JP2010502717A - インターロイキン１受容体関連キナーゼの調節物質 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＩＲＡＫキナーゼのモジュレータ、かかるモジュレータを含有する組成物、並びにそれらを用いた、ＩＲＡＫにより媒介されるか若しくはＩＲＡＫ関連の症状若しくは疾患の治療方法の提供に関する。
【選択図】なし

Description

（関連出願）
本特許出願は、２００６年９月７日に出願の米国特許出願第６０／８４２８０１号の優先権を主張する。
（技術分野）
本発明は、インターロイキン１レセプタ関連（ＩＬ−１）キナーゼ（ＩＲＡＫ）を調整し、炎症性、細胞増殖性及び免疫関連の症状及び疾患の予防又は治療に有用である化合物の提供に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物の、ＩＲＡＫにより媒介される症状若しくは疾患の予防若しくは治療への使用の提供に関する。
損傷部位に対する免疫細胞の補充においては、多くの可溶性の調節物質の協奏的な相互作用が行われる。幾つかのサイトカイン（特にＩＬ−１及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））は、これらのプロセスにおいて鍵となる役割を果たすと考えられる。両方のサイトカインは、単核細胞及びマクロファージ、並びに他のタイプの細胞に由来する。それらは生理的には、発熱、睡眠及び食欲不振、多形核白血球の動員及び活性化、シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ酵素の誘導、接着分子の発現の増加、Ｂ細胞、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞の活性化、及び他のサイトカイン産生の刺激など、同様の炎症誘発性反応を多く生じさせる。他の活性としては、慢性的な炎症症状において観察される組織退化（例えば線維芽細胞増殖の刺激、コラゲナーゼの誘導など）への関与が挙げられる。それらはまた、骨吸収及び脂肪組織の調節プロセスにも関与することが報告されている。すなわちこれらのサイトカインは、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、癌、敗血症、などの多数の病的症状おいて、鍵となる役割を果たす。
炎症のＩＬ−１の重要性は、炎症症状を緩和する高度に特異的なＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質（ＩＬ−１Ｒａ又はＩＲＡＰ）の能力により、示されている。Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，１９９７，８：２５３−２６５（非特許文献１）参照。
細胞のＩＬ−１処理により、２つのＩＬ−１受容体鎖（ＩＬ−１Ｒ１及びＩＬ−１ＲＡｃＰ）の複合体形成を誘導し、その結果、ヘテロ二量体がＭｙＤ８８と称されるアダプタ分子を補充する。Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０（非特許文献２）参照。ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫと称されるタンパク質（ＩＬ−１受容体関連キナーゼ）と結合する。Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，６３（６）：６５０−６５７、Ａｕｒｏｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，１９９８，９（３−４）：２２１−２３７、及びＯ’Ｎｅｉｌｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２０００，２８（５）：５５７−５６３（非特許文献３及び４）参照。ＩＲＡＫはその後リン酸化され、受容体複合体から遊離し、腫瘍壊死因子受容体関連因子（ＴＲＡＦ６）と相互作用し、それは更に下流のエフェクター分子にシグナルを伝達する。Ｃａｏら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３：４４３−４４６（非特許文献５）参照。ＴＲＡＦ６は、ＮＩＫ／ＩＫＫキナーゼカスケードを活性化し、転写制御因子ＮＦ−κＢを活性化することができる。ＮＦ−κＢは次に、免疫性及び炎症性反応を調節する多くの遺伝子を調節する。
４つのＩＲＡＫｓが同定されている：ＩＲＡＫ−１（Ｃａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７１：１１２８−１１３１（非特許文献６）参照）；ＩＲＡＫ−２（Ｍｕｚｉｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７８：１６１２−１６１５（非特許文献７）参照）、骨髄性細胞特異的なＩＲＡＫ−Ｍ；ＩＲＡＫ−３（Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１０（非特許文献８）参照）；及びＩＲＡＫ−４（国際公開第０１／０５１６４１号（特許文献１）参照）として公知。ＩＲＡＫタンパク質は、ＩＬ−１受容体以外から生じたシグナル（ＩＬ−１８受容体（Ｋａｎａｋａｒａｊら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９９，１８９（７）：１１２９−１１３８（非特許文献９）参照）、及びＬＰＳ受容体（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，１６３：６３９−６４３、及びＷｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０（非特許文献１０及び１１）参照）の活性化により生じるシグナルを含む）を伝達する役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ−２及びＩＲＡＫ−Ｍの過剰発現により、ＩＲＡＫ欠損細胞系においてＩＬ−１及びＬＰＳに対する応答が再構成されうることが示されている。
ゆえにＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する化合物の同定は、炎症性、細胞増殖性及び免疫関連症状の治療、並びにＩＲＡＫにより媒介されるシグナル伝達と関連する疾患（例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植拒否、癌及び敗血症）の治療に用いられる薬剤の開発への魅力的なアプローチであるといえる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2010502717
 又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
式（Ｉ）を詳細に述べると、
Ｒ１は任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ２は水素原子、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
ａ、ａ’、ｂ及びｃは各々独立にＮ又はＣ（Ｒ３）であり、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素水素、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアルコキシル基、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、グアニジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルフォンアミド、アミド、スルファミド、尿素、チオ尿素、カルバモイル、脂環式、シクロアルキルオキシ、ヘテロ脂環式基、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアロイル基であり、
Ｒ４は水素原子であり、
Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｉ−、−Ｎ（ＲＸ’）−、−Ｃ（Ｏ）−又はＣ（ＲＸ’）（ＲＹ’）−であり、
Ｊは結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｉ−、−Ｎ（ＲＸ’）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲＸ’−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＲＸ’）−又は−Ｎ（ＲＸ’）−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＸ’及びＲＹ’は各々独立に水素原子又は任意に置換されてもよい脂肪族基であり、
ｎは０、１、２、又は３であり、
ｉは０、１又は２であり、
ｐは１、２、３、又は４であり、
但しＲ１が非置換アルキル基でＪが−Ｏ−であるとき、Ｒ２は水素原子、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール又は非置換ヘテロアリール基である。
幾つかの実施形態では、Ｋは−Ｎ（ＲＸ’）−である。
幾つかの実施形態では、ＲＸ’は水素原子である。
若干の更なる実施形態では、Ｒ１は任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任意に置換されてもよい二環式脂肪族基、又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基である。Ｒ１が任意に置換されてもよい脂肪族基であるか又は任意に置換されてもよい脂環式基であるとき、Ｒ１上の置換基の各々は独立にハロ、アミノ、スルファニル、メルカプト、オキソ、ヒドロキシ又はアルコキシ基であってもよい。
若干の他の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。Ｒ１が任意に置換されてもよいアリール基であるか又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるとき、Ｒ１上の置換基は各々独立にハロ、アミノ、スルファニル、メルカプト、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシル基である。
更に若干の更なる実施形態では、Ｒ１はシクロヘキシル、フェニル又はアルキル基であり、各々ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アミド、アルコキシ又はアルキル基で任意に置換されてもよい。
幾つかの実施形態では、Ｊは結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＸ’）−、アルキレン（例えば１〜４の炭素原子数）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ’）−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＲＸ’）−又は−Ｎ（ＲＸ’）−Ｃ（Ｏ）−である。
若干の他の実施形態では、Ｊは−Ｏ−である。
若干の他の実施形態では、Ｊは結合又はアルキレン（例えば、１〜４の炭素原子数）である。
若干の他の実施形態では、Ｊは−ＣＨ２−である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２は水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい（シクロアルキル）アルキル又は任意に置換されてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２−Ｊ−は水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい（シクロアルキル）アルキル又は任意に置換されてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である。
若干の他の実施形態では、Ｒ２−Ｊ−は水素原子、ヒドロキシメチル、４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−メチル）、カルベエトキシ、モルホリノメチル、シクロペンチルアミド、イソペンチルアミド、ピペリジニルメチル又はピロリジンカルボニル基である。
更なる実施形態では、Ｒ５は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。Ｒ５が任意に置換されてもよいアリール基（例えばフェニル基）であるか又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基（例えばピリジニル基）であるとき、Ｒ５上の置換基は各々独立にハロ、アミノ、スルファニル、メルカプト、スルファミド、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシル基である。
幾つかの実施形態では、Ｒ５は（４−メトキシ）ピリジン−３−イル、３−メトキシメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル又は３−アミノフェニル基である。
若干の他の実施形態では、Ｒ５は水素原子又はハロ（例えばブロモ）である。
幾つかの実施形態では、ｎは０である。
他の実施形態では、ｎは１である。
各々幾つかの実施形態では、ａ、ａ’、ｂ及びｃは独立にＣ（Ｒ３）である。
幾つかの実施形態では、Ｒ３は水素原子である。
幾つかの実施形態では、ａ、ａ’、ｂ及びｃのうちの１つのみがＮである。
若干の実施態様、ａ、ａ’、ｂ及びｃのうちの２つのみがＮである。
若干の更なる実施形態では、Ｒ１はヒドロキシ基で任意に置換されてもよい脂環式基であり、Ｊは−ＣＨ２−又はＣＨ２−Ｎ（ＲＸ’）−であり、Ｒ５は任意に置換されてもよいフェニル又はピリジルであり、ａ、ａ’、ｂ及びｃは各々独立にＣＨであり、ｎは０である。
幾つかの実施形態では、Ｊは−ＣＨ２−であり、Ｒ２はＪに結合する少なくとも１つのＮ（窒素原子）を含む任意に置換されてもよい複素環である。
幾つかの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシ基で任意に置換されてもよい脂環式基であり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２−又はＣＨ２−Ｎ（ＲＸ’）−であり、Ｒ５は任意に置換されてもよいフェニル又はピリジル基であり、ａ、ａ’、ｂ及びｃは各々独立にＣＨであり、ｎは０である。
幾つかの実施形態では、Ｒ２はＪに結合する少なくとも１つのＮ（窒素原子）を含む任意に置換されてもよい複素環である。
幾つかの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシ基で任意に置換されてもよい脂肪族基であり、Ｒ２−Ｊ−は水素原子であり、Ｒ５は水素原子又はハロであり、ａ、ａ’、ｂ及びｃは各々独立にＣＨであり、ｎは０である。
幾つかの実施形態では、Ｋは−ＮＨ−であり、Ｒ１はアルキル（例えば、１〜４の炭素原子数）又はシクロヘキシル基であって、ヒドロキシ基で任意に置換されてもよく、Ｊは結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ５はヘテロアリール又はアミノフェニル基であり、ｎは０である。
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
（２−（５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）メタノール、
（１−シクロヘキシル−２−（５−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール、
４−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−５−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール、
エチル１−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−カルボキサミド、
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−イソペンチル−２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−カルボキサミド、
（１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−カルボキサミド、
２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−カルボキサミド、
エチル１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−カルボキシレート、
４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール、
（１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール、
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
３−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）プロパン−１−オル及び
３−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）プロパン−１−オル。
本発明は更に、各々式（Ｉ）で表されるか上記で具体的に列記した化合物を含有する医薬組成物の提供、並びに、患者における、例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植拒否、癌及び敗血症などの、ＩＲＡＫにより媒介されるシグナル伝達に関連する、炎症性、細胞増殖性及び免疫関連の症状若しくは疾患の治療を目的とした、ＩＲＡＫタンパク質の機能を調整するための、式（Ｉ）の化合物の使用方法の提供に関する。
本発明は更に、患者における慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症、骨関節炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、重症筋無力症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心収縮機能不全、１型糖尿病、２型糖尿病、家族性寒冷自己免疫症候群、アレルギー疾患、癌、乾癬、喘息又は移植拒否を治療する方法の提供に関し、当該方法は、患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを有してなる。
本発明は更に、患者におけるＩＲＡＫ応答性の症状若しくは障害、ＩＲＡＫによって媒介される症状若しくは障害、又はＮＦ−κＢによって媒介される症状若しくは障害を治療する方法の提供に関し、当該方法は、患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを有してなる。かかる症状若しくは障害の例としては、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、癌、乾癬、喘息、多発性硬化症、移植拒否及び敗血症が挙げられる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は非経口的若しくは経口的に投与され、好ましくは経口投与される。
若干の他の実施形態では、化合物は第２の治療薬との組み合わせで投与される。かかる第２の治療薬の例としては、メトトレキサート、スルファサラジン、ＣＯＸ−２阻害剤、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ、エタナーセプト、オーラノフィン、アウロチオグルコース、スルファサラジン、スルファサラジンアナログ、メサラミン、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドのアナログ、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキシテート及びインフリキシマブ、インターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、グラチラマーアセテート、グルココルチコイド又はシクロホスファミドが挙げられる。
