CN106255688B - 吗啉-吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中X是CR或N；R是氢，卤素或低烷基；L是键，‑C(O)‑或‑C(O)NH‑；Ar是苯基或含有一或二个N原子的五或六元杂芳基；R1是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或环烷基；n是0，1，2或3；或涉及其药学上适用的酸加成盐，涉及所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体，其可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

Description

吗啉-吡啶衍生物
本发明涉及下式的化合物
其中
X是CR或N；
R是氢、卤素或低级烷基；
L是键、-C(O)-或-C(O)NH-；
Ar是苯基或含有一或二个N原子的五或六元杂芳基；
R1是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；
n是0、1、2或3；
或涉及其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或光学异构体。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(trace amine associated receptors，TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxietydisorders)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、注意缺陷多动障碍(attentiondeficit hyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神药物滥用(substanceabuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption andassimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of bodytemperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadianrhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。
对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括对-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神药物滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”介导[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种假基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。已显示TA的调节异常有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
使用的参考文献：
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于FundamentalNeuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L..R.编辑)中，第193-234页，Academic Press；
2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approaches todepression.Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3 Carlsson，A.等(2001)Interactions between monoamines，glutamate，andGABA in schizophrenia：new evidence.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in the pharmacologicaltreatment of Parkinson′s disease.Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；
5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes.Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6 Usdin，Earl；Sandler，Merton；编辑，Psychopharmacology Series，第1卷：Trace Amines and the Brain.[Proceedings of a Study Group at the 14th AnnualMeeting of the American College of Neuropsychoparmacology，San Juan，PuertoRico](1976)；
7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in trace amines inspiredby a novel GPCR family.Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors as targetsfor novel therapeutics：legend，myth and fact.Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9 Premont，R.T.等(2001)Following the trace of elusive amines.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptaminebinding site in human brain.Prog.Brain Res.106，285-291；
11 McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101；
12 Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from ratstriatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidaseinhibitor.Life Sci.44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects of amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake andmazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupledreceptors.Genomics 85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。优选的卤素基团是氟或氯。
如本文所使用的，术语“卤素取代的低级烷基”表示如对于术语“低级烷基”所限定的包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。此种基团的实例有CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
如本文所使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文限定的烷氧基，并且其中至少一个氢原子被卤素替代。
术语“环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“含有一或二个N原子的五或六元杂芳基”表示环芳族5或六元环，其中至少一个碳原子被氮原子替代，例如基团吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中“L”是键，例如以下化合物
(RS)-N-(4-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-溴苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-乙氧基苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(3-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-氟苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-6-吗啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
(RS)-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
N-(4-氯苯基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(RS)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉-2-基-嘧啶-5-胺
(RS)-2-吗啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-胺
(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-5-氯-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
(RS)-5-甲基-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺，或
(RS)-5-氟-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺。
本发明的一个进一步的实施方案是式I化合物，其中“L”是-C(O)-，例如以下化合物
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-3-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-4-乙氧基-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-4-氟-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
3-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
3-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-6-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(S)-6-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(2-吗啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲酰胺
(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-环丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-环丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-异丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
2-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
3-异丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
2-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或
4-氟-3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
本发明的一个进一步实施方案是式I化合物，其中“L”是-C(O)NH-，例如以下化合物
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
(RS)-1-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]脲
1-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]脲
1-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(2-吗啉-2-基嘧啶-5-基)脲
(RS)-1-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-(3-氯苯基)脲
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲，或
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲.
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或以会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1、2和3和对121个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1、2和3中给出的顺序，而是根据原材料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法，所述方法包括
a)将式14的化合物
与式15-a的化合物反应
得到式16-a的化合物
接着脱保护Boc-基团，得到式I化合物
其中L是-C(O)-并且其他取代基如上文所述，或
b)将式14的化合物
与式15-b的化合物反应
得到式16-b的化合物
接着脱保护Boc-基团，得到式I化合物
其中L是-NHC(O)-并且其他取代基如上文所述，或
c)将式8，9或10的化合物
与式11的化合物反应
得到式12的化合物
接着脱保护Boc-基团，得到式I化合物
其中L是键并且其他取代基如上文所述，或
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
一般程序
方案1
取代基如上文所述。
步骤A：酮1向α-卤化的酮3的转化可以用卤化剂如氯、溴、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或四乙基三氯化铵，任选地用酸如HBr、HCl、HOAc、对甲苯磺酸作为添加剂，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、二烷、THF、乙腈中，在室温至升高的温度处理完成。
优选的条件是HBr/HOAc溶液中的溴在70℃历时3小时以形成α-溴酮3(hal＝Br)。
步骤A’：备选地，可以通过涉及酰卤中间体的逐步方法获得α-卤化的酮3。羧酸2可以通过用卤化剂如(COCl)2、SOCl2、PCl3、PBr3或Ph3P·Br2，任选地在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，苯，或甲苯中，在0℃至升高的温度处理而转化为相应酰卤。在第二步骤中，酰卤中间体可以用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理，然后用浓HCl或HBr处理。可以使用乙腈、THF和二乙醚的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行反应。
优选的条件是CH2Cl2中的(COCl)2，在0℃至室温，用于第一步骤并且在0-5℃混合反应物，接着在室温反应30分钟形成α-氯酮3(hal＝Cl)。
步骤B：C-N键形成可以通过用N-苄基氨基乙醇亲核取代以提供α-氨基酮4来完成。反应可以利用碱如三乙胺，二异丙基乙胺，K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，KOtBu，在非质子溶剂如DMF，乙腈，DMSO，THF，DME，或二烷中，在室温至升高的温度进行。
优选的条件是K2CO3作为碱，在无水DMF中，在室温。
步骤C：酮4向二醇5的转化可以通过用还原剂如LiBH4，NaBH4，LiAlH4，或DIBAL-H，在溶剂如MeOH，EtOH，THF，二乙醚，或甲苯中，在-78℃至室温处理来完成。
优选的条件是乙醇中NaBH4，在室温历时1小时。
步骤D：二醇5的环化可以通过酸介导的阳离子环化或涉及磺酸酯中间体的逐步方法完成。
在酸介导的阳离子环化中，转化可以通过用无机酸如H2SO4或H3PO4在升高的温度处理来完成。
在逐步方法中，转化可以通过用一种磺酰化剂的相当物，如1-(对-甲苯磺酰基)咪唑、甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，或在无机碱如NaH和KOtBu，或有机碱如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、或TBME中，或使用有机碱作为溶剂，在0℃至50℃处理二醇5完成。得到的磺酸酯可以通过用非亲核碱如氢化钠，叔丁醇钾，或2-甲基-2-丁醇钾，在醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、或TBME中处理转化为吗啉6。
优选的条件是逐步方法，使用NaH作为碱并且使用1-(对-甲苯磺酰基)咪唑作为磺酰化剂，在THF中，在室温历时16小时。
步骤E：苄基保护基团的去除可以通过Pd催化剂催化的氢化反应或通过用氯甲酸酯如ClCOOCH2CH2Cl、ClCOOCH(Cl)Me、ClCOOCH2Ph和ClCOOCH2CCl3，并且任选地用碱如三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、THF、二乙醚、二烷、TBME、甲醇和乙醇中，在室温至升高的温度处理来完成。
优选的条件是使用ClCOOCH(Cl)Me，在室温在二氯甲烷中历时4小时，接着在MeOH和甲苯中，在回流温度历时1小时。
步骤F：吗啉7的保护可以用碳酸二叔丁酯，任选地在有机或无机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、或碳酸铯的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二烷、THF、或TBME中处理来完成。
优选的条件是THF，在碳酸钾作为碱的存在下，在室温历时2小时。
步骤G：8的对映异构体可以使用手性HPLC分离。优选的条件是使用SFC(柱：Chiralpak AD-3100×4.6mm I.D.，3um)，利用5％至40％在CO2中的乙醇(0.05％DEA)作为流动相。
方案2
步骤A：芳基溴化物8，9，或10与芳基胺11的偶联可以通过用钯或铜催化剂、配体和碱，在溶剂如二烷、DMF、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的温度，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应进行处理来完成。
优选的条件是催化性的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化性的4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)、和Cs2CO3，在二烷中，在90℃历时12小时。
步骤B：Boc N-保护基团的去除可以用无机酸如HCl、H25O4、或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH、或H2O中，在0-80℃进行。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温历时1小时。
方案3
步骤A：C-N键形成可以通过用二苯甲酮亚胺，在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下，在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯和DMSO中，在升高的温度，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应处理溴化物8，9或10来完成。
优选的条件是催化性的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，催化性的4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)，和Cs2CO3，在二烷中在90℃12小时。
步骤B：二苯基亚甲基N-保护基团的去除可以通过在正常或升高的压力下用氢氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源，用催化剂如PtO2、Pd-C或拉尼镍(Raneynickel)，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二烷、THF、EtOAc、二氯甲烷、氯仿、DMF或其混合物中转移氢化完成。
该转变还可以通过用羟胺盐酸盐，连同碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，在溶剂如MeOH、EtOH、二烷、THF、DMF或其混合物中处理来进行。
