JP2005532251A - 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体 - Google Patents
抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005532251A JP2005532251A JP2003533934A JP2003533934A JP2005532251A JP 2005532251 A JP2005532251 A JP 2005532251A JP 2003533934 A JP2003533934 A JP 2003533934A JP 2003533934 A JP2003533934 A JP 2003533934A JP 2005532251 A JP2005532251 A JP 2005532251A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- group
- combined
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 208
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 145
- -1 perfluoro Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 101710199015 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 claims description 20
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims description 19
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 8
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 5
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 5
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 4
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 claims description 3
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 claims description 3
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 claims description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 18
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 101710199010 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 12
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- QPKROMNIEAEFQA-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)-3-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 QPKROMNIEAEFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OJZKTKLFHBGDBD-UHFFFAOYSA-N n-(5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-3-nitrobenzamide Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OJZKTKLFHBGDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 0 *c1ccc(CCO)cc1 Chemical compound *c1ccc(CCO)cc1 0.000 description 6
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 3-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FQXQBFUUVCDIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDNOEUDHAMOQTA-XFHMXUHZSA-N C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(F)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(F)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GDNOEUDHAMOQTA-XFHMXUHZSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- MKWJZTFMDWSRIH-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 MKWJZTFMDWSRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YIJDTMJFCSHGHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 YIJDTMJFCSHGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 description 5
- 101710199012 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1F XNJAYQHWXYJBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZBRVNVZZZFIGF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-yl]carbamoyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CCN2CCOCC2)=C1 QZBRVNVZZZFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAYYRBUKDNIJLW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[1-(1-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl]benzamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C(O)C)C=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KAYYRBUKDNIJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOMUCKVAOSPFD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(3-nitrobenzoyl)amino]benzimidazol-1-yl]pentanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCCC(=O)O)C=1NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZFOMUCKVAOSPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UUTHPYJPFVUVPN-OKDJAKQTSA-N OC[C@H]1CC[C@H](CC1)n1c(NC(=O)c2cccc(c2)C(F)(F)F)nc2cc(CN3CCCCC3)ccc12 Chemical compound OC[C@H]1CC[C@H](CC1)n1c(NC(=O)c2cccc(c2)C(F)(F)F)nc2cc(CN3CCCCC3)ccc12 UUTHPYJPFVUVPN-OKDJAKQTSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- QTCFYQHZJIIHBS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-yl]-3-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CCN2CCOCC2)=C1 QTCFYQHZJIIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKWBEQHYCCKGE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-yl]-5-nitrofuran-2-carboxamide Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC1=NC2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 PBKWBEQHYCCKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTYKRDJVDSRLTN-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)NC1=NC2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 YTYKRDJVDSRLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLRGCYMGDBZQTB-UHFFFAOYSA-N n-[1-phenyl-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=C(CN4CCCCC4)C=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CLRGCYMGDBZQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQYITXZTWJVFGO-UHFFFAOYSA-N n-[5,6-difluoro-1-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-yl]-3-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC(F)=C(F)C=C3N=2)CCN2CCOCC2)=C1 KQYITXZTWJVFGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDOAWJDZLAKGHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dinitrophenyl)-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 YDOAWJDZLAKGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPTMQVDWZAJXLL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1-hydroxyethyl)-2-[(3-nitrobenzoyl)amino]benzimidazol-5-yl]acetic acid Chemical compound N=1C2=CC(CC(O)=O)=CC=C2N(C(O)C)C=1NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KPTMQVDWZAJXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXZNALCKMKKOIG-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-n-phenyl-4-(piperidin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C=1C=C(NC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCCCC1 RXZNALCKMKKOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNTMKIYQHROFCP-UHFFFAOYSA-N 3-(tetrazol-1-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2N=NN=C2)=C1 UNTMKIYQHROFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBFIOLHCAKXGAH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[1-(1-hydroxyethyl)benzimidazol-2-yl]benzamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C(O)C)C=1NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PBFIOLHCAKXGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- JMMZHNNJWODNJJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-n-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-yl]benzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CCN2CCOCC2)=C1 JMMZHNNJWODNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEOZVBDPTHRYGK-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-[1-phenyl-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=C(CN4CCCCC4)C=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 IEOZVBDPTHRYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FZAQHOQVGPMYDL-UJKQEGAGSA-N C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC(CO)=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC(CO)=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FZAQHOQVGPMYDL-UJKQEGAGSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 101710182491 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPKFIZDVDMZSPR-IQGASKDCSA-N OC[C@H]1CC[C@H](CC1)n1c(NC(=O)c2cccc(c2)[N+]([O-])=O)nc2cc(CN3CCCCC3)ccc12 Chemical compound OC[C@H]1CC[C@H](CC1)n1c(NC(=O)c2cccc(c2)[N+]([O-])=O)nc2cc(CN3CCCCC3)ccc12 QPKFIZDVDMZSPR-IQGASKDCSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- WEXRJIWQLDHNCH-UHFFFAOYSA-N n-(1-ethylbenzimidazol-2-yl)-4-methoxybenzamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CC)C=1NC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WEXRJIWQLDHNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAAOVHWFSBGXJA-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]-3-nitrobenzamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1N1C2=CC=C(CN3CCCCC3)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JAAOVHWFSBGXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDTPUNVAZNSFCJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-cyclohexyl-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]-3-(tetrazol-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(N2N=NN=C2)=CC=1C(=O)NC(N(C1=CC=2)C3CCCCC3)=NC1=CC=2CN1CCCCC1 MDTPUNVAZNSFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOYYHSGYUGVVFA-UHFFFAOYSA-N n-[1-cyclohexyl-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]-3-phenylbenzamide Chemical compound C=1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(=O)NC(N(C1=CC=2)C3CCCCC3)=NC1=CC=2CN1CCCCC1 LOYYHSGYUGVVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXMPPQGQNSTUGE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1NCC1=CC=CC=C1 FXMPPQGQNSTUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDBVEUIDQRCING-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3h-benzimidazol-5-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=C2N=C(N)NC2=C1 XDBVEUIDQRCING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTCNNZHHUMFJC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=C2N(C=3C=C(F)C=CC=3)C(N)=NC2=CC=1CN1CCCCC1 GUTCNNZHHUMFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODCAALVDGZDACW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(CN2CCCCC2)=C1 ODCAALVDGZDACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWAXQRIPOXKQAZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=C2N(C3CCCCC3)C(N)=NC2=CC=1CN1CCCCC1 MWAXQRIPOXKQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ABCBLVVOIIKTDM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=C2N(C=3C=CC=CC=3)C(N)=NC2=CC=1CN1CCCCC1 ABCBLVVOIIKTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMOJWFUSWMCELI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoroethylsulfamoyl)benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NCCF RMOJWFUSWMCELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QNUWEXSGZVBMDV-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QNUWEXSGZVBMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVSXLBALKFXQRS-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylamino)-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=CC=C1NC1CCCCC1 YVSXLBALKFXQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILKWFRCNNILIJW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=CC=C1F ILKWFRCNNILIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARMZWEKTPLCJKD-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical group FC1=C(F)C=C2NC(N)=NC2=C1 ARMZWEKTPLCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- XSMPYUJISNNBJV-UJKQEGAGSA-N C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(C=O)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(C=O)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XSMPYUJISNNBJV-UJKQEGAGSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PSOVCCAJZZDNLW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1)C1(C(C=C(C=C1)CN1CCCCC1)N)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)C1(C(C=C(C=C1)CN1CCCCC1)N)N PSOVCCAJZZDNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 2