本発明は更に、ＩＲＡＫを調整する方法の提供に関し、当該方法は、細胞又はＩＲＡＫタンパク質を、上記の化合物のいずれかと接触させるステップを有してなる。若干の実施形態では、当該化合物はＩＲＡＫを阻害する。若干の他の実施形態では、当該化合物はＩＲＡＫを活性化する
本発明は更に、細胞のＮＦ−κＢ活性化を減少させる方法の提供に関し、当該方法は、上記の化合物のいずれかと細胞とを接触させるステップを有してなる。
本発明において記す元素は、元素周期律表（ＣＡＳ版、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＰｈｙｓｉｃｓのＨａｎｄｂｏｏｋ、７５ｔｈＥｄに従うものである。更に有機化学の一般原則は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ （１９９９）、及びＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＪ．Ｍａｒｃｈ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００１）により記載されている
本明細書中で使用される用語「調整する」とは、（例えば活性を）顕著な量において増減させることを意味する。活性を増加させることによってＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する化合物は、アゴニストと称され、活性を減少させることによってＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する化合物は、アンタゴニストと称される。
本発明の用語「ＩＲＡＫにより媒介される疾患を治療若しくは緩和する」とは、ＩＲＡＫ活性によって直接生じる疾患の治療、及びＩＲＡＫ活性によって間接的に生じる疾患の徴候を緩和することを指す。
本発明では、用語「脂肪族」とは、アルキル、アルケニル及びアルキニルなどが挙げられ、後述の様に各々任意に置換されてもよい。
本発明の「アルキル」基とは、１〜８の炭素原子数（例えば１〜４又は１〜６）の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖状であってもよく、又は分岐状であってもよい。アルキル基の例としては、限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル及び２−エチルヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、例えばハロ、脂環式基（例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式基（例えばヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば（脂肪族基）カルボニル、（脂環式）カルボニル又は（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば（シクロアルキルアルキル）アミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（ヘテロシクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアリールアミド、ヘテロアラルキルアミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルアミド、アリールアミド又はヘテロアリールアミド）、アミノ（例えば脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ又はヘテロシクロ脂肪族アミノ）、オキシム、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ（すなわちカルボニル基−ＣＯ−を形成）、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ又はヒドロキシなどの、１つ以上の置換基で置換されてもよい（任意に置換されてもよい）。限定されないが、置換アルキル基の例としては、カルボキシアルキル（例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル及びアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、シリル（例えばトリアルキルシリル）、ハロアルキルが挙げられる。
本発明の「アルケニル」基とは、２〜８の炭素原子数（例えば２〜４又は２〜６）で、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族の炭素含有基のことを指す。アルキル基と同様、アルケニル基は直鎖状であってもよく、分岐状であってもよい。アルケニル基の例としては、限定されないがアリル、イソプレニル、２−ブテニル及び２−ヘキセニル基が挙げられる。アルケニル基は、例えばハロ、脂環式基（例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル）、ヘテロ脂環式基（例えばヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル）、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル（例えば（脂肪族基）カルボニル、（脂環式）カルボニル又は（ヘテロ脂環式）カルボニル）、ニトロ、シアノ、アミド（例えば（シクロアルキルアルキル）アミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（ヘテロシクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアリールアミド、ヘテロアラルキルアミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルアミド、アリールアミド又はヘテロアリールアミド）、アミノ（例えば脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ又はヘテロシクロ脂肪族アミノ）、オキシム、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ（すなわちカルボニル基−ＣＯ−を形成）、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ又はヒドロキシなどの、１つ以上の置換基で置換されてもよい（任意に置換されてもよい）。限定されないが、置換アルケニル基の若干の例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル及びハロアルケニルが挙げられる。
本発明の「アルキニル」基とは、２〜８の炭素原子数（例えば２〜６又は２〜４）で、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族の炭素含有基を指す。アルキニル基は直鎖状であってもよく、分岐状であってもよい。アルキニル基の例としては、限定されないがプロパルギル及びブチニル基が挙げられる。アルキニル基は、例えばアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル（例えば脂肪族Ｓ−又は脂環式Ｓ−）、スルフィニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−、脂肪族アミノ−Ｓ（Ｏ）２−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）２−）、アミド（例えばアルキルアミド、アルキルアミド、シクロアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルアミド、シクロアルキルアミド、アリールアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（シクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアラルキルアミド、ヘテロアリールアミド又はヘテロアリールアミド）、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アシル（例えば（脂環式）カルボニル又は（ヘテロ脂環式）カルボニル）、アミノ（例えば脂肪族アミノ）、スルホキシ、オキソ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ又は（ヘテロアリール）アルコキシル基などの、１つ以上の置換基により任意に置換されてもよい。
本発明では、「アミド」の用語には、「アミノカルボニル」及び「カルボニルアミノ」が包含される。これらの用語は、単独で、又は他の基との関連で用いるとき、末端基である場合には、アミド基（例えば−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２）のことを指し、内部の基である場合には、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ＲＸ及びＲＹは以下で定義するとおりである。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えばアルキルカルボニルアミノ又はアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド及びシクロアルキルアミドが挙げられる。
本発明では、「アミノ」基は−Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）のことを指し、ＲＸ及びＲＹは各々独立に、水素（又は以下「Ｈ」と記すこともある）、アルキル、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、アリール、アラリファチック基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基、カルボニル、アリールカルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル）であってもよく、各々本願明細書において定義され、任意に置換されてもよい。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ及びジアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が末端基でない（例えばアルキルカルボニルアミノ）とき、−Ｎ（ＲＸ）−で表す。ＲＸは上記と同様の意味を有する。
本発明の「アリール」基とは、単独であってもよく、又は例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」の大きい部分の一部として用いられてもよいが、それらは単環（例えばフェニル）、二環（例えばインデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル又はテトラヒドロインデニル）、三環（例えばフルオレニルテトラヒドロフルオレニル、テトラヒドロアントラセニル又はアントラセニル）などの環状基を指し、単環の場合はそれが芳香族化合物であり、二環若しくは三環の場合は環のうちの少なくとも１つが芳香族である。二環式及び三環基には、ベンゾ融合した２又は３員の炭素含有環状基が包含される。例えば、ベンゾ融合基としては、２つ以上のＣ４−８炭素環式基と融合したフェニル基が挙げられる。アリール基は、脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（ベンゾ融合二環式若しくは三環アリール基の非芳香族の炭素環）、ニトロ、カルボキシ、アミド、アシル（例えば脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル）、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−又はアミノ−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）−、スルファニル（例えば脂肪族−Ｓ−）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。あるいは、アリール基は非置換であってもよい。
置換アリール基の非限定的な例としては、ハロアリール（例えばモノ−、ジ−（例えばｐ，ｍ−ジハロアリール）、及び（トリハロ）アリール）、（カルボキシ）アリール（例えば（アルコキシカルボニル）アリール、（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール及び（アルコキシカルボニル）アリール）、（アミド）アリール（例えば（アミノカルボニル）アリール、アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール及び（、アミノ、ヘテロアリールカルボニル）アリール）、アミノアリール（例えば（（アルキルスルホニル）アミノ）アリール又は（（ジアルキル）アミノ）アリール）、（シアノアルキル）アリール、（アルコキシル）アリール、（スルフォンアミド）アリール（例えば（アミノスルホニル）アリール）、（アルキルスルホニル）アリール、（シアノ）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（アルコキシル）アルキル）アリール、（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール、（ニトロアルキル）アリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール、（シアノアルキル）アリール、（ヒドロキシアルキル）アリール、（アルキルカルボニル）アリール、アルキルアリール、（トリハロアルキル）アリール、ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール、ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール、ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール及び（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリール基が挙げられる。
本発明の「アラルキル」基などの「アラリファチック」基とは、アリール基により置換された脂肪族基（例えばＣ１−４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「アリール」の用語は、本願明細書で既に定義したとおりである。アラルキル基などのアラリファチック基の一例はベンジル基である。
本発明の「アラルキル」基とは、アリール基により置換されたアルキル基（例えばＣ１−４アルキル基）を指す。「アルキル」及び「アリール」は上記で定義したとおりである。アラルキル基の一例はベンジル基である。アラルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、当該１つ以上の置換基は各々独立に、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はトリフルオロメチル基などのハロアルキル基を含む）、脂環式基（例えばシクロアルキル又はシクロアルケニル基）、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド（例えばアルキルアミド、シクロアルキルアミド、（シクロアルキルアルキル）アミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（ヘテロシクロアルキル）アミド、（ヘテロシクロアルキルアルキル）アミド、ヘテロアリールアミド又はヘテロアラルキルアミド基）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基であってもよい。
本発明では、「二環系」には、８〜１２員（例えば９、１０又は１１員）の、二つの環状構造を有する構造が包含され、当該二つの環状構造が少なくとも１つの原子（例えば２つの原子）を共有する。二環系としては、二環式脂肪族基（例えば二環式アルキル又は二環式アルケニル）、二環式ヘテロ脂肪族基、二環式アリール基及び二環式ヘテロアリール基が挙げられる。
本発明では、「シクロ脂肪族」基には、「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基が包含され、各々以下のように任意に置換されてもよい。
本発明の「シクロアルキル」基とは、３〜１０の炭素原子数（例えば５〜１０）の飽和炭素環式の単環又は二環（融合又は架橋）を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル又は（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキル基が挙げられる。本発明の「シクロアルケニル」基とは、１つ以上の二重結合を有する３〜１０の炭素原子数（例えば４〜８）の非芳香族炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル又はビシクロ［３．３．１］ノネニル基が挙げられる。シクロアルキル又はシクロアルケニル基は、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば（脂肪族基）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファチック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ又は（ヘテロアラリファチック）カルボニルアミノ）、ニトロ、カルボキシ（例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル又はアルキルカルボニルオキシ）、アシル（例えば（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル基）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル（例えばアルキル−Ｓ（Ｏ）−）、スルファニル（例えばアルキル−Ｓ−）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
本発明では、「環状」の用語には脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール基又はヘテロアリール基が包含され、各々上記で定義したとおりである。
本発明では、用語「ヘテロシクロ脂肪族」基にはヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルケニル基が包含され、各々以下のように任意に置換されてもよい。
本発明では、「ヘテロシクロアルキル」基とは、３〜１０員の単環式若しくは二環式（融合若しくは架橋による）（例えば、５〜１０員を単環式又は二環式）の飽和環状構造体であって、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ又はそれらの組み合わせ）であるものを指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロ・ピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル基が挙げられる。単環ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分（例えばテトラヒドロイソキノリン）と融合することができる。
本明細書で用いられる「ヘテロシクロアルケニル」基とは、単環式若しくは二環式（例えば５から１０員の単環式若しくは二環式）の、１つ以上の二重結合を有する非芳香族環状構造であって、環原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）であるものを指す。単環及び二環式ヘテロ脂肪族基は、標準的な化学命名法に従って付番される。
ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基は、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド（例えば（脂肪族基）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アラリファチック）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ又は（ヘテロアラリファチック）カルボニルアミノ基）、ニトロ、カルボキシ（例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル又はアルキルカルボニルオキシ基）、アシル（例えば（脂環式）カルボニル、（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル基）、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル（例えばアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基）、スルフィニル（例えばアルキルスルフィニル基）、スルファニル（例えばアルキルスルファニル基）、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基とは、４〜１５の環原子を有する単環、二環若しくは三環系の基であって、環原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ又はそれらの組み合わせ）であり、単環系のときはそれが芳香族基であり、又は二環系若しくは三環系のときはその環の少なくとも１つが芳香族であるものを指す。ヘテロアリール基には、２〜３個の環を有するベンゾ融合環系が包含される。例えば、ベンゾ融合基としては、１又は２個の４〜８員のヘテロ脂環式部分（例えばインドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル基）と融合したベンゾ融合基が挙げられる。ヘテロアリール基の若干の例としては、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シノリル、キノリル、キナゾリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル及び１，８−ナフタリジル基が挙げられる。
限定されないが、単環式ヘテロアリール基の例としては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル及び１，３，５−トリアジル基などが挙げられる。単環式ヘテロアリール基は、標準的な化学命名法に従って付番される。
限定されないが、二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル及びプテリジル基が挙げられる。二環式ヘテロアリール基は、標準的な化学命名法に従って付番される。
ヘテロアリール基は、例えば脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル又はアルキニル基）、脂環式基、（脂環式）脂肪族基、ヘテロ脂環式基、（ヘテロ脂環式）脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキソ、（ヘテロ脂環式）オキソ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アラリファチック）オキソ、（ヘテロアラリファチック）オキソ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ（二環若しくは三環ヘテロアリールの非芳香族炭素環若しくは複素環）、カルボキシ、アミド、アシル（例えば脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族基）カルボニル、（アラリファチック）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族基）カルボニル又は（ヘテロアラリファチック）カルボニル基）、スルホニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−又はアミノ−Ｓ（Ｏ）２−）、スルフィニル（例えば脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−）、スルファニル（例えば脂肪族−Ｓ−）、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。あるいは、ヘテロアリール基は非置換であってもよい。
置換ヘテロアリール基の非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール（例えばモノ及びジ（ハロ）ヘテロアリール基）、（カルボキシ）ヘテロアリール（例えば（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール基）、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリール（例えば（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール及び（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール基）、（アミド）ヘテロアリール（例えばアミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール及び（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール基）、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシ）ヘテロアリール、（スルフォンアミド）ヘテロアリール（例えば（アミノスルホニル）ヘテロアリール基）、（スルホニル）ヘテロアリール（例えば（アルキルスルホニル）ヘテロアリール、（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール、（アルコキシアルキル）ヘテロアリール、（ヒドロキシ）ヘテロアリール、（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール、（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール、（脂環式）ヘテロアリール、（ニトロアルキル）ヘテロアリール、（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール、（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール、（シアノアルキル）ヘテロアリール、（アシル）ヘテロアリール（例えば（アルキルカルボニル）ヘテロアリール基）、（アルキル）ヘテロアリール及び（ハロアルキル）ヘテロアリール（例えばトリハロアルキルヘテロアリール基）などが挙げられる。
本明細書で用いられる「ヘテロアラリファチック」基、（例えばヘテロアラルキル基）とは、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えばＣ１−４アルキル）のことを指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上記で定義したとおりである。
本発明の「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基（例えばＣ１−４アルキル）を意味する。「アルキル」及び「ヘテロアリール」は上記で定義したとおりである。ヘテロアラルキル基は、例えばアルキル（例えばカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル基（例えばトリフルオロメチル基））、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
本発明では、「アシル」基とは、ホルミル基又はＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、あるいは「アルキルカルボニル」基）のことを指し、ＲＸ及び「アルキル」は上記で定義したとおりである。アセチル及びピバロイル基がアシル基の例である。
本発明では、「アロイル」又は「ヘテロアロイル」基とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−又はヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基のことを指す。上記で述べたように、アロイル又はヘテロアロイル基のアリール及びヘテロアリール部分は任意に置換されてもよい。
本発明の「アルコキシ」基とはアルキル−Ｏ−基を指し、「アルキル」は上記で定義したとおりである。
本発明の「カルバモイル」基とは、以下の構造を有する基を指す。−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＺ（式中、ＲＸ及びＲＹは上記の通りであり、ＲＺは脂肪族、アリール、アラリファチック、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール又はヘテロアラリファチック基である）。
本発明では、「カルボキシ」基とは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈのことを指し、末端基のときは−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ又は−ＯＣ（Ｏ）−であり、基内基のときは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
本発明の「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲン原子で置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルの用語には、−ＣＦ３基が包含される。
本発明では、「メルカプト」基とは−ＳＨのことを指す。
本発明では、「スルホン」基とは、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲＸのことを指す。
本発明では、「スルファミド」基とは、末端基のときは−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＹ）（ＲＺ）を指し、基内基のときは−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＹ）−を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
本発明では、「スルホンアミド」基は、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺの構造を指し、基内基のときは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＸ）−又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｓ（Ｏ）２−の構造を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
本発明では、「スルファニル」基とは、末端基のときは−Ｓ−ＲＸの構造を指し、基内基のときは−Ｓ−の構造を指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。スルファニル基の例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−等が挙げられる。
本発明では、「スルフィニル」基とは、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、基内基のときは−Ｓ（Ｏ）−を指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。典型的なスルフィニル基としては、脂肪族基−Ｓ（Ｏ）−、−アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−等が挙げられる。
本発明では、「スルホニル」基とは、末端基のときは−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、基内基のときは−Ｓ（Ｏ）２−を指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。典型的なスルホニル基としては、脂肪族基−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族基）））−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられる。
本発明では、「スルホキシ」基とは、末端基のときは−Ｏ−ＳＯ−ＲＸ又は−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、基内基であるときは−ＯＳ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−のことを指し、式中、ＲＸは上記で定義したとおりである。
本発明の「ハロゲン」又は「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本発明では、「アルコキシカルボニル」（用語「カルボキシ」に含まれる）は、単独の場合若しくは他の基と関連する場合も、例えばアルキル−ＯＣ（Ｏ）−のことを指す。
本発明では、「アルコキシアルキル」基とは、アルキル−Ｏ−アルキル−基などのアルキル基のことを指し、アルキルは上記で定義したとおりである。
本発明の「カルボニル」基とは−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本発明の「オキソ」基とは＝Ｏを指す。
本発明の「アミノアルキル」基とは（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−の構造を指す。
本発明の「シアノアルキル」基とは、（ＮＣ）−アルキル−の構造を指す。
本発明では、「尿素」基とは、−Ｎ（ＲＸ）−ＣＯＮ（ＲＹ）（ＲＺ）の構造を指し、「チオ尿素」基とは、末端基のときは−Ｎ（ＲＸ）−ＣＳ−Ｎ（ＲＹ）（ＲＺ）の構造を指し、基内基のときは−Ｎ（ＲＸ）−ＣＯＮ（ＲＹ）−又は−Ｎ（ＲＸ）−ＣＳ−Ｎ（ＲＹ）−の構造を指し、式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上記で定義したとおりである。
本発明では、「グアニジン」基とは、−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））又は−Ｎ（ＲＸ）＝Ｃ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））を指し、式中、ＲＸ及びＲＹは上記で定義したとおりである。
本発明では、用語「アミド」基とは、−Ｃ（＝ＮＲＸ）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＹ））のことを指し、式中、ＲＸ及びＲＹは上記で定義したとおりである。
一般に、用語「ビシナル」とは、２つ以上の炭素原子を有する基上へ置換基が配置されていることを指し、当該置換基は隣接する炭素原子に結合している。
一般に、用語「ジェミナル」とは、２つ以上の炭素原子を有する基上へ置換基が配置されていることを指し、当該置換基は同じ炭素原子に結合している。
「末端」及び「基内」とは、置換基中における基の位置のことを指す。基が置換基の末端部に存在し、残りの化学構造と更に結合していない場合、当該基のことを末端基と称する。カルボキシアルキル（すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル−）基は、末端カルボキシ基の一例である。基が置換基の中央部に存在し、その基の末端が残りの化学構造と結合している場合、当該基のことを基内基と称する。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）及びアルキルカルボキシアリール（例えばアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−又はアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）基は、基内カルボキシ基の一例である。
本発明では、用語「環状基」に、単環系、二環系及び三環系が包含され、例えば、上記で定義した脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール基又はヘテロアリール基が挙げられる。
本発明の「架橋二環系」という用語は、環が少なくとも２つの共通原子を有する、二環式ヘテロシクロ脂肪族環系又は二環式脂環系のことを指す。架橋二環系の例としては、限定されないがアダマンチル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサトリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。架橋二環系は、例えばアルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）基など）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノで、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルフォンアミド、スルファミド、オキソ又はカルバモイル基などの１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
本発明の「脂肪族鎖」という用語は、分岐状若しくは直鎖状の脂肪族基（例えばアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）のことを指す。直鎖状の脂肪族鎖は、−（ＣＨ２）ｖ−（ｖが１〜６である）の構造を有する。分岐状脂肪族鎖は、１つ以上の脂肪族基で置換された直鎖状脂肪族鎖である。分岐状脂肪族鎖は、−［ＣＨＱ］ｖ−の構造（Ｑが水素又は脂肪族基である）を有するが、少なくとも１つのＱは脂肪族基である。用語「脂肪族鎖」とはアルキル鎖、アルケニル鎖及びアルキニル鎖のことを指し、アルキル、アルケニル及びアルキニルは上記で定義したとおりである。
「任意に置換されてもよい」という句は、「置換された又は非置換の」という句と同義的に用いられる。本願明細書に記載の通り、本発明の化合物は１つ以上の置換基（例えば本発明で上記で示したもの、又は特定のクラス、サブクラス及び分子種として例示したもの）によって、任意に置換されてもよい。本願明細書に記載のように、式（Ｉ）に含まれる一般表記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに他の表記には、特定の基（例えばアルキル及びアリール基）が包含される。特に明記しない限り、各々の一般表記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を表す特定の基、並びにそこに含まれる他の基は、本願明細書に記載の１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。特定の基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で更に任意に置換されてもよい。例えば、アルキル基はアルキルスルファニル基で置換されてもよく、当該アルキルスルファニル基は、ハロ、シアノで、オキソアルコキシル基である、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で任意に置換されてもよい。更なる実施形態では、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル及びアルキル基のうちの１〜３個で任意に置換されてもよい。２つのアルコキシル基が同じ原子又は隣接する原子に結合することにより、当該２つのアルコキシル基は、それらが結合する１つ以上の原子とともに環構造を形成することもできる。
一般に、用語「置換された」（用語「任意に」を有するか否かを問わない）とは、特定の置換基ラジカルで、特定の構造中の水素基が置換されていることを指す。特定の置換基は、上記の定義、並びに以下の化合物及びその実施例の説明中に記載されている。特に明記しない限り、任意に置換されてもよい基は、基内の各置換可能な位置で置換基を有することができ、所定の構造中の複数の位置が特定の基から選択される複数の置換基で置換されてもよい場合に、当該置換基は、あらゆる位置で同じであってもよく、異なってもよい。環状置換基（例えばヘテロシクロアルキル）は、他の環（例えばシクロアルキル）に結合して、スピロ二環系（例えば両方のリングが１つの共有原子を有する）を形成することもできる。当業者に自明のように、本発明に包含されうる置換基の組合せは、安定な若しくは化学的に好適な化合物の形成を生じさせる組合せである。
