KR20150091377A - 질소 함유 복소환 화합물 - Google Patents

질소 함유 복소환 화합물

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KR20150091377A
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fluorophenyl
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mmol
dermatitis
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KR1020157017503A
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겐지 우치다
도시미 가나이
마사카즈 홈마
세이지 아라타케
다츠야 이시모리
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 피부 질환 등의 예방 및/또는 치료제 등으로서 유용하다. 본 발명에 의해, 피부 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 하기 일반식 (I)로 표시되는 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 제공한다.
Figure pct00052

[일반식 (I)에서, XA는 CH 등을 나타내고, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 등을 나타내며, L은 결합 등을 나타내고, YA는 -NH- 등을 나타내며, R2는 수소 원자 등을 나타내고, R3A는 상기 식 (R3A -1)(식에서, R3은 히드록시 등을 나타냄) 등을 나타내며, R4A는 상기 식 (R4A -1)(식에서, R4 및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 등을 나타냄) 등을 나타낸다]

Description

질소 함유 복소환 화합물{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은, 피부 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등에 관한 것이다.
케모카인은, 강력한 주화 활성을 갖는 약 70∼120의 아미노산으로 구성되는 작은 염증성 사이토카인의 일련의 패밀리로서, 단구, 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구, 호중구 등의 여러 가지 세포를 염증 사이트로 유도하기 위해 광범위한 세포에 의해 방출되는 주화성 사이토카인이다. 케모카인 패밀리는, 원래, 아미노산 서열 중의 4개의 보존된 시스테인 잔기에 의해 정의되고, 즉, N 말단측의 최초의 시스테인쌍(2잔기)의 배치에 기초하여 CXC-케모카인 패밀리 및 CC-케모카인 패밀리의 2개의 서브 패밀리로 분류되었다. CXCL1, Mig, CX3CL1, IL-8, Gro-α, NAP-2, IP-10 등을 포함하는 CXC-케모카인 패밀리에서는, 이들 2개의 시스테인 잔기가 시스테인과는 상이한 아미노산 잔기 중 하나에 의해 이격되어 있고, 한편, RANTES(CCL5), MCP-1(CCL2), MCP-2(CCL8), MCP-3(CCL7), MCP-4(CCL13), MIP-1α(CCL3), MIP-1β(CCL4), 에오탁신(Eotaxin)(CCL11), 에오탁신-2(CCL24), 에오탁신-3(CCL26), PARC(CCL18), TARC(CCL17), MDC(CCL22), LARC(CCL20), ELC(CCL19), SLC(CCL21), I-309(CCL1), TECK(CCL25), CTACK(CCL27), MEC(CCL28) 등을 포함하는 CC-케모카인 패밀리에서는, 이들 2개의 시스테인 잔기는 인접하고 있다. 그 후, 원래 4개 있어야 되는 시스테인 잔기 중 N 말단측으로부터 2 및 4번째에 있어서의 2개의 시스테인 잔기밖에 갖지 않는 C 케모카인 패밀리, N 말단측의 최초의 2개의 시스테인 잔기 사이에 시스테인과는 상이한 아미노산 잔기가 3개 존재하는 서열을 갖는 CX3C 케모카인 패밀리가 발견되어 있다.
CC-케모카인 패밀리가 결합하는 케모카인 수용체로서, 10종류의 수용체가 보고되어 있다. 즉, MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES 등이 결합하는 CCR1(별명, CKR1 또는 CC-CKR-1), MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 등이 결합하는 CCR2A(별명, CKR2A 또는 CC-CKR-2A) 및 CCR2B(별명, CKR2B 또는 CC-CKR-2B), 에오탁신, 에오탁신-2, RANTES, MCP-2, MCP-3 등이 결합하는 CCR3(별명, CKR-3 또는 CC-CKR-3), TARC, MDC 등이 결합하는 CCR4(별명, CKR4 또는 CC-CKR-4), MIP-1α, RANTES, MIP-1β 등이 결합하는 CCR5(별명, CKR-5 또는 CC-CKR-5), LARC 등이 결합하는 CCR6(별명, GPRCY4), ELC, SLC 등이 결합하는 CCR7(별명, EBI-1), I-309 등이 결합하는 CCR8, TECK 등이 결합하는 CCR9(별명, GPR9-6), 그리고, CTACK, MEC 등이 결합하는 CCR10이 알려져 있다[네이처 리뷰스 이뮤놀로지(Nature Reviews Immunology), 2002년, 제2권, 106페이지].
케모카인 수용체는 수용체의 종류에 따라 그 발현 세포가 상이하다. 예컨대, CCR1은 단구, T 세포, 비만세포, 호산구, 호염기구 등, CCR2는 수상세포, B 세포, 호염기구, 호산구, 혈관내피세포, 선유아세포, 혈소판, T 세포 등의 다양한 세포에 발현되고 있다. 한편, 호산구, 호염기구에 발현되는 CCR3, T 세포에 발현되는 CCR9 등과 같이 일부의 세포에 국한하여 발현되고 있는 수용체도 있다.
케모카인 수용체는 여러 가지 질환에 관여하고 있는 것이 보고되어 있기 때문에, 케모카인 수용체 활성을 조절하는 약제는 여러 가지 질환의 치료약이 되는 것이 기대되고 있다[엑스퍼트 오피니언 온 인베스티게이셔널 드럭스(Expert Opinion on Investigational Drugs), 2010년, 제19권, 345페이지]. 지금까지 복수의 케모카인 수용체 활성 조절제가 치료약으로서 이용되고 있다. 예컨대, HIV가 CD4+ T 세포에 감염될 때, HIV는 CCR5를 통해 세포 내로 진입하는 것이 밝혀져 있고, 이것으로부터, CCR5 길항제가 HIV 감염 치료약으로서 사용되고 있다. 또한 비호지킨 림프종이나 다발성 골수종 환자에게 있어서의 자가 줄기세포 이식시의 줄기세포 동원을 위한 약제로서, CXC-케모카인 패밀리의 수용체인 CXCR4의 길항약이 G-CSF와의 병용으로 승인되고 있다. 그 밖에, CCR3의 길항제, CCR9의 길항제, CCR4에 대한 항체 등이 임상 시험으로 진행되고 있다[엑스퍼트 오피니언 온 인베스티게이셔널 드럭스(Expert Opinion on Investigational Drugs), 2010년, 제19권, 345페이지].
케모카인 수용체가 관여하는 질환으로서, 천식, 비염, 피부염, 알레르기 질환 등의 염증성 질환, 면역 조절성 장애 및 질환, 관절 류머티즘, 에리테마토데스, 전신성 강피증, 쇼그렌 증후군, 셀리악병 등의 자가면역질환 등이 알려져 있다[커런트 오피니언 인 이뮤놀로지(Current Opinion in Immunology), 2001년, 제13권, 670페이지]. 이들 질환의 발증에는 CCR1, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXC-케모카인 패밀리의 수용체인 CXCR3, CXCR4 등의 케모카인 수용체가 관여하는 것이 보고되어 있다. 그 중에서도, CCR4, CCR8, CCR9, CCR10 등이 관여하는 질환으로서, 피부 질환 등이 알려져 있다[저널 오브 인베스티게이티브 더마톨로지(Journal of Investigative Dermatology), 2009년, 제129권, 2552페이지].
케모카인 수용체가 관여하는 피부 질환으로서는, 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 장미색 비강진, 편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 단순포진, 에리테마토데스, 켈로이드, 개선, 전신성 강피증, 항암제에 의한 부작용으로서의 피부염 등이 알려져 있다. 이들 피부 질환에서는, 여러 가지 케모카인이 피부에 고발현되고 있다. 예컨대, 건선에서는, MCP-1, RANTES, TARC, MDC, CTACK, CXCL1, Gro-α, IL-8, Mig, IP-10, CX3CL1 등의 케모카인의 발현이 피부염 부위에서 상승하고 있고, CCR4, CCR6, CCR10, CXC-케모카인 패밀리의 수용체인 CXCR1, CXCR2, CXCR3 등을 통해 T 세포나 호중구가 피부에 침윤하는 것(비특허문헌 1), 아토피성 피부염에서는 I-309, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, Eotaxin, MCP-4, PARC, LARC, MDC, Eotaxin-3, CTACK 등의 케모카인의 발현이 피부염 부위에서 상승하고 있고, CCR1, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR8, CCR10, CX3C 케모카인 패밀리의 수용체인 CX3CR1 등을 통해, T 세포, 단구, 호산구가 피부에 침윤하는 것(비특허문헌 2) 등이 알려져 있다. 또한, 항CTACK 항체가 각종 피부염 모델에서 피부염을 억제하는 것 등이 보고되어 있다(예컨대, 비특허문헌 3, 4, 5, 6 등). 케모카인 수용체가 관여하는 피부 질환 등에 대한 케모카인 수용체 활성을 조절하는 약제로서, 피라졸로피리미딘 유도체가 알려져 있다(특허문헌 3).
CCR10은 C-C 케모카인 패밀리에 속하는 케모카인 수용체로서[게노믹스(Genomics), 1994년, 제23권, 609페이지], 주로 피부 림프구 관련 항원(Cutaneous lymphocyte-associated antigen: CLA) 양성의 피부 지향성 T 세포, 피부 혈관 내피세포, 피부 선유아 세포, 피부 케라티노사이트 등, 피부에 국재하는 세포에 발현되고 있다. CCR10을 수용체로 하는 케모카인으로서, 피부 T 세포 유인 케모카인(Cutaneous T-cell attracting chemokine)(CTACK: 별명 CCL27) 및 점막 관련 상피세포 케모카인(Mucosae-associated epithelial chemokine)(MEC: 별명 CCL28)의 2종류가 알려져 있다. CCR10과 그 리간드는, 상피세포의 면역에 관여하고 있다고 알려져 있다[프로테인 앤드 셀(Protein & Cell), 2012년, 제3권, 571페이지].
최근, 아토피성 피부염에 있어서의 CCR10의 관여가 보고되어 있다. CTACK는, 피부의 케라티노사이트에 선택적으로 발현되고 있고, 피부 지향성의 CCR10 양성 세포는 CTACK에 대하여 선택적으로 유주(遊走)한다. 아토피성 피부염 환자에서는 병변부 피부의 CTACK 발현이 항진되고 있고, 아토피성 피부염 환자의 혈중 CTACK 농도는 피부염의 중증도에 포지티브 상관성을 보인다(비특허문헌 7). 또한, 아토피성 피부염 환자의 병변부 피부에서는 CCR10 양성 T 세포의 국재가 확인되고, 아토피성 피부염 환자의 말초혈 CD4 양성 T 세포에 있어서의 CCR10 mRNA 발현량은 건강한 성인에 비하여 높은 값이다(비특허문헌 8). 또한, 아토피성 피부염 환자의 피부 병변부에서는 IL-22가 고발현되고 있고, 피부의 필라그린 생성을 억제하여 피부 배리어의 파괴에 관여하고 있지만, 이 IL-22를 고생성하는 Th22 세포에 CCR10이 선택적으로 발현되고 있다(비특허문헌 9 및 10).
피부염에 있어서의 CTACK 및 CCR10의 역할은, 마우스 피부염 모델을 이용하여 연구되고 있다. 케라티노사이트 선택적 CTACK 고발현 마우스에, 2형 핼퍼 T 세포가 관여하는 만성 접촉성 피부염을 발증시키면, CCR10 양성 T 세포의 피부 조직에 대한 침윤 및 피부의 종창이 야생형 마우스에 비하여 유의하게 증가한다(비특허문헌 11).
한편, 질소 함유 복소환 화합물 중, 피리딘 화합물로서는, 예컨대 3 위치에 지방족 복소환 카르보닐을 갖는 화합물로서, 하기 식 (A) 및 (B)로 표시되는 화합물(특허문헌 1, 2) 등이 알려져 있다.
Figure pct00001
국제 공개 제08/012532호 팜플렛 국제 공개 제10/050461호 팜플렛 국제 공개 제13/031931호 팜플렛
「클리니컬 더마톨로지(Clinical Dermatology)」, 2008년, 제26권, 539페이지 「저널 오브 알러지 앤드 클리니컬 이뮤놀로지(Journal of Allergy and Clinical Immunology)」, 2006년, 제118권, 178페이지 「네이처 메디슨(Nature Medicine)」, 2002년, 제8권, 157-165페이지 「인터내셔널 이뮤놀로지(International Immunology)」, 2006년, 제18권, 1233-1242페이지 「유러피안 저널 오브 이뮤놀로지(European Journal of Immunology)」, 2008년, 제38권, 647-657페이지 「익스페리멘탈 더마톨로지(Experimental Dermatology)」, 2007년, 제17권, 30-34페이지 「저널 오브 알러지 앤드 클리니컬 이뮤놀로지(Journal of Allergy and Clinical Immunology)」, 2004년, 제113권, 334페이지 「저널 오브 인베스티게이티브 더마톨로지(Journal of Investigative Dermatology)」, 2005년, 제125권, 1149페이지 「네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)」, 2009년, 제10권, 857페이지 「네이처 이뮤놀로지(Nature Immunology)」, 2009년, 제10권, 864페이지 「유러피안 저널 오브 이뮤놀로지(European Journal of Immunology)」, 2008년, 제38권, 647페이지
본 발명의 목적은, 피부 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1)∼(36)에 관한 것이다.
(1) 하기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00002
(식에서, XA는 CH 또는 질소 원자를 나타내고,
R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내며,
L은 결합 또는 알킬렌을 나타내고,
YA는 -NH-, -O-, -NH-C(=O)-, -S-, -NH-NR1a-(식에서, R1a는 저급 알킬을 나타냄), 또는 결합을 나타내고(단, YA와 L은 동시에 결합이 되지 않음),
R2는 수소 원자, 시아노, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시를 나타내며,
R3A는 하기 식 (R3A-1) 또는 (R3A-2)
Figure pct00003
{식에서, R3은 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 또는 -NR3aR3b[식에서, R3a 및 R3b는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기 또는 -C(=O)R3c(식에서, R3c는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬아미노, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타냄)를 나타내거나, 또는 R3a와 R3b가 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함]를 나타내고,
R3d는 수소 원자, 저급 알카노일, 아로일, 또는 저급 알킬카르바모일을 나타냄}를 나타내고,
R4A는 하기 식 (R4A-1), (R4A-2), (R4A-3), (R4A-4), (R4A-5) 또는 (R4A-6)
Figure pct00004
[식에서, R4 및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 또는 -C(=O)R4c(식에서, R4c는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 인접한 탄소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 형성하고, R6, R7, R8 및 R9는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타내며, R10 및 R11은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 또는 -C(=O)R4c(식에서, R4c는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R10과 R11이 인접한 탄소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 형성함]을 나타낸다).
(2) XA가 CH인 (1)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(3) L이 결합인 (1) 또는 (2)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(4) YA가 -NH- 또는 -O-인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(5) R1이 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴인 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(6) R1이 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐인 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(7) R2가 수소 원자, 할로겐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬인 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(8) R2가 수소 원자인 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(9) R2가 할로겐인 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(10) R2가 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬인 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(11) R3A가 하기 식 (R3A-1)인 (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00005
(식에서, R3은 상기와 동일한 의미이다).
(12) R3이 -NR3aR3b(식에서, R3a 및 R3b는 각각 상기와 동일한 의미임)인 (11)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(13) R3a 및 R3b가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기인 (12)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(14) R3a 및 R3b가 수소 원자인 (12)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(15) R3a가 수소 원자이고, R3b가 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기인 (12)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(16) R4A가 하기 식 (R4A-1)인 (1)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00006
(식에서, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이다).
(17) R4 및 R5가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴인 (16)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(18) R4 및 R5가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐인 (16)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(19) R4가 수소 원자이고, R5가 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐인 (16)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(20) (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
(21) (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 CCR10 수용체 길항제.
(22) (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 피부 질환의 예방 및/또는 치료제.
(23) 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사(rosacea)，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병(Hailey-Hailey disease), 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (22)에 기재된 피부 질환의 예방 및/또는 치료제.
(24) 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (22)에 기재된 피부 질환의 예방 및/또는 치료제.
(25) (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 CCR10 수용체를 저해하는 방법.
(26) (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
(27) 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (26)에 기재된 방법.
(28) 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (26)에 기재된 방법.
(29) CCR10 수용체를 저해하기 위해서 사용하기 위한 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(30) 피부 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(31) 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (30)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(32) 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (30)에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(33) CCR10 수용체 길항제의 제조를 위한 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(34) 피부 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(35) 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (34)에 기재된 용도.
(36) 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 (34)에 기재된 용도.
본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 피부 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명에 의해, 피부 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.
이하, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
일반식 (I)의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬, 그리고 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알카노일 및 저급 알킬카르바모일의 저급 알킬 부분으로서는, 예컨대 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1∼10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
알킬렌은, 예컨대 상기 저급 알킬의 예시로 든 기로부터 수소 원자를 1개 제거한 기 등을 들 수 있다.
시클로알킬, 및 시클로알킬아미노의 시클로알킬 부분으로서는, 예컨대 탄소수 3∼12의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 또한, 상기 시클로알킬은, 페닐 또는 4∼6원의 시클로알킬이 축합된 2환 또는 3환성의 시클로알킬을 포함하고 있어도 좋고, 상기 페닐이 축환된 2환 또는 3환성의 시클로알킬로서는, 예컨대 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 등을 들 수 있고, 상기 4∼6원의 시클로알킬이 축합된 2환 또는 3환성 시클로알킬로서는, 예컨대 옥타히드로-1H-인데닐, 데카히드로나프탈레닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐 등을 들 수 있다.
아릴, 및 아로일의 아릴 부분으로서는, 예컨대 탄소수 6∼14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다. 또한, 상기 아릴은, 5∼8원의 시클로알킬이 축환된 페닐을 포함하고 있어도 좋고, 상기 5∼8원의 시클로알킬이 축환된 페닐로서는, 예컨대 탄소수 9∼12의, 시클로알킬 축환 페닐을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는, 예컨대 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 등을 들 수 있다.
지방족 복소환기, 및 인접한 탄소 원자와 함께 형성되는 지방족 복소환기로서는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 3∼7원의 단환성 지방족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합된 2환 또는 3환성이며 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는, 예컨대 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합된 2환 또는 3환성이며 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등을 들 수 있다.
인접한 질소 원자와 함께 형성되는 질소 함유 복소환기로서는, 예컨대 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(상기 단환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 좋음), 3∼8원의 고리가 축합된 2환 또는 3환성이며 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소환기(상기 축환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 좋음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 디히드로이소벤조푸라닐 등을 들 수 있다.
할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬아미노에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환기수 1∼3의, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 카르복시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 카르바모일(상기 치환 카르바모일에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 치환기수 1∼2의 히드록시, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알킬 등을 들 수 있음), C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기(상기 치환 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 치환기수 1∼3의 C1-10 알킬 등을 들 수 있음), C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬티오, -NRXRY(식에서, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C7-16 아랄킬옥시카르보닐 등을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, 지방족 복소환 카르보닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐, 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환기수 1∼3의, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-10 알킬(상기 치환 C1-10 알킬에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 치환기수 1∼3의 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 등을 들 수 있음), C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-10 알콕시(상기 치환 C1-10 알콕시에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 치환기수 1∼3의 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시 등을 들 수 있음), C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬티오, -NRXaRYa(식에서, RXa 및 RYa는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C7-16 아랄킬옥시카르보닐 등을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디C1-10 알킬카르바모일, C1-10 알킬술포닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다. 또한, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴이 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 축환 페닐인 경우에 있어서의 치환기에는, 상기에 덧붙여, 옥소도 포함한다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기, 인접한 질소 원자와 함께 형성되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기, 및 인접한 탄소 원자와 함께 형성되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환기수 1∼3의, 옥소, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, 트리플루오로메틸, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬티오, -NRXbRYb(식에서, RXb 및 RYb는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C7-16 아랄킬옥시카르보닐 등을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
여기서 나타낸 C1-10 알킬 그리고 C1-10 알콕시, C2-11 알카노일옥시, C1-10 알킬티오, C2-11 알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디C1-10 알킬카르바모일 및 C1-10 알킬술포닐의 C1-10 알킬 부분으로서는, 예컨대 상기 저급 알킬의 예시로 든 기가 예시된다. 디C1-10 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 C1-10 알킬 부분은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
C3-8 시클로알킬 및 C3-8 시클로알콕시의 시클로알킬 부분으로서는, 예컨대 상기 시클로알킬의 예시로 든 기가 예시된다.
C6-14 아릴 그리고 C6-14 아릴옥시, C7-15 아로일, C7-15 아로일옥시 및 C6-14 아릴옥시카르보닐의 아릴 부분으로서는, 예컨대 상기 아릴의 예시로 든 기가 예시된다.
C7-16 아랄킬 그리고 C7-16 아랄킬옥시 및 C7-16 아랄킬옥시카르보닐의 아랄킬 부분으로서는, 예컨대 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등이 예시된다.
지방족 복소환기 및 지방족 복소환 카르보닐의 지방족 복소환기 부분으로서는, 예컨대 상기 지방족 복소환기의 예시로 든 기가 예시된다.
방향족 복소환기 및 할로겐은, 각각 상기 방향족 복소환기 및 상기 할로겐의 예시로 든 기가 예시된다.
화합물 (I)의 각 기에 있어서,
R1로서는, 예컨대 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐이 바람직하고, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐의 치환기로서는, 예컨대 C1-10 알킬 또는 할로겐이 바람직하며, 그 수는 1 또는 2가 바람직하다.
YA로서는, 예컨대 -NH-가 바람직하다.
R2로서는, 예컨대 수소 원자, 할로겐, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-10 알킬이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 할로겐 또는 C1-10 알킬이 선택된다.
R3이 하기 식 (R3A-3)인 경우에는,
Figure pct00007
R3으로서는, 예컨대 -NR3aR3b(식에서, R3a 및 R3b는 각각 상기와 동일한 의미임)가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, R3a가 수소 원자이며, R3b가 방향족 복소환기인 경우가 선택된다. 또한, R3a 및 R3b가 수소 원자인 경우도 더욱 바람직하다.
R4A가 하기 식 (R4A-1)인 경우에는,
Figure pct00008
R4로서는, 예컨대 수소 원자 또는 C1-10 알콕시가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, R4가 수소 원자인 경우가 선택되며, R5로서는, 예컨대 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐이 바람직하고, 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐의 치환기로서는, 예컨대 할로겐이 바람직하며, 그 수는 0 또는 1이 바람직하다. 또한, R4 및 R5가 인접한 탄소 원자와 함께 디히드로벤조푸란 고리를 형성하는 경우도 바람직하다.
화합물 (I)로서는, 상기에서 나타낸 바람직한 치환기가 하나 이상 각각 조합된 화합물이 바람직하다. 또한, 「과제의 해결 수단」에서 열거한 (2)∼(19)에 기재된 화합물 (I)을, 상기에서 나타낸 바람직한 치환기로 한정한 화합물이 바람직하다. 「과제의 해결 수단」에서 열거한 (2)∼(19)에 기재된 화합물 (I)을, 상기에서 나타낸 바람직한 치환기의 2개 이상을 각각의 조합된 치환기로 한정한 화합물도 보다 바람직하다.
화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 약학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예컨대 암모늄염, 테트라메틸암모늄염 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로서는, 예컨대 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예컨대 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염에는 4차 암모늄염이 포함된다. 상기 4차 암모늄염이란, 화합물 중의 질소 원자가, Rx(Rx로서는, 저급 알킬 또는 페닐이 치환된 저급 알킬 등을 들 수 있다. 여기서 각각의 저급 알킬은 상기와 동일한 의미임)에 의해 4차화된 것을 나타낸다.
또한, 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염에는, N-옥사이드체도 포함된다. N-옥사이드체란 화합물 중의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다. 화합물 (I)의 N-옥사이드체는, N-옥사이드가 아닌 화합물 (I)을 이용하고, 임의의 산화 방법으로, 예컨대 m-클로로과안식향산, 공기 산화, 간장(肝臟) 추출물 등의 산화 시약을 이용하여 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서의 피부 질환이란, 병변이 피부에 나타나는 질환을 가리킨다. 구체예로서는, 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선, 선상피부염 등을 들 수 있지만, 본 발명에 있어서의 피부 질환은 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 치료는, 적용되는 질환 혹은 상태, 혹은 이러한 질환 혹은 상태의 하나 또는 그 이상의 증상의 진행을 억제하고, 완화하여, 저해하는 것을 가리킨다. 나아가서는, 질환의 관해(寬解) 전, 혹은 증상이 경미할 때, 그 진행을 저해하기 위해서 적용하는 경우도 포함한다. 피부 질환에서는, 정기적·만성적으로 증악·관해를 반복하는 경우가 있지만, 본 발명의 치료제 및/또는 예방제는 관해 기간의 연장 그리고 증악의 예방을 행하기 위해서도 이용된다. 예방제는 질환의 발증의 예방을 행하기 위해서도 이용된다.
본 명세서 내에서 이용되는 증악은, 질환의 증상이 악화되는 것을 가리킨다.
