KR20170021352A - 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 모든 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이며, 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 장애의 치료에 사용될 수 있다:
상기 식에서,
L은 결합, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2NHC(O)-, CH2C(O)NH-, -CH2NH-, -NH- 또는 -NHC(O)NH-이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시-알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬이거나; 또는 페닐, 또는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 및 O-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
상기 식에서,
L은 결합, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2NHC(O)-, CH2C(O)NH-, -CH2NH-, -NH- 또는 -NHC(O)NH-이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시-알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬이거나; 또는 페닐, 또는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 및 O-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 모든 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
L은 결합, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2NHC(O)-, CH2C(O)NH-, -CH2NH-, -NH- 또는 -NHC(O)NH-이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시-알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬이거나; 또는 페닐, 또는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 및 헤테로아릴은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 및 O-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
X는 CH 또는 N이다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 장애의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 작용성 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관계 효과, 저혈압, 진정 유도)(WO 02/076950, WO 97/12874 또는 EP 0717 037)는 상기와 같은 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 경우에는 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 그러므로, 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대해 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 작용성 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트 알파1 및 알파2 아드레날린 작용성 수용체에 비해 우수한 선택성을 나타내는 것이다.
전통적인 생물기원 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다(하기 문헌[1] 참조). 이의 합성 및 저장뿐만 아니라, 방출 후 이의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생물기원 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 질환하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다(하기 문헌[2] 내지 문헌[5] 참조). 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포 내 분포 면에서 전통적인 생물기원 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 이들은 포유류의 신경계 내에 일반적으로 전통적인 생물기원 아민보다 낮은 수준으로 존재한다(하기 문헌[6] 참조).
이의 조절장애는 다양한 정신의학적 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증(하기 문헌[7] 참조) 및 다른 질환, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애(하기 문헌[8] 및 문헌[9] 참조)와 관련되어 있다.
오랫동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유류의 CNS에서 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다(하기 문헌[10] 및 문헌[11] 참조). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생물기원 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다(하기 문헌[9], 문헌[12] 및 문헌[13] 참조). 이러한 관점은 새로운 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 계열의 몇몇 구성원, 예컨대 최근의 미량 아민 관련 수용체(TAAR)의 확인에 의해 상당히 변화하였다(하기 문헌[7] 및 문헌[14] 참조). 인간에게는 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자 포함)가 있으며, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 가유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(한 가지 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물 특이 분자단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과(subfamily)를 형성함을 시사한다(하기 문헌[7] 및 문헌[14] 참조). TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 고도로 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 기여하는 것으로 나타났고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료에 대한 높은 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 관련 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
사용된 참고문헌:
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
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12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
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본 발명의 목적은, 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 이들의 미량 아민 관련 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 용도; 이들의 제조 방법; 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 및 심혈관계 장애와 같은 병의 제어 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는, 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다. 바람직한 할로겐 기는 불소이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐-치환된 저급 알킬"은, 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 용어 "저급 알킬"에서 정의된 바와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다. 이러한 기의 예는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 CH2CHF2이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐-치환된 저급 알콕시"는, 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3 또는 OCH2CHF2이다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 의미하고, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 무기 또는 유기산, 예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, R1이 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시-알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고, L이 전술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
(1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
(1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
N-부틸-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
(1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
(1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
N-(3-메톡시프로필)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아마이드,
4,4,4-트라이플루오로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]부탄아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트아마이드,
4,4,4-트라이플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]부탄아마이드,
(1R,3R,4R)-3-(2-피리딜)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
(1S,3S,4S)-3-(2-피리딜)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 또는
(1R,3S,4R)-3-(2-플루오로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄.
본 발명의 하나의 실시양태는, R1이, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 또는 O-CH2-사이클로알킬페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, L이 전술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이고, 예를 들어 하기 화합물이다:
3-클로로-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-클로로-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
1-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
1-(4-클로로페닐)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]우레아,
1-(3-클로로페닐)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]우레아,
4-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
3-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
3-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-에톡시-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-에톡시-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
1-(4-클로로페닐)-3-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]우레아,
N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐린,
N-(4-클로로페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-브로모페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-플루오로페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-에톡시페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]벤즈아마이드,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아마이드,
N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4,4,4-트라이플루오로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]부탄아마이드,
N-(4-브로모페닐)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-플루오로페닐)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-에톡시페닐)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아마이드, 또는
N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드.
본 발명의 하나의 실시양태는, R1이, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 또는 O-CH2-사이클로알킬페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1,2 또는 3개의 치환기로 치환된, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피라졸릴이고, L이 전술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
6-에톡시-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-3-카복스아마이드,
6-에톡시-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-3-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드,
2-사이클로프로필-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
5-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드,
2-사이클로프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
2-에틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아마이드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아마이드,
3-이소프로필-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복스아마이드,
4-클로로-3-에톡시-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-3-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-1-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-프로필-피라졸-3-카복스아마이드,
4-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-에틸-4-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복스아마이드,
N-(6-클로로-3-피리딜)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민,
N-(6-에톡시-3-피리딜)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
3-에틸-4-메틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-사이클로프로필-4-메틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복스아마이드,
2-에틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
3-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-3-에틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-사이클로프로필-4-플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아마이드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,
2-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복스아마이드,
3-부틸-4-플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-부틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-(6-클로로-3-피리딜)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(6-에톡시-3-피리딜)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4-클로로-3-에톡시-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-브로모-3-에틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-플루오로-3-이소부틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-이소부틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-3-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 또는
4-플루오로-3-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 8 및 106개의 구체적인 실시예에 기술되어 있다. 상기 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하는데 요구되는 기술이 당업자에게 공지되어 있다. 상기 방법의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 명시되지 않는 한 상기 제시된 의미를 갖는다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 하기 반응식 1 내지 8에 도시된 것에 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수되거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 상기 방법은,
a) 구조식 
의 화합물로부터 N-보호 기(PG)를 분할(cleaving off)하여, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[상기 식에서, PG는 -C(O)O-3급-부틸(BOC)로부터 선택되는 N-보호 기이고, 다른 정의는 전술된 바와 같음], 및
b) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다.
일반 절차
반응식 1
단계 A: 비활성 대기 하에서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 THF, 다이에틸 에터, DME, TBME와 같은 무수 비-양성자성 유기 용매 중의 락톤 1 및 Me(MeO)NH·HCl에 페닐 그리냐르 시약을 가함으로써 락톤 1을 케톤 2로 전환시킬 수 있다.
바람직한 조건은 -70℃에서 10시간 동안 THF 중에서 페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하는 것이다.
단계 B: 케톤 2의 상응하는 다이올 3으로의 환원은 THF, 다이에틸 에터, DME, 1,4-다이옥산 및 TBME, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 NaBH4, LiBH4, ZnBH4, 9-BBN, 보란-THF 착체, LiAlH4 또는 DIBAL-H와 같은 환원제로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 2시간 동안 0℃에서 MeOH 중의 환원제로서 NaBH4이다.
단계 C: 다이올 3의 고리화는 미츠노부(Mitsunobu)-유형의 반응, 산-매개 양이온 고리화 또는 설포네이트-에스터 중간체를 포함하는 단계적 방법에 의해 달성될 수 있다. 미츠노부-유형의 반응에서, 상기 전환은 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매, 또는 톨루엔 및 벤젠과 같은 다른 비-양성자성 용매 중에서 트라이페닐포스핀 및 아조다이카복실레이트 예컨대 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
산-매개 양이온 고리화에서, 상기 전환은 승온에서 H2SO4, H3PO4와 같은 무기산으로 처리함으로써, 또는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 임의로는 Et3SiH와 같은 첨가제와 함께 트라이플루오로아세트산, BF3·Et2O와 같은 유기산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계적 방법에서, 상기 전환은 0℃ 내지 50℃에서 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 또는 상기 용매로서 유기 염기를 사용하여, 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 다이올 3을 1 당량의 설포닐 클로라이드 예컨대 메탄설포닐 클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드로 처리함으로써 달성될 수 있다. 생성된 설포네이트 에스터는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드와 같은 비-친핵성 염기로 처리함으로써 보호된 가교-모폴린 4로 전환될 수 있다.
바람직한 조건은 다이올 3을 0℃에서 톨루엔 중의 DIAD 및 트라이페닐포스핀으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 계속하는 미츠노부-유형의 공정이다.
단계 D: 탈보호는 염기-유도 반응 또는 벤질-보호된 중간체를 포함하는 단계적 방법에 의해 수행될 수 있다.
염기-유도 반응에서, 탈보호는 90℃ 내지 150℃와 같은 고온에서 메탄올, 에탄올과 같은 용매 중에서 히드라진, KOH, NaOH 또는 Cs2CO3와 같은 염기로 처리하여, 수행될 수 있다.
단계적 방법에서, 벤조일 보호기는 0℃ 내지 60℃에서 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 LiAlH4, BH3·THF 및 BH3·Me2S와 같은 환원제로 처리하여, 벤질 보호기로 전환될 수 있다. 생성된 벤질 기는 실온 내지 고온에서 Pd 촉매에 의해 촉매된 수소화 반응에 의하거나 또는 톨루엔, THF, 다이에틸 에터, 다이옥산 또는 TBME와 같은 용매 중에서 임의로는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및 수산화 나트륨과 같은 염기와 함께 ClCOOCH2CH2Cl, ClCOOCH(Cl)Me, ClCOOCH2Ph 및 ClCOOCH2CCl3와 같은 클로로포메이트로 처리함으로써 제거될 수 있다.
바람직한 조건은 제 1 단계에 있어서 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 THF 중의 LiAlH4를 사용하고, 이어서 110℃에서 16시간 동안 톨루엔 중의 ClCOOCH2CH2Cl로 처리하는 단계적 방법이다.
단계 E: 가교-모폴린 5의 보호는 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄과 같은 할로겐화 용매 또는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 임으로는 유기 또는 무기 염기 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 10시간 동안 염기로서 탄산칼륨 존재하에서의 THF이다.
단계 F: 가교-모폴린 6의 요오드화는 실온 내지 80℃에서 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 테트라클로로폼과 같은 할로겐화 용매 중에서 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠/요오드 및 비스(아세톡시)페닐요오드/요오드와 같은 요오드와 함께 요오드 및 요오도숙신이미드 또는 다가 요오드와 같은 할로겐화 시약으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 테트라클로로메탄 중의 비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠/요오드이다.
단계 G: 요오다이드 7과 벤조페논 이민의 커플링은, 예를 들어 팔라듐-촉매된 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응을 사용하여, 승온에서 다이옥산, DME, THF, 톨루엔 및 DMSO와 같은 용매 중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 100℃에서 5시간 동안 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스(Xantphos)) 및 Cs2CO3이다.
단계 H: 8의 N-다이페닐메틸렌 기의 제거는 상압 또는 고압하에 수소를 사용하여, 수소화하거나, 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, EtOAc, 다이클로로메탄, 클로로폼, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중의 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여, 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 수소 공급원으로서 사용하는 수소화 전이에 의해 달성될 수 있다.
이러한 변환은 MeOH, EtOH, 다이옥산, THF, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 염기와 함께 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여, 수행될 수도 있다.
바람직한 조건은 2시간 동안 실온에서 MeOH 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 나트륨 아세테이트이다.
대안적으로, N-다이페닐메틸렌-보호된 아닐린 8은 하기 반응식 2에 나타낸 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
단계 A: 그리냐르 첨가는 비활성 대기 하에서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 THF 및 다이에틸 에터과 같은 무수 비-양성자성 유기 용매 중에서 락톤 1에 페닐 그리냐르 시약(10, X1 = Cl 또는 Br, p-브로모페닐 브로마이드 또는 요오다이드의 처리에 의해 동일계내 형성됨)의 첨가에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 30분 동안 -78℃에서 무수 THF 중의 p-브로모페닐마그네슘 브로마이드(10, X1 = Br)를 사용하는 것이다.