优选的条件是羟胺盐酸盐，连同乙酸钠，在MeOH中，在室温历时1小时。
步骤C：酰胺形成可以用羧酸15-a和偶联剂如DCC、EDC、TBTU、HBTU或HATU，在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO、或醚溶剂包括二乙醚、二烷、THF、DME、或TBME中处理来完成。
优选的条件是HATU与N，N-二异丙基乙胺，在DMF中，在室温历时16小时。
步骤D：脲形成可以通过用异氰酸酯15-b在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯中处理来完成。
优选的条件是三乙胺作为碱，在二氯甲烷中，在室温。
步骤E：Boc N-保护基团的去除可以用无机酸如HCl、H2SO4、或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH、或H2O中，在0-80℃进行。
优选的条件是CF3COOH作为酸，在CH2Cl2中，在室温历时1小时。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
实施例1
(RS)-N-(4-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
a)2-溴-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮
将HBr/HOAc溶液(35％～39％，80mL)中的2-乙酰基-5-溴吡啶(10.0g，CAS：214701-49-2)在70℃搅拌5min。逐滴加入Br2(9.6g)。在70℃继续反应3h，TLC分析显示起始材料的完全消耗。将混合物冷却至室温并通过滤纸过滤。在减压下移除挥发物，并将残留物在高真空下进一步干燥，得到粗制2-溴-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮(16.8g，产率：93.3％)，为棕色油状物。粗产物在不纯化的情况下用于下一步骤。MS(ESI)：281.9([{81Br}M+H]+)，277.9([{79Br}M+H]+)。
b)2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮
在室温向2-溴-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮(16.8g)在无水DMF(150mL)中的溶液中分部分加入K2CO3(19.5g)。之后逐滴加入N-苄基氨基乙醇(10.2g，CAS：104-63-2)。在室温继续反应，直到TLC分析表明反应完成。将混合物倒入水(1000mL)中并用EtOAc(2x 1000mL)萃取。合并有机层并使用Na2SO4干燥。在减压下移除挥发物。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝10∶1)纯化，得到2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮，为浅棕色油状物(9g，产率：55％)。
c)(RS-2-[芐基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙醇
在室温，向2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙酮(4.1g)在EtOH(40mL)中的溶液中分部分加入NaBH4(540mg，14mmol)。TLC分析表明反应完成后，通过加入饱和NH4Cl水溶液(200mL)而小心地将反应猝灭。在减压下移除EtOH。将残留物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物在高真空下进一步干燥，提供粗制(RS)-2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙醇(3g，73％)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。MS(ESI)：352.9([{81Br}M+H]+)，350.9([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-4-苄基-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉
在室温将氢化钠(60％，2.7g)分部分加入(RS)-2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴-2-吡啶基)乙醇(12g)在THF(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物冷却至0℃，并且分部分加入1-(对-甲苯磺酰基)咪唑(7g，CAS：2232-08-8)。30分钟后，将混合物加温至室温。继续搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。通过色谱(硅胶，以体积计石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化提供(RS)-4-苄基-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉(4g，产率：34.5％)。
MS(ESI)：335.0([{81Br}M+H]+)，333.0([{79Bt}M+H]+)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.60(1H)，8.05(1H)，7.42(1H)，7.30(5H)，4.51(1H)，3.97(1H)，3.82(1H)，3.59(1H)，3.47(1H)，3.07(1H)，2.75(1H)，2.19(1H)，1.91(m，1H)。
e)(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉
将(RS)-4-苄基-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉(4.35g)和氯甲酸1-氯乙基酯(2.5g，CAS：50893-53-3)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温搅拌4h。TLC分析表明起始材料完全消耗。在减压下移除挥发物，并将残留物在高真空下进一步干燥。将残留物溶解在MeOH(40mL)中。在回流温度搅拌溶液一小时。TLC分析表明反应完成。在减压下移除挥发物，并将残留物在高真空下进一步干燥，提供(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉(4.35g，13mmol产率：100％)。直接将粗产物用于下一步骤。
MS(ESI)：244.9([{81Br}M+H]+)，242.9([{79Br}M+H]+)。
f)(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将K2CO3(5.38g)，二碳酸二叔丁酯(3.4g，CAS：424-99-5)，和来自上述反应(步骤e)的(RS)-2-(4-溴苯基)吗啉(4.35g，13mmol)在THF(50mL)中的溶液在室温搅拌2小时。TLC分析表明反应完成。加入水(200mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)洗涤。在减压下浓缩有机层。急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚/EtOAc＝3∶1)得到(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.95g，89％产率)
MS(ESI)：344.8([{81Br}M+H]+)，342.8([{79Br}M+H]+)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.69(1H)，8.09(1H)，7.46(1H)，4.45(2H)，4.00(1H)，3.82(1H)，3.63(1H)，2.89(2H)，1.43(9H)。
g)(RS)-2-[5-(4-氯苯氨基)-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在N2气氛下将(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg)，4-氯苯胺(25mg，CAS：106-47-8)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，20mg，CAS：161265-03-8)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(170mg)在二烷(3mL)中的混合物在90℃搅拌12小时。CMS表明反应完成。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，提供粗制(RS)-2-[5-(4-氯苯氨基)-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯，为棕色油状物。粗产物在不纯化的情况下用于下一步骤。
h)(RS)-N-(4-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
在室温将来自上述反应(步骤g)的粗制(RS)-2-[5-(4-氯苯氨基)-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯溶解在CH2Cl2(3mL)中。加入三氟乙酸(TFA，1mL，CAS：76-05-1)。在室温继续反应一小时，在减压下移除挥发物。通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)的纯化得到(RS)-N-(4-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺(25mg)，为浅黄色蜡状固体。
MS(ESI)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例2
(RS)-N-(4-溴苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用4-溴苯胺(CAS：106-40-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。浅黄色蜡状固体。MS(ESI)：336.0([{81Br}M+H]+)，334.1([{79Br}M+H]+)。
实施例3
(RS)-N-(4-乙氧基苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用4-乙氧基苯胺(CAS：156-43-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。浅黄色油状物。MS(ESI)：300.2([M+H]+)。
实施例4
(RS)-N-(3-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用3-氯苯胺(CAS：108-42-9)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。浅黄色油状物。MS(ESI)：292.0([{37Cl}M+H]+)，290.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例5
(RS)-N-(4-氟苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用4-氟苯胺(CAS：371-40-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。浅黄色油状物。MS(ESI)：274.1([M+H]+)。
实施例6
(RS)-6-吗啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。浅黄色蜡状固体。MS(ESI)：324.1([M+H]+)。
实施例7
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
a)(RS)-2-[5-(二苯亚甲基氨基)-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g)，实施例1(f)，二苯甲酮亚胺(580mg，CAS：1013-88-3)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，500mg，CAS：161265-03-8)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(265mg，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(2.8g)在二烷(40mL)中的混合物通过向混合物中鼓泡氩数分钟而脱气。在Ar气氛下将反应混合物在90℃搅拌12小时。TLC分析表明反应完成。将粗制反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩并将残留物用水(100mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤并浓缩至干燥。将残留物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)纯化，得到(RS)-2-[5-(二苯亚甲基氨基)-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.28g，产率：99.9％)，为黄色固体。
b)(RS)-2-(5-氨基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将来自上述反应(步骤a)的(RS)-2-[5-(二苯亚甲基氨基)-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.28g)，羟胺盐酸盐(320mg，CAS：5470-11-1)和NaOAc(2.38g，CAS：127-09-3)在甲醇(50mL)中的混合物在室温搅拌3小时。TLC分析表明反应完成。过滤混合物并浓缩。通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2∶MeOH＝100∶1至50∶1)纯化得到(RS)-2-(5-氨基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(450mg，产率：55.4％)，为白色固体。
MS(ESI)：280.0([M+H]+)。
c)(RS)-2-[5-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(5-氨基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(35mg)，4-氯苯甲酸(23mg，CAS：74-11-3)，HATU(57mg，CAS：148893-10-1)，和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，49mg，CAS：7087-68-5)溶解于DMF(1.5mL)中。将溶液在室温搅拌直到TLC分析表明反应完成。将反应物用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥提供粗制(RS)-2-[5-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯，为黄色固体，在不纯化的情况下将其用于下一步骤。
d)(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
将来自上述反应(步骤c)的(RS)-2-[5-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯溶解在CH2Cl2(2mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物中。将溶液在室温搅拌一小时，直到LCMS表明反应完成。将溶液在减压下浓缩。通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)纯化得到(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺(32mg)，为白色固体。
MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例8
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
a)(RS)-2-[5-[(3-氯苯基)氨甲酰基氨基]-2-吡啶基1吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(5-氨基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg)，实施例7(b)，异氰酸3-氯苯酯(44mg，CAS：2909-38-8)和三乙胺(90mg，CAS：121-44-8)溶解于CH2Cl2(1mL)中。将溶液在室温搅拌，直到TLC分析表明反应完成。加入水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥提供粗制(RS)-2-[5-[(3-氯苯基)氨甲酰基氨基]-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯，为黄色油状物，在不纯化的情况下将其用于下一步骤。
b)(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
将来自上述反应(步骤a)的(RS)-2-[5-[(3-氯苯基)氨甲酰基氨基]-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯溶解在三氟乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(2mL)的混合物中。将溶液在室温搅拌，直到TLC分析表明反应完成。加入水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将水层用饱和NaHCO3水溶液中和直到中性pH，并用CH2Cl2/CH3OH(以体积计10∶1，20mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)纯化，得到(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲，为白色固体(40mg)。
MS(ESI)：335.1([{37Cl}M+H]+)，333.1([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR(甲醇-d4)：8.75(1H)，8.10(1H)，7.68(1H)，7.59(1H)，7.30(2H)，7.16(1H)，4.91(1H)，4.15(1H)，4.37(1H)，3.67(1H)，3.36(1H)，3.29(2H)。
实施例9
(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
类似于实施例8，在步骤(a)中使用异氰酸4-氟苯酯(CAS：1195-45-5)替代异氰酸3-氯苯酯，获得标题化合物。浅黄色油状物。MS(ESI)：317.1([M+H]+)。
实施例10
(RS)-1-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例8，在步骤(a)中使用异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(CAS：1548-13-6)替代异氰酸3-氯苯酯，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
实施例11
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
类似于实施例8，在步骤(a)中使用异氰酸4-氯苯酯(CAS：104-12-1)替代异氰酸3-氯苯酯，获得标题化合物。灰白色固体。MS(ESI)：335.1([{37Cl}M+H]+)，333.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例12
(RS)-3-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例13
(RS)-4-乙氧基-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用4-乙氧基苯甲酸(CAS：619-86-3)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：328.2([M+H]+)。
实施例14
(RS)-4-氟-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用4-氟苯甲酸(CAS：456-22-4)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：302.1([M+H]+)。
实施例15
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.1([{37Cl}M+H]+)，350.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例16
