CN1306423A - 用于治疗由一氧化氮源治疗用药引起的副作用的一氧化氮清除剂 - Google Patents

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Abstract

一氧化氮清除剂,如含有二硫代氨基甲酸酯的化合物,在一氧化氮源取得治疗效果后给予患者,从而被用于减少一氧化氮源治疗用药引起的副反应。例如,一氧化氮源可以与一氧化氮清除剂一起给药,而后者被制备于延时释放赋形剂中,所选择的赋形剂用于将清除剂延迟释放一段充足时间,从而确保在清除剂释放之前已实现一氧化氮的治疗目标。本发明也提供了制剂和试剂盒,包括成对放置的单位剂量的所需一氧化氮源和一氧化氮清除剂的泡罩包装。通过本发明的方法、制剂和试剂盒有效地控制了西地那非柠檬酸盐(viagra○)或一氧化氮源与其它药物如硝酸甘油同时给药时的副反应。

Description

用于治疗由一氧化氮源治疗用药引起的副作用的一氧化氮清除剂
发明领域
本发明涉及一种治疗组合物及其在病症治疗中的应用。更为具体地说，本发明涉及用于减少由于对患者进行一氧化氮源给药引起的副反应的方法和组合物。
发明背景
最近10年，一氧化氮被认为只是一种出现在汽车废气和城市烟雾中，并造成酸雨和破坏臭氧层的有害的气体。这种观点在1987年发现人体产生一氧化氮(Palmer等，Nature,327:524-526,1987；和Ignarro,L.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.,84:9365-9269,1987)时发生了很大的变化。因此一氧化氮的状况便从一种环境的威胁延展到一种新的具有重大药学价值的药剂学对象(Carter,B.等，Anaesth Intensive Care,26(1):67-69,1988；Moncada,S.,Methods Find Exp.Clin Pharmicol,19 suppl A:3-5,1997；Vallace,P.和Moncada,S.,J.Royal college Physicians,London28:209-219,1994；和Romero,R,Hum Reprod.13:248-250,1998)。
人体通过三种不同异型的一氧化氮合酶(NOS)产生一氧化氮(例如参见Singh,S.和Evans,T.W.,Eur Res吡多胺.J.,10:699-707,1997)。发现神经元NOS(nNOS)存在于神经元中并在记忆和疼痛感觉中起作用。发现内皮NOS(eNOS)存在于动脉内皮细胞中并且在血管舒张和血压调节方面起到了积极的作用。据说可诱导的NOS(iNOS)存在于星细胞、微神经胶质细胞、嗜中性粒细胞和其它多种由于炎性细胞浆移动而引发的组织中。
与其它的生物调节剂一样，人体一氧化氮的浓度是被严格调节的。一氧化氮产生过多和过少都与多种疾病和症状有关(例如参见Moncada,S.和Higgs,E.A.,FASEB J.,9:1319-1330,1995)。例如，一氧化氮产生过量与许多炎性疾病有关，包括脓毒性休克、出血性休克、同种异体移植物的排斥、糖尿病、关节炎、神经元生成疾病(Wolkow,P.P.,Inflamm.Res.47:152-166,1998；Hierholzer,C.等J.ExpMed.,187”917-928,1998；西地那非柠檬酸盐koff,P.E.等，Am.J.Res吡多胺.Crit Care Med.,157:1822-1828,1988；Pieper,G.M.,Hypertension,31:1047-1060,1998；Stichtenoth,D.O.,Br.J.Rheumatol,37:246-257,1998；和Molina,J.A.等，Drugs Aging,12:251-259,1998)。另一方面，一氧化氮产生不足与人体许多疾病相关，包括阳萎、动脉粥样硬化、原发性高血压、先兆子痫和充血性心力衰竭(Hass,C.A.等，Urology,5l:516-522,1998；McHugh,J.等，Am.J.Crit Care,7:131-140,1998；Cardillo,C.等，Circulation,97:851-856,1998；Buhimschi,I.A.等，Hum.Reprod.Update,4:25-42,1998；Abassi,Z.等，Am.J.Physiol,274(4pt.2):F766-F774,1998)。
许多一氧化氮释放剂已用于治疗与一氧化氮产生不足有关的心血管和肺部疾病(例如参见Loskive,J.A.等，Am.Heart J.129:604-13,1995)。例如，有机硝酸酯如硝酸甘油和二硝酸异山梨醇酯已广泛地应用于治疗血管心脏疾病，如防止心绞痛(例如参见Torfgard,K.E.和Ahlner,J.,Cardiovascular Drugs and Therapy,8:701-717,1994)。但是，这种一氧化氮释放试剂的治疗用药会造成有害的反应，其中许多是在彼此结合或与干扰人体一氧化氮代谢的治疗化合物合用时一氧化氮浓度升高引起的。
一氧化氮是一种有效的血管扩张剂(例如参见Palmer in Arch.Surg.128:396-401(1993)和Radomski & Moncada in Thromb.Haemos.70:36-41(1993)。例如，在血液中，一氧化氮通过内皮的无向性扩散从各个方向扩散至邻近的组织中。当一氧化氮扩散至血管平滑肌时，它与鸟苷酸环化酶结合，从而促进cGMP的产生，引起血管舒张(例如参见Ignarro,L.J.Ann.Rev.Toxicol 30:535-560(1990)；Moneada,S.ActaPhysiol.Scand.145:201-227(1992)；和Lowenstein和snyder,Cell70:705-707(1992))。过量产生一氧化氮则导致血压的急剧下降，从而造成组织灌注不足和器官衰竭。
最近，服用西地那非柠檬酸盐(sildenafil citrate)(Viagra,PfizerLaboratories)治疗男性阳萎的患者经历了一些副反应，如头痛、高血压、消化不良，尤其是在该药物与有机硝酸酯药物合用时(例如参见Goldstein,I.等，N.Engl.J.Med.,338:1397-1404,1998)。已报道当Viagra与硝酸酯药物如硝酸甘油合用发生过死亡。
