LT4310B - Farmaciniai preparatai ir vaistai endotelio disfunkcijų profilaktikai ir gydymui - Google Patents

Farmaciniai preparatai ir vaistai endotelio disfunkcijų profilaktikai ir gydymui Download PDF

Info

Publication number
LT4310B
LT4310B LT96-148A LT96148A LT4310B LT 4310 B LT4310 B LT 4310B LT 96148 A LT96148 A LT 96148A LT 4310 B LT4310 B LT 4310B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
endothelial
nitric oxide
treatment
compounds
dab
Prior art date
Application number
LT96-148A
Other languages
English (en)
Other versions
LT96148A (en
Inventor
Eike Albrecht Noack
Georg Kojda
Original Assignee
Isis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isis Pharma Gmbh filed Critical Isis Pharma Gmbh
Publication of LT96148A publication Critical patent/LT96148A/xx
Publication of LT4310B publication Critical patent/LT4310B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Išradimo taikymo sritis
Čia pateiktas išradimas skirtas azoto monoksidą išlaisvinančių ir/arba transportuojančių junginių, endogeninės azoto monoksido sintezės stimuliatorių bei guanilatciklazės stimuliatorių naudojimui endotelio disfunkcijos bei endotelio disfunkcijų sukeltų arba jų lydimų susirgimų gydymui ir šalinimui. Išradimas kartu suteikia ir galimybę gaminti farmacinius preparatus išvardintoms indikacijoms.
Žinomas technikos lygis
Organiniai azoto rūgšties esteriai, tokie kaip gliceroltrinitratas (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), pentaeritritiltetranitratas (PETN) (Risemann et ai., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS 2 370 437), izosorbid-5-mononitratas (ISMN) (DE-OS 22 21 080, SE-OS 27 51 934, DE-OSD 30 28 873, DE-PS 29 03 927, DE-OS 31 02 947, DE-OS 31 24 410, EP-PS 45 076, EP-PS 57 847, EP-PS 59 664, EP-PS 64 194, EP-PS 67 964, EP-PS 143 507, US-PS 3 886 186, US-PS 4 065 488, USPS 4 417 065, US-PS 4 431 829), izosorbiddinitratas (ISDN) (L. Goldberg, Actą Physiolog.Scand. 15, 173 (1948)), propatilnitratas (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), trolnitratas (FR-PS 984 523) arba nikorandilis (US-PS 4 200 640)) ir panašūs junginiai yra vazodilatatoriai, kurie iš dalies jau kelis dešimtmečius plačiai taikomi, ypač gydant tokias indikacijas, kaip krūtinės angina arba išeminė širdies liga (IŠL) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, Isoket®, Elantan® ir kt.). Panašiai arba geriau farmakologiškai veikia, naudojant aukščiau išvardintoms indikacijų sritims, naujesnio tipo organiniai nitratai, kaip, pvz., SPM 3672 (N-[3-nitratopivaloil]-Lcistein-etilo esteris (US-PS 5 284 872) bei jų dariniai. Ilgą laiką žinomas taip pat ir organinių nitritų, tokių kaip izoamilo nitritas, naudojimas kaip koronarinių dilatatorių (Brunton, Lancet: 97 (1867)). Kiti azoto monoksidą išlaisvinantys arba transportuojantys junginiai, kaip, pvz., tionitritai, tionitratai, S-nitrozotiolai arba nitrozoproteinai (Harrison et ai., Circulation 87: 1461-1467 (1993)) bei pakeisti furoksanai (l,2,5-oksadiazol-2-oksidai, furazan-N-oksidai) (Feelisch et. ai., Biochem. Pharmacol. 44: 1149-1157 (1992)) arba pakeisti sidnoniminai, ypač molsidominas (DE-AS 16 95 897, DE-AS 25 32 124, DD-PS 244 980) taip pat yra aprašyti kaip veiklūs koronariniai dilatatoriai. Visos šios medžiagos pačios arba jų farmakologiškai aktyvūs metabolitai, pvz., molsidomino metabolitai SIN 1 ir SIN-1A (Noack, Nitroglycerin VII, Walter de Gruyter & Co., Berlin 1991, 23-28) bei jų dariniai ir struktūriniai analogai (Noack ir Feelisch, Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation; Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control (leidėjai Drexler ir kt.), p. 37-50, Steinkopf Verlag, Darmstadt, F.R.G (1991)), in vivo gali išlaisvinti arba pernešti azoto monoksidą.
Galeninių farmacinių preparatų gamyba iš organinių nitratų arba nitritų bei kitų azoto monoksidą išlaisvinančių arba transportuojančių junginių krūtinės anginos arba išeminės širdies ligos gydymui yra plačiai žinoma. Jie gaminami farmacijos specialistams įprastais būdais ir pagal visuotinai priimtas taisykles, pasirenkant technologiją ir naudojamas pagalbines galenines medžiagas visų pirma pagal perdirbamą veikliąją medžiagą. Ypač svarbūs yra tokie klausimai, kaip jos cheminės ir fizinės savybės, pasirinkta vartojimo forma, pageidaujama veikimo trukmė bei vaistinės ir pagalbinės medžiagos nesuderinamumo išvengimas. Vaistinių medžiagų su angina pectoris bei išeminės širdies ligos indikacijomis visų pirma yra aprašyti peroralinis, parenteralinis, sublingvalinis arba transdermalinis vartojimo būdai tablečių, dražečių, kapsulių, tirpalų, aerozolių arba pleistrų forma (DD-PS 293 492, DE-AS 26 23 800, DE-OS 33 25 652, DE-OS 33 28 094, DE-PS 40 07 705, DE-OS 40 38 203, JP paraiška 59/10513 (1982)).
Be ilgamečio žinomo nitrinančiai veikiančių medžiagų vartojimo, yra aprašytas jų taikymas susirgimų, kylančių dėl patologiškai padidėjusios aminorūgščių, savo sudėtyje turinčių sieros, koncentracijos organizmo skysčiuose, gydymui ir profilaktikai. Tokios patologinės būklės, kylančios dėl įgimtų ar įgytų defektų šių aminorūgščių metabolizme ir pasireiškiančios minėtų aminorūgščių padidėjusia koncentracija kraujyje ir šlapime (homocistinurija), vadinamos bendru homocisteinemijos terminu (WO 92/18002).