(RS)-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(CAS：131747-41-6)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。浅黄色固体。MS(ESI)：353.0([M+H]+)。
实施例17
(RS)-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中，使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(CAS：672-42-4)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：326.2([M+H]+)。
实施例18
N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
a)(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗 啉-4-甲酸叔丁酯
通过使用以下条件由SFC分离(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：Chiralpak AD-3柱(100×4.6mm I.D.：3um)；5％至40％的CO2中的乙醇(0.05％DEA)作为流动相；3mL/min流速；波长：220nm。获得(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.6g，保留时间：1.421min)。为第一级分。获得(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.6g，保留时间：1.571min)，为第二级分。
b)N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯以与4-氯苯胺(CAS：106-47-8)反应，获得N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺。蜡状固体。MS(ESI)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例19
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
类似于实施例18，在步骤(b)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：324.0([M+H]+)。
实施例20
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
类似于实施例18，在步骤(b)中使用2-氨基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：293.0([{37Cl}M+H]+)，291.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例21
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
类似于实施例18，在步骤(b)中使用2-氨基-5-溴吡啶(CAS：1072-97-5)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：337.0([{81Br}M+H]+)，335.0([{79Br}M+H]+)。
实施例22
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
类似于实施例18，在步骤(b)中使用5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：106877-33-2)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
实施例23
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
类似于实施例18，在步骤(b)中使用2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(CAS：106447-97-6)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
实施例24
N-(4-氯苯基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯以与4-氯苯胺(CAS：106-47-8)反应，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：292.1([{37Cl}M+H]+)，290.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例25
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
类似于实施例24，使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：324.0([M+H]+)。
实施例26
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
类似于实施例24，使用2-氨基-5-氯吡啶(CAS：1072-98-6)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：293.1([{37Cl}M+H]+)，291.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例27
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
类似于实施例24，使用5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：106877-33-2)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
实施例28
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
类似于实施例24，使用2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(CAS：106447-97-6)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
实施例29
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
类似于实施例18，在步骤(b)中使用2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：74784-70-6)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.1([M+H]+)。
实施例30
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
类似于实施例18，在步骤(b)中使用2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：34486-24-3)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
实施例31
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：319.9([{37Cl}M+H]+)，317.9([{35Cl}M+H]+)。
实施例32
3-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：319.9([{37Cl}M+H]+)，317.9([{35Cl}M+H]+)。
实施例33
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：455-24-3)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.0([M+H]+)。
实施例34
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(CAS：131747-41-6)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.9([M+H]+)。
实施例35
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：454-92-2)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.0([M+H]+)。
实施例36
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS：175204-90-7)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：382.9([M+H]+)。
实施例37
2-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(CAS：72790-16-0)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：314.0([M+H]+)。
实施例38
3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在步骤(a)中，并且在步骤(c)中使用3-异丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：316.0([M+H]+)。
实施例39
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.1([{37Cl}M+H]+)，350.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例40
4-氯-3-环丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在步骤(a)中，并且在步骤(c)中使用4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291275-83-6)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：349.9([{37Cl}M+H]+)，347.9([{35Cl}M+H]+)。
实施例41
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]脲
类似于实施例8，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：335.0([{37Cl}M+H]+)，333.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例42
1-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例8，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且使用异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)替代异氰酸3-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：367.0([M+H]+)。
实施例43
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：934758-95-9)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：377.9([{37Cl}M+H]+)，375.9([{35Cl}M+H]+)。
实施例44
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：29400-84-8)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：324.1([{37Cl}M+H]+)，322.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例45
4-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：82231-51-4)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：288.2([M+H]+)。
实施例46
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1248078-41-2)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：366.0([{37Cl}M+H]+)，364.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例47
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且使用2-氨基-5-溴吡啶(CAS：1072-97-5)替代4-氯苯胺(CAS：106-47-8)，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：337.0([{81Br}M+H]+)，335.1([{79Br}M+H]+)。
实施例48
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-1-甲基-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1248078-41-2)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：366.2([{37Cl}M+H]+)，364.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例49
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且使用2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：74784-70-6)替代4-氯苯胺(CAS：106-47-8)，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.2([M+H]+)。
实施例50
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
类似于实施例1，在步骤(g)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且使用2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：34486-24-3)替代4-氯苯胺(CAS：106-47-8)，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.2([M+H]+)。
实施例51
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
类似于实施例7，使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯在步骤(a)中。白色固体，获得标题化合物。MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例52
3-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用3-氯苯甲酸(CAS：535-80-8)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例53
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：455-24-3)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.2([M+H]+)。
实施例54
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(CAS：131747-41-6)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：353.1([M+H]+)。
实施例55
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS：454-92-2)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.1([M+H]+)。
实施例56
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸(CAS：175204-90-7)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：383.2([M+H]+)。
实施例57
2-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用2-乙基嘧啶-5-甲酸(CAS：72790-16-0)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：314.2([M+H]+)。
实施例58
3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用3-异丙基吡唑-5-甲酸(CAS：92933-47-6)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。MS(ESI)：316.2([M+H]+)。
实施例59
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：352.2([{37Cl}M+H]+)，350.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例60
4-氯-3-环丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基].3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：1291275-83-6)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：350.2([{37Cl}M+H]+)，348.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例61
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]脲
类似于实施例8，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：335.1([{37Cl}M+H]+)，333.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例62
1-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
类似于实施例8，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且使用异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(CAS：329-01-1)替代异氰酸3-氯苯酯，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：367.1([M+H]+)。
实施例63
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：934758-95-9)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：378.1([{37Cl}M+H]+)，376.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例64
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：29400-84-8)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：324.1([{37Cl}M+H]+)，322.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例65
4-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：82231-51-4)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：288.2([M+H]+)。
实施例66
(R)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：957129-38-3)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：316.2([M+H]+)。
实施例67