단계 B: 케톤 11을 상응하는 다이올 12로 환원시키는 것은 THF, 다이에틸 에터, DME, 1,4-다이옥산 및 TBME, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 NaBH4, LiBH4, ZnBH4, 9-BBN, 보란-THF 착체, LiAlH4 또는 DIBAL-H와 같은 환원제로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 2시간 동안 0℃에서 MeOH 중의 환원제로서의 NaBH4이다.
단계 C: 다이올 12의 고리화는 미츠노부-유형의 반응, 산-매개 양이온 고리화 또는 설포네이트 에스터 중간체를 포함하는 단계적 방법에 의해 달성될 수 있다.
미츠노부-유형의 반응에서, 상기 전환은 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에테계 용매, 또는 톨루엔 및 벤젠과 같은 다른 비-양성자성 용매 중에서 트라이페닐포스핀 및 아조다이카복실레이트 예컨대 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD) 또는 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)로 처리함으로써 달성될 수 있다.
산-매개 양이온 고리화에서, 상기 전환은 승온에서 H2SO4, H3PO4와 같은 무기산으로 처리함으로써, 또는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 임의로는 Et3SiH와 같은 첨가제와 함께 트라이플루오로아세트산, BF3·Et2O와 같은 유기산으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계적 방법에서, 상기 전환은 0℃ 내지 50℃에서 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 또는 상기 용매로서 유기 염기를 사용하여, 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 다이올 12를 1 당량의 설포닐 클로라이드 예컨대 메탄설포닐 클로라이드 또는 톨루엔설포닐 클로라이드로 처리함으로써 달성될 수 있다. 생성된 설포네이트 에스터는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드와 같은 비-친핵성 염기로 처리함으로써 보호된 가교-모폴린 13으로 전환될 수 있다.
바람직한 조건은 다이올 12를 0℃에서 톨루엔 중의 DIAD 및 트라이페닐포스핀으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 반응을 계속하는 미츠노부-유형의 공정이다.
단계 D: 탈보호는 염기-유도 반응 또는 벤질-보호된 중간체를 포함하는 단계적 방법에 의해 수행될 수 있다.
염기-유도 반응에서, 탈보호는 90℃ 내지 150℃와 같은 고온에서 메탄올, 에탄올과 같은 용매 중에서 히드라진, KOH, NaOH 또는 Cs2CO3와 같은 염기로 처리하여, 수행될 수 있다.
단계적 방법에서, 벤조일 보호기는 0℃ 내지 60℃에서 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 LiAlH4, BH3·THF 및 BH3·Me2S와 같은 환원제로 처리하여, 벤질 보호기로 전환될 수 있다. 생성된 벤질 기는 실온 내지 고온에서 Pd 촉매에 의해 촉매된 수소화 반응에 의하거나 또는 톨루엔, THF, 다이에틸 에터, 다이옥산 또는 TBME와 같은 용매 중에서 임의로는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및 수산화 나트륨과 같은 염기와 함께 ClCOOCH2CH2Cl, ClCOOCH(Cl)Me, ClCOOCH2Ph 및 ClCOOCH2CCl3와 같은 클로로포메이트로 처리함으로써 제거될 수 있다.
바람직한 조건은 110℃에서 30분 동안 밀봉 튜브 내에서 염기로서 KOH를 사용하고, 용매로서 MeOH를 사용하는 염기-유도 반응이다.
단계 E: 가교-모폴린 14의 보호는 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄과 같은 할로겐화 용매 또는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 임으로는 유기 또는 무기 염기 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 10시간 동안 염기로서 탄산칼륨 존재하에서의 THF이다.
단계 F: 요오다이드 15와 벤조페논 이민의 커플링은, 예를 들어 팔라듐-촉매된 부흐발트-하르트비히 반응을 사용하여, 승온에서 다이옥산, DME, THF, 톨루엔 및 DMSO와 같은 용매 중의 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 마이크로파 가열에 의해 90℃에서 30분 동안 톨루엔 중의 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP) 및 KOtBu이다.
반응식 3
단계 A: 페닐모폴린 5의 나이트로화는 -40℃ 내지 실온에서 임의로는 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 용매 예컨대 헥산, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서 트라이플루오로아세트산 및 황산과 같은 다른 유기산 및 무기산과 함께 발연 질산 또는 질산으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 상기 반응은 페닐모폴린 5를 -40℃ 내지 실온에서 트라이플루오로아세트산 및 황산과 같은 다른 유기산 및 무기산에서 질산 칼륨, 질산 나트륨 또는 질산 세슘과 같은 질산염으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 16 -a 및 16-b는 크로마토그래피로 분리되거나 혼합물로서 다음 단계로 운반될 수 있다.
바람직한 조건은 0 내지 50℃에서 발연 질산으로 처리하는 것이다.
단계 B: 단계 A로부터의 가교-모폴린 16-a, 16-b는 또는 이들의 혼합물의 보호는 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄과 같은 할로겐화 용매 또는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에서 임으로는 유기 또는 무기 염기 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 10시간 동안 염기로서 탄산칼륨의 존재하의 THF이다. 17-a 및 17-b는 크로마토그래피로 분리되거나 혼합물로서 다음 단계로 운반될 수 있다.
단계 C: 단계 B로부터의 17-a, 17-b 또는 이들의 혼합물의 니트로 기의 환원은 승온에서 용매로서 MeOH 또는 EtOH 중에 임의로는 첨가제로서 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산과 함께 SnCl2, Na2S2O4 또는 Zn 분말과 같은 환원제로 처리함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 상기 전환은 상압 또는 고압하에 수소를 사용하여, 수소화함으로써, 또는 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈과 같은 촉매로 수소 공급원으로서 암모늄 포메이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 수소화 전이에 의해 수행될 수 있다. 아닐린 9 및 18은 이 단계에서 실리카 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
바람직한 조건은 환류 온도에서 EtOH 중에서 환원제로서 SnCl2를 사용하고, 첨가제로서 아세트산을 사용하는 것이다.
반응식 4
상기 식에서, X1은 할로겐이고, L1은 결합, -C(O)-, CH2C(O)-, -CH2- 또는 -NHC(O)-이고; R1은 페닐, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 임의로는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 및 O-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
단계 A: 아릴 할라이드 19(X1=I인 7 및 X1=Br인 15 포함)와 아릴 아민(20-a), 아릴 아마이드(20-b), 아릴 우레아(20-c) 또는 아릴 메탄아민(20-b)의 커플링은, 예를 들어 팔라듐-촉진된 부흐발트-하르트비히 반응을 사용하여, 승온에서 다이옥산, DMF, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO와 같은 용매 중에서 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 16시간 동안 90℃에서 다이옥산 중에 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스) 및 Cs2CO3이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매 중에 HCl, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산 또는 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 CH2Cl2 중의 산으로서의 CF3COOH이다.
반응식 5
단계 A: 아닐린 9 또는 18 및 카복실산 22-a에 의한 아마이드 형성은 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO와 같은 용매 또는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU와 같은 커플링 시약의 존재하에 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 12시간 동안 실온에서 DMF 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민과의 HATU이다.
아닐린 9 또는 18 및 이소시아네이트 22-b에 의한 우레아 형성은 할로겐화 용매 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로벤젠 중에 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 16시간 동안 다이클로로메탄 중의 염기로서의 트라이에틸아민이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매 중에 HCl, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산 또는 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 CH2Cl2 중의 산으로서의 CF3COOH이다.
반응식 6
단계 A: 아릴 할라이드 19(X1=I인 7 및 X1=Br인 15 포함)와 아릴 아민(24)의 커플링은, 예를 들어 팔라듐-촉진된 부흐발트-하르트비히 반응을 사용하여, 승온에서 다이옥산, DMF, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO와 같은 용매 중에서 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 16시간 동안 90℃에서 다이옥산 중에 촉매 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 촉매 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스) 및 Cs2CO3이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매 중에 HCl, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산 또는 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 CH2Cl2 중의 산으로서의 CF3COOH이다.
반응식 7
단계 A: 아릴 할라이드 19(X1=I인 7 및 X1=Br인 15 포함)와 알킬 카복실산(26)의 커플링은 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO와 같은 용매 또는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU와 같은 커플링 시약의 존재하에 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 12시간 동안 실온에서 DMF 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민과의 HATU이다.
단계 B: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매 중에 HCl, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산 또는 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 CH2Cl2 중의 산으로서의 CF3COOH이다.
반응식 8
단계 A: 할라이드 19의 카보닐화는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME와 같은 무수 용매 중에서 알킬 리튬 시약을 사용하여, 리튬화시킨 후 CO2를 가함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 변형은 리간드 및 첨가제와 함께 Pd, Mo, Co, Cu 촉매와 같은 전이 금속 촉매의 존재하에 CO와의 커플링에 의해 달성될 수 있다. 용매의 선택은 DMF, THF, 다이옥산, DMSO, 에탄올 및 물일 수 있다.
바람직한 조건은 무수 THF에서 -78℃에서 nBuLi로 리튬화시킨 후 무수 CO2를 반응 용액에 버블링시키는 것이다.
단계 B: 산 27과 아민 28의 커플링은 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO와 같은 용매 또는 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME와 같은 에터계 용매 중에 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU와 같은 커플링 시약의 존재하에 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 2시간 동안 실온에서 DMF 중의 N,N-다이이소프로필에틸아민과의 HATU이다.
단계 C: BOC N-보호기의 제거는 0 내지 80℃에서 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O와 같은 용매 중에 HCl, H2SO4 또는 H3PO4와 같은 무기산 또는 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 2시간 동안 CH2Cl2 중의 산으로서의 CF3COOH이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요한 경우 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토 그래피 또는 이들 절차의 조합과 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 예는 하기의 제조 및 실시예를 참고로 할 수 있다. 그러나 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 사용될 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여, 분리될 수 있다. 키랄 합성 중간체의 라세미 혼합물은 또한 키랄 HPLC를 사용하여, 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지된다. 생성 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매에 의해 용액으로부터 제거될 수 있다.
실시예
1
3-
클로로
-N-[3-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
a) [(
2R,4R
)-1-
벤조일
-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-2-일]-페닐-
메탄온
무수 테트라하이드로푸란(1.5 L) 중의 (1R,4R)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(21.7 g, CAS: 444313-68-2, 문헌[Tetrahedron, 2007, 63(32), 7523-7531]에 보고된 절차에 따라 제조됨)와 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.6 g, CAS: 6638-79-5)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(133 mL, 다이에틸 에터 중의 3 M, CAS: 100-58-3)를 -78℃에서 N2 대기 하에 가했다. 이 반응물을 -70℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 완료를 나타냈다. 이 반응물을 NH4Cl 포화 수용액(100 ml)으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 500 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 1:1, 부피비)에 의해 [(2R,4R)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-페닐-메탄온(6.67g, 수율 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 296.1 ([M+H]+).
b) [(
2R,4R
)-4-
하이드록시
-2-[(S)-
하이드록시(페닐)메틸
]
피롤리딘
-1-일]-페닐-메탄온
MeOH(200 mL) 중의 [(2R,4R)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-페닐-메탄온(6 g)의 용액에 NaBH4(3 g)을 0℃에서 나누어 가했다. 이 반응물을, TLC 분석이 반응 완결을 나타낼 때까지, 1.5시간 동안 교반하였다. 여기에 아세톤(10 mL)을 가하여, 과잉의 NaBH4를 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. NH4Cl 포화 수용액(100 mL)을 가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 1:2, 부피비)로 정제하여, [(2R,4R)-4-하이드록시-2-[(S)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(5.5 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 298.1 ([M+H]+).
c) 페닐-[(
1R,3S,4R
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일]
메탄온
톨루엔(100 mL) 중의 [(2R,4R)-4-하이드록시-2-[(S)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(5.5 g)과 PPh3(5.82 g)의 혼합물에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD, 4.49 g, CAS: 2446-83-5)를 0℃에서 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 3급-부틸 메틸 에터로 희석하였다. 이 현탁액을 교반하고, 여과했다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc=1:1, 부피비)로 정제하여, 페닐-[(1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메탄온(4.1 g, 수율 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 280.1 ([M+H]+).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.625-7.285 (10H), 5.25 (1H), 4.96(1H), 4.56 (1H), 3.65 (2H), 1.93 (1H),1.51 (1H).
d) (
1R,3S,4R
)-5-
벤질
-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
THF(200 mL) 중의 페닐-[(1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메탄온(10 g)의 혼합물에 LiAlH4(5.3 g)를 0℃에서 가했다. LCMS가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 Na2SO4 ·10H2O(10 g)를 가하여, 과잉의 LiAlH4를 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 고진공 하에 추가로 건조하여, 조질 (1R,3S,4R)-5-벤질-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(10g, 정량적 수율)을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 266.1 ([M+H]+).
