LV11666B - Pharmaceutical preparations and medicaments for the prevention and treatment of endothelial dysfunction - Google Patents

Pharmaceutical preparations and medicaments for the prevention and treatment of endothelial dysfunction Download PDF

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LV11666B
LV11666B LVP-96-378A LV960378A LV11666B LV 11666 B LV11666 B LV 11666B LV 960378 A LV960378 A LV 960378A LV 11666 B LV11666 B LV 11666B
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Isis Pharma Gmbh
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Description

LV 11666 l
Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Pravention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen
Beschreibung
Anwendungsgebiet der Erfmdung
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft die Vervvendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -iibertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen Stickstoffinonoxidbildung sowie von Stimulatoren der Guanylatzyklase zur Pravention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen sowie von Erkrankungen, welche durch endotheliale Dysflinktionen hervorgerufen werden oder mit diesen einhergehen. ErfindungsgemāB wird gleichzeitig die Bereitstellung von pharmazeutischen Zubereitungen flir die benannten Indikationen ermoglicht.
Bekannter technischer Hintergrund
Organische Salpetersāureester wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII ,22 (1958), US-PS 2 370 437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS 22 21 080, DE-OS 27 51 934, DE-OS 30 28 873, DE-PS 29 03 927, DE-OS 31 02 947, DE-OS 31 24 410,, EP-PS 45 076, EP-PS 57 847, EP-PS 59 664, EP-PS 64 194, EP-PS 67 964, EP-PS 143 507, US-PS 3 886 186, US-PS 4 065 488, US-PS 4 417 065, US-PS 4 431 829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog.Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS 4 200 640) und āhnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil šeit Jahrzehnten schwerpunktmā6ig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischāmischer Herzkrankheit (IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, Isoket®, Elantan® u.a.)· Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten weisen organische Nitrate neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nitratopivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS 5 284 872) sowie dessen Derivate auf. Auch die Vervvendung von organischen Nitriten wie Isoamylnitrit als Koronardilatatoren ist šeit langem bekannt (Brunton, Lancet: 97 (1867)). Andere stickstofFmonoxidfreisetzende bzw. -ubertragende Verbindungen wie beispielsweise Thionitrite, Thionitrate, S-Nitrosothiole oder Nitrosoproteine (Harrison et al., Circulation 87: 1461-1467 (1993)) 2 sowie substituierte Furoxane (l,2,5-Oxadiazol-2-oxide, Furazan-N-Oxide) (Feelisch et al,, Biochem. Pharmacol. 44: 1149-1157 (1992) oder substituierte Sydnonimine, insbesondere Molsidomin (DE-AS 16 95 897, DE-AS 25 32 124, DD-PS 244 980) sind gleichfalls als potente Koronardilatatoren beschrieben. Aile diese Substanzen vermogen selbst oder in Form ihrer pharmakologisch aktiven Metaboliten, z.B. die Molsidomin-Metaboliten "SIN 1" und "SIN-1A" (Noack, Nitroglycerin VIĪ, Walter de Gruyter & Co., Berlin 1991, 23-28) sowie deren Derivate und Strukturanaloga (Noack und Feelisch , Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation; in "Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control" (Hrsgb. Drexler et al.), PP· 37-50, Steinkopff Verlag, Darmstadt, F.R.G (1991)), in vivo Stickstoffmonoxid zu liberieren oder zu ubertragen.
Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate bzw. Nitrite sowie anderer stickstofFmonoxidliberierender oder -ubertragender Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischāmischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt. Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelāufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen HilfsstofFe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gevvāhlten Applikationsform, der gewiinschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von ArzneistofF-HilfsstofF-Inkompatibilitāten von besonderer Bedeutung. Fur Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischāmischer Herzkrankheit ist vor aliem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Losungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-PS 293 492, DE-AS 26 23 800, DE-OS 33 25 652, DE-OS 33 28 094, DE-PS 40 07 705, DE-OS 40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).
Neben den langjāhrig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Venvendung zur Behandlung und Prāvention von Erkrankungen beschrieben, vvelche ihre Ursache in pathologisch erhohten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosāuren in Korperflussigkeiten haben. Diese Krankheitszustānde, hervorgerufen durch angeborene oder envorbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosāuren und die durch erhdhte Blut-und Urinkonzentrationen besagter Aminosāuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteināmie zusammengefaBt (WO 92/18002).