Organinių nitratų ir kitų aukščiau minėtų medžiagų klasių antiišeminis veikimas paaiškinamas hemodinaminiais efektais, ypač širdį nukraunančiu efektu, kuris veda prie taupesnio deguonies suvartojimo širdyje arba koreguoja IŠL atveju būnantį O2 esančio kiekio ir poreikio disbalansą. Priežastis - žemo spaudimo venų išplėtimas (veninis pooling'as) arba grįžtančio kraujo tūrio sumažinimas ir tiesioginis dilatacinis koronarų veikimas, ypač koronarų stenozių srityje. Tokiu būdu tikriausiai teigiamai veikiama būtent poststenozinė sumažėjusi perfuzija (teigiamas Steal efektas), kadangi organiniai nitratai aterosklerotiniuose kraujagyslių arealuose veikia akivaizdžiai stipriau, negu sveikose kraujagyslių atkarpose (Kodja et ai., Endothelium 1 (Suppl.): Abstr. 299, p. s76 (1993)), ypač koronarinių stenozių srityje. Šį grynai hemodinaminį efektą sukelia radikalinis azoto monoksidas NO, išlaisvinamas iš visų nitrovazodilatatorių, nepaisant labai skirtingos junginių cheminės sudėties. Tačiau bioaktyvacijos keliai, pagaliau atvedantys prie NO pateikimo vietoje, t.y. kraujagyslės endotelio ląstelėje ir lygiojo raumens ląstelėje, yra labai įvairūs (Noack ir Feelisch, Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation; Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control (leidėjai Drexler ir kt.), p. 37-50, Steinkopf Verlag, Darmstadt, F.R.G. (1991)). Tai paskutiniaisiais metais buvo neabejotinai išaiškinta, įvairiomis technikomis tiesiogiai matuojant NO (Methode Noack et ai., Neuroprotocols 1: 133139 (1992)). NO veikia vazodilatatiškai, aktyvuodamas tirpią guanilatciklazę. Taip stimuliuojama cGMP sintezė iš GTP. cGMP savo ruožtu veda prie įvairių fosforinimo (pvz., proteinkinazių) reakcijų, skatinančių Ca kaupimąsi ląstelės viduje (Karczewski et ai., Z.Kardiol. 79 (Suppl. 1): 212 (1990)). Krintant laisvo Ca2+ intraceliuliniam lygiui, gaunama relaksacija. Nuo 1987 metų žinoma, kad endotelinės kilmės išlaisvinantis faktorius (EDRF) yra identiškas NO arba NO turinčiai medžiagai (Palmer et ai., Nature, 327: 524-526 (1987); Ignarro et ai., Proc. Natl. Acad. Sci. 84: 9265-9269 (1987)) ir turi svarbią reikšmę vietinei kraujotakai.
Endotelio ląstelės kraujagyslių vidinės sienelės srityje sudaro vientisą vienasluoksnę kultūrą. Taip suaugusiam žmogui gaunamas maždaug 800 m? bendras paviršius, kurio specifinė masė yra nuo 1,5 iki 2 kg ir atitinka žmogaus kepenų specifinę masę. Šiuo metu turimais duomenimis, endotelio ląstelės vykdo dvejopą funkciją: mechaninę ir funkcinę. Pirma, jos atlieka tam tikrą barjerinę funkciją, kuri turi užkirsti kelią kraujo sudėtinių dalių, tokių kaip, pvz., mažo tankio lipoproteinai (Low-densityLipoproteine, LDL), skverbimuisi į vidinę kraujagyslės sienelę (intimą). Antra, jos turi endokrininę funkciją. Veikiant įvairiems stimulams, padidėja sintezė tokių bioaktyvių medžiagų, kaip EDRF/NO ir prostaglandinas I2 (PGI2), kurios daro fundamentalią įtaką kraujo ląstelių funkcijai (Pohl ir Busse, Eur. Heart J.: 11 (Suppl.B) 35-42 (1990)), regioninei hemodinamikai (Furchgott, Circ. Res. 53: 557-573 (1983)) ir struktūrinei kraujagyslių sienelės sandarai (Di Corleto, Exp. Cell Res. 153: 167-172 (1984)). Taip savaime paaiškėja, kad, nepriklausomai nuo priežasties, pažeidus endotelį (endotelio pažeidimai dėl hipercholesterinemijos (T.J. Verbeuren et ai., Circ. Res. 58: 552-564 (1986), endotelio pažeidimai poinfarktinėje fazėje (M.R. Sigreid et ai., Circ. 86 (Suppl.l): 21 (1992)), pasireiškia patologinė įtaka endotelio funkcijoms, galinti turėti įvairių pasekmių. Joms priklauso regioninė vazokonstrikcija arba vazospazmas ir persitvarkymo arba augimo procesai kraujagyslės sienelėje, traktuojami kaip pradiniai aterogenezės procesai.
Endotelio disfunkcija bendrai pasireiškia kaip endotelio sukeliamos fiziologinės vazodilatacijos apribojimas arba išnykimas. Tuo pat metu stebimas NO sukeliamos kraujagyslių relaksacijos, NO teikiamos kraujagyslės apsaugos ir NO slopinamų augimo procesų intimoje ir medijoje sustiprėjimas arba susilpnėjimas. Be to, endotelio disfunkcija pasižymi proliferaciniais procesais kraujagyslės sienelėje dėl suintensyvėjusios mitogenezės, padidėjusia endoteline leukocitų ir makrofagų migracija ir sulipimu bei padidėjusia mažo tankio lipoproteinų (LDL), žalojančių endotelį, oksidacija. Ji nuolat stebima, esant patologinei būklei sergant ateroskleroze, hipertonija, hipercholesterinemija, cukriniu diabetu ir širdies nepakankamumu (Creager et ai., J. Clin. Invest. 86: 228-234 (1990); Linder et ai., Circulation 81: 17625
1769 (1990); Zeiher et ai., Circulation 83: 391-401 (1991)). Taip pat hipoksija ir nestiprios traukos jėgos yra endotelio disfunkciją sukeliantys momentai. Ji, be kita ko, veda prie to, jog vazoaktyvios medžiagos, tokios kaip acetilcholinas ir serotoninas, normaliomis sąlygomis sukeliančios vazorelaksaciją, dėl jų sukeliamų tiesioginių vazokonstrikcinių efektų sukelia lygiuosiuose kraujagyslės raumenyse vazokonstrikciją, turinčią neigiamos įtakos ligos vaizdui (Golino et ai., N. Engi. J. Med. 324: 641-648 (1991)). Taigi, fiziologinė vazomotorinė reguliacija esant endotelio disfunkcijai yra ne tik sutrikusi, bet ir atvirkščia. Dar ryškiau šie pakitimai yra išreikšti, esant aterosklerotiniam vidinės kraujagyslės sienelės pakitimui (Ludmer et ei., N. Eng. J. Med. 315: 1046-1051 (1986)).
