JPH107566A - 非虚血性病因による鬱血性心不全に罹っている哺乳動物において罹病率および／または死亡率を減少させるための組成物 - Google Patents

非虚血性病因による鬱血性心不全に罹っている哺乳動物において罹病率および／または死亡率を減少させるための組成物

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JPH107566A JP9061153A JP6115397A JPH107566A JP H107566 A JPH107566 A JP H107566A JP 9061153 A JP9061153 A JP 9061153A JP 6115397 A JP6115397 A JP 6115397A JP H107566 A JPH107566 A JP H107566A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 非虚血性病因による鬱血性心不全に罹ってい
る哺乳動物において罹病率および／または死亡率を減少
させる方法を提供する。 【解決手段】 アムロジピンもしくは医薬用として許容
しうるアムロジピンの酸付加塩、ならびに必要に応じて
利尿薬および／またはジゴキシンを投与することを含
む、非虚血性病因による鬱血性心不全に罹っている哺乳
動物において罹病率および／または死亡率を減少させる
方法。さらに、非虚血性の鬱血性心不全を治療する量の
アムロジピンもしくは医薬用として許容しうるアムロジ
ピンの塩、ならびに必要に応じて利尿薬および／または
ジゴキシンを投与することを含む、非虚血性病因による
鬱血性心不全に罹っている患者を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アムロジピンもし
くは医薬用として許容しうるアムロジピンの酸付加塩、
ならびに必要に応じて、利尿薬および／またはジゴキシ
ンを投与することを含む、非虚血性の病因により鬱血性
心不全に罹っている哺乳動物において罹病率および／ま
たは死亡率を減少させるための方法；アムロジピンもし
くは医薬用として許容しうるアムロジピン塩、ならびに
必要に応じて、利尿薬および／またはジゴキシンを、非
虚血性で鬱血性の心不全を治療する量にて投与すること
を含む、非虚血性の病因により鬱血性心不全に罹ってい
る患者を治療する方法；ａ）アムロジピンと利尿薬、
ｂ）アムロジピンとジゴキシン、またはｃ）アムロジピ
ンとジゴキシンと利尿薬、を含んだ組成物；容器手段お
よび（ａ）アムロジピンと利尿薬、容器手段および
（ｂ）アムロジピンとジゴキシン、あるいは容器手段お
よび（ｃ）アムロジピンとジゴキシンと利尿薬、を含む
キット；ならびに容器手段および（ａ）アムロジピンと
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬と利尿薬、
容器手段および（ｂ）アムロジピンとＡＣＥ阻害薬とジ
ゴキシン、あるいは容器手段および（ｃ）アムロジピン
とＡＣＥ阻害薬とジゴキシンと利尿薬、を含むキット；
に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】鬱血
性心不全は、その病因に関係なく、血液を組織循環およ
び／または肺循環ができるように送り込むための、そし
てこれによって前記循環を起こさせるための、心臓の左
心室および／または右心室の心筋組織が弱まっているの
が特徴である。鬱血性心不全には循環の変化や神経液性
の変化が伴い、この結果、末梢組織や生命器官に充分な
量の血液と酸素を供給することができなくなる。治療を
施さないままにしておくと、鬱血性心不全に罹った患者
は、その疾患が致命的となる程度にまで健康が悪化する
ことがある。
【０００３】フラミンガム・ハート・スタディ（Ｆｒａ
ｍｉｎｇｈａｍ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙ）における、
明白な鬱血性心不全に罹った患者からの生存データは、
１９４８年〜１９８８年の４０年間、顕著な一次的予後
向上を示すことなく高い死亡率を持続している（Ｈｏ
ＫＫＬ，アンダーソン ＫＭ，カンネル ＷＢ，グロス
マン Ｗ，レヴィ Ｄ． フラミンガム・ハート・スタ
ディ・サブジェクト．循環 １９９３；８８：１０７−
１１５）。この年月にわたって、心不全の正確な定義は
なされないままであった。心不全は一般に、通常は中央
の心臓充填圧力（ｃｅｎｔｒａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｆ
ｉｌｌｉｎｇ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の上昇に関連して、
平静時またはストレス中に末梢器官および末梢組織の代
謝要求に対して心臓が適応できないことが特徴である。
心不全について一様に受け入れられている定義がないこ
と、およびこうした異なった診断を受けている無数の患
者サブセット（ｐａｔｉｅｎｔ ｓｕｂｓｅｔｓ）が存
在することは、開業医が治療法を選定する上で大きな問
題となる。
【０００４】“心筋症”という用語は、既知または未知
の病因による心筋の疾患を定義するのに使用されてい
る。心不全患者の約７５〜８０％においては、冠状動脈
疾患がその根底となっている原因であり、“虚血性心筋
症”と呼ばれている。表１には、根底となっている冠状
動脈疾患（ＣＡＤ）に起因しない心筋症の、そして“非
虚血性心筋症”と呼ばれている心筋症の病因とそれに関
連したものの殆どが記載されている。
【０００５】
【表１】
【０００６】心不全症候群の激しさよりむしろ心筋症の
根底となっている原因のほうが、薬物治療に対する反応
に影響を及ぼすことがある。冠状動脈疾患による心不全
に罹っている患者とは対照的に、非虚血性心筋症に罹っ
ている患者対して差別的に効果が得られるということを
示す幾つかの証拠がある。鬱血性心不全における抗不整
脈治療のベテランズ・アフェアーズ・サバイバル・トラ
イアル（Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ａｆｆａｉｒｓ Ｓｕｒｖ
ｉｖａｌ Ｔｒｉａｌ）においては、心筋虚血によらな
い心不全に罹っている患者だけが、アミオダロン（ａｍ
ｉｏｄａｒｏｎｅ）（ベータ遮断特性を有するクラスＩ
ＩＩの抗不整脈性化合物）からの効果を得たようである
（スィング ＳＮ，フレッチャー ＲＤ，およびグロス
・フィッシャー Ｓ ら，鬱血性心不全および無症候性
の心室不整脈に罹った患者におけるアミオダロン． Ｎ
Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９５；３３３：７７−８
２）。同様に、ベータ遮断薬ビソプロロールを使用した
別のトライアル〔心不全に対するビソプロロールの研究
（ＣＩＢＩＳ）〕では、虚血性心不全に罹っている患者
に対しては大幅なリスク減少は認められなかったが、非
虚血性心不全に罹っている患者に対しては効果が見られ
た〔ＣＩＢＩＳ研究者および委員会．心不全におけるベ
ータ遮断のランダム化トライアル：心不全に対するビソ
プロロールの研究（ＣＩＢＩＳ）．循環１９９４；９
０：１７６５−７３〕。
【０００７】アムロジピン〔３−エチル−５−メチル−
２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−
３，５−ジカルボキシレート，米国特許第４，５７２，
９０９号を参照〕とその医薬用として許容しうる酸付加
塩は、特に鬱血性心不全の治療における有効性が知られ
ているカルシウムチャンネル遮断薬である（レイザーら
による米国特許第５，１５５，１２０号を参照）。アム
ロジピンは現在、ベンゼンスルホン酸塩として市販され
ている（米国特許第４，８７９，３０３号を参照）。米
国特許第４，５７２，９０９；４，８７９，３０３；お
よび５，１５５，１２０号の開示内容を参照のこと。
【０００８】ＡＣＥ阻害薬は、アンギオテンシン変換酵
素を抑制する際の、そしてこれによってデカペプチドア
ンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を遮
断する際の活性に関して、当業界においてよく知られて
いる。ＡＣＥ阻害薬の主要な薬理学的・臨床的効果は、
アンギオテンシンＩＩの合成が抑えられることにより生
じる。アンギオテンシンＩＩは強い昇圧物質であり、し
たがって、特にその高血圧症がアンギオテンシンＩＩに
関係しているような動物やヒトにおいては、その生合成
を抑えることにより血圧の低下が起こる。ＡＣＥ阻害薬
は、種々の動物モデルにおいて有効な抗高血圧症薬であ
り、ヒトの高血圧症の治療に対して臨床的に有用であ
る。
【０００９】ＡＣＥ阻害薬はさらに、心臓病（たとえ
ば、高血圧症や心不全）に対しても使用されている。少
なくともある種のＡＣＥ阻害薬は、心臓病に罹っている
患者群の罹病率および死亡率を改良する（すなわち減少
させる）ことができる、ということが知られている。
【００１０】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０３８７
３（ＷＯ９２／２０３４２として公開）は、高血圧症お
よび鬱血性心不全の治療に使用するための、アンギオテ