Die antiischāmische Wirksamkeit der organischen Nitrate und der anderen vorstehend benannten Substanzklassen wird ūber hāmodynamische EfFekte, insbesondere einen herzentlastenden EfFekt, erklārt, der zu einer Einsparung des Sauerstoffverbrauches des Herzens fuhrt bzw. das bei der IHK vorhandene MiBverhāltnis zwischen 02-Angebot und -Bedarf korrigiert. Ursache ist eine bevorzugte Erweiterung der venosen KapazitātsgefāBe 3 LV 11666 (venoses Pooling) bzw·. Vorlastsenkung und eine direkte koronardilatatorische Wirkung insbesondere im Bereich von Koronarstenosen. Hierdurch wird moglicherv/eise gerade die poststenotische Minderperfusion gunstig beeinflusst (positiver Steal-EfFekt), da die organi-schen Nitrate in atherosklerotischen GefaBarealen ofFensichtlich potenter wirken als in gesunden GefāBabschnitten (Kojda et al., Endothelium 1 (Suppl.): Abstr. 299, p. s76 (1993)), insbesondere im Bereich von Koronarstenosen. Vermittelt wird dieser rein hāmodynamische Effekt durch radikalisches Stickstoffmonoxid, NO·, das einheitlich aus allen Nitrovasodilatatoren trotz der sehr unterschiedlichen chemischen Struktur der Verbindungen freigesetzt wird. Die Bioaktivierungswege, die letztendlich zur Bereitstellung von NO· vor Ort, also in der Endothelzelle und glatten Muskelzelle des GefaBes fuhren, sind allerdings sehr unterschiedlich (Noack und Feelisch , Molecular mechanism of nitrovascular bioactivation; in "Endothelial Mechanisms of Vasomotor Control" (Hrsgb. Drexler et al.), pp. 37-50, Steinkopff Verlag, Darmstadt, F.R.G.(1991)). Dies konnte durch direkte NO-Messung mittels unterschiedlicher Techniken in den letzten Jahren zweifelsfrei geklārt werden (Methode Noack et al., Neuroprotocols 1: 133-139 (1992)). NO wirkt dadurch vasodilatatorisch, daB es die losliche Guanylatzyklase aktiviert. Dadurch wird die Bildung von cGMP aus GTP stimuliert. cGMP fuhrt seinerseits zu diversen
Phosphorylierungsreaktionen (z.B. an Proteinkinasen), die die intrazellulāre Ca-Speicherung fordern (Karczewski et al., Z. Kardiol. 79 (Suppl. 1): 212 (1990)). Durch das Absinken des intrazellulāren freien Ca2+-Spiegels kommt es dann zur Relaxation. Šeit dem Jahre 1987 vveiB man, daB der Endothelium derived relaxing factor (EDRF) mit NO oder einer NO-haltigen Substanz identisch ist (Palmer et al., Nature, 327: 524-526 (1987); Ignarro et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 84: 9265-9269 (1987)) und eine wichtige Bedeutung fur die lokale Durchblutung hat.
Die Endothelzellen bilden im Bereich der Innenvvand der BlutgefāBe einen luckenlosen Monolayer. Dadurch ergibt sich fur den ervvachsenen Menschen eine Gesamtoberflāche von ca. 800 m2 mit einem Eigengevvicht, das mit 1,5 bis 2 kg demjenigen der menschlichen Leber entspricht. Die von den Endothelzellen ausgeubten Funktionen betreffen aus heutiger Sicht zvveierlei: eine mechanische und eine fimktionelle. Zum einen tiben sie eine Art Barrierefunktion aus, mit dem das Eindringen von Blutbestandteilen wie z.B. von Low-density-Lipoproteine (LDL) in die lumennahe GefāBwand (Intima) verhindert werden soli. Zum anderen besitzen sie eine endokrine Funktion. Durch unterschiedliche Stimuli kommt es zur vermehrten Synthese von bioaktiven Stoffen wie von EDRF/NO und Prostaglandin-I2 (PGI2), mit denen die Funktion der stromenden Zellen (Pohl und Busse, Eur. Heart J.. 11 (Suppl. B) 35-42 (1990)), die regionale Hāmodvnamik (Furchgott, Circ. Res. 53: 557-573 (1983)) und der strukturelle Aufbau der GefaBwand (Di Corleto, Exp. Celi Res. 153: 167-172 (1984)) fundamental beinfluBt werden. Damit erklārt sich zugleich zwanglos, daB es bei einer Schādigung des Endothels, aus vvelcher Ursache auch immer (Endothelschāden durch 4
Hypercholesterināmie (T.J. Verbeuren et al., Circ. Res. 58: 552-564 (1986), Endothelschāden in der Postinfarktphase (M.R. Sigreid et al., Circ. 86 (Suppl.l): 21 (1992)), zu einer pathologischen Beeinflussung der endothelialen Funktion kommt, die unterschiedliche Folgen haben kann. Dažu zāhlen eine regionale Vasokonstriktion bzw. ein Vasospasmus und Umbau- bzw. Wachstumsprozesse in der GefaBwand, die als initiale Prozesse der Atherogenese angesehen vverden.
Die endotheliale Dysfunktion ist allgemein durch eine Einschrānkung oder einen Verlust der endothelvermittelten physiologischen Vasodilatation charakterisiert. Gleichzeitig ist eine Herabsetzung oder Aufhebung der NO-vermittelten GefaBrelaxation, des durch NO vermittelten GefāBschutzes und der durch NO unterdruckten VVachstumsvorgānge in der Intima und Media zu beobachten. Die endotheliale Dysfunktion ist ferner gekennzeichnet durch proliferative Prozesse in der GefaBvvand infolge erhohter Mitogenese, eine erhohte endotheliale Adhāsion und Migration von Leukozyten und Makrophagen sowie eine vermehrte Oxydation der Low-density-Lipoproteine (LDL), die endothelschādigend sind. Sie wird regelmāfiig bei pathophysiologischen Zustānden im Rahmen der Atherosklerose, Hypertonie, Hypercholesterināmie, des Diabetes mellitus und der Herzinsuffizienz beobachtet (Creager et al., J. Clin. Invest. 86: 228-234 (1990); Linder et al., Circulation 81: 1762-1769 (1990); Zeiher et al., Circulation 83: 391-401 (1991)). Ebenso sind Hypoxie und geringe Scherkrāfte Auslosemomente fuir eine endotheliale Dysfunktion. Sie fuhrt u.a. dažu, daB vasoaktive StofFe wie Acetylcholin oder Serotonin, die normalenveise eine Vasorelaxation hervorrufen, wegen ihrer direkten vasokonstriktorischen Effekte an der glatten GefaBmuskulatur eine Vasokonstriktion bewirken, die das Krankheitsbild negativ beeinflussen (Golino et al., N. Engl. J. Med. 324: 641-648 (1991)). Die physiologische vasomotorische Regulation ist also bei endothelialer Dysfunktion nicht nur gestort sondern ins Gegenteil verkehrt. Noch ausgeprāgter sind diese Verānderungen bei atherosklerotischem Umbau der GefaBinnenwand (Ludmer et al., N. Engl. J. Med. 315: 1046-1051 (1986)).