Endotelis su savo autokrinine ir parakrinine veikla ne tik padeda išsaugoti sveiką kraujagyslės sienelę, bet ir daro įtaką egzogeninių NO išlaisvintojų, tokių kaip PETN arba GTN, poveikiui, pats sintetindamas EDRF/NO. Pašalinus endotelį nuo kraujagyslės sienelės, pvz., mechaniniu būdu (invazinės kateterinės diagnostikos metu arba ne kūne nuo izoliuotų kraujagyslės segmentų), arba nuslopinus endotelinę NO gamybą specifiniais inhibitoriais, nitrovazodilatatorių, tokių kaip GTN arba PETN, vazodilatacinis veikimas sustiprėja (Busse et ai., Cardiovasc. Pharmacol. 14 (Suppl. 11): S81-S85 (1989); Kodja et ei., J. Vasc. Res. 29: 151 (1992A)). Farmakologinis endotelinės NO sintezės slopinimas veda prie tokio paties efekto koronariniuose nervuose (Kodja et ai., Naunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharmacol. 346: R35 (1992B)). Žinoma, kad kalcio antagonistų, ypač 1,4-dihidropiridino tipo (DHP's), veikimas pašalinus endotelį susilpnėja (Kodja et ai., Bas. Res. Cardiol. 86: 254-256 (1991)). Tolesni tyrimai parodė, kad šios medžiagos tikriausiai yra endotelinės NO sintezės ir išlaisvinimo stimuliatoriai (Gunther et ai., Basic Res. Cardiol. 87: 452-460 (1992)). Taip pat kininų, pvz., bradikinino, biologinis poveikis vyksta, stiprėjant endotelinei EDRF/NO sintezei ir išlaisvinimui (V.A. Briner et ai., Am. J. Physiol. 264: F322-F327 (1993); Kelm et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun. 154: 236-244 (1988)).
Išradimo išdėstymas
Endotelio disfunkcijos šiandien yra traktuojamos kaip dažnų ir patofiziologiniu požiūriu reikšmingų širdies ir kraujotakos sistemos susirgimų, tokių kaip aterosklerozė, sukėlėjai. Todėl šių disfunkcijų ir jas lydinčių arba jų sukeltų susirgimų profilaktika, gydymas ir šalinimas yra svarbi terapinė būtinybė.
Buvo rasta, kad azoto monoksidą išlaisvinančių ir/arba transportuojančių junginių, endogeninės azoto monoksido sintezės stimuliatorių bei guanilatciklazės stimuliatorių, ypač tirpių guanilatciklazės stimuliatorių, naudojimas yra tinkamas endotelio disfunkcijų bei šias disfunkcijas lydinčių ir/arba jų sukeltų susirgimų profilaktikai, gydymui ir šalinimui. Šios endotelio disfunkcijos ir susirgimai visų pirma yra endotelio pakenkimai, sukelti hipercholesterinemijos, hipoksijos sukelti endotelio pažeidimai, endotelio pažeidimai, sukelti žalingų mechaninių ir cheminių veiksnių, ypač medikamentiniu arba mechaniniu būdu vėl atvėrus stenozines kraujagysles, pvz., po perkutaninės transliumenalinės angiografijos (PTA) ir perkutaninės transliumenalinės koronarų angiografijos (PTC A), endotelio pakenkimai poinf arktinėj e fazėje (endotelio disfunkcija esant reperfuzijai), endotelio sukelta reokliuzija po šuntavimo operacijos, periferinių arterijų kraujotakos sutrikimai bei širdies ir kraujotakos sutrikimai, tokie kaip aterosklerozė, hipertonija, įskaitant pulmonalinę ir portalinę hipertoniją, hipertoninė širdies liga, diabetinė mikroangiopatija ir makroangiopatija, koronarinės širdies ligos, širdies nepakankamumas ir kiti susirgimai, kurių priežastys yra endotelio disfunkcijos.
Azoto monoksidą išlaisvinantys ir/arba transportuojantys junginiai, endogeninės azoto monoksido sintezės stimuliatoriai bei guanilatciklazės stimuliatoriai šiame išradime yra, be kita ko, tiesiogiai atba netiesiogiai guanilatciklazę veikiantys junginiai, netiesioginiais guanilatciklazės stimuliatoriais laikant junginius, galinčius išlaisvinti guanilatciklazės stimuliatorius arba kokiu nors kitu būdu padidinti jos fermentiškai aktyvią koncentraciją ir/arba antagonistiškai veikiančius guanilatciklazės inhibitorius arba kokiu kitu būdu mažinančius jos fermentiškai aktyvią koncentraciją.
Ί
Kaip netiesioginiai guanilatciklazės stimuliatoriai taip pat naudojami junginiai, tinkantys padidinti endogeninei NO sintezei arba išlaisvinimui, tokie kaip kalcio antagonistai, ypač 1,4-dihidropiridino tipo, pvz., nifedipinas, felodipinas, nimodipinas, amlodipinas ir kiti. Taip pat tinka vartoti junginius, galinčius padidinti kininų kiekį endotelyje. Visų pirma tai - kininų receptorių stimuliatoriai, tokie kaip kininai arba analogiškai veikiančios medžiagos, endotelinės kininų sintezės stimuliatoriai bei kininų skaidymo inhibitoriai, ypač angiotenzino virtimą katalizuojančio fermento blokatoriai (ACE-blokatoriai), tokie kaip kaptoprilas, enalaprilas, moeksiprilas, ramiprilas ir jiems giminiškos veikliosios medžiagos. Labiausiai pageidaujama šio išradimo įdiegimo forma yra junginių, bendrai veikiančių išlaisvinant ir/arba transportuojant endogeninį ir egzogeninį azoto monoksidą. Specialiai tinkamos medžiagų klasės ir junginiai čia yra organiniai nitratai, ypač gliceroltrinitratas, pentaeritriltetranitratas, izosorbid-5-mononitratas, izosorbiddinitratas, manitolheksanitratas, inozitolheksanitratas, propatilnitratas, trolnitratas, nikorandilis, naujesni nitratai, tokie kaip SPM 3672 bei jų farmakologiškai suderinami dariniai, organiniai nitritai, tokie kaip izoamilo nitritas, tionitritai, tionitratai, S-nitrozotiolai, tokie kaip S-nitrozo-N-acetil-D,L-penicilaminas, nitrozoproteinai, azoto monoksidą išlaisvinantys furoksanų dariniai, azoto monoksidą išlaisvinantys sidnoniminų derivatai, ypač molsidominas, mezokarbas bei jų analogai, kompleksiniai nitrozilo junginiai, ypač geležies-nitrozilo junginiai, tokie kaip natrio nitroprusidas bei pats azoto monoksidas. Kadangi azoto monoksido išlaisvinimas ir/arba transportavimas in vivo dažnai vyksta per farmakologiškai aktyvius metabolitus, pastarieji iš principo taip pat tinka naudoti pagal šį išradimą. Tuo pat metu galima naudoti visų aukščiau išvardintų junginių farmokologiškai suderinamus derivatus. Galimi variantai visų pirma yra vartojami sudėtiniai junginiai, druskos arba fermentais ar hidrolizės būdu skaidomi junginiai, tokie kaip esteriai, amidai ir panašūs.