在其他情况下，一氧化氮源治疗用药会造成不良的副反应。例如，提供一氧化氮源使编码内皮NOS的基因转移至受损血管中以减少肌内膜增生(如参见Janssens,S.等，Circulation,97:1274-1281,1998)。但是，由血管NOS基因持续产生的过量一氧化氮会造成体内与一氧化氮相关的氧化性破坏。
虽然一氧化氮源治疗用药有益于实现治疗目标，但在某些情况下这些化合物会提高服药患者身上上述一氧化氮的生理学上相容的浓度。在其它情况下，获得高浓度一氧化氮所需升高浓度的一氧化氮会在人体内停留超过治疗所需的时间。此外，有些患者可以采用一氧化氮源组合治疗，即可以分别给药以治疗不同的症状，但是这种组合具有辅助甚至协同效应。在这种情况下，患者可能不知道什么时候已达到一氧化氮的生理学上不相容的浓度，或什么时候由于分别给药的组合效应而使其它治疗用量的一氧化氮源存在潜在危险。
已知治疗应用一氧化氮清除剂以清除诸如在许多病理状态中产生的一氧化氮毒性浓度的患者的血液和/或组织中的一氧化氮(例如参见Lai,C.S.,U.S.专利5,741,815；5,756,540和5,757,532)。一氧化氮清除剂与一氧化氮在体内结合产生的配合物使一氧化氮的毒性降低。所得的配合物最终从寄主的尿液中排出。因此，一氧化氮清除剂用于降低患者身上的一氧化氮浓度，如降至生理学上可接受的浓度。
但是，需要新的和更好的方案解决在对与内源性一氧化氮浓度低下有关的病症进行治疗的过程中，对一氧化氮源治疗用药患者身上的一氧化氮的浓度进行调控的问题。具体地说，需要用于给予这种患者一氧化氮清除剂但又不损及所给予的一氧化氮源治疗效果的方法和组合物。
发明简述
本发明提供了减少由于一氧化氮源如含有一氧化氮的气体、一氧化氮供体、一氧化氮增强剂、一氧化氮发生剂及上述两种或多种的组合的治疗用药所引起的副反应。本发明的方法包括给予需接受此种治疗的患者有效量的生理学上相容的一氧化氮清除剂，如二硫代氨基甲酸酯(或被活化时释放出一氧化氮清除剂的化合物，如二硫代氨基甲酸酯的二硫化物衍生物)而使该一氧化氮清除剂在给予一氧化氮源的足量时间后生效，从而取得一氧化氮源的预期治疗效果。因此，可以将该一氧化氮清除剂延迟在一氧化氮源给药的足量时间后进行给药以取得一氧化氮的治疗效果。或者，可选择将一氧化氮清除剂与一氧化氮源一起给药，但将其包含在延时释放赋形剂中从而延迟了基本量的该清除剂的转移直至该一氧化氮源取得其治疗效果。
另一方面，本发明提供了一种含有有效量的生理学上相容的一氧化氮源和有效量的生理学上相容的一氧化氮清除剂的制剂，或一种被活化时能释放出清除剂的化合物，该化合物存在于一种延时释放赋形剂中，这种赋形剂基本上将该清除剂延迟在给予患者该制剂的足量时间以后释放，从而使该一氧化氮源在该清除剂释放之前取得了有效的效果。
另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含单位剂量的处在药学上可接受载体中的一氧化氮源和单位剂量的处在药学上可接受载体中，可选择被包含在延时释放赋形剂中的生理学上相容的一氧化氮清除剂。该一氧化氮清除剂可选择性地处在延时释放转移赋形剂中而将该清除剂延迟释放直至已取得该一氧化氮源的治疗效果。该试剂盒优选以泡罩包装的形式存在，其中该一氧化氮源和该一氧化氮清除剂被成对放置于其中以便于给药。
附图的简要说明
图1A是表示在14天内在饮用水中口服给药10mg/ml的L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯的大鼠的心率图(每分钟心跳=BPM)。
图1B是表示在14天内在饮用水中口服给药10mg/ml的L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯的大鼠血压图(mmHg)。该图的中线表示平均动脉血压，该图的顶线表示心脏收缩血压而底线表示心脏舒张血压。
本发明详述
本发明提供了用于减少由于一氧化氮源治疗用药引起的患者身上的副反应的治疗方法。由一氧化氮源引起的副反应的范围从中度的不适如消化不良到心血管系统严重受损的患者尤其是那些服用一种或多种一氧化氮源的患者的死亡。
一方面，本发明的方法包括给予患者有效量的生理学上相容的一氧化氮清除剂，其中所给予的该一氧化氮清除剂是在一氧化氮源给药并取得其预期治疗效果的足量时间后起效的。
另一方面，本发明提供了治疗由于对患者进行一种或多种一氧化氮源的治疗用药而造成的高浓度一氧化氮的反应的方法，该方法采用给予患者有效量的生理学上相容的一氧化氮清除剂从而将患者的一氧化氮浓度降至生理学上相容的浓度。
实施本发明的方法能够减少其引发的不良副反应的治疗用一氧化氮源包括含有一氧化氮的气体、一氧化氮供体、一氧化氮增强剂、一氧化氮发生剂及上述两种或多种的组合。虽然治疗给药的一氧化氮有益于实现治疗目标，但给予一氧化氮源进行治疗的患者身上的潜在副反应是一氧化氮浓度的升高。这些反应在人体内的停留时间比取得预期治疗效果所需的时间要长。此外，在对患者进行一氧化氮源组合治疗时，即可以分别给药以治疗不同的症状，但这种组合对血液中的一氧化氮浓度具有辅助甚至协同作用，在这种情况下，一氧化氮的浓度可能升至生理学上相容的范围之上。
足量给予本发明方法中所用的与血流或组织中的自由一氧化氮化学结合的一氧化氮清除剂，从而将患者身上的一氧化氮浓度降至生理学上可接受的浓度。
虽然可以实现一氧化氮浓度的直接监测，但难以对体内的一氧化氮的浓度进行监测。由于人体内硝酸盐浓度与一氧化氮浓度相关，体内一氧化氮的浓度升高时相应地硝酸盐的浓度也升高，因此为了避免对体内一氧化氮进行监测的困难，通常方便地替代采用测定患者血液中硝酸盐的浓度来作为患者身上一氧化氮浓度的指示剂。在人体内生理学上相容的硝酸盐浓度的范围约为20-30μmol/升，它一般对应于生理学上相容的一氧化氮的浓度范围约为0.8μmol/升/小时1.5μmol/升/小时；但是本领域技术人员可估计饮食摄入的硝酸盐可以基本上升高或降低血液硝酸盐的生理学浓度。但是，一般来说如果硝酸盐的浓度约大于约50至约100μmol/升，则表明一氧化氮的浓度高于上述的生理学上相容的浓度。
治疗用“含有一氧化氮的气体”是含有可检测浓度的一氧化氮的气体，一般其浓度范围约为0.5ppm-100ppm/天。这种含有一氧化氮的气体一般在儿科中用于治疗呼吸衰弱。这种治疗的不良反应包括形成高铁血红蛋白等。含有一氧化氮的气体也用于与一氧化氮吸入疗法合用以治疗患有急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺动脉高血压等疾病的患者。
治疗用“一氧化氮供体”为一种治疗剂，一般是一种在体内释放一氧化氮的有机或无机硝酸酯或亚硝酸酯。一氧化氮供体给药的目的在于降低患者的血压和减轻阳萎、心绞痛、充血性心力衰竭、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、先兆子痫等。与一氧化氮供体治疗相关的不良反应是多方面的，包括低血压、体位性低血压、晕厥等。实施本发明方法可减少其不良副反应的一氧化氮供体的实施例包括硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯、悉尼酰亚胺(sydnonimine)、吡多胺(pirisdomine)、呋喃唑酮衍生物、S-亚硝基半胱氨酸、硝普钠、FK409、S-亚硝基谷肽胱甘肽、亚硝酸戊酯及上述两种或多种的组合。
治疗用“一氧化氮增强剂”为一种不释放一氧化氮但干扰与一氧化氮相关的代谢途径从而间接地增强人体内一氧化氮浓度的治疗剂。一磷酸盐(cGMP)的特异性磷酸二酯酶5型的选择性抑制剂是一种分解cGMP的酶，属于一氧化氮增强剂一类，用于促使平滑肌松驰和血液流入海绵体而引起阴茎勃起。这种给药用于治疗性功能障碍的治疗剂之一便是西地那非柠檬酸盐(Viagra,Pfizer Corporation)。虽然西地那非柠檬酸盐有效地治疗勃起功能障碍，但其具有一些不良的副反应如头痛、低血压、消化不良，尤其是在该药物与有机硝酸酯药物合用时。其它采用一氧化氮增强剂治疗的病症包括阳萎、心绞痛和充血性心力衰竭、急性肺呼吸窘迫综合征等。实施本发明方法可减少其不良副反应的一氧化氮增强剂其他实施例包括乙酰胆碱、肝素、钙离子、精氨酸等以及上述两种或多种的组合。
治疗用“一氧化氮发生剂”为一种给药产生或促使产生一氧化氮合酶的治疗剂，例如编码一种一氧化氮合酶如神经元、内皮或诱导性一氧化氮合酶的可重组植入基团。
该一氧化氮源的进一步的实施例为通常被给药用于治疗偏头痛的药物。
在本发明方法中，将该生理学上相容的一氧化氮清除剂延迟给药以使该清除剂在该一氧化氮源给药的足量时间以后开始生效，该段延迟时间足以使该一氧化氮源取得其预期的效果。因此，可以将该一氧化氮清除剂充分延迟在使一氧化氮源实现其治疗目标后单独给药，或者将该一氧化氮清除剂纳入某种延时释放的制剂或赋形剂中与该一氧化氮源一起给药从而基本上将该一氧化氮清除剂延迟至该一氧化氮源取得治疗效果所需的充足时间之后释放。本领域技术人员可以估计一氧化氮源给药和一氧化氮清除剂给药(或从延时释放制剂中基本上释放出清除剂)之间的确切时间的变化，其取决于以下因素，如该一氧化氮源所治疗的病症、所给药的一氧化氮源的类型(如含有一氧化氮的气体的作用是瞬间的)，患者的年龄、体重和健康状态、所给药的一氧化氮源的数量等。但是，一般来说一氧化氮清除剂的给药或在延时释放制剂中的基本释放要延迟大约在一氧化氮药给药后的1分钟至几周的时间，例如约为1分钟至5小时，或约为1分钟至2小时。
本领域技术人员已认识到，多种试剂可用作一氧化氮清除剂。生理学上相容的一氧化氮清除剂的实施例包括含有非血红素铁的肽或蛋白质、卟啉、金属卟啉、二硫代氨基甲酸酯、二巯基琥珀酸、邻二氮杂菲、去铁敏、吡哆醛异烟酰腙(PIH)、1,2-二甲基-3-羟基嘧啶-4-酮(L1)、[+]1,2-双(3,5-二氧代哌嗪-1-基)丙烷(ICRF-187)、2-巯基烟酸、硝酸灵基(nitronyl)氨基氧、一氧化氮的螯合修饰物(chelotropes)(如含有7,7,8,8-四烷基-O-喹啉并二甲烷类型部分的化合物)、2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑-1-氧基-3-氧化物(PTIO)、羧基-PTIO、苯基-n-叔-丁基亚硝酮以及上述两种或多种的组合。本发明用于这种目的的一类优选的化合物为二硫代氨基甲酸酯。考虑在实施本发明中所用的含有二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂包括二硫代氨基甲酸酯部分(如(R)2N-C(S)-SH)的任何生理学上相容的衍生物。这种化合物可以根据以下的通式(Ⅰ)进行描述：
     [R1R2N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3   (Ⅰ)
其中：
各个R1和R2分别选自C1到C18的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳链烯基、取代的芳链烯基、芳炔基、取代的芳炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、取代的酰基，或者
R1和R2可合起来形成包含N、R1和R2的5、6或7元环，或者
R1或R2为选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚烷芳基、取代的亚烷芳基、亚芳烷烃和取代的亚芳烷烃的二价部分，其中该二价部分用作两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同取代基，从而将所说的结构联结在一起以形成双(二硫代氨基甲酸酯)物质，
x为1或2，
M为可选择的，如果其存在，则当x为1时M为一价阳离子，或者当x为2时，M为生理学上相容的二价或三价过渡金属阳离子；当M不存在时，x为2而二硫代氨基甲酸酯部分为二硫化物二聚物。
本发明的优选化合物为以下的具有上述通式结构(Ⅰ)化合物，其中：
各个R1和R2=C1到C12的烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代的炔基，其中该取代基选自羧基、-C(O)H、氧酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基、硝基或磺酰基，而