ンシンＩＩ拮抗薬とカルシウムチャンネル遮断薬との組
合せ物を含有した医薬用組成物を開示している。前記特
許出願は、特定の組成物が、抗高血圧症薬および／また
は利尿薬および／またはアンギオテンシン変換酵素阻害
薬をさらに含有できる、と述べている。
【００１１】米国特許出願第０８／４０５，１０８号
（本発明者により１９９５年３月１６日付け出願され、
譲受人に譲渡されている）は、アムロジピン、医薬用と
して許容しうるアムロジピンもしくはフェロジピンの
塩、ＡＣＥ阻害薬、ならびに必要に応じて利尿薬および
／またはジゴキシンを含んだ組成物；鬱血性心不全に罹
っている哺乳動物において罹病率および／または死亡率
を減少させる方法；ならびに鬱血性心不全を治療する方
法；を開示しており、このときどちらの方法も、アムロ
ジピン、医薬用として許容しうるアムロジピンもしくは
フェロジピンの塩、ＡＣＥ阻害薬、ならびに必要に応じ
て利尿薬および／またはジゴキシンの組合せ物を投与す
ることを含む。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、非虚血性の鬱
血性心不全を治療する必要のある哺乳動物、特にヒト
に、アムロジピンおよび医薬用として許容しうるアムロ
ジピンの塩からなる群から選ばれる化合物を、非虚血性
の鬱血性心不全を治療する量にて投与することを含む、
非虚血性の病因による鬱血性心不全に罹っている哺乳動
物において罹病率および／または死亡率を減少させる方
法を提供する。
【００１３】罹病率および／または死亡率を減少させる
上記方法は、必要に応じて、ジゴキシンおよび／または
利尿薬の共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ
ｎ）を含んでもよい。好ましい利尿薬は、メチクロチア
ジド、ヒドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラ
ゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルフ
ァモイル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ア
セトアミド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、イ
ンダパミド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラク
トン、ベンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイ
ド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザ
イド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエ
タクリン酸からなる群から選ばれる利尿薬である。
【００１４】非虚血性の病因により鬱血性心不全に罹っ
ている哺乳動物において罹病率および／または死亡率を
減少させる上記方法では、１６週間を越える期間にわた
って投与するのが好ましく、６ヶ月を越える期間にわた
って投与するのが特に好ましい。
【００１５】本発明はさらに、非虚血性の鬱血性心不全
を治療する必要のある哺乳動物に、アムロジピンおよび
医薬用として許容しうるアムロジピンの塩からなる群か
ら選ばれる化合物を、非虚血性の鬱血性心不全を治療す
る量にて投与することを含む、哺乳動物における非虚血
性の病因による鬱血性心不全を治療する方法を提供す
る。
【００１６】非虚血性の病因による鬱血性心不全を治療
する上記方法は、必要に応じて、ジゴキシンおよび／ま
たは利尿薬を共投与することを含んでもよい。好ましい
利尿薬は、メチクロチアジド、ヒドロクロロサイアザイ
ド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリ
ドン、Ｎ−（５−スルファモイル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）アセトアミド、トリアムテレン、
クロロサイアザイド、インダパミド、ブメタニド、アミ
ロライド、スピロノラクトン、ベンドロフルメサイアザ
イド、ベンズサイアザイド、シクロチアジド、キネタゾ
ン、ヒドロフルメチアザイド、ポリチアジド、トリクロ
ルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ば
れる利尿薬である。
【００１７】非虚血性の病因による鬱血性心不全を治療
する上記方法では、１６週間を越える期間にわたって投
与するのが好ましく、６ヶ月を越える期間にわたって投
与するのが特に好ましい。
【００１８】本発明はさらに、アムロジピンと、ジゴキ
シンおよび／または利尿薬の一方もしくは両方とを含ん
だ組成物を提供する。好ましい利尿薬は、メチクロチア
ジド、ヒドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラ
ゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルフ
ァモイル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ア
セトアミド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、イ
ンダパミド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラク
トン、ベンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイ
ド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザ
イド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエ
タクリン酸からなる群から選ばれる利尿薬である。
【００１９】本明細書に記載の、本発明の全ての方法お
よび組成物において、アムロジピンのベンゼンスルホン
酸塩が好ましい。
【００２０】本発明はさらに、第１のユニット剤形中
の、治療学的に有効量のアムロジピンもしくは医薬用と
して許容しうるアムロジピンの塩および医薬用として許
容しうるキャリヤー、そして必要に応じて、（ａ）第２
のユニット剤形中の、治療学的に有効量の利尿薬および
医薬用として許容しうるキャリヤー；および／または
（ｂ）第３のユニット剤形中の、治療学的に有効量のジ
ゴキシンおよび医薬用として許容しうるキャリヤー；な
らびに、前記第１のユニット剤形と、前記第２のユニッ
ト剤形および／または前記第３のユニット剤形の一方も
しくは両方とを収容するための容器手段；を含む、鬱血
性心不全に罹っている哺乳動物において病因に関係なく
罹病率および／または死亡率を減少させるための、ある
いは鬱血性心不全に罹っている哺乳動物を病因に関係な
く治療するための治療薬を収容したキットを提供する。
キット中の好ましい利尿薬は、メチクロチアジド、ヒド
ロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フロ
セミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
酸からなる群から選ばれる利尿薬である。第１のユニッ
ト剤形が、アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩を含む
のがさらに好ましい。
【００２１】本発明はさらに、第１のユニット剤形中
の、治療学的に有効量のアムロジピンもしくは医薬用と
して許容しうるアムロジピンの塩および医薬用として許
容しうるキャリヤー；第２のユニット剤形中の、治療学
的に有効量のＡＣＥ阻害薬および医薬用として許容しう
るキャリヤー；必要に応じて、第３のユニット剤形中
の、治療学的に有効量の利尿薬および医薬用として許容
しうるキャリヤー；および／または第４のユニット剤形
中の、治療学的に有効量のジゴキシンおよび医薬用とし
て許容しうるキャリヤー（しかしながら、“第３のユニ
ット剤形”としての利尿薬の表示、および“第４のユニ
ット剤形”としてのジゴキシンの表示は絶対的な表示と
考えるべきではない。なぜなら、キットが３つのユニッ
ト剤形を含んでいて、ジゴキシンがキット中のその３つ
の剤形のうちの１つであるならば、ジゴキシンは“第３
のユニット剤形”として表示されるからである。）；な
らびに、前記第１と第２のユニット剤形を、そして必要
に応じて前記第３のユニット剤形および／または前記第
４のユニット剤形を収容するための容器手段；を含む、
鬱血性心不全に罹っている哺乳動物において病因に関係
なく罹病率および／または死亡率を減少させるための、
あるいは鬱血性心不全に罹っている哺乳動物を病因に関
係なく治療するための治療薬を収容したキットを提供す
る。本発明のキット中の好ましいＡＣＥ阻害薬は、カプ
トプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプ
リルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリン
ドプリル、塩酸キナラプリル、キナラプリラト、ラミプ