Das Endothel trāgt mit seiner autokrinen und parakrinen Aktivitāt nicht nur zur Gesunderhaltung der Wand des BlutgefāBes bei, sondern beeinfluBt auch die Wirkung exogener NO-Liberatoren wie PETN oder GTN dadurch, daB es selbst EDRF/NO bildēt. Entfemt man das Endothel z.B. auf mechanischem Wege von der Arterienwand (bei invasiver Katetherdiagnostik oder extrakorporal an isolierten GefāBsegmenten) oder supprimiert man die endotheliale NO-Bildung durch spezifische Inhibitoren, so wird die vasodilatatorische Wirkung von Nitrovasodilatatoren wie GTN oder PETN verstārkt (Busse et al., Cardiovasc. Pharmacol. 14 (Suppl. 11): S81-S85 (1989); Kojda et al., J. Vasc. Res. 29: 151 (1992A)). Pharmakologische Inhibierung der endothelialen NO-Synthese fuhrt zum gleichen Effekt an Koronarvenen (Kojda et al., Naunyn-Schmiedeberg' Arch. Pharmacol. 5 LV 11666 346: R35 (1992B)). Es ist bekannt, daB die Wirkung von Calziumantagonisten, insbesondere solcher vom l,4-Dihydropyridintyp (DHP's) nach Entfernung des Endothels abgeschwācht ist (Kojda et al., Bas. Res. Cardiol. 86: 254-256 (1991)). Weitere Untersuchungen zeigten, daB diese Substanzen wahrscheinlich Stimulatoren der endothelialen NO-Bildung und -Freisetzung sind (Giinther et al., Basic Res. Cardiol. 87: 452-460 (1992)). Ebenso entfalten Kinine wie Bradykinin ihre biologische Wirksamkeit iiber die vermehrte endotheliale Bildung und Freisetzung von EDRF/NO (V. A. Briner et al., Am. J. Physiol. 264: F322-F327 (1993); Kelm et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 154:236-244(1988)).
Darlegung der Erfindung
Endotheliale Dysfunktionen werden heute als Ausloser hāufiger und pathophysiologisch bedeutungsvoller Herz- und Kreislauferkrankungen wie der Atherosklerose angesehen. Prāvention, Behandlung und Beseitigung dieser Dysfunktionen und damit einhergehender oder durch sie hervorgerufener Erkrankungen stellen daher wichtige therapeutische Notwendigkeiten dar.
Es wurde nun geflinden, daB die Venvendung von stickstofFmonoxidfreisetzenden und/oder -ubertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen StickstofFmonoxidbildung sowie von Stimulatoren der Guanylatzyklase, insbesondere von Stimulatoren der ldslichen Guanylatzyklase, zur Prāvention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen sovvie von mit diesen Dysfunktionen einhergehenden und/oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen geeignet ist. Diese endothelialen Dysfimktionen und Erkrankungen sind vor aliem Endothelschāden durch Hypercholesterināmie, Endothelschāden durch Hypoxie, Endothelschāden durch mechanische und chemische Noxen, insbesondere bei und nach medikamentoser und mechanischer \Viederoffhung stenosierter GefāBe z.B. nach perkutaner transluminaler Angiographie (PTA) und perkutaner transluminaler Koronarangiographie (PTCA), Endothelschāden in der Postinfarktphase (endotheliale Dysfimktion bei Reperfusion), endothelial vermittelte Reokklusion nach Bypass-Operation, Durchbiutungsstorungen peripherer Arterien sowie Herz- und Kreislauferkrankungen wie Atherosklerose, Hypertonie, inklusive pulmonaler und portaler Hypertonie, hypertone Herzkrankheit, diabetische Mikro- und Makroangiopathie, koronare Herzkrankheit, HerzinsufFizienz oder andere Erkrankungen, die kausal auf endothelialen Dysfiinktionen beruhen.