M=Fe+2或Fe+3；
或以下具有通式结构(Ⅰ)的化合物，其中
R1=C2到C8的烷基或取代的烷基，其中的取代基选自羧基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羟基或硝基，
R2=C1到C6的烷基或取代的烷基，或者R2可与R1合并以形成包括N、R2和R1的5-、6-或7-元环，而
M=Fe+2。
如果R1与R2合并以形成5-、6-或7-元环，则R1与R2的结合可以是各种饱和或不饱和的4,5或6原子桥接物质，即选自亚烷基、亚烯基或-O-、-S-、-C(O)-和/或含有亚烷基的部分的-N(R)-，其中R为氢或低级烷基部分。
考虑往结构(Ⅰ)的化合物中引入的单价阳离子包括H+、Na+、NH4和四烷基铵等。考虑往上述的化合物中引入的生理学上相容的二价或三价过渡金属阳离子包括带电形式的铁、钴、铜、镁、钌等(如Fe+2、Fe+3、Co+2、Co+3、Cu+2、Mn+2、Mn+3或Ru+3)。根据本发明，二硫代氨基甲酸酯种类与平衡离子M的比率范围很广。因此，含有二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂可以在没有加入金属平衡离子的情况下给药(即M=H+或过渡金属阳离子与二硫代氨基甲酸酯种类的比率为0)，而过渡金属阳离子与二硫代氨基甲酸酯种类的比率以约为1∶2(即2∶1的二硫代氨基甲酸酯∶过渡金属阳离子配合物)为合适。
在本发明的实施中应用二硫代氨基甲酸酯最为优选的方式适于口服给药，即在胃的PH中稳定。例如，式Ⅰ(其中M不存在而x=2)的二硫化物二聚物耐酸不稳定性至PH约为1，但是发现其在消化道中在条件减弱的情况下释放出活性单体。本发明优选的二硫代氨基甲酸酯基本上也是亲水性的，因此便于口服和在血流、组织间隙等处的转移。这与过去使用的二硫代氨基甲酸酯形成对比，过去使用的二硫代氨基甲酸酯一般是疏水性的，以便于转移穿透细胞膜等，但这种活性并不是所用的二硫代氨基甲酸酯用于减少不可接受的高一氧化氮浓度所需的。
本文所述的“取代的烷基”包括进一步带有一个或多个取代基的烷基，这些取代基选自羟基、烷氧基(低级烷基的烷氧基，其中低级烷基具有1-4个碳原子)、巯基(低级烷基的巯基)、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、亚硝氮羰基、氨基、酰氨基、-C(O)H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯基(carbamate)、磺酰基(sulfonyl)、亚磺酰氨基(sulfonamide)、磺酰基(sulfuryl)等。
本文所述的“环烷基”指含有约3-8个碳原子的带环基团，而“取代的环烷基”指进一步带有一个或多个上述取代基的环烷基。
本文所述的“链烯基”指含有至少一个碳-碳双键和2-12个碳原子的直链或支链烃基，而“取代的链烯基”指进一步带有一个或多个上述取代基的链烯基。
本文所述的“炔基”指含有至少一个碳-碳叁键并且含有约2-12个碳原子的的直链或支链烃基，而“取代的炔基”指进一步带有一个或多个上述取代基的炔基。
本文所述的“芳基”指含有6-12个碳原子的芳香基，而“取代的芳基”指进一步带有一个或多个上述取代基的芳基。
本文所述的“烷芳基”指烷基取代的芳基，而“取代的烷芳基”指进一步带有一个或多个上述取代基的烷芳基。
本文所述的“芳烷基”指芳基取代的烷基，而“取代的芳烷基”指进一步带有一个或多个上述取代基的芳烷基。
本文所述的“芳链烯基”指芳基取代的链烯基，而“取代的芳链烯基”指进一步带有一个或多个上述取代基的芳链烯基。
本文所述的“芳炔基”指芳基取代的炔基而“取代的芳炔基”指进一步带有一个或多个上述取代基的芳炔基。
本文所述的“芳酰基”指芳基-羰基类如苯甲酰基，而“取代的芳酰基”指进一步带有一个或多个上述取代基的芳酰基。
本文所述的“杂环”指含有一个以上作为其环结构的一部分的杂原子(如N、O、S等)并具有3-14个碳原子的环状(即含环)基团。而“取代的杂环”指进一步带有一个或多个上述取代基的杂环基。
本文所述的“酰基”指烷基-羰基类。
本文所述的“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
用于本发明一氧化氮源的术语“有效量”指治疗、治愈或减轻所述病症症状的所需量。用于本发明的一氧化氮清除剂的术语“有效量”指防止、治愈或至少部分抑制一种或多种由于一氧化氮源治疗用药导致的患者身上副反应，例如高一氧化氮浓度、高硝酸盐浓度、低血压、体位性低血压、晕厥、头痛等。患者为任何哺乳动物，优选为人。当然，基本上与一氧化氮源副反应对抗的有效量取决于副反应的严重程度、所给药的一氧化氮源的数量以及患者的体重和健康状况。一般可采用动物模型来确定减少这种副反应的适宜剂量。此外，本领域技术人员已知用于确定“有效量”一般所需作的一些考虑，而且这些考虑在诸如以下的文献中有过描述：Gilman等，eds.,Goodman And Gilman’s:The Pharmacological Bases of Therapeutics，第8版，Pergamon press,1990；和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Co.,Easton,Pa,1990，本文引用每篇文献作为参考。
由于个体患者可能存在较大范围的症状的严重程度，且每一种一氧化氮源和一氧化氮清除剂药物具有其特定的治疗特点，因而每位患者的准确的治疗模式、所用的剂量和治疗方案留给开业医生来判断。
根据本发明的另一实施方案，提供了一种制剂，其包含有效量的本文所述的生物学上相容的一氧化氮源和有效量生理学上相容的一氧化氮清除剂(如具有上述结构Ⅰ的化合物)，该一氧化氮清除剂处于一种延时释放赋形剂中，这种赋形剂基本上将该清除剂延迟在将该制剂给予患者的足量时间以后释放，从而使该一氧化氮源在该清除剂释放之前取得有益的效果。在一个实施方案中，所选择的该延时释放转移赋形剂基本上将该清除剂延迟在给予患者该制剂的大约30分钟至48小时之后释放。