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBXDPBYWCFZXOR-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclohexylamino)-3-nitrophenyl]methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CO)=CC=C1NC1CCCCC1 DBXDPBYWCFZXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 2
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 2
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 2
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046732 interleukin inhibitors Drugs 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- XMKADXDNTBRSIZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-fluorophenyl)-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC=CC(N2C3=CC=C(CN4CCCCC4)C=C3N=C2NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 XMKADXDNTBRSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQEKCEBMQCYICP-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1N1C2=CC=C(CN3CCCCC3)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DQEKCEBMQCYICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFIURSHWBAUTHY-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(2-oxopyrrolidin-1-yl)methyl]-1-phenylbenzimidazol-2-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=C(CN4C(CCC4)=O)C=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YFIURSHWBAUTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSGIOMSEKKVQIA-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-nitro-4-(piperidin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C=1C=C(NC2CCCCC2)C([N+](=O)[O-])=CC=1CN1CCCCC1 FSGIOMSEKKVQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 2
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N (2s,3r)-3-(2-carboxyethylsulfanyl)-2-hydroxy-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS[C@@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMLPDPJKINFGA-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 FEMLPDPJKINFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- QTZPRMCKSZATQD-DEOSSOPVSA-N (3s)-3-(2-carboxyethylsulfanyl)-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS[C@@H](CC(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 QTZPRMCKSZATQD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHZLTKQOBJPLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4,5-dicarbaldehyde Chemical group O=CC=1N=CSC=1C=O BKHZLTKQOBJPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJLKOAYDBFFBP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazole Chemical compound C1CCC(CC1)N2C=NC3=C2C=CC(=C3)CN4CCCCC4 ZYJLKOAYDBFFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXLXNHSYBQDBU-UHFFFAOYSA-N 1-n-phenyl-4-(piperidin-1-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C=1C=C(NC=2C=CC=CC=2)C(N)=CC=1CN1CCCCC1 XHXLXNHSYBQDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JIIGGPRYELSSIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3h-benzimidazol-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2NC(N)=NC2=C1 JIIGGPRYELSSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHYOWNVHZXDMW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound COCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BOHYOWNVHZXDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VPHHJAOJUJHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- AKLOLDQYWQAREW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 AKLOLDQYWQAREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCN=C=N ABFYEILPZWAIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMBLABIEVCNEV-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound N1(CCCCC1)CC1=C(C(=CC=C1)N)N OAMBLABIEVCNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KUTBMATZUQWFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 XNLWJFYYOIRPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACMIJDVJWLMBCX-PXAZEXFGSA-N 4-[(3ar,6ar)-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyrrol-5-yl]-6-fluoro-n-methyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)oxy-9h-pyrimido[4,5-b]indol-8-amine Chemical compound CNC1=CC(F)=CC(C2=C(N3C[C@@H]4NCC[C@@H]4C3)N=3)=C1NC2=NC=3OC1=CN=C(C)N=C1 ACMIJDVJWLMBCX-PXAZEXFGSA-N 0.000 description 1
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFQISHSXCFZMU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC(N)=N2 YPFQISHSXCFZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC=N2 LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZDSUKNAKOLBIPX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2N=CNC2=C1 ZDSUKNAKOLBIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058285 Allergy to arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100460788 Arabidopsis thaliana NPY5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100034159 Beta-3 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- RBZCQEZJZQJORI-UJKQEGAGSA-N C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(CO)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(CO)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RBZCQEZJZQJORI-UJKQEGAGSA-N 0.000 description 1
- VVUYGWAKUHQCEU-KDYLLFBJSA-N C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(CO)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 Chemical compound C1C[C@@H](CO)CC[C@H]1N1C2=CC=C(CO)C=C2N=C1NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VVUYGWAKUHQCEU-KDYLLFBJSA-N 0.000 description 1
- MTVHDBKXHIMFKP-UHFFFAOYSA-N CC(CNS(C)(=O)=O)O Chemical compound CC(CNS(C)(=O)=O)O MTVHDBKXHIMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKQIMFBVKXKNW-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCCC1CCCCC1)O Chemical compound CCCC(CCCC1CCCCC1)O ZRKQIMFBVKXKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N CCN(CCC1)C1=O Chemical compound CCN(CCC1)C1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCVURQLJNIQBY-UHFFFAOYSA-N CCN1C(CO)CCCC1 Chemical compound CCN1C(CO)CCCC1 QDCVURQLJNIQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N CNC(c1ccccc1)=O Chemical compound CNC(c1ccccc1)=O NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHARKUFBLDDDC-UHFFFAOYSA-N CNCC(CC1)CCC1N Chemical compound CNCC(CC1)CCC1N FPHARKUFBLDDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTHJTNCBZWYOKR-UHFFFAOYSA-N CNCCC(CC1)CCC1N Chemical compound CNCCC(CC1)CCC1N CTHJTNCBZWYOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGBRANQIWBMED-UHFFFAOYSA-N COCCN(CCC1)C1=O Chemical compound COCCN(CCC1)C1=O QKGBRANQIWBMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFSYLINYOHTYGG-UHFFFAOYSA-N COCCNS(C)(=O)=O Chemical compound COCCNS(C)(=O)=O JFSYLINYOHTYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACYAZWTYROWMG-UHFFFAOYSA-N CS(NCCF)(=O)=O Chemical compound CS(NCCF)(=O)=O AACYAZWTYROWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000069 Cystinyl Aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000007118 DNA alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 1
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000016919 Interleukin-18 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010028784 Interleukin-18 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000004557 Interleukin-18 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017537 Interleukin-18 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000005482 Lipopolysaccharide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 235000005135 Micromeria juliana Nutrition 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 244000038561 Modiola caroliniana Species 0.000 description 1
- 235000010703 Modiola caroliniana Nutrition 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHRGFLDFNRZIX-PUZFROQSSA-N NC(C1=C(C2=NC(C=C(CN3CCCCC3)C=C3)=C3N2[C@H]2CC[C@@H](CO)CC2)C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=O Chemical compound NC(C1=C(C2=NC(C=C(CN3CCCCC3)C=C3)=C3N2[C@H]2CC[C@@H](CO)CC2)C([N+]([O-])=O)=CC=C1)=O JSHRGFLDFNRZIX-PUZFROQSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150111774 NPY5R gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- PQCOGHVEBJCHHN-UHFFFAOYSA-N OCCNCCOI Chemical compound OCCNCCOI PQCOGHVEBJCHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002114 Satureja hortensis Species 0.000 description 1
- 235000007315 Satureja hortensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- VNECTZJUFXOLKL-UKIBZPOASA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=C(F)C=C3N=2)[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=C(F)C=C3N=2)[C@@H]2CC[C@H](CC2)C(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 VNECTZJUFXOLKL-UKIBZPOASA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N benomyl Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NCCCC)C(NC(=O)OC)=NC2=C1 RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N benzoxaprofen Natural products N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006013 carbendazim Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075049 dovonex Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002031 ethanolic fraction Substances 0.000 description 1
- CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CCC[NH3+] CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076085 gold Drugs 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 102000046735 human IRAK1 Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNXVLDPEPFJSW-UHFFFAOYSA-N n-(5-formyl-1-phenylbenzimidazol-2-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N(C3=CC=C(C=O)C=C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 OMNXVLDPEPFJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PAMCRRDMORMCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFHHHPRDDWVKQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-5-(piperidin-1-ylmethyl)benzimidazol-2-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound OCC1=CC=CC(N2C3=CC=C(CN4CCCCC4)C=C3N=C2NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 LSFHHHPRDDWVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229950011515 pobilukast Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000030393 positive regulation of fibroblast proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
細胞のIL−1処理は、2つのIL−1受容体鎖,IL−1R1およびIL−1RAcPからなる複合体の形成を誘発し、そして得られるヘテロダイマーは、MyD88と呼ばれるアダプタ分子をレクルートする(Wescheらの「J.Biol.Chem.」(274:19403−19410、1999年))。
本発明は、インターロイキン−1(IL−1)受容体−関連キナーゼ(IRAK)を調節し、かつ炎症性、細胞増殖性および免疫性−関係病態および疾患の予防または処置に有用な化合物に指向される。また本発明は、これらの化合物から成る医薬組成物並びに該本発明化合物および組成物の、IRAKが仲介する病態または疾患の予防または処置での使用にも指向される。
R2は(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、アリールまたはヘテロアリール;
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CO2R'、CONR'R”、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR'R”またはOR';
別法としてZ1とZ2は共に合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員の、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、芳香族あるいはヘテロ芳香族環を形成し;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、CN、CO2R'、CONR'R”、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR'R”およびOR'からなる群から選ばれ;