本明細書で用いられる「安定な」又は「化学的に好適な」という用語は、それらの製造及び検出、好ましくはそれらの回収及び精製を行う際の条件、並びに本願明細書に開示される１つ以上の使用条件に供したとき、実質的に変化しない化合物のことを指す。幾つかの実施形態では、上記の安定な化合物又は化学的に好適な化合物は、４０℃の温度及び乾燥状態で、又は他の化学反応条件において、少なくとも１週間実質的に変化しない。
本発明では、「有効量」とは、治療しようとする患者に治療効果を生じさせるのに必要とする量として定義され、典型的には患者の年齢、体表面積、体重及び症状に基づいて決定される。動物及びヒトにおける投与量の相互関係（ｍｇ／体表のｍ２）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈその他、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長及び重量からほぼ決定できる。Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照。本発明における「患者」とは、ヒトを含む哺乳類を指す。
本発明では、治療される「患者」の用語は通常、「被験者」と同義的に用いられ、例えば動物、例えば哺乳類、例えばヒトのことを指す。
特に明記しない限り、本願明細書で表される構造は、全ての構造異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（又は高次構造的な異性体）の形態を包含するものである。例えば、非対称中心におけるＲ及びＳ配座、二重結合における（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、高次構造的な異性体における（Ｚ）及び（Ｅ）異性体が挙げられる。従って、本発明の化合物の１つの立体化学的異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（又は高次構造的な異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形は本発明の範囲内である。更に特に明記しない限り、本願明細書において表される構造には、１つ以上の同位元素をリッチにした原子が存在する以外は同じ構造を有する化合物も包含される。例えば、ジュウテリウム又はトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ又は１４Ｃリッチな炭素による炭素置換を有する以外は、本発明と同様の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
本発明は広義には、ＩＲＡＫタンパク質の機能を調整する式（Ｉ）の化合物の提供に関する。
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、市販品を購入してもよく、周知の方法で周知の開始材料から合成してもよい。式（Ｉ）の化合物の典型的な合成経路を、下記の反応式１から４に示す。一般的調製法は限定されず、異なる可変要素を有する他の化合物の調製に適宜適用することができる。
下記の反応式１は、ＫがＮＲＸ’、Ｏ又はＳであるときの、式（Ｉ）の化合物の一般的合成経路を表す。
Figure 2010502717
反応式１に関して述べると、Ｚは例えばハロゲン（例えばヨウ素）又はスルホンネートエステルなどの離脱基であり、ベンゾイミダゾールｉは、例えばＰｄ２（ＤＢＡ）２などのパラジウム触媒の存在下で、例えばキサントフォスなどのリガンドの存在下で、インダゾールｉｉと反応し、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、ｉとｉｉのカップリングは、銅触媒（ヨウ化銅）を使用して、ジアミンリガンド（例えば、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）の存在下で、実施することもできる。Ｊ．Ｃ．Ａｎｔｉｌｌａ、Ｊ．Ｍ．Ｂａｓｋｉｎ、Ｔ．Ｅ．Ｂａｒｄｅｒ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、６９、５５７８−５５８７参照。
反応式１（ＫがＮＲＸ’、Ｏ又はＳ）において用いられる式（Ｉ）のベンゾイミダゾールは、反応式２に示すように、例えば周知の方法で調製する。
Figure 2010502717
反応式２では、式ｉｉｉのニトロフルオロ化合物を、任意にマイクロ波照射下で、式ｉｖのアミンと反応させ、式ｖの化合物を得る。パラジウム／炭素の存在下で、水素などの周知の水素化処理条件で、式ｖのニトロ基を還元し、例えば式ｖｉのジアミンを得る。臭化シアンとジアミンｖｉとの反応により、式ｉａのベンゾイミダゾールが得られる。二硫化炭素とジアミンｖｉの反応により、式ｉｂのベンゾイミダゾールが得られる（Ｖａｌｄｅｚ，Ｊ．，ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，２２２１）。カルボニルジイミダゾールとジアミンｖｉの反応により、式ｉｃのベンズアミドアゾールが得られる（Ｍｅｗｓｈａｗ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，２７１）。
若干の実施態様（Ｋが−ＣＨ２−、又は、−Ｃ（Ｏ）−）では、式iｄ及びiｅのベンゾイミダゾールは、反応式３に示すように調製される。
Figure 2010502717
反応式３では、インダゾール酢酸ｖｉｉを、高温、酸触媒の存在下で、ベンゾイミダゾールｖｉと反応させ、ベンゾイミダゾール−インダゾールｉｄを得る。例えばＣ．Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１９５８，８０：９６７−９７０を参照。例えば、上記の手順を使用しｉｄを酸化することにより、ベンゾイミダゾール−インダゾール−ケトンｉｅが得られる。例えばＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，１１０９−１１１３を参照。
Ｒ５が例えばハロゲンである若干の実施形態では、更なる修飾を行い、反応式４に示すように、式（Ｉ）の更なる実施例を提供することができる。
Figure 2010502717
反応式４では、パラジウム触媒の存在下で、Ｒ５が例えば臭素である式（Ｉ）の化合物と、アリール又はヘテロアリールホウ酸との反応により、Ｒ５が任意に置換されてもよいアリール又はヘテロアリール化合物である、式（Ｉ）の化合物が得られる。
他の実施形態では、更なる式（Ｉ）の化合物の例として、Ｒ２の修飾により、Ｒ２が例えばアミン、アルコール、アルデヒド又はカルボキシレート誘導体である化合物を調製することができる。
上記の方法により調製される化合物の具体例を、下記の実施例に示す。
式（Ｉ）の化合物を含有する組成物、投与及び使用：
Ａ．医薬的に許容できる組成物：
本発明には、本発明の化合物の薬理学的に許容できるプロドラッグが包含される。「薬理学的に許容できるプロドラッグ」とは、受容者への投与に応じて、本発明の化合物又は活性型代謝物質又はその残りを（直接又は間接的に）提供できる、あらゆる本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩、エステル、エステル塩又は他の派生物のことを意味する。プロドラッグの例としては、かかる化合物が哺乳類に投与されたとき、本発明の化合物の生物学的利用能を増加させるもの、又は、親種と関連する生物学的区画への親化合物の輸送を促進するものが挙げられる。
「薬理学的に許容できる担体、アジュバント又は賦形剤」という用語は、製剤化される化合物の薬理活性を損なわない、非毒性の担体、アジュバント又は賦形剤のことを意味する。本発明の組成物に使用できる薬理学的に許容できる担体、アジュバント又は賦形剤としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂などが挙げられる。
本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩には、薬理学的に許容できる無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩が包含される。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えばシュウ酸の）は、それ自身は薬学的に許容できないが、本発明の化合物及びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製においては使用できる。
適当な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩などが挙げられる。本発明にはまた、本願明細書に開示される化合物の基に含まれる塩基性窒素が、第４級化されている態様も包含される。水又は油に可溶な若しくは分散可能な生成物は、かかる第４級化によって得られる。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻内に、頬側に、経膣的に、又はインプラントされたリザーバを介して投与できる。本明細書で用いられる「非経口的」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が包含される。上記組成物は好ましくは、経口、腹膜内、又は静脈注射で投与される。滅菌済みの注射可能な形態の本発明の組成物は、水中若しくは油中の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切は分散剤若しくは湿潤剤、又は懸濁剤を使用して、公知技術の技術に従って調製できる。例えば、無菌の注射用製剤は、非毒性の経口的に許容できる希釈剤若しくは溶媒中の、無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液の状態（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液）であってもよい。水、リンガー液及び等張生理食塩液が、許容できる賦形剤及び溶媒の例として使用できる。更に、無菌の、固形油もまた、従来技術と同様、溶媒若しくは懸濁媒体として使用できる。
この場合には、あらゆる無毒な不揮発性油（例えば合成モノ又はジグリセリドなど）を使用してもよい。脂肪酸（例えばオレイン酸）及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬理学的に許容できる油脂（例えばオリーブ油又はひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化型）と同様に、注射溶液の調製に有用である。これらの油脂中溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール系の希釈剤又は分散剤（例えばエマルジョン及び懸濁液などの薬理学的に許容できる剤形の調製において通常用いられるカルボキシメチルセルロース又はそれと同様の分散助剤）を含有してもよい。薬理学的に許容できる固体、液体又は他の剤形の調製において通常用いられる他の一般的な界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、並びに他の乳化剤又は生物学的利用能のエンハンサ）を、製剤の際に用いてもよい。
Ｂ．式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の投与：
上記の通り、有効量とは、治療しようとする患者に治療効果を生じさせるのに必要となる量のことである。式（Ｉ）の化合物の場合、その有効量は、例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。当業者に自明のように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療薬及び／又は放射線療法の使用などの、他の治療手段との共同使用の可能性などに従い、適宜変化しうる。
本発明の化合物は、単回投与用組成物を調製するために担体と混合することができるが、当該化合物の量は、治療しようとする被験者、あるいは具体的な投与経路などにより変化しうる。例えば、これらの組成物を受容する患者に、モジュレータが、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日で投与されるように、組成物を調製するのが好ましい。
個々の患者においては、具体的な投与量及び投与計画は、以下のような様々な要因により規定されることを理解すべきである：使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、及び治担当医の判断、及び治療対照の疾患の重症度など。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
治療若しくは予防しようとする特定の症状又は疾患に依存して、追加的な治療薬（その症状を治療若しくは予防するために通常投与される）を本発明の組成物中に存在させてもよい。本発明では、特定の疾患又は症状を治療するか又は予防するために通常投与される追加的な治療薬は、疾患又は症状の治療にとり適切であることが公知である治療薬である。
式（Ｉ）の化合物は、医薬化合物の投与に適するいかなる方法で投与してもよく、例えばピル、錠剤、カプセル、エアゾール、坐薬、摂取又は注入のための液体製剤、又は目又は耳への点滴用の液体製剤、栄養補助食品及び局所用調製物などが挙げられるが、これらに限定されない。薬理学的に許容できる組成物は、等張食塩水、５％グルコース溶液又は他の周知の薬理学的に許容できる賦形剤中に、有効成分入りの水溶液を含有させて調製する。シクロデキストリンなどの可溶化剤、又は当業者に公知の他の可溶化剤を、治療用化合物の体内輸送の際に、医薬用賦形剤として利用してもよい。投与経路に関して言及すると、上記組成物は、経口、鼻腔内、経真皮、皮内、経膣、耳内、眼内、頬内、直腸内、経粘膜又は吸入、インプラント（例えば外科的）又は静脈内などの経路で投与することができる。上記組成物は、動物（例えばヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ネズミ、モルモット、ウサギ、ハムスター、スナネズミ又はフェレット）などの哺乳動物、又は鳥類、又はトカゲなどの爬虫類に投与できる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、脈管損傷を生じさせずに化合物を輸送できる、あらゆる方法によって投与できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、上記のいかなる方法によっても輸送できる。更に式（Ｉ）の化合物は、インプラント可能なデバイスを介して（例えば外科的に）インプラントで投与することができる。インプラント可能デバイスの例としては、限定されないが、ステント、輸送ポンプ、脈管フィルタ及びインプラント可能な制御放出用組成物などが挙げられる。化合物の輸送にはいかなるインプラント可能デバイスも使用できるが、但し、（ｉ）装置、化合物及び化合物を含有するいかなる医薬組成物も、生物学的適合性を有すること、及び（ｉｉ）当該装置が、化合物の有効な量を輸送又は放出し、それにより、治療しようとする患者に治療効果を発揮させることが条件である。
ステント、輸送ポンプ（例えばミニ浸透圧ポンプ）及び他のインプラント可能デバイスを経た治療薬の輸送は、従来技術において周知である。例えばＨｏｆｍａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，３：２８−３６（２００１）を参照（その全開示内容を本願明細書に援用する）。インプラント可能デバイス（例えばステント）の他の説明は、米国特許第６５６９１９５号及び第６３２２８４７号、国際公開第０４／００４４４０５号、国際公開第０４／００１８２２８号、国際公開第０３／０２２９３９０号、国際公開第０３／０２２８３４６号、国際公開第０３／０２２５４５０号、国際公開第０３／０２１６６９９号及び国際公開第０３／０２０４１６８号の公報・パンフレットに記載されている。上記文献に開示された内容を、本願明細書に援用する。
輸送デバイス（例えばステント）中に、式（Ｉ）の化合物を含ませて用いる。上記化合物は、公知の方法を使用して、ステントの上若しくは内部に含ませることができる。幾つかの実施形態では、ステントはメッシュ状に組み合わされたケーブルを有してもよい。各ケーブルは、構造的支持用の金属ワイヤ、及び治療薬を輸送するためのポリマー製のワイヤを有してもよい。ポリマー製のワイヤは、ポリマーを治療薬を含有する溶液に浸漬することによってかかる治療薬を浸透させることができる。あるいは、上記治療薬を、重合前駆体溶液からワイヤを形成する間、ポリマー製ワイヤ中に埋め込んでもよい。他の実施形態では、ステント又はインプラント可能デバイスは、治療薬を含有するポリマーコーティングでコーティングしてもよい。上記ポリマーコーティングは、治療薬の放出速度が制御できるように設計されるのが好ましい。
治療薬を制御放出するため、様々な技術を利用することができる。かかるデバイスは、ポリマー物質中に異質な有効成分の溶液及び／又は分散物を取り込ませたモノリス層又はコーティングを有するものとして公知であり、その場合、当該薬品はポリマー−流体のインタフェースを通って拡散し、周囲の流体中に放出されるため、当該薬品の拡散が律速となる。若干のデバイスでは、可溶性物質をポリマー材料中に溶解若しくは分散させ、それにより、当該材料を分解させた後に、更なる孔又はチャネルが形成される。マトリックスデバイスは通常、同様に拡散が律速であるが、デバイス内の他のチャネル又はジオメトリもまた、流体中に薬剤を放出する役割を果たす。上記チャネルは、既存のチャネルであってもよく、又は薬剤若しくは他の可溶性物質の分解によって形成されるチャネルであってもよい。
浸食可能若しくは分解可能な装置は典型的には、有効成分を、ポリマー中に物理的に固定させた形で有する。有効成分は、ポリマー材料の全体にわたって分解及び／又は分散されていてもよい。ポリマー材料は、切断されやすい結合の加水分解により、時間経過と共に加水分解し、それによりポリマー中に流体が浸入し、当該流体中への有効成分を放出させる。親水性ポリマーは一般に、疎水性ポリマーよりも浸入が速い。疎水性ポリマーは、表層から内部への浸入を生じさせながら、有効成分がほぼ純粋に表層拡散すると考えられる。親水性ポリマーは、水がポリマーの表面に浸入できると考えられ、表面下で切断されやすい結合が加水分解され、それによりポリマーの均一又は顕著は浸食が生じる。
インプラント可能デバイスへのコーティングには、治療薬を異なる速度で放出させるポリマーのブレンドを含有させてもよい。例えば、上記コーティングとしては、ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）共重合体、及びポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）共重合体などが挙げられる。ポリ乳酸／ポリエチレンオキシド（ＰＬＡ−ＰＥＯ）共重合体は、ポリ乳酸／ポリカプロラクトン（ＰＬＡ−ＰＣＬ）共重合体と比較し、治療薬の放出速度が高い。時間経過と共に輸送される治療薬の相対的な量及び投与速度は、放出速度の遅いポリマーと、放出速度の速いポリマーの相対的な量を調節することにより制御できる。初期放出速度を高くする場合、放出速度の速いポリマーの比率を、放出速度の遅いポリマーよりも増量すればよい。大部分の投与量を、長期間にわたり放出させたい場合、大部分のポリマーを放出速度の遅いポリマーとすればよい。上記ステントは、ポリマー、有効成分及び溶媒を含有する溶液又は分散液をスプレーすることによりコーティングできる。溶媒を蒸発させることにより、ポリマー及び有効成分のコーティングを残留させることができる。有効成分を、ポリマー中に溶解及び／又は分散させることができる。幾つかの実施形態では、コポリマーを、ステント本体に押出して加工してもよい。