StickstofFmonoxidfreisetzende und/oder -ubertragende Verbindungen, Stimulatoren der endogenen StickstofFmonoxidbildung sowie Stimulatoren der Guanylatzyklase im Sinne 6
III dieser Erfindung sind unter anderem direkt oder indirekt auf die Guanylatzyklase wirkende Verbindungen, wobei als indirekte Stimulatoren der Guanylatzklase Verbindungen aufgefaGt vverden, welche Stimulatoren der Guanylatzyklase freizusetzen vermogen oder deren enzymwirksame Konzentration andenveitig erhohen und/oder gegentiber Inhibitoren der Guanylatzyklase antagonistisch wirken oder deren enzymwirksame Konzentration andenveitig erniedrigen. Als indirekte Stimulatoren der Guanylatzklase gelangen unter anderem Verbindungen zum Einsatz, die geeignet sind, die endogene NO-Bildung oder -Freisetzung zu steigern wie Kalziumantagonisten, insbesondere solche vom l,4-Dihydropyridintyp, beispielsweise Nifedipin, Felodipin, Nimodipin, Amlodipin und andere. Ebenso geeignet ist der Einsatz von Verbindungen, welche den endothelialen Kiningehalt zu erhohen vermogen. Vor aliem sind dies Stimulatoren der Kininrezeptoren wie Kinine oder analog vvirkende Substanzen, Stimulatoren der endothelialen Kininbildung sowie Inhibitoren des Kininabbaus, insbesondere Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer) wie Captopril, Enalapril, Moexipril, Ramipril und venvandte WirkstofFe. Die Venvendung von Verbindungen, welche ihre Wirkung allgemein durch Freisetzung und/oder LJbertragung endogenen oder exogen Stickstoffmonoxids entfalten, ist die besonders bevorzugte Ausfuhrungsform vorliegender Erfindung. Speziell in Betracht kommende Substanzklassen und Verbindungen sind hierbei organische Nitrate, insbesondere Glyceroltrinitrat, Pentaerythrityltetranitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbiddinitrat, Mannitolhexanitrat, Inositolhexanitrat, Propatylnitrat, Trolnitrat, Nicorandil, neuere Nitrate wie SPM 3672 sowie deren pharmakologisch vertrāgliche Derivate, organische Nitrite wie Isoamylnitrit, Thionitrite, Thionitrate, S-Nitrosothiole wie S-Nitroso-N-acetyl-D,L-penicilIamin, Nitrosoproteine, stickstofFmonoxidliberierende Furoxanderivate, stickstofFmonoxidliberierende Sydnoniminderivate, insbesondere Molsidomin, Mesocarb sowie deren Analoga, Nitrosylkomplexverbindungen, insbesonder Eisen-Nitrosylverbindungen wie Nitroprussid-Natrium sowie StickstofFmonoxid selbst. Da die Stickstoffmonoxidfreisetzung und/oder -ubertragung hierbei in vivo oftmals iiber pharmakologisch aktive Metaboliten erfolgt, sind diese grundsātzlich ebenso geeignet im Sinne der vorliegenden Erfindung venvendet zu werden. Gleichzeitig ist die Venvendung von pharmakologisch vertrāglichen Derivaten aller vorstehend benannten Verbindungen moglich. Vor aliem gebrāuchliche Additionsverbindungen, Salze oder enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen wie Ester, Amide und āhnliche stellen mogliche Variationen dar.
Die Auswahl des jevveiligen WirkstofFes richtet sich nach allgemeinen pharmakologischen Grundsātzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann gelāufig sind. Weiterhin sind neben dem gewūnschten pharmakologischen EfFekt der Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen und Nebenvvirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshāufigkeit, die Anvvendungsdauer, Arzneimittelinteraktionen sov/ie parallele Arzneimittelanv/endungen zu beriicksichtigen. 7 LV 11666
Die Dosierung erfolgt irt jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen die jeweiligen Wirkstoffe bereits fur bekannte Indikationen vervvendet werden. Die tāgliche Gesamtdosis kann vvirkstoffabhāngig bis zu 500 mg betragen. Im allgemeinen werden Tagesdosen bis zu 350 mg ausreichend sein. Dosierung und Dosieaingsintervall sind so zu wāhlen, daB moglichst konstante therapeutische Plasmaspiegel aufgebaut werden. Die erfindungsgemāB eingesetzten Verbindungen konnen selbst oder als Teil einer galenischen Prāparation, als EinzelwirkstofF oder in Kombination miteinander bzw. mit bekannten Herz-/ Kreislauftherapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablockern, Cholesterinsenkem, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkem, periphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen, ebenfalls als Herz-/ Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer Verwendung zugefuhrt werden.
Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelāufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenten Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewāhlten Applikationsform, der gewūnschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitāten von besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwāhlen. Die betreffende Arzneiform soli dabei so ausgestaltet sein, daB sie zur Erzielung konstanter therapeutischer Plasmaspiegel, den jevveiiigen Wirkstoffin einer Menge enthālt, welche es ermoglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion.
ErfindungsgemāB konnen die benannten Verbindungen vor aliem oral, intravenos, parenteral, sublingual oder transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flūssiger oder fester Form bereitgestellt. Hierfiir geeignet sind Losungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, desweiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten ūbliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Trāger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegeniiber den jevveiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sind. Geeignet hierfur sind, ohne darauf beschrānkt zu sein, Wasser, Salzlosungen, Alkohole, Pflanzenole, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, 8
Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, ParafFin, Fettsāuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und āhnliche.
Die Zubereitung kann sterilisiert und, wenn notwendig, mit Hifsstoffen wie Fullmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Losungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlosungen, Farb-, Duft-, Aroma- oder SiiBstoffen versetzt sein. Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand bekannter Stoffparameter eine geeignete Ausvvahl zur Vermeidung von Arzneistoff-HilfsstofF-Inkompatibilitāten treffen.