(S)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：957129-38-3)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：316.2([M+H]+)。
实施例68
(R)-6-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用2R)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(CAS：945717-59-9)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：368.1([M+H]+)。
实施例69
(S)-6-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(a)中使用(2S)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替代(RS)-2-(5-溴-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，并且在步骤(c)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(CAS：945717-59-9)替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：368.1([M+H]+)。
实施例70
(RS)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉-2-基-嘧啶-5-胺
a)5-溴嘧啶-2-碳酰氯
在室温向5-溴嘧啶-2-甲酸(10.0g，CAS：37131-87-6)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入草酰氯(6.4g)。加入DMF(0.5mL)。在室温继续反应5小时。过滤混合物。将滤液在减压下浓缩并在高真空下进一步干燥，得到粗制5-溴嘧啶-2-碳酰氯(10.9g，产率：100％)，为灰色固体，其在不纯化的情况下用于下一步骤。
b)2-溴-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮
在0℃在N2气氛下向来自步骤(a)的5-溴嘧啶-2-碳酰氯(10.9g，49.5mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中逐滴加入己烷中的TMSCHN2(2M，74.3mL)。将溶液在室温搅拌16小时。然后在0℃加入HBr在AcOH中的溶液(48％，20mL)。将溶液在室温搅拌3小时。加入EtOAc(500ml)和水(100ml)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过急骤色谱(硅胶，以体积计石油醚∶EtOAc＝30/1～10/1)纯化，得到2-溴-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(13.8g，产率：100％)，为黄色油状物。
MS(ESI)：282.8({81Br+81Br}M+H)+，280.8({79Br+81Br}M+H)+，278.8({79Br+79Br}M+H)+。
c)2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮
向来自步骤(b)的2-溴-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(13.8g，49.5mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中加入N-苄基氨基乙醇(7.5g，CAS：104-63-2)和K2CO3(13.7g)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液倒入水中并用CH2Cl2(3x 200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2∶MeOH＝200/1～50/1)纯化，得到2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(3.3g，产率：在三个步骤中从步骤(a)总共18.7％)，为黄色油状物。
MS(ESI)：349.9({79Br}M+H)+，351.9({81Br}M+H)+。
d)(RS)-2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴滵啶-2-基)乙醇
在0℃向2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(3.3g)在MeOH(70mL)中的溶液中加入NaBH4(394mg)。将溶液在室温搅拌一小时直到TLC分析表明起始材料消耗。将反应溶液倒入水中并用CH2Cl2(2x 200ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制(RS)-2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(3.5g，产率：100％)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。
e)(RS)-4-苄基-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉
在0℃向(RS)-2-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(3.5g，9.93mmol，直接来自步骤d)在THF(80mL)中的溶液中加入Et3N(1.5g)和甲磺酰氯(1.14g)。将混合物在室温搅拌2小时，然后过滤。在0℃向滤液中加入叔戊醇钾(1.5g)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌一小时。将反应溶液倒入EtOAc(500mL)中，用盐水(50mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将粗产物通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～50/1)纯化，得到(RS)-4-苄基-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(0.5g，从在两个步骤中的步骤d，16％产率)。
MS(ESI)：333.9({79Br}M+H)+，335.9({81Br}M+H)+。
f)(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉
向(RS)-4-苄基-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(0.5g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入氯甲酸2-氯乙酯(643mg，CAS：627-11-2)。然后将溶液在回流温度搅拌4小时，直到TLC表明起始材料消耗。在减压下移除挥发物。将残留物溶解在甲醇(10mL)中并在回流温度搅拌一小时。将反应溶液在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥，得到粗制(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(365mg，产率：100％)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。
g)(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在室温向来自步骤(f)的(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(365mg，1.5mmol)和K2CO3(414mg)在THF(10mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(486mg，CAS：24424-99-5)。将反应继续过夜。将混合物用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝200/1～50/1)的纯化得到(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(300mg，58％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：366.0({79Br}M+Na)+，368.0({81Br}M+Na)+，287.8({79Br}M-C4H8+H)+，289.8({81Br}M-C4H8+H)+。
h)(RS)-N-(4-氯苯基）-2-吗啉-2-基-嘧啶-5-胺
向(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(30mg)和4-氯苯胺(11mg，CAS：106-47-8)在二烷(1mL)中的溶液中加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，15mg，CAS：161265-03-8)，Cs2CO3(85mg，CAS：534-17-8)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg，CAS：51364-51-3)。在90℃在N2气氛下进行反应过夜。将溶液用CH2Cl2(10mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)的混合物中。将溶液在室温搅拌3小时。在减压下移除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)纯化，得到(RS)-N-(4-氯苯基)-2-吗啉-2-基-嘧啶-5-胺(10mg，两个步骤中40％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.54(2H)，7.33(2H)，7.17(2H)，4.9(1H)，4.1(1H)，3.97(1H)，3.63(1H)，3.51(1H)，3.35～3.23(2H)。
MS(ESI)：290.9({35Cl}M+H)+，292.9({37Cl}M+H)+。
实施例71
(RS)-2-吗啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-胺
类似于实施例70，在步骤(h)中使用4-(三氟甲基)苯胺(CAS：455-14-1)替代4-氯苯胺，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：325.0([M+H]+)。
实施例72
(RS)-4-氯-N-(2-吗啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲酰胺
a)(RS)-2-[5-(二苯亚甲基氨基)嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(230mg)和二苯甲酮亚胺(127mg，CAS：1013-88-3)在二烷(10mL)中的溶液中加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，116mg，CAS：161265-03-8)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.3mg，CAS：51364-51-3)，和Cs2CO3(653mg，CAS：534-17-8)。在90℃在N2气氛下进行反应过夜。将溶液倒入水(100mL)中并用CH2Cl2(2x 150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制(RS)-2-[5-(二苯亚甲基氨基)嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(297mg，产率：100％)，其在不纯化的情况下用于下一步骤。
b)(RS)-2-(5-氨基嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-[5-(二苯亚甲基氨基)嘧啶-2-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(297mg，0.668mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙酸钠(274mg，CAS：127-09-3)和羟胺盐酸盐(69.6mg，CAS：5470-11-1)。将混合物在室温搅拌2小时，直到TLC分析表明起始材料的完全消耗。将溶液倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过急骤色谱(硅胶，以体积计CH2Cl2/MeOH＝100/1～50/1)纯化，得到(RS)-2-(5-氨基嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，产率：55.6％)，为黄色固体。
MS(ESI)：281.2(M+H)+。
c)(RS)-4-氯-N-(2-吗啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲酰胺
向4-氯苯甲酸(16.7mg，CAS：74-11-3)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(40.3mg，CAS：CAS：148893-10-1)和DIPEA(37.2mg，CAS：7087-68-5)。将混合物在室温搅拌30分钟。加入(RS)-2-(5-氨基嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(27mg)。在室温继续反应过夜。然后将溶液用CH2Cl2(10mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(TFA，1mL，CAS：76-05-1)的混合物中。将溶液在室温搅拌2小时。在减压下移除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)纯化，得到(RS)-4-氯-N-(2-吗啉-2-基嘧啶-5-基)苯甲酰胺(8mg，在两个步骤中26％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ9.24(2H)，7.98(2H)，7.57(2H)，4.97(1H)，4.21(1H)，4.02(1H)，3.73(1H)，3.54(1H)，3.73～3.30(2H)。
MS(ESI)：319.0({35Cl}M+H)+，321.0({37Cl}M+H)+。
实施例73
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(2-吗啉-2-基嘧啶-5-基)脲
向(RS)-2-(5-氨基嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(27mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入Et3N(19.4mg，CAS：121-44-8)和异氰酸3-氯苯酯(14.7mg，CAS：2909-38-8)。在室温进行反应过夜。将溶液用CH2Cl2(10mL)稀释，用柠檬酸水溶液(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(TFA，1mL，CAS：76-05-1)的混合物中。将溶液在室温搅拌2小时。在减压下移除挥发物。将残留物通过制备型HPLC(流动相A：H2O，B：具有0.1％TFA的CH3CN，C18柱)纯化，得到标题化合物(7mg，在两个步骤中22％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ9.00(2H)，7.67(1H)，7.32～7.26(2H)，7.05(1H)，4.95(1H)，4.18(1H)，4.01(1H)，3.67(1H)，3.53(1H)，3.36～3.30(2H)。
MS(ESI)：334.1({35Cl}M+H)+，336.1({37Cl}M+H)+。
实施例74
(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向一水合肼(3.85g，0.077mol，CAS：7803-57-8)在甲苯(30mL)中的溶液中加入乙酸(15mL)和丁炔二酸二甲酯(10g，0.07mol，CAS：762-42-5)。将溶液在室温搅拌3小时。然后将混合物倒入冰水中。将沉淀通过过滤收集并用冷水洗涤。在高真空下进一步干燥，得到5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(7.5g，75％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(s，1H)，10.04(br，1H)，5.96(br，1H)，3.77(s，3H)。
b)5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4g，28.17mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入K2CO3(5.83g，42.2mmol)和碘乙烷(4.8g，31mmol)。将溶液在室温搅拌15小时。然后将混合物倒入冰水中。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。从二氯甲烷(10ml)再结晶，得到5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.2g，46％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，6.23(s，1H)，4.11(d，2H)，3.81(s，3H)，1.28(m，3H)。
c)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃向5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.2g，12.94mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(2.06g，15.53mmol，CAS：128-09-6)。然后将混合物加温至50℃。继续搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩以去除约50％量的DMF。然后将溶液倒入冰水中。将沉淀通过过滤收集并用冷水洗涤。在高真空下进一步干燥，得到4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.65g，63％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.44(br，1H)，4.24(d，2H)，3.85(s，3H)，1.32(t，3H)。
d)4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃向4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.65g，8.06mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(16.1mL，16.1mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水中。用浓HCl将pH调节至～1。将沉淀通过过滤收集并用冷水洗涤。在高真空下进一步干燥，得到4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸(1.4g，91.5％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.25(s，1H)，4.23(d，2H)，1.32(t，3H)。
e)(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.91(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.62(d，1H)，4.90(s，1H)，4.33(m，2H)，4.25(m，1H)，4.04(m，1H)，3.70(d，1H)，3.36(d，1H)，3.29(m，2H)，1.43(t，3H)。
MS(ESI)：352.1({35Cl}M+H)+，354.1({37Cl}M+H)+。
实施例75
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10g，70.4mmol)，Cs2CO3(25g，77.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液中分部分加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(16.3g，70.4mmol，CAS：6226-25-1)。将溶液在室温搅拌过夜。小心将反应混合物倒入500ml冰-水中。将沉淀通过过滤收集并用冷水洗涤。在高真空下进一步干燥得到5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(12g，76％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.41(s，1H)，6.43(s，1H)，4.86(m，2H)，3.84(s，3H)
MS(ESI)：225.1([M+H]+)。