Kiekviena veiklioji medžiaga parenkama, vadovaujantis bendraisiais farmakologijos principais ir terapiniu būtinumu, kurie yra žinomi specialistui. Be to, be pageidaujamo farmakologinio efekto reikia atsižvelgti į sveikatos būklę, ligos stadiją, fizinę kondiciją, žinomą veikimą ir šalutinį poveikį, kontraindikacijas, gydymo dažnumą, vartojimo trukmę, vaistų tarpusavio sąveiką bei paralelų vaistų vartojimą. Skiriamos terapinės dozės, orientuojamos į tas, kuriomis veikliosios medžiagos naudojamos jau žinomoms indikacijoms. Paros dozė, priklausomai nuo veikliosios medžiagos, gali siekti iki 500 mg. Paprastai pakankama paros dozė yra 350 mg. Dozė ir intervalai turi būti parenkami taip, kad nusistovėtų kuo pastovesnė terapinė koncentracija plazmoje. Pagal šį išradimą naudojami junginiai gali būti skiriami vieni arba kaip galeninio preparato dalis, kaip atskira veiklioji medžiaga arba kombinuojant su kitomis veikliosiomis medžiagomis arba žinomais širdies ir kraujotakos vaistais, pavyzdžiui, ACE blokatoriais, antiaterosklerotikais, antihipertentikais, β blokatoriais, cholesterino kiekį mažinančiais vaistais, diuretikais, kalcio antagonistais, koronarų dilatatoriais, lipidų kiekį mažinančiais vaistais, periferiniais vazodilatatoriais, trombocitų agregacijos blokatoriais arba kitomis, taip pat kaip širdies ir kraujotakos vaistai vartojamomis medžiagomis.
Galeniniai preparatai gaminami pagal farmacijos specialistui žinomas bendras metodikas ir taisykles, parenkant naudotinas technologijas ir galenines pagalbines medžiagas visų pirma pagal veikliąją medžiagą. Ypatingą reikšmę čia turi tokie klausimai, kaip jos cheminės ir fizinės savybės, pasirinkta aplikacijos forma, pageidaujama veikimo trukmė, veikimo vieta bei vaistinės ir pagalbinių medžiagų nesuderinamumo išvengimas. Todėl specialisto kompetencija yra, remiantis žinomais medžiagų ir gamybos proceso parametrais, įprastu būdu pasirinkti vaisto formą, pagalbines medžiagas ir gamybos technologiją. Toji vaistinė forma turi būti tokia, kad, siekiant palaikyti pastovią koncentraciją plazmoje, joje esantis veikliosios medžiagos kiekis leistų paskirstyti paros dozę į 1-2 vienkartines dozes išlaisvinimu reguliuojamose sistemose ir iki 10 vienkartinių dozių kitose vaistų formose. Taip pat tinka nuolatinė aplikacija ilgalaikėmis infuzijomis.
Pagal šį išradimą, išvardinti junginiai gali būti aplikuojami per burną, intraveniškai, parenteraliai, sublingvaliai arba per odą. Visi vaistiniai preparatai geriausiai turi būti pateikiami skysta arba kieta forma. Tam tinka tirpalai, ypač gaminant lašus, injekcijas arba aerozolius, taip pat suspensijos, emulsijos, sirupai, tabletės, aptrauktos tabletės, dražetės, kapsulės, žirneliai, milteliai, pastilės, implantantai, žvakutės, kremai, geliai, tepalai, pleistrai arba kitos transdermalinės sistemos.
Farmacinių preparatų sudėtyje yra įprastinės, galeniniuose preparatuose naudojamos organinės arba neorganinės transportuojančios ir pagalbinės medžiagos, pačios chemiškai indiferentinės veikliosios medžiagos atžvilgiu. Čia tinka, pvz., vanduo, druskų tirpalai, alkoholiai, augaliniai aliejai, polietilenglikoliai, želatina, laktozė, amilozė, magnio stearatas, talkas, aukštos dispersijos silicio dioksidas, parafinas, riebiųjų rūgščių monogliceridai ir digliceridai, celiuliozės derivatai, polivinilpirolidonas ir panašūs. Preparatas gali būti sterilizuojamas ir, jei būtina, maišomas su pagalbinėmis medžiagomis, tokiomis kaip užpildančios, jungiamosios, minkštinančios, formas atskiriančios, aliejinės, ardančios, higrostatinės medžiagos, adsorbentai, konservantai, stabilizatoriai, emulgatoriai, tirpikliai, druskos osmosiniam slėgiui veikti, buferiniai tirpalai, dažančios, kvapiosios, aromatinės medžiagos arba saldikliai. Specialistas farmacininkas pagal žinomus medžiagų parametrus pats pasirinks, kad būtų išvengta vaistinės medžiagos ir pagalbinių medžiagų nesuderinamumo.
Čia pateikiamas išradimas atveria naujas terapines galimybes veikti patologines būkles, skatinančias endotelio disfunkciją, tokias kaip hipoksija, aukštas cholesterolio lygis serume, aukštas kraujospūdis, diabetas, poststenozinė reperfuzija esant, pvz., miokardo infarktui ir mechaniniam bei cheminiam pažeidimui ir kt., arba visiškai užkirsti kelią endotelio disfunkcijos atsiradimui. Todėl terapinis tinkamų junginių, nesvarbu kokio galeninio preparato pavidalu, taikymas leidžia, kaip jau sakyta, visų pirma imtis šios etiologijos širdies ir kraujagyslių susirgimų, kaip, pvz., aterosklerozės ir dėl jos kylančių ligų, profilaktikos ir aktualios terapijos. Tai - širdies vainikinių kraujagyslių ligos, kraujagyslių stenozės ir periferinių arterijų kraujotakos sutrikimai, mikroangiopatijos ir makroangiopatijos dėl cukrinio diabeto ir t.t. Minėti junginiai netikėtai parodė savarankišką endotelį saugantį poveikį, nepriklausomą nuo iki šiol žinomų savybių, ypač grynai hemodinaminių ir antiišeminių, kaip, pvz., organinių nitratų, arba jų veikimo esant homocisteinemijai. Todėl jų vartojimas gali sustabdyti šiuos patologinius procesus arba juos netgi pakreipti atvirkštine linkme, jei tik jie nėra negrįžtami. Taigi, kalbama apie netikėtą, naują veikimo komponentę, kuri iki šiol nebuvo aprašyta ir kurios tokioje formoje nebuvo laukta.