別法としてR'およびR”が窒素に結合するとき、R'とR”は共に窒素原子と合して、5、6もしくは7員環を形成し;および
別法としてYがCR3R4、C(NR')、C(=CR3R4)、CR3(OR')またはCR3(NR'R”)のとき、R3、R4またはR'はR2と合して、O、N、SiおよびSからなる群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含有する、5、6、7もしくは8員環を形成し;但し、YがC(O)およびZ1とZ2が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成するとき、R1は3−(ジアルキルアミノ)プロピルではない。
また本発明は、式Iの化合物と医薬的に許容しうる担体または賦形剤との組合せから成る医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、炎症性病態、細胞増殖障害または免疫性−関連障害を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする被険者に対し、治療上有効量の上記化合物または組成物を投与することから成る方法を提供する。
また本発明は、IRAKが仲介する病態または障害を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする被険者に対し、治療上有効量の式Iの化合物を投与することから成る方法を提供する。
また本発明は、細胞を式Iの化合物と接触させて成る、IRAKの調節法も提供する。
略語と定義
ここで用いる略語は、他に特別な規定がない限り、慣習的なものである。
本明細書で用いる語句“IRAK”とは、インターロイキン−1(IL−1)受容体−関連キナーゼたん白またはその変異体を指称し、インビトロまたはインビボでIL−1への細胞応答を仲介することができる。IRAKは、キナーゼ−活性あるいはキナーゼ−不活性であってよい。キナーゼ−活性IRAKの具体例としては、IRAK−1およびIRAK−4が挙げられる。キナーゼ−不活性IRAKの具体例としては、IRAK−2およびIRAK−3(またIRAK−Mとしても公知)が挙げられる。キナーゼ−活性IRAKは、他のたん白のトランスリン酸化、あるいは自己リン酸化が可能である。好ましい具体例において、IRAKはIRAK−1および/またはIRAK−4である。
語句“予防する”および“予防”とは、被険者が疾患を獲得するのを防止する方法を指称する。本発明で用いる“予防する”および“予防”としては、被険者の疾患を獲得する危険の減少も含まれる。
語句“治療上有効量”とは、組織、器官系、動物またはヒトの、研究員、獣医、医者または他の臨床医が求めている生物学的または医学的応答を引き出す、本発明化合物の量を意味する。
それ自体もしくは別の置換基の一部として用いる語句“アルキル”とは、他に特別な言及がない限り、直鎖もしくは分枝鎖の、あるいは環式炭化水素基、またはこれらの組合せを意味し、これらは完全飽和、モノまたはポリ不飽和であってよく、かつ明示した炭素原子数を有する(すなわち、C1−C8は1〜8個の炭素を意味する)、二価および多価基を包含することができる。
上記語句(たとえば“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”)のそれぞれは、特に他の特別な指示がない限り、指示された基の置換体および非置換体の両方を包含することになる。各種の基の好ましい置換基を、以下に列挙する。
本発明で用いる語句“ヘテロ原子”とは、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)および珪素(Si)を包含することを意味する。
本発明は、IRAKの変調に有用な、化合物、組成物および方法に指向される。従って、本発明化合物は哺乳類IRAKポリペプチド、たとえばヒトIRAKポリペプチドの少なくとも1つの機能または特性を抑制する化合物である。
標準長さのヒトIRAK−1たん白(GenBank 受入No.L76191)が記載されており[たとえばCaoらの「Science」(271(5252):1128−1131、1996年)参照]、IRAK−1は活性たん白キナーゼで、かつインビトロで自己リン酸化しうる。しかしながら、IL−1、たとえばIL−1−刺激NF−kB活性化に対するIRAK−仲介細胞応答の場合に、酵素活性は必要でないことが認められている。IRAK−4(GenBank 受入No.AX196260)は、PCT出願公開No.WO01/051641に記載されている。
本発明は、抗炎症および抗免疫調整活性を有する化合物を提供する。本発明化合物は、IRAK機能、たとえばIRAK−1および/またはIRAK−4機能を明確に調節もしくは抑制することにより、不適当なIL−1誘発シグナル形質導入を干渉すると思われる。IRAKはシグナルを送る経路の細胞内成分であって、IL−1のIL−1受容体(IL−1R)への結合によって活性化される。特に、IRAKは活性受容体複合と関連し、かつ細胞内のシグナルを送る分子の1つ以上との相互作用によって、IL−1シグナルを形質導入する。
ここで列挙される化合物は、下記一般式(I)で示される。
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CO2R'、CONR'R”、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR'R”またはOR'である。別法として、Z1とZ2は共に合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員の、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、芳香族あるいはヘテロ芳香族環を形成しうる。Z1とZ2の組合せの具体例は、Z1とZ2が合して形成される追加の縮合ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジンまたはテトラヒドロピラン環である。
R'およびR”はそれぞれ独立して、H、(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C1−C4)アルキル、アリールまたはアリール(C1−C4)アルキルである。別法として、R'およびR”が窒素に結合するとき、R'とR”は共に窒素原子と合して、5、6もしくは7員環を形成しうる。
別法として、YがCR3R4、C(NR')、C(=CR3R4)、CR3(OR')またはCR3(NR'R”)のとき、R3、R4またはR'はR2と合して、O、N、SiおよびSからなる群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含有する5、6、7もしくは8員環を形成しうる。
また本発明において、R1がH;非置換(C1−C8)アルキル;OR'OC(O)R'、CO2R'、CONR'R”、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”CO2R'、ヒドロキシ(C1−C8)アルキルまたはアミノ(C1−C8)アルキルで置換された(C1−C8)アルキル;ヘテロ(C1−C8)アルキル;フルオロ(C1−C4)アルキル;シクロアルキル(C1−C8)アルキル;ヘテロシクロ(C1−C8)アルキル;アリール;アリール(C1−C8)アルキル;アリールヘテロ(C1−C8)アルキルまたはヘテロアリールである式Iの化合物が列挙される。
好ましい具体例の1グループにおいて、R1はH、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ヘテロアルキルまたはアリールである。
好ましい具体例において、R1は置換(C1−C8)アルキルである。特に好ましい置換基は、OR'、NR'R”、OC(O)R'、CO2R'、CONR'R”、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”CO2R'、ヒドロキシ(C1−C8)アルキルおよびアミノ(C1−C8)アルキルである。特に好ましい具体例において、R1はOH、ヒドロキシ(C1−C4)アルキルまたはアミノ(C1−C4)アルキルで置換された(C1−C8)アルキルである。
他の好ましい具体例において、R1はヘテロシクロ(C1−C8)アルキルである。特に好ましい具体例において、R1はテトラヒドロピラニルである。
他の好ましい具体例において、R1はフェニルである。
他の好ましい具体例において、R1は置換フェニルである。特に好ましい置換基は、OR'、NR'R”、OC(O)R'、CO2R'、CONR'R”、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”CO2R'、ヒドロキシ(C1−C8)アルキルおよびアミノ(C1−C8)アルキルである。特に好ましい具体例において、R1はヒドロキシ(C1−C4)アルキルで置換されたフェニルである。
好ましい具体例の他のグループにおいて、Z1とZ2は共に合して、追加の縮合6員のシクロアルカンもしくはヘテロシクロアルカン、芳香族またはヘテロ芳香族環を形成する。
1つの特に好ましい具体例において、R6およびR7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、CO2R'、NR'R”、OR'、OC(O)R'、N(R”)C(O)R'またはN(R”)C(O)NR'R”である。
別法としてJ、KまたはLはRaおよびRbから選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し、およびMはRaおよびRbから選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成するか、あるいはR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成しうる。
他の好ましい具体例において、YはS(O)m(ここで、下付きのmは1〜2の整数)である。特に好ましい具体例において、YはSO2である。
他の好ましい具体例において、YはCR3R4である。特に好ましい具体例において、YはCH2である。
好ましい具体例の他のグループにおいて、R2はアリールまたはヘテロアリールである。1つの好ましい具体例において、R2はチオフェニルまたはフリルである。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Z1とZ2は共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成し、およびYはC(O)、C(O)NR'、S(O)mまたはCR3R4である。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Z1とZ2は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、R1はH、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ヘテロアルキルまたはアリールである。1つの特に好ましい具体例において、Z1とZ2は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、R1は置換(C1−C8)アルキルである。他の特に好ましい具体例において、Z1とZ2は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、R1はシクロ(C1−C8)アルキルである。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、YはC(O)またはC(O)NHおよびR2はアリールである。
特に好ましい具体例の他のグループにおいて、Z1とZ2は共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、YはC(O)またはC(O)NR'およびR2はアリールである。
本発明での使用に予期される化合物のほとんど大部分は新規であるが、あるものは商業的出所から入手可能である。本発明は明確に、化合物クレーム(および適切ならば、医薬組成物クレーム)から商業上入手可能な化合物の排除を企図する。
本発明が提供する化合物への合成ルートについては、後記実施例に記載する。当業者であれば、複素環式骨格の製造の前、途中または後に置換基(たとえばR',R”,R'”等)を変更できること、および例示的条件(たとえば温度、溶媒等)での適切な調整をなしうることを認識するであろう。さらに当業者であれば、ある化合物の製造に保護基の必要があることを理解し、かつ選択した保護基に適合しうる条件に気づくであろう。
他の側面において、本発明はIRAKを調節する医薬組成物を提供する。該組成物は、本発明化合物と医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有する。
本発明で用いる語句“組成物”とは、特定成分を含有する(指示あれば、特定量で)製品、並びにそれぞれ特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られるいずれの製品をも含むものである。“医薬的に許容しうる”とは、上記担体または賦形剤が配合物の他の成分と適合し、かつ受容者に害に及ばさないことを意味する。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、たとえばアラキス(arachis)油、オリーブ油、ゴマ油またはココヤシ油に、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することによって配合しうる。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜ロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。上述の如き甘味剤やフレーバーを加えて、味のよい経口製剤を付与してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって、保存しうる。
医薬組成物は、無菌で注射可能な水性または油性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、上述した適当な分散または湿潤剤や沈殿防止剤を用い、公知の技術に従って配合されてよい。
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上記病的状態の処置または予防に通常適用される、本発明言及の他の治療上活性化合物を包含しうる。
本発明の化合物および組成物は、IL−1シグナルに関連する病態および障害、たとえば炎症性状態、癌および各種の免疫障害を処置および/または予防するのに使用することができる。これらの病態または障害としては、これらに限定されるものでないが、(1)炎症性またはアレルギー性疾患、たとえば全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、虫刺痛アレルギーおよび食物アレルギー;(2)炎症性腸疾患、たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎;(3)膣炎;(4)乾癬および炎症性皮膚病、たとえば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触アレルギー皮膚炎、じんま疹およびかゆみ症;(5)脈管炎;(6)脊椎関節症;(7)強皮症;(8)ぜん息および呼吸アレルギー疾患、たとえばアレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏症肺疾患等;(9)自己免疫疾患、たとえば関節炎(リウマチ様および乾癬性を含む)、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、糸球体腎炎等;(10)移植拒絶(同種移植拒絶および対宿主性移植片疾患を含む);(11)望ましくない炎症性応答を抑制しなければならない他の疾患、たとえばアテローム硬化症、筋炎、神経変性疾患(たとえばアルツハイマー病)、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎、ベーチェット症候群および痛風;および(12)細胞増殖性または腫瘍性疾患、たとえば乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、睾丸、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管(たとえば食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液およびリンパ系の癌などの癌、および脈管形成や新生血管形成が役割を演じる疾患が挙げられる。
が挙げられる。
なお他の側面において、本発明はIRAK機能の推定されている特定作用薬またはアンタゴニストを評価する方法を包含する。従って、本発明はこれらの化合物を、IRAKの機能を調節する化合物の製造およびスクリーニング・アッセイの実行に用いることに指向される。たとえば、本発明の化合物は受容体変異体の単離に有用で、効力ある化合物の優れたスクリーニング手段である。さらに本発明化合物は、他の化合物のIRAKへの結合部位を、たとえば競合的阻害により確立または決定するのに有用である。また本発明化合物は、IRAKの推定特定モジュレータの評価にも有用である。
以下に用いる試薬および溶剤は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー(USA、ウイスコンシン州ミルウォーキー)などの商業源から入手することができる。1H−NMRスペクトルは、Bruker 400MHz NMRスペクトロメーターで記録した。有意ピークは以下の順で表にする:多重度(s:一重、d:二重、t:三重、q:四重、m:多重、br:ブロードシングル)、カップリング定数(単位:ヘルツ(Hz))、プロトンの数。電子イオン化(EI)マススペクトルは、Hewlett Packard 5989Aマススペクトロメーターで記録した。
200mLフラスコに、3−ニトロ安息香酸2.25g(13.46ミリモル、1.0当量)、2−アミノベンズイミダゾール3.59g(26.92ミリモル、2.0当量)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフエート(HBTU)5.63g(14.81ミリモル、1.10当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)(14.13ミリモル、1.05当量)を入れる。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.60(ブロードs、2H)、8.96(t、J=2.1Hz、1H)、8.55(d、J=7.8Hz、1H)、8.38(m、1H)、7.78(t、J=7.9Hz、1H)、7.43(dd、J=3.2、5.9Hz、2H)、7.18(dd、J=3.2、5.9Hz、2H)。
MS:ESI(−),m/z281.1(M−H)
実施例1と同じ方法を用い、かつ2−アミノベンズイミダゾールの代わりに2−アミノ−5,6−ジメチルベンズイミダゾールを用いて、3−ニトロ−N−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.40(ブロードs、2H)、8.96(s、1H)、8.54(d、J=7.8Hz、1H)、8.37(dd、J=2.3、8.1Hz、1H)、7.77(t、J=8.0Hz、1H)、7.21(s、2H)、2.28(s、6H)。
アセトン/DMF(5:1)3mL中の上記実施例1で製造した3−ニトロ−N−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド(150mg、0.532ミリモル、1.0当量)の懸濁液に、109mgの4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.585ミリモル、1.1当量)および221mgのK2CO3(1.60ミリモル、3.0当量)を加える。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.85(s、1H)、8.97(s、1H)、8.61(d、J=7.6Hz、1H)、8.38(d、J=7.5Hz、1H)、7.79(t、J=8.0Hz、1H)、7.58(t、J=7.6Hz、2H)、7.26(m、2H)、4.42(t、J=5.9Hz、2H)、3.49(m,4H)、2.75(t、J=5.9Hz、2H)、2.55(m、4H)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.90(s、1H)、8.93(s、1H)、8.59(d、J=7.7Hz、1H)、8.38(dd、J=1.6、8.1Hz、1H)、7.87(dd、J=7.1、10.6Hz、1H)、7.78(t、J=7.9Hz、1H)、7.52(dd、J=7.4、10.1Hz、1H)、4.38(t、J=6.3Hz、2H)、3.44(m,4H)、2.73(m、2H)、2.53(m、4H)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.85(s、1H)、8.93(s、1H)、8.67(d、J=7.6Hz、1H)、8.37(dd、J=2.4、8.1Hz、1H)、7.78(t、J=7.9Hz、1H)、7.58(d、J=8.3Hz、2H)、7.27(m、2H)、4.35(t、J=6.7Hz、2H)、3.34(s,3H)、2.43(t、J=7.0Hz、2H)、2.10(m、2H)。
MS:ESI(−)、m/z381.1(M−H)
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.0(s、1H)、8.86(t、J=2.1Hz、1H)、8.56(d、J=7.7Hz、1H)、8.38(dd、J=1.4、8.1Hz、1H)、7.86(dd、J=7.0、10.5Hz、1H)、7.76(t、J=8.0Hz、1H)、7.51(dd、J=7.3、10.0Hz、1H)、5.13(s、2H)、4.22(m、2H)、1.23(t、J=7.1Hz、3H)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、異性体混合物):δ13.09(s、0.5H)、13.03(s、0.5H)、8.9(s、1H)、8.64(d、J=7.6Hz、1H)、8.38(d、J=8.2Hz、1H)、8.13(s、0.5H)、8.09(s、0.5H)、7.87(m、1H)、7.78(t、J=15.8Hz、1H)、7.64(t、J=15.7Hz、1H)、4.98(ブロードs、1H)、4.36(dd、J=6.9、12.4Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.85(m、2H)。
上記実施例1および3に記載の方法を用い、かつ3−ニトロ安息香酸の代わりに4−メトキシ安息香酸を、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩の代わりに2−ヨードエタンを用いて、4−メトキシ−N−(1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.60(s、1H)、8.20(d、J=8.5Hz、2H)、7.49(dd、J=4.6、6.9Hz、2H)、7.20(m、2H)、6.99(d、J=8.5Hz、2H)、4.27(dd、J=6.5、13.5Hz、2H)、3.84(s、3H)、1.33(t、J=7.0Hz、3H)。