b)4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃向5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.9g，8.47mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.35g，10.17mmol)。然后将溶液在50℃搅拌15小时。将反应溶液在真空下浓缩以去除50％的DMF。然后将溶液倒入水中。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.9g，87％产率)，为白色固体。
c)4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃向4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.9g，7.35mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)的混合物中的溶液中加入1M NaOH水溶液(14.7mL，14.7mmol)。然后将溶液在回流温度搅拌3小时。将反应溶液倒入水中。用浓HCl溶液将pH调节至约1。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.5g，83％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.91(br，1H)，13.56(s，1H)，4.91(m，2H)。
MS(ESI)：245.0({35Cl}M+H)+，247.0({37Cl}M+H)+。
d)(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5- 甲酰胺
类似于实施例7，在步骤(c)中使用4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸替代4-氯苯甲酸，获得标题化合物。白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.90(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.63(d，1H)，4.91(s，1H)，4.81(m，2H)，4.25(d，1H)，4.03(m，1H)，3.70(d，1H)，3.36(d，1H)，3.29(m，2H)。
MS(ESI)：406.1({35Cl}M+H)+，408.1({37Cl}M+H)+。
实施例76
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：158668-22-5)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：336.0({35Cl}M+H)+，338.0({37Cl}M+H)+。
实施例77
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-63-9)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：320.0(M+H)+。
实施例78
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-溴-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1291177-22-4)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：381.9([{81Br}M+H]+)，379.9([{79Br}M+H]+)。
实施例79
4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-氟-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-64-0)，替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：334.0(M+H)+。
实施例80
3-环丙基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用5-环丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-74-2)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：332.0(M+H)+。
实施例81
4-溴-3-环丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-溴-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：1290764-98-5)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：394.0([{81Br}M+H]+)，392.0([{79Br}M+H]+)。
实施例82
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-氯-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：158668-22-5)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：336.1({35Cl}M+H)+，338.1({37Cl}M+H)+。
实施例83
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-63-9)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：320.2(M+H)+。
实施例84
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-溴-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1291177-22-4)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：382.1([{81Br}M+H]+)，380.1([{79Bt}M+H]+)。
实施例85
4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-氟-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-64-0)，替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：334.2(M+H)+。
实施例86
3-环丙基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用5-环丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-74-2)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：332.2(M+H)+。
实施例87
4-溴-3-环丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-溴-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：1290764-98-5)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：394.0([{81Br}M+H]+)，392.0([{79Br}M+H]+)。
实施例88
3-异丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用3-异丁基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：92933-49-8)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
实施例89
4-氟-3-异丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)6-甲基-2，4-二氧代-庚酸乙酯
在0℃向乙醇钠(7g，0.1mol)在无水乙醇(150mL)中的溶液中加入草酸二乙酯(15g，0.1mol，CAS：95-92-1)。之后分部分加入4-甲基-2-戊酮(10g，0.1mol，CAS：108-10-1)。将混合物在50℃搅拌20小时。将溶液冷却至室温并直接用于下一步骤。
b)5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向来自步骤(a)的6-甲基-2，4-二氧代-庚酸乙酯(0.1mol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入乙酸(9g，0.15mol)和一水合肼(8.1g，0.15mol，CAS：7803-57-8)。将反应混合物搅拌12小时。然后将反应溶液在减压下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，经薄硅石垫过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，为白色固体(13g，68％产率)。
MS(ESI)：197.2(M+H)+。
c)4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃向5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.0g，25.5mmol)在CH3CN(300mL)中的溶液中加入(18.0g，51.0mmol，CAS：140681-55-6)。然后将溶液加热至70℃。继续搅拌15小时。将反应溶液冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物用HCl水溶液(3N，200mL)稀释并用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(以体积计，二氯甲烷/MeOH＝200/1～100/1)纯化，得到4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g，26％的产率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.42(q，2H)，2.55(d，2H)，2.00(m，1H)，1.40(t，3H)，0.96(d，6H)。
MS(ESI)：215.1(M+H)+。
d)4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸
在0℃向4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸(1.4g，6.54mmol)在THF/MeOH(V/V＝1∶1，20mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(13.1mL，13.1mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应溶液倒入水中。用浓HCl调节pH至约1。将混合物用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，在减压下浓缩并从乙酸乙酯(30mL)再结晶，得到4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸(1.2g，99％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.44(d，2H)，1.90(m，1H)，0.87(d，6H)。
MS(ESI)：187.1(M+H)+。
e)4-氟-3-异丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
实施例90
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用5-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-65-1)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
实施例91
3-丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用5-丁基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：92933-48-7)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
实施例92
5-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
a)5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(4g，21.6mmol，CAS：7152-15-0)在乙醇(100mL)中的溶液中加入乙酸(1.9g，32.4mmol)和一水合肼(1.7g，0.032mol，CAS：7803-57-8)。将反应混合物搅拌12小时，直到LCMS分析表明反应完成。将反应溶液在减压下浓缩并用水稀释。将混合物用二氯甲烷(2x 100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，经薄硅石垫过滤，并在真空下浓缩，得到5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.1g，54％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：183.2(M+H)+。
b)5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酸乙酯
向5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1g，5.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2，2，2-三氟乙基碘(1.7g，8.3mmol，CAS：353-83-3)和Cs2CO3(2.1g，11mmol)。将反应混合物在50℃搅拌12小时。然后将反应溶液在减压下浓缩并用水稀释。将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，经薄硅石垫过滤，并在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，得到5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酸乙酯(500mg，36％产率)，为白色固体。
MS(ESI)：265.2(M+H)+。
c)5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酸
向5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酸乙酯(2g，7.6mmol)在MeOH/H2O(V/V＝3∶1，12mL)中的溶液中加入NaOH(1.2g，30.3mmol)。将反应混合物在30℃搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩并用水稀释。将混合物用2N HCl(30mL)酸化至约pH＝2。将混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，经薄硅石垫过滤，并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥，得到5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酸(1.6g，89％产率)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.91(s，1H)，5.25(q，2H)，3.04(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS(ESI)：237.2(M+H)+。
d)5-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3- 甲酰胺
类似于实施例67，使用5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：398.2(M+H)+。
实施例93
2-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
a)5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向一水合肼(44.8g，0.894mol，CAS：7803-57-8)在甲苯(300mL)中的溶液中加入乙酸(180mL)和丁炔二酸二甲酯(100mL，0.813mol，CAS：762-42-5)。将溶液在室温搅拌3小时。将混合物倒入冰水中。将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并且在高真空下干燥，得到5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(67.5g，59％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(bra，1H)，10.03(br，1H)，5.91(s，1H)，3.78(s，3H)。
b)5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10g，70.4mmol)，Cs2CO3(25g，77.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液中分部分加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(16.3g，70.4mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入500ml冰水中。将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并且在高真空下干燥，得到5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(12g，76％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.41(s，1H)，6.43(s，1H)，4.86(m，2H)，3.84(s，3H)
MS(ESI)：225.1(M+H)+。
c)2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯
向5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(12.0g，53.4mm0l)和Cs2CO3(52.0g，161mmol)在DMF(100.0ml)中的溶液中分部分加入2-溴丙烷(7.2g，56.0mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。然后将反应溶液在真空中浓缩以去除至少50％的DMF。将剩余的混合物倒入水中。将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，在高真空下干燥，得到2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(10.3g，74％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.45(s，1H)，5.35(m，1H)，4.82(q，2H)，3.83(s，3H)，1.371(d，6H)。
MS(ESI)：267.0(M+H)+。
d)2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸
将2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(4.3g，16.2mmol)和NaOH(1.9g，48.5mmol)在MeOH/H2O(V/V＝3∶1，50.0ml)中的溶液在室温搅拌过夜。通过在0℃加入浓HCl(约5ml)将反应混合物酸化至pH＝4～5。将溶液倒入500ml冰水中。将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并且在高真空下干燥，得到2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸(3.86g，95％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.37(s，1H)，5.38(m，1H)，4.79(q，2H)，1.34(d，6H)。
MS(ESI)：252.9(M+H)+。
e)2-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑- 3-甲酰胺
类似于实施例67，使用2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：414.2(M+H)+。
实施例94
3-异丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用3-异丁基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS：92933-49-8)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