任意に、式（Ｉ）の化合物を、ＴＧＦβシグナリング経路を阻害するか、又は異なる作用機構によりそれに対応する病理学的障害（例えば線維症又は進行性の癌）を治療するための、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。これらの薬剤の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、非ステロイド系及びステロイド系抗炎症剤、並びに、ＴＧＦβ受容体のリガンド結合又は活性化をアンタゴナイズする薬剤（例えば抗ＴＧＦβ抗体、抗ＴＧＦβ受容体抗体）、又は２型ＴＧＦβ受容体アンタゴニストが挙げられる。
Ｃ．式（Ｉ）の化合物の使用：
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物を用いて、患者の疾患を治療するか又はその症状度を低下させる方法の提供に関する。前記疾患は、ＩＲＡＫにより媒介される各種病態から選択され、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症、骨関節炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、重症筋無力症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓収縮機能不全、１型糖尿病、２型糖尿病又は家族性寒冷自己免疫症症候群、アレルギー疾患、癌、乾癬、喘息又はインプラント拒否などから選択される。
この治療方法の有効性は、式（Ｉ）の化合物による、ＩＲＡＫ１ペプチドをリン酸化してＩＲＡＫ４にするキナーゼ活性を調整する活性と相関しており、それは公知技術の方法で測定できる。例えば、ビオチンラベルされたＩＲＡＫ１（ＡＡ３５８−３８９）をＩＲＡＫ４によってリン酸化（Ｓｅｒ及びＴｈｒの部位）し、更にＴＲ−ＦＲＥＴを使用してリン酸化を検出することにより実施できる。ＦＲＥＴシグナルは２つの抗体の混合物によって生じ、当該抗体は、ＩＲＡＫ１のリン酸化スレオニンと結合する抗体（例えばウサギ由来のポリクローナル抗−ｐ−ｔｈｒ及びＥｕ−抗ウサギＩｇＧ）と、ビオチンペプチドと結合するＳＡ−ＡＰＣからなる。Ｅｕ（ドナー）を例えば３４０ηｍで励起し、それにより蛍光エネルギーが例えば６１５ηｍでＡＰＣ（アクセプタ）へ伝達され、更に例えば６６５ηｍで励起され、放出される。
本明細書に記載される全ての引例を参照することによって、それらの全開示内容を本願明細書に援用する。
以下の実施例は、本願明細書に記載されている本発明をより容易に理解し、実施可能とするために記載するものである。これらの実施例は例示のみを目的とし、いささかも本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは通常、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ−３００計測器を使用して、３００ＭＨｚで記録した。質量分光サンプルはＭｉｃｒｏＭａｓｓ ＺＱ又は、Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ質量分析計を用いて分析し、エレクトロスプレーイオン化によるシングルＭＳモードで操作した。サンプルは、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８カラム（３．０×１５０ｍｍ）によるクロマトグラフィを使用して質量分析計に導入した。流速：１．０ｍＬ／分。検出：２５４及び２１４ｎｍ。全ての質量分析における移動相は、１０〜９０％のアセトニトリル及び水の勾配による、修飾物質として０．２％のギ酸を含有するアセトニトリル−水混合液とした。本発明の「Ｒｔ」という用語は、化合物のＨＰＬＣ保持時間（分）を指す。ＨＰＬＣ精製とは、Ｇｉｌｓｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＹＭＣ ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＰｒｏＣ１８カラム（２０×１００ｍｍ）を用いたＣ−１８逆相クロマト精製のことを指す。流速を２０ｍＬ／分とした。移動相は、０．１％のＴＦＡを含有する水と、０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリルから調製した。ラン時間を１０分とした。
本発明に係る化合物名は、コンピュータプログラムＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．１プログラム（ｗｗｗ．ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍを参照）を用いて照合した。
調製１：
５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
Figure 2010502717
 ステップ１：
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中に５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．９９ｇ、０．０１０１モル）を溶解させた。撹拌しながら、この溶液に水酸化カリウム（２．０３ｇ、０．０３６２モル）、次にヨウ素（２．８２ｇ、０．０１１１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．０ｍＬ、０．１５５モル）中の冷却溶液を滴下して添加した。混合液を室温で２時間撹拌し、水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ、３．８モル）水溶液（２．０Ｌ）を滴下して添加し、沈殿を生じさせた。沈殿物を回収し、真空下で１８時間乾燥し、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール３．００ｇ（９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６８１，ｓ（ｂｒ）１Ｈ；７．６０３，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ；７．５５０−７．５２７，ｍ，２Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３２２．５２／３２４．７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール及び５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール：
丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ、０．３１モル、Ａｃｒｏｓ）中に５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ステップ１、３．００ｇ、０．００９２９モル）を溶解させた。混合液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４８５ｍｇ、０．０１２１モル）を添加した。泡が多数発生した。混合液を更に室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却した。（β−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル塩化物（１．７７ｇ、０．０１０６モル）を滴下して添加し、混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を次に酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次に有機相を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた。シリカゲルを溶液に添加し、次に溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をロードしたシリカゲルを得た。次にシリカゲルを、ＩＳＣＯ固体ローディングカートリッジにロードし、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィで精製し、５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール及び５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾールの３：１のレギオ異性体として同定される２つの生成物の混合物を得た（３．９３６ｇ（９４％）の全収率）。以下の全ての反応では、この材料の様々な比率の混合物を使用した。
メチレン１ＨからＣ−７の１ＨのＳＥＭによる、予想されるＮＯＥ相互作用の同定により、高Ｒｆ生成物が、５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾールとして同定された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６２，ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ；７．５５１，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ；７．４４１，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ；５．６９４，ｓ，２Ｈ；３．５４６，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ；０．９１９−０．８２０，ｍ，２Ｈ；−０．０６１，ｓ，９Ｈ。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４７／４５４．８８（Ｍ＋Ｈ）。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６７（３：１＝ヘキサン／酢酸エチル）。
低Ｒｆ生成物は、５−ブロモ−３−ヨード−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾールとして同定された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３０，ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ；７．５８４，ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ；７．３８４，ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ；５．８０２，ｓ，２Ｈ；３．６４０，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ；０．９８３−０．８１１，ｍ，２Ｈ；−０．０４０，ｓ，９Ｈ。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．５０／４５４．４９（Ｍ＋Ｈ）。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６０（３：１＝ヘキサン／酢酸エチル）。
実施例１：
３−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）プロパン−１−オル：
ステップ１：
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン：
１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミン（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に粉末状の水酸化カリウム（２，１２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で数分間撹拌し、（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．７５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、メチレンクロライドを添加し、次に混合液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を濃縮し、メチレンクロライド中に溶解させ、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ（メチレンクロライド〜メチレンクロライド＋６％ ＭｅＯＨ勾配）により精製し、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（０．４００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２：
５−ブロモ−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−Ｎ−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
トルエン（１．０ｍＬ）中の、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミン（０．０３０ｇ、０．０００１モル）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール（０．０５４ｇ、０．０００１２モル）、キサントフォス（０．０１４ｇ、０．００００１モル）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００００１モル）及びカリウムｔ−ブトキシド（０．０１７ｇ、０．０００１５モル）の混合液を、１３０℃で１５分間、マイクロ波照射し、次に脱ガスした。混合液をＤＭＳＯ中に溶解させ、調製用ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを濃縮し、再度ＨＰＬＣ精製し、標題化合物を得た。これらのＨＰＬＣ条件により、シリル保護基の除去がなされた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１４、ｓ，１Ｈ；８．１５、ｓ，１Ｈ；７．６２，ｍ，１Ｈ；７．５８−７．５２，ｍ，３Ｈ；７．３３，ｍ，２Ｈ；４．４３，ｍ，２Ｈ；３．５４，ｍ，２Ｈ；２．０１，ｍ，２Ｈ。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３８５．７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２：
３−｛２−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−プロパン−１−オル：
ステップ１：
５−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（、エトキシ２−、トリメチルシリルメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミン（０．４００ｇ、０．００１３１モル）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリルメチル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾール（０．７１ｇ、０．００１６モル）、キサントフォス（０．１８ｇ、０．０００３１モル）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２０ｇ、０．０００１３１モル）及びリン酸カリウム（０．４２ｇ、０．００２０モル）の混合液を脱ガスし、１３０℃で１５分間、マイクロ波照射した。混合液を濾過し、濃縮し、残余物をメチレンクロライド中に溶解し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製した。４０ｇのカラム、１０〜４０％の酢酸エチル勾配／ヘキサンを用いた。生成物フラクションを濃縮し、標題化合物１９１ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）６２９．９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
Ｎ−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（、エトキシ２−、トリメチルシリルメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
５−ブロモ−Ｎ−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリルメチル）エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（ステップ１から：１９１ｍｇ、０．０００３０３モル）、４−メトキシピリジン−３−イル−３−ホウ酸（６４ｍｇ、０．０００４２モル）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンと混合（１：１）（４１ｍｇ、０．００００５０モル））の混合液を、１，４−ジオキサン（３．０４ｍＬ）中に溶解させた。この混合液に、撹拌しながら２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．７６ｍＬ）を添加した。混合液を封止状態でアルゴンでフラッシュし、１１０℃で加熱した。３時間後、混合液をメチレンクロライドで希釈し、次に水及び塩水で洗浄し、次に有機相を硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をメチレンクロライド中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％の酢酸エチル−０．３％のトリエチルアミン／ヘキサン）により精製し、標題化合物１３２ｍｇ（６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６５９．０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
３−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）プロパン−１−オル：
｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル｝−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−アミン（１３２ｍｇ、０．０００２００モル）のエタノール（１２．０ｍＬ）中の溶液に、１２ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ）を添加し、次に混合液を１時間環流加熱した。混合液を乾燥させ、次に残余物をＤＭＳＯで抽出し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２７，ｓ，１Ｈ；８．８２，ｄ，１Ｈ；Ｊ＝７Ｈｚ；８．７３，ｓ，１Ｈ；８．２４，ｓ，１Ｈ；７．６９，ｍ，４Ｈ；７．５９，ｄ，１Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ；７．３７，ｍ，２Ｈ；４．５７，ｍ，２Ｈ；４．０８，ｓ，３Ｈ；３．５６，ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，２．０２，ｍ，１Ｈ。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／）ｚ ４１４．９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３：
（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール：
ステップ１：
（３−ニトロ−４−（フェニルアミノ）フェニル）メタノール：
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（１．５００ｇ、０．００８７６５モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０５４ｍＬ、０．０１７５３モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６８８ｍＬ、０．０４７６４モル）及びアニリン（２．４０ｍＬ、０．０２６３モル）を、３つの別々のマイクロ波バイアルに充填した。各々１５０℃で３０分間反応させた。得られるゲルを酢酸エチル中に溶解させ、５％のクエン酸で一度、及び塩水で一度洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残余物を次のステップで直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