Toliau pateikiami pavyzdžiai ir grafikai turi išsamiau paaiškinti išradimo esmę ir įdiegimą, neapribodami jo taikymo masto.
Atlikimo pavyzdžiai
Pavyzdys
Eksperimentai su farmakologiniu in vivo modeliu (Naujosios Zelandijos triušiu)
Atliekant bandymus su gyvūnais, jų šėrimas cholesteroliu yra tinkamas būdas per kelias savaites ar mėnesius išprovokuoti endotelio disfunkciją, leidžiančią tirti ir įvertinti vaistų poveikį (Jayakody et ai., Can. J. Physiol. Pharmacol. 63: 1206-1209 (1985); Verbeuren et ai., Circ. Res. 58: 552-564 (1986); Freiman et ai., Circ. Res. 58: 783-789 (1986)).
Grupės po 9 Naujosios Zelandijos triušių pateles 15 savaičių buvo šeriamos standartiniu arba cholesterinu praturtintu (0,75%) maistu (40 g/kg/ dienai). Šėrimas cholesterinu sukėlė jo lygio plazmoje padidėjimą nuo 69,8 ± 10,4 iki 907,1 ± 85,5 mg/dl ir aortos srityje sukėlė aterosklerotinius pakenkimus, kurie nudažius sudanu IV buvo įvertinti kompiuterine lazerinio skanavimo technika. Aortos pakitimai apėmė aortos lanke 73,3 ± 1,9%, krūtinės aortoje 46,3 ± 2,5% ir pilvo aortos srityje 49,6 ± 3,5% plotą (Fig. 2, kontrolė).
Pavyzdys
Aterosklerozės pažeistų kraujagyslių kontraktyvumas paveikus fenilefrinu išliko nepakitęs, tačiau endotelio sukeltos vazorelaksacijos funkcijos, davus 1 μΜ acetilcholino, palyginti su kontroliniais gyvūnais (standartinė dieta), pakito tokiu būdu, kuris geriausiai gali būti apibūdintas kaip endotelio disfunkcija. Cholesteroliu šertų gyvūnų (+) torakalinės aortos segmentuose matyti žymiai susilpnėjęs jautrumas acetilcholinui, palyginti su kontrolinių gyvūnų (Fig. 1). Tarp išmatuotos endotelio disfunkcijos laipsnio ir aterosklerotinių pakenkimų sunkumo buvo nustatyta tiesioginė koreliacija (r = 0,67, p< 0,0001) (Fig. 3). Šie duomenys įrodo, kad, šeriant cholesteroliu, išsivystė endotelio disfunkcija.
Pavyzdys
Dvi kitos grupės po 9 baltuosius Naujosios Zelandijos triušius papildomai gavo pentaeritritiltetranitratą (PETN) (6 mg/kg/dienai), vaistą įterpiant į presuotą pašarą. Gyvūnams, kurie drauge gavo PETN, pasireiškė žymi aterosklerotinių pakenkimų redukcija. Šių pakenkimų apimtis buvo nustatyta, kaip ir 1 Pavyzdyje. Buvo rasta žymiai sumažėjusi aterosklerotinių pakenkimų dalis visose aortos dalyse (aortos lanke: 58,6 ± 2,1%, torakalinėje aortoje 34,7 ± 2,0%, abdominalinėje aortoje 39,3 ± 3,1%) (Fig. 2).
Pavyzdys
Taip pat ir šeriant PETN nebebuvo stebimas žymus maksimalios (1 μΜ acetilcholino) endotelio sukeltos relaksacijos skirtumas, lyginant su cholesteroliu nešertais gyvūnais (endotelio disfunkcija), taigi šie rezultatai rodo vienareikšmę teigiamą nitrovazodilatatoriaus PETN efektą, kadangi šis užkirto kelią endotelio disfunkcijai pagal čia pateiktą išradimą (Fig. 3 ir 4; I lentelė).
Palyginus Fig. 3 ir 4 matyti, kad PETN gali sumažinti aterosklerotinių pažeidimų apimtį ir pagerinti endotelio funkciją. Prastesnis koreliacijos koeficientas PETN grupėje rodo, kad PETN taip pat veda prie glaudaus aterosklerotinių pakenkimų ir endotelio funkcijos santykio išardymo.
I lentelė rodo PETN (6 mg/kg/dienai) įtaką endotelio disfunkcijos Naujosios Zelandijos triušių torakalinėje aortoje, indukuotos šeriant cholesterolio dieta (0,75%; 15 savaičių), raidai. Nuo endotelio priklausomo vazodilatatoriaus acetilcholino veikimo stiprumas išreikštas koncentracija (-logM; pD2 dydis), kuri duodant kumuliacinėmis dozėmis, antagonizuoja pusę vazokonstriktoriaus fenilefrino poveikio (kuo aukštesnis dydis, tuo stipresnis acetilcholino veikimas). Maksimalus dilatacinis poveikis išreikštas procentine vazokonstriktoriaus fenilefrino, kuris esant maksimaliai veikliai koncentracijai buvo antagonizuojamas acetilcholinu (1 μΜ), norma. Tik cholesterolio pašaru (kontroliniai gyvūnai) indukuota endotelio disfunkcija matoma iš žymiai sumažėjusio acetilcholino veikimo stiprumo ir maksimalaus poveikio (*, p< 0,05). Tuo pat metu šeriant ir PETN, skirtumų nebeaptinkama. Be to, PETN žymiai ( #, p< 0,05) pagerina acetilcholino veikimo stiprumą ir tuo pačiu endotelio funkciją po šėrimo cholesteroliu, tuo tarpu kai po standartinio pašaro gaunamas žymus endotelio funkcijos pablogėjimas. Visa tai drauge rodo teigiamą PETN efektą endotelio funkcijai, eksperimentiniu būdu indukavus aterosklerozę. PETN rezorpciją ir priplūdimą plazmoje galima pademonstruoti ir praėjus 24 valandoms po paskutinio gyvūnų šėrimo, matuojant pentaeritrilmononitrato (PEMN) metabolitų koncentracijas plazmoje (Fig. 5).