上記実施例1および3に記載の方法を用い、3−ニトロ安息香酸の代わりに3−クロロ安息香酸を、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩の代わりに2−ヨードエタノールを用いて、3−クロロ−N−(1−ヒドロキシエチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ12.80(s、1H)、8.18m、2H)、7.60−7.48(m、4H)、7.23(m、2H)、4.97(t、J=5.5Hz、1H)、4.32(t、J=5.5Hz、2H)、3.82(dd、J=5.3、10.7Hz、2H)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ12.80(s、1H)、8.30(d、J=8.3Hz、1H)、8.17(dd,J=1.9、8.3Hz、1H)、7.75(d,J=8.3Hz、1H)、7.53(m、2H)、7.22(m、2H)、4.94(t、J=5.6Hz、1H)、4.31(t、J=5.5Hz、2H)、3.81(dd、J=5.4、10.9Hz、2H)。
(a)2−(4−(2−アミノエチル)モルホリン)ニトロベンゼン:
2−フルオロニトロベンゼン2.0mL(19.0ミリモル、1.0当量)を含有する25
mLフラスコに、4−(2−アミノエチル)モルホリン2.48mL(19.0ミリモル、1.0当量)を15分にわたって注意深く加える(用心して、発熱反応)。反応液を12h撹拌せしめ、このとき、飽和NaHCO3で希釈する。次いで溶液を抽出し(CH2Cl2、3回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、2−(4−(2−アミノエチル)モルホリン)ニトロベンゼン生成物を黄色油状物で得る(3.69g、14.7ミリモル)。
200mLフラスコにN2下、1.0gのパラジウム/炭素(5重量%)および5mLのEtOHを入れる。3.7gの2−(4−(2−アミノエチル)モルホリン)ニトロベンゼン(14.7ミリモル、1.0当量)を20mLのEtOHに溶解し、該溶液を上記触媒懸濁液に加えた後、7mLのシクロヘキセンを加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、83℃に加熱する。1hの撹拌後、加熱浴から懸濁液を取出し、rtに冷却せしめる。次いで懸濁液をセライト(celite)パッドで濾過して、触媒を除去し、セライトパッドをEtOHで洗う(6回)。コンバインした有機物を減圧濃縮して、2−(4−(2−アミノエチル)モルホリン)アニリン生成物を黒色粘稠油状物で得、次工程に続けるのに十分純粋であった(3.96g、定量)。
250mLフラスコに40mLのH2Oを入れた後、臭化シアン/CH3CNの5.0M溶液3.94mL(19.7ミリモル、1.1当量)を加える。上記製造した2−(4−(2−アミノエチル)モルホリン)アニリン(3.96g、〜17.92ミリモル、1.0当量)を40mLのMeOHに溶解し、これを上記臭化シアノ溶液に滴下漏斗で、1hにわたって加える。24hの撹拌後、溶液を減圧濃縮して、MeOHを除去し、得られる酸性水溶液をEtOAcで洗う(2回)。EtOAc画分をH2Oで逆抽出し(1回)、コンバインした水溶液を飽和NaHCO3で中和する。次いでやや塩基性の水溶液をEtOAcで抽出する(4回)。次いで塩基性抽出からの有機物を洗い(塩水、1回)、乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、粗生成物1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−アミノベンズイミダゾールを暗褐色固体で得る。
上記で得た生成物1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−アミノベンズイミダゾールの一部(100mg、0.406ミリモル、1.0当量)をフラスコ中、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)169mg(0.447ミリモル、1.1当量)、3−カルボキシメチル安息香酸73.2mg(0.406ミリモル、1.0当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)58mg(0.426ミリモル、1.05当量)とコンバインした後、DMF2mLおよびN−メチルモルホリン(NMM)51μL(0.467ミリモル、1.15当量)を加える。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ12.8(s、1H)、8.82(s、1H)、8.44(m、1H)、8.08(m、1H)、7.64(m、1H)、7.55(m、2H)、7.25(m、2H)、4.39(m、2H)、3.85(s、3H)、3.48(m、4H)、2.71(m、2H)、2.50(m、4H)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ12.81(s、1H)、8.72(s、1H)、8.51(d、J=7.7Hz、1H)、8.09(d、J=7.8Hz、1H)、7.77(t、J=7.8Hz、1H)、7.57(m、2H)、7.24(m、2H)、4.42(t、J=6.4Hz、2H)、3.47(m、4H)、3.33(s、3H)、2.70(m、2H)、2.49(m、4H)。
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−アミノベンズイミダゾールおよび5−ニトロ−2−フロ酸から、5−ニトロ−N−(1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−フラミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ12.70(s、1H)、7.73(m、1H)、7.57(m、2H)、7.35(m、1H)、7.28(m、2H)、4.38(m、2H)、3.43(m、2H)、2.70(m、2H)、2.50(m、4H)。
1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−アミノベンズイミダゾールおよびチオフェン−2−カルボン酸から、N−(1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−チオフェンカルボキサミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ12.55(s、1H)、7.69(dd、J=3.4、7.7Hz、2H)、7.52(m、2H)、7.22(m、2H)、7.12(t、J=4.8Hz、1H)、4.33(t、J=6.1Hz、2H)、3.45(m、4H)、2.71(m、2H)、2.49(m、4H)。
この実施例は、3−ニトロ−N−(1−ヒドロキシプロピル−5−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミドおよび3−ニトロ−N−(1−ヒドロキシプロピル−6−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミドの2異性体混合物での合成を例示する。
(a)4−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1,2−ジニトロベンゼン:
1Lフラスコに、3,4−ジニトロフェノール10g(54.3ミリモル、1.0当量)およびCH2Cl2 300mLを入れる。得られる溶液を氷浴で0℃に冷却した後、トリエチルアミン9.89mL(70.6ミリモル、1.3当量)および塩化ピボイル7.35mL(59.7ミリモル、1.1当量)を加える。15分の撹拌後、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で2回抽出する。次いでCH2Cl2溶液を乾燥し(Na2SO4)で、減圧濃縮して4−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1,2−ジニトロベンゼン生成物を明金色油状物で得、これを直ちに次工程に用いる。
窒素下でパージした250mLフラスコに、2gの5重量%パラジウム/炭素と20mLのEtOHを入れる。出発物質(上記工程(a)で生成した4−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1,2−ジニトロベンゼン、〜54ミリモル)を140mLのEtOHに溶解し、これを上記フラスコに加えた後、46mLのシクロヘキセンを加える。次いでフラスコに還流コンデンサーを備え付け、80℃に加熱する。24hの加熱後、温懸濁液をセライトで濾過し、セライトパッドをEtOHで4回洗う。コンバインしたEtOH溶液を減圧濃縮して、10.71gの4−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1,2−アミノベンゼン生成物を得、精製せずに次工程に供する(51.4ミリモル)。
60mLのH2Oを含有するフラスコに、臭化シアン/CH3CNの5.0M溶液11.32mLを加えた後、60mLのEtOH中の10.71gの4−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1,2−アミノベンゼン(上記工程(b)で製造、51.5ミリモル、1.0当量)を滴下漏斗で、30分にわたって加える。20hの撹拌後、溶液を減圧濃縮してEtOHを除く。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ7.04(d、J=8.3Hz、1H)、6.79(d、J=2.2Hz、1H)、6.53(dd、J=2.2、8.3Hz、1H)、6.31(ブロードs、2H)、1.28(s、9H)。
乾燥フラスコに3−ニトロ安息香酸2.56g(15.3ミリモル、1.0当量)、2−アミノ−5−(2',2'−ジメチルプロピオニル)ベンズイミダゾール(上記工程(c)で製造)4.65g(19.9ミリモル、1.3当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)2.18g(16.1ミリモル、1.05当量)、およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)6.39g(16.8ミリモル、1.10当量)を入れる。次いで45mLのDMFを加えた後、N−メチルモルホリン(NMM)1.94mL(17.6ミリモル、1.15当量)を加える。得られるスラリーを20h撹拌せしめ、次いで10%クエン酸溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ12.60(ブロードs、2H)、8.96(t、J=1.9Hz、1H)、8.55(d、J=7.8Hz、1H)、8.41(dd、J=1.5、8.2Hz、1H)、7.81(t、J=7.9Hz、1H)、7.45(d、J=8.6Hz、1H)、7.16(d、J=2.2Hz、1H)、6.91(dd、J=2.2、8.5Hz、1H)、1.30(s、9H)。
2.24gの3−ニトロ−N−(5−(2',2'−ジメチルプロピオニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド(上記工程(d)で製造、5.86ミリモル、1.0当量)をフラスコ中、3−ヨードプロパノール2mL(20.9ミリモル、3.6当量)、K2CO3 2g(14.5ミリモル、2.5当量)、およびアセトン/DMF(5:1)溶液30mLとコンバインする。懸濁液を55℃に25分間加熱し、次いで飽和NaHCO3溶液に注ぐ。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、異性体混合物):δ12.90(s、1H)、8.95(s、1H)、8.66(d、J=7.7Hz、1H)、8.39(dd、J=1.5、8.1Hz、1H)、7.78(t、J=7.9Hz、1H)、7.56(dd、J=8.7、13.9Hz、1H)、7.40(d、J=2.1Hz、0.5H)、7.25(d、J=2.2Hz、0.5H)、703(dd、J=2.2、8.6Hz、0.5H)、6.98(dd、J=2.1、8.5Hz、0.5H)、4.65(ブロードs、1H)、4.35(m、2H)、3.50(m、2H)、1.98(m、2H)、1.32(s、9H)。
元素分析(C22H24N4O6として)
計算値:C59.99、H5.49、N12.72
実測値:C59.69、H5.59、N12.63
(a)2−(トランス−4−シクロヘキサノール−1−イル)−4−フルオロニトロベンゼン:
フラスコに2,5−ジフルオロニトロベンゼン2.35mL(21.7ミリモル、1.0当量)を入れた後、トランス−1,4−シクロヘキサノールアミン2.5g(21.7ミリモル、1.0当量)をゆっくり加える。次いでスラリーを3mLのEt2Oで希釈し、撹拌せしめる。12hの撹拌後、鮮オレンジ色スラリーを飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で3回抽出し、H2Oで1回洗い、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、1.975gの2−(トランス−4−シクロヘキサノール−1−イル)−4−フルオロニトロベンゼン生成物を黄色固体で得る(7.77ミリモル)。
窒素パージしたフラスコに、1gのパラジウム/炭素(5重量%)を入れ、10mLのEtOHでカバーする。2−(トランス−4−シクロヘキサノール−1−イル)−4−フルオロニトロベンゼン(上記工程(a)で製造、1.975g、7.77ミリモル)を30mLのEtOHに溶解し、該溶液を上記の触媒懸濁液に加えた後、12mLのシクロヘキセンを加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いでこれを80℃予備加熱浴に入れる。2hの撹拌後、溶液をセライトのプラグで温濾過する。セライトプラグをEtOHで3回洗い、コンバインしたEtOH画分を減圧濃縮して、1.58gの生成物を黄褐色固体で得る(7.05ミリモル)。
250mLフラスコに、30mLのH2Oおよび臭化シアノ/CH3CNの5.0M溶液1.55mL(7.75ミリモル、1.1当量)を入れる。2−(トランス−4−シクロヘキサノール−1−イル)−4−フルオロアニリン(上記工程(b)で製造、1.58g、7.05ミリモル、1.0当量)を20mLのMeOHに溶解し、これを滴下漏斗で上記の臭化シアノ溶液に20分にわたって加える。16hの撹拌後、溶液を減圧濃縮してMeOHを除く。得られる水溶液をEtOAcで2回洗い、EtOAc洗液をH2Oで1回逆抽出する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ7.27(dd、J=4.9、8.7Hz、1H)、6.86(dd、J=2.5、10.1Hz、1H)、6.61(m、1H)、6.46(s、2H)、4.65(s、1H)、4.15(m、1H)、3.61(m、1H)、2.15(m、2H)、1.93(m、2H)、1.68(2H)、1.40(m、2H)
MS:ESI(+)、m/z250.2(M+H+)
2−アミノ−1−(トランス−4−シクロヘキサノール−1−イル)−5−フルオロベンズイミダゾール(上記工程(c)で製造、879mg、3.525ミリモル、1.0当量)をフラスコ中、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)3.09g(8.15ミリモル、2.31当量)、3−ニトロ安息香酸1.24g(7.42ミリモル、2.1当量)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)1.05g(7.77ミリモル、2.2当量)とコンバインする。15mLのDMFを加えた後、N−メチルモルホリン(NMM)935μL(8.50ミリモル、2.41当量)を加える。得られるスラリーを24h撹拌せしめた後、10%クエン酸溶液を加える。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.95(s、1H)、8.95(t、J=1.9Hz、1H)、8.69(d、J=9.0Hz、1H)、8.67(t、J=1.7Hz、1H)、8.53(dd、J=2.3、8.2Hz、1H)、8.43(d、J=7.8Hz、1H)、8.39(dd、J=1.5、8.1Hz、1H)、7.92−7.79(m、3H)、7.40(dd、J=2.6、8.8Hz、1H)、7.13(ddd、J=2.6、9.1、9.5Hz、1H)、5.30(m、1H)、5.0(m、1H)、2.65(m、2H),2.28(m、2H)、1.90(m、4H)
MS:ESI(−)、m/z546.2(M−H)
上記工程(d)で製造したエステル(100mg、0.183ミリモル)を、MeOH(10mL)、H2O(3mL)およびTHF(3mL)とコンバインした後、100mgのLiOHを加える。懸濁液を53℃に2h加熱し、時間経過と共に懸濁液がゆっくり溶液となる。2hの終りに、溶液を減圧濃縮し、飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で3回抽出する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.97(s、1H)、8.98(s、1H)、8.60(d、J=7.6Hz、1H)、8.38(dd、J=2.0、8.1Hz、1H)、7.79(t、J=7.9Hz、1H)、7.94(dd、J=4.5、8.8Hz、1H)、7.35(dd、J=2.4、8.7Hz、1H)、7.11(m、1H)、4.77(m、2H)、3.72(m、1H),2.01(m、2H)、1.80(m、2H)、1.49(m、2H)
元素分析(C20H19FN4O4として)
計算値:C60.30、H4.81、N14.06
実測値:C60.11、H4.88、N13.97
100mLフラスコに、2−アミノベンズイミダゾール1.0g(7.51ミリモル、1.0当量)、3−ニトロベンズアルデヒド1.13g(7.51ミリモル、1.0当量)、およびトルエン25mLを入れる。フラスコにディーン−スターク(Dean−Stark)トラップおよび還流コンデンサーを備え付け、これを110℃浴に入れる。溶液を15.5h還流した後、3mLのMeOHおよび3mLのジイソプロピルエチルアミンを加える。さらに29h還流後、フラスコを取出し、70℃で揮発分を減圧除去する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ11.0(ブロードs、1H)、8.25(s、1H)、8.11(d、J=8.2Hz、1H)、7.85(d、J=7.5Hz、1H)、7.62(t、J=8.0Hz、1H)、7.34(m、1H)、7.13(t、J=3.7Hz、2H)、6.86(s、2H)、4.64(d、J=5.8Hz、2H)
MS:ESI(+)、m/z269.2(M+H+)
(a)(2−ニトロ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)フェニル−アミン:
N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.3mL(7.5ミリモル、1.5当量)およびアニリン0.55mL(6.0ミリモル、1.2当量)を含有する10mLフラスコに、1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)ピペリジン1.19g(5.0ミリモル、1.0当量)を加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、150℃に加熱する。
(2−ニトロ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)−フェニル−アミン1.20g(3.85ミリモル、1.00当量)、15mLのEtOHおよび15mLのEtOAcを含有する200mLフラスコに、SnCl2・2H2O 3.48g(15.4ミリモル、4.00当量)を加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、還流温度に加熱する。4hの撹拌後、加熱浴から懸濁液を取出し、rtまで冷却せしめる。反応液を50mLの飽和NaHCO3および25mLのCH2Cl2で希釈する。次いで水溶液をCH2Cl2で3回抽出し、コンバインした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してN1−フェニル−4−ピペリジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン生成物を黄色油状物で得、次工程に続くのに十分純粋であった。
4mLのH2Oおよび臭化シアノ/CH3CNの5.0M溶液1.16mL(5.78ミリモル、1.50当量)を含有する25mLフラスコに、4mLのMeOH中のN1−フェニル−4−ピペリジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(<3.85ミリモル、1.00当量)の溶液を滴下漏斗で、約5分にわたり注意して加える。反応液を16h撹拌せしめ、その後、溶液を減圧濃縮して、MeOHのほとんどを除き、得られる酸性水溶液を20mLのEtOAcで希釈し、50mLの飽和NaHCO3で中和する。次いで水溶液をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機相を塩水で洗い、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して粗生成物の、1−フェニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミンを暗色油状物で得る。
HBTU2.28g(2.3ミリモル、1.2当量)、HOBT(2.3ミリモル、1.2当量)、3−トリフルオロメチル安息香酸0.43g(2.3ミリモル、1.2当量)、10mLのDMF、およびN−メチルモルホリン0.31mL(2.9ミリモル、1.5当量)の溶液を含有する50mLフラスコに、1−フェニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン(<3.85ミリモル、1.0当量)の溶液を加える。溶液を16h撹拌せしめ、その後、20mLのEtOAcおよび40mLの飽和NaHCO3で希釈する。得られる水溶液をi−PrOH/EtOAc(1:4)で2回抽出し、コンバインした有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.00(s、1H)、8.31(s、1H)、8.28(d、J=7.8Hz、1H)、7.85(d、J=7.8Hz、1H)、7.69(m、5H)、7.59(m、2H)、7.17(m、2H)、3.33(s、2H)、2.35(s、4H)、1.50(s、4H)、1.40(s、2H)
上記実施例18に記載の方法を用い、かつ工程(d)で3−トリフルオロメチル安息香酸の代わりに3−ニトロ安息香酸を用いて、N−(1−フェニル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−ニトロベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.85(s、1H)、9.58(s、1H)、9.20(d、J=7.8Hz、1H)、9.13(d、J=7.9Hz、1H)、8.52(m、5H)、8.40(m、2H)、7.97(m、2H)、4.31(s、2H)、3.15(s、4H)、2.31(s、4H)、2.20(s、2H)
上記実施例18に記載の方法を用い、かつアニリンの代わりに4−アミノフェネチルアルコールを用いて、N−{1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.08(s、1H)、8.32(s、1H)、8.29(d、J=8.0Hz、1H)、7.85(d、J=7.4Hz、1H)、7.69(t、J=8.0Hz、1H)、7.60(t、J=8.0Hz、1H)、7.50(d、J=7.8Hz、3H)、7.17(m、2H)、4.77(t、J=5.0Hz、1H)、3.71(q、J=6.3Hz、2H)、3.50(s、2H)、2.87(t、J=6.8Hz、2H)、2.34(s、4H)、1.50(s、4H)、1.40(s、2H)
実施例18と同じ方法を用い、かつ3−トリフルオロメチル安息香酸の代わりに3−ニトロ安息香酸を用いて、N−{1−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3−ニトロベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.10(s、1H)、8.80(s、1H)、8.42(d、J=7.8Hz、1H)、8.34(d、J=8.0Hz、1H)、7.75(t、J=7.8Hz、1H)、7.67(d、J=8.0Hz、2H)、7.62(d、J=8.6Hz、1H)、7.53(d、J=8.6Hz、2H)、7.20(m、2H)、4.79(t、J=5.2Hz、1H)、3.74(q、J=6.2Hz、2H)、3.53(s、2H)、2.36(s、4H)、1.53(s、4H)、1.42(s、2H)