本发明的制剂和方法特别适于减少由于同时给予有心血管问题的患者硝酸酯或亚硝酸酯如硝酸甘油和一氧化氮增强剂如西地那非柠檬酸盐(它由(Pfizer Laboratories)生产，出售的商标名为Viagra)引起的副反应。由于对于严重的患者来说药物的结合使用是致命的，建议的给药方法为采用同时摄入一氧化氮增强剂(即Viagra)和一氧化氮清除剂，其中后者处于一种延时释放制剂中，这样设计是为了将该清除剂在同时摄入这两种试剂的约30分钟到48小时，优选约30分钟到2小时后基本上释放。
另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其含有单位剂量的处于药学上可接受载体中的上述的一氧化氮源和单位剂量的处于药学上可接受载体中，可选择性地被包含在延时释放赋形剂中的生理学上相容的一氧化氮清除剂(如具有上述结构Ⅰ的化合物)。在该一氧化氮清除剂在延时释放赋形剂中的基本释放被延迟适宜的所需时间以后，该清除剂从延时释放赋形剂中释放的速率范围一般约为0.01mmol/kg患者体重/小时至约1.0mmol/kg/小时。
本领域技术人员认识到试剂盒中的一氧化氮清除剂在延时释放赋形剂中基本释放之前的迟延可以是任何适宜的时间，这取决于在确定一氧化氮源为实现其治疗目标所需时间时一般所要考虑的因素。但是通常所制备的延时释放赋形剂延迟该清除剂释放的时间约为1分钟到2-5小时。
本文用于指示“一氧化氮源”或“一氧化氮清除剂”的术语“单位剂量”指适宜作为患者单位用药的剂量，每一单位含有预先确定量的活性物质，预计这些活性物质与其所需的药学上可接受的载体和/或赋形剂一起产生预期的治疗效果。一般根据其副反应在适当的时候被对抗的特定一氧化氮源的单位剂量来确定特定一氧化氮清除剂的单位剂量。例如，如实施例2所示，人体的N-甲基-D-葡糖胺(MGD)或其它二硫代氨基甲酸酯口服给药剂量约为10-20mg/kg，它是在患者已服用约25mg/kg到20mg/kg剂量的Viagra的约30到120分钟之后给予的。
在一种实施方案中，该试剂盒以成对泡罩包装的形式被包装，其中一氧化氮源和一氧化氮清除剂成对放置，且成对进行每次给药。术语“泡罩包装”指这样的包装装置：其中单位剂量被放置和/或包含于单独的亚间格中(通常一边具有一个透明膜融合到其对面的与其相对着的可胀破膜，而单位剂量被成对放置在两层膜之间)，通过破开含有单位剂量的亚间格，如通过单独胀破包含膜而将单位剂量从其单独的亚间格中移出进行给药。
这种试剂盒带来的好处是患者在将单位剂量从该泡罩包装中移出时可以容易地确定在该泡罩包装中有多少单位剂量已被移出以及是否任何成对给药的两种组分已经被移出进行给药。在本发明的范围内可以预期给成对的亚间格贴上标明其适宜剂量模式的标签，例如如果该单位剂量的一氧化氮源及其对应剂量的一氧化氮清除剂每次是在日用量的基础上给药，则标明一周用药几天。
由于个体患者所表现出的症状的严重程度的范围很大且每种活性成分具有其独特的治疗特点，因而由开业医生来确定患者对治疗的反应并相应地改变单位剂量。
本发明制剂和/或试剂盒中的一氧化氮源和一氧化氮清除剂可以被分别包含在适宜的能使该制剂顺利地进行口服给药、透皮给药、静脉内给药、肌内给药、局部给药、鼻腔给药等的赋形剂中。
根据所采用的给药模式，上述制剂可以多种药学上可接受制剂的剂型给药。例如，上述的制剂可以固体、溶液、乳剂、分散剂、胶囊、脂质体等剂型给药。
本发明的药剂学制剂可以采用固体、溶液、乳剂、分散剂、胶囊、脂质体等剂型，其中所得的制剂含有一种或多种一氧化氮清除剂和预期用于实施本发明的治疗活性化合物作为其活性成分，这些活性成分与适于肠道内或肠道外应用的有机或无机载体或赋形剂混合。例如该活性成分可与常规的无毒性药学上可接受的载体混合制成例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及任何适宜使用剂型。所述载体可包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、硅胶、马铃薯淀粉、尿素、中等链长度的甘油三酸酯、葡聚糖以及其它适于在固体、半固体或液体剂型的制备中使用的载体。此外，可以使用其它的助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和芳香剂。该活性化合物(即“治疗试剂”和一氧化氮清除化合物(如具有上述结构Ⅰ的化合物))以充足的数量被包含在药剂学制剂中以对目标过程、症状或疾病产生预期的作用。
本文中含有预期活性成分的药学制剂可以是适于口服使用的剂型，如片剂、锭剂、糖淀、含水或含油悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服的制剂可以根据本技术领域中任何已知的关于制备药剂学制剂的方法制备。此外，为了提供药剂学上雅致可口的制剂，这种制剂可以含有一种或多种如下的试剂，这些试剂选自甜味剂(如蔗糖、乳糖或糖精)、矫味剂(如薄荷油、冬青或樱桃油)、着色剂和防腐剂等。也可以通过已知的方法制备与无毒性药学上可接受赋形剂混合的含有该活性成分的片剂。例如所用的赋形剂可以是(1)惰性稀释液如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、磷酸钠等；(2)造粒剂或崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；(3)粘合剂如黄芪胶、玉米淀粉、明胶、阿拉伯胶等；(4)润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等。该片剂可以不包衣或者采用已知技术对其进行包衣而延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供其较长时间的持续作用。例如，可以使用的延时释放物质如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。也可以采用美国专利4,256,108、4,160,452和4,265,874中所述的技术对其进行包衣，以形成控释的渗透性治疗片剂。
在某些情况下，口服用药制剂可以为硬胶囊剂型，其中该活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙、高岭土等混合。它们也可以是软胶囊剂型，其中该活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
该药剂学制剂可以是无菌注射溶液或悬浮液剂型。可以根据已知方法采用适宜的分散或保湿剂和助悬剂制备这种悬浮液。该无菌注射制剂也可以是处于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液如处在1,3-丁二醇中的溶液。通常将无菌凝固油用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以使用任何温和的凝固油，包括合成的单或双甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然产生的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油或合成的脂肪性赋形剂如油酸乙酯等。根据需要可以加入缓冲液、防腐剂、抗氧化剂等。
考虑用于实施本发明的制剂的制剂也可以为活性成分直肠给药的栓剂剂型。可以通过将该活性成分与适宜的无刺激性赋形剂如椰子油、合成的聚乙二醇的甘油酯(在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或熔解以释放出活性成分)等混合制备这种制剂。
本文将参照以下非限制性的实施例更为详尽地描述本发明。
         实施例1
将MGD或MGD-Fe配合物静脉内灌输至血液循环中的作用
1A．从Aldrich(密尔沃基(Milwaukee),WI)得到N-甲基-葡糖胺和二硫化碳。通过以下Shinobu等人的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.54:189-194(1984))合成N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)。通过插管的股静脉将30-600mg/kg剂量的MGD静脉内灌输至大鼠，采用生理记录仪(Grass Instrument)通过插管的股动脉测定MGD治疗对于大鼠平均动脉血压的影响。对照组大鼠只采用盐水灌输。在三小时的观察期间，受试和对照组动物身上的动脉血压保持在100mmHg左右。
1B．如前所述(参见Lai和Komarov的FEBS Lett.345:120-124(1994))，一个[(MGD)2/Fe]的配合物(MGD-Fe)结合到一个分子的一氧化氮上形成一个[(MGD)2/Fe-NO]配合物。自由一氧化氮是有效的血管扩张剂，而结合到MGD-Fe上的一氧化氮则不是有效的血管扩张剂。形成的配合物从人体的尿液中排出，借此降低体内一氧化氮的浓度。
为了测定MGD-Fe对健康大鼠平均动脉血压的影响，进行与1A部分类似的实验，区别在于将一氧化氮清除剂MGD-Fe以30-200mg/kg的剂量注射。其结果与1A部分采用MGD给药时得到的结果相同。这些结果表明，MGD或MGD-Fe配合物对健康大鼠的正常血压没有影响。
1C．口服L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(L-PD)没有造成高血压或心动过速
将一个遥测装置(Data Scientific International,Saint Paul,MN)的压力传感器芯片植入到雄性Wistar大鼠(250-280g)的背部腹主动脉内。使大鼠在手术的24小时之后复原。将被植入的大鼠分成两组(n=3)；一组接受10mg/ml饮水中的L-脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(L-PD)而另一组只接受蒸馏水，为期14天。在观察期间，受试组和对照组之间在水消耗量和体重增长方面不存在巨大差异。在受试组中平均每只大鼠在14天中接受了约800mg/kg/天的药物。
采用遥测装置(Dara Scientific International,Saint Paul,MN)每天对被植入传感器的大鼠的心率和血压进行测定，受试组的心率和血压都分别表示在图1A和1B中，并且它们与对照组的心率和血压(未表示)相同。图1的数据表明口服L-PD 14天对具有一氧化氮生理浓度的大鼠的心率或血压没有影响。
       实例2
一氧化氮清除剂给药减少了在阳萎患者身上由Viagra引起的低血压副反应
在患者摄取25、50或100mg的口服西地那非柠檬酸盐(Viagra)之后，口服给予10-20mg/kg剂量的N-甲基-D-葡糖胺或其它二硫代氨基甲酸酯30-120分钟。与肠内铁离子螯合形成MGD-Fe配合物的MGD被吸收并被分布进入血液循环，在那里它与由于一氧化氮源西地那非柠檬酸盐给药而产生的过量的一氧化氮结合，从而形成MGD-Fe-NO配合物。自由一氧化氮是有效的血管扩张剂，而结合到MGD-Fe上的一氧化氮则不具有该活性。然后该配合物从肾脏中被排至尿液。因此对血液循环中过量一氧化氮的清除减少了由Viagra引起的低血压反应。
        实施例3
NO清除剂给药减少了在心绞痛患者身上由于硝酸甘油和Viagra的复合作用引起的低血压副反应
硝酸甘油为一种一氧化氮供体。当对它进行舌下给药(0.3-0.6mg)或喷雾给药时，它能有效地减少小动脉和静脉脉音并减少心脏的氧需求量。Viagra为一种有效治疗阳萎的一氧化氮增强剂。硝酸甘油、或其它有机硝酸酯和Viagra的组合会造成危及生命的极度低血压，甚至死亡。
将10-20mg/kg剂量的N-甲基-D-葡糖胺(MGD)的二硫化物或其它的二硫代氨基甲酸酯给予同时接受了硝酸甘油和Viagra的患者以清除其血液循环中过量的一氧化氮并防止低血压事件。
尽管参照了本发明的某些优选的实施方案对本发明进行了详细的描述，但应该认为某些改进或变化是在所述和所要求的本发明的思想和范围之内的。

Claims (56)

1．一种由减少一氧化氮源治疗用药引起的副作用的方法，所说的方法包括给予需要接受治疗的患者有效量的生理学上相容的一氧化氮清除剂，其中所给予的一氧化氮清除剂是在一氧化氮源给药并取得其预期治疗效果的足量时间后起效的。
2．根据权利要求1的方法，其中一氧化氮源选自含有一氧化氮的气体、一氧化氮供体、一氧化氮增强剂、一氧化氮发生剂及上述两种或多种的组合。
3．根据权利要求2方法，其中一氧化氮源为一氧化氮供体。
4．根据权利要求3的方法，其中一氧化氮供体为有机硝酸酯或亚硝酸酯。
5．根据权利要求4方法，其中有机硝酸酯或亚硝酸酯选自硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯、悉尼酰亚胺、吡多胺、呋喃唑酮衍生物、S-亚硝基半胱氨酸、硝普钠、FK409、S-亚硝基谷肽胱甘肽、亚硝酸戊酯及上述两种或多种的组合。
6．根据权利要求2的方法，其中一氧化氮源化为一氧化氮增强剂。
7．根据权利要求2的方法，其中一氧化氮增强剂选自cGMP的特异性磷酸二酯酶5型的选择性抑制剂。
8．根据权利要求2的方法，其中一氧化氮增强剂选自乙酰胆碱、肝素、钙离子、精氨酸及上述两种或多种的组合。
9．根据权利要求7的方法，其中cGMP的特异性磷酸二酯酶5型的选择性抑制剂为西地那非柠檬酸盐。
10．根据权利要求2的方法，其中一氧化氮源为一氧化氮发生剂。
11．根据权利要求10的方法，其中一氧化氮发生剂为编码一氧化氮合酶的可重组植入基团。
12．根据权利要求11的方法，其中一氧化氮合酶选自神经元、内皮和可诱导的一氧化氮合酶。
13．根据权利要求2的方法，其中含有一氧化氮的气体以吸入疗法给药。
14．根据权利要求1的方法，其中一氧化氮源给药后的足量时间约为1分钟至几周。
15．根据权利要求14的方法，其中一氧化氮源给药后的足量时间约为1分钟至5小时。
16．根据权利要求12的方法，其中一氧化氮源给药后的足量时间约为1分钟至2小时。
17．根据权利要求1的方法，其中一氧化氮清除剂以延时释放剂型与治疗剂一起给药，从而将一氧化氮清除剂基本上延迟在一氧化氮源给药的定量时间以后释放。
18．根据权利要求1的方法，其中一氧化氮清除剂是在一氧化氮源给药的定量时间以后单独给药的。
19．根据权利要求1的方法，其中一氧化氮清除剂为含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂。
20．根据权利要求17的方法，其中含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂包括至少一种具有以下结构的二硫代氨基甲酸酯：
       [R1R2N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3    (Ⅰ)其中：各个R1和R2分别选自C1到C18的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、取代的酰基，或者R1和R2可合起来形成包含N、R1和R2的5、6或7元环，或者R1或R2为选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚烷芳基、取代的亚烷芳基、亚芳烷烃和取代的亚芳烷烃的二价部分，其中该二价部分用作两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同取代基，从而将所说的结构联结在一起以形成双(二硫代氨基甲酸酯)类；x为1或2，M为可选择的，如果其存在，则当x为1时M为一价阳离子，或者当x为2时，M为生理学上相容的二价或三价过渡金属阳离子；当M不存在时，x为2而二硫代氨基甲酸酯部分为二硫化物二聚物。
21．根据权利要求20的方法，其中M选自H+、Na+、NH4 +和四烷基铵。
22．根据权利要求20的方法，其中M选自Fe+2、Fe+3、Co+3、Cu+2、Mn+2、Mn+3和Ru+3。
23．根据权利要求20的方法，其中M不存在，x为2，而二硫代氨基甲酸酯部分为二硫化物二聚物。
24．根据权利要求1的方法，其中一氧化氮清除剂选自含有非血红素铁的肽或蛋白质、卟啉、金属卟啉、二硫代氨基甲酸酯、二巯基琥珀酸、邻二氮杂菲、去铁敏、吡哆醛异烟酰腙(PIH)、1,2-二甲基-3-羟基嘧啶-4-酮(L1)、[+]1,2-双(3,5-二氧代哌嗪-1-基)丙烷(ICRF-187)、2-巯基烟酸、硝酸灵基氨基氧、一氧化氮的螯合修饰物(如含有7,7,8,8-四烷基-O-喹啉并二甲烷类型部分的化合物)、2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑-1-氧基-3-氧化物(PTIO)、羧基-PTIO、苯基-n-叔-丁基亚硝酮以及上述两种或多种的组合。
25．根据权利要求1的方法，其中一氧化氮清除剂为亚硝氮羰基衍生物。
26．一种治疗由于对患者进行一氧化氮源治疗用药而引起的一氧化氮浓度升高反应的方法，方法包括给予患者有效量的生理学上相容的一氧化氮清除剂，从而将一氧化氮浓度降低至生理学上相容的浓度。
27．根据权利要求26的方法，其中一氧化氮源选自含有一氧化氮的气体、一氧化氮供体、一氧化氮增强剂、一氧化氮发生剂及上述两种或多种的组合。
28．根据权利要求26的方法，其中一氧化氮清除剂为含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂。
29．根据权利要求28的方法，其中含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂包括至少一种具有以下结构的二硫代氨基甲酸酯：
     [R1R2N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3    (Ⅰ)其中：各个R1和R2分别选自C1到C18的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、取代的酰基，或者R1和R2可合起来形成包含N、R1和R2的5、6或7元环，或者R1或R2为选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚烷芳基、取代的亚烷芳基、亚芳烷烃和取代的亚芳烷烃的二价部分，其中该二价部分用作两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同取代基，从而将所说的结构联结在一起以形成双(二硫代氨基甲酸酯)类；x为1或2，M为可选择的，如果其存在，则当x为1时M为一价阳离子，或者当x为2时，M为生理学上相容的二价或三价过渡金属阳离子；当M不存在时，x为2而二硫代氨基甲酸酯部分为二硫化物二聚物。