实施例95
4-氟-3-异丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-氟-5-异丁基-1H-吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
实施例96
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用5-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：681034-65-1)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。蜡状固体。
MS(ESI)：348.2(M+H)+。
实施例97
3-丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用5-丁基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：92933-48-7)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：330.2(M+H)+。
实施例98
5-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例66，使用5-异丙基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：398.1(M+H)+。
实施例99
2-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例66，使用2-异丙基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：414.2(M+H)+。
实施例100
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：352.1({35Cl}M+H)+，354.1({37Cl}M+H)+。
实施例101
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：406.1({35Cl}M+H)+，408.0({37Cl}M+H)+。
实施例102
(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
a)5-溴-3-氯-吡啶-2-碳酰氯
在室温向5-溴-3-氯吡啶-2-甲酸(5.0g，21.06mmol，CAS：1189513-51-6)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中加入草酰氯(3.38g，31.6mmol，CAS：79-37-8)和DMF(0.1mL)。继续反应5小时。将溶液在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到粗制5-溴-3-氯-吡啶-2-碳酰氯(5.4g，100％的产率)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
b)2-溴-1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)乙酮
在0～5℃向粗制5-溴-3-氯-吡啶-2-碳酰氯(5.4g，21.06mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液中逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(2M于己烷中，31.6mL，63.2mmol，CAS：18107-18-1)。将混合物在室温搅拌过夜。在0～5℃加入HBr(48％于水中，10mL)。将溶液搅拌一小时。将反应溶液倒入水(200mL)中。将混合物用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱(以体积计石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到5-溴-3-氯-吡啶-2-碳酰氯(5.17g，78.3％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：315.8([{81Br+81Br}M+H]+)，313.8([{81Br+79Br}M+H]+)，311.8([{79Br+79Br}M+H]+)。
c)5-溴-3-氯-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶
在0-5℃向5-溴-3-氯-吡啶-2-碳酰氯(5.17g，16.5mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入NaBH4(752.4mg，19.8mmol)。将溶液在室温搅拌一小时。加入K2CO3(2.3g，16.5mmol)。继续反应过夜。将反应混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥，得到5-溴-3-氯-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(3.86g，100％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
MS(ESI)：235.9([{81Br}M+H]+)，233.9([{79Br}M+H]+)。
d)1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇
向5-溴-3-氯-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(3.86g，16.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入乙醇胺(10mL，CAS：141-43-5)。将溶液在室温搅拌过夜。然后将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥，得到粗制1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(3.0g，61.6％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
e)N-[2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(3.0g，16.5mmol)在THF(30mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.29g，15.22mmol，CAS：24424-99-5)和K2CO3(2.8g，20.3mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱(以体积计CH2Cl2/MeOH＝100/1～50/1)纯化，得到N-[2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，37.5％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：295.0([{79Br}M-Boc+H]+)，296.9([{81Br}M-Boc+H]+)，338.9([{79Br}M-56+H]+)，340.9([{81Br}M-56+H]+)，
f)2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在室温向N-[2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.79mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入PPh3(1.19g，4.55mmol)和Et3N(957mg，9.47mmol)。然后在0～5℃加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.92g，4.55mmol，CAS：2446-83-5)在甲苯(10mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌过夜。然后将反应溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物用NaHCO3(100mL×3)和盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱(以体积计石油醚/乙酸乙酯＝20/1～5/1)纯化，得到2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g，70％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.62(d，J＝2Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，4.89(d，J＝10Hz，1H)，4.30～3.8(m，3H)，3.76(m，1H)，3.13(br，2H)，1.49(s，9H)。
g)(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
在N2气氛下向2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.211mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(27mg，0.211mmol，CAS：1072-98-6)在二烷(1mL)中的溶液中加入Xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，36.7mg，0.063mmol，CAS：161265-03-8)，Cs2CO3(206.2mg，0.633mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19.3mg，0.021mmol，CAS：51364-51-3)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后将溶液倒入水(100mL)中。将混合物用CH2Cl2(150mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)中。然后加入三氟乙酸(1mL)。将溶液在室温搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(0.5％TFA于CH3CN中)纯化，得到(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺(50mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.62(dd，2H)，8.21(s，1H)，7.64(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.23(dd，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，1H)，3.67(m，1H)，3.49(m，1H)，3.35～3.30(m，2H)。
MS(ESI)：325.1({35Cl}M+H)+，327.0({37Cl}M+H)+。
实施例103
(RS)-5-氯-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
类似于实施例102，在步骤(g)中使用2-氨基-5-三氟甲基吡啶(CAS：74784-70-6)替代2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：361.0([{37Cl}M+H]+)，359.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例104
(RS)-5-甲基-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
a)2-溴-1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)乙酮
将5-溴-3-甲基吡啶-2-碳酰氯(4g，17mmol，CAS：1114809-24-3)在CH3CN(60mL)中的溶液在0℃搅拌。加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M于己烷中，21mL，42mmol，CAS：18107-18-1)。将混合物在室温搅拌过夜，直到TLC分析表明起始材料完全消耗。加入HBr(12mL，48％水溶液)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，以调节pH至约7。分层。将水层用乙酸乙酯(200mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在不纯化的情况下将残留物(4.5g)用于下一步骤。
b)5-溴-3-甲基-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶
将2-溴-1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)乙酮(4g，13.7mmol)在EtOH(80mL)中的溶液在0℃搅拌。加入NaBH4(623mg，16.4mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。加入K2CO3(945mg，6.9mmol)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将混合物用水(300ml)稀释。分层。将水层用EtOAc(300mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。在不纯化的情况下将残留物用于下一步骤。
c)1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇
向5-溴-3-甲基-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(3.5g，16.4mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入2-氨基乙醇(15mL，CAS：41-43-5)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入THF/EtOAc(1∶1，200mL)中并用盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗制1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(2.6g，58％产率)，为油状物，在不纯化的情况下将其用于下一步骤。
MS(ESI)：277.0([{81Br}M+H]+)，275.0([{79Br}M+H]+)。
d)N-[2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁 酯
将1-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(2.6g，9.5mmol，crude)，K2CO3(3.0g，22mmol)和(Boc)2O(1.9g，7.3mmol，CAS：24424-99-5)在THF(30mL)中的混合物在室温搅拌12小时。然后将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到N-[2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.31g，37％产率)，为浅黄色油状物。
e)2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将N-[2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.5mmol)，PPh3(1.02g，4.2mmol)和Et3N(900mg，9mmol)的混合物在0℃搅拌10分钟。逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(848mg，4.2mmol，CAS：2446-83-5)。继续反应过夜。将混合物在减压下浓缩。通过在硅胶上急骤色谱的纯化得到2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(600mg，48％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.46(d，1H)，7.87(d，1H)，4.65(m，1H)，4.11(m，1H)，3.98(m，2H)，3.72(t，1H)，3.32(m，2H)，2.43(s，3H)，1.52(s，9H)。
MS(ESI)：359.0([{81Br}M+H]+)，357.0([{79Br}M+H]+)。
f)(RS)-5-甲基-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
在N2气氛下将2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，0.17mmol)，2-氨基-5-三氟甲基吡啶(26mg，CAS：74784-70-6)，Xantphos(20mg，0.034mmol，CAS：161265-03-8)，Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol，CAS：51364-51-3)和Cs2CO3(166mg，0.51mmol)在二烷(5mL)中的混合物在90℃搅拌12小时。然后将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，并在减压下浓缩。将残留物在高真空下干燥。
然后将残留物溶解在二氯甲烷(2mL)中。加入三乙胺(0.5ml)。将得到的混合物在室温搅拌一小时。在减压下移除挥发物。硅胶色谱纯化得到(RS)-5-甲基-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺(15mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ9.05(d，1H)，8.54(s，1H)，8.24(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.21(dd，1H)，4.17(m，1H)，4.04(m，1H)，3.60(m，2H)，3.41(m，1H)，3.34(m，1H)，2.50(s，3H)。
MS(ESI)：339.1(M+H)+。
实施例105
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：406.1({35Cl}M+H)+，408.1({37Cl}M+H)+。
实施例106
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-氯-5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：352.1({35Cl}M+H)+，354.1({37Cl}M+H)+。
实施例107
(RS)-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
a)2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-氯-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向2-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.4g，1.057mmol)和二苯甲酮亚胺(191.3mg，1.057mmol，CAS：1013-88-3)在二烷(15mL)中的溶液中加入Xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，183.5mg，0.317mmol，CAS：161265-03-8)，Cs2CO3(1.03g，3.17mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(96.8mg，0.1mmol，CAS：51364-51-3)。将混合物在85℃搅拌过夜。然后过滤反应混合物。将滤液在真空中浓缩，得到粗制2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-氯-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(505mg，100％的产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
b)2-(5-氨基-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4甲酸叔丁酯