（３−アミノ−４−（フェニルアミノ）フェニル）メタノール：
（３−ニトロ−４−（フェニルアミノ）フェニル）メタノール（２．１４１ｇ、０．００８７６６モル）を窒素雰囲気下でメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、次に１０％のパラジウム／炭素（１：９＝パラジウム：炭素ブラック（０．５００ｇ））を添加した。混合液を、１気圧の水素下で、３時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮し、残余物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た（次のステップで直接用いた）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
（２−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール
アセトニトリル（２．６３ｍＬ）中の５Ｍの臭化シアンを水（１００ｍＬ）に添加し、次にメタノール（２００ｍＬ）中の（３−アミノ−４−（フェニルアミノ）フェニル）メタノール（１．８７８ｇ、０．００８７６５モル）を滴下して１時間にわたり臭化シアンの溶液に添加した。反応液を一晩撹拌し、次に濃縮した。残余物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸塩水（塩水）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮した。得られる残余物をＤＣＭ中の６％のメタノールを使用してフラッシュクロマトグラフィ精製し、４５０ｍｇの最終生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：
（２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール：
テトラヒドロフラン（１９．４ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（９０６ｍｇ、０．００２００モル）、（２−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）メタノール（４３５ｍｇ、０．００１８２モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、０．０００５６モル）、トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１６０ｍｇ、０．００１１モル）及びリン酸カリウム（７７２ｍｇ、０．００３６４モル）の混合液を、アルゴン供給しながら撹拌し、緑色の懸濁液を形成させた。混合液を次に１４０℃で３時間にわたりマイクロ波処理した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮した。残余物を、０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィ精製した。生成物を酢酸エチルで抽出し、残留する銅を除去するために１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、再度クロマト精製し、７５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：
（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール：
１，４−ジオキサン（１．３２ｍＬ、０．０１６９モル）中の、（２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール（７４ｍｇ、０．０００１３モル）、４−メトキシピリジン−３−イルホウ酸（２８ｍｇ、０．０００１８モル）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物（ジクロロメタン（１：１）（１８ｍｇ、０．００００２２モル））の混合物を、撹拌しながら、２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。反応液をアルゴン雰囲気下でフラッシュし、封止し、１００℃に１２〜１４時間維持した。次に混合液を、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（塩水）で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮した。残余物をメチレンクロライドで抽出し、０〜１００％の０．２％の水酸化アンモニウム／酢酸エチル／ヘキサンで、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物２４ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：
（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール
エタノール（３ｍＬ）中の、（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール（０．０２４ｇ、０．００００４０モル）及び０．０３ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）の混合液を、１００℃で２時間加熱した。反応液を濃縮し、次に残余物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２０，ｓ，１Ｈ；８．７９，ｄ，１Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ；８．６６，ｓ，１Ｈ；８．２４，ｓ，１Ｈ；７．９７，ｓ，１Ｈ；７．８１，ｍ，２Ｈ；７．７６−７．５３，ｍ，６Ｈ；７．２１，ｍ，１Ｈ；７．０１，ｄ，１Ｈ；Ｊ＝８Ｈｚ，４．５９，ｓ，２Ｈ；４．０５，ｓ，３Ｈ。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：４６３．６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４：
エチル１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
ステップ１：
エチル ４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（５．３ｇ、０．０２９モル）、エタノール（１５ｍＬ、０．２６モル）、トルエン（４０ｍＬ、０．４モル）及び硫酸（１．７５ｍＬ、０．０３２８モル）を、ディーンスタークトラップ及び還流濃縮器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。反応混合液を、窒素雰囲気下、撹拌しながら還流加熱し、５時間還流を維持した。反応混合液を約半分の体積に濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃度により、わら色の油状物（５．６８ｇ、９３％）を得た。更に精製せずに次のステップで用いた。
ステップ２：
エチル−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３−ニトロベンゾエート
３つの２０ｍＬ容のマイクロ波反応容器を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の、エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（５．１８ｇ、０．０２４３モル）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（３．１ｇ、０．０２７モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．５ｍＬ、０．０７１８モル）の混合液を、１３０℃で７分間マイクロ波処理した。複合混合液を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮し、黄色の固体７．９４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３０８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
エチル ３−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾエート
エチル−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（１．０４ｇ、０．００３３７モル）を、１５ｍＬのエタノール中に溶解させた。溶液を窒素でスパージし、次に５％のパラジウム／炭素を添加した。水素の取り込みが終わるまで、反応液を５０ｌｂの水素雰囲気下で撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濃縮し、オフホワイトの固体（０．９１ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２７８．５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：
エチル ２−アミノ−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の５．０Ｍの臭化シアンを水（３５ｍＬ）に添加し、２５０ｍＬの丸底フラスコ中で室温で撹拌した。これに、滴下漏斗を介して１時間にわたり、メタノール（７０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾエート（０．９１ｇ、０．００３３モル）溶液を滴下して添加した。３時間後、反応混合液を濃縮し、オフホワイトの残余物を得た。残余物を酢酸エチルによって粉末にし、真空内で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体として標題化合物（０．９７ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３０３．７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：
エチル ２−アミノ−１−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
エチル２−アミノ−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（０．９７ｇ、０．００３２モル）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、０．２モル）中に溶解させた。１Ｈ−イミダゾル（０．５０ｇ、０．００７４モル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（０．５３ｇ、０．００３５モル）を添加し、次に混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩、次に塩水で洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮した。粗製の固体を、溶離剤としてメチレンクロライド及びメタノールを使用して、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィ精製した。生成物のフラクションを濃縮し、オフホワイトの固体（１．０９９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）４１８．０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：
エチル ２−（５−ブロモ−１−（、エトキシ２−、トリメチルシリルメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
エチル２−アミノ−１−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．０００２４４モル）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１３０ｍｇ、０．０００２９モル）、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ、０．００７モル）、リン酸カリウム（７８ｍｇ、０．０００３７モル）、キサントフォス（３４ｍｇ、０．００００５９モル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．００００２モル）の混合液を、マイクロ波反応容器中に添加した。反応混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、次に側面を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の添加により洗浄した。反応容器を、１３０℃で６０分間、マイクロ波照射した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、茶色の残余物が得られるまで濃縮し、４０ｇのシリカゲルカートリッジを用い、最初の溶出液として１０％の酢酸エチル〜９０％のヘキサンの勾配を用いて５分間、次に３０％の酢酸エチルを使用して１５分間、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィで精製した。生成物フラクションを濃縮し、黄色の油状物（９９．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：７４１．８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ７：
エチル １−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート：
エチル２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（９０．１ｍｇ、０．０００１２１モル）及び４−メトキシピリジン−３−イル−３−ホウ酸（２２ｍｇ、０．０００１４モル）を、２０ｍＬのバイアルに添加し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、０．０２モル）中に溶解させた。反応混合液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの混合液（１：１）（１０ｍｇ、０．００００１モル）を添加した。反応混合液を９０℃で１時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮した。溶離剤としてメタノール／メチレンクロライドを使用し、４０ｇのシリカゲルカートリッジｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィにより残余物を精製した。２０分にわたり、０％メタノール〜４％メタノール勾配で操作した。高真空下で生成物フラクションを濃縮し、フォーム状物として標題化合物５６．８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：７７１．０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ８：
エチル １−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート：
２０ｍＬのバイアル中で、エチル１−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．００００３２モル）を、エタノール（２ｍＬ）及び１２ＭのＨＣｌ（０．７５ｍＬ）中に溶解させた。得られる混合液を１００℃で１時間加熱し、淡黄色の固体となるまで濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを凍結乾燥し、６２％の収率で、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝５．９、２Ｈ）７．５８−７．４２（ｍ，５Ｈ）４．９７（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝２１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５２７．０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５：
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
ステップ１：
４−シクロｈｅｘイルアミノ−３−ニトロ安息香酸（エチルエステル）
エチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（５．７３ｇ、０．０２６９モル）を、２５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。窒素雰囲気下、撹拌しながら、５ｍＬのＤＭＦ中のシクロヘキサンアミン（３．４ｍＬ、０．０３０モル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、０．０８０モル）を、２つの別のシリンジを介して同時に添加した。反応混合液は即座に深い黄色／オレンジ色のゲルに変化し、更に５ｍＬのＤＭＦで希釈した。反応混合液はわずかに発熱し、反応をＬＣ／ＭＳでモニターし、完全に反応するまで撹拌を維持した。次に反応混合液を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸、次に塩水で洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、黄色の油状物となるまで濃縮し、高真空下で凝固させ、標題化合物８．４７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２９２．６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
３−アミノ−４−シクロヘキシルアミノ安息香酸 エチルエステル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、エチル４−（シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロベンゾエート（３．０１ｇ、０．０１０３モル）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、次に５％のパラジウム／炭素（５４．６２％の水）を１ｇ添加した。シクロヘキセン（７ｍＬ、０．０７モル）を添加し、次に反応液を８３℃で３時間加熱した。反応混合液をセライトで濾過し、次に瀘過物ケーキをエタノールで洗浄した。濾過液を混合し、濃縮し、褐色がかった黄褐色の固体として２．３ｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２６３．１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
エチル ２−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
アセトニトリル（２．２５ｍＬ）中の５Ｍの臭化シアンを、室温で、撹拌しながら２５０ｍＬの丸底フラスコ中の水（２５ｍＬ、１．４モル）に添加した。これに４５分、滴下漏斗を用い、エタノール（２５ｍＬ、０．４３モル）中の３−アミノ−４−シクロヘキシルアミノ安息香酸エチルエステル（２．２５ｇ、０．００８５８モル）の溶液を滴下して添加した。３時間後、反応液を濃縮した。残余物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、暗色の固体となるまで濃縮した。固体をエタノールで粉末にし、濾過し、エタノールで洗浄し、灰色がかった固体として標題化合物１．７４７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２８７．６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：
（２−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）メタノール：
２０ｍＬのバイアル中で、エチル２−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（１０１．５ｍｇ、０．０００３５３２モル）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０２モル）中に溶解させた。窒素雰囲気下、撹拌しながら、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の１．０Ｍのリチウムテトラヒドロアルミン酸塩の溶液を、シリンジを介して、反応混合物に滴下して添加した。最初に赤色に変化し、更に反応混合物はわら色に変化し、更に沈殿が生じた。１時間後、飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）を滴下して添加し、反応をクエンチした。混合液を３回酢酸エチルで抽出し、次に混合有機相を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮し、オフホワイトの固体として標題化合物（７９．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２４５．６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：
（２−（５−ブロモ−１−（、エトキシ２−、トリメチルシリルメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール
２０ｍＬのマイクロ波反応チューブに、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（６５３ｍｇ、０．００１４４モル）を添加した。これに、（２−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）メタノール（３２２．１ｍｇ、０．００１３１３モル）、（トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２１ｍｇ、０．０００８５１モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（７８ｍｇ、０．０００４１モル）及びリン酸カリウム（５５４ｍｇ、０．００２６１モル）を添加した。アルゴンパージし、次にテトラヒドロフラン（１４ｍＬ、０．１７モル）を添加した。反応混合液を、室温で、アルゴンをで数分間スパージしながら撹拌した。次に反応混合液を１４０℃で５時間、マイクロ波照射により加熱した。反応混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で２度、希ＨＣｌで１度、及び希釈した重炭酸ナトリウム水溶液で１度洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮した。残余物（７５０ｍｇ）を、１２０ｇのシリカゲルカートリッジ及びヘキサン及び酢酸エチル溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製した。メチレンクロライドと共に生成物をカラムにロードし、次に溶出液を最初に２分間１０％の酢酸エチル、次に２０分間６０％の酢酸エチルの勾配とした。生成物フラクションを混合し、濃縮し、薄い緑色がかった白色固体３３４．６ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５７０．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：
（１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（、エトキシ２−、トリメチルシリルメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール
小型のマイクロ波反応チューブに、（２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール（１６４ｍｇ、０．０００２８７モル）、４−メトキシピリジン−３−イルホウ酸（７９．１ｍｇ、０．０００５１７モル）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）＋ジクロロメタン（１：１）混合物（４７ｍｇ、０．００００５７モル）をを添加した。この混合物に、１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ、０．０５５モル）を添加し、次に得られる混合液をアルゴン雰囲気下で撹拌した。この混合液に、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（７００μＬ）を添加し、次に反応混合液を１２０℃で２１分間マイクロ波処理した。反応混合液をシリンジフィルタカートリッジで濾過し、メタノールで３回洗浄した。４０ｇのシリカゲルカートリッジ及び１０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィにより濃縮後の残余物を精製した。生成物フラクションを濃縮し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５９８．８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ７：
１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド：
２０ｍＬのバイアル中に、（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール（２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのメチレンクロライドを添加した。反応混合液を氷水浴中で冷却し、デスマーティンペルヨージナン（２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ。）を添加した。１時間後、反応混合液をメチレンクロライドで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮し、茶色の残留物（２８ｍｇ）を得た（次のステップで直接用いた）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５９６．９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ８：
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
２０ｍＬのバイアルに、１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びメチレンクロライド（２ｍＬ）を添加した。触媒量の酢酸を添加し、次に反応混合液を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をメチレンクロライドで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを通じて有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た（次のステップで直接用いた）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６６８．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ９：
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン
中隔カバーを有する５ｍＬの試験管中で、（１−シクロヘキシル−５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−アミン（１５ｍｇ、０．００００２２モル）、塩化水素（３００μＬ、０．０１モル）及びエタノール（１．２ｍＬ、０．０２０モル）の混合液を、７８℃で２時間加熱した。反応混合液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、１．５ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５３８．５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６：
エチル１−（１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート：
ステップ１：
エチル １−（１−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート：
２０ｍＬのバイアルに、１−（（４−ｔｒａｎｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル））−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（（３６ｍｇ、０．００００５０モル、対応するアルコールから実施例７（ステップ７）と同様に調製し、直接用いた、ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：７２７．４６（Ｍ＋Ｈ＋））、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．００００７４モル）及びメチレンクロライド（２ｍＬ、０．０３モル）を添加した。この混合物に酢酸（１００μＬ、０．００２モル）を添加し、次に反応混合液を室温で５分間撹拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３１ｍｇ、０．０００１５モル）を添加し、次に反応液を室温で一晩撹拌した。更に、反応液をメチレンクロライドで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３８ｍｇ）を得た（次のステップで直接用いた）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：８６９．４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
エチル １−（１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
２０ｍＬのバイアル中に、エチル１−（１−（トランス４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．００００３モル）、エタノール（１．２０ｍＬ、０．０２０６モル）及び塩化水素（３００μＬ、０．０１Ｍ）を添加した。混合液を還流し、１時間還流を維持した。反応混合液を濃縮し、褐色がかった残余物を得、ＨＰＬＣで直接精製し、生成物フラクションの凍結乾燥の後、ビスＴＦＡ塩として、白色固体として標題化合物４．５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ１２．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，９Ｈ），２．０１−１．６７（ｍ，８Ｈ），及び１．１３−１．０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６２４．３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７：
４−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−５−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール：
ステップ１：
Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−５−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
２０ｍＬのバイアル中に、１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（３６ｍｇ、０．００００５０モル）、１−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン（１４ｍｇ、０．００００７４モル）及びメチレンクロライド（２ｍＬ、０．０３モル）を添加した。この混合液に、酢酸（１００ｕＬ、０．００２モル）を添加し、５分間撹拌し、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３１ｍｇ、０．０００１５モル）を添加した。室温で一晩反応を進行させた。反応混合液をメチレンクロライドで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮し、３３ｍｇの標題化合物を得た（次のステップで直接用いた）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：９０３．５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−５−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール：
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−５−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（３１ｍｇ、０．００００３４モル）、エタノール（１．２０ｍＬ）及び０．０１Ｍの塩化水素（３００μＬ）を添加した。反応混合液を還流し、１時間還流を維持した。反応混合液を濃縮し、褐色がかった残余物を得、ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として、ビスＴＦＡ塩として標題化合物８．３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ、３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．２０（ｍ，１１Ｈ），２．２０−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６５８．５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８：
（１−シクロヘキシル−２−（５−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール：
ステップ１：
（１−シクロヘキシル−２−（５−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール：
小型のマイクロ波反応チューブに、（２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール（５２．４ｍｇ、０．００００９１８モル）、３−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（２５．１ｍｇ、０．０００１５１モル）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）＋ジクロロメタン混合物（１：１）（１６．２ｍｇ、０．００００１９８モル）を添加した。チューブをアルゴンで洗浄された、次に内容物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（１５０μＬ）中に溶解させた。反応液を１２０℃で１０分間、マイクロ波処理した。冷却した反応混合液をシリンジフィルタで濾過し、次にフィルタをメタノールで３回洗浄した。溶出液を混合し、濃縮し、５８ｍｇの粗生成物を得た（直接次のステップで使用した）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６１２．３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
｛１−シクロヘキシル−２−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル｝−メタノール：
中隔を有する２０ｍＬのバイアル中に、｛１−シクロヘキシル−２−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル｝−メタノール（５８ｍｇ、０．００００９５モル）、エタノール（６．０ｍＬ）及びＨＣｌ（２．０ｍＬ、０．０６５Ｍ）を添加した。混合液を１．５時間還流した。混合液を濃縮し、次に残余物を約１．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを一晩凍結乾燥し、オフホワイトの固体として標題化合物１１．９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：１１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ、３Ｈ），７．４７−７．０６（ｍ、６Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ、６Ｈ），０．９４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：４８２．３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９：
（２−（５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール
実施例８に記載されている方法を使用し、３−アミノフェニルホウ酸を３−メトキシメチルフェニルホウ酸と置換し、標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．３０（ｍ、６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ、３Ｈ），２．０６−１．１９（ｍ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：４５３．３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０：
２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド：
ステップ１：
２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸：
エチル２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（２１２．９ｍｇ、０．０００２８６６モル）及び１Ｎ水酸化カリウムのメタノール（１０．０ｍＬ）中の混合液を、８０℃で６時間加熱した。冷却した反応混合液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、６０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、６０ｍＬの水及び６０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮した。２０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（＋１％のＡｃＯＨ）を使用し、シリカクロマトグラフィ精製を行った。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：７１４．２８及び７１６．２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