30．根据权利要求28的方法，其中M选自H+、Na+、NH4 +和四烷基铵。
31．根据权利要求29的方法，其中M选自Fe+2、Fe+3、Co+3、Cu+2、Mn+2、Mn+3和Ru+3。
32．根据权利要求29的方法，其中M不存在，x为2，而二硫代氨基甲酸酯部分为二硫化物二聚物。
33．根据权利要求26的方法，其中一氧化氮清除剂选自非血红素铁的肽或蛋白质、卟啉、金属卟啉、二硫代氨基甲酸酯、二巯基琥珀酸、邻二氮杂菲、去铁敏、吡哆醛异烟酰腙(PIH)、1,2-二甲基-3-羟基嘧啶-4-酮(L1)、[+]1,2-双(3,5-二氧代哌嗪-1-基)丙烷(ICRF-187)、2-巯基烟酸、硝酸灵基氨基氧、一氧化氮的螯合修饰物(如含有7,7,8,8-四烷基-O-喹啉并二甲烷类型部分的化合物)、2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑-1-氧基-3-氧化物(PTIO)、羧基-PTIO、苯基-n-叔-丁基亚硝酮以及上述两种或多种的组合。
34．一种制剂，其包括有效量的生物学上相容的一氧化氮源和有效量的生理学上相容的一氧化氮清除剂，一氧化氮清除剂存在于延时释放转移赋形剂中，这种赋形剂使得清除剂在给予患者制剂的足量时间以后得以释放，从而使得一氧化氮源在清除剂释放之前取得有益的效果。
35．根据权利要求34的制剂，其中一氧化氮源选自含有一氧化氮的气体、一氧化氮供体、一氧化氮增强剂、一氧化氮发生剂及上述两种或多种的组合。
36．根据权利要求34的制剂，其中足量的时间约为给予患者制剂后的30分钟至48小时。
37．根据权利要求34的制剂，其中足量的时间约为给予患者制剂后的2小时至5小时。
38．根据权利要求34的制剂，其中足量的时间约为给予患者制剂后的30分钟至120分钟。
39．根据权利要求34的制剂，其中一氧化氮清除剂为含有二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂。
40．根据权利要求39的制剂，其中含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除剂包括至少一种具有以下结构的二硫代氨基甲酸酯：
     [R1R2N-C(S)-S-]xM+1,+2,+3    (Ⅰ)其中：各个R1和R2分别选自C1到C18的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烯基、取代的芳烯基、芳炔基、取代的芳炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、取代的酰基，或者R1和R2可合起来形成包含N、R1和R2的5、6或7元环，或者R1或R2为二价部分，选自亚烷基、取代的亚烷基、氧亚烷基、取代的氧亚烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚芳基、取代的亚芳基、亚烷芳基、取代的亚烷芳基、亚芳烷烃和取代的亚芳烷烃，其中该二价部分用作两个二硫代氨基甲酸酯结构的共同取代基，从而将所说的结构联结在一起以形成双(二硫代氨基甲酸酯)类；x为1或2，M为可选择的，如果其存在，则当x为1时M为一价阳离子，或者当x为2时，M为生理学上相容的二价或三价过渡金属阳离子；当M不存在时，x为2而二硫代氨基甲酸酯部分为二硫化物二聚物。
41．根据权利要求40的方法，其中M选自H+、Na+、NH4 +和四烷基铵。
42．根据权利要求40的方法，其中M选自Fe+2、Fe+3、Co+3、Cu+2、Mn+2、Mn+3和Ru+3。
43．根据权利要求40的方法，其中M不存在，x为2，而二硫代氨基甲酸酯部分为二硫化物二聚物。
44．根据权利要求39的方法，其中一氧化氮清除剂选自非血红素铁的肽或蛋白质、卟啉、金属卟啉、二硫代氨基甲酸酯、二巯基琥珀酸、邻二氮杂菲、去铁敏、吡哆醛异烟酰腙(PIH)、1,2-二甲基-3-羟基嘧啶-4-酮(L1)、[+]1,2-双(3,5-二氧代哌嗪-1-基)丙烷(ICRF-187)、2-巯基烟酸、硝酸灵基氨基氧、一氧化氮的螯合修饰物(如含有7,7,8,8-四烷基-O-喹啉并二甲烷类型部分的化合物)、2-苯基-4,4,5,5-四甲基咪唑-1-氧基-3-氧化物(PTIO)、羧基-PTIO、苯基-n-叔-丁基亚硝酮以及上述两种或多种的组合。
45．根据权利要求34的制剂，其中制剂是口服给药。
46．根据权利要求34的制剂，其中制剂是吸入给药。
47．根据权利要求34的制剂，其中制剂是注射给药。
48．根据权利要求34的制剂，其中制剂是直肠给药。
49．一种试剂盒，包括单位剂量的存在于其药学上可接受载体中的一氧化氮源和单位剂量的存在于其药学上可接受载体中的，可选择被包含在延时释放赋形剂中的生理学上相容的一氧化氮清除剂。
50．根据权利要求49的试剂盒，其中一氧化氮源选自含有一氧化氮的气体、一氧化氮供体、一氧化氮增强剂、一氧化氮发生剂及上述两种或多种的组合。
51．根据权利要求49的试剂盒，其中赋形剂为胶状分散体系或聚合物稳定的结晶。
52．根据权利要求51的试剂盒，其中胶状分散体系选自毫微胶囊、微胶囊、珠、水包油型乳剂、胶囊、混合的胶囊、脂质体以及上述两种或多种的组合。
53．根据权利要求49的试剂盒，其中延时释放赋形剂基本上使清除剂延迟释放约1分钟到2小时。
54．根据权利要求49的试剂盒，其中延时释放赋形剂基本上使清除剂延迟释放约1分钟到5小时。
55．根据权利要求49的试剂盒，其中试剂盒的形式为成对的泡罩包装，其中一氧化氮源和一氧化氮清除剂成对放置，且成对进行每次给药。
56．根据权利要求49的试剂盒，其中一氧化氮源和一氧化氮清除剂被制备用于口服给药。
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