リル、ラミプリラト、トランドラプリル、およびゾフェ
ノプリルカルシウム（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ ｃａｌｃ
ｉｕｍ）からなる群から選ばれるＡＣＥ阻害薬である
か、あるいはＡＣＥ阻害薬はベナゼプリルである。本発
明のキット中の好ましい利尿薬は、メチクロチアジド、
ヒドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、
フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトア
ミド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパ
ミド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、
ベンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シ
クロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリ
ン酸からなる群から選ばれる利尿薬である。第１のユニ
ット剤形がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩を含む
のがさらに好ましい。
【００２２】“鬱血性心不全に罹っている”とは、たと
えまだ鬱血性心不全に罹っていないとしても、危険性因
子を示していることにより、一般的な個体群に関してこ
の病気に罹る危険性のある患者も含む。たとえば、高血
圧症が未治療のある患者が鬱血性心不全に罹っていない
としても、その高血圧状態のために罹る危険性がある。
【００２３】本明細書で言う“治療すること”、“治療
する”、または“治療”とは、予防的（たとえば病気予
防的）処置および待機的処置を含む。
【００２４】罹病率および／または死亡率を減少させる
ための上記方法は、一般には、長期間での有益効果およ
び／または生存に関するものである。数週間（たとえば
２〜３週間）内で臨床効果が観察できる場合もあり、こ
のことは、実際の臨床観察の前に患者が処置から有益効
果を得ていないということを示しているわけではない。
しかしながら、投与は長い期間（すなわち１６週間を越
える期間、好ましくは６ヶ月を越える期間）にわたって
行うのが好ましい。
【００２５】他の成分も、本発明の方法において投与す
る組成物の一部として、必要に応じて組み込むこともで
きる。こうした他の成分が組み込まれる場合、このよう
な任意成分は一般に、ジゴキシンおよび／または利尿薬
を含む。当業界において知られているように、ジゴキシ
ンはジギタリスの葉から得られるグリコシドである。ジ
ギタリスの他の形態も存在するが、ジゴキシンは医師全
体にわたって通常使用されている形態である。
【００２６】アムロジピン（もしくはその塩）および／
または利尿薬および／またはジゴキシンの組合せ物の
“共投与”（但し、ジゴキシンまたは利尿薬の一方が、
アムロジピンもしくはその塩と共に投与される）とは、
これらの成分を、組成物として、あるいは組成物の一部
（単一の剤形）として一緒に投与できるということを意
味している。“共投与”はさらに、アムロジピンおよび
／または利尿薬および／またはジゴキシンを別々に、但
し、同じ治療計画もしくは治療法の一部として投与する
ことを含む。成分は必ずしも本質的に同時に投与する必
要はないが、そのように所望するのであればそうするこ
とができる。したがって “共投与”は、たとえば、ア
ムロジピンおよび／または利尿薬および／またはジゴキ
シンを、別々の投与物もしくは剤形として、しかしなが
ら同時に投与することを含む。“共投与”はさらに、異
なった時間およびいかなる順序での別々の投与も含む。
たとえば、適切な場合においては、患者は、治療のため
の１種以上の成分を朝に、そして他の成分の１種以上を
夜に摂取することができる。
【００２７】本発明は驚くべきことである。なぜなら、
下記の臨床的研究によって示されているように、非虚血
性の病因による鬱血性心不全に罹っている患者個体群の
罹病率および／または死亡率がアムロジピンの使用によ
り減少するからであり、これは、ＡＣＥ阻害薬、ジゴキ
シン、および利尿薬の組合せによるものであると考えら
れる。この結果は驚くべきことである。なぜなら、ＡＣ
Ｅ阻害薬は、鬱血性心不全に罹っている患者の罹病率お
よび／または死亡率を減少できることが知られているけ
れども、このような望ましい結果をもたらすカルシウム
チャンネル遮断薬は従来知られていないからである。
【００２８】利尿薬は、治療規制の一部として必要に応
じて組み込むことができ、また当業界において従来知ら
れているものの中から広く選択することができる。有用
な利尿薬としては、メチクロチアジド、ヒドロクロロサ
イアザイド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、ク
ロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、トリアム
テレン、クロロサイアザイド、インダパミド、ブメタニ
ド、アミロライド、スピロノラクトン、ベンドロフルメ
サイアザイド、ベンズサイアザイド、シクロチアジド、
キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポリチアジド、
トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸などがあ
る。
【００２９】活性成分（アムロジピンもしくはその塩）
は、固体の剤形（たとえばカプセル、錠剤、および粉
末）にて経口投与することも、あるいは液体の剤形（た
とえばエリキシル、シロップ、および懸濁液）にて経口
投与することもできる。活性成分はさらに、無菌の液体
剤形にて非経口的に一緒または別々に投与することもで
きる。
【００３０】さらに、活性成分と粉末キャリヤー（たと
えばラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、およびステアリン酸など）を収容
するように、ゼラチンカプセルを従来法にしたがって作
製することもできる。類似の希釈剤を使用して圧縮錠剤
を作製することができる。錠剤およびカプセルはどちら
も、数時間にわたって薬物の継続的な放出が行われるよ
う、徐放性物品として製造することができる。圧縮錠剤
は、糖衣被覆またはフィルム被覆して、不快な味を隠し
たり錠剤を空気に触れないようにするできるし、あるい
は胃腸管において選択的な崩壊が起こるよう腸溶被覆す
ることもできる。
【００３１】経口投与のための液体剤形は、患者が受け
入れやすいよう、着色剤や風味剤を含有させることがで
きる。
【００３２】一般には、水、適切なオイル、塩水、水性
ブドウ糖（グルコース）、関連した糖溶液、およびグリ
コール類（たとえば、プロピレングリコールやポリエチ
レングリコール）などが、非経口溶液に対する適切なキ
ャリヤーである。非経口投与（たとえば静脈内投与、筋
内投与、または皮下投与）のための溶液は、活性成分の
水溶性塩、適切な安定剤、および必要に応じて緩衝物質
を含有することができる。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫
酸ナトリウム、またはアスコルビン酸等の酸化防止剤が
適切な安定剤であり、クエン酸とその塩およびナトリウ
ムＥＤＴＡも適切な安定剤である。非経口溶液はさら
に、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン、およびクロロブタノール等の保存薬を含有す
ることができる。
【００３３】適切な医薬用キャリヤーが、“Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，Ａ．Ｏｓｏｌ”（この分野における標準的文
献）中に記載されている。
【００３４】アムロジピンという総称名は遊離塩基を表
しているが、アムロジピンはさらに、医薬用として許容
しうる酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸
性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン
酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエン
スルホン酸塩など）の形で使用することもできる。好ま
しいのは、米国特許第４，８７９，３０３号に開示のベ
ンゼンスルホン酸である（該特許の開示内容を参照のこ
と）。
【００３５】アムロジピンもしくは医薬用として許容し
うるアムロジピンの塩、ならびに必要に応じてジゴキシ
ンおよび／または利尿薬を含んだ種々の活性成分はそれ
ぞれ、非虚血性の病因による鬱血性心不全を治療するの
に有効な量にて投与することができ、このとき前記量
は、非虚血性の病因による鬱血性心不全に罹っている
か、あるいは罹る危険性のある患者個体群において罹病
率および死亡率を減少させるのに充分な量である。アム
ロジピンの投与量は、経口投与の場合、一般には一日当
たり１〜２０ｍｇであり、好ましくは一日当たり５〜１
０ｍｇである。必要であれば投与量を分割することもで