向2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-氯-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(505mg，1.057mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入乙酸钠(433.4mg，5.28mmol)和羟胺盐酸盐(110.2mg，1.58mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将溶液倒入水(50mL)中并用CH2Cl2(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱(以体积计CH2Cl2/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到2-(5-氨基-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(270mg，81％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：258.0([{35Cl}M-56+H]+)，314.0([{35Cl}M+H]+)，316.0([{37Cl}M+H]+)，336.0([{35Cl}M+Na]+)。
c)(RS)-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(40mg，0.21mmol，CAS：131747-41-6)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(79.7mg，0.21mmol，CAS：148893-10-1)，二异丙基乙胺(73.7mg，0.57mmol)，和2-(5-氨基-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，0.19mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释。将溶液用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(1mL)。将溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在真空下浓缩。将残留物通过制备型-HPLC(CH3CN中0.5％三氟乙酸)纯化，得到(RS)-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(11mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.95(d，1H)，8.90(d，1H)，8.50(d，1H)，8.34(s，1H)，8.15(m，1H)，5.28(dd，1H)，4.07(m，1H)，4.01(m，1H)，3.72(m，1H)，3.56(m，1H)，3.36～3.30(m，2H)。
MS(ESI)：387.1([{35Cl}M+H]+)，389.1([{37Cl}M+H]+)。
实施例108
(RS)-4-氯-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例107，在步骤(c)中使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：386.1([{37Cl}M+H]+)，384.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例109
(RS)-1-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-(3-氯苯基)脲
向2-(5-氨基-3-氯-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，0.19mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三乙胺(38.4mg，0.38mmol)和异氰酸3-氯苯酯(29.2mg，0.19mmol，CAS：2909-38-8)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用CH2Cl2(50mL)稀释，用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)和三氟乙酸(1mL)中的混合物中。在室温搅拌溶液2小时。在减压下移除挥发物。将残留物通过制备型-HPLC(CH3CN中0.5％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物(20mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.58(s，1H)，8.25(s，1H)，7.67(s，1H)，7.31～7.27(m，2H)，7.08～7.06(m，1H)，5.27～5.24(dd，J＝12Hz，1H)，4.10～4.00(m，1H)，4.99～3.98(m，1H)，3.71～3.68(m，1H)，3.55～3.54(m，1H)，3.36～3.30(m，2H)。
对于化合物RW-04-035-05的LCMS：MS(ESI)：367.1({35Cl}M+H)+，369.0({37Cl}M+H)+。
实施例110
(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
a)2-溴-1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮
在室温向1-(5-溴-3-氟吡啶-2-yl)乙酮(5.5g，25.2mmol，CAS：1160936-52-6)在乙酸(30mL)中的溶液中加入氢溴酸溶液(33重量％于乙酸中，30mL)和吡咯烷酮氢三溴化物(8.4g，26.4mmol，CAS：22580-55-8)。将溶液在室温搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(800mL)稀释。将沉淀通过过滤收集并在高真空下干燥，得到2-溴-1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮(7.52g，79％产率)，为HBr盐。
b)5-溴-3-氟-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶
在0～5℃向2-溴-1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)乙酮(7.52g，20mmol，HBr盐)在乙醇(140mL)中的溶液中加入NaBH4(910mg，24mmol)。然后将溶液在室温搅拌一小时。加入乙醇钠(660mg，10mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液倒入水(100mL)用乙酸乙酯(100mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到5-溴-3-氟-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(4.4g，100％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
MS(ESI)：219.9([{81Br}M+H]+)，217.9([{79Br}M+H]+)。
c)1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇
向5-溴-3-氟-2-(氧杂环丙烷-2-基)吡啶(4.8g，22.12mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(10mL，CAS：41-43-5)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗制1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(5.0g，81％产率)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
d)N-[2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(5.0g，17.9mmol)在THF(50mL)和H2O(30mL)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.8g，26.9mmol，CAS：24424-99-5)和K2CO3(4.9g，36mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(以体积计CH2Cl2/MeOH＝100/1～50/1)纯化，得到N-[2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.2g，77％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：278.9([{79Br}M-Boc+H]+)，280.9([{81Br}M-Boc+H]+)。
e)2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在室温向N-[2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)-2-羟基-乙基]-N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.2g，13.7mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入PPh3(4.3g，16.4mmol)和Et3N(3.46g，34.25mmol)。然后在0～5℃加入DIAD(3.32g，16.4mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液(100mL x 3)和盐水(100mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(以体积计石油醚/乙酸乙酯＝20/1～5/1)纯化，得到2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.2g，65％产率)，为白色固体。
MS(ESI)：361.0([{79Br}M+H]+)，363.0([{81Br}M+H]+)。
f)(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
在N2气氛下向2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.221mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(28.4mg，0.221mmol，CAS：1072-98-6)在二烷(1mL)中的溶液中加入Xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，38.4mg，0.066mmol，CAS：161265-03-8)，Cs2CO3(216mg，0.663mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.022mmol，CAS：51364-51-3)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后将溶液倒入水(100mL)中。将混合物用CH2Cl2(150mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物溶解在CH2Cl2(1mL)。然后加入三氟乙酸(1mL)。将溶液在室温搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(0.5％TFA于CH3CN中)纯化，得到(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺(44mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.45(m，2H)，8.22(d，1H)，7.64(dd，1H)，6.88(d，1H)，5.12(m，1H)，4.12(m，1H)，3.98(m，1H)，3.67(m，1H)，3.48(m，1H)，3.33(m，1H)，3.31(m，1H)。
MS(ESI)：308.9([{35Cl}M+H]+)，310.9([{37Cl}M+H]+)。
实施例111
(RS)-5-氟-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
类似于实施例110，在步骤(f)中使用2-氨基-5-三氟甲基吡啶(CAS：74784-70-6)替代2-氨基-5-氯吡啶，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：343.0(M+H)+。
实施例112
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
a)2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-氟-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在N2气氛下向2-(5-溴-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.6g，1.66mmol)和二苯甲酮亚胺(300mg，1.66mmol，CAS：1013-88-3)在二烷(30mL)中的溶液中加入Xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，288mg，0.5mmol，CAS：161265-03-8)，Cs2CO3(1.62g，4.98mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(152mg，0.166mmol，CAS：51364-51-3)。将混合物在85℃搅拌过夜。然后将反应混合物过滤。在真空下浓缩滤液，得到粗制2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-氟-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(766mg，100％产率)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
b)2-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-氟-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(766mg，1.66mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙酸钠(681mg，8.3mmol)和羟胺盐酸盐(173mg，2.5mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将溶液倒入水(50mL)中并用CH2Cl2(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过柱色谱(以体积计CH2Cl2/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到2-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(350mg，71％产率)，为黄色固体。
MS(ESI)：242.0(M-56+H)+，298.0(M+H)+。
c)(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
向2-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(70mg，0.235mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入Et3N(48mg，0.47mmol)和异氰酸3-氯苯酯(36mg，0.24mmol，CAS：2909-38-8)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用二氯甲烷(50mL)稀释。然后将溶液用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(CH3CN中0.5％TFA)纯化，得到(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲_(52mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.41(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.29(m，2H)，7.05(m，1H)，5.13(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.98(m，1H)，3.69(m，1H)，3.51(dd，1H)，3.35～3.30(m，2H)。
MS(ESI)：351.1([{35Cl}M+H]+)，353.1([{37Cl}M+H]+)。
实施例113
(RS)-N-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(57mg，0.30mmol，CAS：131747-41-6)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(112.2mg，0.295mmol，CAS：148893-10-1)，N，N-二异丙基乙胺(104mg，0.804mmol，CAS：7087-68-5)和2-(5-氨基-3-氟-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.27mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释。然后将溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(CH3CN中0.5％TFA)纯化，得到(RS)-N-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(10mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.94(d，1H)，8.77(d，1H)，8.34～8.30(m，2H)，8.15(d，1H)，5.19(dd，1H)，4.14(m，1H)，4.06(m，1H)，3.71(m，1H)，3.55(m，1H)，3.36～3.30(m，2H)。
MS(ESI)：393.0(M+Na)+，371.0(M+H)+。
实施例114
(RS)-4-氯-N-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例113，使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：370.0([{37Cl}M+H]+)，368.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例115
4-氯-3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-氯-5-丙-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：1291271-55-0)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：350.0({35Cl}M+H)+，352.0({37Cl}M+H)+。
实施例116
4-氟-3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
a)4-氟-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃向3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.0g，0.027mmol，CAS：78208-72-7)在CH3CN(300mL)中的溶液中加入(12.7g，35.7mmol，CAS：140681-55-6)。然后将溶液加热至70℃。继续搅拌15小时。将反应溶液冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物用HCl水溶液(3N，200mL)稀释并用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(以体积计二氯甲烷/MeOH＝200/1～100/1)纯化，得到4-氟-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(900mg，17％产率)，为黄色油状物。
MS(ESI)：223.1(M+Na)+，201.1(M+H)+。
b)4-氟-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸
在0℃向4-氟-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(900mg，4.49mmol)在THF/MeOH(10/10mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(9mL，9mmol)。然后将溶液回流3小时。将反应溶液倒入水中。用浓HCl将pH调节至1。将混合物用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在真空下浓缩。将残留物从乙酸乙酯(10mL)再结晶，得到4-氟-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(450mg，58％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ3.08(m，1H)，1.32(d，6H)。