Mit der dargelegten Erfindung vvird eine neue therapeutische Moglichkeit eroffnet, pathologischen Situationen, die wie die Hypoxie, hohe Serumcholesterolspiegel, erhohter Blutdruck, Diabetes, poststenotische Reperfiision z.B. bei Myokardinfarkt und mechan. und chem. Noxen, u.a., die eine endotheliale Dysfunktion fordern, entgegenzuwirken bzw. die Entstehung einer endothelialen Dysfunktion gānzlich zu verhindem. Die therapeutische Anwendung geeigneter Verbindungen, gleichgtiltig in welcher galenischen Prāparation, erlaubt daher wie ausgefuhrt erstmals die Prāvention und aktuelle Therapie von Herz- und GefāBerkrankungen dieser Ātiologie wie beispielsweise der Atherosklerose und der daraus resultierenden Folgekrankheiten. Hierzu zāhlen die koronare Herzkrankheit, GefaBstenosen und Durchblutungsstorungen der peripheren Arterien, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus etc. Ūberraschendenveise zeigen die oben gekennzeichneten Verbindungen eine eigenstāndige endothelschutzende Wirkung, die unabhāngig von den bisher bekannten, insbesondere den rein hāmodynamischen und antiischāmischen Eigenschaften z.B. der organischen Nitrate oder deren Wirksamkeit bei Homocysteināmie, ist. Ihr Einsatz vermag daher diese pathologischen Vorgānge zum Stillstand zu bringen oder sie sogar ruckgāngig zu machen, solange sie noch nicht irreversibel sind. Es handelt sich dabei also um eine unenvartete, neuartige Wirkungskomponente, die bisher nicht beschrieben wurde und in dieser Form auch nicht zu envarten war.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausfuhrung nāher erlāutem, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschrānken. 9 LV 11666
Ausfuhrungsbeispiele
Beispiel I
Experimente an einem pharmakologischen in vivo-Modell (Neuseelānder-Kaninchen)
Cholesterolfutterung ist im Tierexperiment geeignet, innerhalb von Wochen bis Monaten eine endotheliale Dysfunktion zu erzeugen, die es erlaubt, Einflusse von Pharmaka zu untersuchen und zu quantifizieren (Jayakody et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 63: 1206-1209 (1985); Verbeuren et al., Circ. Res. 58: 552-564 (1986); Freiman et al., Circ. Res. 58: 783-789 (1986)).
Gruppen von jevveils 9 v/eiblichen Neuseelandkaninchen wurden mit einer Standardkost oder einer cholesterinangereicherten (0,75%) Kost (40 g/kg/Tag) ūber einen Zeitraum von 15 Wochen gefuttert. Die Cholesterinflitterung flihrte zu einer Erhohung der Plasmaspiegel von 69,8 ± 10,4 auf 907,1 ± 85,5 mg/dl und rief atherosklerotische Lāsionen im Bereich der Aorta hervor, die nach Fārbung mit Sudan IV mittels computerunterstutzter Laser-Scanning-Technik quantifiziert wurden. Die aortalen Verānderungen amfaBten am Aortenbogen eine Flāche von 73,3 ± 1,9 %, an der Thorakalaorta eine solche von 46,3 ± 2,5% und im Bereich der Abdominalaorta 49,6 ± 3,5% (Abb. 2, Kontrolle).
Beispiel 2
Die atherosklerotisch geschādigten GefāBe zeigten auf Phenylephrin eine unverānderte Kontraktionsbereitschafl, die endothelvermittelte Vasorelaxation nach Gabe von 1 μΜ Acetylcholin war im Vergleich zu den Kontrollen (Standarddiāt) jedoch in ihrer Funktion in einer Weise verāndert, die am besten als endotheliale Dysfimktion beschrieben vverden kann. Die Segmente der thorakalen Aorta der cholesterolgefutterten Tiere (+) zeigen eine signifikant schwāchere Empfmdlichkeit gegenuber Acetylcholin als die Aortensegmente der Kontrolltiere (Abb. 1). Der Grad der gemessenen endothelialen Dysfunktion korrelierte direkt mit der jeweiligen Schwere der atherosklerotischen Lāsionen (r = 0.67, p < 0.0001) (Abb. 3) Diese Daten belegen, daB sich nach Futterung mit Cholesterol eine endotheliale Dysfunktion entwickelte.
Beispiel 3
Zwei weitere Kollektive von je neun vveiBen Neuseelānder Kaninchen erhielten zusātzlich Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (6 mg/kg/Tag), wobei das Pharmon in das Pressfutter eingearbeitet vvurde.Bei den gleichzeitig mit PETN behandelten Tieren kam es zu einer signifikanten Reduktion der atherosklerotischen Lāsionen. Das AusmaB dieser Lāsionen ίο wurde entsprechend Beispiel 1 bestimmt. Es fand sich ein signifikant verminderter Anteil atherosklerotischer Schāden in allen Teilen der Aorta (Aortenbogen: 58,6 ± 2,1%, Thorakalaorta 34,7 ± 2,0% und Abdominalaorta 39,3 ± 3,1%) (Abb. 2).
Beispiel 4
Gleichfalls war nach PETN-Fiitterung kein signifikanter Unterschied bei der maximalen (1 μΜ AcetyIcholin) endothelvermittelten ReIaxation mehr im Vergleich zu den nicht mit Cholesterol gefiitterten Tieren (endotheliale Dysfunktion) zu beobachten, so daB diese Ergebnisse einen eindeutigen protektiven Effekt des Nitrovasodilatators PETN aufzeigen, da dieser eine endotheliale Dysfunktion im Sinne der hier vorgelegten Erfindung verhinderte (Abb. 3 und 4; Tabelle 1).