きるが、そうすることによって特定の治療上の利点は認
められない。
【００３６】必要に応じて使用できる利尿薬は、使用す
る化合物の種類によって異なる量にて投与することがで
きるが、通常は、単独で使用する場合の利尿薬に関して
一般的に知られている量の範囲内である。下記の表２に
は、よく知られている多くの利尿薬に関して、本発明に
おいて使用する際の典型的且つ好ましい経口投与量範囲
が記載されている。
【００３７】
【表２】
【００３８】種々の活性成分に対する投与量は、投与が
非経口である場合は、従来開示されている量より幾分少
ない。
【００３９】ジゴキシン（必要に応じて使用する場合）
は、０．１ｍｇ／日〜５ｍｇ／週の量にて、通常は１ｍ
ｇを越えない量にて一日に一回投与する。
【００４０】当然のことながら、主治医は一般には、あ
る患者において各活性成分の投与量を適切に調整するこ
とができる。
【００４１】米国特許出願第０８／４０５，１０８号
（本発明者によって１９９５年３月１６日付け出願さ
れ、譲受人に譲渡されている）は、アムロジピンもしく
は医薬用として許容しうるアムロジピンの塩と、ＡＣＥ
阻害薬と、そして必要に応じて、利尿薬および／または
ジゴキシンとの組合せ物を、鬱血性心不全に罹っている
哺乳動物において、病因に関係なく罹病率および／また
は死亡率を減少させるのに有効な量にて、あるいは病因
に関係なく鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて
（このとき前記量は、鬱血性心不全に罹る危険性のある
患者個体群において、罹病率および死亡率を減少させる
のに充分な量である）共投与することができる、という
ことを開示している。臨床的研究によって示されている
ように、アムロジピンとＡＣＥ阻害薬との組合せ物は、
ＡＣＥ阻害薬の単独使用の場合に比べて、鬱血性心不全
に罹っている患者個体群の罹病率および／または死亡率
をより大きく減少させる。アムロジピンの共投与量は、
経口投与の場合、一般には１〜２０ｍｇ／日であり、好
ましくは５〜１０ｍｇ／日である。必要であれば投与量
を分割することもできるが、そのようにしても特別な治
療上の利点は見られない。
【００４２】ＡＣＥ阻害薬は、使用する化合物の種類に
よって異なる量にて、しかしながら単独投与の場合の阻
害薬に関して一般的に知られている量の範囲内にて共投
与される。下記の表３には、よく知られている多くのＡ
ＣＥ阻害薬に対する典型的および好ましい経口投与量範
囲が記載されている。
【００４３】
【表３】
【００４４】必要に応じて使用することのできる特定の
利尿薬に対しても同じことが当てはまる（表２）。ジゴ
キシン（必要に応じて、アムロジピンおよびＡＣＥ阻害
薬と共投与する場合）は０．１ｍｇ／日〜５ｍｇ／週の
量で、そして通常は１ｍｇを越えない量にて一日に一回
投与する。当然のことながら、主治医は一般に、ある患
者において各活性成分の投与量を調整することができ
る。したがって、本発明はさらに、アムロジピンもしく
は医薬用として許容しうるアムロジピンの塩、ＡＣＥ阻
害薬、そして必要に応じて利尿薬および／またはジゴキ
シンの別個の医薬用組成物をキットの形にまとめること
に関する。
【００４５】本明細書で言う“キット”とは、別個の組
成物（たとえば、分割された瓶や分割されたホイルパケ
ット）を収容するための容器手段を含む。容器手段は、
医薬用として許容しうる材料で造られた、当業界に公知
の従来のいかなる形状もしくは形態であってもよい〔た
とえば、紙もしくは段ボールの箱、ガラスまたはプラス
チックの瓶もしくはジャー、再シール可能なバッグ（た
とえば、異なった容器中に配置するために錠剤の“再充
填物（ｒｅｆｉｌｌ）”を収容するためのもの）、ある
いは治療スケジュールにしたがって絞り出すための個々
の投与量を含んだブリスターパック〕。使用する容器手
段は投与形態物によって異なる。たとえば従来の段ボー
ル箱は通常、懸濁液を収容するのには使用されない。２
つ以上の容器を単一パッケージにて一緒に使用して、単
一投与形態物として市場に出すことができる。たとえ
ば、錠剤を瓶中に収容し、そして瓶を箱中に収容するこ
とができる。一般に、キットには、別個の成分を投与す
る仕方が指示されている。キット形態物は、別個の成分
を異なった投与形態（たとえば、経口や非経口）にて投
与する場合、別個の成分を異なった投与間隔で投与する
場合、あるいは処方する医師によって組合せ物の個々の
成分の滴定が必要とされる場合に特に有利である。
【００４６】このようなキットの１つの例は、いわゆる
ブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界
においてよく知られており、医薬のユニット投与形態物
（錠剤、カプセル、およびこれらの類似物）を包装する
のに広く使用されている。ブリスターパックは通常に、
好ましくは透明プラスチック材料のホイルでカバーされ
た比較的剛性のある材料からなる。包装プロセス時に、
プラスチックホイルに凹みが形成される。この凹みは、
包装しようとする個々の錠剤またはカプセルに合ったサ
イズおよび形状を有するか、あるいは包装しようとする
複数の錠剤および／またはカプセルを収容するようなサ
イズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹み
中に配置し、凹みが形成された方向とは反対側のプラス
チックホイル面にて、比較的剛性のある材料のシートが
プラスチックホイルに向かい合ってシールされる。この
結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシ
ートとの間の凹みにおいて、必要に応じて個々にシー
ル、またはまとめてシールされる。シートの強度は、手
で凹みに力を加えることによってブリスターパックから
錠剤またはカプセルを取り出すことができ、これによっ
て凹みの箇所にてシートに開口が形成されるよう強度で
あるのが好ましい。前記開口を介して、錠剤またはカプ
セルを取り出すことができる。
【００４７】記載事項の記憶を補助するようにするのが
好ましい。このとき記載事項は、医師、薬剤師、または
患者に対する情報および／または指示を、たとえば、錠
剤またはカプセルの隣に数字という形で（これによっ
て、錠剤またはカプセルを摂取しなければならないレジ
メンの日と数字とが対応する）、あるいは同じタイプの
情報を記載したカードという形で含んだタイプである。
このような記憶補助の他の例は、カード上に印刷された
カレンダーであり、たとえば“第１週，月曜日，火曜
日，．．，第２週，月曜日，火曜日，．．”などのよう
に続く。記憶補助の他の変形は容易に考えられるであろ
う。“日用量”は、ある与えられた日に対して摂取すべ
き単一の錠剤もしくはカプセルであっても、幾つかの錠
剤またはカプセルであってもよい。さらに、キットの１
種以上の成分の日用量が１つの錠剤もしくはカプセルか
らなっていて、キットの他の１種以上の成分の日用量が
幾つかの錠剤もしくはカプセルからなっていてもよい。
記憶補助はこうしたことを表していなければならない。
【００４８】キットの他の特定の実施態様は、意図する
使用順序にて一度に一回、日用量を計量分配するよう設
計されたディスペンサーである。ディスペンサーには、
レジメンとの適合をさらに容易にするよう記憶補助が備
え付けられている。このような記憶補助の１つの例は、
計量分配された日用量の数値を示す機械的カウンターで
ある。このような記憶補助の他の例は、液晶読み取り装
置、すなわち、たとえば、最後の日用量を摂取させた日
付を読み出すか、および／またはいつ次の投与量を摂取
させるべきかを気づかせる可聴レマインダー信号（ａｕ
ｄｉｂｌｅ ｒｅｍｉｎｄｅｒ ｓｉｇｎａｌ）装置を
連結させたバッテリー駆動のマイクロチップメモリーで
ある。
【００４９】罹病率および／または死亡率を減少させる
上でのアムロジピンの有効性は、アムロジピンの使用
（ベンゼンスルホン酸塩として使用）について説明して
いる以下の臨床的研究によって示されている。この研究
は、ランダム化された、二重盲式でパラレル群での、プ
ラシーボ制御されたマルチセンサー研究であって、重い
心不全に罹った患者において、死亡率と心臓事象（ｃａ
ｒｄｉａｃ ｅｖｅｎｔ）に対するアムロジピン治療の
効果を調べている。トライアルに組み込まれた患者は、
ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、および利尿薬からなるバッ
クグラウンド治療を受けた。研究者らは、彼ら自身の選
択にしたがって利尿薬とＡＣＥ阻害薬を使用することが
許された。なぜなら、本研究は患者の通常のケアを示す
ことを意図したものだからである。ＡＣＥ阻害薬と利尿
薬の投与のタイミングと頻度は予め決めることはせず、
個々の活性成分の薬力学特性を保持した。アムロジピン
のベンゼンスルホン酸塩を、毎朝一日一回投与した。
【００５０】心不全の病因による患者の層別化を、プロ
トコルにて演繹的に規定した。医療経緯に基づいて、２
つの層（虚血性の層と非虚血性の層）のいずれかに患者
をランダム化した。選別のための訪問のあと、同意・限
定した患者を、アムロジピンまたはプラシーボを二重盲
式で少なくとも６ヶ月経口投与するようランダムに割り
当てた。
【００５１】本研究の目的は、合計死亡率（心臓病およ