実施例18と同じ方法を用い、かつアニリンの代わりに3−アミノベンジルアルコールを用いて、N−[1−(3−ヒドロキシメチル−フェニル)−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを製造する。
1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ12.50(s、1H)、8.47(s、1H)、8.35(d、J=7.8Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.67(d、J=7.7Hz、1H)、7.43−7.61(m、4H)、7.39(s、1H)、7.21(m、2H)、4.85(s、2H)、3.57(s、2H)、2.60(s、1H)、2.43(s、4)、1.63(m、4H)、1.45(s、2H)
実施例18と同じ方法を用い、かつ(2−ニトロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)フェニルアミンの代わりに(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)メタノールを用いて、N−(5−ホルミル−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
HBTU56.51g(151ミリモル、2.4当量)、HOBT20.44g(151ミリモル、2.4当量)、3−トリフルオロメチル安息香酸28.7g(151ミリモル、2.4当量)、210mLのDMFおよびN−メチルモルホリン20.8mL(189ミリモル、3.0当量)の撹拌溶液を含有する1000mLフラスコに、100mLのDMF中の15.1gの2−アミノ−1−フェニル−5−(ヒドロキシメチル)ベンズイミダゾール(63.0ミリモル、1.0当量)の溶液を加える。溶液を16h撹拌せしめ、このとき、10%水性クエン酸1.5Lを加える。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.28(s、1H)、10.03(s、1H)、8.29(m、2H)、8.10(s、1H)、7.85(m、2H)、7.60−7.75(m、6H)、7.36(d、J=8.1Hz、1H)
HOAc/MeOH(1:9)40mL中のN−(5−ホルミル−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3−トリフルオロメチルベンズアミド(上記実施例7で製造、409mg、1.00ミリモル、1.00当量)、NaOAc0.205g(2.50ミリモル、2.50当量)、およびエチル・4−アミノブチレート塩酸塩0.84g(5.00ミリモル、5.00当量)の懸濁液に、NaCNBH30.138g(2.00ミリモル、2.00当量)を加える。ピンク色懸濁液を20h撹拌せしめ、その後、得られる褐色溶液を50mLの飽和NaHCO3および50mLのEtOAcで希釈する。水性層をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮する。
1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ13.03(s、1H)、8.31(s、1H)、8.28(d、J=7.8Hz、1H)、7.85(d、J=7.7Hz、1H)、7.65−7.75(m、5H)、8.26(t、J=7.1Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.16(m、2H)、4.47(s、2H)、3.26(t、J=7.0Hz、2H)、2.31(t、J=8.0Hz、2H)、1.94(m、2H)
(a)シス−4−(4−フルオロ−2−ニトロフェニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル:
250mLフラスコに、2,5−ジフルオロニトロベンゼン12.74g(80.1ミリモル、1.0当量)、シス−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル13.70g(80.1ミリモル、1.0当量)、ジイソプロピルエチルアミン27.9mL(2.0当量)を入れる。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで85℃予備加熱浴に入れる。4hの撹拌後、赤色溶液を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで2回抽出し、塩水で1回洗い、乾燥し(Na2SO4)減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、15%EtOAc/ヘキサン)で精製して、7.5gのシス−4−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル生成物を、赤色固体で得る(24.0ミリモル)。
パラジウム/炭素(5重量%)0.5g、シス−4−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.5g(4.84ミリモル、1.0当量)および25mLのEtOHを含有する250mLフラスコにN2下、3.5mLのシクロヘキセンを加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで90℃予備加熱浴に入れる。24hの撹拌後、加熱浴から懸濁液を取出し、次いでセライトパッドで濾過せしめ、触媒を除去する。セライトパッドをEtOHで5回洗う。コンバインした有機物を減圧濃縮して、1.3gの生成物を褐色固体で得、次工程に続けるのに十分純粋であった(4.64ミリモル)。
250mLフラスコに15mLのH2Oを入れた後、臭化シアン/CH3CNの5.0M溶液0.63mLを加える。シス−4−(2−アミノ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(2.86ミリモル、1.0当量)を、25mLのMeOHに溶解し、これを滴下漏斗で30分にわたり上記の臭化シアン溶液に加える。24hの撹拌後、溶液を減圧濃縮してMeOHを除去し、得られる酸性水溶液を飽和NaHCO3で希釈する。次いでやや塩基性水溶液を抽出し(EtOAc)、洗い(塩水1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して0.82gの生成物を褐色固体で得る(2.69ミリモル)。
シス−4−(2−アミノ−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル305mg(1.0ミリモル、1.0当量)をフラスコ中、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)569mg(1.5ミリモル、1.5当量)、3−トリフルオロメチル安息香酸285mg(1.5ミリモル、1.5当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)203mg(1.5ミリモル、1.5当量)とコンバインした後、12mLのDMFおよびN−メチルモルホリン(NMM)165μL(1.5ミリモル、1.5当量)を加える。溶液を24h撹拌せしめ、次いで飽和NaHCO3で希釈する。溶液を抽出し(EtOAc、2回)、洗い(塩水、1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、0.39gの生成物を黄褐色固体で得る(0.82ミリモル)。
シス−4−(5−フルオロ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイミダゾール−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル0.18g(0.4ミリモル、1.0当量)および20mLのTHFを含有する100mLフラスコに、2.0mLの1.0M−DIBAL−H/トルエンを注意深く加える。反応液を1h撹拌せしめ、このとき1N−HClで希釈する。次いで溶液を抽出し(EtOAc、2回)、洗い(塩水、1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、0.1gの生成物を白色固体で得る(0.23ミリモル)。
1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ12.80(s、1H)、8.62(s、1H)、8.50(d、J=7.3Hz、1H)、7.79(d、J=7.3Hz、1H)、7.62(t、J=7.3Hz、1H)、7.35(dd、J=4.3、8.6Hz、1H)、7.12(dd、J=3.4、8.6Hz、1H)、7.03(ddd、J=3.4、3.4、8.6Hz、1H)、4.70(m、1H)、3.99(d、J=8.2Hz、2H)、2.60(m、2H)、2.10(m、3H)、1.80(m、4H)
上記実施例24に記載の方法を用い、かつ工程(a)での2,5−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−メタノール(実施例29に準じ製造)を用いて、N−[5−フルオロ−1−(シス−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.90(s、1H)、8.50(d、J=7.6Hz、1H)、8.47(s、1H)、7.91(d、J=7.6Hz、1H)、7.76(t、J=7.6Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.55(d、J=8.4Hz、1H)、7.23(d、J=8.4Hz、1H)、5.28(ブロードs、1H)、4.65(m、1H)、4.58(m、1H)、4.57(s、2H)、3.5(d、J=7.3Hz、2H)、2.52(m、2H)、1.94(m、3H)、1.65(m、4H)
上記の方法を用い、かつ工程(a)での2,5−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)−メタノールを用いて、N−[6−ヒドロキシメチル−1−(シス−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHZ):δ12.95(s、1H)、8.53(d、J=7.6Hz、1H)、8.47(s、1H)、7.92(d、J=7.6Hz、1H)、7.78(t、J=7.6Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.54(d、J=8.2Hz、1H)、7.20(d、J=8.2Hz、1H)、4.78(m、1H)、4.65(s、2H)、3.72(d、J=8.1Hz、2H)、2.50(m、2H)、1.95(m、3H)、1.70(m、4H)
(a)N−[5−ホルミル−1−(シス−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド:
N−[5−ヒドロキシメチル−1−(シス−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチルベンズアミド50mg(0.117ミリモル、1.0当量)および20mLのTHFを含有する100mLフラスコに、Dess−Martin試薬49.6mg(0.117ミリモル、1.0当量)を加える。30分の攪拌後、懸濁液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出し(10%MeOH/CH2Cl2、2回)、洗い(塩水、1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、30mgの生成物を白色固体で得る(0.07ミリモル)。
N−[5−ホルミル−1−(シス−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド50mg(0.118ミリモル、1.0当量)、8mLの1,2−ジクロロエタンおよび0.3mLのAcOHを含有する1Lフラスコに、ピペリジン50mg(0.59モル、5.0当量)およびNaBH(OAc)350mg(0.236ミリモル、2.0当量)を加える。12hの攪拌後、反応液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出し(10%MeOH/CH2Cl2、2回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して35mgの生成物を黄色液体で得る(0.07ミリモル)。
1H−NMR(CD3OD、400MHz):δ8.55(s、1H)、8.54(d、J=8.5Hz、1H)、7.86(d、J=8.5Hz、1H)、7.75(t、J=8.5Hz、1H)、7.60(d、J=6.5Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.30(d、J=6.5Hz、1H)、4.95(m、1H)、3.91(d、J=6.8Hz、1H)、3.63(s、2H)、2.65(m、2H)、2.50(m、4H)、2.10(m、4H)、1.55(m、9H)
1H−NMR(CD3OD、400MHz):δ9.10(d、J=8.4Hz、1H)、8.67(d、J=8.4Hz、1H)、8.40(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(t、J=8.4Hz、1H)、7.58(d、J=6.3Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.33(d、J=6.3Hz、1H)、4.95(m、1H)、3.94(d、J=8.1Hz、1H)、3.65(s、2H)、2.70(m、2H)、2.55(m、4H)、2.10(m、3H)、1.80(m、3H)、1.65(m、5H)、1.55(m、2H)
(a)(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−メタノール:
4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸75.0g(405.4ミリモル、1.0当量)を含有する2Lフラスコに、THF100mL中の1.0M−BH3−THF668.2mLを滴下漏斗で2hにわたって注意深く加える。反応液を2h攪拌せしめ、このとき、飽和NaHCO3で希釈し、抽出する(EtOAc、2回)。次いでEtOAc溶液を洗い(塩水、1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して6.24gの生成物を黄色固体で得る(364.9ミリモル)。
2Lフラスコに、(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−メタノール8.0g(46.8ミリモル、1.0当量)、450mLのCH2Cl2および450mLのCHCl3を入れる。溶液を0℃に冷却し、80mLの0.5M臭化カリウム/H2Oおよびテンポ(tempo)900mgを加えた後、ブリーチ(bleach)700mL、H2O700mLおよびNaHCO358gから製造したNaOCl溶液を加える。30分の攪拌後、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出する(CH2Cl2、2回)。次いでCH2Cl2溶液を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して7.2gの生成物を褐色固体で得る(42.6ミリモル)。
4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド24.0g(142.0ミリモル、1.0当量)、400mLの1,2−ジクロロエタンおよび30mLのAcOH(426.0ミリモル、3.0当量)を含有する1Lフラスコに、ピペリジン16.8mL(170.4ミリモル、1.2当量)/1,2−ジクロロエタン100mLの溶液を0℃にて、滴下漏斗で1hにわたって注意深く加え、次いでNaBH(OAc)3(586.0ミリモル、4.0当量)を加える。12hの攪拌後、反応液を酸性化し(1N−HCl)、洗う(ヘキサン、2回)。次に水性層を塩基性化し(NaOH固体)、抽出し(10%MeOH/CH2Cl2、2回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して19.36gの生成物を黄色液体で得る(81.3ミリモル)。
250mLフラスコに、1−(4−フルオロ−3−ニトロベンジル)−ピペリジン2.38g(10.0ミリモル、1.0当量)、3−フルオロアニリン2.22g(20.0ミリモル、2.0当量)、3.5mLのジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)および5mLのDMFを入れる。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで140℃予備加熱浴に入れる。12hの攪拌後、赤色溶液を飽和NaHCO3で希釈し、抽出し(10%MeOH/CH2Cl2、2回)、洗い(塩水、1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、1.8gの(3−フルオロフェニル)−(2−ニトロ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)アミン生成物を赤色固体で得る(5.47ミリモル)。
(3−フルオロフェニル)−(2−ニトロ−4−ピペリジン−1−イルメチルフェニル)アミン1.8g(5.47ミリモル、1.0当量)、20mLのEtOHおよび20mLのEtOAcを含有する250mLフラスコに、SnCl2・H2O4.92g(21.9ミリモル、4.0当量)を加える。フラスコに還流コンデンサーを備え付け、次いで90℃予備加熱浴に入れる。12hの攪拌後、溶液を飽和NaHCO3で希釈し、次いで得られる懸濁液をセライトパッドで濾過して、白色沈殿物を除く。セライトパッドを洗う(30%(CH3)2CHOH/CH2Cl2、2回)。溶液を抽出し(30%(CH3)2CHOH/CH2Cl2、2回)、洗い(塩水、1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して1.57gの生成物を褐色固体で得る(5.25ミリモル)。
250mLフラスコに15mLのH2Oを入れた後、臭化シアノ/CH3CNの5.0M溶液1.15mLを加える。上記工程(e)で製造したN1−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジン−1−イルメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン(5.25ミリモル、1.0当量)を、25mLのMeOHに溶解し、これを滴下漏斗で30分にわたり、上記の臭化シアノ溶液に加える。24hの攪拌後、溶液を減圧濃縮してMeOHを除き、得られる酸性水溶液を飽和NaHCO3で希釈する。次いでやや塩基性水溶液を抽出し(30%(CH3)2CHOH/CH2Cl2、2回)、洗い(塩水、1回)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して1.45gの生成物を褐色固体で得る(4.47ミリモル)。
1−(3−フルオロフェニル)−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン500mg(1.54ミリモル、1.0当量)をフラスコ中、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N'N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)877mg(2.32ミリモル、1.5当量)、3−トリフルオロメチル安息香酸440mg(2.32ミリモル、1.5当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)312mg(2.32ミリモル、1.5当量)とコンバインした後、12mLのDMFおよびN−メチルモルホリン(NMM)254μL(2.32ミリモル、1.5当量)を加える。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.0(s、1H)、8.35(s、1H)、8.30(d、J=7.6Hz、1H)、7.88(d、J=7.6Hz、1H)、7.72(m、3H)、7.62(m、2H)、7.47(t、J=7.6Hz、1H)、7.22(ブロードs、2H)、3.55(s、2H)、2.38(ブロードs、4H)、1.5(m、6H)
上記実施例29に記載の方法を用い、かつ工程(g)での3−トリフルオロ安息香酸の代わりに3−ニトロ安息香酸を用いて、N−[1−(3−フルオロフェニル)−5−ピペリジノ−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−ニトロ−ベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.0(s、1H)、8.80(s、1H)、8.43(d、J=7.4Hz、1H)、8.37(d、J=7.4Hz、1H)、7.75(m、3H)、7.52(m、2H)、7.50(t、J=7.4Hz、1H)、7.22(ブロードs、2H)、3.55(s、2H)、2.40(ブロードs、4H)、1.5(m、6H)
実施例29に記載の方法を用い、かつ工程(d)での3−フルオロアニリンに代えて2−フルオロアニリンを用いて、N−[1−(2−フルオロフェニル)−5−ピペリジノ−1−イルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチルベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ13.0(s、1H)、8.26(s、1H)、8.25(d、J=7.6Hz、1H)、7.88(d、J=7.6Hz、1H)、7.82(t、J=7.6Hz、1H)、7.68(m、4H)、7.52(d、J=7.6Hz、1H)、7.25(ブロードs、1H)、7.05(ブロードs、1H)、3.55(s、2H)、2.38(ブロードs、4H)、1.5(m、6H)
(a)4−フルオロ−3−ニトロベンジルアルコール(実施例29に準じ製造、14.2g、82.9ミリモル)、シクロヘキシルアミン(8.22g、82.9ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.7g、82.8ミリモル)の混合物を、激しく攪拌しながら60℃に4h加熱する。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチル(400mL)を加える。次に溶液を水(100mL×2)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して4−シクロヘキシルアミノ−3−ニトロベンジルアルコールをオレンジ色油状物で得る。
1H−NMR(CDCl3、300MHz):δ9.60(s、1H)、8.32(s、1H)、7.71(d、J=10Hz、1H)、6.73(d、J=10Hz、1H)、3.46−3.32(m、1H)、1.90−1.15(m、10H)
1H−NMR(DMSO−d6、300MHz):δ8.71(ブロードs、2H)、7.82(s、1H)、7.43(d、J=9.0Hz、1H)、7.28(s、J=9.0Hz、1H)、4.39(d、J=5Hz、1H)、3.35−1.16(m、20H)
MS:APIm/z314(M+H+)
1H−NMR(DMSO−d6、300MHz):δ10.20(s、1H)、9.30(ブロードs、1H)、8.63(s、1H)、8.34(d、J=10.0Hz、1H)、8.02(d、J=10Hz、1H)、7.81−7.64(m、2H)、7.64(s、1H)、7.33(d、J=10.0Hz、1H)、4.83−4.63(m、1H)、4.41−4.29(m、2H)、2.99−1.33(m、18H)