Der Vergleich zwischen Abbildung 3 und 4 zeigt, daB PETN das AusmaB atherosklerotischen Lāsionen verringem und die Endothelfunktion verbessem kann. Der schlechtere Korrelationskoeffizient in der PETN-Gruppe weist darauf hin, daB PETN ebenfalls zu einer Dissoziation der engen Beziehung zwischen atherosklerotischen Lāsionen und der Endothelfunktion fuhrt.
Tabelle 1 zeigt den EinfluB von PETN (6mg/kg/Tag) auf die Entwicklung der endothelialen Dysfunktion in der thorakalen Aorta weiBer Neuseelānder Kaninchen, die durch Futterung mit einer Cholesterol-Diāt (0,75%; 15 Wochen) induziert wurde. Die Wirkstārke des endothelabhāngigen Vasodilatators Acetylcholin ist ausgedrūckt als die Konzentration (in -logM; pD2*Wert), die bei kumulativer Gabe die Hālfte der "VVirkung des Vasokonstriktors Phenylephrin antagonisierte (je hoher dieser Wert, umso stārker die Wirkung von Acetylcholin). Die maximale dilatatorische Wirkung ist ausgedriickt als der Prozentsatz der Wirkung des Vasokonstriktors Phenylephrin, der bei der maximal wirksamen Konzentration von Acetylcholin (1 μΜ) antagonisiert wurde. Die durch alleinige Cholesterolflitterung (Kontrolle) induzierte endotheliale Dysfunktion ist erkennbar an der signifikant reduzierten Wirkstārke und Maximalwirkung von Acetylcholin (*, p < 0,05). Bei gleichzeitiger Futterung von PETN lassen sich die Unterschiede nicht mehr nachweisen. Dariiber hinaus verbessert PETN signifikant (#, p < 0,05) die VVirkstārke von Acetylcholin und damit die Endothelfunktion nach Cholesterolflitterung, wāhrend es nach Standardfutterung zu einer signifikanten Verschlechterung der Endothelfunktion kommt. Insgesamt zeigt dies den protektiven Effekt von PETN auf die Endothelfunktion bei experimentell induzierter Atherosklerose auf. Die Resorption und das Anfluten von PETN im Plasma lāBt sich auch 24 h nach der letzten Futterung der Tiere anhand der gemessenen Konzentrationen des Metaboliten Pentaerythritylmononitrat (PEMN) im Plasma demonstrieren (Abb. 5). il LV 11666
Tabelle 1: Kontrolle PETN Standard Cholesterol Standard Cholesterol Wirkstārke vonAcetylcholin [pD2-Werte] 6,91 ±0,02 6,12 + 0,05* 6,62 ± 0,06# 6,47 + 0,13# max. dilatatorische Wirkung von Acetylcholin [%] 84,8+1,2 60,7 + 8,5* 74,7 + 4,9* 65,0 + 4,7 5 Beispiel 5 Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung: 10 15
Pentaerythrityltetranitrat Laktose KartofFelstārke Gelatine Talkum Magnesiumstearat Siliziumdioxid, hochdispers ISIS PHARMA 20 mg DAB 10 137 mg DAB 10 80 mg DAB 10 3 mg DAB 10 22 mg DAB 10 5 mg DAB 10 6 mg 273 mg
Beispiel 6
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Pentaerythrityltrinitrat (PETriN) hat die Zusammensetzung:
PETriN 20 mg 20 12 273 mg 10 5 Laktose DAB 10 137 mg Kartoffelstārke DAB 10 80 mg Gelatine DAB 10 3 mg Talkum DAB 10 22 mg Magnesiumstearat DAB 10 5 mg Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
Beispiel 7
Eine Tablette mīt einem Gehalt von 20 mg Pentaerythrityldinitrat (PEDN) hat die Zusammensetzung: 15 20 PEDN 20 mg Laktose DAB 10 137 mg Kartoffelstārke DAB 10 80 mg Gelatine DAB 10 3 mg Talkum DAB 10 22 mg Magnesiumstearat DAB 10 5 mg Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg 273 mg 25 13 13 LV 11666
Beispiel 8
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Erythrityltetranitrat (ETN) hat die Zusammensetzung: ETN 20 mg Laktose DAB 10 137 mg Kartoffelstārke DAB 10 80 mg Gelatine DAB 10 3 mg Talkum DAB 10 22 mg Magnesiumstearat DAB 10 5 mg Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg 273 mg Beispiel 9 Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Isosorbidmononitrat (ISMN) hat die Zusammensetzung: ISMN 20 mg Laktose DAB 10 137 mg Kartoffelstārke DAB 10 80 mg Gelatine DAB 10 3 mg Talkum DAB 10 22 mg Magnesiumstearat DAB 10 5 mg Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg 273 mg 14
Beispiel 10
Eine Tablette mit einem Gehalt von 20 mg Isosorbiddinitrat (ISDN) hat die Zusammensetzung: ISDN 20 mg Laktose DAB 10 137 mg Kartoffelstārke DAB 10 80 mg Gelatine DAB 10 3 mg Talkum DAB 10 22 mg Magnesiumstearat DAB 10 5 mg Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg 273 mg
Beispiel 11
Eine Tablette mit einem Gehalt von 40 mg Pentaerythrityltetranitrat (PETN) und 40 mg Propranolohydrochlorid hat die Zusammensetzung: PETN 40 mg
Propranololhydrochlorid 40 mg
Laktose 224 mg
Kartoffelstārke 80 mg
Gelatine 3 mg
Talkum 22 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers 6 mg 420 mg
Hierzu 5 Seiten Abbildungen 20- + Cholasterolfutterung » Standard 0- —I---ļ-1-ļ---1-I-1-1-1 -9 -8 -7 -6 -5 -4
Acetyl chol in f — fogMJ
Abbildung 1:
Entwicklung der endothelialen Dysfiinktion nach Futterung vveiBer Neuseelānder Kaninchen mit einer Cholesterol-Diāt (0,75%; 15 Wochen). Dargestellt ist die vasorelaxierende Wirkung des endothelabhāngigen Vasodilatators Acetylcholin, und damit die Funktionsfāhigkeit des Endothels, ausgedriickt als Prozentsatz der bei jeder gegebenen Konzentration noch verbleibenden Vorkontraktion, vvelche durch den Vasokonstrikor Phenylephrin ausgelost wurde. 16 LV 11666
Aoilenbogen Thorakalaoila AbdomJnaJoarla
Abbildung 2:
AusmaB atherosklerotischer Lāsionen auf der luminalen Flāche verschiedener Abschnitte der Aorta nach Fūtterung einer Cholesterol-Diāt (0,75%; 15 Wochen) (ohne Kontrolle) und gleichzeitiger Gabe von PETN (6mg/kg/Tag). Die atherosklerotischen Lāsionen wurden mit Sudan IV gefārbt und der Prozentsatz der gefārbten Flāche (bezogen auf die Gesamtflāche) mit Hilfe eines computergestutzten Laser-Scanning Verfahrens bestimmt. PETN bevvirkt eine signifikante Verminderung der Bildung atherosklerotischer Lāsionen (p < 0,05). 17 LV 11666
AĪIIKHOSKLEHOTISCIIE !'XACI1E | % |
Abbildung 3:
Beziehung zwischen dem AusmaB atherosklerotischer Lāsionen auf der luminalen Flāche von Segmenten der thorakalen Aorta nach Futterung einer Cholesterol-Diāt (0,75%; 15 Wochen) und der im jeweils selben Segment vorher bestimmten maxima!en Relaxation induziert durch 1 μΜ Acetylcholin (Endothelfunktion). Je groBer die Flāche der Lāsionen, umso schlechter die Relaxation bzw. die Endothelfunktion. 18 LV 11666 v® β'
ATIIEROSKLERO TISCIIE ELACIIE i % ]
Abbildung 4:
Die gleiche Darstellung wie in Abbildung 3 nach gleichzeitiger Futteamg von Cholesterol und PETN. i j
Choleslerol Slandard
Abbildung 5:
Plasmaspiegel von Pentaerythritylmononitrat im Plasma weiBer Neuseelānder Kaninchen nach 24 h Futterentzug vor der Blutentnahme, welche dem Akutversuch voraus ging. Das Standardfutter enthielt in beiden Fāllen Pentaerythrityltetranitrat (150mg/kg) und bei der Cholesterolgruppe zusātzlich 0,75% Cholesterol. Die Konzentration von Pentaerythritylmononitrat wurde nach Aufarbeitung der Plasmaproben mittels Gaschromatographie/Massenspektroskopie quantitativ bestimmt. 20 LV 11666
Patentanspriiche l. Venvendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -ubertragenden
Verbindungen zur Prāvention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen 5 sowie von mit diesen Dysfunktionen einhergehenden und/oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen ausgewāhlt aus a) Endothelschāden durch Hypercholesterināmie, b) Endothelschāden durch Hypoxie, 10 c) Endothelschāden durch mechanische und chemische Noxen, insbesondere bei und nach medikamentoser und mechanischer Wiederoffnung stenosierter GefāBe z.B. nach perkutaner transluminaler Angiographie (PTA) und perkutaner transluminaler Koronarangiographie (PTCA), d) Endothelschāden in der Postinfarktphase (endotheliale Dysfunktion bei 15 Reperfusion), e) endothelial vermittelte Reokklusion nach Bypass-Operation, f) Durchblutungsstorungen peripherer Arterien durch atherosklerotische GefāBwandverānderungen sowie Atherosklerose allgemein, g) Hypertonie, inklusive pulmonaler und portaler Hypertonie, 20 h) hypertone Herzkrankheit, i) diabetische Mikro- und Makroangiopathie und j) Herzinsuffizienz, wobe' die durch einen genetisch bedingten Enzymdefekt ausgeloste oder ervvorbene Homocysteināmie sowie durch sie hervorgerufene Erkrankungen jevveils ausgenommen sind. 25 21 2. Vervvendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -iibertragenden Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB stickstoffmonoxidfreisetzende und/oder -iibertragende Verbindungen a) organische Nitrate, insbesondere
GlyceroItrinitrat (GTN), Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Mannitolhexanitrat, Inositolhexanitrat, Propatylnitrat, Trolnitrat, Nicorandil oder SPM 3672 sowie deren pharmakologisch vertrāgliche Derivate, b) organische Nitrite wie Isoamylnitrit, c) Thionitrite, d) Thionitrate, e) Nitrosothiole wie S-Nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin (SNAP), f) Nitrosoproteine, stickstofFmonoxidIiberierende Furoxanderivate, g) stickstofFmonoxidIiberierende Sydnoniminderivate, insbesondere
Mesocarb, Molsidomin oder deren pharmakologisch wirksame Metaboliten, h) Nitrosylkomplexverbindungen wie