I lentelė:
Kontrolė PETN
Standartas Cholesterolis Standartas Cholesterolis
Acetilcholino veikimo stiprumas [pŪ2 dydžiai] 6,91 ± 0,02 6,12 ± 0,05* 6,62 ± 0,06# 6,47 ± 0,13#
Maks. dilatacinis acetilcholino poveikis [%] 84,8 ± 1,2 60,7 ±8,5* 74,7 ±4,9* 65,0 ±4,7
Pavyzdys
Tipiškos tabletės sudėtis:
Pentaeritritiltetranitratas ISIS PHARMA 20 mg
Laktozė DAB 10 137 mg
Bulvių krakmolas DAB 10 80 mg
Želatina DAB 10 3 mg
Talkas DAB 10 22 mg
Magnio stearatas DAB 10 5 mg
Silicio dioksidas, aukštos dispersijos DAB 10 6 mg
237 mg
Pavyzdys
Tabletės su 20 mg pentaeritritiltrinitrato (PETriN) sudėtis:
PETriN 20 mg
Laktozė DAB 10 137 mg
Bulvių krakmolas DAB 10 80 mg
Želatina DAB 10 3 mg
Talkas DAB 10 22 mg
Magnio stearatas DAB 10 5 mg
Silicio dioksidas, aukštos dispersijos DAB 10 6 mg
237 mg
Pavyzdys
Tabletės su 20 mg pentaeritritildinitrato (PEDN) sudėtis:
PEDN 20 mg
Laktozė DAB 10 137 mg
Bulvių krakmolas DAB 10 80 mg
Želatina DAB 10 3 mg
Talkas DAB 10 22 mg
Magnio stearatas DAB 10 5 mg
Silicio dioksidas, aukštos dispersijos DAB 10 6 mg
237 mg
Pavyzdys
Tabletės su 20 mg eritritiltetranitrato (ETN) sudėtis:
ETN 20 mg
Laktozė DAB10 137 mg
Bulvių krakmolas DAB 10 80 mg
Želatina DAB 10 3 mg
Talkas DAB 10 22 mg
Magnio stearatas DAB 10 5 mg
Silicio dioksidas, aukštos dispersijos DAB 10 6 mg
237 mg
Pavyzdys
Tabletės su 20 mg izosorbidmononitrato (ISMN) sudėtis:
ISMN 20 mg
Laktozė DAB 10 137 mg
Bulvių krakmolas DAB 10 80 mg
Želatina DAB 10 3 mg
Talkas DAB 10 22 mg
Magnio stearatas DAB 10 5 mg
Silicio dioksidas, aukštos dispersijos DAB 10 6 mg
237 mg
Pavyzdys
Tabletės su 20 mg izosorbiddinitrato (ISDN) sudėtis:
ISDN 20 mg
Laktozė DAB 10 137 mg
Bulvių krakmolas DAB 10 80 mg
Želatina DAB 10 3 mg
Talkas DAB 10 22 mg
Magnio stearatas DAB 10 5 mg
Silicio dioksidas, aukštos dispersijos DAB 10 6 mg
237 mg
Pavyzdys
Tabletės su 40 mg pentaeritritiltetranitrato ir 40 mg propranololo hidrochlorido sudėtis:
PETN 20 mg
Propranololo hidrochloridas 40 mg
Laktozė 224 mg
Bulvių krakmolas 80 mg
Želatina 3 mg
Talkas 22 mg
Magnio stearatas 5 mg
Silicio dioksidas, aukštos dispersijos 6 mg
420 mg
Išradimo esmei paaiškinti pateikiami grafikai.
Fig. I:
Endotelio disfunkcijos išsivystymas, šeriant baltuosius Naujosios Zelandijos triušius cholesterolio dieta (0,75%; 15 savaičių). Pavaizduotas nuo endotelio priklausomo vazodilatatoriaus acetilcholino vazorelaksacinis veikimas ir kartu endotelio funkcionalumas, išreikštas procentiniu kiekiu dar trunkančios prieš tai buvusios vazokonstriktoriaus fenilefrino sukeltos kontrakcijos, esant nurodytoms koncentracijoms.
Fig. 2:
Aterosklerotinių pakitimų apimtis liumenaliniame įvairių aortos segmentų paviršiuje po šėrimo cholesterolio dieta (0,75%; 15 savaičių) (be kontrolės), tuo pat metu duodant PETN (6 mg/kg/dienai). Aterosklerotiniai pokyčiai buvo nuspalvinti sudanu IV, ir nusidažiusio paviršiaus procentinė dalis (lyginant su bendru paviršiumi) nustatyta kompiuterinio lazerinio skanavimo būdu. PETN sukelia žymų ateroskletotinių pažeidimų atsiradimo sumažėjimą (p< 0,05).
Fig. 3:
Aterosklerotinių pakitimų liuminaliniame torakalinės aortos segmentų paviršiuje po šėrimo cholesterolio dieta (0,75%; 15 savaičių) apimties santykis su tame pačiame segmente prieš tai nustatyta maksimalia relaksacija, indukuota 1 μΜ acetilcholino (endotelio funkcija). Kuo didesnis pažeistas paviršius, tuo blogesnė relaksacija, arba endotelio funkcija.
Fig. 4:
Tas pats grafikas, kaip Fig.3, tuo pat metu šeriant cholesteroliu ir PETN.
Fig. 5:
Pentaeritritilmononitrato kiekis baltųjų Naujosios Zelandijos triušių plazmoje, 24 valandas prieš imant kraują nutraukus pašaro davimą. Standartiniame pašare abiem atvejais buvo pentaeritritiltetranitrato (150 mg/kg), o cholesterolio grupėje papildomai 0,75% cholesterolio. Pentaeritritiltetranitrato koncentracijos dydis, parengus plazmos mėginius, buvo nustatomas dujų chromatografijos/masės spektroskopijos metodu.

Claims (3)

  1. Išradimo apibrėžtis
    1. Azoto monoksidą išlaisvinančių ir/arba transportuojančių junginių panaudojimas gamybai farmacinių preparatų, skirtų endotelio disfunkcijų bei šių disfunkcijų lydimų ir/arba jų sukeltų susirgimų, tokių kaip
    a) endotelio pažeidimai dėl cholesterinemijos,
    b) endotelio pažeidimai dėl hipoksijos,
    c) endotelio pakenkimai dėl žalingų mechaninių ir cheminių veiksnių, ypač medikamentais ir mechaniškai vėl atvėrus stenozines kraujagysles, pvz., po perkutaninės transliumenalinės angiografijos (PTA) ir perkutaninės transliumenalinės karonarų angiografijos (PTCA),
    d) endotelio pažeidimai poinfarktinėje fazėje (endotelio disfunkcija esant reperfuzijai),
    e) endotelio sukelta reokliuzija po šuntavimo operacijos,
    f) periferinių arterijų kraujotakos sutrikimai dėl aterosklerotinių kraujagyslių sienelių pakitimų bei aterosklerozės apskritai,
    g) hipertonija, įskaitant pulmonalinę ir portalinę hipertoniją,
    h) hipertoninė širdies liga,
    i) diabetinė mikroangiopatija ir makroangiopatija,
    j) širdies nepakankamumas, išskyrus genetiškai sąlygotų fermentų defektų išprovokuotą arba įgytą homocisteinemiją bei jos sukeltus susirgimus, profilaktikai, gydymui ir šalinimui.
  2. 2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad farmacinių preparatų gamybai naudoja azoto monoksidą išlaisvinančius ir/arba transportuojančius junginius, tokius kaip
    a) organinius nitratus, ypač gliceroltrinitratą (GTN), pentaeritritiltetranitratą (PETN), izosorbid-5mononitratą (ISMN), izosorbiddinitratą (ISDN), manitolheksanitratą, izonitolheksanitratą, propatilnitratą, trolnitratą, nikorandilį arba SPM 3672 bei jų farmakologiškai suderinamus darinius,
    b) organinius nitritus, tokius kaip izoamilo nitritą,
    c) tionitritus,
    d) tionitratus,
    e) nitrozotiolus, tokius kaip S-nitrozo-N-acetil-D,L-penicilaminą (SNAP),
    f) nitrozoproteinus, azoto monoksidą išlaisvinančius furoksanų darinius,
    g) azoto monoksidą išlaisvinančius sidnoniminų darinius, ypač mezokarbą, molsidominą arba jų farmakologiškai veiklius metabolitus,
    h) kompleksinius nitrozilo junginius, tokius kaip geležies-nitrozilo junginius, ypač natrio nitroprusidą, ir
    i) patį azoto monoksidą (NO).
  3. 3. Panaudojimas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad farmacinių preparatų gamybai azoto monoksidą išlaisvinančius ir/arba transportuojančius junginius kombinuoja su kitomis širdies ir kraujagyslių susirgimams gydyti taikomomis veikliosiomis medžiagomis, ypač su medžiagomis iš ACE blokatorių, antiaterosklerotikų, antihipertentikų, betablokatorių, cholesterino kiekį mažinančių, diuretikų, kalcio antagonistų, koranarų dilatatorių, lipidų kiekį mažinančių, periferinių vazodilatatorių arba trombocitų agregacijos blokatorių indikacinių grupių.
LT96-148A 1994-03-30 1996-10-22 Farmaciniai preparatai ir vaistai endotelio disfunkcijų profilaktikai ir gydymui LT4310B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4410997A DE4410997A1 (de) 1994-03-30 1994-03-30 Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT96148A LT96148A (en) 1997-12-29
LT4310B true LT4310B (lt) 1998-03-25

Family

ID=6514213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT96-148A LT4310B (lt) 1994-03-30 1996-10-22 Farmaciniai preparatai ir vaistai endotelio disfunkcijų profilaktikai ir gydymui

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0752858A1 (lt)
JP (1) JPH09510979A (lt)
CN (1) CN1150387A (lt)
BG (1) BG63073B1 (lt)
CA (1) CA2186783A1 (lt)
CZ (1) CZ283696A3 (lt)
DE (2) DE4410997A1 (lt)
EE (1) EE9600139A (lt)
FI (1) FI963883A (lt)
HU (1) HU220165B (lt)
IS (1) IS4365A (lt)
LT (1) LT4310B (lt)
LV (1) LV11666B (lt)
MX (1) MX9604434A (lt)
NO (1) NO964102D0 (lt)
PL (1) PL316528A1 (lt)
SI (1) SI9520047A (lt)
SK (1) SK121896A3 (lt)
WO (1) WO1995026725A1 (lt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9423868D0 (en) * 1994-11-25 1995-01-11 Wellcome Found Compounds for use in medicine
DE19654895C2 (de) * 1996-02-07 2000-07-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Detektionsverfahren
DE19604361C2 (de) * 1996-02-07 1999-01-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung gasdichter Primärpackmittel für pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19726812A1 (de) * 1997-06-25 1999-01-07 Isis Pharma Gmbh Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
USRE37234E1 (en) 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
ZA989356B (en) * 1997-10-16 1998-11-16 Isis Pharma Gmbh Pharmaceutical preparations
DE19745622A1 (de) * 1997-10-16 1999-04-22 Isis Pharma Gmbh Neue Salpetersäureester des Pentaerythrits
AU742506B2 (en) * 1997-10-17 2002-01-03 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
AU5503199A (en) * 1998-06-24 2000-01-10 Alpharma-Isis Gmbh And Co. Kg Analytic substrates and antioxidative agents
EP1212053A4 (en) 1999-09-08 2004-08-11 Nitromed Inc METHODS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF CONGESTIVE HEART FAILURE BY HYDRALAZIN COMPOUNDS AND ISOSORBIDE DINITRATE OR ISOSORBIDE MONONITRATE
EP1244455B1 (en) 1999-10-29 2009-07-22 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7708989B2 (en) 1999-10-29 2010-05-04 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7537785B2 (en) 1999-10-29 2009-05-26 Nitromed, Inc. Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US7235237B2 (en) 1999-10-29 2007-06-26 Nitromed, Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
ES2258365B1 (es) * 2003-10-03 2007-12-01 Lacer, S.A. Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos.
WO2008124505A2 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 Ironwood Pharmaceuticals,Inc. Soluble guanylate cyclase (sgc) modulators for treatment of lipid related disorders
WO2011149921A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
RU2467748C1 (ru) * 2011-08-08 2012-11-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью
JP5360939B2 (ja) * 2011-09-28 2013-12-04 国立大学法人徳島大学 ニトロソニフェジピン誘導体を有効成分とする動脈硬化症治療剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018002A1 (en) 1991-04-10 1992-10-29 Brigham And Women's Hospital Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR984523A (fr) * 1949-02-10 1951-07-06 Phosphate de trinitro-triéthanolamine et procédé de préparation
DE1695897C3 (de) * 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3886186A (en) * 1971-04-29 1975-05-27 American Home Prod Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol
AU465217B2 (en) * 1971-04-29 1975-09-18 American Home Products Corporation Mononitrte esters of 1,4:3, 6-dianhydro-d-glucitol
DE2532124C3 (de) * 1975-07-18 1979-04-19 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-morpholin
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
DE2623800C3 (de) * 1976-05-28 1978-11-23 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4000 Duesseldorf Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungsverfahren und Verwendung
US4065488A (en) * 1977-02-24 1977-12-27 American Home Products Corporation Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate
DE2903927C2 (de) * 1979-02-02 1981-03-12 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat
DE3028873C2 (de) * 1980-07-30 1983-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat)
DE3102947A1 (de) * 1981-01-29 1982-09-02 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
FR2500835A1 (fr) * 1981-02-27 1982-09-03 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese des mononitrates d'isosorbide
DE3117612A1 (de) * 1981-05-05 1982-11-25 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
DE3124410A1 (de) * 1981-06-22 1983-01-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat
JPS5910513A (ja) * 1982-07-12 1984-01-20 Nitto Electric Ind Co Ltd 医薬製剤
DE3325652A1 (de) * 1983-07-15 1985-01-24 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Feste, stabile isosorbid-5-mononitrat enthaltende arzneimittelzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3328094A1 (de) * 1983-08-04 1985-02-21 H. Trommsdorff GmbH & Co, 5110 Alsdorf Phlegmatisierte pharmazeutische zubereitung von explosionsfaehigen salpetersaeureestern
DE3479800D1 (en) * 1983-11-25 1989-10-26 Toshin Chemical Co A method for the preparation of isosorbide-5-nitrate and sodium isosorbide-5-nitrate hydrate as a precursor thereof
DD244980A1 (de) * 1985-12-18 1987-04-22 Isis Chemie Zwickau Veb Verfahren zur herstellung von n-morpholinoaminoacetonitril und dessen hydrochlorid
DD293492A5 (de) * 1987-11-26 1991-09-05 Isis-Chemie Gmbh,De Verfahren zur herstellung einer glyceroltrinitrat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter arzneistofffreisetzung
US5284872A (en) * 1989-09-12 1994-02-08 Schwarz Pharma Ag Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof
DE4007705C1 (lt) * 1990-03-10 1991-09-26 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt, De
DE4038203A1 (de) * 1990-11-30 1992-06-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Pharmazeutische spray-zubereitungen mit coronaraktiven wirkstoffen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018002A1 (en) 1991-04-10 1992-10-29 Brigham And Women's Hospital Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DREXLER ET AL.: "Endotheliak Mechanisms of Vasomotor Control", pages: 37 - 50
HARRISON DG, BATES JN: "The nitrovasodilators: new ideas about old drugs", CIRCULATION, 1993, pages 1461 - 1467, XP002367794
LUDMER PL ET AL.: "Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries", N ENGL J MED., 1986, pages 1046 - 1051

Also Published As

Publication number Publication date
SK121896A3 (en) 1998-10-07
WO1995026725A1 (de) 1995-10-12
DE19580261D2 (de) 1997-05-28
FI963883A0 (fi) 1996-09-27
JPH09510979A (ja) 1997-11-04
HU9602671D0 (en) 1996-11-28
LV11666B (en) 1997-06-20
HUT76676A (en) 1997-10-28
EP0752858A1 (de) 1997-01-15
HU220165B (hu) 2001-11-28
AU698359B2 (en) 1998-10-29
CZ283696A3 (cs) 1998-03-18
PL316528A1 (en) 1997-01-20
CN1150387A (zh) 1997-05-21
LT96148A (en) 1997-12-29
AU2134595A (en) 1995-10-23
NO964102L (no) 1996-09-27
BG63073B1 (bg) 2001-03-30
DE4410997A1 (de) 1995-10-26
IS4365A (is) 1996-09-25
EE9600139A (et) 1997-04-15
SI9520047A (en) 1997-06-30
NO964102D0 (no) 1996-09-27
FI963883A (fi) 1996-09-27
LV11666A (lv) 1997-02-20
MX9604434A (es) 1997-12-31
BG100930A (en) 1997-07-31
CA2186783A1 (en) 1995-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4310B (lt) Farmaciniai preparatai ir vaistai endotelio disfunkcijų profilaktikai ir gydymui
US5973011A (en) Pharmaceutical preparations and medicaments for the prevention and treatment of endothelial dysfunction
US4255449A (en) Method of treating abnormal lipoprote in ratios
US4268524A (en) Method of treating abnormal lipoprotein ratios with acylcarnitine
JPS60248618A (ja) ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
US20080300253A1 (en) Treatment of inflammatory disorders with praziquantel
EP2324838A1 (en) Compositions Comprising Dimethyl Sulfoxide (DMSO)
JPH107566A (ja) 非虚血性病因による鬱血性心不全に罹っている哺乳動物において罹病率および／または死亡率を減少させるための組成物
EP0930076B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising CS-866 and insulin resistance improving agents and their use for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma
KR20010073155A (ko) 사이클로펩티드 및 화학치료제 또는 혈관형성 저해제를함유하는 약학 제제
MXPA06011823A (es) Terapia de combinacion, que comprende un antagonista del receptor de la adenosina a1 y un inhibidor de la aldosterona.
AU2005264301B2 (en) Therapeutic or preventive drug for diabetes, obesity, or arteriosclerosis
KR20020063183A (ko) 아정상 골무기질밀도의 치료방법
ITRM950037A1 (it) Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi.
AU666992B2 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis
JPH0782146A (ja) 抗痴呆薬
EP0341810B1 (en) Use of phytic acid as an antidote for alcoholic poisoning
WO2000035437A2 (en) Improving mental performance by increasing brain insulin sensitivity
RU2228746C1 (ru) Антигиперлипидемическое средство (варианты)
Piepho Individualization of calcium entry-blocker dosage for systemic hypertension
US5455257A (en) Lacidipine for the treatment of arteriosclerosis
JP4287523B2 (ja) 抗腫瘍剤
US20130040991A1 (en) Pharmaceutical composition comprising gemfibrozil and cyp2c8 and/or oatp substrate drug such as repaglinide
WO1993008801A1 (en) Prevention of drug-induced agranulocytosis with free radical scavengers
JP2003160496A (ja) グリチルリチン経口投与剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20020328