び非心臓病による死）、および重い心不全に罹っている
患者における生命を脅かす心臓事象に関して、プラシー
ボと比較した場合のアムロジピンの効果を評価すること
であった。
【００５２】慢性の心不全に罹っている患者を１０５の
センターにて記録した。患者は、少なくとも２ヶ月間心
不全に罹っていれば適格とした。ＡＣＥ阻害薬、ジゴキ
シン、および利尿薬を使用して少なくとも２ヶ月にわた
って充分な治療を施したにもかかわらず、休息時におい
てあるいは僅かな活動をすると（すなわち、部屋を歩き
回ったり、階段を降りたり）、患者はいずれも症候を表
した（すなわち、疲労、心悸亢進、または呼吸困難を訴
えた）。心不全は主として収縮性であり、左心室の拍出
フラクションが３０％未満であった。患者が、スクリー
ニングの２ヶ月以内にニューヨーク心臓協会（ＮＹＨ
Ａ）の症状を示した場合、あるいは心臓弁膜もしくは心
膜の疾患を有している場合、こうした患者は除外した。
患者が、不安定なアンギナに罹っていたり、あるいは最
近において心筋梗塞もしくは心臓の処置を受けた場合；
患者が、心室の不整脈や心室の突然の停止を持続的に起
こすという経緯を有している場合；あるいは患者が、カ
ルシウムチャンネル拮抗薬、β−アドレナリン作用性の
遮断薬、オーラル・レボドーパ（ｏｒａｌ ｌｅｖｏｄ
ｏｐａ）、心臓抑制作用のある抗不整脈薬（および／ま
たはプロパフェノン、モリジシン、ソタロールを含
む）、または直接作用性の血管拡張薬を摂取していた場
合、こうした患者も除外した（短期または長期に作用す
る硝酸塩は許容された）。患者が、以下のいずれかを有
している場合、こうした患者も除外した：８４ｍｍＨｇ
以下または１６０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧、あるいは
９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧；ジゴキシン毒性の臨床
的証拠；機能的ペースメーカーで処理されていない第２
度もしくは第３度のＡＶ−ブロック；初期肺疾患または
呼吸不全；あるいは臨床的に重要な実験室的異常。
【００５３】ベースライン評価の後、適格患者を、アム
ロジピンまたはそれに合ったプラシーボによる二重盲式
治療にランダム化した。患者が、冠状動脈疾患（虚血性
心不全）を心不全の原因として有しているかどうかに基
づいて、ランダム化を層別化した。非虚血性心不全群に
対する診断とそれに続くランダム化は除外した。患者
が、冠状動脈疾患（虚血性層）を心不全の原因として有
しているかどうかに基づいて、ランダム化を層別化し
た。薬物療法の研究は、各患者に対して調製された個別
にコード付けした瓶を使用して、同等に適合しているア
ムロジピン錠剤とプラシーボ錠剤に分けて行った。患者
は、２週間にわたって毎日、アムロジピンとプラシーボ
を単一の錠剤にて摂取し、その後、少ない投与量に対し
て耐性がある場合は、投与量を一日当たり２錠に増やし
た。アムロジピンに関しては、これは一日当たり５ｍ
ｇ、次いで１０ｍｇに対応する。本研究が完了するま
で、１〜３ヶ月ごとに患者を追跡調査した。バックグラ
ウンド治療（ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、および利尿
薬）を、臨床面から指示されているように調整した。本
トライアルの進行全体を通して、アムロジピンを使用し
た場合のオープンラベル治療（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ
ｔｈｅｒａｐｙ）は許容しなかった。
【００５４】本研究をエンドポイント進行させた。プラ
イマリーエンドポイントとは、心臓罹病率とあらゆる原
因（心臓および非心臓の）による死亡率とを合わせた危
険性である。心不全の悪化（急性肺水腫や重い循環低
下）、急性心筋梗塞、あるいは治療を必要とするような
生命危険性の心室不整脈の証拠が認められた場合は、病
的事象（ｍｏｒｂｉｄ ｅｖｅｎｔ）をエンドポイント
と見なした。あらゆる原因による死亡率および心臓血管
よる死亡率に関して、別個の二次的解析を行った。全て
のエンドポイントが調整され、治療任務をわからなくし
た独立した分類委員会によって最終であると見なされ
た。治療アーム（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｍｓ）のう
ちの１つに帰属できた試験に登録されている患者に対す
る有益または有害の証拠に関して蓄積データがモニター
できるよう、独立したデータ・安全性監視委員会（Ｄａ
ｔａ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
Ｂｏａｒｄ；ＤＳＭＢ）を設立した。
【００５５】本研究の主要な目的（オリジナルのプロト
コルに明記されている）は、合計死亡率（心臓病および
非心臓病による死）と生命危険性のある心臓血管事象に
対する、アムロジピンの効果とプラシーボの効果とを比
較することにあった。１）あらゆる原因による死亡率；
および２）心臓血管疾患による死亡率に関して、二次的
解析を行った。１年合計事象率（ｏｎｅ−ｙｅａｒ ｃ
ｏｍｂｉｎｅｄ ｅｖｅｎｔ ｒａｔｅ）が４０％であ
ると仮定して、試験に対するサンプルサイズを８００と
見積もった。２つの治療グループの間の事象率における
２５％の差が検出できるように、本研究を、９０％のパ
ワー〔ツーテイルド（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ）〕を有す
るよう設計した。本研究の前に得られた事象率のいかな
る見積もりも正確ではないということがわかったので、
プラシーボを摂取している１９０人の患者がプライマリ
ーエンドポイント（データ・安全性監視委員会によって
示される）に達するまで、試験を継続しなければならな
い。プロトコルにしたがって、プラシーボ群において合
計１９０の事象が起こるまで試験への登録を継続し、次
いで全ての患者をさらに６ヶ月間追跡した。予想外に低
い事象率またはよくないコンプライアンスに対して保護
するために、増加部分を１１００にまで拡げた。本研究
に対して合計１１５３人の患者を投入した。
【００５６】患者の安全性と治療の有効性をモニターす
るために、独立した統計センターによって、あらかじめ
定めた時点にて中間的な統計解析を行った。中間データ
による各安全性レポートにより、各患者に対して集めら
れたデータからの研究の内容が全て確かめられた。独立
したデータ・安全性監視委員会が、それぞれの中間安全
性レポートに目を通し、プライマリーエンドポイント事
象の評価、および全体としての死亡率の評価に重点をお
いた。中間解析による不正確なポジティブエラー（ｆａ
ｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅｒｒｏｒ）の割合が増大
しないよう防止するために、オブライエン−フレミング
（バイオメトリックス，３５，５４９−５５６，１９７
９）タイプの境界線を使用してラン−デメッツ法（Ｌａ
ｎ−ＤｅＭｅｔｓ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（バイオメト
リカ，７０，６５９−６６３，１９８３）を適用した。
２つの治療グループに対するベースライン特性を、連続
的変数に対するウィルコキシン（Ｗｉｌｃｏｘｉｎ）統
計値と無条件変数に対するカイ二乗統計値によって比較
した。カプラン−メイアー評価法（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅ
ｉｅｒ ｅｓｔｉｍａｔｅ）を使用することによって生
存曲線（ｓｕｒｖｉｖａｌ ｃｕｒｖｅｓ）を作成し、
曲線間の差を、ログ−ランク・テスト（ｌｏｇ−ｒａｎ
ｋ ｔｅｓｔ）による有意性に関して試験した。生存解
析は、ランダム化した患者の全てを含めた。全ての死を
心不全の病因（虚血性、非虚血性）にしたがって報告
し、原理を適用する意図を書き添えた。ランダム化後の
事象における治療グループ間の差を、ｔ−テストまたは
カイ二乗テストによって解析した。
【００５７】本研究に登録された１１５３人の患者のう
ち、５７１人の患者をアムロジピンによる治療に割り当
て、５８２人の患者をプラシーボによる治療に割り当て
た。本研究には、８７５人の男性患者（７６％）と２７
８人の女性患者（２４％）が参加した。２つの治療グル
ープは予備治療特性が類似しており、治療項目間の顕著
な不均衡はなく、抗不整脈薬の使用が除外されていった
のは、アムロジピン項目（２０％）に比較してプラシー
ボ項目（２５％）のほうが広く認められた。患者の２／
３未満（７３４人、６３．７％）が虚血性の病因であっ
た。特発性の心筋症は、非虚血性心不全に対する最も頻
繁に特定付けされる根底原因であった（１８２アムロジ
ピン、１７４プラシーボ）。予想されるように、ＮＹＨ
Ａ ＩＩＩの患者（９３０，８１％）よりＮＹＨＡ Ｉ
Ｖの患者（２２２，１９％）のほうが少なかった。ある
患者は、ＮＹＨＡ ＩＩの症状と診断されたにもかかわ
らずランダム化した。アムロジピングループにおける心
不全の持続期間（平均）は４．１年であり、プラシーボ
グループにおけるそれは３．９年であった。中央左心室
の拍出フラクションと心胸比は、両方の治療グループに
おいてそれぞれ２１％および０．６であった。追跡調査
の継続時間は、アムロジピングループにおいては２〜１
００８日（平均４２３．０日）、そしてプラシーボグル
ープにおいては１〜９５２日（平均４１６．４日）であ
った。
【００５８】得られた結果が以下にまとめてある。
【００５９】一次解析と二次解析： 研究の進行中、ア
ムロジピン治療の患者においては４６８のプライマリー
エンドポイントと２２２の事象があり、プラシーボ治療
の患者においては２４６の事象があった（ｐ＝０．３
０）。全ての原因による死亡率（ａｌｌ−ｃａｕｓｅ
ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）の評価においては、アムロジピン
で治療した患者は、プラシーボで治療した患者より死者
が少なかった（それぞれ１９０対２２３；ｐ＝０．０
７）。病因（予め定めた層別化）と治療との間に相互作
用効果が存在するかどうかについてデータを調べた。合
計のプライマリーエンドポイント（ｐ＝０．０４）およ
び全ての原因による死亡率（ｐ＝０．００４）に関し
て、治療と病因との間に顕著な相互作用が見いだされ
た。すなわち、虚血性のサブグループと非虚血性のサブ
グループにおいて治療の効果が異なった。このような状
況では、各サブグループにおける別個の解析での結果を
ベースにするのが適切である。逆に言えば、相互作用し
ているサブグループを共通の解析にプールすることは統
計学的に問題がある。このため、従来の統計学的手順に
したがって、別個の病因層において治療効果を調べた。
虚血性層では、プライマリーエンドポイントに関して、
アムロジピン治療とプラシーボ治療における事象の数に
差はなかった（それぞれ１６４と１６８；ｐ＝０．７
４）。しかしながら、非虚血性層では、プラシーボグル
ープにおける７８事象に比較して、アムロジピングルー
プでは５８のプライマリーポイントが報告され、プライ
マリーエンドポイントを生じる危険性（ハザード比０．
６９５）が全体として３１％低下し（ハザード比０．４
９４〜０．９７６に対して９５％Ｃｌ）、このことは統
計学的に有意であった（ｐ＝０．０３６）。虚血性患者
において全ての原因による死亡率に及ぼす治療効果を調
べたが、治療グループの間に差はなかった。しかしなが
ら、アムロジピンで治療した非虚血性患者の全ての原因
による死亡率において、顕著な減少が観察された。アム
ロジピングループでは４５人の死者が、そしてプラシー
ボグループでは７４人の死者があり、死の危険性が全体
として４６％低下し（ハザード比０．３７３〜０．７８
３に対して９５％Ｃｌ）、このことは統計学的に有意で
あった（ｐ＝０．００１２）。
【００６０】この二重盲式研究においては、慢性の心不
全に罹っている１１５３人の患者においてアムロジピン
の臨床有効性と安全性を評価した。全ての患者が、ジゴ
キシン、利尿薬、およびアンギオテンシン変換酵素阻害
薬によるバックグラウンド治療を受けた。アムロジピン
は全体として、ＮＹＨＡ ＩＩＩとＩＶの心不全に罹っ
ている患者に対して安全であることが判明した。合計罹
病率のプライマリーエンドポイントと致命的事象に関し
て、アムロジピンとプラシーボとの間に差はなかった。
全ての原因による死亡率の二次エンドポイントにおい
て、アムロジピンが有利である明確な傾向（ｐ＝０．０
７）が見られた。さらに、一次エンドポイントと二次エ
ンドポイントの両方に対して、顕著な治療−病因相互作
用が認められた。虚血性病因の層においては、アムロジ
ピンは、一次および二次エンドポイントに有害な影響を
及ぼさなかった。しかしながら、さらに重要なことに
は、非虚血性の病因をかかえている患者においては、一
次エンドポイントおよび二次エンドポイントの両方に対
して顕著な効果を及ぼすことがわかった。アムロジピン
は、プラシーボと比較して、合計罹病率と致命的事象の
顕著な減少をもたらした。全ての原因による死亡率の二
次エンドポイントに対しては、薬物からのより大きくて
より顕著な有益効果が認められた。アムロジピンは、プ
ラシーボと比較して、全ての原因による死亡率の顕著か
つ実質的な低下をもたらした。アムロジピンを使用した
場合の一次および二次エンドポイントの大幅な減少は、
これらの効果には、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、
ジゴキシン、利尿薬、またはこれらのいずれかの成分、
の組合せ物から得られるあらゆる有益効果が関与してい
る、ということに留意するとより一層顕著となる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年８月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 非虚血性病因による鬱血性心不全に罹
っている哺乳動物において罹病率および／または死亡率
を減少させるための組成物
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54 31/585 31/585 // Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90

Claims (86)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非虚血性の病因による鬱血性心不全に罹
    っている哺乳動物に、アムロジピンおよび医薬用として
    許容しうるアムロジピンの塩からなる群から選ばれる化
    合物を、非虚血性の鬱血性心不全を治療する量にて投与
    することを含む、前記哺乳動物において罹病率および／
    または死亡率を減少させる方法。
  2. 【請求項２】 前記哺乳動物がヒトである、請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物がアムロジピンのベンゼンス
    ルホン酸塩である、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 利尿薬を共投与することをさらに含む、
    請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒド
    ロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フロ
    セミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル−
    １，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 ジゴキシンを共投与することをさらに含
    む、請求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】 ジゴキシンを共投与することをさらに含
    む、請求項４記載の方法。
  8. 【請求項８】 ジゴキシンを共投与することをさらに含
    む、請求項５記載の方法。
  9. 【請求項９】 １６週間を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項２記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項５記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項６記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項８記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 メチクロチアジド、ヒドロクロロサイ
    アザイド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロ
    ルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル−１，３，４−
    チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、トリアムテ
    レン、クロロサイアザイド、インダパミド、ブメタニ
    ド、アミロライド、スピロノラクトン、ベンドロフルメ
    サイアザイド、ベンズサイアザイド、シクロチアジド、
    キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポリチアジド、
    トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群
    から選ばれる利尿薬を共投与することをさらに含む、請
    求項３記載の方法。
  18. 【請求項１８】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ジゴキシンを共投与することをさらに
    含む、請求項３記載の方法。
  21. 【請求項２１】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ジゴキシンを共投与することをさらに
    含む、請求項１７記載の方法。
  24. 【請求項２４】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 非虚血性の病因による鬱血性心不全の
    治療を必要とする哺乳動物に、アムロジピンおよび医薬
    用として許容しうるアムロジピンの塩からなる群から選
    ばれる化合物を、非虚血性の鬱血性心不全を治療する量
    にて投与することを含む、哺乳動物における非虚血性病
    因による鬱血性心不全を治療する方法。
  27. 【請求項２７】 前記哺乳動物がヒトである、請求項２
    ６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記化合物がアムロジピンのベンゼン
    スルホン酸塩である、請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 利尿薬を共投与することをさらに含
    む、請求項２７記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒ
    ドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フ
    ロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 ジゴキシンを共投与することをさらに
    含む、請求項２７記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ジゴキシンを共投与することをさらに
    含む、請求項２９記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ジゴキシンを共投与することをさらに
    含む、請求項３０記載の方法。
  34. 【請求項３４】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項２７記載の方法。
  35. 【請求項３５】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項３４記載の方法。
  36. 【請求項３６】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項３０記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項３６記載の方法。
  38. 【請求項３８】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項３１記載の方法。
  39. 【請求項３９】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項３８記載の方法。
  40. 【請求項４０】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項３３記載の方法。
  41. 【請求項４１】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項４０記載の方法。
  42. 【請求項４２】 メチクロチアジド、ヒドロクロロサイ
    アザイド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロ
    ルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル−１，３，４−
    チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、トリアムテ
    レン、クロロサイアザイド、インダパミド、ブメタニ
    ド、アミロライド、スピロノラクトン、ベンドロフルメ
    サイアザイド、ベンズサイアザイド、シクロチアジド、
    キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポリチアジド、
    トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群
    から選ばれる利尿薬を共投与することをさらに含む、請
    求項２８記載の方法。
  43. 【請求項４３】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項４２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項４３記載の方法。
  45. 【請求項４５】 ジゴキシンを共投与することをさらに
    含む、請求項２８記載の方法。
  46. 【請求項４６】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項４５記載の方法。
  47. 【請求項４７】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項４６記載の方法。
  48. 【請求項４８】 ジゴキシンを共投与することをさらに
    含む、請求項４２記載の方法。
  49. 【請求項４９】 １６週間を越える期間にわたって投与
    を行う、請求項４８記載の方法。
  50. 【請求項５０】 ６ヶ月を越える期間にわたって投与を
    行う、請求項４９記載の方法。
  51. 【請求項５１】 （ａ） 第１のユニット剤形中の、治
    療学的に有効量のアムロジピンもしくは医薬用として許
    容しうるアムロジピンの塩および医薬用として許容しう
    るキャリヤー； （ｂ） 第２のユニット剤形中の、治療学的に有効量の
    ＡＣＥ阻害薬および医薬用として許容しうるキャリヤ
    ー；および （ｃ） 前記第１と第２の剤形を収容するための容器手
    段；を含む、鬱血性心不全に罹っている哺乳動物におい
    て病因に関係なく罹病率および／または死亡率を減少さ
    せるための、あるいは鬱血性心不全に罹っている哺乳動
    物を病因に関係なく治療するための治療薬を収容したキ
    ット。
  52. 【請求項５２】 前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、
    エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリルナトリ
    ウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、
    塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリ
    ラト、トランドラプリル、およびゾフェノプリルカルシ
    ウムからなる群から選ばれる、請求項５１記載のキッ
    ト。
  53. 【請求項５３】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項５２記載のキ
    ット。
  54. 【請求項５４】 前記ＡＣＥ阻害薬がベナゼプリルであ
    る、請求項５１記載のキット。
  55. 【請求項５５】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項５４記載のキ
    ット。
  56. 【請求項５６】 （ａ） 第１のユニット剤形中の、治
    療学的に有効量のアムロジピンもしくは医薬用として許
    容しうるアムロジピンの塩および医薬用として許容しう
    るキャリヤー； （ｂ） 第２のユニット剤形中の、治療学的に有効量の
    ＡＣＥ阻害薬および医薬用として許容しうるキャリヤ
    ー； （ｃ） 第３のユニット剤形中の、治療学的に有効量の
    利尿薬および医薬用として許容しうるキャリヤー；およ
    び （ｄ） 前記第１、第２、および第３のユニット剤形を
    収容するための容器手段；を含む、鬱血性心不全に罹っ
    ている哺乳動物において病因に関係なく罹病率および／
    または死亡率を減少させるための、あるいは鬱血性心不
    全に罹っている哺乳動物を病因に関係なく治療するため
    の治療薬を収容したキット。
  57. 【請求項５７】 前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、
    エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリルナトリ
    ウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、
    塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリ
    ラト、トランドラプリル、およびゾフェノプリルカルシ
    ウムからなる群から選ばれる、請求項５６記載のキッ
    ト。
  58. 【請求項５８】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項５７記載のキ
    ット。
  59. 【請求項５９】 前記ＡＣＥ阻害薬がベナゼプリルであ
    る、請求項５６記載のキット。
  60. 【請求項６０】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項５９記載のキ
    ット。