MS:APIm/z485(M+H+)
実施例32に記載の方法を用い、かつ3−(1−テトラゾリル)安息香酸の代わりに3−フェニル安息香酸を用いて、N−(1−シクロヘキシル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−フェニルベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、300MHz):δ9.49(ブロードs、1H)、8.69(s、1H)、8.32(d、J=10.0Hz、1H)、8.00−7.51(m、10H)、5.01−4.80(m、1H)、4.58−4.45(m、2H)、3.42−1.43(m、18H)
MS:APIm/z493(M+H+)
実施例32に記載の方法を用い、かつ3−(1−テトラゾリル)安息香酸の代わりに(2−フルオロエチルスルファモイル)安息香酸を用いて、N−(1−シクロヘキシル−5−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−3−(2−フルオロ−エチルスルファモイル)ベンズアミドを製造する。
1H−NMR(DMSO−d6、300MHz):δ9.22(ブロードs、1H)、8.53(s、1H)、8.38(d、J=10.0Hz、1H)、8.00(t、J=6.0Hz、1H)、7.82(d、J=10.0Hz、1H)、7.70(d、J=11.0Hz、1H)、7.62(t、J=10.0Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.25(d、J=11.0Hz、1H)、4.88−4.65(m、1H)、4.32(dt、J=6.0、42.0Hz、2H)、4.30−4.18(m、2H)、3.02(dq、J=6.0、22.0Hz、2H)、2.84−1.25(m、18H)
MS:APIm/z542(M+H+)
1H−NMR(DMSO−d6、300MHz):δ9.24(ブロードs、1H)、8.64(s、1H)、8.43(d、J=10.0Hz、1H)、7.89(d、J=10.0Hz、1H)、7.85−7.72(m、2H)、7.69(t、J=10.0Hz、1H)、7.63(1H、s、ベンズイミダゾールC4−H)、7.31(1H、d、J=11Hz、ベンズイミダゾールC6−H)、4.91−4.70(s、1H)、4.36−4.25(m、2H)、3.18(s、3H)、2.96−1.40(m、20H)
MS:APIm/z554(M+H+)
酵素抑制アッセイ
この実施例は、IRAK−1またはIRAK−4キナーゼ活性の抑制のための試験化合物を評価するのに有用な方法を提供する。
プロトコル
96−ウェル・ポリスチレンミクロタイター平板を、IRAK−1用のニュウトラビジン(neutravidin)またはIRAK−4用のストレプタビジン(streptavidin)で被覆する(PBS中10mg/mL、4℃で一夜)。被覆溶液を除去し、80μL/ウェル中キナーゼ反応混合物を加える(IRAK−1の場合:20mMのTris−HCl、pH7.5、10mMのMgCl2、2mMのEGTA、1mMのNaF、0.5mMのベンズアミジン、1mMのDTT、3μMのATP、1mMのビオチニル化基質ペプチド・ビオARFSRFAGSSPSQSSMVAR、IRAK−1由来配列;IRAK−4の場合:20mMのTris−HCl、pH7.5、10mMのMgCl2、2mMのEGTA、1mMのNaF、0.5mMのベンズアミジン、1mMのDTT、10%グリセロール、10μMのATP、1mMのビオチニル化基質ペプチド・ビオRRRVTSPARRS、GFAP由来配列)。
IRAK−1は、精製のN−ターミナルFlag タグ(tag)を有する。IRAK−4は、N−ターミナルHis Tagを有する。アミノ酸スペーサーは、Tagとキナーゼの間にある。
本明細書で引用した刊行物や特許出願の全ては、それらのそれぞれがあたかも、言及によって導入されることが明確にかつ個別的に示されているかの如く、言及によって導入されている。上述の本発明について理解を明確にする目的で、実例および実施例に従って、ある程度詳細に説明したが、この発明の教示に照らして、当業者であれば、特許請求の範囲の精神または技術的範囲から逸脱せずに、一定の変更および改変を成しうることが容易に理解されるであろう。
Claims (78)
- 式:
[式中、R1はH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、シクロアルキル(C1−C8)アルキル、ヘテロシクロ(C1−C8)アルキル、アリール、アリール(C1−C8)アルキル、アリールヘテロ(C1−C8)アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ;
R2は(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ;
YはC(O)、S(O)m、S(O)2NR’、C(O)NR’、CR3R4、C(NR’)、C(=CR3R4)、CR3(OR’)およびCR3(NR’R”)(ここで、下付きのmは1〜2から選ばれる整数)からなる群から選ばれ;
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CO2R’、CONR’R”、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)へテロアルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR’R”およびOR’からなる群から選ばれるか、またはZ1とZ2は共に合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員の、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、芳香族あるいはヘテロ芳香族環を形成し;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、CN、CO2R’、CONR’R”、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)へテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR’R”およびOR’からなる群から選ばれ;
R’およびR”はそれぞれ独立して、H、(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C1−C4)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルからなる群から選ばれ;
別法としてR’およびR”が窒素に結合するとき、R’とR”は共に窒素原子と合して、5、6もしくは7員環を形成し;および
別法としてYがCR3R4、C(NR’)、C(=CR3R4)、CR3(OR’)またはCR3(NR’R”)のとき、R3、R4またはR’はR2と合して、O、N、SiおよびSからなる群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含有する、5、6、7もしくは8員環を形成し;但し、YがC(O)およびZ1とZ2が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成するとき、R1は3−(ジアルキルアミノ)プロピルではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。 - R1がH;非置換(C1−C8)アルキル;OR’、OC(O)R’、CO2R’、CONR’R”、OC(O)NR’R”、NR”C(O)R’、NR”CO2R’、ヒドロキシ(C1−C8)アルキルまたはアミノ(C1−C8)アルキルで置換された(C1−C8)アルキル;ヘテロ(C1−C8)アルキル;フルオロ(C1−C4)アルキル;シクロアルキル(C1−C8)アルキル;ヘテロシクロ(C1−C8)アルキル;アリール;アリール(C1−C8)アルキル;アリールヘテロ(C1−C8)アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R1がH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R1がOR’、NR’R”、OC(O)R’、CO2R’、CONR’R”、OC(O)NR’R”、NR”C(O)R’、NR”CO2R’、ヒドロキシ(C1−C8)アルキルまたはアミノ(C1−C8)アルキルで置換された(C1−C8)アルキルである請求項3に記載の化合物。
- R1がシクロ(C1−C8)アルキルである請求項3に記載の化合物。
- R1がシクロヘキシルである請求項5に記載の化合物。
- R1がヘテロシクロ(C1−C8)アルキルである請求項3に記載の化合物。
- R1がテトラヒドロピラニルである請求項7に記載の化合物。
- R1がフェニルである請求項3に記載の化合物。
- R1がOR’、NR’R”、OC(O)R’、CO2R’、CONR’R”、OC(O)NR’R”、NR”C(O)R’、NR”CO2R’、ヒドロキシ(C1−C8)アルキルまたはアミノ(C1−C8)アルキルで置換されたフェニルである請求項9に記載の化合物。
- R1がヒドロキシ(C1−C4)アルキルで置換されたフェニルである請求項10に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合6員のシクロアルカン、ヘテロ芳香族またはヘテロシクロアルカン環を形成する請求項1に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成する請求項13に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合シクロヘキサン環を形成する請求項13に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合ピリジン環を形成する請求項13に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合テトラヒドロピラン環を形成する請求項13に記載の化合物。
- 式:
[式中、D、E、FおよびGはそれぞれ独立して、CR'”およびNからなる群から選ばれ、ここで、各R'”はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれるか、またはR'”はR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成、あるいは隣接R'”と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項1に記載の化合物。 - 式:
[式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれ;
別法としてR5、R6またはR7は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し;およびR8はR7と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し、あるいはR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項18に記載の化合物。 - R6およびR7がそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、CO2R’、NR’R”、OR’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’およびN(R”)C(O)NR’R”からなる群から選ばれる請求項19に記載の化合物。
- R8がHまたはOHである請求項19に記載の化合物。
- 式:
[式中、R5、R6およびR8はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれ;
別法としてR6はR5と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し、およびR8はR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項18に記載の化合物。 - 式:
[式中、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれ;
別法としてR6はR5またはR7と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項18に記載の化合物。 - 式:
[式中、J、K、LおよびMはそれぞれ独立して、CRaRb、NRaおよびOからなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CO2R’、CONR’R”、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、NR’R”およびOR’からなる群から選ばれ;
別法としてJ、KまたはLはRaおよびRbから選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し、およびMはRaおよびRbから選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成するか、あるいはR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項1に記載の化合物。 - YがC(O)、C(O)NR’、S(O)mおよびCR3R4からなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- YがC(O)である請求項27に記載の化合物。
- YがC(O)NHである請求項27に記載の化合物。
- YがSO2である請求項27に記載の化合物。
- YがCH2である請求項27に記載の化合物。
- R2がアリールまたはヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルである請求項32に記載の化合物。
- R2がハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C1−C4)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたフェニルである請求項33に記載の化合物。
- R2がパーフルオロ(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、CONR’R”、NO2、S(O)mNR’R”およびS(O)mR’からなる群から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたフェニルである請求項34に記載の化合物。
- R2がCF3、CF2R’、フェニル、テトラゾリル、トリアゾリル、CONHR’、NO2、SO2NHR’およびSO2R’からなる群から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたフェニルである請求項35に記載の化合物。
- R2がチオフェニルまたはフリルである請求項32に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、およびYがC(O)、C(O)NR’、S(O)mおよびCR3R4からなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合ベンゼン環を形成する請求項38に記載の化合物。
- 式:
[式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれ;
別法としてR5、R6またはR7は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し;およびR8はR7と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し、あるいはR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項39に記載の化合物。 - 式:
[式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれ;
別法としてR5、R6またはR7は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し;およびR8はR7と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し、あるいはR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項39に記載の化合物。 - 式:
[式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、OC(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれ;
別法としてR5、R6またはR7は、R5、R6、R7およびR8からなる群から選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し;およびR8はR7と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成し、あるいはR1と合して、追加の5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項39に記載の化合物。 - Z1とZ2が共に合して、追加の縮合ピリジン環を形成し、およびYがC(O)である請求項38に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、およびR1がH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、およびR2がアリールである請求項1に記載の化合物。
- R1がH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびYがC(O)またはC(O)NHである請求項1に記載の化合物。
- R1がH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびR2がアリールである請求項1に記載の化合物。
- YがC(O)またはC(O)NH、およびR2がアリールである請求項1に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、YがC(O)またはC(O)NR’、およびR2がアリールである請求項1に記載の化合物。
- 式:
[式中、R9、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C1−C4)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’(ここで、下付きのmは1〜2の整数)からなる群から選ばれ;
別法としてR9、R10、R11、R12またはR13は、R9、R10、R11、R12およびR13からなる群から選ばれる隣接R基と合して、追加の縮合5、6、7もしくは8員環を形成する]
で示される請求項40に記載の化合物。 - R9、R10、R11、R12およびR13の少なくとも1つがハロゲン、(C1−C4)アルキル、パーフルオロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、CN、CO2R’、CONR’R”、NR’R”、NO2、OR’、SR’、C(O)R’、N(R”)C(O)R’、N(R”)CO2R’、N(R”)C(O)NR’R”、S(O)mNR’R”、S(O)mR’およびN(R”)S(O)mR’から選ばれる請求項50に記載の化合物。
- R9、R10、R11、R12およびR13の少なくとも1つがパーフルオロ(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、CONR’R”、NO2、S(O)mNR’R”、およびS(O)mR’から選ばれる請求項51に記載の化合物。
- R10がNO2である請求項50に記載の化合物。
- R10がCF3である請求項50に記載の化合物。
- R10がS(O)mNR’R”またはS(O)mR’である請求項50に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、YがC(O)またはC(O)NR’であり、およびR1がH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキルおよびアリールからなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- Z1とZ2が共に合して、追加の縮合芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、R1がH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびR2がアリールである請求項1に記載の化合物。
- YがC(O)またはC(O)NR’であり、R1がH、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキルおよびアリールからなる群から選ばれ、およびR2がアリールである請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容しうる担体または賦形剤および請求項1〜64のいずれか1つに記載の化合物から成る医薬組成物。
- 炎症性病態、細胞増殖障害または免疫障害を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項1〜64のいずれか1つに記載の化合物を投与することから成る処置法。
- リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、癌、乾癬、ぜん息、多発性硬化症、移植拒絶または敗血症を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項1〜64のいずれか1つに記載の化合物を投与することから成る処置法。
- IRAK−応答病態もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することから成る処置法。
- IRAKが仲介する病態もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要とする被険者に対し、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することから成る処置法。
- NF−kBが仲介する病態もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要する被険者に対し、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することから成る処置法。
- 該病態もしくは障害が、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、癌、乾癬、ぜん息、多発性硬化症、移植拒絶および敗血症からなる群から選ばれる請求項68、69および70のいずれか1つに記載の処置法。
- 該化合物を経口、非経口または局所投与する請求項68、69および70のいずれか1つに記載の処置法。
- 該化合物をメトトレキサート、スルファサラジン、COX−2インヒビター、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンA、D−ペニシラミン、エタナーセプト、オーラノフィン、金チオグルコース、スルファサラジン、スルファサラジン類縁体、メサラミン、コルチコステロイド、コルチコステロイド類縁体、6−メルカプトプリン、シクロスポリンA、メトトレキサートおよびインフリキシマブ、インターフェロンβ−1β、インターフェロンβ−1α、アザチオプリン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドからなる群から選ばれる第2の治療剤と組合せて投与する請求項68、69および70のいずれか1つに記載の処置法。