Eisen-Nitrosylverbindungen, insbesondere Nitroprussid-Natrium, und i) StickstofFmonoxid (NO) selbst sind. 3. Vervvendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -iibertragenden Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prāvention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen sowie von mit diesen Dysfiinktionen einhergehenden und/oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen nach Anspruch 1. 4. Vervvendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -iibertragenden Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daB Verbindungen nach Anspruch 2 venvendet vverden. 5. Vervvendung von stickstoffmonoxidfreisetzenden und/oder -iibertragenden Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daB die Verbindungen mit anderen zur Behandlung von Herz-/Kreislauferkrankungen angevvandten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer, kombiniert vverden. LV 11666
Zusammenfassung
Vorliegende Erfmdung beschreibt die Venvendurig von stickstofFmonoxidfreisetzenden oder -ubertragenden Verbindungen, von Stimulatoren der endogenen StickstofFmonoxidbildung 5 sowie von Stimulatoren der Guanylatzyklase zur Prāvention, Behandlung und Beseitigung endothelialer Dysfunktionen und von mit diesen Dysfiinktionen einhergehenden oder durch sie hervorgerufenen Erkrankungen sowie die Verwendung besagter Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Erzeugnissen fur die benannten Anwendungsgebiete. 10

Claims (5)

  1. Izgudrojuma formula 1. Slāpekļa monoksīdu izdalošu un/vai pārnesošu savienojumu pielietojums endotēlija funkciju traucējumu, kā arī ar šādiem traucējumiem norisošo un/vai to izsaukto slimību, profilaksei, ārstēšanai un novēršanai, kur minētās slimības ņemtas no rindas: a) endotēlija bojājumi hiperholesterēmijas rezultātā, b) endotēlija bojājumi hipoksijas rezultātā, c) endotēlija bojājumi mehānisku un ķīmisku kaitējumu rezultātā, sevišķi pie un pēc stenozu asinsvadu atbrīvošanas ar medikamentiem vai mehānisku iejaukšanos, piemēram, pēc perkurtānas translumināras angiogrāfijas (PTA) un perkutānas translumināras koronārās angiogrāfijas (PTCA), d) endotēlija bojājumi pēcinfarkta periodā (endotēlija disfunkcija pēc reperfūzijas), e) atkārtotas oklūzijas pēc šuntējošām operācijām, f) asinsvadu sieniņu aterosklerozes izsaukti asinsrites traucējumi perifērajās artērijās kā arī vispārēja ateroskleroze, g) hipertonija, ieskaitot pulmonāro un portālo hipertoniju, h) hipertoniskā slimība, i) diabētiskā mikro- un makroangiopātija, j) sirds nepietiekamība, atskaitot gadījumus, kad homocisteīnēmiju vai tās izsaukto slimību izraisījis vai veicinājis ģenētisks fermenta bojājums. 2
  2. 2. Slāpekļa monoksīdu izdalošu un/vai pārnesošu savienojumu pielietojums pēc 1. punkta, kas atšķiras arto, ka slāpekļa monoksīdu izdalošie un/vai pārnesošie savienojumi ņemti no rindas: a) organiskie nitrāti, sevišķi glicerīna trinitrāts (GTN), pentaeritrīta tetranitrāts (PETN), izosorbīta 5-mononitrāts (ISMN), izosorbīta dinitrāts (ISDN), mannīta heksanitrāts, inozīta heksanitrāts, propatilnitrāts, trolnitrāts, nikorandils vai SPM 3672, kā arī to farmakoloģiski pieņemamie atvasinājumi; b) organiskie nitrīti, piemēram, izoamilnitrTts; c) tionitrīti; d) tionitrāti; e) nitrozotioli, piemēram, S-nitrozo-N-acetil-D,L-penicilamīns (SNAP); f) nitrozoproteīni, slāpekļa monoksīdu atbrīvojoši furoksāna atvasinājumi; g) slāpekļa monoksīdu atbrīvojoši sidnonimīna atvasinājumi, sevišķi mezokarbs, molsidomīns vai to farmakoloģiski aktīvie metabolīti; h) kompleksie nitrozilsavienojumi, piemēram, dzelzs nitrozilsavienojumi, sevišķi nātrija nitroprusīds; i) slāpekļa monoksīds.
  3. 3. Slāpekļa monoksīdu izdalošu un/vai pārnesošu savienojumu pielietojums tādu farmaceitisko preparātu ražošanai, kas paredzēti endoteliālo traucējumu, kā arī šādiem traucējumiem norisošo un/vai to izsaukto slimTbu profilaksei, ārstēšanai un novēršanai pēc 1. punkta.
  4. 4. Slāpekļa monoksīdu izdalošu un/vai pārnesošu savienojumu pielietojums pēc 3. punkta, kas atšķiras ar to, ka izmanto savienojumus pēc 2. punkta.
  5. 5. Slāpekļa monoksīdu izdalošu un/vai pārnesošu savienojumu pielietojums pēc 3. vai 4. punkta, kas atšķiras ar to, ka šos savienojumus pielieto kombinācijā ar citiem sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai izmantojamiem līdzekļiem, sevišķi ar tādiem, kā: acetilholīnesterāzes inhibitori, 3 LV 11666 antisklerotiskie līdzekļi, antihipertenzīvie līdzekļi, beta-blokatori, holesterīna līmeņa pazeminātāji, diurētiķi, kalcija antagonisti, koronārie dilatatori, lipīdu līmeņa pazeminātāji, perifērie vazodilatatori vai trombocītu agregācijas inhibitori.
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