MS(ESI)：173.1(M+H)+。
c)4-氟-3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例66，使用4-氟-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.93(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.59(d，1H)，4.87(m，1H)，4.24(dd，1H)，4.01(t，1H)，3.67(d，1H)，3.34(m，1H)，3.30(m，2H)，3.11(m，1H)。1.35(d，6H)。
MS(ESI)：334.1(M+H)+。
实施例117
(RS)-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
a)2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-甲基-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向2-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.28g，0.78mmol)和二苯甲酮亚胺(156mg，0.86mmol，CAS：1013-88-3)在二烷(20mL)中的溶液中加入Xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，90mg，0.156mmol，CAS：161265-03-8)，Cs2CO3(0.77g，2.34mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(72mg，0.078mmol，CAS：51364-51-3)。将混合物在90℃搅拌12小时。然后将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在高真空下进一步干燥，得到2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-甲基-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(360mg)，为黄色油状物，其直接用于下一步骤。
b)2-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向2-[5-(二苯亚甲基氨基)-3-甲基-2-吡啶基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(360mg，0.78mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入乙酸钠(250mg，2.34mmol)和羟胺盐酸盐(82mg，1.17mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将溶液倒入水(50mL)中并用CH2Cl2(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过柱色谱(以体积计CH2Cl2/甲醇＝100/1～50/1)纯化，得到2-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，65％产率)，为灰白色固体。
c)(RS)-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(29mg，0.15mmol，CAS：131747-41-6)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(56mg，0.15mmol，CAS：148893-10-1)，N，N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol，CAS：7087-68-5)和2-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(40mg，0.14mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用二氯甲烷(50mL)稀释。然后将溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。将溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(0.5％TFA于CH3CN中)纯化，得到(RS)-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(4mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.95(d，1H)，8.85(d，1H)，8.34(s，1H)，8.15(dd，1H)，5.13(dd，1H)，4.04(m，2H)，3.77(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.38～3.30(m，2H)，2.49(s，3H)。
MS(ESI)：367.1(M+H)+。
实施例118
(RS)-4-氯-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例117，使用4-氯-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS：1340578-20-2)替代2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸，获得标题化合物。白色固体。MS(ESI)：366.0([{37Cl}M+H]+)，364.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例119
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
向2-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(30mg，0.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入Et3N(30mg，0.3mmol)和异氰酸3-氯苯酯(16mg，0.1mmol，CAS：2909-38-8)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应溶液用二氯甲烷(50mL)稀释。然后将溶液用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并在高真空下干燥。将残留物溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。在室温搅拌溶液2小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残留物通过制备型HPLC(0.5％TFA于CH3CN中)纯化，得到(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲(32mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.36(d，2H)，9.04(m，1H)，8.47(s，1H)，7.84(d，1H)，7.73(s，1H)，7.32(m，2H)，7.05(m，1H)，4.91(dd，1H)，4.00(m，1H)，3.89(m，1H)，3.58(m，2H)，3.27(d，1H)，3.15(m，1H)，2.35(s，3H)。
MS(ESI)：347.0([{35Cl}M+H]+)，349.0([{37Cl}M+H]+)。
实施例120
4-氯-3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-氯-5-丙-2-基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS：1291271-55-0)替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：350.1({35Cl}M+H)+，352.1({37Cl}M+H)+。
实施例121
4-氟-3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例67，使用4-氟-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸替代3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。白色固体。
MS(ESI)：334.2(M+H)+。
式I化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，从基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用延伸高保真PCR体系(Expand High FidelityPCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2 +和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/well)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
所述化合物在小鼠或大鼠中显示如下表所示的对TAAR1(以μM计)的Ki值(μM)。
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)以及糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (13)

1.一种下式的化合物
其中
X是CR；
R是氢、卤素或C1-7烷基；
L是键、-C(O)-或-NHC(O)-；
Ar是苯基或含有一或二个N原子的五或六元杂芳基；
R1是卤素、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、C1-7烷氧基、被卤素取代的C1-7烷氧基或环烷基；
n是0、1、2或3；
或其药学上适用的酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中“L”是键并且其他取代基如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中所述化合物是
(RS)-N-(4-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-溴苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-乙氧基苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(3-氯苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-N-(4-氟苯基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-6-吗啉-2-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
(RS)-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
N-(4-氯苯基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2S)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
6-[(2S)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
N-(4-氯苯基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-胺
N-(5-氯-2-吡啶基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-胺
6-[(2R)-吗啉-2-基]-N-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-(5-溴-2-吡啶基)-6-[(2R)-吗啉-2-基]吡啶-3-胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(RS)-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺
(RS)-5-氯-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
(RS)-5-甲基-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺
(RS)-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-氟-6-吗啉-2-基-吡啶-3-胺，或
(RS)-5-氟-6-吗啉-2-基-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-胺。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中“L”是-C(O)-并且其他取代基如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4所述的式I化合物，其中所述化合物是
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-3-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-4-乙氧基-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-4-氟-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)苯甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
3-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
4-氯-1-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-丙基-吡唑-3-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
3-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]苯甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺
2-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]嘧啶-5-甲酰胺
3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-环丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-甲基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-3-乙基-4-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-6-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(S)-6-甲基-N-(6-(吗啉-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-3-乙氧基-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-环丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-乙基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-乙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-环丙基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-溴-3-环丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-异丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
2-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
3-异丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-4-氟-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
3-丁基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
5-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺
2-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡唑-3-甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-乙氧基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氟-3-异丙基-N-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
(RS)-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺
(RS)-4-氯-N-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
4-氯-3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，或
4-氟-3-异丙基-N-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的式I化合物，其中“L”是-NHC(O)-。
7.根据权利要求6所述的式I化合物，其中所述化合物是
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
(RS)-1-(4-氟苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
(RS)-1-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲
(RS)-1-(4-氯苯基)-3-(6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]脲
1-[6-[(2S)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
1-(3-氯苯基)-3-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]脲
1-[6-[(2R)-吗啉-2-基]-3-吡啶基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
(RS)-1-(5-氯-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)-3-(3-氯苯基)脲
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-氟-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲，或
(RS)-1-(3-氯苯基)-3-(5-甲基-6-吗啉-2-基-3-吡啶基)脲。
8.制备权利要求1-7中任一项所限定的式I化合物的方法，所述方法包括
a)将式14的化合物
与式15-a的化合物反应
得到式16-a的化合物
接着脱保护Boc-基团得到式I化合物
其中L是-C(O)-并且其他取代基如权利要求1所述，或
b)将式14的化合物
与式15-b的化合物反应
得到式16-b的化合物
接着脱保护Boc-基团，得到式I化合物
其中L是-NHC(O)-并且其他取代基如权利要求1中所述，或
c)将式8，9或10的化合物
8，9或10
与式11的化合物反应
得到式12的化合物
接着脱保护Boc-基团，得到式I化合物
其中L是键并且其他取代基如权利要求1中所述，或
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药用载体和/或佐剂。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物和药用载体和/或佐剂，其用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其在抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病的治疗中用作治疗活性物质。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
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