- 細胞を請求項1に記載の化合物と接触させることから成る、IRAKの調節法。
- 細胞を請求項1に記載の化合物と接触させることから成る、NF−kB活性化の減少法。
- IRAKたん白を請求項1に記載の化合物と接触させることから成る、IRAKの調節法。
- 該化合物がIRAKを抑制する請求項76に記載の調節法。
- 該化合物がIRAKを活性化する請求項76に記載の調節法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32781801P | 2001-10-09 | 2001-10-09 | |
PCT/US2002/032437 WO2003030902A1 (en) | 2001-10-09 | 2002-10-09 | Imidazole derivates as anti-inflammatory agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005532251A true JP2005532251A (ja) | 2005-10-27 |
JP4445262B2 JP4445262B2 (ja) | 2010-04-07 |
Family
ID=23278199
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003533934A Expired - Fee Related JP4445262B2 (ja) | 2001-10-09 | 2002-10-09 | 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7132438B2 (ja) |
EP (1) | EP1434579B1 (ja) |
JP (1) | JP4445262B2 (ja) |
AT (1) | ATE511840T1 (ja) |
AU (1) | AU2002332099B2 (ja) |
CA (1) | CA2458533C (ja) |
ES (1) | ES2367422T3 (ja) |
WO (1) | WO2003030902A1 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531365A (ja) * | 2006-03-30 | 2009-09-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | セラミドキナーゼ調節 |
JP2013532726A (ja) * | 2010-08-05 | 2013-08-19 | アムジェン インコーポレイテッド | 未分化リンパ腫キナーゼを阻害するベンゾイミダゾール化合物およびアザベンゾイミダゾール化合物 |
JP2015518894A (ja) * | 2012-06-06 | 2015-07-06 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIrm,Llc | Egfr活性を調節するための化合物および組成物 |
JP2016507539A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-03-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 大環状ピリダジノン誘導体 |
JP2016508505A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-03-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | ピリダジノン−アミド誘導体 |
JP2017508816A (ja) * | 2014-03-20 | 2017-03-30 | カペラ セラピューティクス,インコーポレーテッド | 癌の治療のためのerbbチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
JP2018531920A (ja) * | 2015-09-18 | 2018-11-01 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Irak阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
JP7386576B2 (ja) | 2019-10-02 | 2023-11-27 | カイノス・メディスン・インコーポレイテッド | N-(1h-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物および該化合物を活性成分として含む医薬組成物 |
Families Citing this family (127)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1448199A1 (en) | 2001-11-09 | 2004-08-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors |
FR2833948B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-02-06 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament |
EP1513524A4 (en) | 2002-06-07 | 2008-09-03 | 3M Innovative Properties Co | WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE |
CA2494942A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazole compounds |
PA8578101A1 (es) * | 2002-08-13 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz |
WO2004050642A1 (en) | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1, 2, 3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors |
US7078419B2 (en) | 2003-03-10 | 2006-07-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cytokine inhibitors |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
JP2007500245A (ja) * | 2003-06-10 | 2007-01-11 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
US7691870B2 (en) * | 2003-07-11 | 2010-04-06 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors |
WO2005004864A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazole derivatives as raf kinase inhibitors |
BRPI0412902A (pt) | 2003-08-12 | 2006-09-26 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por oxima |
EP2939693A1 (en) * | 2003-08-14 | 2015-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
AU2004270201A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
CA2540541C (en) | 2003-10-03 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
WO2005048933A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
US8598192B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazoquinolines |
WO2005051324A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
AU2004293078B2 (en) | 2003-11-25 | 2012-01-19 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
EP1692116B1 (en) | 2003-12-03 | 2011-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokine production |
TW200533352A (en) * | 2003-12-04 | 2005-10-16 | 3M Innovative Properties Co | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
CN1922178A (zh) * | 2003-12-29 | 2007-02-28 | 3M创新有限公司 | 哌嗪、[1, 4 ]二氮杂环庚烷([1,4]diazepane ) 、[1, 4 ]二氮杂环辛烷([1, 4]diazocane)、和[1,5]二氮杂环辛烷([1,5] diazocane) 稠合的咪唑并环化合物 |
EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
WO2005066169A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
WO2005070420A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1h-benzimidazol-2-yl-benzamide derivatives and related compounds as itk inhibitors (interleukin-2-inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders |
US20050209284A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Tec kinase inhibitors |
WO2005090333A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 3-‘4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl!-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases |
CA2559863A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
PL366690A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-03 | Fundacja Rozwoju Diagnostyki I Terapii | New derivatives of 4,5,6,7-tetrabromobenzimidazole and method for their obtaining |
JP4865702B2 (ja) | 2004-05-03 | 2012-02-01 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン阻害剤 |
US7485657B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
AU2005283085B2 (en) * | 2004-06-18 | 2012-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
EP1784180A4 (en) | 2004-09-02 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD |
ES2384390T3 (es) * | 2004-09-02 | 2012-07-04 | 3M Innovative Properties Company | Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados |
JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Dnaワクチンのためのアジュバント |
US7531560B2 (en) | 2004-11-10 | 2009-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
JP2008526751A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンエタンスルホナート及び1−(2−メチルプロピル)−1h−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンメタンスルホナート |
ES2392648T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado |
CA2594253C (en) * | 2004-12-30 | 2015-08-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
US7943609B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-05-17 | 3M Innovative Proprerties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
WO2007120121A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
US20080318998A1 (en) | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
WO2006091394A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
CA2598656A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
EP1851224A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
CA2598437A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
ZA200707896B (en) * | 2005-03-14 | 2009-07-29 | High Point Pharma Llc | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors |
AU2006232377A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
JP2008540638A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | ニューラクソン インコーポレイテッド | NOS阻害およびμオピオイドアゴニストの二重活性を有する置換ベンズイミダゾール化合物 |
PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
EP1922317A4 (en) | 2005-09-09 | 2009-04-15 | Coley Pharm Group Inc | N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
AU2006311871B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods |
CA2571800A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-23 | Canadian Blood Services | Nitrophenyls and related compounds and thimerosal for the inhibition of immune related cell or tissue destruction |
EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
AR060213A1 (es) | 2006-03-31 | 2008-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperazinil - piridinil -bencensulfonamida , su uso para fabricar un medicamento proceso para la preparacion del mismo composicion farmaceutica que lo comprende y proceso para prepararla |
US20110071130A1 (en) * | 2006-05-08 | 2011-03-24 | Pharmacopeia, Inc. | 2-aminobenzimidazoles for treating neurodegenerative diseases |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
JP2010502717A (ja) * | 2006-09-07 | 2010-01-28 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | インターロイキン1受容体関連キナーゼの調節物質 |
WO2008036747A2 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Amarillo Biosciences, Inc. | Composition and method for immunomodulation |
US7790635B2 (en) * | 2006-12-14 | 2010-09-07 | Applied Materials, Inc. | Method to increase the compressive stress of PECVD dielectric films |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
ES2554513T3 (es) | 2008-05-23 | 2015-12-21 | Novartis Ag | Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa |
EP2243481A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-27 | PamGene B.V. | Irak kinase family as novel drug target for Alzheimer |
DE102009033208A1 (de) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Aminopyridinderivate |
US8604217B2 (en) | 2009-11-12 | 2013-12-10 | Selvita S.A. | Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent |
EP2499117B1 (en) | 2009-11-12 | 2015-10-21 | Selvita S.A. | A compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent |
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
MX358682B (es) | 2010-07-13 | 2018-08-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazolo [1,5a]pirimidina y de tieno[3,2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4). |
LT2606047T (lt) | 2010-08-17 | 2017-04-10 | 3M Innovative Properties Company | Imuninio atsako modifikatoriaus junginio lipidizuotos kompozicijos, sudėtys ir būdai |
CA2812608C (en) | 2010-10-06 | 2020-07-14 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
WO2012129258A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases |
CN103582496B (zh) | 2011-06-03 | 2016-05-11 | 3M创新有限公司 | 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物 |
AU2012261959B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-12-03 | Solventum Intellectual Properties Company | Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
US9464326B2 (en) * | 2012-03-22 | 2016-10-11 | University Of Maryland, Baltimore | Total and phosphorylated IL-1 receptor-associated kinase-1 and IL-1 receptor-associated kinase-4 as a biomarker for cancer progression and chemotherapy resistance |
NZ702618A (en) | 2012-06-27 | 2016-12-23 | 4Sc Discovery Gmbh | Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders |
JP2015526520A (ja) | 2012-08-31 | 2015-09-10 | プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド | Itk阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 |
LT2914296T (lt) | 2012-11-01 | 2018-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius |
CN103012239B (zh) * | 2013-01-11 | 2015-07-01 | 华东理工大学 | 一种2-硝基-4-(1h-吡咯甲基)-n-取代苯胺衍生物的制备方法 |
US20160024051A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