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.46-7.24 (10H), 5.29 (1H), 4.63 (1H), 4.01-3.92 (2H), 3.40 (1H), 3.02 (1H), 3.00 (1H), 1.72 (1H), 1.67 (1H).
e) (
1R,3S,4R
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
질소 하에, 톨루엔(250 ml) 중의 (1R,3S,4R)-5-벤질-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(16 g)의 용액에 ClCOOCH2CH2Cl(17 g)를 적가했다. 이 반응 혼합물을, TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지, 16시간 동안 환류 조건하에서 가열했다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 여기에 MeOH(5 mL)를 가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 : MeOH=10:0 내지 5:1, 부피비)로 정제하여, (1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(4.5 g, 수율 45%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.37-7.24 (5H), 4.91 (1H), 4.70 (1H), 3.62 (1H), 3.16 (1H), 3.02 (1H), 1.83 (1H), 1.51 (1H).
f) (
1R,3S,4R
)-3-(3-
나이트로페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
및 (
1R,3S,4R
)-3-(4-
나이트로페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-20℃에서, 발연 질산(15 mL)에 CH2Cl2(1 mL) 중의 (1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(1.4 g)의 용액을 가했다. 이 반응물을 0.5시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 빙수에 부었다. 여기에 NaOH를 가해 pH를 약 10으로 조절했다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, MeOH(50 ml)로 희석하였다. 이 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 : MeOH= 10:0 내지 5:1, 부피비)로 정제하여, (1R,3S,4R)-3-(3-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄과 (1R,3S,4R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄의 혼합물(1.25 g, 총 수율 71.0%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.23-8.11 (2H), 7.76-7.47(2H), 4.98 (1H), 4.78-4.77(1H), 3.78-3.70 (1H), 3.18-3.08 (2H), 1.76-1.56 (2H).
g) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-(3-
나이트로페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트 및 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-(4-
나이트로페닐
)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트
THF(20 mL) 중의 (1R,3S,4R)-3-(3-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄과 (1R,3S,4R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(1.1 g)의 혼합물에 K2CO3(2.1 g) 및 BOC2O(1.3 g)를 실온에서 가했다. 이 반응물을, TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지, 16시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염수(20 ml)로 희석하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(3x20 ml) 로 추출했다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 후속적으로 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 10 : 0 내지 5:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(3-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트와 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트의 혼합물(1.45 g, 총 수율 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.24-8.14 (2H), 7.68-7.45 (2H), 5.10 (1H), 4.83(1H), 4.51-4.37 (1H), 3.59-3.37 (2H), 1.75-1.69 (2H), 1.57 (9H).
h) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-(3-
아미노페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
에탄올(50 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(3-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트와 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-나이트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트의 혼합물(1.2 g)에 주석(II) 클로라이드 2수화물(4.51g, CAS: 10025-69-1) 및 아세트산(2.4 g)을 가했다. 이 반응물을, TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지, N2 대기 하에서 4시간 동안 50℃에서 교반했다. 이 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터/EtOAc=1:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(3-아미노페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(240 mg, 수율 20.6%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 291.0 ([M+H]+), 235.0 ([M-C4H8+H]+), 191.0([M- C4H8-CO2+H]+).
i) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-[3-[(3-
클로로벤조일
)아미노]페닐]-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
CH2Cl2(2 mL) 중의 3-클로로벤조산(38 mg, CAS: 535-80-8), HATU(114 mg, CAS: 148893-10-1) 및 DIPEA(0.17 mL, CAS: 7087-68-5)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(3-아미노페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(58 mg)를 가했다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지, 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(50 mL)로 희석하였다. 이 용액을 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 고 진공 하에 추가로 건조하여, 조질 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-[3-[(3-클로로벤조일)아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
j) 3-
클로로
-N-[3-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
단계 (i)에서 수득된 갈색 고체의 조질 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-[3-[(3-클로로벤조일)아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트를 CH2Cl2(2 mL)와 트라이플루오로아세트산(TFA, 0.5 mL, CAS: 76-05-1)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C18 칼럼)로 정제하여, 3-클로로-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드(18 mg, 2단계에 걸쳐 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS: 331.1 ({37Cl}M+H)+, 329.1 ({35Cl}M+H)+.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 7.98 (1H), 7.89 (1H), 7.68 (1H), 7.60 (2H), 7.54 (1H), 7.36 (1H), 7.12 (1H), 4.95 (1H), 4.73 (1H), 3.65 (1H), 3.05 (1H), 2.96 (1H), 1.88 (1H), 1.54 (1H).
실시예
2
4-
클로로
-N-[3-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 1과 유사하되, 단계 (i)에서 3-클로로벤조산 대신 4-클로로벤조산(CAS: 74-11-3)을 사용하여 수득하였다. 황백색 고체. MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
3
1-[3-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아
a) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-[3-[[4-(
트라이플루오로메틸
)페닐]
카바모일아미노
]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트
CH2Cl2(1 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(3-아미노페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(44 mg) 및 Et3N(23 mg, CAS: 121-44-8)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(34 mg, CAS: 1548-13-6)를 실온에서 가했다. 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 ml)로 희석하고, NaHCO3 수용액(5 ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 고 진공하에 추가로 건조하여, 3급-부틸(1R,3S,4R)-3-[3-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(50 mg, 수율 70%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
b) 1-[3-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아
CH2Cl2(2 mL) 중의 단계 (a)로부터의 (1R,3S,4R)-3-[3-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(50 mg)의 용액에 TFA(0.5 ml, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조질 혼합물을 분취용-HPLC(이동상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C18 칼럼)로 정제하여, 1-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아(10 mg, 수율 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 378.1 ([M+H]+)
1H NMR: (메탄올-d4, 400MHz) δ 7.663-7.583 (4H), 7.44 (1H), 7.33-7.28(2H), 7.00 (1H), 4.92 (1H), 4.72 (1H), 3.63 (1H), 3.06-2.94 (2H), 1.86 (1H), 1.53 (1H).
실시예
4
1-(4-
클로로페닐
)-3-[3-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]우레아
표제 화합물을, 실시예 3과 유사하되, 단계 (a)에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신 4-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 104-12-1)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
5
1-(3-
클로로페닐
)-3-[3-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]우레아
표제 화합물을, 실시예 3과 유사하되, 단계 (a)에서 4-(트라이플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 대신 3-클로로페닐 이소시아네이트(CAS: 2909-38-8)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
6
(
1R,3S,4R
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (e)에서 제조하였다.
MS (ESI): 176.1 ([M+H]+)
실시예
7
4-
클로로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
a) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-
카복실레이트
THF(100 mL) 중의 (1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(3.85 g)의 용액에 K2CO3(5.88 g, CAS: 584-08-7) 및 Boc2O(5.88g, CAS: 24424-99-5)를 0℃에서 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 10:0 내지 5:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸(1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(5.9 g, 수율 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.36-7.285 (m, 5H), 5.056 (1H), 4.78 (1H), 4.41 (1H), 3.51 (1H), 3.37 (1H), 1.86 (1H), 1.67-1.52 (10H).
b) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-(4-
요오도페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
N2 대기 하에, CCl4(10 mL) 중의 3급-부틸(1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(1.1 g), [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠(2.1g, CAS: 2712-78-9) 및 요오드(1.1g, CAS: 7553-56-2)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. LC-MS 분석은 90% 이상의 전환율을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 NaHSO3 수용액으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(C-18, 물 중의 MeCN/0.1% NH3)로 정제하여, 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(560 mg, 수율 35%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 424.0 (M+Na)+, 346.0 (M-C4H8+H)+, 302.0 (M-C4H8-CO2+H)+.
c) 4-
클로로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
N2 대기 하에, 다이옥산(1 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg), 4-클로로벤즈아마이드(23 mg, CAS: 619-56-7), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(18 mg, CAS: 51364-51-3), 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스, 10mg, CAS: 161265-03-8) 및 Cs2CO3(162 mg, CAS: 534-17-8)의 용액을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(C-18 칼럼, H2O/MeCN 중의 0.1% NH3)에 의해 정제하여, 조질 중간체를 갈색 오일로서 수득하였다. 조질 중간체를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 여기에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 4-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드(10 mg, 2 단계에서 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 7.95 (2H), 7.76 (2H), 7.56 (2H), 7.38 (2H), 5.18 (1H), 4.96 (1H), 4.42 (1H), 3.47 (1H), 3.37 (1H), 2.15 (1H), 1.83 (1H).
실시예
8
3-
클로로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
a) [(
2S,4S
)-1-
벤조일
-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-2-일]-페닐-
메탄온
보고된 절차에 따라 (1S,4S)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(CAS: 31560-25-5)을 제조할 수 있다(문헌[Tetrahedron, 1971, 27(5), 961-967]).
질소 하에, 무수 THF(2.0 L) 중의 (1S,4S)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(32 g) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(17 g, CAS: 6638-79-5)의 용액에 10분에 걸쳐 -70℃에서 페닐 마그네슘 브로마이드(133 mL, 다이에틸 에터 중의 3 M, CAS: 100-58-3)를 가했다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 이어서, 이 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 1:1, 부피비)로 정제하여, [(2S,4S)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-페닐-메탄온(50 g, 수율 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 296.2 ([M+H]+)
b) [(
2S,4S
)-4-
하이드록시
-2-[(R)-
하이드록시(페닐)메틸
]
피롤리딘
-1-일]-페닐-메탄온
0℃에서 MeOH(500 mL) 중의 [(2S,4S)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-페닐-메탄온(50 g)의 용액에 NaBH4(25 g, CAS: 16940-66-2)를 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 LCMS 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지, 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 여기에 아세톤을 가하여, 과잉의 NaBH4를 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 여기에, 포화된 수성 NH4Cl 용액을 가했다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 1:2, 부피비)로 정제하여, [(2S,4S)-4-하이드록시-2-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(33 g, 수율 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 298.2 ([M+H]+)
c) 페닐-[(
1S,3R,4S
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일]
메탄온
무수 톨루엔(200 mL) 중의 [(2S,4S)-4-하이드록시-2-[(R)-하이드록시(페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(16 g) 및 PPh3(17 g, CAS: 603-35-0)의 용액에 0℃에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD, 14g, CAS: 2446-83-5)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(MTBE, 200 mL, CAS: 1634-04-4)에 용해시켰다. 현탁액을 여과하였다. 여액을 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 1:1, 부피비)로 정제하여, 페닐-[(1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메탄온(11.5 g, 수율: 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 280.2 ([M+H]+)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61-7.13 (10H), 5.20 (1H), 4.96 (1H), 4.82 (1H), 3.70-3.51 (2H), 1.90 (1H), 1.67 (1H).
d) (
1S,3R,4S
)-5-
벤질
-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
무수 THF(30 mL) 중의 페닐-[(1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메탄온(3 g)의 용액에 0℃에서 LiAlH4(1.7 g, CAS: 16853-85-3)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 고체 Na2SO4·10H2O(10g, CAS: 7727-73-3)를 가하여, 과잉의 LiAlH4를 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 고 진공 하에서 건조하여, 조질 (1S,3R,4S)-5-벤질-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 황색 오일(3 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI): 266.2([M+H]+)
e) (
1S,3R,4S
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
톨루엔(40 ml) 중의 단계 (d)로부터의 조질 (1S,3R,4S)-5-벤질-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(3g, 11 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 클로로포메이트(3.2 g, CAS: 627-11-2)를 적가하였다. 이 반응물을 N2 대기 하에 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 여기에 MeOH(20 mL)를 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2:MeOH = 10:1 용적, 1% NH3·H2O를 이동 상에 첨가함)로 정제하여, (1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(350 mg, 수율: 17%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 176.1 ([M+H]+)
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.29 (5H), 5.55 (1H), 4.88 (1H), 4.36 (1H), 3.57 (1H), 3.42 (1H), 2.10 (1H), 1.98 (1H).
f) 3급-부틸 (
1S,3R,4S
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-
카복실레이트
무수 THF(150 mL) 중의 (1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(10 g)의 용액에 K2CO3(24 g) 및 Boc2O(14 g, CAS: 24424-99-5)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 포화된 NaCl 용액(100 mL)을 가했다. 이 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(4.2 g, 수율 25%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.26 (5H), 5.04 (1H), 4.76 (1H), 4.39 (1H), 3.50 (1H), 3.35 (1H), 1.84 (1H), 1.63 (1H), 1.51(9H).
g) 3급-부틸 (
1S,3R,4S
)-3-(4-
요오도페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
CCl4(12 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(1.0 g)의 용액에 [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]벤젠(1.88 g, CAS: 2712-78-9) 및 요오드(1.0 g, CAS: 7553-56-2)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 클로로폼(200 mL)으로 희석하였다. 이 용액을 5% NaHSO3(2 x 50 mL) 및 10% NaCl 수용액(5 x 50 mL)으로 세척하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터/EtOAc = 20:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-요오도페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(600 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 345.8 (M-C4H8+H)+, 301.9 (M-C4H8-CO2+H)+.
h) 3-
클로로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
N2 대기 하에, 다이옥산(1 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-요오도페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg), 3-클로로벤즈아마이드(22 mg, CAS: 618-48-4), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(18 mg, CAS: 51364-51-3), 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스, 19 mg, CAS: 161265-03-8) 및 Cs2CO3(163 mg, CAS: 534-17-8)의 용액을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(C-18 칼럼, H2O/MeCN 중의 0.1% NH3)로 정제하여, 조질 중간체를 갈색 오일로서 수득했다. 이 조질 중간체를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 여기에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 3-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드(10 mg, 2단계에 걸쳐 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 7.95 (1H), 7.87 (1H), 7.75 (2H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.37 (2H), 5.15 (1H), 4.95 (1H), 4.39 (1H), 3.46 (1H), 3.36 (1H), 2.13 (1H), 1.82 (1H).
실시예
9
(
1S,3R,4S
)-3-페닐-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
표제 화합물을 실시예 8, 단계 (e)에서 제조하였다.
MS (ESI): 176.1 ([M+H]+)
실시예
10
3-
클로로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 7과 유사하되, 단계 (c)에서 4-클로로벤즈아마이드 대신 3-클로로벤즈아마이드(CAS: 618-48-4)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
11
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
N2 대기 하에, 다이옥산(1 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg), 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(24 mg, CAS: 74784-70-6), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(18 mg, CAS: 51364-51-3), 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스, 10mg, CAS: 161265-03-8) 및 Cs2CO3(162 mg, CAS: 534-17-8)의 용액을 90℃에서 밤새도록 교반했다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(C-18 칼럼, H2O/MeCN 중의 0.1% NH3)로 정제하여, 조질 중간체를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 조질 중간체를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 여기에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC (이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 표제 화합물(12 mg, 2 단계에서 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 336.2 ([M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 8.40 (1H), 7.78 (1H), 7.76 (2H), 7.33 (2H), 6.93 (1H), 5.17 (1H), 4.91 (1H), 4.38 (1H), 3.46 (1H), 3.37 (1H), 2.16 (1H), 1.84 (1H).
실시예
12
4-(
사이클로프로필메톡시
)-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
a) 4-(
사이클로프로필메톡시
)
벤즈아마이드
DMF(2.0 mL) 중의 4-(사이클로프로필메톡시)벤조산(384 mg, CAS: 355391-05-8), HATU(836 mg, CAS: 148893-10-1) 및 Et3N(606 mg, CAS: 121-44-8 )의 용액에 실온에서 물(25% 내지 28%, 1.0 mL) 중의 NH3를 가했다. 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 칼럼, 이동상: A, H2O; B: CH3CN(0.5% NH3·H2O 함유))로 정제하여, 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아마이드를 백색 고체(275 mg, 수율 72%)로서 수득 하였다. MS (ESI): 192.1 (M+H)+.
b) 4-(
사이클로프로필메톡시
)-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 7과 유사하되, 단계 (c)에서 4-클로로벤즈아마이드 대신 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아마이드를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 365.1 ([M+H]+).
실시예
13
6-
에톡시
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리딘-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 7과 유사하되, 단계 (c)에서 4-클로로벤즈아마이드 대신 6-에톡시피리딘-3-카복스아마이드(CAS: 473693-84-4)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
실시예
14
4-
클로로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3-클로로벤즈아마이드 대신 4-클로로벤즈아마이드(CAS: 619-56-7)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 331.1 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
15
6-
에톡시
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리딘-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3-클로로벤즈아마이드 대신 6-에톡시피리딘-3-카복스아마이드(CAS: 473693-84-4)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
실시예
16
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3-클로로벤즈아마이드 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드(CAS: 676533-51-0)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 394.1 ([M+H]+).
실시예
17
4-
에톡시
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3-클로로벤즈아마이드 대신 4-에톡시벤즈아마이드(CAS: 55836-71-0)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 339.2 ([M+H]+).
실시예
18
2-
사이클로프로필
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드
a) 2-
사이클로프로필피리미딘
-5-
카복스아마이드
DMF(2.0 mL) 중의 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복실산(328 mg, CAS: 648423-79-4), HATU(836 mg, CAS: 148893-10-1) 및 Et3N(606 mg, CAS: 121-44- 8)의 용액에 실온에서 물(25% 내지 28%, 1.0 mL) 중의 NH3를 가했다. 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 칼럼, 이동상: A, H2O; B: CH3CN(0.5% NH3·H2O 함유))를 통해 정제하여, 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복스아마이드를 백색 고체(241 mg, 수율 74%)로서 수득하였다. MS (ESI): 164.1 (M+H)+.
b) 2-
사이클로프로필
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3-클로로벤즈아마이드 대신 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복스아마이드(CAS: 1447607-18-2)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.2 ([M+H]+).
실시예
19
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-아민
N2 대기 하에, 다이옥산(3 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-요오도페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(50 mg), 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(80 mg, CAS: 74784-70-6), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(20 mg, CAS: 51364-51-3), 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스, 20mg, CAS: 161265-03-8) 및 Cs2CO3(120 mg, CAS: 534-17-8)의 용액을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(C-18 칼럼, H2O/MeCN 중의 0.1% NH3)로 정제하여, 조질 중간체를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 조질 중간체를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 여기에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 표제 화합물(16 mg, 2 단계에서 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 336.1 ([M+H]+).
실시예
20
5-
클로로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리딘-2-아민
표제 화합물을, 실시예 19와 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-아미노-5-클로로피리딘(CAS: 1072-98-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 304.0 ([{37Cl}M+H]+), 302.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
21
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-아민
표제 화합물을, 실시예 19와 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(CAS: 672-42-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.1 ([M+H]+).
실시예
22
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피라진-2-아민
표제 화합물을, 실시예 19와 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-트라이플루오로메틸-2-아미노피라진(CAS: 69816-38-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.0 ([M+H]+).
실시예
23
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-2-아민
표제 화합물을, 실시예 19와 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(CAS: 69034-08-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.0 ([M+H]+).
실시예
24
5-
클로로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리딘-2-아민
표제 화합물을, 실시예 11과 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-아미노-5-클로로피리딘(CAS: 1072-98-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 304.1 ([{37Cl}M+H]+), 302.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
25
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3- 클로로벤즈아마이드 대신 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 147149-98-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 364.1 ([M+H]+).
실시예
26
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 11과 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(CAS: 147149-98-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 364.1 ([M+H]+).
실시예
27
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 11과 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드(CAS: 676533-51-0)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 394.2 ([M+H]+).
실시예
28
4-
에톡시
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 11과 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-에톡시벤즈아마이드(CAS: 55836-71-0)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 339.2 ([M+H]+).
실시예
29
2-
사이클로프로필
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 11과 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-사이클로프로필피리미딘-5-카복스아마이드(CAS: 1447607-18-2)를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.2 ([M+H]+).
실시예
30
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피라진-2-아민
표제 화합물을, 실시예 11과 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-트라이플루오로메틸-2-아미노피라진(CAS: 69816-38-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.1 ([M+H]+).
실시예
31
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-2-아민
표제 화합물을, 실시예 11과 유사하되, 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(CAS: 69034-08-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 337.2 ([M+H]+).
실시예
32
4-(
사이클로프로필메톡시
)-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3-클로로벤즈아마이드 대신 4-(사이클로프로필메톡시)벤즈아마이드를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 365.1 ([M+H]+).
실시예
33
1-(4-
클로로페닐
)-3-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]우레아
N2 대기 하에, 다이옥산(1 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-요오도페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg), 4-클로로페닐우레아(22 mg, CAS: 140-38-5), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(18 mg, CAS: 51364-51-3), 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스, 19 mg, CAS: 161265-03-8) 및 Cs2CO3(163 mg, CAS: 534-17-8)의 용액을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(C-18 칼럼, H2O/MeCN 중의 0.1% NH3)로 정제하여, 조질 중간체를 갈색 오일로서 수득하였다. 이 조질 중간체를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 여기에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 표제 화합물(4 mg, 2 단계에서 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
34
2-에틸-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드
a) 2-
에틸피리미딘
-5-
카복스아마이드
DMF(2.0 mL) 중의 2-에틸피리미딘-5-카복실산(304 ㎎, CAS: 72790-16-0), HATU(836 ㎎, CAS: 148893-10-1) 및 Et3N(606 ㎎, CAS: 121-44-8)의 용액에 실온에서 물(25% 내지 28%, 1.0 mL) 중의 NH3을 가했다. 이 반응물을 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이 혼합물을 역상 크로마토그래피(C-18 칼럼, 이동 상: A, H2O; B: CH3CN(0.5% NH3·H2O 함유))로 정제하여, 2-에틸피리미딘-5-카복스아마이드를 백색 고체(120 mg, 수율 40%)로서 수득하였다. MS (ESI): 152.2 (M+H)+.
b) 2-에틸-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 8과 유사하되, 단계 (h)에서 3-클로로벤즈아마이드 대신 2-에틸피리미딘-5-카복스아마이드를 사용하여 수득하였다. 왁스성 고체. MS (ESI): 325.0 ([M+H]+).
실시예
35
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-4-아민
a) [(
2S,4S
)-1-
벤조일
-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-2-일]-(4-
브로모페닐
)
메탄온
무수 THF(500 mL) 중의 1,4-다이브로모벤젠(30 g, CAS: 106-37-6)의 용액에 n-부틸 리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 52 mL, CAS: 109-72-8)을 -78℃에서 적가했다. 이를 30분간 더 교반하였다. 이어서, 이 용액을 무수 THF(1.0 L) 중의 (1S,4S)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(25 g)의 용액에 -78℃에서 서서히 가했다. 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수용액(300 mL)을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(1.0 L)에 용해시켰다. 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3x500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실시카 겔, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 1:3, 부피비)로 정제하여, [(2S,4S)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-(4-브로모페닐)메탄온(20 g, 53 mmol, 수율: 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 375.9 ([{81Br}M+H]+), 373.9 ([{79Br}M+H]+).
b) [(
2S,4S
)-2-[(R)-(4-
브로모페닐
)-
하이드록시
-
메틸
]-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일]-페닐-메탄온
MeOH(100 mL) 중의 [(2S,4S)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-(4-브로모페닐)메탄온(20 g, 53 mmol, 단계 a)로부터)의 용액에 NaBH4(8.1 g, 213 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 아세톤을 가해 과잉의 NaBH4를 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 포화된 수성 NH4Cl 용액을 가했다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트=1:1, 부피비)로 정제하여, [(2S,4S)-2-[(R)-(4-브로모페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(15 g, 수율: 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 378.0 ([{81Br}M+H]+), 376.0 ([{79Br}M+H]+).
c) [(
1S,3R,4S
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일]-페닐-메탄온
무수 톨루엔(100 mL) 중의 [(2S,4S)-2-[(R)-(4-브로모페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(9.5 g) 및 PPh3(8.5 g, CAS: 603-35-0)의 용액에 DIAD(6.6 g, CAS: 2446-83-5)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:에틸 아세테이트=5:1, 부피비)로 정제하여, [(1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-페닐-메탄온(4 g, 수율: 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 360.1 ([{81Br}M+H]+), 358.1 ([{79Br}M+H]+).
d) (
1S,3R,4S
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
MeOH(28 mL) 중의 [(1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-페닐-메탄온(10 g)의 용액에 KOH(31 g)를 가했다. 이 반응물을, TLC 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지, 환류 온도에서 30분 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH: CH2Cl2=1:20, 부피비)로 정제하여, (1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(6.3 g, 수율: 89%)을 맑은 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.44 (2H), 7.15 (2H), 4.81 (1H), 4.67 (1H), 3.56 (1H), 3.11 (1H), 2.99 (1H), 1.73 (1H), 1.49 (1H).
e) 3급-부틸 (
1S,3R,4S
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
THF(100 mL) 중의 (1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(6.3 g)의 용액에 K2CO3(10.3 g) 및 Boc2O(6.5 g)를 가했다. 이 혼합물을 TLC 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지, 실온에서 밤새도록 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 20:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(4.0 g, 수율: 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.48 (2H), 7.22 (1H), 7.14 (1H), 4.97 (1H), 4.75 (1H), 4.35 (1H), 3.48 (1H), 3.34 (1H), 1.77 (1H), 1.63 (1H), 1.554-1.499 (9H).
f) N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민
다이옥산(3 mL) 중의 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(33 mg, CAS: 147149-98-2) 및 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(50 mg)의 용액에 Cs2CO3(136 mg, CAS: 534-17-8), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(20 mg, CAS: 51364-51-3) 및 비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스, 20 mg, CAS: 161265-03-8)를 가했다. 이 반응물을 90℃에서 N2 대기 하에 밤새도록 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(10mL)에 용해시키고, 얇은 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고, 고 진공 하에 건조하여, 조질 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-[4-[[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
무수 CH2Cl2(2 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-[4-[[2-(트라이플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg)의 용액에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민(24 mg, 2단계에 걸쳐 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 336.1 ([M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 8.27 (1H), 7.47 (2H), 7.36 (2H), 7.31 (1H), 7.18 (1H), 5.20 (1H), 4.95 (1H), 4.43 (1H), 3.45 (1H), 3.36 (1H), 2.11 (1H), 1.84 (1H).
실시예
36
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-카복스아마이드
a) 3급-부틸 (
1S,3R,4S
)-3-[4-(
벤즈하이드릴리덴아미노
)페닐]-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
무수 톨루엔(10 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(1.0 g), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP, 200 mg, CAS: 98327-87-8), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(200 mg, CAS: 51364-51-3) 및 나트륨 3급-부톡사이드(806 mg, CAS: 865-48-5)의 용액에 벤조페논 이민(610 mg, CAS: 1013-88-3)을 가했다. 이 반응물을 마이크로파에서 90℃에서 30분 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수(3×20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 5:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-[4-(벤즈하이드릴리덴아미노)페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(1.15 g, 89% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 455.2 ([M+H]+).
b) 3급-부틸 (
1S,3R,4S
)-3-(4-
아미노페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
무수 MeOH(10 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-[4-(벤즈하이드릴리덴아미노)페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(1.15 g)의 용액에 나트륨 아세테이트(802 mg, CAS: 127-09-3) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(348 mg, CAS: 5470-11-1)를 0℃에서 가했다. 이 반응물을, TLC 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지, 0℃에서 30분 동안 교반했다. 이 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 포화된 Na2CO3 수성 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 1: 1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(500 mg, 68% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 291.2 ([M+H]+).
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.11 (1H), 7.05 (1H), 6.68 (2H), 4.94 (1H), 4.72 (1H), 4.31 (1H), 3.66 (2H), 3.47 (1H), 3.32 (1H), 1.86 (1H), 1.61 (1H), 1.54-1.50 (9H).
c) N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아마이드
무수 DMF(1 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-아미노페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg)의 용액에 HATU(67 mg ,CAS: 148893-10-1) 및 DIPEA(104 mg, CAS: 7087-68-5)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(50 mg, CAS: 80194-69-0)을 가했다. 이 반응물을 LCMS 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 고 진공하에 건조하여, 조질 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-[4-[[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
무수 CH2Cl2(2 mL) 중의 조질 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-[4-[[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(40 mg)의 용액에 TFA(0.5 mL, CAS: 76-05-1)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아마이드(6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 455.2 ([M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 9.04 (1H), 8.39 (2H), 7.87 (2H), 7.40 (2H), 5.16 (1H), 4.95 (1H), 4.40 (1H), 3.46 (1H), 3.36 (1H), 2.14 (1H), 1.82 (1H)
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 4-클로로-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산(CAS: 1291275-83-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 361.2 ([{37Cl}M+H]+), 359.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
38
N-[(4-
클로로페닐
)
메틸
]-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]아닐린
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-클로로벤질아민(CAS: 104-86-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 317.1 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
39
4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]-N-[[4-(
트라이플루오로메틸
)페닐]메틸]아닐린
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-(트라이플루오로메틸)벤질아민(CAS: 3300-51-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 349.2 ([M+H]+).
실시예
40
N-[(4-
플루오로페닐
)
메틸
]-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]아닐린
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-플루오로벤질아민(CAS: 140-75-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 299.2 ([M+H]+).
실시예
41
N-부틸-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]아닐린
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 n-부틸아민(CAS: 109-73-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 247.2 ([M+H]+).
실시예
42
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산(CAS: 878742-59-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 365.2 ([M+H]+).
실시예
43
3-이소프로필-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 3-이소프로필피라졸-5-카복실산(CAS: 92933-47-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 327.3 ([M+H]+).
실시예
44
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 6-트라이플루오로메틸니코틴산(CAS: 231291-22-8)을 사용하여 수득하였다. 왁스형 고체. MS (ESI): 364.2 ([M+H]+).
실시예
45
4-
클로로
-3-
에톡시
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a)
메틸
3-
하이드록시
-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트
톨루엔(30 mL) 중의 하이드라진 1수화물(3.85 g, CAS: 7803-57-8)의 용액에 아세트산(15 mL) 및 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트(10 g, CAS: 762-42-5)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 메틸 3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트(7.5 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.81 (1H), 10.03 (1H), 5.96 (1H), 3.77 (3H).
b)
메틸
3-
에톡시
-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트
DMF(25 mL) 중의 메틸 3-하이드록시-1H-피라졸-5-카복실레이트(4 g)의 용액에 K2CO3(5.83 g) 및 요오도에탄(4.8 g, CAS: 75-03-6)을 가했다. 이 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2(10 ml)로부터 재결정화에 의해 정제하여, 메틸 3-에톡시-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.2 g, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (1H), 6.22 (1H), 4.13~4.08 (2H), 3.81~3.75 (3H), 1.32~1.25 (3H).
c)
메틸
4-
클로로
-3-
에톡시
-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트
DMF(40 mL) 중의 메틸 3-에톡시-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.2 g)의 용액에 N-클로로석신이미드(2.06 g, CAS: 128-09-6)를 0℃에서 가했다. 이 반응물을 50℃로 가온하고, 15시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 메틸 4-클로로-3-에톡시-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.65 g, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (1H), 4.26~4.20 (2H), 3.85 (3H), 1.33~1.30 (3H).
d) 4-
클로로
-3-
에톡시
-1H-
피라졸
-5-
카복실산
빙욕 냉각 하에 THF/MeOH(V/V=1:1, 30 mL) 중의 메틸 4-클로로-3-에톡시-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.65 g)의 용액에 1 M 수성 NaOH(16 mL)를 가했다. 이 반응물을 환류 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 진한 HCl 용액으로 pH를 1로 조절하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 4-클로로-3-에톡시-1H-피라졸-5-카복실산(1.4 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.25 (1H), 4.25~4.20 (2H), 1.33~1.30 (3H).
e) 4-
클로로
-3-
에톡시
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 4-클로로-3-에톡시-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 365.1 ([{37Cl}M+H]+), 363.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
46
4-
클로로
-3-
메틸
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 29400-84-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 335.2 ([{37Cl}M+H]+), 333.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
47
4-
메틸
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 4-메틸피라졸-3-카복실산(CAS: 82231-51-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 299.0 ([M+H]+).
실시예
48
4-
클로로
-1-
메틸
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-프로필-피라졸-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 4-클로로-1-메틸-5-프로필-피라졸-3-카복실산(CAS: 1248078-41-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 377.2 ([{37Cl}M+H]+), 375.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
49
4-
클로로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 4-클로로-3-프로필-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 363.2 ([{37Cl}M+H]+), 361.2 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
50
3-에틸-4-
메틸
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 957129-38-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 327.2 ([M+H]+).
실시예
51
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복실산(CAS: 881409-53-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 394.3 ([M+H]+).
실시예
52
4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]-N-[[4-(
트라이플루오로메톡시
)페닐]메틸]아닐린
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 4-(트라이플루오로메톡시)벤질아민(CAS: 93919-56-3)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 365.1 ([M+H]+).
실시예
53
(
1S,3R,4S
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
표제 화합물을, 실시예 35의 제조 동안 단계 (d)에서 수득하였다.
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+).
실시예
54
(
1R,3S,4R
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
a) [(
2R,4R
)-1-
벤조일
-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-2-일]-(4-
브로모페닐
)
메탄온
무수 THF(1.0 L) 중의 1,4-다이브로모벤젠(54.5 g, CAS: 106-37-6)의 용액에 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 91 mL, CAS: 109-72-8)을 -78℃에서 적가하였다. 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 용액을 무수 THF(1.0 L) 중의 (1R,4R)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(50 g)의 용액에 -78℃에서 천천히 가했다. 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수성 용액(300 mL)을 가하여, 이 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(1.0 L)에 용해시켰다. 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트=5:1 내지 1:3, 부피비)로 정제하여, [(2R,4R)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-(4-브로모페닐)메탄온(30 g, 수율: 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 376.0 ([{81Br}M+H]+), 374.0 ([{79Br}M+H]+).
b) [(
2R,4R
)-2-[(S)-(4-
브로모페닐
)-
하이드록시
-
메틸
]-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일]-페닐-메탄온
MeOH(300 mL) 중의 [(2R,4R)-1-벤조일-4-하이드록시-피롤리딘-2-일]-(4-브로모페닐)메탄온(33 g)의 용액에 0℃에서 NaBH4(13 g)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아세톤을 가하여, 과잉의 NaBH4를 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 여기에, 포화된 수성 NH4Cl 용액(200 mL)을 가했다. 이 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트=1: 2, 부피비)로 정제하여, [(2R,4R)-2-[(S)-(4-브로모페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(25 g, 수율: 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 378.0 ([{81Br}M+H]+), 376.0 ([{79Br}M+H]+).
c) [(
1R,3S,4R
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일]-페닐-메탄온
건조 톨루엔(300 mL) 중의 [(2R,4R)-2-[(S)-(4-브로모페닐)-하이드록시-메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(22 g) 및 PPh3(18 g)의 용액에 0℃에서 DIAD(14 g, CAS: 2446-83-5)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(600 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1, 부피비)로 정제하여, [(1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-페닐-메탄온(12 g, 수율: 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 360.0 ([{81Br}M+H]+), 358.0 ([{79Br}M+H]+).
d) (
1R,3S,4R
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
MeOH(35 mL) 중의 [(1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]-페닐-메탄온(12.5 g)의 용액에 KOH(39 g)를 가했다. 이 반응물을, LCMS 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지, 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH: CH2Cl2=1: 20 내지 1:5, 부피비)로 정제하여, (1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(7 g, 수율: 75%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 7.51 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.54 (d, 1H).
실시예
55
N-(4-
클로로페닐
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
a) 4-[(
1S,3R,4S
)-5-3급-
부톡시카보닐
-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤조산
THF(20 mL) 중의 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(800 mg, 2.25 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 1.2 mL, 2.9 mmol, CAS: 109-72-8)을 가했다. -78℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이 용액 내로 건조 CO2를 10분 동안 버블링시켰다. 이 용액을 실온으로 가온하였다. 이 반응 용액에 1 M 수성 HCl을 가하여, pH를 4 내지 5로 조절하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH= 100/1 내지 30/1, 부피비)를 통해 정제하여, 4-[(1S,3R,4S)-5-3급-부톡시카보닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤조산(450 mg, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 2H), 7.42 (dd, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57~1.55 (m, 9H).
b) N-(4-
클로로페닐
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
DMF(1 mL) 중의 4-[(1S,3R,4S)-5-3급-부톡시카보닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤조산(40 mg, 0.125 mmol)의 용액에 HATU(52 mg, 0.14 mmol, CAS: 148893-10-1), DIPEA(49 mg, 0.38 mmol, CAS: 7087-68-5), 및 4-클로로아닐린(16 mg, 0.125 mmol, CAS: 106-47-8)을 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하였다. 이 용액을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(1 mL)와 트라이플루오로아세트산(1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)를 통해 정제하여, N-(4-클로로페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드(25 mg, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (d, 1H).
MS (ESI): 330.9 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
56
N-(4-
브로모페닐
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-브로모아닐린(CAS: 106-40-1)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 374.9 ([{81Br}M+H]+), 372.9 ([{79Br}M+H]+).
실시예
57
N-(4-
플루오로페닐
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-플루오로아닐린(CAS: 371-40-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 313.0 ([M+H]+).
실시예
58
N-(4-
에톡시페닐
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-에톡시아닐린(CAS: 156-43-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 339.0 ([M+H]+).
실시예
59
4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)페닐]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-(트라이플루오로메틸)아닐린(CAS: 455-14-1)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 363.0 ([M+H]+).
실시예
60
N-(6-
클로로
-3-
피리딜
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 3-아미노-6-클로로피리딘(CAS: 5350-93-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 332.1 ([{37Cl}M+H]+), 330.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
61
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-3-아민
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 5-아미노-2-트라이플루오로메틸피리딘(CAS: 106877-33-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 336.2 ([M+H]+).
실시예
62
N-(6-
에톡시
-3-
피리딜
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 6-에톡시-3-피리딘아민(CAS: 52025-34-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
실시예
63
4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]-N-[[4-(
트라이플루오로메틸
)페닐]메틸]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-(트라이플루오로메틸)벤질아민(CAS: 3300-51-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 377.1 ([M+H]+).
실시예
64
N-[(4-
클로로페닐
)
메틸
]-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 55와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-클로로벤질아민(CAS: 104-86-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 345.1 ([{37Cl}M+H]+), 343.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
65
N-(3-메
톡시프로필
)-4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]아닐린
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 3-메톡시프로필아민(CAS: 5332-73-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 263.1 ([M+H]+).
실시예
66
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산(CAS: 675-67-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
실시예
67
3-에틸-4-
메틸
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-(4-
브로모페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
THF(150 mL) 중의 (1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(6.8 g, 27 mmol)의 용액에 K2CO3(11 g, 81mmol) 및 Boc2O(7 g, 32 mmol, CAS: 24424-99-5)를 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 20:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(4.0 g, 수율: 45%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.49 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.36 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.65-1.51 (m, 10H).
b) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-[4-(
벤즈하이드릴리덴아미노
)페닐]-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
무수 톨루엔(10 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(1.0 g, 3 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP, 373 mg, 0.6 mmol, CAS: 98327-87-8), 트리스(다이벤질리딘아세톤)이팔라듐(0)(275 mg, 0.3 mmol, CAS: 51364-51-3) 및 나트륨 3급-부톡사이드(873 mg, 9 mmol, CAS: 865-48-5)의 용액에 벤조페논 이민(652 mg, 3.6 mmol, CAS: 1013-88-3)을 가??다. 이 반응물을 N2 대기 하에 마이크로파 내에서 90℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1, 부피비)로 정제하여, 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-[4-(벤즈하이드릴리덴아미노)페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(1.1 g, 81% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 455.2 ([M+H]+).
c) 3급-부틸 (
1R,3S,4R
)-3-(4-
아미노페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-카복실레이트
무수 MeOH(5 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-[4-(벤즈하이드릴리덴아미노)페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(454 mg, 1 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(328 mg, 4 mmol, CAS: 127-09-3) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(138 mg, 2.0 mmol, CAS: 5470-11-1)를 0℃에서 가했다. 이 반응물을, TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 수성 NaOH 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1, 0.1% 트라이에틸아민 함유)로 정제하여, 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-아미노페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(200 mg, 72% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (2H), 4.96 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.33 (1H), 3.48 (dd, 1H), 3.34 (t, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.65-1.51 (m, 10H).
d) 3-에틸-4-
메틸
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
무수 DMF(1 mL) 중의 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(20 mg, 0.129 mmol, CAS: 957129-38-3)의 용액에 HATU(52 mg, 0.129 mmol, CAS: 148893-10-1) 및 DIPEA(26 mg, 0.258 mmol, CAS: 7087-68-5)를 가했다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-아미노페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(25 mg, 0.086 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC 분석이 반응의 완료를 나타냈다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.3% NH3·H2O 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-[4-[(3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카보닐)아미노]페닐]-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하고, 이어서 이를 건조 CH2Cl2 (2 mL) 및 TFA (1 mL, CAS: 76-05-1)의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.5% NH3·H2O 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 3-에틸-4-메틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드(6 mg, 2단계에 걸쳐 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 327.2 ([M+H]+).
1H NMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 7.70 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.24 (t, 3H).
실시예
68
4-
클로로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-클로로-3-프로필-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 1340578-20-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 363.0 ([{37Cl}M+H]+), 361.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
69
3-
사이클로프로필
-4-
메틸
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a) 에틸 3-
사이클로프로필
-4-
메틸
-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트
무수 에탄올(150 ml) 중의 나트륨 에톡사이드(7.6 g, 0.112 mol, CAS: 141-52-6)의 용액에 다이에틸 옥살레이트(16.4 g, 0.112 mol, CAS: 95-92-1)를 실온에서 N2 대기 하에 분획들로 나누어 가했다. 이후, 에틸 사이클로프로필 케톤을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하였다. 여기에 아세트산(9 g, 0.15 mmol) 및 하이드라진 1수화물(98% 순도, 8.1 g, 0.15 mol, CAS: 7803-57-8)을 가했다. 이 반응물을, LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(400 mL)에 용해시키고, 염수(40 ml)로 세척하였다. 이 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 20:1, 부피비)로 정제하여, 생성물인 에틸 3-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(1 g, 4.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 195.1 ([M+H]+).
b) 3-
사이클로프로필
-4-
메틸
-1H-
피라졸
-5-
카복실산
에탄올/H2O(V/V=5:1, 12 mL) 중의 에틸 3-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(1 g, 5 mmol)의 용액에 NaOH(0.6 g, 15 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 2N HCl(20 mL)로 약 pH 2로 산성화시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 고 진공 하에 추가로 건조하여, 3-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(250 mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 167.1 ([M+H]+).
1HNMR (메탄올-d4, 400MHz): δ 2.28 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.76 (m, 2H).
c) 3-
사이클로프로필
-4-
메틸
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 3-사이클로프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 339.0 ([M+H]+).
실시예
70
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트산(CAS: 840489-14-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 345.2 ([M+H]+).
실시예
71
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(CAS: 80194-69-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 364.1 ([M+H]+).
실시예
72
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(CAS: 231291-22-8)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 364.1 ([M+H]+).
실시예
73
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트산(CAS: 675-67-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 331.1 ([M+H]+).
실시예
74
2-에틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 2-에틸피리미딘-5-카복실산(CAS: 72790-16-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 325.1 ([M+H]+).
실시예
75
3-이소프로필-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 3-이소프로필피라졸-5-카복실산(CAS: 92933-47-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 327.2 ([M+H]+).
실시예
76
4-
클로로
-3-에틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-클로로-3-에틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 158668-22-5)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 349.1 ([{37Cl}M+H]+), 347.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
77
3-
사이클로프로필
-4-
플루오로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 5-사이클로프로필-4-플루오로-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-74-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 343.2 ([M+H]+).
실시예
78
4-
플루오로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-플루오로-5-프로필-1H-피라졸-3-카복실산(CAS: 681034-64-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 345.2 ([M+H]+).
실시예
79
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-아미노-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘(CAS: 852921-89-2)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 367.1 ([M+H]+).
실시예
80
N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민
표제 화합물을, 실시예 35와 유사하되, 단계 (f)에서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 대신 2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민(CAS: 1431654-73-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 367.1 ([M+H]+).
실시예
81
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(
트라이플루오로메틸
)피리미딘-4-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산(CAS: 878742-59-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 365.1 ([M+H]+).
실시예
82
4-
클로로
-3-
사이클로프로필
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 1291275-83-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
83
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민
표제 화합물을, 실시예 80과 유사하되, 상기 팔라듐 촉진된 커플링 단계에서 3급-부틸 (1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트 대신 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트를 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 367.2 ([M+H]+).
실시예
84
4,4,4-
트라이플루오로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]부탄아마이드
표제 화합물을, 실시예 36과 유사하되, 단계 (c)에서 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 대신 4,4,4-트라이플루오로부티르산(CAS: 406-93-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 315.1 ([M+H]+).
실시예
85
4,4,4-
트라이플루오로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]부탄아마이드
a) 4-[(
1R,3S,4R
)-5-3급-
부톡시카보닐
-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤조산
THF(20 mL) 중의 3급-부틸 (1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트(800 mg, 2.25 mmol, 실시예 67, 단계 (a)에서 제조됨)의 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 1.17 mL, 2.93 mmol)를 -78℃에서 가했다. 이를 30분 동안 계속 교반하였다. 이 용액 내로 건조 CO2를 10분 동안 버블링시켰다. 이 용액을 실온으로 가온하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 이 반응 용액에 1 M 수성 HCl을 가하여, pH를 4 내지 5로 조절하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터(100 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고 진공 하에 건조하여, 4-[(1R,3S,4R)-5-3급-부톡시카보닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤조산(300 mg, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (t, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (d, 9H).
b) 4,4,4-
트라이플루오로
-N-[4-[(
1S,3R,4S
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]부탄아마이드
건조 DMF(1 mL) 중의 4-[(1R,3S,4R)-5-3급-부톡시카보닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤조산(40 mg, 0.125 mmol)의 용액에 HATU(52.4 mg, 0.138 mmol, CAS: 148893-10-1), 다이이소프로필에틸아민(48.6 mg, 0.376 mmol), 및 4-클로로아닐린(16 mg, 0.125 mmol, CAS: 106-47-8)을 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 용액을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다.
잔사를 CH2Cl2(1 mL)와 트라이플루오로아세트산(1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O, B: CH3CN(0.1% TFA 함유), C-18 칼럼)로 정제하여, 4,4,4-트라이플루오로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]부탄아마이드(20 mg, 0.061 mmol, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.97 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (dd, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (dd, 1H).
MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
86
N-(4-
브로모페닐
)-4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-브로모아닐린(CAS: 106-40-1)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 374.9 ([{81Br}M+H]+), 372.9 ([{79Br}M+H]+).
실시예
87
N-(4-
플루오로페닐
)-4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-플루오로아닐린(CAS: 371-40-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 313.0 ([M+H]+).
실시예
88
N-(4-
에톡시페닐
)-4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-에톡시아닐린(CAS: 156-43-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 339.0 ([M+H]+).
실시예
89
2-이소프로필-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복스아마이드
a)
메틸
5-
하이드록시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
톨루엔(300 mL) 및 아세트산(180 mL)의 혼합물 중의 하이드라진 1수화물(44.8 g, 0.894 mol, CAS: 7803-57-8)의 용액에 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트(100 mL, 0. 813 mol, CAS: 762-42-5)를 가했다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 메틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(67.5 g, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.03 (br, 1H), 5.91 (br, 1H), 3.78 (s, 3H).
b)
메틸
5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(100 ml) 중의 메틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(10 g, 70.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3(25 g, 77.5 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(16.3 g, 70.4 mmol, CAS: 6226-25-1)를 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 500 ml의 빙수에 조심스럽게 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 차가운 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실레이트(12 g, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)
c)
메틸
2-이소프로필-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(100.0 ml) 중의 메틸 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-카복실레이트(12.0 g, 53.4 mmol), Cs2CO3(52.0 g, 161 mmol)의 용액에 2-브로모프로판(7.2 g, 56.0 mmol, CAS: 75-26-3)을 분획들로 나누어 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 용액을 감압 하에 농축하고, 물에 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 차가운 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 메틸 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실레이트(10.3 g, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
d) 2-이소프로필-5-(2,2,2-
트라이플루오로에톡시
)
피라졸
-3-
카복실산
MeOH/물(V/V=3:1, 50.0 ml)의 혼합물 중의 메틸 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실레이트(4.3 g, 16.2 mmol), NaOH(1.9 g, 48.5 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 용액의 pH를 0℃에서 진한 HCl(5 ml)로 4 내지 5로 조절하였다. 이 용액을 500 ml의 빙수에 조심스럽게 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실산(3.86 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.37 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 1.34 (d, 6H).
e) 2-이소프로필-N-[4-[( 1R,3S,4R )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -3-일]페닐]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 2-이소프로필-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
실시예
90
N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트산(CAS: 840489-14-7)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 345.1 ([M+H]+).
실시예
91
4,4,4-
트라이플루오로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]부탄아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4,4,4-트라이플루오로부티르산(CAS: 406-93-9)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 315.1 ([M+H]+).
실시예
92
3-부틸-4-
플루오로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a) 에틸 3-부틸-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트
무수 에탄올(400 mL) 중의 EtONa(13.2 g, 0.2 mol, CAS: 141-52-6)의 용액에 다이에틸 옥살레이트(29.2 g, 0.2 mol, CAS: 95-92-1) 및 2-헥산온(20 g, 0.2 mol, CAS: 591-78-6)을 0 내지 5℃에서 가했다. 이 용액을 50℃로 가온하고, 밤새도록 계속 교반하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 여기에 아세트산(12 g, 0.2 mol) 및 이어서 하이드라진 1수화물(10 g, 0.2 mol, CAS: 7803-57-8)을 가했다. 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 포화된 NaHCO3 수성 용액(500 mL)으로 희석하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(1 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 80/1, 부피비)로 정제하여, 에틸 3-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(13 g, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
b) 에틸 3-부틸-4-
플루오로
-1H-
피라졸
-5-
카복실레이트
CH3CN(500 mL) 중의 에틸 3-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(8.0 g, 40.8 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)(17.3 g, 48.9 mmol, CAS: 140681-55-6)를 0℃에서 가했다. 이어서, 이 용액을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 수성 HCl(3N, 200 mL)로 희석하고, CH2Cl2(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 100/1, 부피비)로 정제하여, 에틸 3-부틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.4 g, 16% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
c) 3-부틸-4-
플루오로
-1H-
피라졸
-5-
카복실산
THF/MeOH(20/20 mL) 중의 에틸 3-부틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.4 g, 6.53 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH(13.1 mL, 13.1 mmol)를 0℃에서 가했다. 이어서, 이 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl로 약 pH 1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(10 mL)로부터 재결정화시켜, 3-부틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카복실산(0.4 g, 33%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (br, 1H), 2.55 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
MS(ESI): 187.0 ([M+H]+), 209.0 ([M+Na]+).
d) 3-부틸-4-
플루오로
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 3-부틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.73 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
MS (ESI): 359.2 ([M+H]+).
실시예
93
3-부틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a) 3-부틸-1H-
피라졸
-5-
카복실산
THF/MeOH(30/30 mL) 중의 에틸 3-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(5.0 g, 25.5 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH(51 mL, 51 mmol)를 0℃에서 가했다. 이어서, 이 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl로 약 pH 1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로부터 재결정화시켜, 3-부틸-1H-피라졸-5-카복실산(2.0 g, 47% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (br, 2H), 6.47 (s, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
b) 3-부틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 3-부틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
실시예
94
N-(6-
클로로
-3-
피리딜
)-4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 3-아미노-6-클로로피리딘(CAS: 5350-93-6)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 332.1 ([{37Cl}M+H]+), 330.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
95
N-(6-
에톡시
-3-
피리딜
)-4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 6-에톡시-3-피리딘아민(CAS: 52025-34-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 340.2 ([M+H]+).
실시예
96
4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]-N-[[4-(
트라이플루오로메틸
)페닐]메틸]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-(트라이플루오로메틸)벤질아민(CAS: 3300-51-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 377.2 ([M+H]+).
실시예
97
N-[(4-
클로로페닐
)
메틸
]-4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]벤즈아마이드
표제 화합물을, 실시예 85와 유사하되, 단계 (b)에서 4-클로로아닐린 대신 4-클로로벤질아민(CAS: 104-86-9)을 사용하여 수득하였다.
MS (ESI): 345.1 ([{37Cl}M+H]+), 343.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
98
4-
클로로
-3-
에톡시
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a)
메틸
5-
하이드록시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
톨루엔(30 mL) 중의 하이드라진 1수화물(3.85 g, 0.077 mol, CAS: 7803-57-8)의 용액에 아세트산(15 mL) 및 다이메틸 아세틸렌다이카복실레이트(10 g, 0. 07 mol, CAS: 762-42-5)를 가했다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 메틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(7.5 g, 75%의 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.04 (br, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.77 (s, 3H).
b)
메틸
5-
에톡시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(25 mL) 중의 메틸 5-하이드록시-1H-피라졸-3-카복실레이트(4 g, 28.17 mmol)의 용액에 K2CO3(5.83 g, 42.2 mmol) 및 CH3CH2I(4.8 g, 31 mmol, CAS: 75-03-6)를 가했다. 이 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을, CH2Cl2(10 ml)로부터 결정화시킴으로써 정제하여, 메틸 5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.2 g, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (m, 3H).
c)
메틸
4-
클로로
-5-
에톡시
-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
DMF(40 mL) 중의 메틸 5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.2 g, 12.94 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(2.06 g, 15.5 mmol, CAS: 128-09-6)를 0℃에서 가했다. 이 반응물을 50℃로 가온하고, 15시간 동안 계속 교반하였다. 대부분의 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 메틸 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.65 g, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (br, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
d) 4-
클로로
-5-
에톡시
-1H-
피라졸
-3-
카복실산
THF/MeOH(V/V=1:1, 30 mL) 중의 메틸 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.65 g, 8.06 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH(16.1 mL, 16.1 mmol)를 0℃에서 가했다. 이어서, 이 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl로 약 pH 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조하여, 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실산(1.4 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H).
e) 4-
클로로
-3-
에톡시
-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-클로로-5-에톡시-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.65 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.80 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.40 (t, 3H).
MS (ESI): 365.1 ([{37Cl}M+H]+), 363.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
99
4-
브로모
-3-에틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-브로모-3-에틸-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 1291177-22-4)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 393.1 ([{81Br}M+H]+), 391.1 ([{79Br}M+H]+).
실시예
100
4-
플루오로
-3-이소부틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a) 에틸 5-이소부틸-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
무수 에탄올(150 mL) 주의 CH3CH2ONa(7 g, 0.1 mol)의 용액에 다이에틸 옥살레이트(15 g, 0.1 mol, CAS: 95-92-1) 및 4-메틸-2-펜탄온(10 g, 0.1 mol, CAS: 108-10-1). 이 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸 6-메틸-2,4-다이옥소-헵타노에이트를 함유하는 반응 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
에틸 6-메틸-2,4-다이옥소-헵타노에이트의 상기 용액에 아세트산(9 g, 0.15 mol) 및 하이드라진 1수화물(8.1 g, 0.15 mol, CAS: 7803-57-8)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 2:1, 부피비)로 정제하여, 에틸 5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(13 g, 68% 수율).
MS(ESI): 197.2 ([M+H]+).
b) 에틸 4-
플루오로
-5-이소부틸-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
CH3CN(300 mL) 중의 에틸 5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.0 g, 25.5 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(18.0 g, 51.0 mmol, CAS: 140681-55-6)를 0℃에서 가했다. 이 용액을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 수성 HCl(3N, 200 mL)로 희석하고, CH2Cl2(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 100/1, 부피비)로 정제하여, 에틸 4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.4 g, 26% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.42 (m, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 0.95 (d, 6H).
c) 4-
플루오로
-5-이소부틸-1H-
피라졸
-3-
카복실산
THF/MeOH(V/V=1:1, 20 mL) 중의 에틸 4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.4 g, 6.54 mmol)의 용액에, 1 M 수성 NaOH(13.1 mL, 13.1 mmol)를 0℃에서 가했다. 이어서, 이 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 진한 HCl로 약 pH 1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)로부터 결정화시켜, 4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실산(1.2 g, 99%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.37 (br, 1H), 2.44 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 0.87 (d, 6H).
MS (ESI): 187.1 ([M+H]+).
d) 4-
플루오로
-3-이소부틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-플루오로-5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체. MS (ESI): 359.2 ([M+H]+).
실시예
101
3-이소부틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a) 5-이소부틸-1H-
피라졸
-3-
카복실산
에탄올/물(V/V=5:1, 60 mL) 중의 에틸 5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(3 g, 15.3 mmol)의 용액에 NaOH(1.8 g, 45.9 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 고 진공 하에 추가로 건조하여, 5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실산(2 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 6.58 (s, 1H), 2.57 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
MS (ESI):169.2 ([M+H]+).
b) 3-이소부틸-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 5-이소부틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다 백색 고체. MS (ESI): 341.2 ([M+H]+).
실시예
102
4-
클로로
-3-이소프로필-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산(CAS: 1291271-55-0)을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 363.1 ([{37Cl}M+H]+), 361.1 ([{35Cl}M+H]+).
실시예
103
4-
플루오로
-3-이소프로필-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
a) 에틸 5-이소프로필-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
무수 EtOH(500 mL) 중의 CH3CH2ONa(23 g, 0.34 mol)의 용액에 다이에틸 옥살레이트(50 g, 0.34 mol, CAS: 95-92-1) 및 3-메틸-2-부탄온(29 g, 0.34 mol, CAS: 563-80-4)을 0℃에서 가했다. 이 용액을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 아세트산(20.4 g, 0.34 mol) 및 이어서 하이드라진 1수화물(17.2 g, 0.34 mol, CAS: 7803-57-8)을 가했다. 이 혼합물을 30℃에서 밤새도록 교반하고, 이후에 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 포화된 수성 NaHCO3(500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(1 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여, 목적하는 조 생성물을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1~80/1, 부피비)로 정제하여, 조질 에틸 5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(30 g, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 183.1 ([M+H]+).
b) 에틸 4-
플루오로
-5-이소프로필-1H-
피라졸
-3-
카복실레이트
CH3CN(300 mL) 중의에틸 5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.0 g, 0.027 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(12.65 g, 35.67 mmol, CAS: 140681-55-6)를 0℃에서 가했다. 이 용액을 70℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후에 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 수성 HCl(3N, 200 mL)로 희석하고, CH2Cl2(100 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 100/1, 부피비)로 정제하여, 에틸 4-플루오로-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(900 mg, 17% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 201.1 ([M+H]+).
c) 4-
플루오로
-5-이소프로필-1H-
피라졸
-3-
카복실산
THF/MeOH(10/10 mL) 중의 에틸 4-플루오로-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(900 mg, 4.49 mmol)의 용액에 1 M 수성 NaOH(9 mL, 8.98 mmol)를 0℃에서 가했다. 이어서, 이 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 진한 HCl로 약 pH 1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(10 mL)로부터 재결정화시켜, 4-플루오로-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산(450 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 3.08 (m, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS (ESI): 173.1 ([M+H]+).
d) 4-
플루오로
-3-이소프로필-N-[4-[(
1R,3S,4R
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
표제 화합물을, 실시예 67과 유사하되, 단계 (d)에서 5-에틸-4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신 4-플루오로-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수득하였다. 백색 고체.
MS (ESI): 345.2 ([M+H]+).
실시예
104
(
1R,3R,4R
)-3-(2-
피리딜
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
a) [(
2R,4R
)-4-
하이드록시
-2-(피리딘-2-
카보닐
)
피롤리딘
-1-일]-페닐-
메탄온
THF(60 mL) 중의 2-브로모피리딘(3.64 g, 0.023 mol, CAS: 109-04-6)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 9.2 mL, 0.023 mol)를 -70℃에서 가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 THF(100 mL) 중의 (1R,4R)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(5 g, 0.023 mol, CAS: 444313-68-2)의 용액에 -70℃에서 적가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 용액을, 수성 NH4Cl(100 mL)을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(100 mL × 2)로 추출하고, 염수(50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 50/1, 부피비)를 통해 정제하여, [(2R,4R)-4-하이드록시-2-(피리딘-2-카보닐)피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(1.0 g, 15%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI): 297.0 ([M+H]+).
b) [(
2R,4R
)-4-
하이드록시
-2-[(R)-
하이드록시(2-피리딜)메틸
]
피롤리딘
-1-일]-페닐-메탄온
MeOH(20 mL) 중의 [(2R,4R)-4-하이드록시-2-(피리딘-2-카보닐)피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(1.0 g, 3.35 mmol)의 용액에 NaBH4(255 mg, 6.7 mol)를 0℃에서 가했다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 용액을 물(50 mL)에 부었다. 이 혼합물을 CH2Cl2(50 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 200/1 내지 50/1, 부피비)로 정제하여, [(2R,4R)-4-하이드록시-2-[(R)-하이드록시(2-피리딜)메틸]피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(720 mg, 72%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 299.0 ([M+H]+).
c) 페닐-[(
1R,3R,4R
)-3-(2-
피리딜
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-5-일]메탄온
톨루엔(20 mL) 중의 [(2R,4R)-4-하이드록시-2-[(R)-하이드록시(2-피리딜)메틸]피롤리딘-1-일]-페닐-메탄온(0.72 g, 2.41 mmol)의 용액에 PPh3(758 mg, 2.89 mol) 및 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(584 mg, 2.89 mmol, CAS: 2446-83-5)를 0℃에서 가했다. 이 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1, 부피비)를 통해 정제하여, 페닐-[(1R,3R,4R)-3-(2-피리딜)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메탄온(350 mg, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI): 281.1 ([M+H]+).
d) (
1R,3R,4R
)-3-(2-
피리딜
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
MeOH(3 mL) 중의 페닐-[(1R,3R,4R)-3-(2-피리딜)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]메탄온(0.75 g, 2.67 mmol)의 용액에 KOH(3 g, 53.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH(50 mL)로 희석하였다. 진한 HCl를 가하여, pH를 약 7로 조절하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC(이동 상 A: H2O(0.5% NH3·H2O 함유), B: CH3CN, C18 칼럼)로 정제하여, (1R,3R,4R)-3-(2-피리딜)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(10 mg, 2.1%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.51 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.59 (d, 1H).
MS (ESI): 177.1 ([M+H]+).
실시예
105
(
1S,3S,4S
)-3-(2-
피리딜
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
표제 화합물을, 실시예 과 유사하되, 단계 (a)에서 (1R,4R)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 대신 (1S,4S)-5-벤조일-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(CAS: 31560-25-5)을 사용하여 수득하였다. MS (ESI): 177.1 ([M+H]+).
실시예
106
(
1R,3S,4R
)-3-(2-
플루오로페닐
)-2-옥사-5-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
표제 화합물을, 실시예 104와 유사하되, 단계 (a)에서 2-브로모피리딘 대신 1-플루오로-2-요오도벤젠(CAS: 348-52-7)을 사용하여 수득하였다.
MS (ESI): 194.0 ([M+H]+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.38 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.51 (d, 1H).
재료 및 방법
TAAR
발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌(문헌[14])에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭하였다. 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제한 PCR 산물을 제조사의 지시에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen))에 클로닝했다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하고, 발현 벡터의 서열을 세포주에 도입하기 전에 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)을 사용하여 (상기와 같은) TAAR 암호화 서열을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 24시간 후 배양 배지에 1 mg/mL G418(스위스 부흐 소재 시그마(Sigma))을 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 확장하고, 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 면역분석(EIA) 방법에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 EIA 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성에 대해 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일 클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
래트
TAAR1에
대한
방사성리간드
결합 분석
막 제조 및
방사성리간드
결합
래트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코(Gibco)) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 비함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rp메서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rp메서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rp메서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시키고 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치(batch)에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO 2008/098857에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 2.3 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.2%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 85%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2회씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니(Packard Instrument Company))에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
마우스
TAAR1에
대한
방사성리간드
결합 분석
막 제조 및
방사성리간드
결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2하에 DMEM 고농도 글루코스 배지(소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화시킴), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코) 함유)내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rp메서 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; 10 mM EDTA를 함유)에 현탁시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rp메서 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g에서 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rp메서 20초)을 사용하여 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4, 0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 HEPES-NaOH(0.1 mM EDTA 함유)에 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배치에 대해, 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO2008/098857에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 0.7 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.5%를 나타냈고, 특이적 결합은 총 결합의 약 70%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2회씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4; MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM) 함유, 결합 완충액), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 nM 농도) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리를 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 컴파니)에 통과시켜 급속 여과하여 종결시키고, 유리 필터인 GF/C(퍼킨 엘머)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고, 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고 1시간 후에 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(패커드 인스트루먼트 컴파니)를 사용하여 계수하였다.
바람직한 화합물은, 마우스 또는 래트에서, 하기 표에 제시된 바와 같은 TAAR1에 대한 Ki 값(μM)을 나타냈다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체에 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조를 위한 적절한 담체는 예컨대, 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는 예컨대, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 약학 제제는 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유한 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 및 예방이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 권고 제시되는 경우에는 본원에 주어진 상한치를 초과할 수도 있다.
정제
제형화
(습식
과립화
)
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 압착기 상에서 압축시킨다.
캡슐
제형화
제조 방법
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 모든 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
상기 식에서,
L은 결합, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2NHC(O)-, CH2C(O)NH-, -CH2NH-, -NH- 또는 -NHC(O)NH-이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시-알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이거나; 또는 페닐, 또는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때 상기 페닐 및 헤테로아릴은 임의적으로, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 및 O-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
X는 CH 또는 N이다. - 제 1 항에 있어서,
R1이 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시-알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고,
L이 제 1 항에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
상기 화합물이
(1R,3S,4R)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
(1S,3R,4S)-3-페닐-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
N-부틸-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
(1S,3R,4S)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
(1R,3S,4R)-3-(4-브로모페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
N-(3-메톡시프로필)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)아세트아마이드,
4,4,4-트라이플루오로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]부탄아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)아세트아마이드,
4,4,4-트라이플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]부탄아마이드,
(1R,3R,4R)-3-(2-피리딜)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄,
(1S,3S,4S)-3-(2-피리딜)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 또는
(1R,3S,4R)-3-(2-플루오로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 및 O-CH2-사이클로알킬페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고,
L이 제 1 항에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물. - 제 4 항에 있어서,
상기 화합물이
3-클로로-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-클로로-N-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
1-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아,
1-(4-클로로페닐)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]우레아,
1-(3-클로로페닐)-3-[3-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]우레아,
4-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
3-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
3-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-에톡시-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-에톡시-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
4-(사이클로프로필메톡시)-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]벤즈아마이드,
1-(4-클로로페닐)-3-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]우레아,
N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]아닐린,
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]아닐린,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐린,
N-(4-클로로페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-브로모페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-플루오로페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-에톡시페닐)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]벤즈아마이드,
4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아마이드,
N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4,4,4-트라이플루오로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]부탄아마이드,
N-(4-브로모페닐)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-플루오로페닐)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(4-에톡시페닐)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]-N-[[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아마이드, 또는
N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드
인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알킬, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬 및 O-CH2-사이클로알킬페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일 또는 피라졸릴이고,
L이 제 1 항에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물. - 제 6 항에 있어서,
상기 화합물이
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
6-에톡시-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-3-카복스아마이드,
6-에톡시-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-3-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드,
2-사이클로프로필-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민,
5-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
5-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리딘-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-카복스아마이드,
2-사이클로프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-아민,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민,
2-에틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
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N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아마이드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
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3-이소프로필-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복스아마이드,
4-클로로-3-에톡시-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-3-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-1-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-프로필-피라졸-3-카복스아마이드,
4-클로로-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-에틸-4-메틸-N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-카복스아마이드,
N-(6-클로로-3-피리딜)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민,
N-(6-에톡시-3-피리딜)-4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
3-에틸-4-메틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-사이클로프로필-4-메틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-카복스아마이드,
2-에틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]피리미딘-5-카복스아마이드,
3-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-3-에틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-사이클로프로필-4-플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-아민,
N-[4-[(1S,3R,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복스아마이드,
4-클로로-3-사이클로프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,
2-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라졸-3-카복스아마이드,
3-부틸-4-플루오로-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-부틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N-(6-클로로-3-피리딜)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
N-(6-에톡시-3-피리딜)-4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]벤즈아마이드,
4-클로로-3-에톡시-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-브로모-3-에틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-플루오로-3-이소부틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
3-이소부틸-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-클로로-3-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드, 또는
4-플루오로-3-이소프로필-N-[4-[(1R,3S,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복스아마이드
인, 화학식 I의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법이,
a) 구조식의 화합물로부터 N-보호 기(PG)를 분할(cleaving off)하여, 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[상기 식에서, PG는 -C(O)O-3급-부틸(BOC)로부터 선택되는 N-보호 기이고, 다른 정의는 제 1 항에 기술된 바와 같음], 및
b) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 제조 방법. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 8 항에 따른 방법으로 제조된 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 장애의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 장애의 치료에 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물. - 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 뇌전증, 편두통, 고혈압, 물질 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소모 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 생리기능 주기 장애 또는 심혈관계 장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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