본 명세서 내에서 이용되는 관해는, 질환의 증상이 한시적 혹은 영속적으로, 경감 또는 소실되는 것을 가리킨다. 또한 관해시란 관해되고 있는 상태를 나타내고, 관해 기간이란, 관해되고 있는 상태가 계속되는 기간을 의미한다.
본 발명에는 화합물 (I)의 프로드러그체도 포함된다. 화합물 (I)의 프로드러그체란, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해, 화합물 (I)로 변환되는 화합물이다. 프로드러그체로서는 많은 종류가 알려져 있고, 공지된 문헌(예컨대 의약품의 개발, 히로가와쇼텐, 1990년, 제7권, 163페이지)에 기초하여 적당한 프로드러그체를 선택하고, 공지된 방법을 이용하여 합성하는 것이 가능하다. 예컨대, 화합물 (I)의 프로드러그체로서는, 화합물 (I)이 아미노를 갖는 경우, 그 아미노가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물, 화합물 (I)이 히드록시를 갖는 경우, 그 히드록시가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물, 화합물 (I)이 카르복시를 갖는 경우, 그 카르복시가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 등이 예시된다. 또한, 화합물 (I)의 프로드러그체는, 수화물, 비수화물 및 용매화물 중 어느 것이라도 좋고, 화합물 (I)과 마찬가지로 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와 염을 형성하고 있어도 좋다.
본 명세서 내에서 이용되는 바람직한 화합물은, 약리학적인 활성에 그치지 않고, 물리적인 안정성, 생리적 조건 하에서의 안정성, 생체에 대한 안전성 등, 피부 질환의 예방 및/또는 치료제 등의 의약품에 요구되는 다양한 평가 항목 중 하나 혹은 그 이상의 항목에 대해서 바람직한 성질을 갖는 화합물이다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 생물에 대하여 바람직하지 못한 작용을 보이는 경우도 있다. 이러한 경우에도, 적절한 투여량, 투여 방법을 이용하여, 바람직하지 못한 작용을 저감하면서, 피부 질환의 예방 및/또는 치료제, 그리고 의약품으로서의 유용성을 발휘할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 중에는, 기하 이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명은, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하며, 그 혼합비에 대해서도 임의의 비율로 좋다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물로서 존재하는 경우도 있지만, 본 발명은 이들 부가물도 포함한다.
화합물 (I) 중의 각 원자의 일부 또는 전부는, 각각 대응하는 동위체 원자로 치환되어 있어도 좋고, 본 발명은, 이들 동위체 원자로 치환된 화합물도 포함한다. 예컨대, 화합물 (I) 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는, 원자량 2의 수소 원자(중수소 원자)여도 좋다. 동위체 원자 중에서 예컨대 3H(트리튬) 또는 14C와 같은 방사성 동위체 원자가 삽입된 화합물은, 화합물의 조직 분포 조사나, 피부 질환의 예방 및/또는 치료제의 스크리닝에 유용하다.
예컨대, 화합물 (I) 중의 각 원자의 일부 또는 전부가, 각각 대응하는 동위체 원자로 치환된 화합물은, 시판되고 있는 빌딩 블록을 이용하여, 이하에 나타내는 각 제조법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 중수소 원자로 치환된 화합물은, 예컨대, 1) 과산화중수소를 이용하여, 염기성 조건 하에 카르복실산 등을 중수소화하는 방법(US3849458), 2) 이리듐 착체를 촉매로서 이용하고, 중수를 중수소원으로서 이용하여 알코올, 카르복실산 등을 중수소화하는 방법[J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, No. 10, 2092(2002)], 3) 팔라듐 카본을 촉매로서 이용하고, 중수소원으로서 중수소 가스만을 이용하여 지방산을 중수소화하는 방법[LIPIDS, Vol. 9, No. 11, 913(1974)], 4) 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 이리듐 등의 금속을 촉매로서 이용하고, 중수 또는 중수 및 중수소 가스를 중수소원으로서 이용하여 아크릴산, 아크릴산메틸, 메타크릴산, 메타크릴산메틸 등을 중수소화하는 방법(JPH5-19536, JPS61-277648, 및 JPS61-275241), 5) 팔라듐, 니켈, 구리 또는 아크롬산구리 등의 촉매를 이용하고, 중수를 중수소원으로서 이용하고, 아크릴산, 메타크릴산메틸 등을 중수소화하는 방법(JPS63-198638) 등을 이용하여 합성할 수도 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 동위체 원자란, 통상 천연에서 발견되는 원자가 또는 질량수와 상이한 원자가 또는 질량수를 갖는 원자를 가리킨다. 본 발명의 화합물에 있어서의 동위체 원자의 예로서, 예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등을 들 수 있다.
다음에 화합물 (I)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 상기 제조법의 조건 하에서 변화되거나, 또는 상기 제조법을 실시하기에 부적절한 경우, 유기합성화학에서 상용되는 보호기의 도입, 및 제거 방법[예컨대, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신서시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T. W. Greene) 지음, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
제조법 1
화합물 (I) 중, YA가 -NH-, -O-, -S- 또는 -NH-NR1a-(식에서, R1a는 상기와 동일함 의미임)이고, R3A가 상기 식 (R3A-1)이며, R3이 히드록시인 화합물 (Ia), 및 R3이 -NR3aR3b(식에서, R3a 및 R3b는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Ib)는, 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00009
[식에서, R1, L, R2, R3a, R3b, R4A, 및 XA는 각각 상기와 동일한 의미이고, YB는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NH-NR1a-(식에서, R1a는 상기와 동일한 의미임)를 나타내며, X는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다]
공정 1
화합물 (a-3)은, 화합물 (a-1) 및 0.5∼5당량의 화합물 (a-2)를, 용매 중, 1∼5당량의 축합제의 존재 하, 필요에 따라 1∼5당량의 첨가제의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
축합제로서는, 예컨대 1,3-디시클로헥산카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(EDC), 카르보닐디이미다졸(CDI), 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염(HATU) 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸·일수화물(HOBt), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-1)은, 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 16권, p.1, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
화합물 (a-2)는, 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 14권, p.351, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (a-5)는, 화합물 (a-3) 및 1당량∼대과잉량의 화합물 (a-4)를, 용매 중, 1당량∼대과잉량의 염기의 존재 하, -78℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬, 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드, 헥사메틸디실라잔리튬, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
또한, 화합물 (a-5)는, 화합물 (a-3) 및 1∼5당량의 화합물 (a-4)를, 용매 중, 0.001∼1당량의 팔라듐 촉매, 필요에 따라 0.002∼2당량의 첨가제, 및 필요에 따라 0.1∼10당량의 염기의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예컨대, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물, [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)디클로라이드(PEPPSITM) 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예컨대, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-4)는, 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 14권, p.351, 마루젠 가부시키가이샤(2005년), 실험화학강좌, 제5판, 14권, p.1, 마루젠 가부시키가이샤(2005년), Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.401(1963) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 3
화합물 (a-6)은, 화합물 (a-5)를, 1당량∼대과잉량의 황화나트륨 또는 1당량∼대과잉량의 황화수소나트륨으로, 용매 중, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
또한, 화합물 (a-6)은, (i) 화합물 (a-5)를, 1∼10당량의 3-머캅토프로피온산메틸의 존재 하, 용매 중, 0.001∼1당량의 팔라듐 촉매, 필요에 따라 0.002∼2당량의 첨가제, 및 필요에 따라 0.1∼10당량의 염기의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리하고, (ii) 얻어진 화합물을, 용매 중, 0.1∼10당량의 염기의 존재 하, -78℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수도 있다.
(i)에서 이용하는 팔라듐 촉매로서는, 예컨대, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물, PEPPSITM 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 첨가제로서는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 염기로서는, 예컨대, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
(ii)에서 이용하는 염기로서는, 예컨대, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
(ii)에서 이용하는 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 4
화합물 (Ia)는, 화합물 (a-6)을, 용매 중, 2당량∼대과잉량의 산화제 및 필요에 따라 0.1∼10당량의 첨가제로, 0℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예컨대 메타클로로과안식향산(m-CPBA), 과산화벤조일, 과아세트산, 과산화수소수, 과요오드산나트륨, 질산칼륨, 과망간산칼륨, 염화술푸릴, 벤질트리메틸암모늄클로라이드/N-클로로숙신이미드, 차아염소산나트륨/염산 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예컨대 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 5
화합물 (a-7)은, 화합물 (Ia)를, 용매 중 또는 무용매로, 1당량∼대과잉량의 할로겐화제, 및 필요에 따라 0.1∼10당량의 첨가제로, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
할로겐화제로서는, 예컨대 (디에틸아미노)삼불화황, 모르폴리노삼불화황, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 등의 불소화제, 예컨대 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화인, 염화술푸릴 등의 염소화제, 예컨대 브롬화티오닐, 옥시브롬화인 등의 브롬화제 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예컨대 DMF, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 6
화합물 (Ib)는, 화합물 (a-7) 및 1당량∼대과잉량의 화합물 (a-8)을, 용매 중 또는 무용매로, 필요에 따라 1당량∼대과잉량의 염기의 존재 하, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-8)은, 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 14권, p.351, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
제조법 2
화합물 (Ib) 중, R3a가 수소 원자이고, R3b가 -C(=O)R3c(식에서, R3c는 상기와 동일한 의미임)인 화합물 중에서, R3c가 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬인 화합물 (Ic), R3c가 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬아미노 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬아미노인 화합물 (Id), 및 R3c가 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시인 화합물 (Ie)는, 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00010
(식에서, R1, L, R2, R4A, XA 및 YB는 각각 상기와 동일한 의미이며, R3c-1은 R3c의 정의 중의 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타내고, R3c-2는 R3c의 정의 중의 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬아미노에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 부분 또는 R3c의 정의 중의 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬아미노에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬 부분을 나타내고, R3c-3은 R3c의 정의 중의 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 부분을 나타낸다)
공정 1
화합물 (Ic)는, (i) 화합물 (a-9)를, 용매 중 또는 무용매로, 0.1∼10당량의 축합제의 존재 하, 필요에 따라 1∼5당량의 첨가제의 존재 하, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리하고, 계속해서, (ii) 1∼10당량의 화합물 (Ib')를, 용매 중 또는 무용매로, 필요에 따라 1∼10당량의 염기의 존재 하, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(i)에서 이용하는 축합제로서는, 예컨대 DCC, EDC, CDI, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄, HBTU, HATU 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 첨가제로서는, 예컨대 HOBt, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
(ii)에서 이용하는 염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, DMAP 등을 들 수 있다.
(ii)에서 이용하는 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (Ib')는 제조법 1의 공정 6과 동일한 방법에 의해 얻어진다.
화합물 (a-9)는 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 16권, p.1, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (Id)는, 화합물 (Ib') 및 1∼10당량의 화합물 (a-10)을, 용매 중 또는 무용매로, 1∼10당량의 염기의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, DMAP 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-10)은 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 14권, p.484, 마루젠 가부시키가이샤(2005년)] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 3
화합물 (Ie)는, 화합물 (Ib') 및 1∼10당량의 화합물 (a-11)을, 용매 중 또는 무용매로, 1∼10당량의 염기의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 아세트산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, DMAP 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-11)은 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법[예컨대, Organic Syntheses, Vol.23, p.13(1943); Coll. Vol.3, p.167(1955)] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
제조법 3
화합물 (I) 중, YA가 -NH-, -O-, -S- 또는 -NH-NR1a-(식에서, R1a는 상기와 동일한 의미임)이고, R3A가 상기 식 (R3A-1)이며, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴인 화합물 (If)는, 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00011
(식에서, R1, L, R2, R4A, XA 및 YB는 각각 상기와 동일한 의미이며, R3'는 R3의 정의 중의 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타낸다)
공정 1
화합물 (a-13)은 화합물 (a-5) 및 1∼10당량의 화합물 (a-12)를, 용매 중, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-12)는, 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법[예컨대, Organic Syntheses, Coll. Vol.4, p.401(1963) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (If)는, 화합물 (a-13)을, 용매 중, 2∼10당량의 산화제로, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예컨대 메타클로로과안식향산, 과산화벤조일, 과아세트산, 과산화수소수, 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
제조법 4
화합물 (I) 중, YA가 -NH-, -O-, -S- 또는 -NH-NR1a-(식에서, R1a는 상기와 동일한 의미임)이고, R3A가 상기 식 (R3A-2)이며, R3d가 저급 알카노일 또는 아로일인 화합물 (Ig)는, 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00012
(식에서, R1, L, R2, R4A, XA 및 YB는 각각 상기와 동일한 의미이며, R3d-1은 R3d의 정의 중의 저급 알카노일 또는 아로일에 있어서의 저급 알킬 부분 또는 아릴 부분을 나타낸다)
공정 1
화합물 (a-14)는, 화합물 (a-6)을, 용매 중 또는 무용매로, 2∼10당량의 N-브로모숙신이미드 및 1당량∼대과잉량의 메탄올 존재 하, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (a-15)는, 화합물 (a-14)를, 용매 중, 1∼10당량의 아민 시약으로, -78℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
아민 시약으로서는, 예컨대 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 암모니아, 리튬아미드, 칼륨아미드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 3
화합물 (a-17)은, 화합물 (a-15) 및 1당량∼대과잉량의 화합물 (a-16)을, 용매 중, 1∼10당량의 염기의 존재 하, -78℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-16)은, 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 16권, p.107, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 4
화합물 (Ig)는, 화합물 (a-17)을, 용매 중, 1∼10당량의 염소화제 및 1∼10당량의 아민 시약의 존재 하, -78℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
염소화제로서는, 예컨대 N-클로로숙신이미드, 차아염소산 tert-부틸, 1-클로로-1H-벤조트리아졸, 염소 등을 들 수 있다.
아민 시약으로서는, 예컨대 헥사메틸디실라잔, 암모니아를 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
제조법 5
화합물 (I) 중, YA가 -NH-, -O-, -S- 또는 -NH-NR1a-(식에서, R1a는 상기와 동일한 의미임)이고, R3A가 상기 식 (R3A-2)이며, R3d가 수소 원자인 화합물 (Ih)는, 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00013
(식에서, R1, L, R2, R4A, XA 및 YB는 각각 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
화합물 (Ih)는, 화합물 (a-18)을, 용매 중 또는 무용매로, 1당량∼대과잉량의 산으로, -78℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
산으로서는, 예컨대 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 사염화티탄, 삼불화붕소 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-18)은, 화합물 (a-16) 대신에 이탄산디-tert-부틸을 이용하여, 제조법 4의 공정 3과 동일한 방법에 의해 얻어진다.
제조법 6
화합물 (I) 중, YA가 -NH-, -O-, -S- 또는 -NH-NR1a-(식에서, R1a는 상기와 동일한 의미임)이고, R3A가 상기 식 (R3A-2)이며, R3d가 저급 알킬카르바모일인 화합물 (Ii)는, 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00014
(식에서, R1, L, R2, R4A, XA 및 YB는 각각 상기와 동일한 의미이고, R3d-2는 R3d의 정의 중의 저급 알킬카르바모일에 있어서의 저급 알킬 부분을 나타낸다)
공정 1
화합물 (a-20)은, 화합물 (a-15) 및 1당량∼대과잉량의 화합물 (a-19)를, 용매 중, 1∼10당량의 염기의 존재 하, -78℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예컨대 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-19)는, 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 14권, p.484, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (Ii)는, 화합물 (a-20)을 이용하여, 제조법 4의 공정 4와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 7
화합물 (I) 중, YA가 -NH-C(=O)-인 화합물 (Ij)는, 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00015
(식에서, R1, L, R2, R3A, R4A 및 XA는 각각 상기와 동일한 의미이다)
공정 1
화합물 (a-22)는, 화합물 (a-21)을, 용매 중 또는 무용매로, 1당량∼대과잉량의 산으로, -78℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수 있다.
산으로서는, 예컨대 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 사염화티탄, 삼불화붕소 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-21)은, 제조법 1∼6에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (Ij)는, 화합물 (a-22) 및 화합물 (a-23)을 이용하여, 제조법 2의 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (a-23)은, 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 16권, p.98, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
제조법 8
화합물 (I) 중, YA가 결합이고, L이 알킬렌이며, R3A가 상기 식 (R3A-1)이고, R3이 히드록시인 화합물 (Ik), 및 R3이 -NR3aR3b(식에서, R3a 및 R3b는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Ik')는 예컨대 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00016
(식에서, R1, R2, R3a, R3b, R4A, XA 및 X는 각각 상기와 동일한 의미이고, L'는 알킬렌을 나타내며, XB는 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다)
공정 1
화합물 (a-24)는, (i) 화합물 (a-3)을, 1∼10당량의 3-머캅토프로피온산메틸의 존재 하, 용매 중, 0.001∼1당량의 팔라듐 촉매, 필요에 따라 0.002∼2당량의 첨가제, 및 필요에 따라 0.1∼10당량의 염기의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 처리하고, (ii) 얻어진 화합물을, 용매 중, 0.1∼10당량의 염기의 존재 하, -78℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간∼72시간 동안 처리함으로써 제조할 수도 있다.
(i)에서 이용하는 팔라듐 촉매로서는, 예컨대, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물, PEPPSITM 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 첨가제로서는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 염기로서는, 예컨대, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
(i)에서 이용하는 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
(ii)에서 이용하는 염기로서는, 예컨대, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
(ii)에서 이용하는 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
공정 2
화합물 (Ik)는, 화합물 (a-24)를 이용하여, 제조법 1의 공정 4와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (a-25)는, 화합물 (Ik)를 이용하여, 제조법 1의 공정 5와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 4
화합물 (a-26)은, 화합물 (a-25) 및 화합물 (a-8)을 이용하여, 제조법 1의 공정 6과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 5
화합물 (Ik')는, 화합물 (a-26) 및 1∼5당량의 화합물 (a-27)을, 용매 중, 0.001∼1당량의 팔라듐 촉매, 및 필요에 따라 0.002∼2당량의 첨가제의 존재 하, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간∼72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예컨대, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물, PEPPSITM 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예컨대, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 이용된다.
화합물 (a-27)은, 시판품 또는 공지된 방법[예컨대, 실험화학강좌, 제5판, 18권, p.78, 마루젠 가부시키가이샤(2005년) 등] 혹은 이들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (I) 중, YA가 결합이고, L이 알킬렌이며, R3A가 상기 식 (R3A-1)이고, R3이 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴인 화합물에 대해서는, 화합물 (a-3)을 이용하여, 제조법 3의 공정 1, 제조법 3의 공정 2, 및 제조법 8의 공정 5에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (I) 중, YA가 결합이고, L이 알킬렌이며, R3A가 상기 식 (R3A-2)이고, R3d가 저급 알카노일 또는 아로일인 화합물에 대해서는, 제조법 8의 공정 1, 제조법 4, 및 제조법 8의 공정 5에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (I) 중, YA가 결합이고, L이 알킬렌이며, R3A가 상기 식 (R3A-2)이고, R3d가 수소 원자인 화합물에 대해서는, 제조법 8의 공정 1, 제조법 4의 공정 1, 제조법 4의 공정 2, 제조법 5의 공정 1, 및 제조법 8의 공정 5에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (I) 중, YA가 결합이고, L이 알킬렌이며, R3A가 상기 식 (R3A-2)이고, R3d가 저급 알킬카르바모일인 화합물에 대해서는, 제조법 8의 공정 1, 제조법 4의 공정 1, 제조법 4의 공정 2, 제조법 6의 공정 1, 제조법 6의 공정 2, 및 제조법 8의 공정 5에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I) 및 상기 제조법에 있어서의 각 중간체에 있어서의 R1, R2, R3A, R4A 등에 포함되는 작용기의 변환은, 공지된 방법[예컨대, 컴프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션즈 제2판(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R. C. 라록(Larock) 지음, Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999년) 등에 기재된 방법]으로 또는 이들에 준하여 행할 수도 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체, 및 목적 화합물은, 유기합성화학에서 상용되는 분리 정제법, 예컨대, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I)의 염을 취득하고 싶을 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리된 형태로 얻어질 때에는, 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시켜, 산 또는 염기를 가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제하면 된다.
본 발명의 화합물 (I)의 구체예를 표 1∼표 27에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이들로 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
다음에, 대표적인 화합물의 약리작용에 대해서 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
[시험예 1] CCR10 길항 작용
(1) 인간 CCR10의 유도 발현 플라스미드의 조성
CCR10 유도 발현 플라스미드는, 공지된 방법[애널리티컬 바이오케미스트리(Analytical Biochemistry), 2006년, 제400권, 163페이지]에 준하여 제작하였다. 인간 CCR10을 코드하는 DNA는 PCR에 의해 취득하였다. 주형으로서, 인간 염색체 DNA(100 ng; 클론텍사 제조)를, 인간 CCR10 cDNA 특이적 프라이머로서, 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 갖는 합성 DNA를 이용하고, 효소로서, Pyrobest DNA 폴리머라제(다카라슈조사 제조)를 이용하여, PCR에 의해 인간 CCR10을 코드하는 DNA를 취득하였다. PCR을 행할 때의 완충액으로서는, 사용하는 효소에 첨부된 완충액을 탈이온수로 10배로 희석하여 이용하였다. PCR은 서멀 사이클러 DNA Engine(엠제이 리서치사 제조)을 이용하여, 90℃에서 2분간 처리한 후, 94℃에서 30초간, 어닐링 온도 58℃에서 30초간, 72℃에서 1분간으로 이루어진 반응을 35사이클 행하였다.
증폭된 PCR 단편을 HindIII와 NotI로 절단한 후, 아가로스 겔 전기 영동법에 의해 인간 CCR10 DNA 단편을 회수하였다. 상기 단편을, 유도 발현 벡터의 대응하는 제한 효소 사이트(HindIII-NotI) 사이에 삽입함으로써, 인간 CCR10의 유도 발현 플라스미드를 구축하였다.
플라스미드의 서열에 특이적인 프라이머(서열 번호 3 및 4에 나타낸 서열을 갖는 합성 DNA)를 이용하여, 인간 CCR10 DNA 부분의 서열을 결정하였다. 염기 서열의 결정에는, DNA 시퀀서 377(퍼킨 엘머사 제조)과 반응 키트(ABI Prism(등록상표) BigDye(등록상표) Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction kit: 어플라이드 바이오시스템사 제조)를 사용하였다. 인간 CCR10 DNA의 서열은, GenBank의 등록 서열(NM_016602)과 일치하였다.
(2) 칼슘 어세이용 인간 CCR10 발현 세포의 조성
인간 CCR10으로부터의 시그널을 칼슘 어세이로 검출하기 위한 세포를 조성하였다. 공지된 방법[애널리티컬 바이오케미스트리(Analy Biochem), 2006년, 제400권, 163페이지]에 준하여, KJMGER8 세포(Namalwa 세포 유래의 세포주)를 숙주로 하는 인간 CCR10의 유도 발현 세포를 조성하였다. KJMGER8 세포에, 상기에서 제작한 인간 CCR10의 유도 발현 플라스미드 및 Gα16 발현 플라스미드를 일렉트로포레이션법[사이토테크놀로지(Cytotechnology), 1990년, 제3권, 133페이지]에 의해 함께 도입함으로써, 인간 CCR10으로부터의 시그널을 칼슘 어세이로 검출할 수 있도록 하였다(이하, hCCR10G16 세포라고 부름). Gα16 발현 플라스미드는, 발현 벡터 pAMoh(WO 03/087366)에 인간 Gα16 DNA를 도입함으로써 제작하였다. 인간 CCR10의 발현 유도는, hCCR10G16 세포를 10 nmol/ℓ β-에스트라디올(시그마사 제조) 존재 하에서 24시간 동안 배양함으로써 행하였다.
(3) 인간 CCR10의 칼슘 어세이
상기한 방법에 의해 인간 CCR10의 발현을 유도한 세포를 RPMI1640 배지(인비트로젠사 제조)에 현탁시키고, 2×106개/㎖의 세포 밀도로 조정하였다. 이것을 Fluo-3 칼슘 어세이 키트(몰레큘러 디바이스사 제조)의 첨부 프로토콜에 준하여 조제한 로딩 완충액과 등용량 혼화하고, 37℃에서 수십 분간 인큐베이트하였다. 이것을 384웰 클리어 바텀 플레이트(코닝사 제조)에 40 ㎕/웰 분주하였다. 이 플레이트에, 시험 화합물의 디메틸술폭시드(DMSO) 용액을 RPMI1640 배지로 37배 희석한 것을 5 ㎕/웰 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 1 w/v% 소 혈청 알부민(시그마사 제조)을 포함하는 RPMI1640 배지로 희석한 300 nmol/ℓ의 인간 재조합 CTACK(R&D 시스템즈사 제조)를 5 ㎕/웰 첨가하고, 첨가 후 약 5분간의 세포내 칼슘 이온 농도의 변동을 스크리닝 장치(FDSS; 하마마쯔 포토닉스사 제조)로 측정하였다. 이 5분간에 측정된 최대 형광 강도와 최소 형광 강도의 차를 산출하여, 측정치(최대 형광 강도-최소 형광 강도)로 하였다.
시험 화합물의 칼슘 이온 농도 상승 저해율은, 하기 식에 따라 산출하였다.
Figure pct00044
시험 화합물 첨가군: 시험 화합물을 첨가한 군의 세포내 칼슘 이온 농도의 변동을 측정한 평균 측정치
컨트롤: 시험 화합물 용액 대신에 DMSO를 RPMI1640 배지로 37배 희석한 것을 첨가한 후, 1 w/v% 소 혈청 알부민을 포함하는 RPMI1640 배지로 희석한 300 nmol/ℓ CTACK를 첨가하여, 세포내 칼슘 이온 농도의 변동을 측정한 군의 평균 측정치
블랭크: 시험 화합물 용액 대신에 DMSO를 RPMI1640 배지로 37배 희석한 것을 첨가한 후, CTACK를 포함하는 배지 대신에 1 w/v% 소 혈청 알부민을 포함하는 RPMI1640 배지를 첨가하여, 세포내 칼슘 이온 농도의 변동을 측정한 군의 평균 측정치
3 내지 10배 공비로 5 농도 이상의 시험 화합물로써 처리했을 때의 칼슘 이온 농도 상승 저해율로부터 농도-반응 곡선을 작성하고, IC50값을 산출하였다.
화합물 1∼53, 55∼96, 98∼100, 102∼107, 109∼182, 184∼331은, 1000 nmol/ℓ 이하의 농도에 있어서 칼슘 이온 농도 상승을 50% 이상 저해하였다. 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, CCR10 길항 작용을 가지며, CCR10이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각되었다.
따라서, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, CCR10이 관여하는 질환, 예컨대, 피부 질환[예컨대 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선, 선상피부염 등] 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각되었다.
[시험예 2] 마우스 디니트로플루오로벤젠 유발 이개(耳介) 부종 반응에 대한 억제 작용
BALB/c 마우스(암컷, 니혼찰스리버사 공급)를 5주령으로 구입하여, 검역·순화 후, 체중 증가가 순조롭고, 또한 외견상으로 이상이 확인되지 않는 개체를 이용하여, 7주령으로 시험을 시작하였다. 동물은 실온 19∼25℃, 습도 30∼70%, 1일 12시간 조명(오전 7시∼오후 7시)의 사육실에서, 플라스틱 케이지에 3마리씩 수용하고, 시판되고 있는 고형 사료와 물을 자유롭게 섭취시켜 사육하였다.
시험 2일 전에 복부의 면도를 행한 BALB/c 마우스의 면도 부위에, 디니트로플루오로벤젠(나카라이테스크사 제조)의 아세톤(와코쥰야쿠고교사 제조) 용액{농도 0.5%[중량(w)/체적(v)%]}을 100 ㎕ 도포함으로써 감작(感作)을 행하였다. 감작 후 5일째에 디니트로플루오로벤젠-아세톤 용액[농도 0.2%(w/v%)]을 이개의 표리에 각각 10 ㎕씩, 합계 20 ㎕를 도포함으로써 반응을 야기시켰다. 농도 0.1%, 혹은 1%(w/v%)가 되도록 아세톤에 용해한 시험 화합물을 반응 야기의 1시간 전과 3시간 후에 있어서 이개의 표리에 각각 10 ㎕씩 합계 20 ㎕를 도포 투여하였다. 도포 후, 도포 부위를 드라이어로 풍건시켰다.
시험 화합물을 도포 투여한 군을 시험 화합물 투여군, 시험 화합물 대신에 용매인 아세톤을 도포 투여한 군을 용매 투여군으로 하였다. 또한, 감작 및 반응 야기를 행하지 않고, 시험 화합물 대신에 아세톤을 도포 투여한 군을 정상군으로 하였다. 반응을 야기하기 직전과 야기 24시간 후에, 다이얼 두께 게이지(오자키세이사쿠쇼 제조 G-1A)를 이용하여 이개의 두께를 측정하고, 그 차를 이개 부종으로 하였다. 이개 부종의 억제율(%)은 하기의 식에 따라 계산하였다. 결과를 표 28에 나타낸다.
Figure pct00045
Figure pct00046
화합물 11, 21, 22, 25, 176, 232, 233, 241, 259 및 291은 이개 부종 반응에 대한 억제 작용을 보이고, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 접촉성 피부염 또는 아토피성 피부염의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각되었다.
본 발명에서 이용되는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는, 동물 또는 인간에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예컨대, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예컨대 정맥내, 외용 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예컨대 정제, 주사제, 연고제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예컨대 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
정맥내 투여에 적당한, 예컨대 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
외용제에 적당한, 예컨대 연고제는, 바셀린 등의 기재에 스테아릴알코올 등의 첨가제를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 이용되는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 혹은 위중도 등에 따라 상이하지만, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.05∼100 ㎎의 범위에서, 1일 1회∼수회 투여한다. 정맥내 투여, 외용 등의 경우, 성인 1인당 0.001∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.01∼100 ㎎을 1일 1회∼수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 전술한 여러 가지 조건에 따라 변동한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참고예에 의해 더욱 구체적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위는 이들 실시예 및 참고예로 한정되지 않는다.
또한, 실시예에서 이용되는 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은, 270 MHz, 300 MHz 또는 400 MHz로 측정된 것으로서, 화합물 및 측정 조건에 따라 교환성 프로톤이 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로서는 통상 이용되는 것을 이용하지만, br은 외관상 폭넓은 시그널인 것을 나타낸다. 또한, 합성한 각 화합물의 명명에는, 필요에 따라 ChemBioDraw Ultra version 11.0.1을 이용하였다.
실시예 1
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(화합물 1)
(공정 1) 4,6-디클로로니코틴산(19.4 g, 101 mmol)을 DMF(300 ㎖)에 용해하고, HATU(50.0 g, 131 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(53 ㎖, 0.30 mol) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘염산염(26.2 g, 121 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제한 후, 2-프로판올 및 아세트산에틸의 혼합 용매(1:1)로 재슬러리(reslurry)하고, (4,6-디클로로피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(25.5 g, 71%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 353(M + H)+
(공정 2) 4-플루오로-2-메틸아닐린(5.2 ㎖, 45 mmol)을 THF(40 ㎖)에 용해하고, 1.0 mol/ℓ 리튬비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액(45 ㎖, 45 mmol)을 -78℃에서 적하한 후, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(4.00 g, 11.3 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반한 후, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(6.00 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.26 mmol)을 DMF(9 ㎖)에 용해하고, 황화수소나트륨·n수화물(906 ㎎, 11.3 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제한 후, 아세트산에틸로 재슬러리하고, [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(845 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 440(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(50.0 ㎎, 0.114 mmol)을 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해하고, 30% 과산화수소 수용액(1.0 ㎖, 9.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하여, 화합물 1(54.7 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 488(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.58-1.83(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.74-2.93(m, 3H), 3.65-3.83(m, 1H), 4.44-4.65(m, 1H), 6.59(s, 1H), 7.08-7.26(m, 3H), 7.28-7.38(m, 4H), 8.29(s, 1H), 9.73(s, 1H).
실시예 2
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 2)
화합물 1(55.6 ㎎, 0.114 mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, N,N-디이소프로필에틸아민(0.20 ㎖, 1.1 mmol) 및 옥시염화인(0.11 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 25% 암모니아 수용액(0.78 ㎖, 11 mmol)의 아세토니트릴(1 ㎖) 용액 중에 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 화합물 2(28.6 ㎎, 52%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 487(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.65-1.77(m, 2H), 1.97-2.04(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.03-3.23(m, 2H), 4.23-4.75(m, 2H), 5.17(s, 2H), 6.94-7.05(m, 4H), 7.14-7.23(m, 4H), 8.08(s, 1H), 8.31(s, 1H).
실시예 3
4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 3)
(공정 1) 실시예 1의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(800 ㎎, 2.27 mmol), 및 1,3-디히드로이소벤조푸란-5-아민(459 ㎎, 3.40 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.22 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 450(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(1.00 g, 2 공정 수율 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(200 ㎎, 0.400 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 3(28.9 ㎎, 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 497(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.90(m, 4H), 2.70-2.95(m, 2H), 3.15-3.35(m, 1H), 3.45-3.80(m, 1H), 4.50-4.75(m, 1H), 5.00(s, 4H), 7.05-7.50(m, 10H), 8.30(s, 1H), 8.70(s, 1H).
실시예 4
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 4)
(공정 1) 실시예 1의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(800 ㎎, 2.26 mmol), 및 퀴놀린-6-아민(490 ㎎, 3.40 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(800 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 461(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.18 g, 2.56 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-4-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-3-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 459(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-4-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-3-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-술폰산(900 ㎎, 2 공정 수율 69%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 507(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2-술폰산(450 ㎎, 0.890 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 4(21.7 ㎎, 5%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 506(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.50-1.85(m, 4H), 2.65-2.95(m, 2H), 3.15-3.35(m, 1H), 3.55-3.85(m, 1H), 4.45-4.80(m, 1H), 7.05-7.85(m, 10H), 8.04(d, J=9.0Hz, 1H), 8.29(d, J=7.5Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.81-8.86(m, 1H), 9.10(s, 1H).
실시예 5
N-시클로프로필-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 5)
실시예 1의 공정 3에서 얻어지는 [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(100 ㎎, 0.228 mmol)을 아세토니트릴(1.14 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 질산칼륨(46 ㎎, 0.455 mmol) 및 염화술푸릴(0.037 ㎖, 0.455 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 시클로프로필아민(0.08 ㎖, 1.138 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-92/8)로 정제하여, 화합물 5(40 ㎎, 33%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 527(M + H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.56-0.72(m, 4H), 1.67-1.76(m, 2H), 1.98-2.03(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.30-2.37(m, 1H), 2.81-2.89(m, 1H), 3.12-3.18(m, 2H), 4.50-4.54(m, 2H), 5.21(s, 1H), 6.95-7.05(m, 4H), 7.15-7.26(m, 4H), 8.04(s, 1H), 8.35(s, 1H).
실시예 6
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-N-메틸아세트아미드(화합물 6)
(공정 1) 실시예 1의 공정 3에서 얻어지는 [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(200 ㎎, 0.455 mmol), 및 2-아미노아세트산메틸염산염(286 ㎎, 2.28 mmol)을 이용하여, 실시예 5와 동일하게 하여, 2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}아세트산메틸(화합물 113)(52 ㎎, 20%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 559(M + H)+
(공정 2) 화합물 113(150 ㎎, 0.269 mmol)을 메탄올(3.0 ㎖)에 용해하고, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(1.00 ㎖, 4.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-90/10)로 정제하여, 2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}아세트산(화합물 118)(35 ㎎, 24%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 545(M + H)+
(공정 3) 화합물 118(26 ㎎, 0.048 mmol)을 디클로로메탄(2.0 ㎖)에 용해하고, HOBt(43.9 ㎎, 0.286 mmol), 2.0 mol/ℓ 메틸아민/THF 용액(0.239 ㎖, 0.477 mmol) 및 EDC(54.9 ㎎, 0.286 mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 mol/ℓ 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하여, 화합물 6(24 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 558(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.60-1.75(m, 4H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 2.82-2.90(m, 1H), 3.01-3.25(m, 1H), 3.75(d, J=6.0Hz, 2H), 4.20-4.75(m, 1H), 6.12(t, J=6.0Hz, 1H), 6.71-6.77(m, 1H), 6.94-7.06(m, 4H), 7.15-7.22(m, 4H), 8.10(s, 1H), 8.30(s, 1H).
실시예 7
N-{1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피롤리딘-3-일}아세트아미드(화합물 7)
화합물 1(300 ㎎, 0.615 mmol) 및 N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드(0.362 ㎖, 3.08 mmol)를 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 7(32 ㎎, 8.7%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 598(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.62-1.76(m, 2H), 1.91-2.05(m, 4H), 1.98(s, 3H), 2.09-2.18(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.81-2.90(m, 1H), 3.04-3.24(m, 2H), 3.42(dd, J=8.8, 16.4Hz, 1H), 3.49-3.58(m, 2H), 3.66(dd, J=4.8, 10.6Hz, 1H), 4.47-4.55(m, 2H), 6.87(d, J=6.8Hz, 1H), 6.94-7.05(m, 4H), 7.15-7.23(m, 4H), 8.01(s, 1H), 8.26(s, 1H).
실시예 8
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 8)
화합물 1(96.4 ㎎, 0.198 mmol) 및 3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온(226 ㎎, 1.98 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 8(65.8 ㎎, 57%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 584(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.24-1.29(m, 1H), 1.63-1.79(m, 2H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.05-2.18(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.58-2.70(m, 1H), 2.79-2.90(m, 2H), 2.86(s, 3H), 3.03-3.20(m, 2H), 3.27-3.34(m, 2H), 4.08-4.17(m, 1H), 6.55(s, 1H), 6.94-7.06(m, 4H), 7.15-7.29(m, 4H), 8.10(s, 1H), 8.34(s, 1H).
실시예 9
[4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-(피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 9)
(공정 1) 화합물 1(300 ㎎, 0.615 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸(573 ㎎, 3.08 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 4-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸(30 ㎎, 7.4%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 656(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 4-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸(30 ㎎, 0.046 mmol)을 디클로로메탄(2.0 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.035 ㎖, 0.457 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하여, 화합물 9(7.0 ㎎, 28%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 556(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.63-1.78(m, 2H), 1.95-2.07(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.95(dd, J=4.8, 4.8Hz, 4H), 3.07-3.18(m, 1H), 3.31(dd, J=4.8, 4.8Hz, 4H), 4.25-4.73(m, 1H), 6.95-7.05(m, 4H), 7.13(s, 1H), 7.16-7.27(m, 3H), 8.05(s, 1H), 8.34(s, 1H).
실시예 10
[6-(4-아미노피페리딘-1-일술포닐)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 10)
(공정 1) 화합물 1(135 ㎎, 0.277 mmol) 및 피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸(554 ㎎, 2.77 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸(178.6 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 670(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피페리딘-4-일카르밤산 tert-부틸(175 ㎎, 0.261 mmol)을 이용하여, 실시예 9의 공정 2와 동일하게 하여, 화합물 10(112.6 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 570(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.55-1.90(m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.68-2.92(m, 4H), 3.48-3.58(m, 4H), 4.50-4.70(m, 2H), 6.64(s, 1H), 7.08-7.19(m, 3H), 7.20-7.43(m, 4H), 8.26(s, 1H), 8.45(s, 1H).
실시예 11
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 11)
화합물 1(300 ㎎, 0.615 mmol)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, N,N-디이소프로필에틸아민(0.32 ㎖, 1.8 mmol) 및 옥시염화인(0.17 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 이소옥사졸-3-아민(0.45 ㎖, 6.2 mmol) 및 피리딘(0.99 ㎖, 12 mmol)의 아세토니트릴(3 ㎖) 용액에 적하하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 mol/ℓ 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 화합물 11(57.6 ㎎, 17%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 554(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.46-1.74(m, 4H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.76-2.89(m, 1H), 3.00-3.21(m, 1H), 4.25-4.70(m, 1H), 6.53(d, J=1.8Hz, 1H), 6.90-7.19(m, 8H), 8.16(s, 1H), 8.20(d, J=1.8Hz, 1H), 8.36(s, 1H).
실시예 12
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(3-메틸이소옥사졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 12)
화합물 1(100 ㎎, 0.205 mmol) 및 3-메틸이소옥사졸-5-아민(291 ㎎, 2.96 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 12(18.8 ㎎, 17%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 568(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.20-1.36(m, 1H), 1.56-1.76(m, 2H), 1.92-2.03(m, 3H), 2,17(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.76-2.89(m, 1H), 3.00-3.21(m, 1H), 4.25-4.70(m, 1H), 5.63(s, 1H), 6.90-7.06(m, 4H), 7.11-7.21(m, 4H), 8.19(s, 1H), 8.32(s, 1H).
실시예 13
N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술포닐}아세트아미드(화합물 13)
아세트산(0.071 ㎖, 1.23 mmol)을 DMF(2.5 ㎖)에 용해하고, CDI(200 ㎎, 1.23 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 2(120 ㎎, 0.247 mmol) 및 DBU(0.22 ㎖, 1.48 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-95/5)로 정제하여, 화합물 13(76 ㎎, 58%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 529(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.67-1.76(m, 2H), 2.00-2.04(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.81-2.89(m, 1H), 3.10-3.20(m, 2H), 4.46-4.60(m, 2H), 6.97-7.06(m, 4H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.42(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.35(s, 1H).
실시예 14
2,2-디플루오로-N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술포닐}시클로프로판카르복사미드(화합물 14)
화합물 2(120 ㎎, 0.247 mmol) 및 2,2-디플루오로프로판카르복실산(151 ㎎, 1.233 mmol)을 이용하여, 실시예 13과 동일하게 하여, 화합물 14(37 ㎎, 26%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 591(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.62-1.77(m, 3H), 1.99-2.10(m, 3H), 2.27(s, 3H), 2.65-2.72(m, 1H), 2.81-2.89(m, 1H), 3.10-3.20(m, 2H), 4.45-4.53(m, 2H), 6.97-7.06(m, 4H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.52(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.35(s, 1H).
실시예 15
4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 15)
(공정 1) US2012/0108566에 기재된 방법으로 얻어지는 4-(벤질아미노)-6-클로로니코틴산(3.55 g, 13.5 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(5.66 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 424(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-6-클로로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(0.5 g, 1.18 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(0.3 g, 60%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 422(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(0.3 g, 0.71 mmol), 및 25% 암모니아수(0.436 g, 6.41 mmol)를 이용하여, 실시예 5와 동일하게 하여, 화합물 15(0.17 g, 51%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 469(M + H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.57-1.70(m, 2H), 1.92-2.04(m, 2H), 2.75-2.85(m, 1H), 3.10-3.20(m, 2H), 4.26-4.53(m, 4H), 5.11(br s, 2H), 6.70(br t, J=5.9Hz, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.30-7.40(m, 6H), 8.22(s, 1H).
실시예 16
4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 16)
화합물 15(55 ㎎, 0.12 mmol)를 아세톤(1 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(32 ㎎, 0.24 mmol) 및 이소시안산 n-프로필(15 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-95/5)로 정제하여, 화합물 16(22 ㎎, 34%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 554(M + H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 0.88(t, J=7.5Hz, 1H), 1.49(td, J=14.5, 7.5Hz, 2H), 1.58-1.70(m, 2H), 1.92-1.98(m, 2H), 2.76-2.84(m, 1H), 3.06-3.19(m, 4H), 4.27-4.50(m, 4H), 5.11(br s, 2H), 6.73(br t, J=5.5Hz, 1H), 6.80(br t, J=5.5Hz, 1H), 6.98-7.05(m, 2H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.31-7.40(m, 6H), 8.24(s, 1H).
실시예 17
4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 17)
(공정 1) 4,6-디클로로니코틴산메틸(3.0 g, 14.6 mmol)을 에탄올(30 ㎖)에 용해하고, 2,5-디메틸아닐린(2.65 g, 21.8 mmol) 및 12 mol/ℓ 염산(0.485 ㎖, 5.82 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 유거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0∼99/1)로 정제하여, 6-클로로-4-(2,5-디메틸페닐아미노)니코틴산메틸(4.23 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 291(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 6-클로로-4-(2,5-디메틸페닐아미노)니코틴산메틸(4.23 g, 14.6 mmol)을 에탄올(22 ㎖)에 용해하고, 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(22 ㎖, 87 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 유거하고, 빙냉 하, 4 mol/ℓ 염산(45 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하고, 6-클로로-4-(2,5-디메틸페닐아미노)니코틴산(1.97 g, 49%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 277(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 6-클로로-4-(2,5-디메틸페닐아미노)니코틴산(1.97 g, 7.12 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [6-클로로-(2,5-디메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.93 g, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [6-클로로-(2,5-디메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.9 g, 6.62 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2,5-디메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.77 g, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 436(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 [4-(2,5-디메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.7 g, 6.20 mmol), 및 25% 암모니아수(3.80 g, 55.8 mmol)를 이용하여, 실시예 5와 동일하게 하여, 화합물 17(1.25 g, 39%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 517(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.63-1.77(m, 2H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.79-2.87(m, 1H), 2.97-3.20(m, 2H), 4.26-4.53(m, 2H), 5.58(br s, 2H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.29(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.30(s, 1H).
실시예 18
4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 18)
화합물 17(80 ㎎, 0.16 mmol) 및 이소시안산이소프로필(16 ㎎, 0.19 mmol)을 이용하여, 실시예 16과 동일하게 하여, 화합물 18(33 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 602(M + H)+; 1H NMR(270 MHz, CDCl3, δ): 1.12(d, J=6.6Hz, 6H), 1.63-1.76(m, 2H), 1.97-2.01(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.79-2.88(m, 1H), 3.07-3.17(m, 2H), 3.85-3.93(m, 1H), 4.41-4.53(m, 2H), 6.52(br t, J=6.9Hz, 1H), 6.98-7.04(m, 3H), 7.10(s, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 7.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.32(s, 1H).
실시예 19
4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐카르밤산에틸(화합물 19)
화합물 17(120 ㎎, 0.23 mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 디클로로메탄(1 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 클로로포름산에틸(0.33 ㎖, 0.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 ㎖, 0.56 mmol)을 첨가하고, 실온 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-95/5)로 정제하여, 화합물 19(40 ㎎, 29%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 589(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.17(t, J=7.1Hz, 3H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.97-2.04(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.80-2.86(m, 1H), 3.05-3.16(m, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 4.40-4.60(m, 2H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.14-7.19(m, 3H), 7.29(s, 1H), 7.46(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.86(br s, 1H).
실시예 20
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 20)
(공정 1) 4,6-디클로로니코틴산메틸(5.0 g, 24.3 mmol) 및 4-클로로-2-메틸아닐린(5.15 g, 36.4 mmol)을 이용하여, 실시예 17의 공정 1과 동일하게 하여, 6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산메틸(4.37 g, 58%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 311(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산메틸(4.37 g, 14.0 mmol)을 이용하여, 실시예 17의 공정 2와 동일하게 하여, 6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산(4.2 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 297(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산(4.17 g, 14.0 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(4.70 g, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(4.70 g, 10.25 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(3.63 g, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 [4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.82 g, 3.99 mmol), 및 25% 암모니아수(2.45 g, 35.9 mmol)를 이용하여, 실시예 5와 동일하게 하여, 화합물 20(0.756 g, 38%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 503(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.66-1.77(m, 2H), 1.98-2.02(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.81-2.88(m, 1H), 3.03-3.21(m, 2H), 4.34-4.68(m, 2H), 5.09(br s, 2H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.31(br s, 2H), 8.21(s, 1H), 8.33(s, 1H).
실시예 21
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-N-(시클로프로필카르바모일)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 21)
화합물 20(100 ㎎, 0.20 mmol) 및 이소시안산시클로프로필(20 ㎎, 0.24 mmol)을 이용하여, 실시예 16과 동일하게 하여, 화합물 21(48 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 586(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.49-0.54(m, 2H), 0.75-0.77(m, 2H), 1.65-1.77(m, 2H), 1.98-2.03(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.60-2.65(m, 1H), 2.80-2.89(m, 1H), 3.06-3.18(m, 2H), 4.34-4.58(m, 2H), 6.67-6.85(m, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.16-7.23(m, 5H), 7.31-7.32(m, 1H), 8.30(s, 1H), 8.34(s, 1H).
실시예 22
N-(에틸카르바모일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 22)
화합물 2(1.3 g, 2.67 mmol) 및 이소시안산에틸(0.275 ㎖, 3.47 mmol)을 이용하여, 실시예 16과 동일하게 하여, 화합물 22(0.86 g, 58%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 558(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.11(t, J=7.1Hz, 3H), 1.65-1.76(m, 2H), 1.97-2.07(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.80-2.88(m, 1H), 3.13-3.29(m, 4H), 4.38-4.63(m, 2H), 6.62-6.69(m, 1H), 6.92-7.04(m, 4H), 7.16-7.24(m, 4H), 8.17(s, 1H), 8.34(s, 1H).
실시예 23
N-(에틸카르바모일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 23)
화합물 2(56.0 ㎎, 0.115 mmol)를 아세톤(0.92 ㎖)에 용해하고, 이소시안산에틸(0.011 ㎖, 0.138 mmol) 및 탄산칼륨(20.7 ㎎, 0.150 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, p-톨루엔술폰산메틸(0.026 ㎖, 0.173 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 화합물 23(18.5 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 572(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.10(t, J=7.2Hz, 3H), 1.23-1.31(m, 2H), 1.65-1.78(m, 2H), 1.97-2.05(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.80-2.91(m, 1H), 3.04-3.32(m, 5H), 3.19(s, 3H), 6.95-7.08(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.15-7.23(m, 4H), 8.14(s, 1H), 8.31(s, 1H).
실시예 24
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(화합물 24)
(공정 1) 문헌(Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, p.441)에 기재된 방법으로 얻어지는 4,5,6-트리클로로니코틴산(964 ㎎, 4.26 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)니코틴산(1.18 g, 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 315(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)니코틴산(990 ㎎, 3.14 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.35 g, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(8.89 g, 18.7 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(7.44 g, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(9.90 g, 20.9 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 24(7.78 g, 71%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.35-1.55(m, 2H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.84-2.04(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.63-3.03(m, 3H), 3.89-4.09(m, 1H), 6.94-7.16(m, 5H), 7.21-7.35(m, 3H), 7.92(s, 1H).
실시예 25
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 25)
화합물 24(3.00 g, 5.75 mmol)를 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 25(2.24 g, 75%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 521(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.39-1.57(m, 2H), 1.76-1.83(m, 2H), 2.02-2.24(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.60-2.99(m, 2H), 3.57-3.64(m, 1H), 4.23-4.32(m, 1H), 5.68(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.85-6.92(m, 1H), 6.97-7.06(m, 4H), 7.11(dd, J=4.9, 8.8Hz, 2H), 8.00(s, 1H).
실시예 26
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 26)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(700 ㎎, 3.09 mmol) 및 m-톨루이딘(0.507 ㎖, 4.64 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(m-톨릴아미노)니코틴산(820 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 297(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 5,6-디클로로-4-(m-톨릴아미노)니코틴산(800 ㎎, 2.69 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.10 g, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.25 g, 2.73 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-6-머캅토-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [5-클로로-6-머캅토-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(950 ㎎, 2.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(900 ㎎, 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(800 ㎎, 1.59 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 26(250 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 503(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 1.60-1.95(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.61-2.73(m, 1H), 2.94-3.10(m, 1H), 3.45-3.58(m, 2H), 3.93-4.15(m, 1H), 6.93-7.09(m, 6H), 7.14-7.33(m, 4H), 8.18(s, 1H).
실시예 27
3-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 27)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린(371 ㎎, 2.87 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 319(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2 공정 수율 67%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 480(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(900 ㎎, 1.87 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 478(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(630 ㎎, 2 공정 수율 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 526(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 3-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(840 ㎎, 1.60 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 27(92.1 ㎎, 11%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 525(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.30-1.80(m, 4H), 1.90-2.20(m, 1H), 2.60-3.10(m, 2H), 3.45-3.71(m, 1H), 3.90-4.20(m, 1H), 7.05-7.45(m, 7H), 8.17(s, 1H).
실시예 28
3-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 28)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 4-클로로-2-플루오로아닐린(482 ㎎, 3.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 335(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(900 ㎎, 2 공정 수율 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 496(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(900 ㎎, 1.87 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 494(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 542(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 28(50.1 ㎎, 3 공정 수율 5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 541(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.80(m, 4H), 1.85-2.18(m, 1H), 2.65-3.10(m, 2H), 3.45-3.70(m, 1H), 3.90-4.25(m, 1H), 7.00-7.80(m, 9H), 8.20(s, 1H), 8.68(s, 1H).
실시예 29
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 29)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 4-메톡시아닐린(354 ㎎, 2.87 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(4-메톡시페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 313(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(4-메톡시페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(870 ㎎, 2 공정 수율 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(870 ㎎, 1.76 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-6-머캅토-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 472(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-6-머캅토-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 520(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐)-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 29(36.8 ㎎, 3 공정 수율 4%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 519(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.35-1.95(m, 4H), 2.55-3.10(m, 3H), 3.55-3.70(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.88-4.20(m, 1H), 6.85-7.45(m, 8H), 7.59(s, 1H).
실시예 30
3-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 30)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 2-플루오로-4-메톡시아닐린(467 ㎎, 3.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 331(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(700 ㎎, 2 공정 수율 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 492(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(700 ㎎, 1.42 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 490(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 538(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 30(89.9 ㎎, 3 공정 수율 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 537(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.75(m, 4H), 1.85-2.10(m, 1H), 2.58-3.10(m, 2H), 3.35-3.60(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.90-4.20(m, 1H), 6.70-7.40(m, 9H), 8.13(s, 1H), 8.43(s, 1H).
실시예 31
3-클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 31)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 4-플루오로-3-메틸아닐린(414 ㎎, 3.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 315(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(700 ㎎, 2 공정 수율 67%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(700 ㎎, 1.47 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 31(106 ㎎, 3 공정 수율 14%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 521(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.75(m, 4H), 1.78-2.00(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.58-3.05(m, 2H), 3.39-3.57(m, 1H), 3.90-4.12(m, 1H), 6.88-7.40(m, 7H), 7.60(s, 2H), 8.20(s, 1H), 8.85(s, 1H).
실시예 32
3-클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 32)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시아닐린(467 ㎎, 3.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 331(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(940 ㎎, 2 공정 수율 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 492(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(940 ㎎, 1.91 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 490(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 538(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 32(81.1 ㎎, 3 공정 수율 8%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 537(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.35-1.80(m, 4H), 1.80-2.10(m, 1H), 2.55-3.10(m, 2H), 3.48-3.70(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.95-4.30(m, 1H), 6.80-7.40(m, 7H), 7.60(s, 2H), 8.20(s, 1H), 8.60(s, 1H).
실시예 33
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 33)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 o-톨루이딘(355 ㎎, 3.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(o-톨릴아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 297(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(o-톨릴아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(900 ㎎, 2 공정 수율 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(900 ㎎, 1.96 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-6-머캅토-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-6-머캅토-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 504(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 33(31.0 ㎎, 3 공정 수율 3%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 503(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.30-1.75(m, 4H), 1.75-1.95(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.55-2.93(m, 3H), 3.80-4.10(m, 1H), 7.00-7.45(m, 8H), 8.09(s, 1H).
실시예 34
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 34)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 2,4,5-트리플루오로아닐린(487 ㎎, 3.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 337(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(900 ㎎, 2 공정 수율 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(900 ㎎, 1.81 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-6-머캅토-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 496(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-6-머캅토-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 544(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 34(40.0 ㎎, 3 공정 수율 4%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 543(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.30-1.85(m, 4H), 1.95-2.25(m, 1H), 2.60-3.15(m, 2H), 3.40-3.75(m, 1H), 4.05-4.25(m, 1H), 7.05-7.80(m, 6H), 8.24(s, 1H).
실시예 35
4-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}-N-메틸모르폴린-3-카르복사미드(화합물 35)
(공정 1) 화합물 24(193 ㎎, 0.370 mmol) 및 모르폴린-3-카르복실산메틸(1343 ㎎, 9.25 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 4-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}모르폴린-3-카르복실산메틸(150.4 ㎎, 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 649(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 4-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}모르폴린-3-카르복실산메틸(146 ㎎, 0.225 mmol)을 이용하여, 실시예 6의 공정 2와 동일하게 하여, 4-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}모르폴린-3-카르복실산(51 ㎎, 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 635(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 4-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}모르폴린-3-카르복실산(50 ㎎, 0.079 mmol)을 이용하여, 실시예 6의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 35(43.2 ㎎, 85%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 648(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.25-1.70(m, 4H), 1.71-1.90(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.55-2.73(m, 1H), 2.73-3.05(m, 5H), 3.38-3.99(m, 5H), 4.10-4.62(m, 2H), 4.69-4.91(m, 1H), 6.70-7.18(m, 6H), 7.18-7.40(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.60-8.92(m, 1H).
실시예 36
1-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-N-메틸시클로프로판카르복사미드(화합물 36)
(공정 1) 화합물 24(97 ㎎, 0.185 mmol) 및 1-아미노시클로프로판카르복실산에틸염산염(306 ㎎, 1.85 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 1-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}시클로프로판카르복실산에틸(71 ㎎, 61%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 633(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 1-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}시클로프로판카르복실산에틸(68 ㎎, 0.107 mmol)을 이용하여, 실시예 6의 공정 2와 동일하게 하여, 1-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}시클로프로판카르복실산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 605(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 1-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}시클로프로판카르복실산의 조생성물을 이용하여, 실시예 6의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 36(50.7 ㎎, 2 공정 수율 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 618(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.19-1.31(m, 2H), 1.35-1.50(m, 2H), 1.59-1.69(m, 2H), 1.75-1.87(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.28-2.40(m, 1H), 2.59-2.70(m, 1H), 2.78-3.00(m, 4H), 3.48-3.64(m, 1H), 4.21-4.35(m, 1H), 5.71(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.87-7.08(m, 4H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.36-7.42(m, 1H), 8.02(s, 1H).
실시예 37
(2S,3R)-2-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시-N-메틸부탄아미드(화합물 37)
(공정 1) 화합물 24(193 ㎎, 0.370 mmol) 및 (2S,3R)-2-아미노-3-히드록시부탄산메틸염산염(1699 ㎎, 9.25 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, (2S,3R)-2-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시부탄산메틸(189.4 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 637(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 (2S,3R)-2-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시부탄산메틸(189 ㎎, 0.297 mmol)을 이용하여, 실시예 6의 공정 2와 동일하게 하여, (2S,3R)-2-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시부탄산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 623(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 (2S,3R)-2-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시부탄산의 조생성물을 이용하여, 실시예 6의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 37(97.6 ㎎, 2 공정 수율 52%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 636(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.29(d, J=6.5Hz, 3H), 1.32-1.52(m, 2H), 1.73-1.82(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.59-2.70(m, 1H), 2.76-3.20(m, 5H), 3.48-3.62(m, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.17-4.32(m, 1H), 4.48-4.60(m, 1H), 5.97-6.04(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.85-6.95(m, 1H), 6.96-7.14(m, 6H), 7.76-7.88(m, 1H), 8.02(s, 1H).
실시예 38
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(4-메톡시페닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 38)
화합물 24(80.0 ㎎, 0.153 mmol) 및 4-메톡시아닐린(365 ㎎, 2.96 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 38(52.7 ㎎, 57%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 627(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.38-1.44(m, 2H), 1.75-1.81(m, 2H), 2.03-2.26(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.59-2.70(m, 1H), 2.79-2.98(m, 1H), 3.53-3.63(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.20-4.32(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.78-6.92(m, 3H), 6.96-7.05(m, 4H), 7.07-7.13(m, 3H), 7.26-7.31(m, 2H), 8.07(s, 1H).
실시예 39
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 39)
화합물 24(80.0 ㎎, 0.153 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(431 ㎎, 4.44 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 39(43.5 ㎎, 49%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 601(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.35-1.55(m, 2H), 1.73-1.82(m, 2H), 2.03-2.26(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.55-2.70(m, 1H), 2.75-2.94(m, 1H), 3.53-3.63(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.20-4.32(m, 1H), 6.22(d, J=2.0Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.83-6.90(m, 1H), 6.95-7.04(m, 4H), 7.10(dd, J=4.9, 8.8Hz, 2H), 7.16(d, J=2.0Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 9.32(s, 1H).
실시예 40
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 40)
화합물 24(100 ㎎, 0.205 mmol) 및 5-메틸이소옥사졸-3-아민(545 ㎎, 5.55 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 40(62.0 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 602(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.38-1.57(m, 2H), 1.75-1.82(m, 2H), 2.03-2.26(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.58-2.68(m, 1H), 2.81-2.90(m, 1H), 3.53-3.63(m, 1H), 4.20-4.32(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.84-6.93(m, 1H), 6.96-7.04(m, 5H), 7.07-7.13(m, 2H), 8.04(s, 1H).
실시예 41
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(3-메틸이소옥사졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 41)
화합물 24(100 ㎎, 0.205 mmol) 및 3-메틸이소옥사졸-5-아민(545 ㎎, 5.55 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 41(41.5 ㎎, 37%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 602(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.35-1.55(m, 2H), 1.70-1.80(m, 2H), 2.03-2.26(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.55-2.70(m, 1H), 2.75-2.94(m, 1H), 3.53-3.63(m, 1H), 4.20-4.32(m, 1H), 5.66(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.82-6.91(m, 1H), 6.95-7.04(m, 5H), 7.07-7.14(m, 2H), 7.98(s, 1H).
실시예 42
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 42)
화합물 24(100 ㎎, 0.205 mmol) 및 5-tert-부틸이소옥사졸-3-아민(778 ㎎, 5.55 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 42(71.2 ㎎, 60%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 644(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.29(s, 9H), 1.35-1.55(m, 2H), 1.73-1.82(m, 2H), 2.03-2.26(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.55-2.70(m, 1H), 2.75-2.94(m, 1H), 3.53-3.63(m, 1H), 4.20-4.32(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.84-6.92(m, 1H), 6.97-7.04(m, 4H), 7.07-7.13(m, 2H), 8.06(s, 1H).
실시예 43
3-클로로-N-(에틸카르바모일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 43)
화합물 25(41.1 ㎎, 0.0790 mmol) 및 이소시안산에틸(0.0069 ㎖, 0.087 mmol)을 이용하여, 실시예 16과 동일하게 하여, 화합물 43(30.0 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 592(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.99(t, J=7.1Hz, 3H), 1.39-1.51(m, 1H), 1.56-1.71(m, 3H), 1.82-2.01(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.59-2.91(m, 2H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.48-3.59(m, 1H), 3.89-4.04(m, 1H), 6.47-6.54(m, 1H), 6.96-7.20(m, 5H), 7.21-7.36(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.43(s, 1H), 10.78(s, 1H).
실시예 44
4-(벤질아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 44)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해하고, 벤질아민(237 ㎎, 2.21 mmol) 및 트리에틸아민(0.90 ㎖, 4.4 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 4-(벤질아미노)-5,6-디클로로니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 297(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 4-(벤질아미노)-5,6-디클로로니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-5,6-디클로로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(520 ㎎, 2 공정 수율 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-5,6-디클로로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(520 ㎎, 1.13 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-5-클로로-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [4-(벤질아미노)-5-클로로-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(140 ㎎, 2 공정 수율 13%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(490 ㎎, 0.97 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 44(7.8 ㎎, 2%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 503(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.45-1.70(m, 2H), 1.70-1.95(m, 2H), 2.35-2.60(m, 1H), 2.70-3.40(m, 2H), 3.90-4.20(m, 1H), 4.48-4.70(m, 3H), 7.00-7.55(m, 9H), 8.06(s, 1H).
실시예 45
3-클로로-4-(시클로헥실아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 45)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 시클로헥실아민(350 ㎎, 3.53 mmol)을 이용하여, 실시예 44의 공정 1과 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(시클로헥실아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 289(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(시클로헥실아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 450(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [5,6-디클로로-4-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(시클로헥실아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 448(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [5-클로로-4-(시클로헥실아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(시클로헥실아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 496(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(시클로헥실아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 45(77.7 ㎎, 5 공정 수율 4%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 495(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.05-2.15(m, 14H), 2.75-3.05(m, 2H), 3.05-3.75(m, 3H), 4.59-4.81(m, 1H), 7.10-7.50(m, 4H), 7.90-8.20(m, 1H).
실시예 46
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 46)
(공정 1) 실시예 20의 공정 2에서 얻어지는 6-클로로-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산(0.75 g, 2.52 mmol), 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]염산염(0.684 g, 3.03 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일](3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)메타논(1.18 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 468(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일](3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)메타논(1.08 g, 2.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일](3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)메타논(1.10 g, 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 466(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일](3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)메타논(0.2 g, 0.43 mmol)을 아세토니트릴(2.15 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 벤질트리메틸암모늄클로라이드(0.32 g, 1.72 mmol), 물(0.019 ㎖, 1.07 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(0.17 g, 1.29 mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 25% 암모니아수(0.146 g 2.15 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-92/8)로 정제하여, 화합물 46(0.2 g, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 513(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.85-2.00(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.46-3.63(m, 2H), 5.00(s, 2H), 5.09(br s, 2H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.19-7.35(m, 9H), 8.25(s, 1H), 8.36(s, 1H).
실시예 47
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-N-시클로프로필카르바모일-5-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 47)
화합물 46(80 ㎎, 0.16 mmol) 및 이소시안산시클로프로필(16 ㎎, 0.19 mmol)을 이용하여, 실시예 16과 동일하게 하여, 화합물 47(27 ㎎, 29%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 596(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.48-0.52(m, 2H), 0.72-0.78(m, 2H), 1.86-1.97(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.59-2.65(m, 1H), 3.46-3.63(m, 2H), 5.12(s, 2H), 6.81(br s, 1H), 7.11-7.13(m, 1H), 7.16-7.33(m, 9H), 8.34(s, 1H), 8.36(s, 1H).
실시예 48
3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 176)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(400 ㎎, 1.77 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(650 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 387(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(400 ㎎, 1.03 mmol), 및 3-클로로아닐린(0.14 ㎖, 1.3 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(3-클로로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(250 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 478(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(3-클로로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(250 ㎎, 0.522 mmol)을 DMF(2.61 ㎖)에 용해하고, 황화수소나트륨·n수화물(146 ㎎, 1.83 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-95/5)로 정제하여, [5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(259 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(259 ㎎, 0.544 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(196 ㎎, 69%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 524(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(196 ㎎, 0.374 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 176(20.0 ㎎, 10%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.48-1.58(m, 3H), 1.75-1.87(m, 2H), 2.66(t, J=11.7Hz, 1H), 3.07(t, J=12.5Hz, 1H), 3.61(d, J=11.7Hz, 1H), 4.29(d, J=12.5Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 6.99-7.07(m, 3H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 1H), 8.19(s, 1H).
실시예 49
3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 177)
(공정 1) 실시예 48의 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(900 ㎎, 2.32 mmol), 및 4-클로로-2-메틸아닐린(427 ㎎, 3.02 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.25 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 492(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(500 ㎎, 1.01 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(350 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 490(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(250 ㎎, 0.510 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 538(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 177(25.9 ㎎, 2 공정 수율 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 537(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.75(m, 4H), 1.80-2.10(m, 1H), 2.09-2.30(s, 3H), 2.60-2.95(m, 2H), 3.40-3.70(s, 1H), 3.80-4.15(s, 1H), 7.00-7.40(m, 7H), 8.10(s, 1H).
실시예 50
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N'-벤조일피리딘-2-술폰이미다미드(화합물 194)
(공정 1) 실시예 24의 공정 3에서 얻어지는 [5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(258 ㎎, 0.544 mmol)을 메탄올(7.8 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(203 ㎎, 1.143 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 공정에 이용하였다.
ESIMS m/z: 520(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀산메틸의 조생성물을 THF(5.4 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1.0 mol/ℓ, THF 용액, 2.42 ㎖, 2.42 mmol)를 적하하였다. 빙냉 하, 20분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/5)로 정제하여, 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀아미드(168 ㎎, 2 공정 수율 62%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 505(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀아미드(168 ㎎, 0.344 mmol)를 THF(3.3 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.64 mol/ℓ, 헥산 용액, 0.428 ㎖, 0.701 mmol) 및 안식향산 무수물(79 ㎎, 0.351 mmol)을 첨가하고, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, N-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술피닐}벤즈아미드(100 ㎎, 49%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 609(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 N-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술피닐}벤즈아미드(87.0 ㎎, 0.143 mmol)를 아세토니트릴(1.4 ㎖)에 용해하고, N-클로로숙신이미드(22.9 ㎎, 0.171 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 헥사메틸디실라잔(0.060 ㎖, 0.286 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제한 후, 아세토니트릴로 재슬러리하고, 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N'-벤조일피리딘-2-술폰이미다미드(50.6 ㎎, 57%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 624(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.36-1.52(m, 2H), 1.74-1.85(m, 2H), 1.91-2.25(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.56-2.70(m, 3H), 2.75-3.04(m, 1H), 3.54-3.72(m, 1H), 4.18-4.38(m, 1H), 6.57-6.72(m, 3H), 6.83-6.90(m, 1H), 6.94-7.04(m, 4H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.43(t, J=7.7Hz, 2H), 7.51-7.58(m, 1H), 8.06(s, 1H), 8.18-8.21(m, 1H), 8.21(s, 1H).
실시예 51
3-클로로-5-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 195)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산에틸(2.0 g, 7.86 mmol) 및 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.48 g, 11.8 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)니코틴산에틸(1.64 g, 61%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 343(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)니코틴산에틸(1.00 g, 2.91 mmol)을 DMF(8 ㎖)에 용해시키고, 황화수소나트륨·n수화물(0.467 g, 5.83 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토니코틴산에틸(900 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 341(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토니코틴산에틸(0.60 g, 1.76 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖)에 용해하고, 30% 과산화수소 수용액(8.99 ㎖, 88 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 12 mol/ℓ 염산(0.44 ㎖, 5.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1/4)로 정제하여, 3-클로로-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-술폰산(500 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 389(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 3-클로로-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-술폰산(500 ㎎, 1.29 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산에틸(280 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 388(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산에틸(250 ㎎, 0.645 mmol)을 THF(4 ㎖)에 용해하고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(2.58 ㎖, 2.58 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(220 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 360(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(25 ㎎, 0.069 mmol) 및 4-페닐피페리딘-4-카르보니트릴염산염(31 ㎎, 0.139 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 화합물 195(30 ㎎, 82%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 528(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.00-2.15(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.69(s, 2H), 2.98-3.07(m, 1H), 3.62-3.71(m, 1H), 4.04-4.12(m, 1H), 6.94-7.01(m, 1H), 7.10-7.22(m, 2H), 7.38-7.62(m, 6H), 8.20(s, 1H), 8.41(br s, 1H).
실시예 52
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 196)
(공정 1) 문헌(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)에 기재된 방법으로 얻어지는 4,6-디클로로-5-메틸니코틴산(1.00 g, 4.85 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.60 g, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 367(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(236 ㎎, 0.643 mmol), 및 4-클로로-2-메틸아닐린(227 ㎎, 1.61 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(273 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 472(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(270 ㎎, 0.572 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(164 ㎎, 61%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(163 ㎎, 0.347 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(167 ㎎, 93%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 518(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(164 ㎎, 0.317 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 196(25.1 ㎎, 15%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 517(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ); 1.34-1.62(m, 2H), 1.69-1.99(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.52-2.83(m, 2H), 2.93-3.27(m, 1H), 3.66-3.96(m, 1H), 4.56-4.78(m, 1H), 5.51(s, 2H), 6.52(d, J=8.2Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.94-7.04(m, 4H), 7.06(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.24(d, J=2.3Hz, 1H), 8.16(s, 1H).
실시예 53
4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 197)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(236 ㎎, 0.643 mmol), 및 3-클로로아닐린(205 ㎎, 1.61 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(223 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(220 ㎎, 0.480 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(182 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(180 ㎎, 0.395 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(174 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(164 ㎎, 0.317 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 197(9.2 ㎎, 5.4%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 503(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.35-1.69(m, 2H), 1.69-1.96(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.48-2.66(m, 1H), 2.66-2.82(m, 1H), 3.08-3.30(m, 1H), 3.68-3.90(m, 1H), 4.51-4.72(m, 1H), 5.53-5.76(m, 2H), 6.74(d, J=7.7Hz, 1H), 6.83(t, J=1.8Hz, 1H), 6.93-7.10(m, 5H), 7.14(s, 1H), 7.21(t, J=7.9Hz, 1H), 8.19(s, 1H).
실시예 54
3-클로로-N'-(에틸카르바모일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 198)
(공정 1) 실시예 50의 공정 2에서 얻어지는 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀아미드(102 ㎎, 0.202 mmol), 및 이소시안산에틸(0.017 ㎖, 0.212 mmol)을 이용하여, 실시예 50의 공정 3과 동일하게 하여, 3-클로로-N-(에틸카르바모일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀아미드(33.4 ㎎, 29%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 576(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-N-(에틸카르바모일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀아미드(31.0 ㎎, 0.054 mmol)를 이용하여, 실시예 50의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 198(12.6 ㎎, 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 591(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.13(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38-1.50(m, 2H), 1.74-1.84(m, 2H), 1.92-2.26(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.57-2.71(m, 1H), 2.74-3.02(m, 1H), 3.11-3.32(m, 2H), 3.56-3.73(m, 1H), 4.19-4.37(m, 1H), 5.20(br s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.74(br s, 2H), 6.89(dt, J=2.7, 8.2Hz, 1H), 6.96-7.04(m, 4H), 7.11(dd, J=8.4, 5.2Hz, 2H), 8.04(s, 1H).
실시예 55
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰이미다미드(화합물 200)
(공정 1) 실시예 50의 공정 2에서 얻어지는 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술핀아미드(126 ㎎, 0.250 mmol), 및 이탄산디-tert-부틸(57.2 ㎎, 0.262 mmol)을 이용하여, 실시예 50의 공정 3과 동일하게 하여, tert-부틸 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술피닐카르바메이트(96.0 ㎎, 64%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 605(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 tert-부틸 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술피닐카르바메이트(93.0 ㎎, 0.154 mmol)를 이용하여, 실시예 50의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N'-tert-부톡시카르보닐피리딘-2-술폰이미다미드(22.5 ㎎, 24%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 620(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N'-tert-부톡시카르보닐피리딘-2-술폰이미다미드(20.0 ㎎, 0.032 mmol)를 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.248 ㎖, 3.23 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 화합물 200(16.6 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 520(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.37-1.54(m, 2H), 1.74-1.84(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.37-2.46(m, 1H), 2.64(tt, J=3.6, 12.2Hz, 1H), 2.78-3.04(m, 1H), 3.53-3.70(m, 1H), 4.21-4.36(m, 1H), 6.72(br s, 1H), 6.89(td, J=8.2, 2.9Hz, 1H), 6.96-7.05(m, 4H), 7.07-7.14(m, 2H), 8.03(s, 1H).
실시예 56
[5-클로로-6-(에틸술포닐)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 204)
(공정 1) 실시예 33의 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(148 ㎎, 0.323 mmol)을 DMF(1.5 ㎖)에 용해하고, 나트륨에탄티올레이트(102 ㎎, 0.969 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, [5-클로로-6-(에틸티오)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(100 ㎎, 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [5-클로로-6-(에틸티오)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(47 ㎎, 0.097 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, m-클로로과안식향산(36.9 ㎎, 0.214 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 화합물 204(26.1 ㎎, 52%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 516(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.36-1.46(m, 2H), 1.49(t, J=7.2Hz, 3H), 1.69-1.83(m, 2H), 1.88-2.12(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.60(tt, J=3.6, 0.5Hz, 1H), 2.76-3.01(m, 1H), 3.52-3.76(m, 3H), 4.16-4.27(m, 1H), 6.84(br s, 1H), 6.95-7.05(m, 3H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.20(dt, J=9.7, 3.9Hz, 2H), 7.27-7.32(m, 1H), 8.10(s, 1H).
실시예 57
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴티오)피리딘-2-술폰아미드(화합물 210)
(공정 1) 60% 수소화나트륨(203 ㎎, 5.08 mmol)을 THF(10 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 2-프로판올(0.19 ㎖, 2.4 mmol) 및 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol)의 THF(2 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 염산(5.5 ㎖, 5.5 mmol)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 5,6-디클로로-4-이소프로폭시니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 250(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-이소프로폭시니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, (5,6-디클로로-4-이소프로폭시피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메타논(780 ㎎, 2 공정 수율 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 411(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 (5,6-디클로로-4-이소프로폭시피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메타논(760 ㎎, 1.85 mmol)을 DMF(9.0 ㎖)에 용해하고, 황화수소나트륨·n수화물(518 ㎎, 6.47 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, (5-클로로-4-이소프로폭시-6-머캅토피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(626 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 409(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 (5-클로로-4-이소프로폭시-6-머캅토피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(149 ㎎, 0.364 mmol)을 이용하여, 실시예 46의 공정 3과 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-이소프로폭시피리딘-2-술폰아미드(138 ㎎, 83%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-이소프로폭시피리딘-2-술폰아미드(143 ㎎, 0.314 mmol)를 톨루엔(6.3 ㎖)에 용해하고, 염화알루미늄(209 ㎎, 1.57 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=6/1)로 정제하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-히드록시피리딘-2-술폰아미드(121 ㎎, 93%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 414(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-히드록시피리딘-2-술폰아미드(217 ㎎, 0.524 mmol)를 아세토니트릴(2.6 ㎖)에 용해하고, 옥시염화인(0.22 ㎖, 2.4 mmol)을 첨가하고, 환류 하, 7.5시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액에 반응 혼합물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(208 ㎎, 92%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 432(M + H)+
(공정 7) 공정 6에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(25.9 ㎎, 0.060 mmol), 및 3-메틸벤젠티올(0.011 ㎖, 0.096 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 화합물 210(29.8 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 520(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.42-1.98(m, 5H), 2.30-2.38(m, 3H), 2.43-3.19(m, 2H), 3.36-3.45(m, 1H), 4.55-4.83(m, 1H), 5.26-5.30(m, 2H), 6.96-7.02(m, 2H), 7.05-7.25(m, 6H), 8.30-8.35(s, 1H).
실시예 58
N-{3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-2-술파모일피리딘-4-일}벤즈아미드(화합물 211)
(공정 1) 실시예 48의 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(123 ㎎, 0.317 mmol), 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(0.053 ㎖, 0.41 mmol)을 이용하여, 실시예 44의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 488(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 [5,6-디클로로-4-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 디클로로메탄(2.0 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.50 ㎖, 6.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/0-1/1)로 정제하여, (4-아미노-5,6-디클로로피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(90.3 ㎎, 2 공정 수율 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 368(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 (4-아미노-5,6-디클로로피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(77.0 ㎎, 0.209 mmol)을 디클로로메탄(3.0 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 트리에틸아민(0.61 ㎖, 4.4 mmol), 염화벤조일(1.3 ㎖, 1.3 mmol) 및 DMAP(25.6 ㎎, 0.208 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0-1/1)로 정제하여, N-벤조일-N-{2,3-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-4-일}벤즈아미드(117 ㎎, 97%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 576(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 N-벤조일-N-{2,3-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-4-일}벤즈아미드(117 ㎎, 0.202 mmol)를 이용하여, 실시예 57의 공정 3과 동일하게 하여, N-벤조일-N-{3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-2-머캅토피리딘-4-일}벤즈아미드(49.3 ㎎, 42%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 574(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 N-벤조일-N-{3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-2-머캅토피리딘-4-일}벤즈아미드(49.3 ㎎, 0.086 mmol)를 메탄올(3.0 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(11.9 ㎎, 0.086 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반한 후, 환류 하, 22.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/0-1/1)로 정제하여, N-{3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-2-머캅토피리딘-4-일}벤즈아미드(27.6 ㎎, 68%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 N-{3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-2-머캅토피리딘-4-일}벤즈아미드(117 ㎎, 0.202 mmol)를 이용하여, 실시예 46의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 211(2.9 ㎎, 16%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 517(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.58-1.78(m, 2H), 1.96-2.06(m, 2H), 2.81(d, J=11.7Hz, 2H), 3.29-3.45(m, 1H), 3.94(d, J=15.4Hz, 1H), 4.53-4.81(m, 1H), 6.37(br s, 2H), 7.02(t, J=8.4Hz, 2H), 7.19(dd, J=5.5, 8.4Hz, 2H), 7.52-7.62(m, 3H), 8.03(d, J=7.0Hz, 2H), 8.17(s, 1H), 8.82(s, 1H).
실시예 59
4-벤질-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 212)
실시예 57의 공정 6에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(20.0 ㎎, 0.0460 mmol), 및 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II)디클로라이드(PEPPSITM, 9.4 ㎎, 0.014 mmol)를 THF(1.0 ㎖)에 용해하고, 0.5 mol/ℓ 벤질아연브로마이드/THF 용액(0.28 ㎖, 0.14 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=1/0-0/1) 및 분취 HPLC(Waters사 제조 XBridgeTM)(아세토니트릴/0.05% 트리플루오로아세트산 수용액)로 정제하여, 화합물 212(3.0 ㎎, 13%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 488(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.74(m, 2H), 1.77-2.07(m, 2H), 2.46-2.64(m, 2H), 2.69-3.27(m, 2H), 4.08-4.48(m, 1H), 4.50-4.64(m, 1H), 4.69-4.93(m, 1H), 5.26(br s, 2H), 6.94-7.01(m, 3H), 7.08-7.21(m, 4H), 7.27-7.34(m, 2H), 8.24-8.28(m, 1H).
실시예 60
3-클로로-5-[5-(4-플루오로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 213)
(공정 1) 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실산 tert-부틸(300 ㎎, 1.41 mmol)을 톨루엔(10 ㎖)에 용해하고, 1-브로모-4-플루오로벤젠(0.20 ㎖, 1.84 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(35 ㎎, 0.057 mmol), tert-부톡시나트륨(217 ㎎, 2.26 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(26 ㎎, 0.028 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=3/2)로 정제하여, 5-(4-플루오로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실산 tert-부틸(140 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 307(M + H)+.
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 5-(4-플루오로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실산 tert-부틸(130 ㎎, 0.424 mmol)을 아세트산에틸(1 ㎖)에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산/아세트산에틸 용액(0.530 ㎖, 2.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축함으로써, 2-(4-플루오로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤염산염(100 ㎎, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 207(M + H)+
(공정 3) 4,5,6-트리클로로니코틴산에틸(1.50 g, 5.89 mmol) 및 m-톨루이딘(0.695 g, 6.48 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(m-톨릴아미노)니코틴산에틸(1.00 g, 52%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 325(M + H)+.
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5,6-디클로로-4-(m-톨릴아미노)니코틴산에틸(0.95 g, 2.92 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 2와 동일하게 하여, 5-클로로-6-머캅토-4-(m-톨릴아미노)니코틴산에틸(0.9 g, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 323(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 5-클로로-6-머캅토-4-(m-톨릴아미노)니코틴산에틸(0.8 g, 2.48 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 3과 동일하게 하여, 3-클로로-5-(에톡시카르보닐)-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 371(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어진 3-클로로-5-(에톡시카르보닐)-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코틴산에틸(370 ㎎, 2 공정 수율 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 370(M + H)+
(공정 7) 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코틴산에틸(350 ㎎, 0.946 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 5와 동일하게 하여, 5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코틴산(320 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 342(M + H)+
(공정 8) 공정 2에서 얻어지는 2-(4-플루오로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤염산염(27 ㎎, 0.110 mmol), 및 공정 7에서 얻어지는 5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코틴산(25 ㎎, 0.073 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 213(33 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 530(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.22(s, 3H), 2.70-2.77(m, 2H), 2.88-2.96(m, 2H), 3.02-3.10(m, 2H), 3.24-3.32(m, 2H), 3.44-3.51(m, 2H), 6.46-6.52(m, 2H), 6.77-6.93(m, 3H), 7.02(t, J=8.8Hz, 2H), 7.13(t, J=8.8Hz, 1H), 7.62(br s, 2H), 8.21(s, 1H), 8.70(s, 1H).
실시예 61
3-클로로-5-[2',4'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1-일카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 218)
(공정 1) 2',4'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1-카르복실산 tert-부틸(200 ㎎, 0.661 mmol)을 THF(3 ㎖)에 용해하고, 벤질옥시카르보닐클로라이드(0.208 ㎖, 1.45 mmol) 및 탄산칼륨(274 ㎎, 1.98 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1,1'(2'H, 4'H)-디카르복실산1'-벤질 1-tert-부틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 437(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1,1'(2'H,4'H)-디카르복실산1'-벤질 1-tert-부틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 60의 공정 2와 동일하게 하여, 2',4'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1'-카르복실산벤질(100 ㎎, 2 공정 수율 45%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 337(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 2',4'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1'-카르복실산벤질(74 ㎎, 0.219 mmol), 및 실시예 60의 공정 7에서 얻어지는 5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코틴산(50 ㎎, 0.146 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 1-[5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코티노일]-2',4'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1'-카르복실산벤질(70 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 660(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 1-[5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코티노일]-2',4'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,3'-퀴놀린]-1'-카르복실산벤질(50 ㎎, 0.076 mmol)을 메탄올(4 ㎖)에 용해하고, ThalesNano사 H-Cube(등록상표)플로우식 수소화 반응 장치를 통과시켰다. 카트리지는 10% Pd/C Cat Cart 30을 사용하고, 풀 H2 모드(full H2 mode)에서, 온도를 30℃, 유속을 1 ㎖/min으로 설정하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 분취 HPLC(Waters사 제조 XBridgeTM)(아세토니트릴/0.05% 트리플루오로아세트산 수용액)로 정제하여, 화합물 218(11 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 526(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.23-1.34(m, 7H), 2.38(s, 3H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.93-3.00(m, 2H), 3.06-3.14(m, 2H), 5.75(br s, 2H), 6.48(d, J=7.8Hz, 1H), 6.63(t, J=7.3Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.96-7.00(m, 2H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.24(s, 1H), 8.11(s, 1H).
실시예 62
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 220)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(450 ㎎, 1.23 mmol), 및 1-페닐에탄-1-아민(595 ㎎, 4.91 mmol)을 이용하여, 실시예 44의 공정 1과 동일하게 하여, [6-클로로-5-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(460 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(340 ㎎, 0.750 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)피리딘-3-일]메타논(310 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(1-페닐에틸아미노)피리딘-3-일]메타논(150 ㎎, 0.330 mmol), 및 3 mol/ℓ 염산(0.6 ㎖, 2.0 mmol)을 아세토니트릴(3.0 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하 5% 차아염소산나트륨 수용액(2.00 g, 1.35 mmol)을 적하하고, 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 암모니아 수용액(1.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 분취 HPLC(Waters사 제조 XBridgeTM)(아세토니트릴/50 mmol/ℓ 탄산암모늄 수용액)로 정제하여, 화합물 220(30.2 ㎎, 18%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 497(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43(d, J=13Hz, 3H), 1.44-1.50(m, 4H), 2.10-2.47(m, 1H), 2.48-2.51(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.52-2.80(m, 1H), 4.80-4.98(m, 1H), 5.60-5.78(m, 1H), 6.99-7.08(m, 4H), 7.26-7.34(m, 8H), 7.96(s, 1H).
실시예 63
4-(벤질아미노)-3-플루오로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 225)
(공정 1) 벤질아민(0.542 ㎖, 4.96 mmol)을 THF(10 ㎖)에 용해하고, 2.0 mol/ℓ 리튬디이소프로필아미드/THF 용액(45 ㎖, 45 mmol)을 -78℃에서 적하한 후, -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-클로로-5,6-디플루오로니코틴산(600 ㎎, 3.10 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 4-(벤질아미노)-5,6-디플루오로니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 265(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 4-(벤질아미노)-5,6-디플루오로니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-5,6-디플루오로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(480 ㎎, 2 공정 수율 36%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 426(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-5,6-디플루오로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(480 ㎎, 1.13 mmol)을 이용하여, 실시예 57의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-5-플루오로-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(370 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 440(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-5-플루오로-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(150 ㎎, 0.341 mmol)을 아세토니트릴(3.41 ㎖)에 용해하고, -25℃에서, 벤질트리메틸암모늄클로라이드(253 ㎎, 1.365 mmol), 물(0.015 ㎖, 0.853 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(137 ㎎, 1.024 mmol)를 첨가하고, -10℃가 될 때까지 승온시키면서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 3-아미노이소옥사졸(0.504 ㎖, 6.83 mmol)을 첨가하고, 0℃가 될 때까지 승온시키면서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 화합물 225(120 ㎎, 64%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 554(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.41-1.57(m, 3H), 1.67-1.83(m, 1H), 2.54-2.70(m, 3H), 4.45-4.58(m, 4H), 6.28(s, 1H), 7.09(t, J=8.8Hz, 2H), 7.18-7.37(m, 9H), 7.85(s, 1H), 8.42(br s, 1H).
실시예 64
5-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리다진-3-술폰아미드(화합물 229)
(공정 1) 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실산메틸(100 ㎎, 0.483 mmol)을 THF(3 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(0.362 ㎖, 1.449 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/ℓ 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 유거하고, 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 193(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실산의 조생성물, 및 4-플루오로-2-메틸아닐린을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리다진-3-카르복실산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 282(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리다진-3-카르복실산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(42 ㎎, 3 공정 수율 20%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 443(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(80 ㎎, 0.181 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(68 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 441(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(30 ㎎, 0.068 mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해하고, -25℃에서 벤질트리메틸암모늄클로라이드(51 ㎎, 0.272 mmol), 물(0.005 ㎖, 0.278 mmol) 및 N-클로로숙신이미드(27 ㎎, 0.204 mmol)를 첨가하고, -5℃가 될 때까지 승온시키면서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 25% 암모니아 수용액(0.295 ㎖, 3.41 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1) 및 분취 HPLC(Waters사 제조 XBridgeTM)(아세토니트릴/0.05% 트리플루오로아세트산 수용액)로 정제하여, 화합물 229(10 ㎎, 30%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 488(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 1.80-1.90(m, 4H), 1.97-2.03(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.90-3.07(m, 2H), 3.32-3.41(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.10(m, 4H), 7.17(dd, J=8.8, 2.9Hz, 2H), 7.28(dd, J=8.8, 5.4Hz, 4H).
실시예 65
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(티오펜-2-일메틸아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 231)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(450 ㎎, 1.23 mmol), 및 티오펜-2-일메탄아민(595 ㎎, 4.91 mmol)을 이용하여, 실시예 44의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(티오펜-2-일메틸아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(387 ㎎, 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 464(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(티오펜-2-일메틸아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(378 ㎎, 0.810 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-6-머캅토-4-(티오펜-2-일메틸아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(182 ㎎, 48%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 462(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5-클로로-6-머캅토-4-(티오펜-2-일메틸아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(100 ㎎, 0.220 mmol)을 이용하여, 실시예 46의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 231(17.6 ㎎, 16%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-1.90(m, 4H), 2.10-2.30(m, 1H), 2.50-2.90(m, 2H), 3.10-3.30(m, 1H), 4.50-5.00(m, 3H), 6.50-7.70(m, 10H), 8.03-8.30(m, 1H).
실시예 66
4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 232)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(150 ㎎, 0.408 mmol), 및 5-클로로-2-메틸아닐린(156 ㎎, 1.10 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(192 ㎎, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 472(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(191 ㎎, 0.404 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(182 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(4.36 g, 9.28 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(4.29 g, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 518(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(3.48 g, 6.49 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 232(2.66 g, 70%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 584(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.18-1.77(m, 4H), 1.93-2.11(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.59-2.71(m, 1H), 2.84-3.09(m, 1H), 3.51-3.66(m, 1H), 4.00-4.15(m, 1H), 6.35(d, J=1.8Hz, 1H), 6.92-7.03(m, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.19-7.34(m, 3H), 7.80(br s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.67(d, J=1.4Hz, 1H), 11.80(br s, 1H).
실시예 67
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(3-플루오로페닐아미노)-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 233)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(150 ㎎, 0.408 mmol), 및 3-플루오로아닐린(0.106 ㎖, 1.10 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(182 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(182 ㎎, 0.412 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][4-(3-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일]메타논(169 ㎎, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 440(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][4-(3-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일]메타논(168 ㎎, 0.382 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(3-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰산(156 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 488(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(3-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰산(168 ㎎, 0.345 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 233(46.6 ㎎, 24%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 554(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.22-1.80(m, 4H), 2.48(s, 3H), 2.59-2.81(m, 2H), 2.84-3.17(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 4.06-4.43(m, 1H), 6.37(s, 1H), 6.60-6.81(m, 3H), 7.09(t, J=8.4Hz, 3H), 7.26(dd, J=15.0, 7.7Hz, 2H), 8.24(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.70(s, 1H), 11.87(s, 1H).
실시예 68
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 235)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 2-플루오로-4-메틸아닐린(0.249 ㎖, 2.21 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(330 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(330 ㎎, 0.724 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(163 ㎎, 0.347 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 502(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 235(153 ㎎, 2 공정 수율 41%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 568(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.14-1.71(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.62-2.76(m, 1H), 2.83-2.99(m, 1H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.94-4.15(m, 1H), 6.31(s, 1H), 6.85-7.34(m, 8H), 7.96(br s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.60(br s, 1H).
실시예 69
4-(2-에틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 239)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(250 ㎎, 0.681 mmol), 및 2-에틸아닐린(223 ㎎, 1.84 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-에틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(278 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-에틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(278 ㎎, 0.615 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2-에틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(236 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(2-에틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(236 ㎎, 0.525 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2-에틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(235 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2-에틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(235 ㎎, 0.472 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 239(78.9 ㎎, 30%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 564(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05-1.48(m, 5H), 1.48-1.75(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.59(q, J=7.6Hz, 2H), 2.63-2.74(m, 2H), 2.80-3.10(m, 1H), 3.47-3.63(m, 1H), 4.08-4.40(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.48-6.73(m, 1H), 6.93-7.35(m, 8H), 8.07(s, 1H), 8.11-8.37(m, 1H).
실시예 70
4-클로로-5-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리다진-3-술폰아미드(화합물 240)
(공정 1) 실시예 64의 공정 3에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(100 ㎎, 0.226 mmol)을 DMF(2 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, N-클로로숙신이미드(32 ㎎, 0.237 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 분취 HPLC(Waters사 제조 XBridgeTM)(아세토니트릴/0.05% 트리플루오로아세트산 수용액)로 정제하여, [5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(45 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 477(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(40 ㎎, 0.084 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 2와 동일하게 하여, [5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 475(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리다진-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 64의 공정 5와 동일하게 하여, 화합물 240(4 ㎎, 2 공정 수율 9%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 1.67-1.86(m, 3H), 1.95-2.13(m, 1H), 2.25-2.39(m, 4H), 2.69-2.88(m, 1H), 2.91-3.08(m, 1H), 3.77-3.91(m, 1H), 4.02-4.20(m, 1H), 6.91-7.17(m, 6H), 7.18-7.32(m, 3H).
실시예 71
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 241)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(250 ㎎, 0.681 mmol), 및 o-톨루이딘(182 ㎎, 1.70 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(289 ㎎, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(285 ㎎, 0.651 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일]메타논(243 ㎎, 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 436(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일]메타논(239 ㎎, 0.549 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(213 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(102 ㎎, 0.210 mmol), 및 3-메틸이소티아졸-5-아민염산염을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 241(47.1 ㎎, 39%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 580(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.13-1.51(m, 2H), 1.51-1.71(m, 2H), 2.00-2.31(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.60-2.71(m, 1H), 2.78-3.06(m, 1H), 3.47-3.63(m, 1H), 3.99-4.27(m, 1H), 6.04(s, 1H), 6.60-6.77(m, 1H), 6.98(t, J=7.2Hz, 1H), 7.02-7.42(m, 7H), 8.03(s, 1H).
실시예 72
4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 244)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 3-클로로아닐린(231 ㎎, 2.21 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(408 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(374 ㎎, 0.817 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(292 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(292 ㎎, 0.640 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(262 ㎎, 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(154 ㎎, 0.306 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 244(70.5 ㎎, 41%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 570(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.20-1.36(m, 1H), 1.70-1.96(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.64-2.76(m, 2H), 3.07-3.19(m, 1H), 3.43-3.82(m, 2H), 4.62-4.77(m, 1H), 6.58(d, J=2.0Hz, 1H), 6.66(d, J=7.8Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.93-7.10(m, 6H), 7.21(dd, J=7.8, 15.6Hz, 2H), 8.23(s, 2H).
실시예 73
4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 250)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.00 g, 5.45 mmol), 및 벤질아민(5.84 g, 54.5 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.23 g, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.20 g, 5.02 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.20 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 436(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.13 g, 2.59 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(870 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(125 ㎎, 0.257 mmol)을 이용하여, 실시예 39와 동일하게 하여, 화합물 250(80.4 ㎎, 56%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 563(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.33-1.44(m, 1H), 1.44-1.64(m, 1H), 1.64-1.85(m, 2H), 2.29-2.42(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.58-2.86(m, 1H), 2.90-3.21(m, 1H), 3.31-3.34(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.32-4.77(m, 3H), 5.81(s, 1H), 6.55-6.93(m, 1H), 6.96-7.12(m, 2H), 7.12-7.19(m, 2H), 7.19-7.26(m, 2H), 7.26-7.39(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.79-8.05(m, 1H), 10.50(s, 1H).
실시예 74
4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 251)
실시예 73의 공정 3에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(125 ㎎, 0.257 mmol)을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 251(78.3 ㎎, 52%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 580(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36-1.60(m, 2H), 1.68-1.88(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.31-2.43(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.53-2.89(m, 2H), 2.94-3.17(m, 1H), 4.28-4.74(m, 3H), 5.92(s, 1H), 6.17-6.63(m, 1H), 6.97-7.11(m, 3H), 7.11-7.25(m, 3H), 7.25-7.41(m, 3H), 7.69-7.90(m, 1H).
실시예 75
4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 252)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 2,5-디플루오로아닐린(0.12 ㎖, 1.3 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(331 ㎎, 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 460(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(359 ㎎, 0.781 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(311 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(318 ㎎, 0.695 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(191 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M - H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(191 ㎎, 0.378 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 252(165 ㎎, 76%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 572(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.34-1.73(m, 4H), 1.93-2.31(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.64-2.76(m, 1H), 2.86-3.09(m, 1H), 3.54(d, J=12.7Hz, 1H), 4.07-4.24(m, 1H), 6.36(s, 1H), 6.82-6.94(m, 2H), 7.10(t, J=8.3Hz, 2H), 7.21-7.30(m, 3H), 8.19(s, 1H), 8.31(br s, 1H), 8.69(s, 1H), 11.86(br s, 1H).
실시예 76
4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 254)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 2,3-디플루오로아닐린(0.221 ㎖, 2.21 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(332 ㎎, 88%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 460(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(332 ㎎, 0.722 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(320 ㎎, 97%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(320 ㎎, 0.699 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(352 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 506(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2,3-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3메틸피리딘-2-술폰산(176 ㎎, 0.348 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 254(72.0 ㎎, 37%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 572(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.28-1.77(m, 4H), 1.94-2.16(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.63-2.76(m, 1H), 2.81-3.07(m, 1H), 3.45-3.56(m, 1H), 3.98-4.20(m, 1H), 6.35(d, J=1.8Hz, 1H), 6.79-6.91(m, 1H), 7.01-7.17(m, 4H), 7.17-7.38(m, 2H), 8.17(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.68(s, 1H), 11.85(s, 1H).
실시예 77
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2-플루오로페닐아미노)-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 255)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 2-플루오로아닐린(0.213 ㎖, 2.21 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(361 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(372 ㎎, 0.842 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][4-(2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일]메타논(347 ㎎, 94%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 440(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][4-(2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일]메타논(347 ㎎, 0.789 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰산(385 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 488(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰산(199 ㎎, 0.408 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 255(120 ㎎, 54%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 554(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.27-1.73(m, 4H), 1.84-2.10(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.60-2.74(m, 1H), 2.77-3.04(m, 1H), 3.44-3.56(m, 1H), 3.92-4.17(m, 1H), 6.35(d, J=1.8Hz, 1H), 6.99-7.17(m, 5H), 7.17-7.37(m, 3H), 8.10(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.67(s, 1H), 11.82(s, 1H).
실시예 78
3-클로로-4-[2-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 256)
(공정 1) 실시예 57의 공정 6에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(847 ㎎, 1.96 mmol)를 DMF(15 ㎖)에 용해하고, 4-메톡시벤질클로라이드(0.800 ㎖, 5.88 mmol) 및 탄산칼륨(1.36 g, 9.80 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20-50/50)로 정제하여, 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(1.18 g, 90%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 672(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(74.2 ㎎, 0.110 mmol), 2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(33.4 ㎎, 0.165 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(25.5 ㎎, 0.044 mmol) 및 탄산세슘(53.9 ㎎, 0.165 mmol)을 톨루엔(2.0 ㎖)에 현탁하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20.2 ㎎, 0.022 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20-40/60)로 정제하여, 3-클로로-4-[2-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(71.9 ㎎, 78%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 838(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 3-클로로-4-[2-시아노-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(70.2 ㎎, 0.084 mmol), 및 아니솔(0.055 ㎖, 0.502 mmol)을 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖)에 용해하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=50/50-20/80)로 정제하여, 화합물 256(43.4 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 598(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.41-1.61(m, 2H), 1.81-1.90(m, 2H), 2.30-2.45(m, 1H), 2.66-2.77(m, 1H), 3.06-3.22(m, 1H), 3.55-3.70(m, 1H), 4.27-4.43(m, 1H), 5.44(br s, 2H), 6.96-7.03(m, 2H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.21(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.43(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.51(d, J=2.0Hz, 1H), 8.33(s, 1H).
실시예 79
3-클로로-4-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 257)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(57.6 ㎎, 0.086 mmol), 및 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(23.9 ㎎, 0.128 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(58.7 ㎎, 83%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 822(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(55.9 ㎎, 0.068 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 257(33.2 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 582(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.42-1.60(m, 2H), 1.79-1.92(m, 2H), 2.27-2.51(m, 1H), 2.64-2.78(m, 1H), 3.05-3.21(m, 1H), 3.63-3.76(m, 1H), 4.35-4.49(m, 1H), 5.54(br s, 2H), 6.94-7.03(m, 2H), 7.06-7.14(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.47(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 8.35(s, 1H).
실시예 80
4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 258)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 3,4-디플루오로아닐린(0.122 ㎖, 1.23 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(377 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 460(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(377 ㎎, 0.820 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(335 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(335 ㎎, 0.732 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(279 ㎎, 75%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 506(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(273 ㎎, 0.540 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 258(177 ㎎, 57%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 572(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-1.76(m, 4H), 2.00-2.19(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.60-2.78(m, 1H), 2.82-3.14(m, 1H), 3.43-3.62(m, 1H), 4.06-4.40(m, 1H), 6.36(d, J=1.4Hz, 1H), 6.68-6.76(m, 1H), 6.90-7.00(m, 1H), 7.09(t, J=8.4Hz, 2H), 7.16-7.39(m, 3H), 8.19(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.65-8.71(m, 1H), 11.85(s, 1H).
실시예 81
4-(4-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 259)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 4-클로로아닐린(156 ㎎, 1.23 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(356 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(356 ㎎, 0.777 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(348 ㎎, 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(348 ㎎, 0.763 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(4-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(282 ㎎, 73%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 504(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(4-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(274 ㎎, 0.577 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 259(177 ㎎, 57%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 570(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24-1.75(m, 4H), 1.93-2.15(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.60-2.78(m, 1H), 2.85-3.13(m, 1H), 3.41-3.54(m, 1H), 3.99-4.43(m, 1H), 6.36(d, J=1.4Hz, 1H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.09(t, J=8.6Hz, 2H), 7.15-7.35(m, 4H), 8.19(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.66-8.72(m, 1H), 11.85(s, 1H).
실시예 82
4-(4-브로모페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 260)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(3.00 g, 8.17 mmol), 및 4-브로모아닐린(1.69 g, 9.81 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [4-(4-브로모페닐아미노)-6-클로로-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(4.03 g, 98%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 502(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-브로모페닐아미노)-6-클로로-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(4.03 g, 8.01 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-브로모페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 500(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(4-브로모페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(4-브로모페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(3.97 g, 2 공정 수율 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 548(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(4-브로모페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(159 ㎎, 0.280 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 260(115 ㎎, 67%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 614(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.22-1.77(m, 4H), 1.93-2.16(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.59-2.79(m, 1H), 2.81-3.14(m, 1H), 3.41-3.55(m, 1H), 3.94-4.46(m, 1H), 6.36(d, J=1.4Hz, 1H), 6.83(d, J=8.6Hz, 2H), 7.00-7.19(m, 3H), 7.19-7.35(m, 1H), 7.41(d, J=8.6Hz, 2H), 8.20(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.68(s, 1H), 11.85(s, 1H).
실시예 83
4-(벤질아미노)-3-메틸-5-(2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 261)
(공정 1) 문헌(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)에 기재된 방법으로 얻어지는 4,6-디클로로-5-메틸니코틴산에틸(200 ㎎, 0.854 mmol), 및 벤질아민(0.14 ㎖, 1.3 mmol)을 이용하여, 실시예 44의 공정 1과 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸니코틴산에틸(251 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 305(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸니코틴산에틸(251 ㎎, 0.824 mmol)을 이용하여, 실시예 57의 공정 3과 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-6-머캅토-5-메틸니코틴산에틸(192 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 303(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-6-머캅토-5-메틸니코틴산에틸(192 ㎎, 0.635 mmol)을 이용하여, 실시예 46의 공정 3과 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-5-메틸-6-술파모일니코틴산에틸(112 ㎎, 51%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 350(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-5-메틸-6-술파모일니코틴산에틸(110 ㎎, 0.315 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 5와 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-5-메틸-6-술파모일니코틴산(105 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 322(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-5-메틸-6-술파모일니코틴산(45.7 ㎎, 0.142 mmol), 및 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘](32.3 ㎎, 0.171 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 261(41.7 ㎎, 60%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 493(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.93(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.86-3.45(m, 7H), 4.19-4.55(m, 3H), 4.58-4.62(br m, 2H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 6.87(t, J=7.7Hz, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 7.15(t, J=7.7Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.34-7.48(m, 3H), 8.07(s, 1H).
실시예 84
4-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 263)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.72 mmol), 및 3,4-디메틸아닐린(495 ㎎, 4.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.13 g, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 452(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.13 g, 2.50 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(3,4-디메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.11 g, 99%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 450(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(3,4-디메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.11 g, 2.47 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(500 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(200 ㎎, 0.40 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 263(70.7 ㎎, 31%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 564(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.10-1.70(m, 4H), 2.00-2.20(m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.80-3.00(m, 1H), 3.30-3.50(m, 1H), 4.00-4.30(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.45-6.63(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.90-7.40(m, 5H), 7.90(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.50(s, 1H), 11.80(s, 1H).
실시예 85
4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 264)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.72 mmol), 및 2-플루오로-3-메틸아닐린(511 ㎎, 4.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.08 g, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.08 g, 2.37 mmol)를 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.18 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.18 g, 2.60 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(550 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 502(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(200 ㎎, 0.40 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 264(75.1 ㎎, 33%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 568(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.10-1.70(m, 4H), 2.00-2.30(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.80-3.10(m, 1H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.90-4.20(m, 1H), 6.30(d, J=1.5Hz, 1H), 6.81(br s, 1H), 6.90-7.15(m, 4H), 7.22(br s, 2H), 7.97(br s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.59(br s, 1H), 11.8(br s, 1H).
실시예 86
4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 265)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(432 ㎎, 1.14 mmol), 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(215 ㎎, 1.48 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(543 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(543 ㎎, 1.13 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(422 ㎎, 2 공정 수율 71%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(422 ㎎, 0.803 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 265(80.2 ㎎, 17%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 588(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.15-1.76(m, 4H), 1.85-2.15(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.60-2.74(m, 1H), 2.80-3.10(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 4.00-4.28(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.80-7.50(m, 7H), 8.10-8.35(m, 2H), 8.55(br s, 1H), 11.85(br s, 1H).
실시예 87
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(3-플루오로페닐아미노)-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 267)
실시예 67의 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(3-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰산(357 ㎎, 0.732 mmol)을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 267(38 ㎎, 8.9%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 584(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25-1.82(m, 4H), 2.08(s, 3H), 2.11-2.31(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.61-2.78(m, 1H), 2.84-3.12(m, 1H), 3.40-3.59(m, 1H), 4.12-4.49(m, 1H), 5.97(s, 1H), 6.48-6.57(m, 2H), 6.58-6.68(m, 1H), 6.95-7.34(m, 6H), 8.19(s, 1H), 8.23(s, 1H).
실시예 88
4-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 268)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.72 mmol), 및 2-플루오로-5-메톡시아닐린(575 ㎎, 4.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.35 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 472(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.35 g, 2.87 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.10 g, 82%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.10 g, 2.34 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(500 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 518(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 0.480 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 268(118 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 584(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.10-1.70(m, 4H), 1.90-2.30(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.90-3.10(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.05-4.30(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.30-6.70(m, 2H), 7.00-7.40(m, 5H), 8.13(s, 1H), 8.46(br s, 1H).
실시예 89
4-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 269)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.50 g, 4.09 mmol), 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린(865 ㎎, 6.13 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.35 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 472(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.35 g, 2.85 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 518(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 269(61 ㎎, 3 공정 수율 22%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 584(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.20-1.80(m, 4H), 1.88-2.28(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.60-3.19(m, 2H), 3.40-3.68(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.87-4.39(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.46(br s, 1H), 6.65-6.80(m, 1H), 7.04-7.34(m, 5H), 8.13(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.59(br s, 1H), 11.81(br s, 1H).
실시예 90
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 270)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.72 mmol), 및 4-클로로-2-플루오로아닐린(594 ㎎, 4.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(920 ㎎, 71%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.28 g, 2.70 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(500 ㎎, 2 공정 수율 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 0.480 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 270(53.9 ㎎, 19%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 588(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.20-1.80(m, 4H), 1.90-2.30(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.80-3.10(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 4.00-4.30(m, 1H), 6.27(m, 1H) 6.80-7.60(m, 7H), 8.12(s, 1H), 8.48(br s, 1H).
실시예 91
4-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 271)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.72 mmol), 및 5-클로로-2-플루오로아닐린(594 ㎎, 4.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(890 ㎎, 69%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(920 ㎎, 1.93 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(500 ㎎, 2 공정 수율 50%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 0.480 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 271(95.4 ㎎, 34%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 588(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-1.80(m, 4H), 2.00-2.30(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.90-3.15(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 4.15-4.30(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.70-7.40(m, 7H), 8.37(s, 1H), 8.47(br s, 1H).
실시예 92
4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 272)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.50 g, 4.09 mmol), 및 2-클로로-3-플루오로아닐린(892 ㎎, 6.13 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.24 g , 64%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.24 ㎎, 2.59 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 272(89.9 ㎎, 3 공정 수율 32%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 588(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05-1.80(m, 4H), 2.10-2.45(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.65-2.80(m, 1H), 2.90-3.20(m, 1H), 3.49-3.65(m, 1H), 4.15-4.35(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.50-6.75(m, 1H), 7.01-7.45(m, 6H), 7.85-8.12(m, 1H), 8.28(s, 1H), 8.57(br s, 1H), 11.86(br s, 1H).
실시예 93
4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 273)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.72 mmol), 및 2-클로로-4-플루오로아닐린(594 ㎎, 4.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(930 ㎎, 72%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.05 g, 2.20 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(900 ㎎, 2 공정 수율 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 0.480 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 273(67.8 ㎎, 24%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 588(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.15-1.79(m, 4H), 2.05-2.40(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.82-3.10(m, 1H), 3.45-3.63(m, 1H), 4.05-4.25(m, 1H), 6.30(s, 1H), 7.06-7.24(m, 7H), 7.40-7.58(m, 1H), 7.78-8.00(m, 1H), 8.10(s, 1H), 8.54(br s, 1H).
실시예 94
4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 274)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.00 g, 2.72 mmol), 및 2-클로로-5-플루오로아닐린(594 ㎎, 4.08 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(910 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(643 ㎎, 1.35 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(600 ㎎, 2 공정 수율 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 0.480 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 274(53.7 ㎎, 19%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 588(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.10-1.80(m, 4H), 2.20-2.45(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.62-2.82(m, 1H), 2.90-3.15(m, 1H), 3.48-3.68(m, 1H), 4.18-4.42(m, 1H), 6.31(s, 1H), 6.50-6.75(m, 1H), 6.80-7.00(m, 1H), 7.00-7.38(m, 5H), 7.45-7.65(m, 1H), 7.75-8.05(m, 1H), 8.28(s, 1H), 8.59(br s, 1H).
실시예 95
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 275)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.20 g, 3.27 mmol), 및 2,3,5-트리플루오로아닐린(721 ㎎, 4.90 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(663 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 478(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(663 ㎎, 1.39 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일]메타논(610 ㎎, 92%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-3-일]메타논(610 ㎎, 1.28 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰산(300 ㎎, 45%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 524(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 0.480 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 275(81.8 ㎎, 30%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 590(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.00-1.80(m, 4H), 2.10-2.30(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.80-3.20(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.50-6.80(m, 1H), 7.00-7.40(m, 5H), 8.32(br s, 1H), 8.51(br s, 1H).
실시예 96
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-4-(페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 277)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 아닐린(0.112 ㎖, 1.23 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(290 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 424(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(290 ㎎, 0.684 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-일]메타논(262 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 422(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-일]메타논(260 ㎎, 0.617 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 86%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-2-술폰산(250 ㎎, 0.532 mmol)을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 277(102 ㎎, 34%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 566(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.22-1.76(m, 4H), 1.80-2.03(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.57-2.76(m, 1H), 2.78-3.11(m, 1H), 3.48-3.68(m, 1H), 3.86-4.42(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.90(d, J=7.7Hz, 2H), 6.93-7.35(m, 7H), 8.17(s, 1H), 8.35(s, 1H), 12.09(br s, 1H).
실시예 97
4-(2,5-디클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 281)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(1.20 g, 3.27 mmol) 및, 2,5-디클로로아닐린(688 ㎎, 4.25 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2,5-디클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(874 ㎎, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 492(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2,5-디클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(874 ㎎, 1.77 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2,5-디클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 490(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(2,5-디클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2,5-디클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 538(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 4-(2,5-디클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 281(59.5 ㎎, 3 공정 수율 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 604(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.10-1.80(m, 4H), 2.10-2.45(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.70-2.83(m, 1H), 2.98-3.19(m, 1H), 3.50-3.65(m, 1H), 4.15-4.40(m, 1H), 6.34(s, 1H), 6.70-7.45(m, 6H), 7.46-7.60(m, 1H), 7.80-8.10(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.59(br s, 1H), 11.89(br s, 1H).
실시예 98
4-(벤질아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 284)
(공정 1) 문헌(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)에 기재된 방법으로 얻어지는 4,6-디클로로-5-메틸니코틴산(1.00 g, 4.85 mmol)을 이용하여, 실시예 44의 공정 1과 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸니코틴산(433 ㎎, 32%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 277(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸니코틴산(433 ㎎, 1.55 mmol), 및 3-(4-플루오로페닐)아제티딘염산염(441 ㎎, 2.34 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논(220 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 410(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(벤질아미노)-6-클로로-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논(85.6 ㎎, 1.07 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(벤질아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 408(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [4-(벤질아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(벤질아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(208 ㎎, 2 공정 수율 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 4-(벤질아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(180 ㎎, 0.390 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 284(54.8 ㎎, 31%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 455(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.53(s, 3H), 3.30-3.53(m, 3H), 3.80-3.95(m, 1H), 4.23-4.35(m, 1H), 4.50-4.73(m, 2H), 6.95-7.48(m, 12H), 8.05(s, 1H).
실시예 99
4-(3-클로로페닐아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 285)
(공정 1) 문헌(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)에 기재된 방법으로 얻어지는 4,6-디클로로-5-메틸니코틴산(480 ㎎, 2.34 mmol), 및 3-클로로아닐린(300 ㎎, 2.34 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 297(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 98의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논(302 ㎎, 2 공정 수율 30%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 430(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [6-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논(302 ㎎, 0.700 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 428(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(3-클로로페닐아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(226 ㎎, 2 공정 수율 68%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 4-(3-클로로페닐아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(200 ㎎, 0.420 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 285(70.4 ㎎, 35%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 475(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.46(s, 3H), 3.50-3.70(m, 1H), 3.78-3.94(m, 1H), 4.00-4.18(m, 2H), 4.42(t, J=6.6Hz, 1H), 6.75-6.89(m, 1H), 6.90-7.00(m, 1H), 7.00-7.08(m, 1H), 7.15-7.60(m, 7H), 8.42(s, 1H), 8.61(s, 1H).
실시예 100
3-에틸-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 287)
(공정 1) 문헌(일본농예화학회지, 1974, 48, p.507)에 기재된 방법으로 얻어지는 디에틸 2-에틸-3-옥소펜탄디오에이트(10.7 g, 44.2 mmol)를 이용하여, 문헌(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)에 기재된 방법과 동일하게 하여, 4,6-디클로로-5-에틸니코틴산(5.50 g, 54%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 220(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 4,6-디클로로-5-에틸니코틴산(5.5 g, 23.7 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, (4,6-디클로로-5-에틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(10.0 g, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 381(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-에틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(432 ㎎, 1.14 mmol), 및 o-톨루이딘(159 ㎎, 1.48 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-에틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 452(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 [6-클로로-5-에틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-에틸-6-머캅토-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 450(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 [5-에틸-6-머캅토-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-에틸-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(400 ㎎, 3 공정 수율 71%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 498(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 3-에틸-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(400 ㎎, 0.803 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 287(191 ㎎, 42%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 564(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21(t, J=5.1Hz, 3H), 1.30-1.70(m, 5H), 2.24(s, 3H), 2.60-2.90(m, 2H), 3.11-3.28(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.80-4.08(m, 1H), 6.31(s, 1H), 6.75-7.00(m, 1H), 7.00-7.80(m, 9H), 7.97(s, 1H), 8.52(br s, 1H).
실시예 101
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(p-톨릴옥시)피리딘-2-술폰아미드(화합물 289)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(3.00 g, 8.17 mmol)을 1,4-디옥산(41 ㎖)에 용해하고, 3-머캅토프로피온산메틸(1.1 ㎖, 9.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(374 ㎎, 0.408 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(473 ㎎, 0.817 mmol) 및 탄산세슘(5.32 g, 16.3 mmol)을 첨가하고, 환류 하 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하고, 3-(4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일티오)프로피온산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 451(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 3-(4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-일티오)프로피온산메틸의 조생성물을 THF(30 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 칼륨 tert-부톡시드(917 ㎎, 8.17 mmol)를 첨가하고, 빙냉 하, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1/0-10/1)로 정제하여, (4-클로로-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.71 g, 2 공정 수율 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 365(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 (4-클로로-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(2.23 g, 6.11 mmol)을 이용하여, 실시예 46의 공정 3과 동일하게 하여, 4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(633 ㎎, 25%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 412(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(326 ㎎, 0.791 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 1과 동일하게 하여, 4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(299 ㎎, 58%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 652(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(22.9 ㎎, 0.0350 mmol)를 DMA(0.70 ㎖)에 용해하고, p-크레졸(19.0 ㎎, 0.176 mmol) 및 탄산세슘(34.3 ㎎, 0.105 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 유거하였다. 잔사를 분취 HPLC(Waters사 제조 XBridgeTM)(아세토니트릴/0.05% 트리플루오로아세트산 수용액)로 정제하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(p-톨릴옥시)피리딘-2-술폰아미드(14.0 ㎎, 55%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 724(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(p-톨릴옥시)피리딘-2-술폰아미드(17.9 ㎎, 0.025 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 289(8.6 ㎎, 72%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.24-1.53(m, 2H), 1.65-1.88(m, 2H), 2.29-2.31(m, 3H), 2.40(t, J=12.2Hz, 1H), 2.52-2.56(m, 3H), 2.62-2.80(m, 1H), 2.98-3.17(m, 1H), 3.52(t, J=10.7Hz, 1H), 4.53-4.70(m, 1H), 5.37(s, 2H), 6.76(d, J=6.8Hz, 2H), 6.96-7.07(m, 3H), 7.09-7.15(m, 3H), 8.34-8.39(m, 1H).
실시예 102
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 291)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(114 ㎎, 0.169 mmol), 및 4-(트리플루오로메틸)아닐린(41.0 ㎎, 0.254 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(112 ㎎, 83%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 797(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(112 ㎎, 0.140 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 291(59.4 ㎎, 76%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 557(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.28-1.52(m, 2H), 1.73-1.85(m, 2H), 2.58-2.69(m, 1H), 2.92-3.07(m, 1H), 3.48-3.63(m, 2H), 4.22-4.36(m, 1H), 5.26(s, 2H), 6.99(t, J=8.8Hz, 2H), 7.03-7.09(m, 2H), 7.16(d, J=8.8Hz, 2H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.63(d, J=7.8Hz, 2H), 8.29(s, 1H).
실시예 103
5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 292)
(공정 1) 문헌(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, p.953)에 기재된 방법으로 얻어지는 4,6-디클로로-5-메틸니코틴산(2.00 g, 9.66 mmol), 및 o-톨루이딘(1.55 g, 14.5 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 6-클로로-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 277(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 6-클로로-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산의 조생성물을 THF(30 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하, 디아조메탄(4.5 mol/ℓ 디에틸에테르 용액, 20 ㎖, 90 mmol)을 첨가하고, 빙냉 하, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(3 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 유거하고, 6-클로로-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 291(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 6-클로로-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, 6-머캅토-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 289(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 6-머캅토-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-(메톡시카르보닐)-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(1.80 g, 4 공정 수율 55%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 337(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 5-(메톡시카르보닐)-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(520 ㎎, 1.55 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 6-(N-이소옥사졸-3-일술파모일)-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸(500 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 403(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 6-(N-이소옥사졸-3-일술파모일)-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸(1.00 g, 2.48 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 5와 동일하게 하여, 6-(N-이소옥사졸-3-일술파모일)-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산(126 ㎎, 13%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 389(M + H)+
(공정 7) 공정 6에서 얻어지는 6-(N-이소옥사졸-3-일술파모일)-5-메틸-4-(o-톨릴아미노)니코틴산(100 ㎎, 0.27 mmol)을 이용하여, 실시예 98의 공정 2와 동일하게 하여, 화합물 292(33.3 ㎎, 25%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 552(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CD3OD, δ): 2.29(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.70-3.90(m, 2H), 4.00-4.27(m, 2H), 4.40-4.60(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.80-6.90(m, 1H), 7.00-7.18(m, 4H), 7.20-7.40(m, 3H), 8.20-8.35(m, 2H).
실시예 104
3-에틸-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-4-(페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 293)
(공정 1) 실시예 100의 공정 2에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-에틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(800 ㎎, 2.10 mmol), 및 아닐린(293 ㎎, 3.15 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-에틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(761 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-에틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(761 ㎎, 1.53 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-에틸-6-머캅토-4-(페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 436(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [5-에틸-6-머캅토-4-(페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-에틸-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(페닐아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 484(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 3-에틸-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(페닐아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 293(23.3 ㎎, 3 공정 수율 6%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 550(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 0.80-2.10(m, 8H), 2.50-2.80(m, 1H), 2.90-3.80(m, 4H), 3.90-4.30(m, 1H), 6.30(s, 1H), 6.90-7.50(m, 9H), 8.10(s, 1H), 8.30(s, 1H).
실시예 105
3-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 294)
(공정 1) 실시예 100의 공정 2에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-에틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(800 ㎎, 2.10 mmol), 및 3-플루오로-2-메틸아닐린(394 ㎎, 3.15 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(750 ㎎, 83%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(750 ㎎, 1.60 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 468(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [5-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 516(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 3-에틸-4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 294(28.2 ㎎, 3 공정 수율 6%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 582(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CD3OD, δ): 1.10-2.30(m, 8H), 2.27(s, 3H), 2.55-3.30(m, 4H), 3.55-3.70(m, 1H), 4.05-4.30(m, 1H), 6.31(s, 1H), 6.70-6.85(m, 1H), 6.97-7.10(m, 3H), 7.11-7.30(m, 3H), 8.01(s, 1H), 8.31(s, 1H).
실시예 106
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르보닐]-4-(1-페닐시클로프로필아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 295)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산에틸(0.400 g, 1.57 mmol) 및 1-페닐시클로프로판아민(0.291 ㎖, 2.36 mmol)을 이용하여, 실시예 44의 공정 1과 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)니코틴산에틸(0.438 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 351(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 5,6-디클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)니코틴산에틸(0.438 g, 1.25 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 2와 동일하게 하여, 5-클로로-6-머캅토-4-(1-페닐시클로프로필아미노)니코틴산에틸(370 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 349(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 5-클로로-6-머캅토-4-(1-페닐시클로프로필아미노)니코틴산에틸(0.370 g, 1.06 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 3과 동일하게 하여, 3-클로로-5-(에톡시카르보닐)-4-(1-페닐시클로프로필아미노)피리딘-2-술폰산(285 ㎎, 68%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 397(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 3-클로로-5-(에톡시카르보닐)-4-(1-페닐시클로프로필아미노)피리딘-2-술폰산(280 ㎎, 0.706 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 5-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-6-술파모일니코틴산에틸(226 ㎎, 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 396(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어지는 5-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-6-술파모일니코틴산에틸(225 ㎎, 0.568 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 5와 동일하게 하여, 5-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-6-술파모일니코틴산(210 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 368(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 5-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-6-술파모일니코틴산(53.0 ㎎, 0.144 mmol), 및 WO2003/053361에 기재된 방법으로 얻어지는 4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘염산염(49.6 ㎎, 0.202 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 295(38.6 ㎎, 48%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 559(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ): 0.93-1.15(m, 1H), 1.34-1.60(m, 3H), 1.60-1.76(m, 3H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.21-2.55(m, 1H), 2.63-2.78(m, 1H), 2.80(s, 3H), 4.16-4.46(m, 1H), 5.28(s, 2H), 6.34(s, 1H), 7.02(t, J=8.6Hz, 2H), 7.06-7.14(m, 2H), 7.16-7.25(m, 3H), 7.28-7.42(m, 2H), 7.90(s, 1H).
실시예 107
3-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-5-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 296)
실시예 106의 공정 5에서 얻어지는 5-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-6-술파모일니코틴산(53.0 ㎎, 0.144 mmol), 및 4-페닐피페리딘(32.5 ㎎, 0.202 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 296(15.1 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 511(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ): 0.94-1.12(m, 1H), 1.18-1.35(m, 1H), 1.35-1.47(m, 1H), 1.47-1.65(m, 3H), 1.65-1.85(m, 3H), 1.99-2.15(m, 1H), 2.37-2.51(m, 1H), 2.92-3.08(m, 1H), 4.45-4.61(m, 1H), 5.26(s, 2H), 6.34(s, 1H), 7.06-7.15(m, 4H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.35(t, J=7.7Hz, 2H), 7.96(s, 1H).
실시예 108
3-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-5-(2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 297)
실시예 106의 공정 5에서 얻어지는 5-클로로-4-(1-페닐시클로프로필아미노)-6-술파모일니코틴산(53.0 ㎎, 0.144 mmol), 및 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘](38.2 ㎎, 0.202 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 297(27.4 ㎎, 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 539(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ): 0.85-1.08(m, 1H), 1.30-1.96(m, 9H), 2.67-3.00(m, 1H), 3.94-4.17(m, 2H), 4.32-4.59(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.35(s, 1H), 6.78(d, J=8.2Hz, 1H), 6.87(t, J=7.0Hz, 1H), 6.96(d, J=7.2Hz, 1H), 7.09-7.19(m, 3H), 7.29(d, J=7.7Hz, 1H), 7.38(t, J=7.7Hz, 2H), 7.99(s, 1H).
실시예 109
4-(4-시아노페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 298)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 4-아미노벤조니트릴(193 ㎎, 1.63 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 4-{2-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-4-일아미노}벤조니트릴(232 ㎎, 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 449(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 4-{2-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-4-일아미노}벤조니트릴(179 ㎎, 0.399 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, 4-{5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-2-머캅토-3-메틸피리딘-4-일아미노}벤조니트릴(150 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 447(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 4-{5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-2-머캅토-3-메틸피리딘-4-일아미노}벤조니트릴(150 ㎎, 0.336 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(4-시아노페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(130 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 495(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(4-시아노페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(84 ㎎, 0.170 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 298(86.1 ㎎, 90%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 561(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.89-1.12(m, 1H), 1.31-1.80(m, 3H), 2.17-2.37(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.60-2.82(m, 2H), 2.84-3.15(m, 1H), 4.19-4.53(m, 1H), 6.14(s, 1H), 6.73(d, J=8.2Hz, 2H), 6.83-7.03(m, 1H), 7.09(t, J=8.8Hz, 2H), 7.17-7.38(m, 1H), 7.58(d, J=8.6Hz, 2H), 8.11-8.22(m, 1H), 8.22-8.37(m, 1H), 8.63-8.83(m, 1H).
실시예 110
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 299)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(400 ㎎, 1.09 mmol), 및 4-플루오로아닐린(181 ㎎, 1.63 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(420 ㎎, 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 442(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(420 ㎎, 0.950 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][4-(4-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 440(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][4-(4-플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 488(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-플루오로페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 299(46.9 ㎎, 3 공정 수율 14%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 584(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.20-1.80(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.90-3.10(m, 1H), 3.30-3.50(m, 1H), 4.00-4.20(m, 2H), 6.00(m, 1H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.00-7.40(m, 6H), 8.10(s, 1H).
실시예 111
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-4-(p-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 300)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(400 ㎎, 1.09 mmol), 및 p-톨루이딘(174 ㎎, 1.62 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-메틸-4-(p-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(440 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-메틸-4-(p-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(440 ㎎, 1.00 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(p-톨릴아미노)피리딘-3-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 436(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(p-톨릴아미노)피리딘-3-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(p-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 484(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(p-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 300(39.7 ㎎, 3 공정 수율 10%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 580(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.10-1.80(m, 4H), 2.10-2.30(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.50-2.70(m, 1H), 2.90-3.10(m, 1H), 3.30-3.50(m, 1H), 3.90-4.30(m, 1H), 6.15(s, 1H) 6.70-6.80(m, 2H), 7.00-7.30(m, 6H), 8.10(s, 1H).
실시예 112
4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 301)
실시예 80의 공정 3에서 얻어지는 4-(3,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(240 ㎎, 0.48 mmol)을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 301(57.0 ㎎, 20%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 602(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, D2O, δ): 1.25-1.85(m, 4H), 1.92-2.00(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.62-2.80(m, 1H), 2.80-3.21(m, 1H), 3.42-3.59(m, 1H), 3.95-4.36(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.70-6.82(m, 1H), 6.90-7.04(m, 1H), 7.04-7.49(m, 5H), 8.50(s, 1H).
실시예 113
3-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 302)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(90.0 ㎎, 0.134 mmol), 및 4-클로로아닐린(25.6 ㎎, 0.201 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 763(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 3-클로로-4-(4-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드의 조생성물을 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 302(41.8 ㎎, 2 공정 수율 60%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 523(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.26-1.36(m, 1H), 1.41-1.55(m, 1H), 1.75-1.84(m, 3H), 2.59-2.69(m, 1H), 2.86-3.00(m, 1H), 3.47-3.56(m, 1H), 4.22-4.33(m, 1H), 5.32(s, 2H), 6.97-7.04(m, 3H), 7.05-7.12(m, 4H), 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 8.19(s, 1H).
실시예 114
4-(5-아세틸-2-메틸페닐아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 303)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(60.0 ㎎, 0.089 mmol), 및 1-(3-아미노-4-메틸페닐)에타논(20.0 ㎎, 0.134 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 4-(5-아세틸-2-메틸페닐아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(59.1 ㎎, 84%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 785(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 4-(5-아세틸-2-메틸페닐아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(59.1 ㎎, 0.075 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 303(28.5 ㎎, 70%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 545(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.25-1.31(m, 1H), 1.36-1.58(m, 1H), 1.70-1.84(m, 2H), 1.88-2.10(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.54-2.62(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.98(br s, 1H), 3.68(d, J=12.7Hz, 1H), 4.15(d, J=12.7Hz, 1H), 6.88(br s, 1H), 6.98(t, J=8.8Hz, 2H), 7.10(dd, J=5.9, 7.8Hz, 2H), 7.37(d, J=7.8Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.74(d, J=7.8Hz, 1H), 8.05(s, 1H).
실시예 115
5-[4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 304)
(공정 1) 실시예 103의 공정 4에서 얻어지는 5-(메톡시카르보닐)-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(0.220 g, 0.650 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 5-메틸-6-술파모일-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 공정에 이용하였다.
ESIMS m/z: 336(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5-메틸-6-술파모일-4-(o-톨릴아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 51의 공정 5와 동일하게 하여, 5-메틸-6-술파모일-4-(o-톨릴아미노)니코틴산(0.133 g, 2 공정 수율 63%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 322(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 5-메틸-6-술파모일-4-(o-톨릴아미노)니코틴산(44.0 ㎎, 0.137 mmol), 및 WO2003/053361에 기재된 방법으로 얻어지는 4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘염산염(44.0 ㎎, 0.178 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 304(38.0 ㎎, 54%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 513(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.40-1.94(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.39-2.64(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.84(s, 3H), 3.04-3.22(m, 1H), 3.22-3.30(m, 1H), 3.75-3.94(m, 1H), 6.78-6.92(m, 1H), 6.96-7.12(m, 2H), 7.12-7.26(m, 3H), 7.29-7.44(m, 4H), 7.50-7.69(m, 1H), 8.08(s, 1H).
실시예 116
3-메틸-5-(2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 305)
실시예 115의 공정 2에서 얻어지는 5-클로로-6-술파모일-4-(o-톨릴아미노)니코틴산(44.0 ㎎, 0.137 mmol)을 이용하여, 실시예 83의 공정 5와 동일하게 하여, 화합물 305(42.7 ㎎, 63%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 493(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43-1.87(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.78-3.15(m, 1H), 3.36-3.47(m, 2H), 3.79-3.95(m, 1H), 4.37(dd, J=25.4, 9.1Hz, 2H), 6.76(d, J=8.2Hz, 1H), 6.82-6.94(m, 2H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.14-7.29(m, 3H), 7.38(s, 2H), 7.56-7.73(m, 1H), 8.12(s, 1H).
실시예 117
3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 306)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(2.00 g, 8.83 mmol), 및 3-클로로아닐린(1.70 g, 12.0 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(3-클로로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 317(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(3-클로로페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 103의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(3-클로로페닐아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 331(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(3-클로로페닐아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 329(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-머캅토니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 377(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-술파모일니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 공정에 이용하였다.
ESIMS m/z: 376(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어진 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-술파모일니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 51의 공정 5와 동일하게 하여, 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(0.105 g, 6 공정 수율 12%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 362(M + H)+
(공정 7) 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(52.0 ㎎, 0.144 mmol), 및 WO2003/053361에 기재된 방법으로 얻어지는 4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘염산염(45.9 ㎎, 0.187 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 306(32.6 ㎎, 41%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 553(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.64-1.85(m, 2H), 1.90-2.04(m, 2H), 2.23-2.71(m, 1H), 2.94(s, 3H), 3.31-3.51(m, 2H), 3.98-4.09(m, 1H), 5.57-5.67(m, 2H), 7.00-7.11(m, 4H), 7.14(s, 1H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.25-7.34(m, 3H), 8.12(s, 1H).
실시예 118
3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-(2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 307)
실시예 117의 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(52.0 ㎎, 0.144 mmol)을 이용하여, 실시예 83의 공정 5와 동일하게 하여, 화합물 307(16.1 ㎎, 21%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 533(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.46-1.91(m, 4H), 2.08-2.53(m, 1H), 3.02-3.19(m, 1H), 3.48-3.61(m, 1H), 3.87-4.23(m, 1H), 4.29-4.41(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.82(d, J=8.2Hz, 1H), 6.92(t, J=7.0Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 4H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.35(t, J=7.9Hz, 1H), 8.21(s, 1H).
실시예 119
3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 308)
실시예 117의 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(110 ㎎, 0.310 mmol), 및 4-페닐피페리딘(58.9 ㎎, 0.370 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 화합물 308(43.0 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 505(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CD3OD, δ): 1.45-2.20(m, 5H), 2.60-2.80(m, 1H), 3.00-3.20(m, 1H), 3.50-3.70(m, 1H), 4.00-4.30(m, 1H), 6.95-7.12(m, 1H), 7.13-7.40(m, 8H), 8.28(s, 1H).
실시예 120
3-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 309)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(2.50 g, 11.0 mmol), 및 5-클로로-2-메틸아닐린(2.37 g, 16.6 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 331(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 103의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 345(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토니코틴산메틸의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 343(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토니코틴산메틸의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 391(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산메틸(1.00 g, 5 공정 수율 35%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 390(M + H)+
(공정 6) 공정 5에서 얻어지는 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산메틸(1.00 g, 2.56 mmol)을 이용하여, 실시예 51의 공정 5와 동일하게 하여, 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(220 ㎎, 23%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 376(M + H)+
(공정 7) 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(90 ㎎, 0.240 mmol)을 이용하여, 실시예 119와 동일하게 하여, 화합물 309(29.2 ㎎, 23%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 519(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CD3OD, δ): 1.40-2.00(m, 4H), 2.01-2.30(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.60-2.85(m, 1H), 3.00-3.30(m, 1H), 3.60-3.85(m, 1H), 4.10-4.25(m, 1H), 7.10-7.45(m, 8H), 8.12(s, 1H).
실시예 121
3-클로로-4-(4-에틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 310)
(공정 1) 실시예 48의 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(400 ㎎, 1.03 mmol), 및 4-에틸아닐린(186 ㎎, 1.53 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(4-에틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(387 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 472(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(4-에틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(387 ㎎, 0.820 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(4-에틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 470(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [5-클로로-4-(4-에틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(4-에틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 518(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 3-클로로-4-(4-에틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산(196 ㎎, 0.374 mmol)의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 310(5.8 ㎎, 3 공정 수율 3%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 517(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05-1.20(m, 3H), 1.31-1.91(m, 5H), 2.56-2.73(m, 3H), 2.75-3.05(m, 1H), 3.75-4.20(m, 2H), 6.96-7.31(m, 8H), 7.60(br s, 2H), 8.19(s, 1H), 8.65(br s, 1H).
실시예 122
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 311)
(공정 1) 실시예 48의 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(400 ㎎, 1.03 mmol), 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(276 ㎎, 1.54 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, {5,6-디클로로-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(400 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 526(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 {5,6-디클로로-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(400 ㎎, 0.762 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, {5-클로로-6-머캅토-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 524(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 {5-클로로-6-머캅토-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 572(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 311(10.0 ㎎, 3 공정 수율 4%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 571(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD, D2O, δ): 1.40-2.10(m, 5H), 2.34(s, 3H), 2.60-2.78(m, 1H), 2.80-3.10(m, 1H), 3.50-3.70(m, 1H), 4.00-4.20(m, 1H), 6.90-7.10(m, 2H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.48-7.65(m, 3H), 8.13(s, 1H).
실시예 123
3-클로로-4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 312)
(공정 1) 실시예 48의 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(400 ㎎, 1.03 mmol), 및 4-(디플루오로메톡시)아닐린(245 ㎎, 1.54 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, {5,6-디클로로-4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(415 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 510(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 {5,6-디클로로-4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(415 ㎎, 0.840 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, {5-클로로-4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]-6-머캅토피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 508(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 {5-클로로-4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]-6-머캅토피리딘-3-일}[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 556(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 3-클로로-4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 312(62.0 ㎎, 3 공정 수율 21%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 555(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.35-1.98(m, 5H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.83-3.25(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.89-4.23(m, 1H), 7.05-7.40(m, 9H), 7.50-7.70(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.76(br s, 1H).
실시예 124
3-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 313)
실시예 120의 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(58.0 ㎎, 0.154 mmol)을 이용하여, 실시예 106의 공정 6과 동일하게 하여, 화합물 313(42.3 ㎎, 48%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 567(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.64-1.85(m, 2H), 1.96-2.04(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.45-2.82(m, 1H), 2.95(s, 3H), 3.43-3.58(m, 2H), 3.97-4.09(m, 1H), 5.46-5.64(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.06(t, J=8.6Hz, 2H), 7.11-7.24(m, 2H), 7.31(dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 8.02(s, 1H).
실시예 125
3-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 314)
실시예 120의 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(90 ㎎, 0.24 mmol)을 이용하여, 실시예 98의 공정 2와 동일하게 하여, 화합물 314(4.9 ㎎, 4%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 509(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29(s, 3H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.85-4.00(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.40-4.60(m, 1H), 7.00-7.20(m, 2H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.33-7.43(m, 2H), 8.22(s, 1H).
실시예 126
4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 315)
실시예 75의 공정 3에서 얻어지는 4-(2,5-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(240 ㎎, 0.470 mmol)을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 315(19.7 ㎎, 7%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 602(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 1.30-1.70(m, 4H), 2.10-2.35(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.50-2.70(m, 1H), 2.90-3.10(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.60-6.80(m, 2H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.00-7.20(m, 3H), 8.07(s, 1H).
실시예 127
4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 316)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(400 ㎎, 1.09 mmol), 및 2,4-디플루오로아닐린(169 ㎎, 1.31 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(385 ㎎, 77%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 460(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(385 ㎎, 0.840 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(180 ㎎, 2 공정 수율 53%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 506(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(2,4-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(180 ㎎, 0.360 mmol)을 이용하여, 실시예 71의 공정 4와 동일하게 하여, 화합물 316(19.3 ㎎, 9%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 602(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CD3OD, δ): 0.40-0.80(m, 4H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.40-3.50(m, 1H), 4.00-4.10(m, 1H), 6.52(s, 1H), 6.86-7.09(m, 4H), 7.10-7.12(m, 3H), 7.96(s, 1H).
실시예 128
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 317)
(공정 1) 실시예 48의 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(400 ㎎, 1.03 mmol), 및 o-톨루이딘(165 ㎎, 1.54 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(430 ㎎, 91%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 458(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(430 ㎎, 0.940 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-6-머캅토-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(360 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5-클로로-6-머캅토-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(360 ㎎, 0.790 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 504(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 39와 동일하게 하여, 화합물 317(40.3 ㎎, 2 공정 수율 11%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 583(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-2.00(m, 5H), 2.15(s, 3H), 2.50-2.70(m, 1H), 2.70-2.90(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.00-4.20(m, 1H), 5.90(s, 1H), 7.00-7.50(m, 9H), 8.05(s, 1H).
실시예 129
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2-메틸-4-니트로페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 318)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(150 ㎎, 0.225 mmol), 및 2-메틸-4-니트로아닐린(34.2 ㎎, 0.225 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-(2-메틸-4-니트로페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(64.0 ㎎, 36%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 788(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-(2-메틸-4-니트로페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(64.0 ㎎, 0.081 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 318(14.7 ㎎, 33%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 548(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CD3OD, δ): 1.30-1.69(m, 2H), 1.70-1.95(m, 2H), 1.95-2.40(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.65-2.85(m, 1H), 3.05-3.25(m, 1H), 3.65-3.85(m, 1H), 4.10-4.35(m, 1H), 6.90-7.10(m, 2H), 7.11-7.30(m, 3H), 8.00-8.10(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.30(s, 1H).
실시예 130
4-(3-브로모페닐아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 319)
(공정 1) 실시예 48의 공정 1에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일](4,5,6-트리클로로피리딘-3-일)메타논(400 ㎎, 1.03 mmol), 및 3-브로모아닐린(265 ㎎, 1.54 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [4-(3-브로모페닐아미노)-5,6-디클로로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(430 ㎎, 80%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [4-(3-브로모페닐아미노)-5,6-디클로로피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(430 ㎎, 0.820 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(3-브로모페닐아미노)-5-클로로-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 520(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어진 [4-(3-브로모페닐아미노)-5-클로로-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(3-브로모페닐아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 568(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어진 4-(3-브로모페닐아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 319(23.3 ㎎, 3 공정 수율 9%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 567(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.40-1.72(m, 4H), 1.85-2.10(m, 1H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.91-3.12(m, 1H), 3.41-3.69(m, 1H), 4.01-4.23(m, 1H), 6.95-7.35(m, 8H), 7.65(br s, 2H), 8.32(s, 1H), 8.86(br s, 1H).
실시예 131
3-클로로-4-(2-시아노-4,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 320)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(150 ㎎, 0.225 mmol), 및 2-아미노-4,5-디메틸벤조니트릴(32.9 ㎎, 0.225 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2-시아노-4,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(71.0 ㎎, 40%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 782(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-(2-시아노-4,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(71.0 ㎎, 0.091 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 320(2.4 ㎎, 5%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 542(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 1.30-1.59(m, 3H), 1.60-1.80(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.10-2.35(m, 1H), 2.50-2.70(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.90-4.10(m, 1H), 6.80-6.95(m, 2H), 7.00(s, 1H), 7.05-7.20(m, 2H), 7.40(s, 1H), 8.10(s, 1H).
실시예 132
3-클로로-4-(2-시아노-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 321)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(150 ㎎, 0.225 mmol), 및 2-아미노-4-메톡시벤조니트릴(32.9 ㎎, 0.225 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2-시아노-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(72.0 ㎎, 61%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 784(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-(2-시아노-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(72.0 ㎎, 0.092 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 321(12.5 ㎎, 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 544(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.20-2.40(m, 5H), 2.50-2.80(m, 1H), 3.00-3.20(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.20-4.40(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.70-6.80(m, 1H), 6.90-7.02(m, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.21(s, 1H), 7.50-7.60(m, 1H), 8.37(s, 1H).
실시예 133
3-클로로-4-(2-시아노-5-니트로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 322)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(150 ㎎, 0.225 mmol), 및 2-아미노-4-니트로벤조니트릴(37.0 ㎎, 0.225 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2-시아노-5-니트로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(65.0 ㎎, 36%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 799(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-(2-시아노-5-니트로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(65.0 ㎎, 0.081 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 322(6.0 ㎎, 13%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 559(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD, δ): 1.40-2.40(m, 5H), 2.70-2.90(m, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 6.95-7.12(m, 2H), 7.20-7.38(m, 2H), 7.95-8.24(m, 3H), 8.40(s, 1H).
실시예 134
3-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-(2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 323)
실시예 120의 공정 6에서 얻어지는 5-클로로-4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-6-술파모일니코틴산(58.0 ㎎, 0.154 mmol)을 이용하여, 실시예 83의 공정 5와 동일하게 하여, 화합물 323(20.0 ㎎, 24%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 547(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.66-1.91(m, 4H), 2.19-2.54(m, 1H), 2.33(s, 3H), 3.10-3.29(m, 1H), 3.60-3.75(m, 1H), 3.89-4.20(m, 1H), 4.39(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.76(s, 1H), 6.83(d, J=8.2Hz, 1H), 6.92(t, J=7.2Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.07-7.14(m, 1H), 7.14-7.32(m, 3H), 8.08(s, 1H).
실시예 135
3-클로로-4-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 324)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(100 ㎎, 0.149 mmol), 및 2-클로로-5-메톡시아닐린염산염(43.3 ㎎, 0.223 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(59.0 ㎎, 50%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 793(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(59.0 ㎎, 0.074 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 324(35.9 ㎎, 87%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 553(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.22-1.35(m, 2H), 1.38-1.49(m, 1H), 1.71-1.81(m, 2H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.99(t, J=12.7Hz, 1H), 3.42(d, J=12.7Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 4.28(d, J=10.7Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 6.70(d, J=6.8Hz, 2H), 6.92-7.13(m, 5H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 8.30(s, 1H).
실시예 136
3-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 325)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(100 ㎎, 0.149 mmol), 및 2-클로로-5-플루오로아닐린(32.5 ㎎, 0.223 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(80.8 ㎎, 70%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 781(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(80.8 ㎎, 0.103 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 325(48.0 ㎎, 86%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 541(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.23-1.35(m, 2H), 1.40-1.54(m, 1H), 1.81(d, J=12.7Hz, 2H), 2.66(t, J=12.2Hz, 1H), 3.09(t, J=12.7Hz, 1H), 3.59(d, J=11.7Hz, 1H), 4.40(d, J=13.7Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 6.81-6.90(m, 2H), 6.97-7.11(m, 5H), 7.43(dd, J=8.8, 4.9Hz, 1H), 8.29(s, 1H).
실시예 137
3-클로로-4-(2,5-디메틸피리딘-3-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 326)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(80.0 ㎎, 0.119 mmol), 및 2,5-디메틸피리딘-3-아민(14.5 ㎎, 0.119 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2,5-디메틸피리딘-3-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(54.3 ㎎, 60%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 758(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-(2,5-디메틸피리딘-3-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(54.3 ㎎, 0.072 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 326(30.0 ㎎, 81%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 518(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.30-1.48(m, 2H), 1.70-1.83(m, 2H), 1.95-2.24(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.54-2.65(m, 1H), 2.76-2.97(m, 1H), 3.44-3.59(m, 1H), 4.18-4.32(m, 1H), 5.41(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.99(t, J=8.6Hz, 2H), 7.09(dd, J=8.6, 5.4Hz, 2H), 7.22-7.33(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.25(s, 1H).
실시예 138
3-클로로-4-(2,6-디클로로피리딘-3-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 327)
(공정 1) 실시예 78의 공정 1에서 얻어지는 3,4-디클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(80.0 ㎎, 0.119 mmol), 및 2,6-디클로로피리딘-3-아민(19.4 ㎎, 0.119 mmol)을 이용하여, 실시예 78의 공정 2와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2,6-디클로로피리딘-3-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(40.6 ㎎, 43%)를 얻었다.
ESIMS m/z: 798(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 3-클로로-4-(2,6-디클로로피리딘-3-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-비스(4-메톡시벤질)피리딘-2-술폰아미드(40.6 ㎎, 0.051 mmol)를 이용하여, 실시예 78의 공정 3과 동일하게 하여, 화합물 327(24.0 ㎎, 85%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 558(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.33-1.53(m, 2H), 1.75-1.91(m, 2H), 2.25-2.51(m, 1H), 2.61-2.73(m, 1H), 3.02-3.16(m, 1H), 3.49-3.62(m, 1H), 4.30-4.42(m, 1H), 5.44(s, 2H), 6.96-7.05(m, 3H), 7.08-7.16(m, 2H), 7.29(d, J=8.2Hz, 1H), 7.53(d, J=8.2Hz, 1H), 8.22(s, 1H).
실시예 139
3-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 328)
(공정 1) 4,5,6-트리클로로니코틴산(500 ㎎, 2.21 mmol) 및 2-플루오로-4-메틸아닐린(415 ㎎, 3.32 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 315(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어진 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)니코틴산의 조생성물을 이용하여, 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여, [5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(850 ㎎, 2 공정 수율 87%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 476(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(850 ㎎, 1.79 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [5-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(710 ㎎, 84%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 474(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 [5-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-6-머캅토피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(710 ㎎, 1.50 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 3-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 얻어, 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
ESIMS m/z: 522(M + H)+
(공정 5) 공정 4에서 얻어진 3-클로로-4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰산의 조생성물을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 328(73.6 ㎎, 2 공정 수율 25%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 521(M + H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-1.80(m, 4H), 1.80-2.10(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.60-2.75(m, 1H), 2.80-3.00(m, 1H), 3.35-3.62(m, 1H), 3.85-4.20(m, 1H), 6.90-7.00(m, 1H), 7.00-7.20(m, 4H), 7.20-7.55(m, 2H), 7.60(br s, 2H), 8.16(s, 1H), 8.51(br s, 1H).
실시예 140
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 266)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(300 ㎎, 0.817 mmol), 및 4-플루오로-2-메틸아닐린(261 ㎎, 2.04 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(355 ㎎, 95%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 456(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(555 ㎎, 1.22 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(430 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 454(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-머캅토-5-메틸피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(102 ㎎, 0.225 mmol)를 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(113 ㎎, 정량적)을 얻었다.
ESIMS m/z: 502(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰산(400 ㎎, 0.798 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 266(190 ㎎, 40%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 598(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21-1.75(m, 4H), 2.09(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.61-2.75(m, 1H), 2.76-3.03(m, 1H), 3.46-3.59(m, 2H), 3.98-4.24(m, 1H), 5.98(s, 1H), 6.75-6.87(m, 1H), 6.87-6.98(m, 1H), 6.99-7.06(m, 1H), 7.09(t, J=8.8Hz, 2H), 7.14-7.44(m, 3H), 7.95(s, 1H).
실시예 141
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 276)
(공정 1) 실시예 52의 공정 1에서 얻어지는 (4,6-디클로로-5-메틸피리딘-3-일)[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(750 ㎎, 2.04 mmol), 및 m-톨루이딘(591 ㎎, 5.51 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여, [6-클로로-5-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(795 ㎎, 89%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 438(M + H)+
(공정 2) 공정 1에서 얻어지는 [6-클로로-5-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(795 ㎎, 1.82 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 3과 동일하게 하여, [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일]메타논(762 ㎎, 96%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 436(M + H)+
(공정 3) 공정 2에서 얻어지는 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일][6-머캅토-5-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리딘-3-일]메타논(745 ㎎, 1.71 mmol)을 이용하여, 실시예 1의 공정 4와 동일하게 하여, 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(653 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 484(M + H)+
(공정 4) 공정 3에서 얻어지는 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(318 ㎎, 0.658 mmol)을 이용하여, 실시예 11과 동일하게 하여, 화합물 276(124 ㎎, 33%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 580(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.27-1.71(m, 4H), 1.81-2.03(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.56-2.73(m, 2H), 2.81-3.07(m, 1H), 3.92-4.35(m, 1H), 6.62-6.72(m, 2H), 6.74(s, 1H), 6.76-6.86(m, 1H), 7.04-7.17(m, 4H), 7.17-7.36(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.28(s, 1H), 11.81-12.38(m, 1H).
실시예 142
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 331)
실시예 71의 공정 3에서 얻어진 5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰산(63.0 ㎎, 0.125 mmol)을 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 화합물 331(47.6 ㎎, 79%)을 얻었다.
ESIMS m/z: 483(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ): 1.37-1.65(m, 2H), 1.68-1.99(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.48-2.81(m, 2H), 2.95-3.27(m, 1H), 3.68-4.00(m, 1H), 4.47-4.80(m, 1H), 5.45(s, 2H), 6.62(d, J=7.7Hz, 1H), 6.74-6.85(m, 1H), 6.91-7.07(m, 5H), 7.10(t, J=6.8Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 8.16(s, 1H).
실시예 143
이하의 화합물은, 실시예 2에 준하여 합성하였다.
4-(2-클로로-5-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 50); ESIMS m/z: 503(M + H)+
4-(2,4-디클로로-5-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 51); ESIMS m/z: 537(M + H)+
4-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 52); ESIMS m/z: 521(M + H)+
4-(2,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 53); ESIMS m/z: 483(M + H)+
4-(2,6-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 54); ESIMS m/z: 483(M + H)+
4-(2,4-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 55); ESIMS m/z: 483(M + H)+
4-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 56); ESIMS m/z: 487(M + H)+
4-(3-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 57); ESIMS m/z: 503(M + H)+
4-(2-클로로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 58); ESIMS m/z: 503(M + H)+
4-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 59); ESIMS m/z: 521(M + H)+
4-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 60); ESIMS m/z: 487(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 61); ESIMS m/z: 537(M + H)+
4-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 62); ESIMS m/z: 487(M + H)+
4-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 63); ESIMS m/z: 507(M + H)+
4-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 64); ESIMS m/z: 487(M + H)+
4-(2,3-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 65); ESIMS m/z: 483(M + H)+
4-(4-클로로-2,3-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 66); ESIMS m/z: 517(M + H)+
4-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 67); ESIMS m/z: 521(M + H)+
4-(2-플루오로-5-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 68); ESIMS m/z: 487(M + H)+
4-(5-클로로-2-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 69); ESIMS m/z: 519(M + H)+
4-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 70); ESIMS m/z: 507(M + H)+
4-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 71); ESIMS m/z: 541(M + H)+
4-(2-플루오로-6-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 72); ESIMS m/z: 487(M + H)+
4-(2,6-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 73); ESIMS m/z: 491(M + H)+
4-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 74); ESIMS m/z: 507(M + H)+
4-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 75); ESIMS m/z: 541(M + H)+
4-(2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 76); ESIMS m/z: 487(M + H)+
4-(4-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 77); ESIMS m/z: 521(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-메톡시-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 78); ESIMS m/z: 499(M + H)+
4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 79); ESIMS m/z: 503(M + H)+
4-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 80); ESIMS m/z: 507(M + H)+
4-(2,4-디클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 81); ESIMS m/z: 523(M + H)+
4-(4-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 82); ESIMS m/z: 489(M + H)+
4-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 83); ESIMS m/z: 487(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-메톡시페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 84); ESIMS m/z: 485(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 85); ESIMS m/z: 469(M + H)+
4-(3-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 86); ESIMS m/z: 503(M + H)+
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 87); ESIMS m/z: 503(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 88); ESIMS m/z: 499(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 89); ESIMS m/z: 553(M + H)+
4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 90); ESIMS m/z: 567(M + H)+
4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 91); ESIMS m/z: 551(M + H)+
4-(2-클로로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 92); ESIMS m/z: 519(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(5-메톡시-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 93); ESIMS m/z: 499(M + H)+
4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 94); ESIMS m/z:497(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 95); ESIMS m/z: 455(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 96); ESIMS m/z: 469(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2-메톡시페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 97); ESIMS m/z: 485(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(p-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 98); ESIMS m/z: 469(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 99); ESIMS m/z: 503(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 100); ESIMS m/z: 537(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 101); ESIMS m/z: 523(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2-플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 102); ESIMS m/z: 473(M + H)+
4-(3-클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 103); ESIMS m/z: 489(M + H)+
4-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 104); ESIMS m/z: 533(M + H)+
4-(5-클로로-4-히드록시-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 105); ESIMS m/z: 519(M + H)+
4-[4-(디플루오로메톡시)페닐아미노]-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 106); ESIMS m/z: 521(M + H)+
4-(3,4-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 107); ESIMS m/z: 483(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-이소프로필페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 108); ESIMS m/z: 497(M + H)+
4-(5-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 109); ESIMS m/z: 503(M + H)+
4-(3,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 110); ESIMS m/z: 483(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 111); ESIMS m/z: 501(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-술폰아미드(화합물 112); ESIMS m/z: 545(M + H)+
2,2'-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐아자나사일}이아세트산디에틸(화합물 114); ESIMS m/z: 659(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}아세트아미드(화합물 115); ESIMS m/z: 544(M + H)+
1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피롤리딘-2-카르복실산메틸(화합물 116); ESIMS m/z: 599(M + H)+
[4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-(피롤리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 119); ESIMS m/z: 541(M + H)+
[4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 121); ESIMS m/z: 555(M + H)+
[4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-6-(모르폴리노술포닐)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 122); ESIMS m/z: 557(M + H)+
1-{4-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피페라진-1-일}에타논(화합물 124); ESIMS m/z: 598(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N,N-디메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 125); ESIMS m/z: 515(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(2-옥소프로필)피리딘-2-술폰아미드(화합물 131); ESIMS m/z: 543(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2-술폰아미드(화합물 134); ESIMS m/z: 593(M + H)+
N-(시아노메틸)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 135); ESIMS m/z: 526(M + H)+
N-{1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피페리딘-4-일}아세트아미드(화합물 136); ESIMS m/z: 612(M + H)+
1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피페리딘-4-카르복사미드(화합물 138); ESIMS m/z: 598(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(2-옥소피롤리딘-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 142); ESIMS m/z: 570(M + H)+
3-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}옥사졸리딘-2-온(화합물 143); ESIMS m/z: 557(M + H)+
1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}이미다졸리딘-2-온(화합물 144); ESIMS m/z: 556(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(피리미딘-2-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 145); ESIMS m/z: 565(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(피리딘-2-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 146); ESIMS m/z: 564(M + H)+
N-(5-브로모피리미딘-2-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 147); ESIMS m/z: 643(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(티아졸-2-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 148); ESIMS m/z: 570(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 149); ESIMS m/z: 567(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]피리딘-2-술폰아미드(화합물 150); ESIMS m/z: 611(M + H)+
N-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 151); ESIMS m/z: 582(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 152); ESIMS m/z: 595(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 153); ESIMS m/z: 567(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(티아졸-4-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 154); ESIMS m/z: 570(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 155); ESIMS m/z: 570(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(피리미딘-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 156); ESIMS m/z: 565(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 157); ESIMS m/z: 568(M + H)+
N-(3,4-디메틸이소옥사졸-5-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 158); ESIMS m/z: 582(M + H)+
N-(5-tert-부틸이소옥사졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 159); ESIMS m/z: 610(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-4-(4-메톡시-2-메틸페닐아미노)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 234); ESIMS m/z: 580(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 245); ESIMS m/z: 552(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 246); ESIMS m/z: 590(M + H)+
4-(1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 247); ESIMS m/z: 578(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 266); ESIMS m/z: 598(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 276); ESIMS m/z: 580(M + H)+
4-(3,4-디클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 279); ESIMS m/z: 604(M + H)+
4-(2,4-디클로로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 280); ESIMS m/z: 604(M + H)+
실시예 144
이하의 화합물은, 실시예 6의 공정 1에 준하여 합성하였다.
1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}-N-메틸피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 117); ESIMS m/z: 598(M + H)+
1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 123); ESIMS m/z: 584(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-N,N-디메틸아세트아미드(화합물 126); ESIMS m/z: 572(M + H)+
N-시클로프로필-2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}아세트아미드(화합물 127); ESIMS m/z: 584(M + H)+
N-에틸-2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}아세트아미드(화합물 128); ESIMS m/z: 572(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(화합물 129); ESIMS m/z: 588(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피리딘-2-술폰아미드(화합물 130); ES IMS m/z: 614(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-메틸피리딘-2-술폰아미드}-N-메틸아세트아미드(화합물 132); ESIMS m/z: 572(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시-N-메틸프로판아미드(화합물 137); ESIMS m /z: 588(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-N-메틸프로판아미드(화합물 139); ESIMS m/z: 572(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-N,2-디메틸프로판아미드(화합물 140); ESIMS m/z: 586(M + H)+
(2S,4R)-1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}-4-히드록시-N-메틸피롤리딘-2-카르복사미드(화합물 141); ESIMS m/z: 614(M + H)+
4-(시클로헥실아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 207); ESIMS m/z: 475(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 214); ESIMS m/z: 491(M + H)+
4-(시클로헥실아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 215); ESIMS m/z: 542(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(피리딘-3-일메틸아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 221); ESIMS m/z: 484(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸-4-(페네틸아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 222); ESIMS m/z: 564(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸-4-(피리딘-2-일메틸아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 223); ESIMS m/z: 551(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸-4-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 224); ESIMS m/z: 573(M + H)+
4-(시클로부틸메틸아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 227); ESIMS m/z: 528(M + H)+
4-(3-시아노벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 228); ESIMS m/z: 508(M + H)+
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(1-페닐시클로프로필아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 230); ESIMS m/z: 529(M + H)+
3-클로로-4-(3-플루오로페녹시)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 238); ESIMS m/z: 508(M + H)+
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 243); ESIMS m/z: 543(M + H)+
4-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 248); ESIMS m/z: 585(M + H)+
5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)-3-메틸-4-(m-톨릴옥시)피리딘-2-술폰아미드(화합물 249); ESIMS m/z: 551(M + H)+
4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 253); ESIMS m/z: 498(M + H)+
실시예 145
이하의 화합물은, 실시예 6의 공정 2에 준하여 합성하였다.
1-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}피롤리딘-2-카르복실산(화합물 120); ESIMS m/z: 585(M + H)+
2-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시프로피온산(화합물 133); ESIMS m/z: 575(M + H)+
실시예 146
이하의 화합물은, 실시예 13에 준하여 합성하였다.
N-{4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}시클로프로판카르복사미드(화합물 160); ESIMS m/z: 555(M + H)+
실시예 147
이하의 화합물은, 실시예 16에 준하여 합성하였다.
4-(2-클로로-5-메틸페닐아미노)-N-(에틸카르바모일)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 161); ESIMS m/z: 574(M + H)+
4-(2-클로로-5-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 162); ESIMS m/z: 588(M + H)+
4-(벤질아미노)-N-(에틸카르바모일)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 163); ESIMS m/z: 540(M + H)+
4-(2,4-디클로로-5-메틸페닐아미노)-N-(에틸카르바모일)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 164); ESIMS m/z: 608(M + H)+
4-(2,4-디클로로-5-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 165); ESIMS m/z: 622(M + H)+
4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐아미노)-N-(에틸카르바모일)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 166); ESIMS m/z: 588(M + H)+
4-(4-클로로-2,5-디메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 167); ESIMS m/z: 602(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 168); ESIMS m/z: 572(M + H)+
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-N-(에틸카르바모일)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 169); ESIMS m/z: 574(M + H)+
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 170); ESIMS m/z: 588(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소프로필카르바모일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 171); ESIMS m/z: 572(M + H)+
N-(시클로프로필카르바모일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 172); ESIMS m/z: 570(M + H)+
N-(에틸카르바모일)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 226); ESIMS m/z: 554(M + H)+
실시예 148
이하의 화합물은, 실시예 19에 준하여 합성하였다.
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐카르밤산에틸(화합물 173); ESIMS m/z: 575(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐카르밤산에틸(화합물 174); ESIMS m/z: 559(M + H)+
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐카르밤산이소프로필(화합물 175); ESIMS m/z: 573(M + H)+
실시예 149
이하의 화합물은, 실시예 25에 준하여 합성하였다.
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(4-메톡시-2-메틸페닐아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 178); ESIMS m/z: 533(M + H)+
3-클로로-4-(2-클로로-4-메톡시페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 179); ESIMS m/z: 553(M + H)+
3-클로로-4-(3-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 180); ESIMS m/z: 537(M + H)+
3-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 181); ESIMS m/z: 537(M + H)+
3-클로로-4-(2,6-디플루오로페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 182); ESIMS m/z: 525(M + H)+
3-클로로-4-(시클로프로필아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 183); ESIMS m/z: 453 (M + H)+
[6-(4-아미노피페리딘-1-일술포닐)-5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 184); ESIMS m/z: 604(M + H)+
3-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-일술포닐}-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온(화합물 187); ESIMS m/z: 619(M + H)+
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(티아졸-2-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 188); ESIMS m/z: 604(M + H)+
3-클로로-N-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 189); ESIMS m/z: 616(M + H)+
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-(이소옥사졸-3-일)피리딘-2-술폰아미드(화합물 190); ESIMS m/z: 588(M + H)+
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-페닐피리딘-2-술폰아미드(화합물 191); ESIMS m/z: 597(M + H)+
[6-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일술포닐)-5-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 192); ESIMS m/z: 622(M + H)+
3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-N-메톡시피리딘-2-술폰아미드(화합물 193); ESIMS m/z: 551(M + H)+
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 242); ESIMS m/z: 543(M + H)+
3-클로로-4-(3-클로로페닐아미노)-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 283); ESIMS m/z: 495(M + H)+
5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-3-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 286); ESIMS m/z: 455(M + H)+
실시예 150
이하의 화합물은, 실시예 35에 준하여 합성하였다.
2-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시-N-메틸프로판아미드(화합물 185); ESIMS m/z: 622(M + H)+
2-{3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드}-3-히드록시-N,N-디메틸프로판아미드(화합물 186); ESIMS m/z: 636(M + H)+
실시예 151
이하의 화합물은, 실시예 46에 준하여 합성하였다.
4-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 48); ESIMS m/z: 469(M + H)+
4-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-5-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 49); ESIMS m/z: 485(M + H)+
3-클로로-4-(2,4-디메틸피리미딘-5-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 219); ESIMS m/z: 519(M + H)+
실시예 152
이하의 화합물은, 실시예 51에 준하여 합성하였다.
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-카르보닐]-4-(1-페닐시클로프로필아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 278); ESIMS m/z: 544(M + H)+
실시예 153
이하의 화합물은, 실시예 56에 준하여 합성하였다.
[5-클로로-6-(페닐술포닐)-4-(o-톨릴아미노)피리딘-3-일][4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]메타논(화합물 205); ESIMS m/z: 564(M + H)+
실시예 154
이하의 화합물은, 실시예 57에 준하여 합성하였다.
4-((1R,2S,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 217); ESIMS m/z: 509(M + H)+
4-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 236); ESIMS m/z: 507(M + H)+
3-클로로-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 237); ESIMS m/z: 529(M + H)+
실시예 155
이하의 화합물은, 실시예 60의 공정 8에 준하여 합성하였다.
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 199); ESIMS m/z: 519(M + H)+
1-[5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코티노일]-4-페닐피페리딘-4-카르복실산메틸(화합물 201); ESIMS m/z: 543(M + H)+
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 202); ESIMS m/z: 501(M + H)+
1-[5-클로로-6-술파모일-4-(m-톨릴아미노)니코티노일]-4-페닐피페리딘-4-카르복사미드(화합물 203); ESIMS m/z: 528(M + H)+
3-클로로-5-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 206); ESIMS m/z: 520(M + H)+
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 208); ESIMS m/z: 533(M + H)+
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-카르보닐]-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 209); ESIMS m/z: 518(M + H)+
5-[4-아세틸-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-3-클로로-4-(m-톨릴아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 216); ESIMS m/z: 545(M + H)+
실시예 156
이하의 화합물은, 실시예 78에 준하여 합성하였다.
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-(2-메틸-2-페닐히드라지닐)피리딘-2-술폰아미드(화합물 282); ESIMS m/z: 518(M + H)+
3-클로로-4-(2,5-디시아노페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 288); ESIMS m/z: 539(M + H)+
3-클로로-4-(5-클로로-2-시아노페닐아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피리딘-2-술폰아미드(화합물 290); ESIMS m/z: 548(M + H)+
3-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]-4-[2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐아미노]피리딘-2-술폰아미드(화합물 329); ESIMS m/z: 581(M + H)+
실시예 157
이하의 화합물은, 실시예 83에 준하여 합성하였다.
4-(벤질아미노)-5-[4-(4-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피리딘-2-술폰아미드(화합물 262); ESIMS m/z: 513(M + H)+
3-클로로-5-[3-(4-플루오로페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4-(1-페닐시클로프로필아미노)피리딘-2-술폰아미드(화합물 330); ESIMS m/z: 501(M + H)+
본 발명의 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 피부 질환 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명에 의해, 피부 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.
서열표 프리텍스트
서열 번호 1-인공 서열의 설명: 합성 DNA
서열 번호 2-인공 서열의 설명: 합성 DNA
서열 번호 3-인공 서열의 설명: 합성 DNA
서열 번호 4-인공 서열의 설명: 합성 DNA
SEQUENCE LISTING <110> Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. <120> Nitrogen-Containing Heterocyclic compound <130> 1000P12282 <160> 4 <210> 1 <211> 61 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic DNA <400> 1 cagtcaagct tccaccatgg ggacggaggc cacagagcag gtttcctggg gccatttact c 61 <210> 2 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic DNA <400> 2 gttatagcgg ccgcagcctg ccccctcctc tagattc 37 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic DNA <400> 3 cggagactct agagggtata taatg 25 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic DNA <400> 4 ctaatacgac tcactatagg g 21

Claims (33)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00047

    (식에서, XA는 CH 또는 질소 원자를 나타내고,
    R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내며,
    L은 결합 또는 알킬렌을 나타내고,
    YA는 -NH-, -O-, -NH-C(=O)-, -S-, -NH-NR1a-(식에서, R1a는 저급 알킬을 나타냄), 또는 결합을 나타내고(단, YA와 L은 동시에 결합이 되지 않음),
    R2는 수소 원자, 시아노, 할로겐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시를 나타내며,
    R3A는 하기 식 (R3A-1) 또는 (R3A-2)
    Figure pct00048

    {식에서, R3은 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 또는 -NR3aR3b[식에서, R3a 및 R3b는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기 또는 -C(=O)R3c(식에서, R3c는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬아미노, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬을 나타냄)를 나타내거나, 또는 R3a와 R3b가 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함]를 나타내고,
    R3d는 수소 원자, 저급 알카노일, 아로일, 또는 저급 알킬카르바모일을 나타냄}를 나타내고,
    R4A는 하기 식 (R4A-1), (R4A-2), (R4A-3), (R4A-4), (R4A-5) 또는 (R4A-6)
    Figure pct00049

    [식에서, R4 및 R5는 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 또는 -C(=O)R4c(식에서, R4c는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 인접한 탄소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 형성하고, R6, R7, R8 및 R9는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타내며, R10 및 R11은 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 또는 -C(=O)R4c(식에서, R4c는 아미노, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R10과 R11이 인접한 탄소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 형성함]을 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, XA가 CH인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 결합인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, YA가 -NH- 또는 -O-인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, 할로겐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3A가 하기 식 (R3A-1)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00050

    (식에서, R3은 상기와 동일한 의미이다).
  11. 제10항에 있어서, R3이 -NR3aR3b(식에서, R3a 및 R3b는 각각 상기와 동일한 의미임)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R3a 및 R3b가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, R3a 및 R3b가 수소 원자인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제11항에 있어서, R3a가 수소 원자이고, R3b가 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4A가 하기 식 (R4A-1)인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00051

    (식에서, R4 및 R5는 각각 상기와 동일한 의미이다).
  16. 제15항에 있어서, R4 및 R5가 각각 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 CCR10 길항제.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 피부 질환의 예방 및/또는 치료제.
  20. 제19항에 있어서, 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사(rosacea)，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병(Hailey-Hailey disease), 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 피부 질환의 예방 및/또는 치료제.
  21. 제19항에 있어서, 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 피부 질환의 예방 및/또는 치료제.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 CCR10 수용체를 저해하는 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 방법.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CCR10 수용체를 저해하기 위해서 사용하기 위한 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제27항에 있어서, 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  30. CCR10 수용체 길항제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  31. 피부 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 질소 함유 복소환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 피부 질환이 심상성 좌창, 약진, 접촉성 피부염, 독나방 피부염, 화분증 피부염, 담마진, 건선, 아토피성 피부염, 칸디다 피부염, 지루성 피부염, 습진, 스티븐스 존슨 증후군, 중독성 표피괴사증, 다형홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 장미색 비강진, 주사，편평태선, 모공성 태선(모공성 각화증), 광선과민증, 일광피부염, 땀띠, 단순포진, 카포시 수두양발진증, 전염성농가진, 포도구균성 열상양피부증후군, 단독, 전염성홍반, 에리테마토데스, 켈로이드, 헤일리-헤일리병, 개선 및 선상피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 용도.
  33. 제31항에 있어서, 피부 질환이 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 피부 질환인 용도.
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