WO2014190163A2 (en) | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Children's Hospital Medical Center | Combination therapy for mds |
DK3003309T3 (da) | 2013-05-30 | 2020-12-14 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
WO2015006181A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4) |
WO2015089481A2 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
EP3079683A4 (en) | 2013-12-13 | 2017-12-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
TWI667233B (zh) | 2013-12-19 | 2019-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 新穎吲唑羧醯胺,其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 |
KR102416358B1 (ko) | 2014-03-20 | 2022-07-07 | 카펠라 테라퓨틱스, 인크. | 암 치료용의 erbb 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 |
WO2015195684A2 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | University Of Rochester | Small molecule anti-scarring agents |
JP6785217B2 (ja) * | 2014-07-31 | 2020-11-18 | インスティチュート パスツール コリア | 2−アミノ−ベンゾイミダゾール誘導体ならびにこれらの5−リポキシゲナーゼおよび/またはプロスタグランジンeシンターゼ阻害剤としての使用 |
US10112957B2 (en) | 2014-10-22 | 2018-10-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases |
CA2996318C (en) | 2015-09-18 | 2023-10-10 | Merck Patent Gmbh | Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof |
WO2017207340A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
US11542261B2 (en) | 2016-08-17 | 2023-01-03 | Children's Hospital Medical Center | Substituted Imidazo[1,2-a]-pyridines as IRAK 1/4 and FLT3 inhibitors |
US11254667B2 (en) | 2016-08-17 | 2022-02-22 | Children's Hospital Medical Center | Substituted imidazo[1,2-A]pyridines as IRAK 1/4 and flt3 inhibitors |
WO2018060174A1 (de) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
WO2018060072A1 (de) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
WO2018081361A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Children's Hospital Medical Center | Methods and compositions for treatment of myelodyspastic syndromes and/or acute myleoid leukemias |
JOP20180011A1 (ar) | 2017-02-16 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين |
EP3600553A4 (en) | 2017-03-26 | 2020-09-02 | Mapi Pharma Ltd. | GLATIRAMER DEPOT SYSTEMS FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE FORMS OF MULTIPLE SCLEROSIS |
WO2019099926A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides |
JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ[4,5-c]キノリン化合物 |
US11174245B2 (en) | 2018-02-21 | 2021-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazole compounds and derivatives as EGFR inhibitors |
TWI721483B (zh) | 2018-07-13 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物 |
WO2020260252A1 (en) | 2019-06-24 | 2020-12-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors |
US20230121497A1 (en) * | 2020-01-29 | 2023-04-20 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
EP4225288A1 (en) * | 2020-10-07 | 2023-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof |
CN115109011B (zh) * | 2022-08-10 | 2023-12-15 | 河北师范大学 | 一种苯并噻唑类化合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE241684C (ja) * | ||||
US2928833A (en) * | 1959-03-03 | 1960-03-15 | S E Massengill Company | Theophylline derivatives |
US4011236A (en) * | 1968-09-09 | 1977-03-08 | Merck & Co., Inc. | N-(benzimidazol-2-yl)arylcarboxamides as ultraviolet (uv) light absorbers |
NL6913261A (ja) * | 1968-09-09 | 1970-03-11 | ||
US3880874A (en) | 1973-10-04 | 1975-04-29 | Syntex Inc | 2-Substituted -1,2,4-thiadiazolo-(2,3-a)benzimidazoles and process for their preparation |
FR2269341B1 (ja) * | 1974-04-30 | 1978-07-28 | Castaigne Sa | |
US4002623A (en) * | 1974-08-07 | 1977-01-11 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines |
US4088768A (en) * | 1975-05-06 | 1978-05-09 | Eli Lilly And Company | N-heterocyclic ureas as immune regulants |
FR2384757A1 (fr) | 1977-03-25 | 1978-10-20 | Parcor | Composes sulfonylamines |
US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
US5654397A (en) | 1985-06-23 | 1997-08-05 | Tularik, Inc. | Interleukin-1 receptor-associated protein kinase and assays |
US4835161A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
JPS63159861A (ja) | 1986-12-24 | 1988-07-02 | Canon Inc | 電子写真感光体 |
US4874864A (en) | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
JPH0772181B2 (ja) | 1989-06-26 | 1995-08-02 | 株式会社大塚製薬工場 | ベンズイミダゾール誘導体 |
US5362591A (en) * | 1989-10-09 | 1994-11-08 | Hitachi Ltd. Et Al. | Mask having a phase shifter and method of manufacturing same |
ES2140456T3 (es) | 1992-05-21 | 2000-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivado de diester fosfonico. |
TW260664B (ja) | 1993-02-15 | 1995-10-21 | Otsuka Pharma Factory Inc | |
WO1994022846A1 (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Pfizer Inc. | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
US5683999A (en) | 1995-03-17 | 1997-11-04 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Cyclic urea HIV protease inhibitors |
US6130217A (en) * | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
GB9600142D0 (en) | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
AU1367599A (en) | 1997-11-03 | 1999-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
JPH11302177A (ja) | 1998-04-27 | 1999-11-02 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 腎炎治療剤 |
JP2002519412A (ja) | 1998-07-02 | 2002-07-02 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | カリウムチャンネル遮断剤 |
WO2000020358A2 (en) | 1998-08-20 | 2000-04-13 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | NON-PEPTIDE GnRH AGENTS, METHODS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION |
UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
US6511983B1 (en) | 1999-03-01 | 2003-01-28 | Biochem Pharma Inc. | Pharmaceutical combination of antiviral agents |
GB9913180D0 (en) | 1999-06-08 | 1999-08-04 | Glaxo Group Ltd | Interleukin-1 receptor associated kinases |
US6818419B2 (en) | 2000-01-13 | 2004-11-16 | Tularik Inc. | IRAK-4: compositions and methods of use |
JP2001199968A (ja) | 2000-01-18 | 2001-07-24 | Teijin Ltd | アミノベンズイミダゾール誘導体 |
AU2001219185A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Alcon, Inc. | 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma |
-
2002
- 2002-10-09 ES ES02769042T patent/ES2367422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 AT AT02769042T patent/ATE511840T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 WO PCT/US2002/032437 patent/WO2003030902A1/en active Application Filing
- 2002-10-09 CA CA2458533A patent/CA2458533C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 EP EP02769042A patent/EP1434579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 AU AU2002332099A patent/AU2002332099B2/en not_active Ceased
- 2002-10-09 JP JP2003533934A patent/JP4445262B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 US US10/268,412 patent/US7132438B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-30 US US11/513,614 patent/US7635774B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-10-28 US US12/607,931 patent/US20100048565A1/en not_active Abandoned
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531365A (ja) * | 2006-03-30 | 2009-09-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | セラミドキナーゼ調節 |
JP2013532726A (ja) * | 2010-08-05 | 2013-08-19 | アムジェン インコーポレイテッド | 未分化リンパ腫キナーゼを阻害するベンゾイミダゾール化合物およびアザベンゾイミダゾール化合物 |
JP2015518894A (ja) * | 2012-06-06 | 2015-07-06 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIrm,Llc | Egfr活性を調節するための化合物および組成物 |
KR101817829B1 (ko) | 2012-06-06 | 2018-01-11 | 노파르티스 아게 | Egfr 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물 |
JP2016507539A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-03-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 大環状ピリダジノン誘導体 |
JP2016508505A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-03-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | ピリダジノン−アミド誘導体 |
JP2017508816A (ja) * | 2014-03-20 | 2017-03-30 | カペラ セラピューティクス,インコーポレーテッド | 癌の治療のためのerbbチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
JP2018531920A (ja) * | 2015-09-18 | 2018-11-01 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Irak阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用 |
JP7386576B2 (ja) | 2019-10-02 | 2023-11-27 | カイノス・メディスン・インコーポレイテッド | N-(1h-イミダゾール-2-イル)ベンズアミド化合物および該化合物を活性成分として含む医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002332099B8 (en) | 2003-04-22 |
US20030144286A1 (en) | 2003-07-31 |
JP4445262B2 (ja) | 2010-04-07 |
US7635774B2 (en) | 2009-12-22 |
US20100048565A1 (en) | 2010-02-25 |
US20070037803A1 (en) | 2007-02-15 |
ES2367422T3 (es) | 2011-11-03 |
AU2002332099B2 (en) | 2007-12-13 |
EP1434579A1 (en) | 2004-07-07 |
EP1434579B1 (en) | 2011-06-08 |
ATE511840T1 (de) | 2011-06-15 |
CA2458533C (en) | 2011-01-04 |
US7132438B2 (en) | 2006-11-07 |
WO2003030902A1 (en) | 2003-04-17 |
CA2458533A1 (en) | 2003-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4445262B2 (ja) | 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体 | |
AU2002332099A1 (en) | Imidazole derivates as antiinflammatory agents | |
JP5537417B2 (ja) | Crth2及び/又はpgd2受容体調節物質としての化合物、並びにぜん息及びアレルギー性炎症を治療するためのその使用 | |
JP6525422B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 | |
JP4373497B2 (ja) | 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにtnfおよびサイクリックampホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用 | |
AU2007248341B2 (en) | Benzimidazole modulators of VR1 | |
DE60118564T2 (de) | Propan-1,3-dion-derivate | |
CA2675884C (en) | Quinoxaline compounds and use thereof | |
JP2019108346A (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 | |
AU2004238177B2 (en) | New benzimidazole derivatives | |
JP2009531364A (ja) | アミド誘導体およびgタンパク質関連疾患の処置のためのそれらの使用 | |
WO2012008564A1 (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
US20080004325A1 (en) | PTP1B inhibitors | |
JP7440572B2 (ja) | デュアルmagl及びfaahインヒビター | |
US20030181472A1 (en) | Inflammation modulators | |
JP2008510760A (ja) | 2−スルファニル−ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸誘導体 | |
JP5634263B2 (ja) | キナゾリンジオンキマーゼ阻害剤 | |
EA027882B1 (ru) | Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора | |
TW200303205A (en) | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands | |
JP6898330B2 (ja) | インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法 | |
JP5529131B2 (ja) | キマーゼ阻害薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051006 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090415 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090421 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090721 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090728 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090810 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090805 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091222 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130122 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130122 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |