) paimti po 0.; O/08; 0,25; 0,5; 0,75; 1; lf5; 2; 3; 4; 6; 12; 24 ir 48 h į centrifugavimo vamzdelius su 500 TV heparino analitiniams matavimams.
Pavyzdžiai centrifuguojąmį 1500 apsis./min. greičiu 10 .min. plazmos .atskyrimui, chromatografijos metodu,
Metabo1i tas nūs t at omi dujų naudojant Hp-58 90 dujų chromatografą, eliuavimo laikas metilamfetaminui: 21,4 min·.
Rezultatai parodyti fig. 3.
DSP-4 neurotoksiškumo slopinimas išmatuotas žiurkėse. Dirbant su žiurkėmis, sekama Finnegan schema (Finnegan ir kt., EUR. J. Pharmacol., 184; 119-126; /1990/).
Buvo naudojamos · Wistar vyriš kos i yties' žiurkės, sveriančios 170-200 g. Gyvūnai patalpinami po y šešis į narvelį, esant pastoviai temperatūrai (22°C) apšviestame 12 h per dieną kambaryje. Maistas įr vanduo buvo laisvai prieinami. Žiurkės buvo paveikiamos per burną 3 mg/kg 3 pavyzdžio kompozicija (1 mg/kg greita (F) +2 mg/kg lėta (S)), 1, 2, 4 ir 8 valandas prieš DSP-4 poveikį (50 mg/kg intraperitoniškaį). Prieš (-) deprenilo poveikį, gyvūnai neėdė 24 valandas. Žiurkių Amonio ragas išskrostas irnoradrenalino kiekis buvo matuojamas aukšto slėgio skysčio chromatografijos (ASSC) technika.
Rezultatai parodyti fig. 4.
Iš fig. 4. matyti, kad 3 mg/kg deprenilo per os gali užkirsti kelią 50 mg/kg DSP-4 p. d. neurotoksiškumui '
žiurkėse. Kontrole naudojant (greitą) sudėtį, pirmame
į. y'·.'·.
periode trukdymas aukštas. (86,1 %), bet jis krenta eksponentiškai, ir po 8 valandų siękia DSP-4 poveikio kontrolei (19, 6 %) lygį. Apibrėžta kompozicija pasirei5 škia 58,8 % slopinimu, slopinimas praktiškai identiškas (54,5 %), palyginus su kontroline sudėtimi (51,5 %) po dviejų valandų, bet yra žymiai aukštesnis (43,3.1 %) negu kontrolės (16 %) ir praktiškai nepasikeičia aštuonių valandų bėgyje. Paveikus 4 mg/kg deprenilu nustatyta, kad kontrolinė ( greita ) sudėtis sušvelnino DSP-4-neurotoksiškumo priklausomybę nuo laiko, skirtingai nuo apibrėžtos (greitos, ir lėtos) sudėties. (Žiūr. fig. 5). Tai reiškia, kad greitos komponentės dozės negalima didinti neribotai, nekreipiant dėmesio į .15 nepageidautinus pašalinius efektus.
Priešingai, pritaikant apibrėžtos kompozicijos su didėjančiu kiekiu lėtos dalies, MAO-slopinimas didės, tai reiškia, kad bus prarastas deprenilo selektyvumas.
' .
Rezultatai pateikti 4 lentelėje.
lentelė''''··'
Procentinis MAO slopinimas deprenilo preparatais
Preparatas Smegenys
| 1 mg/kg (tabletės) 0.5+0.25 mg/kg | 88.02±1.49 | 2.5510.56 |
| ( lėtos gre i tos ) | 85.8414.16 | 14.83+3.37 |
| /0.5+1.0 mg/kg/ | ||
| (greitos ir lėtos ) | 90.5013.10 | 27.2813.93 |
/ Transkutaninių preparatų atveju: kontrolinė grupė veikiama per burną 10 mg deprenilo želatininė-je kapsulėje. MAO-B aktyvumo nustatymui kraujo pavyzdžiai '16 imami po 0, 3, 6, 24, 48, 72 ir 96 b. Paėmus kraujo pavyzdį po 96 h, kiaulės buvo užmušamos, o MAO-B ir MAO-A aktyvumas nustatomas išskrostose smegenyse..
Kita grupė buvo veikiama, kaip ir kontrolinė, su UG-111 transkutaniniu preparatu, turinčiu 10 mg (-)-deprenilo. Kraujo pavyzdžiai imami po 0, 3, 6, 24 ir 48 h.
Transkutaniniai preparatai buvo nuimti po 24 h. Likusio (-)-deprenilo preparatų kiekio nustatymui panaudotas .10 , .pleistras ir jo . nailoninis ' apvalkalas. Oda plaunama etanoline medvilne-vilna, kuri_ taip pat buvo naudojama (ASSC) nustatymui. Kiaulės buvo užmuštos 48-ą. valandą, o MAO-A ir MAO-B aktyvumas nustatytas smegenyse.
Trečia kiaulių grupė buvę veikiama, kaip ir kontrolė UG-167, turinčiu 20 mg (-)-deprenilo.
Kraujo pavyzdžiai paimti po 0, 3, 6, 24, 48 ir 72 h.
Pleistrai buvo nuimti 48-ą h ir procedūra, aprašyta 220 ai grupei,, buvo užbaigiama.
Ketvirta kiaulių grupė buvo veikiama UG-191, turinčiu 30 mg (-)-deprenilo. Kraujo pavyzdžiai, paimti po 0, 3, 6, 24, 48, 72 ir 96 h. Pleistrai buvo nuimti 48-ą h ir visa procedūra, aprašyta 2-ai grupei, buvo užbaigiama.
Kraujas buvo paimtas iš tuščios venos 20 ml plastmasiniu švirkštu, turinčiu 1,5 ml 7,6 .%. Na-citrato tirpalo'. Kiekvienu kraujo pavyzdžio ėmimo metu buvo paimta 18,5. ml kraujo. Mao , aktyvumas matuojamas radiometriškai pagal Wurtman ir Axelrod metodiką (Biochem. Pharmaco-1, 12. 1414-19; 1963) su nedidele modifikacija (K. Magyar in: Monoamine Oksidases and their Selective Inhibition. Ėd. : K. Magyar, Pergamon Press, Akademiai Kiado, Budapest 11-21; 1980).
Trombocitai preparatuose buvo sekami metodu, aprašytų Willbergir Oreland (Med. Biol·., 54:137-44; 1976).
·<· ' lentelė (-) -Deprenilo absorbcija nuo transkutan-inių preparatų, kaip laiko funkcija, kiaulėse. (Likusio pleistre (-)deprenilo kiekis buvo nustatinėjamas ASSC technika).
| Transkutaninis | Eksperimento | Likęs deprenilas |
| . preparatas | trukmė (h) / | % + S. D . |
| UG-111 | ||
| (kontrolinis) | ||
| 10 mg | 24 | 14.215.5 |
| . UG-167 | ' 7 | |
| (kontrolinis) | .. 4 24 ·.' | 36.5+9.3 |
| 20 mg | 48 ' \ | 6.115.1 ;.· + |
| UG-191 | 24 < | 58.5+14.1 |
| • 30 mg . | '/ 48 | . 28.3112.1 |
| 72 · | • 8.412.4 i/' |
MAO-B aktyvumo . slopinimo rezultatai trombocituose po naudojimo per os ir transkutaliai parodyti 6 lentelėje.
lentelė . . ' .
' ' (-)-Deprenilo efektyvumas, slopinant trombocitų (%)
MAO-B aktyvumą, palyginus su kontrole. Matavimai buvo atlikti su l4C-PEA substratu. + S.D. (n=3). .
Pritaikymo
Laikas
| būdas | 3 | 6 | 24 | 48 | 72 | ' 96 |
| 97.77 | 86.04 | 100.00 | 82:67 | 72.32 4 | 0.0 | |
| 92.52 | 96.51 | 100.00 | 70.48 | 65.63 | 0.0 | |
| per os 1 | 0.0 | ' 95.63 | 100.00 | 69.93 | 50.17 | 0.0 |
| (10 mg) | 95.15 | 92.73+ | 1001 | 74.361 | 52.71+ | |
| 3.35 | 00 | 4.16 | 6.56 |
| Pritaikymo būdas | Laikas | |||||
| 3 - 77' | . - . 6 | 24 | 48 | 72 | , 96 | |
| UG-111 <7 | 0.0 | 36.27 | 52.68 | 60.70 | - | - |
| (kontrolinis) | 54.80 | 86.47 | 86.02 | 92.03 | - | |
| :transTitaninis | 95.66 | 95.47 | 93.76 | 98.63 | - | - |
| (10 mg 24 h) | 7572377 | 772.741 18.42 | 77.491 12.6 | 83.791 11.7 | 7' - / - | /7- |
| UG-167 7/. | 23.29 | -/----7:55.77..7-,,, | 90.94 .7 | 88.56 . | 7 100.00 | |
| (kontrolinis) | 72.11 | 95.90 :.7.- | 98.54 ...y | 91.44 | 7 89.34 | |
| transkutaninis | 7 65.81 | 65.05 | 0.0 | 90.57 ' | 75.02 . | |
| (20mg 48h) | 53.741 15.33 | 72.241 12.13 | 7 94.74 ' | 90.191 0.85 | 88.121 7.24 ' | |
| / UG-191 | 85.76 | 90.55 | 7798.18 7; | 94.02 / | 95.08 | 96.52 |
| transkutaninis | 79.83 | 93.32 | ' 95.73 | 94.66 | : 95.87 | 96.16 |
| (30mg 72h) | 0.0 | 0 0 | 67.75 | 95751/ | 94.227 . | 92.84 |
| i 82.80 | 91.94 7 | 787:221. 9.76 | 94.731 : 0.43 | 95.06 | 95.17 |
MAO aktyvumo nustatymo smegenyse.rezultatai parodyti 7 lentelėje. . ''g././ 7.7,.,/, 7 - : 77 lentelė. (-)-Dep reni1o efekty vumas s1Op inant MAO/ aktyvumą (%), palyginus su kontrole. Matavimai atlikti 7 naminių kiaulių smegenų nerviniuose centruose be homogenatu ir kepenyse su 14C-PEA; 14C-5-HT substratas.
j; ' s.D.<,(n=3).7·''7'77--.77 './'77-77.':7'';':V-''7'7'77/.7/,/7.. ?7
| '.Pritaikymo būdas,/. | /7. Smegenys | Kepenys 7 | ||
| ^C-PEA KC-5~HT | Kc-PEA | 14 | c-5-ητ.7 | |
| peros (96h) UG-111 (48h) transkutanin | 73.2218.13, 7 2 0:1416.0 , | 41.0417.62 | 10 | .4516.4 s · |
| is (24h) UG-167 (72h) | 56i 31110.03 16.3918.77 | 28.8015.15 | 13.7 0 0 9 |
| transkutanin is (48h) | 86.76+6.67 | 18.50+3.81 | 30.30±10.23 | 19.4 -7-7 |
| V UG-191 (96h) transkutanin | //?//7į../7. '· -/-7.7 | '·*/'· | 4.1 0 | |
| is (72h) | 88.82±1.21 | 15.52±3.35 | 16.92+10.59 | 0 ' |
Kompozicija, dalelių dydis, skirtingų kontrolės preparatų skysto kristalinio būvio procentas sekantis:
UG-111
| PEG 4000 | 16.0g | ||
| PEG 400 | 60.0g | ||
| Propilenglikolis | . 8-.0g | ||
| Cremofor EL | 2. Og | ||
| Deprenilas HCL | 5. Og | ||
| PEG 400 iki | 100.Og - | /.7777///7//7--//7 | |
| Vidutinis dalelių | dydis: | 72.7 | mikronai; skystas |
| kristalinis būvis: | 20%. | ||
| UG-167 | |||
| PEG 4000 | 19.Og | /7- 7 ; 7/ / /'7 ' 7'·''7.·./·/ - 77-'·-7-j·-' | |
| PEG 400 | 55. Og | ||
| Propilenglikolis | 8.0g | ||
| Ksantano guma | 10.Og | ||
| Deprenilas HCL | 5. Og | ||
| PEG 400 iki | lOO.Og | ||
| Vidutinis dalelių | dydis: | 91-109 | mikronai; skystas |
| krist aiin i s būvis: | 70-80%. |
20.
lentelė. Deprenilo ir PFD metabolituj dydžiai IC50 esant MPP+ absorbcijai dryžuotojo kūno sinapsėse.
| Junginys | ic50 m | Junginys | •7IC5o M |
| (.-) -deprenilas | ' - ' | (-)-p-F-deprenilas . | |
| (-)-dezmetil- | !(-)-p-F-dezmetil- | ||
| deprenilas | deprenilas < | ||
| (+)-dezmetil- | 9.1xl0‘6 | ||
| deprenilas ... | |||
| (-) -metamfetaminas | /. 4.9x10?7 | {-)-p-F-metamfęt aminas | 1.3x10 5 |
| (+)-metamfetaminas | 9.1xl0’3 | . (+)-p-F-metamfetaminas | 1.3x10'7 |
| (-)-p-F-amfetaminas | 7.2x10 7 | ||
| ; (+) -p-F-amfetaminas /. | Ι.ΟχΙΟ'7 | ||
| Homifensinas / | 3.1x10'7 | ||
| ' Mazindolis , | 1.7xloA |
2 lentelė. Absorbcijos slopinimas žiurkių smegenų sinapsėse in vitro.
| Junginys. | 7 A: NA Pagumburyje | DA Dryžuotame kūne | 5-HT Amonio rage :· ' |
| (-)-DEPR. | / 5.1X10/5 | 1.0X10-4 7 | 5.0X10'3 |
| (+)-DEPR. . | ':' l . 7X10'5 ./ | A 2.4X10-5 | 3.6X10 2 |
| (-)-p-FLUOR-D | 1.3X10'5 | •2.9X10-5 | 1.4Χ10’3 |
| (+)-p-FLUOR-D | 6.1X10 5 | 1.6X10-5 | 6.0X10 '- |
| (-)-METHYLAMPH. | - 3.5X10'6 / | 4.2X10-5 | . / .- - |
| ; (+)-METYLAMPH. | 3.5X10 7 | 6.0X10-7 | 1.9X10 2 / |
| (-)-p-FLUOR-MA | 7.5X10 6 | 3.0X10-4 | |
| (+)-p-FLUOR-MA | 7.7X10A | 2.3X10-5 | 1.7Χ10’3 |
lentelė. Deprenilo efektyvumas, papildomai paveikus MPTP nęurotoksiškumą.
| l.povei-kis lai-kas tarp poveikių 30' | 2.po-veikis | Dop- aminas | • g, /0 | DOPAC | 7:''%/'77 | HVA % / | 7- g. '' ·' - V |
| fiziologinė | fiziologinė | 15.14- . | 0.94 | 1.44 | //7,7:.7- | ||
| druska | druska | 0.4 | 100 | 0.02 | 100 | 0.06 | 100 |
| MPTP | ··/.„, ,· | / 8.04 | 0.74 | 1.34 | |||
| /:0.53 | 53 | 0.043 | 77 | 0.073 | 79.; | ||
| MPTP 7 | deprenilas | 15.34 | 0.94 | 1.34 | |||
| /; 0.4b | 101 | 0.04b | 100 | 0.05c | ::93// | ||
| MPTP 7; | pargilinas | 7.14 | 0.5+ | 0. 94 7 | |||
| 0.6ns | 47 | 0.04NS | 55- | 0.0 9N5 | 77/64 / | ||
| ' Pargilinas | MPTP | 13.84 | 7- | 1.04 | /:1..4+/:' | ||
| ///,////-///7// | 0.5b | 91 | 0.06b | 111 | 0.06b | 100 | |
| /:/ mptp - | Mazindolis | 14.84 | 1.14 | /://1:/74/./7 | |||
| 0.8b | 98 | 0.08b | 122 | 0.10' | /7121-' 7 |
a) žyniai žemesnis, negu kontrolė (p 0.01).;
b) žymiai aukštesnis, negu grupėje, paveiktoje MPTP (p 0.01); 10
c) žymiai aukštesnis, negu grupėje, paveiktoje MPTP (0.05 p 0.01);
NS: nežymiai;' 7/
DOPAC ir NVA: dopamino metabolitai.
lentelė
| (-}-Deprenilo ir | (->-p- | - fluor-depreni1o | metabolitų |
| sąveika su DSP-4 n J | .euiotiškr | imu žiurkėse | |
| Išankstinis poveikis | Poveikis Amonio rago NA' | Išlikimas | |
| mg/kg; p,d. | DSP-4 | tūris, % + S.D. | % 7 |
| R (-)-MA 1 R | 50 | ‘7 61+3.5 λ | ; įoo |
| 77. <->~SA .5. '/.R t \ ta | 7; 30 | 7.; 1164-2.1 ..Λ nd* | 63 n |
| Λ J ήλ xv (->-p-F-MA 10' | OV 50 R, | nd* r. | u 0 |
*nd: nenustatytas. Dėl toksinės sąveikos gyvūnai mirė pirmą' dieną, 'r'·' '*· ' ' '
MA= mėtįlamfetaminas;
p-F-MA= p-fluormetilamfetaminas.
Claims (10)
1. Dviejų fazių farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš aktyvaus ingre5 diento monoamino oksidazės inhibitoriaus ir absorbcijos ' inhibitoriaus, kartu su įprastais farmaciniais priedais. * .
2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti 10 .tuo, kad ji susideda iš nepertraukiamo veikimo grįžtamo ar negrįžtamo monoamino.oksidazės inhibitoriaus.
3. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš nepertraukiamo veikimo
15 absorbcijos inhibitoriaus.
<. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskiriant, i tuo, kad ji susideda iš 5-95 masės % absorbcijos inhibitoriaus.
20 · e 5. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš momoamino oksidazėj inhibitoriaus ir absorbcijos inhibitoriaus 1-19:1-19 santykiu.
25 6. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad absorbcijos inhibitorius naudojamas prailginto veikimo forma7, Kompozicija pagal' 1 punktą, besiskirianti
30 tuo, kad ji susideda iš monoamino oksidazės inhibitoriaus N-/l-fenil-izopropil/-N-metil-propinilamino hidro- . chlorido arba jo optiškai aktyvaus izomero.
8. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti
35 tuo, kad ji susideda iš monoamino oksidazės inhibitoriaus N-/
4-f luor-fenil/-izoprop-l-H-N-met.il-propinilamino arba jo optiškai aktyvaus izomero.
• 24
9. Kompozicija pagal 1 punktą, besiek i r i a n t į tuo, kad ji.susideda iš prailginto veikimo absorbcijos inhibitoriaus N-/l-fenil*izopropiI/-N-metil~propinilamino hidrochlorido arba jo , metabolito, arba jo
5 ’ optiškąi aktyvių izomerų arba metabolitų.
/·. 10. Kompozicija pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad ji susideda iš /prailginto veikimo absorbcijos 5 inhibitoriaus
10 ,'fpropiląmino/ arba arba jo optiškąi aktyvių'’izomerų arba metabolitų.
;;7/li>//K0npdziciją\')pągaį/l\.puhktą,/'/b.-.e si s k i r į a n t i tuo, kad ji susideda iš absorbcijos inhibitoriaus /
15 / /bendros formules i/// :
kurioje R1 yra tiesi ar šakota C/.$ alkilo grupė, ^-7-10 / fenilalkilo grupė / arba fenile grupė ar C3_8 cikloalkilo
25 grupė, R2 yra tiesi ar šakota C.j alkilo grupė ar Cx_8 alkilo grupė, pakeista halogeno atomu, hidroksi-, : alkoksi grupė arba su viena ai dviem fenilo grupėmis, fenilo grupė arba Č3.8 cikloalkilas su sąlyga, kad R1 ir R2 kartu turi mažiausiai 3' anglies atomus, -arba jų
30 druskos, pridėjus rūgšties arba jų metabolitai..
12. Kompozicija pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad susideda iš aktyvaus ingrediento, bendros formulės I junginio, kurioje R1 reiškia etilo, propilo,
35 butilo, heksilo, fenilo ar fenįlmetilo grupę.
I
13. Kompozicija pagal 12 punktą, b e sis k i r i a nt i tuo, kad ji susideda iš bendros formulės 1 junginio N-propil-l-fenil-2-pentilami'no ar jo, druskos, pridėjus rūgšt ieŠ, N-propil-1-fenil-2-butilamino ar j o druskos.,
5 pridėjus . rūgšties, arba N-propil-l-fenil-2-heksilamino arba jo druskos, pridėjus rūgšties.
14. Kompozicijos pagal 1 punktą paruošimo būdas b es iskiriantis tuo, kad monoamino oksidazės inhibitorių ir absorbcijos inhibitorių sumaišo su .s farmaciniais priedais ir sukomplektuoja į kompoziciją, ’ tinkamą klinikinių vaizdų, atsiradusių dėl neurodegeneratyvių procesų, gydymui.
15. Būdas pagal 14 punktą, besiskir i a n t i s tuo, kad kompoziciją suformuoja į dviejų fazių piliules, tabletes ar transkutanines kompozicijos formas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU914060A HUT63579A (en) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP249A LTIP249A (en) | 1994-07-15 |
| LT3119B true LT3119B (en) | 1994-12-27 |
Family
ID=10966728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP249A LT3119B (en) | 1991-12-20 | 1992-12-21 | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5589513A (lt) |
| EP (1) | EP0617615A1 (lt) |
| JP (1) | JPH07502730A (lt) |
| KR (1) | KR940703655A (lt) |
| AU (1) | AU677170B2 (lt) |
| BG (1) | BG98827A (lt) |
| BR (1) | BR9206950A (lt) |
| CA (1) | CA2125776A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ147494A3 (lt) |
| EC (1) | ECSP930933A (lt) |
| EE (1) | EE03015B1 (lt) |
| FI (1) | FI942932A0 (lt) |
| HU (2) | HUT63579A (lt) |
| IL (1) | IL104150A (lt) |
| LT (1) | LT3119B (lt) |
| LV (1) | LV10386B (lt) |
| MY (1) | MY111055A (lt) |
| NO (1) | NO942303D0 (lt) |
| NZ (1) | NZ246384A (lt) |
| PH (1) | PH31073A (lt) |
| PL (1) | PL172048B1 (lt) |
| RO (1) | RO115785B1 (lt) |
| RU (1) | RU2125448C1 (lt) |
| SI (1) | SI9200404A (lt) |
| SK (1) | SK74494A3 (lt) |
| WO (1) | WO1993012775A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA929883B (lt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| US5817336A (en) * | 1993-04-02 | 1998-10-06 | Orion-Yhtyma Oy | Composition containing selegiline |
| DE4432610C1 (de) * | 1994-09-13 | 1996-02-01 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid |
| WO1996024346A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-08-15 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| JP4499208B2 (ja) * | 1998-10-29 | 2010-07-07 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| DE102009045056A1 (de) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Fleckenvorbehandlungsmittel |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| HU193662B (en) * | 1983-12-20 | 1987-11-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing synergetic pharmaceutical composition of antidepressive aktivity |
| HU207282B (en) * | 1984-05-31 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0241809B1 (de) * | 1986-04-16 | 1990-08-08 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin |
| HU207280B (en) * | 1986-09-25 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
| HU197510B (en) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick |
| US4861800A (en) * | 1987-08-18 | 1989-08-29 | Buyske Donald A | Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects |
| GB8807504D0 (en) * | 1988-03-29 | 1988-05-05 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
| CA2037178A1 (en) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Albert Walter Brzeczko | Deprenyl/l-dopa/carbidopa pharmaceutical composition |
| GB9011767D0 (en) * | 1990-05-25 | 1990-07-18 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5169868A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-08 | University Of Saskatchewan | Aliphatic propargylamines as specific mao-b inhibitors |
| US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| HU209605B (en) * | 1991-04-15 | 1994-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of wather-free transdermal preparation |
| US5326770A (en) * | 1992-07-17 | 1994-07-05 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Monoamine oxidase-B (MAO-B) inhibitory 5-substituted 2,4-thiazolidinediones useful in treating memory disorders of mammals |
-
1991
- 1991-12-20 HU HU914060A patent/HUT63579A/hu unknown
-
1992
- 1992-12-18 RO RO94-01015A patent/RO115785B1/ro unknown
- 1992-12-18 PL PL92304116A patent/PL172048B1/pl unknown
- 1992-12-18 BR BR9206950A patent/BR9206950A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 KR KR1019940702143A patent/KR940703655A/ko active IP Right Grant
- 1992-12-18 CA CA002125776A patent/CA2125776A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-18 MY MYPI92002341A patent/MY111055A/en unknown
- 1992-12-18 RU RU94031161A patent/RU2125448C1/ru active
- 1992-12-18 IL IL104150A patent/IL104150A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 AU AU32652/93A patent/AU677170B2/en not_active Ceased
- 1992-12-18 US US08/256,128 patent/US5589513A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 CZ CZ941474A patent/CZ147494A3/cs unknown
- 1992-12-18 PH PH45474A patent/PH31073A/en unknown
- 1992-12-18 EP EP93901880A patent/EP0617615A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-18 ZA ZA929883A patent/ZA929883B/xx unknown
- 1992-12-18 WO PCT/HU1992/000060 patent/WO1993012775A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 SI SI9200404A patent/SI9200404A/sl unknown
- 1992-12-18 JP JP5510411A patent/JPH07502730A/ja active Pending
- 1992-12-18 NZ NZ246384A patent/NZ246384A/en unknown
- 1992-12-18 SK SK744-94A patent/SK74494A3/sk unknown
- 1992-12-20 LV LVP-92-547A patent/LV10386B/en unknown
- 1992-12-21 LT LTIP249A patent/LT3119B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-25 EC EC1993000933A patent/ECSP930933A/es unknown
-
1994
- 1994-06-02 BG BG98827A patent/BG98827A/xx unknown
- 1994-06-17 NO NO942303A patent/NO942303D0/no unknown
- 1994-06-17 FI FI942932A patent/FI942932A0/fi unknown
- 1994-08-10 EE EE9400117A patent/EE03015B1/xx unknown
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00218P patent/HU211478A9/hu unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| H. BLASCHKO: "Pharmacol", pages: 415 |