  61. 【請求項６１】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒ
    ドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フ
    ロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項５７記載のキット。
  62. 【請求項６２】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項６１記載のマ
    ット。
  63. 【請求項６３】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒ
    ドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フ
    ロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項５９記載のキット。
  64. 【請求項６４】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項６３記載のキ
    ット。
  65. 【請求項６５】 （ａ） 第１のユニット剤形中の、治
    療学的に有効量のアムロジピンもしくは医薬用として許
    容しうるアムロジピンの塩および医薬用として許容しう
    るキャリヤー； （ｂ） 第２のユニット剤形中の、治療学的に有効量の
    ＡＣＥ阻害薬 および医薬用として許容しうるキャリヤ
    ー； （ｃ） 第３のユニット剤形中の、治療学的に有効量の
    ジゴキシンおよび医薬用として許容しうるキャリヤー；
    および （ｄ） 前記第１、第２、および第３のユニット剤形を
    収容するための容器手段；を含む、鬱血性心不全に罹っ
    ている哺乳動物において病因に関係なく罹病率および／
    または死亡率を減少させるための、あるいは鬱血性心不
    全に罹っている哺乳動物を病因に関係なく治療するため
    の治療薬を収容したキット。
  66. 【請求項６６】 前記ＡＣＥ阻害薬がベナゼプリルであ
    る、請求項６５記載のキット。
  67. 【請求項６７】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項６６記載のキ
    ット。
  68. 【請求項６８】 前記ＡＣＥ阻害薬が、カプトプリル、
    エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリルナトリ
    ウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、
    塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリ
    ラト、トランドラプリル、およびゾフェノプリルカルシ
    ウムからなる群から選ばれる、請求項６５記載のキッ
    ト。
  69. 【請求項６９】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項６８記載のキ
    ット。
  70. 【請求項７０】 第４のユニット剤形中の、治療学的に
    有効量の利尿薬および医薬用として許容しうるキャリヤ
    ーをさらに含み、そして前記容器手段が、前記第４のユ
    ニット剤形をさらに収容する、請求項６７記載のキッ
    ト。
  71. 【請求項７１】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒ
    ドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フ
    ロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項７０記載のキット。
  72. 【請求項７２】 第４のユニット剤形中の、治療学的に
    有効量の利尿薬および医薬用として許容しうるキャリヤ
    ーをさらに含み、そして前記容器手段が、前記第４のユ
    ニット剤形をさらに収容する、請求項６９記載のキッ
    ト。
  73. 【請求項７３】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒ
    ドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フ
    ロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項７２記載のキット。
  74. 【請求項７４】 アムロジピンおよび医薬用として許容
    しうるアムロジピンの塩から選ばれる化合物と利尿薬と
    を含んだ組成物。
  75. 【請求項７５】 ジゴキシンをさらに含む、請求項７４
    記載の組成物。
  76. 【請求項７６】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒ
    ドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フ
    ロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項７５記載の組成物。
  77. 【請求項７７】 前記化合物がアムロジピンのベンゼン
    スルホン酸塩である、請求項７６記載の組成物。
  78. 【請求項７８】 アムロジピンおよび医薬用として許容
    しうるアムロジピンの塩から選ばれる化合物とジゴキシ
    ンとを含んだ組成物。
  79. 【請求項７９】 前記化合物がアムロジピンのベンゼン
    スルホン酸塩である、請求項７８記載の組成物。
  80. 【請求項８０】 （ａ） 第１のユニット剤形中の、治
    療学的に有効量のアムロジピンもしくは医薬用として許
    容しうるアムロジピンの塩および医薬用として許容しう
    るキャリヤー； （ｂ） 第２のユニット剤形中の、治療学的に有効量の
    利尿薬および医薬用として許容しうるキャリヤー；およ
    び （ｃ） 前記第１と第２のユニット剤形を収容するため
    の容器手段；を含む、鬱血性心不全に罹っている哺乳動
    物において病因に関係なく罹病率および／または死亡率
    を減少させるための、あるいは鬱血性心不全に罹ってい
    る哺乳動物を病因に関係なく治療するための治療薬を収
    容したキット。
  81. 【請求項８１】 前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒ
    ドロクロロサイアザイド、トルセミド、メトラゾン、フ
    ロセミド、クロルタリドン、Ｎ−（５−スルファモイル
    −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミ
    ド、トリアムテレン、クロロサイアザイド、インダパミ
    ド、ブメタニド、アミロライド、スピロノラクトン、ベ
    ンドロフルメサイアザイド、ベンズサイアザイド、シク
    ロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアザイド、ポ
    リチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン
    酸からなる群から選ばれる、請求項８０記載のキット。
  82. 【請求項８２】 第３のユニット剤形中の、治療学的に
    有効量のジゴキシンおよび医薬用として許容しうるキャ
    リヤーをさらに含み、前記容器手段が、前記第３のユニ
    ット剤形をさらに収容する、請求項８１記載のキット。
  83. 【請求項８３】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項８２記載のキ
    ット。
  84. 【請求項８４】 （ａ） 第１のユニット剤形中の、治
    療学的に有効量のアムロジピンもしくは医薬用として許
    容しうるアムロジピンの塩および医薬用として許容しう
    るキャリヤー； （ｂ） 第２のユニット剤形中の、治療学的に有効量の
    ジゴキシンおよび医薬用として許容しうるキャリヤー；
    および （ｃ） 前記第１と第２のユニット剤形を収容するため
    の容器手段；を含む、鬱血性心不全に罹っている哺乳動
    物において病因に関係なく罹病率および／または死亡率
    を減少させるための、あるいは鬱血性心不全に罹ってい
    る哺乳動物を病因に関係なく治療するための治療薬を収
    容したキット。
  85. 【請求項８５】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項８４記載のキ
    ット。
  86. 【請求項８６】 前記第１のユニット剤形がアムロジピ
    ンのベンゼンスルホン酸塩を含む、請求項８１記載のキ
    ット。
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