| PIACKAR IR KT.: "Psychopharmacology", pages: 3087 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO115785B1 (ro) | 2000-06-30 |
| PH31073A (en) | 1998-02-05 |
| ZA929883B (en) | 1994-05-16 |
| CZ147494A3 (en) | 1995-01-18 |
| ECSP930933A (es) | 1994-04-20 |
| IL104150A (en) | 1997-11-20 |
| LV10386B (en) | 1995-12-20 |
| KR940703655A (ko) | 1994-12-12 |
| NO942303L (lt) | 1994-08-17 |
| CA2125776A1 (en) | 1993-07-08 |
| MY111055A (en) | 1999-08-30 |
| HU211478A9 (en) | 1995-11-28 |
| PL172048B1 (pl) | 1997-07-31 |
| JPH07502730A (ja) | 1995-03-23 |
| NZ246384A (en) | 1996-02-27 |
| FI942932A (fi) | 1994-06-17 |
| HU914060D0 (en) | 1992-03-30 |
| LTIP249A (en) | 1994-07-15 |
| BG98827A (en) | 1995-06-30 |
| SK74494A3 (en) | 1995-01-12 |
| FI942932A0 (fi) | 1994-06-17 |
| WO1993012775A1 (en) | 1993-07-08 |
| NO942303D0 (no) | 1994-06-17 |
| SI9200404A (en) | 1993-06-30 |
| AU677170B2 (en) | 1997-04-17 |
| EE03015B1 (et) | 1997-08-15 |
| BR9206950A (pt) | 1995-11-28 |
| EP0617615A1 (en) | 1994-10-05 |
| AU3265293A (en) | 1993-07-28 |
| HUT63579A (en) | 1993-09-28 |
| US5589513A (en) | 1996-12-31 |
| RU2125448C1 (ru) | 1999-01-27 |
| LV10386A (lv) | 1995-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3119B (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| RU2140266C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с регулируемым выделением на основе одной или нескольких фармацевтически приемлемых солей гамма-гидроксимасляной кислоты и способ ее получения | |
| US4556678A (en) | Sustained release propranolol tablet | |
| DK1919458T5 (en) | Enteric-coated cysteamine, cystamine and derivatives thereof | |
| CN100448439C (zh) | 用于头痛、偏头痛、恶心和呕吐的药物组合物 | |
| RU2460526C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна | |
| US6191153B1 (en) | Use of 2-amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole as a pharmaceutical composition having an antidepressant activity | |
| NO339794B1 (no) | Beskyttende middel for en retinal neuronal celle med et prostaglandin F2αderivat som aktiv bestanddel | |
| JP3852621B2 (ja) | 血管内皮細胞機能改善剤 | |
| EP1154762B1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| TW200820995A (en) | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist | |
| Woods et al. | Exogenous tyrosine potentiates the methylphenidate-induced increase in extracellular dopamine in the nucleus accumbens: a microdialysis study | |
| GR1009541B (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν μελατονινη | |
| JPH02500596A (ja) | 医薬組成物 | |
| ES2461196T3 (es) | Procedimiento para estabilizar una preparación | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
| NZ207768A (en) | Sustained release tablets comprising dipyridamole | |
| CZ281691B6 (cs) | Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku | |
| DK169120B1 (da) | Anvendelse af L-tryptophan og en perifer nedbrydningshæmmer for L-tryptophan til fremstilling af et smertestillende middel | |
| RU2543637C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция гипотензивного действия и способ ее изготовления | |
| JPS6360727B2 (lt) | ||
| US5182285A (en) | Cell-protective composition for preventing or treating of peptic ulcer | |
| CN116808224A (zh) | 用于治疗血管疾病的化合物组合 | |
| US3642993A (en) | Pharmaceutical composition containing 2-methyl - 5 - phenyl - 1 2-dihydro-3h-2-benzazepine for treatment of a condition associated with anxiety or tension | |
| SK282448B6 (sk) | Použitie derivátov cystínu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19981221 |