２−［５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．６μＬ、０．０００１１２モル）を、２−（５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２６．８ｍｇ、０．００００３７５モル）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（１９．２ｍｇ、０．００００７５０モル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．１ｍｇ、０．００００７５０モル）、テトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）の混合溶液に添加した。混合液を室温で２０分間撹拌した。次にシクロペンタンアミン（０．０００１１２モル）を添加し、混合液を２時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィで精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：７８１．４６及び７８３．４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（５−（２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（１．９ｍｇ、０．０００００２３モル）、５０μＬの０．２０Ｍの２−（５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド（０．００００１１６モル）のジオキサン中溶液、９２μＬの０．２５Ｍの２−メトキシフェニルホウ酸（３．５４ｍｇ、０．００００２３３モル）のジオキサン中溶液、及び２９μＬの２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液の混合液を、１２０℃で４時間加熱した。反応混合液を冷却し、次に２ｍＬのＨ２Ｏを添加し、更に２ｍＬのメチレンクロライドで３回抽出した。有機相を混合し、濃縮し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィ精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：８０９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：
２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（５−（２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．００００１８モル）、ＨＣｌ（３００μＬ、０．０１Ｍ）及びエタノール（１．２ｍＬ）の混合液を、７８℃で２時間還流加熱した。混合液をＨＰＬＣにより濃縮し、精製した。生成物フラクションを凍結乾燥し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５６５．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１：
１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メチルブチル）−アミド
実施例１０に記載の方法及び手順に従い、イソペンチルアミンをシクロペンタンアミンで、及び２−メトキシフェニルホウ酸を２−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸で置換し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６２１．４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２：
１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド
実施例１０に記載の方法及び手順に従い、２−トリフルオロメトキシフェニルホウ酸を２−メトキシフェニルホウ酸と置換し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６１９．４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３：
｛１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン
実施例１０に記載の方法及び手順に従い、ピロリジンをシクロペンタンアミンと置換し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５５１．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４：
１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−［５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３−メチルブチル）−アミド
実施例１０に記載の方法及び手順に従い、イソペンチルアミンをシクロペンタンアミンと置換し、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：５６７．２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５：
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
ステップ１：
１−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン：
４−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３．３９ｇ、０．０２００モル）を、メチレンクロライド（１００ｍＬ）及び酢酸（３．５０ｍＬ、０．０６１６モル）に溶解させ、次に混合液を−１０℃に冷却した。次にピペリジン（２．４ｍＬ、０．０２４モル）を、１０分間にわたり、冷却した混合液に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１７．０ｇ、０．０８０２モル）を一部添加した。０℃で１８時間撹拌した後、反応液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液と氷との混合液に注入した。有機相を除去し、次に水性層にＮａＯＨペレットを添加し、アルカリ性にした。水性層をメチレンクロライドで二回抽出し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残余物をメチレンクロライドで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液として酢酸エチル／ヘキサン）、更には調製用ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として２．６９ｇの１−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１０１，ｍ，１Ｈ；７．９０２，ｍ，１Ｈ；７．４０３，ｍ，１Ｈ；７．２４３，ｍ，１Ｈ；４．２３１，ｓ，２Ｈ；３．５８３，ｍ，２Ｈ；２．６３１，ｍ，２Ｈ；２．０８２−１．７９４，ｍ，５Ｈ，１．４１０，ｍ，１Ｈ。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２３８．６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリン
１−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−ＴＦＡ塩（２．６９ｇ、０．００７６４モル）、シクロヘキサンアミン（３．８７ｍＬ、０．０３３９モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．００ｍＬ、０．０３４４モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．００ｍＬ、０．１０３モル）中に溶解させた。混合液を４つのバイアルに分け、次に各々３００ワット（７分間の１３０℃）でマイクロ波処理した。複合反応混合液を酢酸エチルで希釈し、５％のクエン酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濃縮し、クエン酸塩として標題化合物３．４０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３１７．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
Ｎ １ −シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
クエン酸塩（３．４０ｇ、０．００６８１モル）としてのＮ−シクロヘキシル−２−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリンを、エタノール（６５ｍＬ）中に溶解させた。これに５％のＰｄ／Ｃ（４０６ｍｇ）を添加した。溶液を水素で３回フラッシュし、次に１時間の水素バルーン、常圧下で水素化した。混合液を濾過し、乾燥させて濃縮し、Ｎ１−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た（直接次のステップで使用した）。
ステップ４：
１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン
メタノール（２００ｍＬ）中の、ステップ３で調製したＮ１−シクロヘキシル−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン溶液を、撹拌しながら１時間以上にわたり、アセトニトリル（３．２ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の５Ｍの臭化シアン混合液中に滴下して添加した。４．５時間の反応時間の後、混合液を乾燥させた。残余物を調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィにより精製し、ビスＴＦＡ塩として標題化合物２．２３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．３００，ｓ（ｂｒ）１Ｈ；８．１９９，ｓ（ｂｒ）２Ｈ，７．５５１−７．４０１，ｍ，３Ｈ；４．０９８，ｍ，１Ｈ；３．５７７，ｍ，２Ｈ；２．６４２，ｍ，２Ｈ；２．１９７−１．７６９（１４Ｈ），，１．６０７−１．２１２，ｍ，４Ｈ。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３１２．９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：
５−ブロモ−Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の、１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（４２０ｍｇ、０．００１３４モル）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（９１６ｍｇ、０．００２０２モル）、キサントフォス（２３７ｍｇ、０．０００４１０モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４７ｍｇ、０．０００１６０モル）及びリン酸カリウム（５１０ｍｇ、０．００２４０モル）の混合液を、アルゴンで洗浄した。混合液を、３００ワット（１３０℃で１５分間）でマイクロ波処理した。反応混合液を濾過し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣにより精製し、ビスＴＦＡ塩として５８２ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１．０７６，ｓ（ｂｒ）１Ｈ；８．１４５−６．６８０，ｍ，６Ｈ；５．７９５−５．４９７，ｍ，２Ｈ；４．２１１，ｍ，１Ｈ；３．８４３−３．４５５，ｍ，４Ｈ；２．８８９−２．５５５，ｍ，２Ｈ；２．２９５−１．１４３，ｍ，２０Ｈ、１．０４８−０．８１７，ｍ，２Ｈ、−０．０７５，ｓ，９Ｈ。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：６３６．９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
ビスＴＦＡ塩としての５−ブロモ−Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（２０４ｍｇ、０．０００２３５モル）、４−メトキシピリジン−３−イル−３−ホウ酸（６３ｍｇ、０．０００４１モル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（２７ｍｇ、０．００００３３モル）、及び０．７５ｍＬ ２．０Ｍの炭酸ナトリウムの１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合液を、アルゴンで洗浄し、封止した。混合液を１１０℃で３時間加熱し、メチレンクロライドで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミンを得た（次のステップで直接用いた）。
ステップ７：
（１−シクロヘキシル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−アミン
Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（ステップ６から）を、エタノール（６．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、１２ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、次に混合液を１００℃で１時間加熱した。混合液を乾燥させ、残余物を調製用ＨＰＬＣで精製し、ビスＴＦＡ塩として標題化合物３６ｍｇ（２ステップで２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６６，ｓ（ｂｒ）１Ｈ；８．８０７−８．６６２，ｍ，２Ｈ；７．９４４，ｓ（ｂｒ）１Ｈ；７．７６２−７．４３７，ｍ，５Ｈ，７．２６１，ｍ，１Ｈ；４．７２３，ｍ，１Ｈ；４．３１０，ｍ，２Ｈ；４．０４５，ｓ，３Ｈ；３．３９９−３．２５１，ｍ，２Ｈ；２．９５４−２．６８７，ｍ，２Ｈ；２．４８２−２．１８６，ｍ，２Ｈ；１．９６９−１．２２９，ｍ，１５Ｈ。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３６．０９ Ｍ＋Ｈ。
実施例１６：
（１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール：
ステップ１：
（４−シクロｈｅｘイルアミノ−３−ニトロフェニル）メタノール：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４６ｍＬ）中の、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（１．００ｇ、０．００５８モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０３６ｍＬ、０．０１１７）及びシクロヘキサンアミン（２．００５ｍＬ、０．０１７５モル）の混合液をマイクロ波バイアルに添加し、内容物を十分混合し、１３０℃で７分間マイクロ波処理した。得られるゲルを酢酸エチル中に溶解させ、５％のクエン酸溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。
ステップ２：
（３−アミノ−４−（シクロヘキシルアミノ）フェニル）メタノール
エタノール（３５ｍＬ、０．６モル）中の（４−シクロヘキシルアミノ−３−ニトロフェニル）メタノール（１．４６ｇ、０．００５８モル）に、５％のＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、０．００００９モル）を添加した。混合液を水素で洗浄し、次に室温で２時間、１気圧の水素下で撹拌した。反応混合液を濃縮し、残余物を４０〜１００％の酢酸エチル勾配／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィ精製し、標題化合物１．０１０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２２０．４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
（２−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）メタノール
（３−アミノ−４−（シクロヘキシルアミノ）フェニル）メタノール（１．０１０ｇ、０．００４５８４モル）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液を、１時間以上にわたり、臭化シアン（１．４ｍＬ、アセトニトリルの０．５Ｍ）及び水（５０ｍＬ）の混合液に滴下して添加した。３時間後に混合液を濃縮し、次に残余物を２０分にわたり、５〜５０％の勾配により、調製用ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを濃縮し、白色粉体として標題化合物のＴＦＡ塩１．１１７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２４５．７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン
（２−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）メタノール（０．６５０ｇ、０．００２６５モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の１Ｈ−イミダゾル（０．４１４９ｇ、０．００６０９４モル）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（０．４３９３ｇ、０．００２９１４モル）を添加し、混合液を１時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残余物を、０．１％のトリエチルアミンを含有するメチレンクロライドで抽出し、０〜１０％のメタノール勾配でフラッシュクロマトグラフィ精製した。生成物フラクションを濃縮し、生成物５３９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：３６０．０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：
５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−アミン
１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）の５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（４２５ｍｇ、０．００１１８モル）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（８５０ｍｇ、０．００１９モル）、キサントフォス（１６９ｍｇ、０．０００２９２モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１３２ｍｇ、０．０００１４４モル）及びリン酸カリウム（５１８ｍｇ、０．００２４４モル）の混合液を、３００ワット（１３０℃、１５分間）でマイクロ波処理した。反応混合液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ精製し、標題化合物４４８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９３０，ｍ，１Ｈ；７．６２８，ｍ，１Ｈ；７．４６０，ｍ，１Ｈ；７．２３３，ｍ，２Ｈ；７．０２０，ｍ，２Ｈ；５．６２５，ｍ，１Ｈ；４．７２８，ｍ，１Ｈ；３．６９２，ｍ，１Ｈ；２．４１５−１．２１１，ｍ，１０Ｈ，０．９３６，ｓ，９Ｈ、−０．１００，ｓ，６Ｈ。
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝６８４．００／６８５．９６ Ｍ＋Ｈ。
ステップ６：
［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−アミン
５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−アミン（４４８ｍｇ、０．０００６５４モル）、４−メトキシピリジン−３−イル−３−ホウ酸（１８８ｍｇ、０．００１２３モル）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（８３ｍｇ、０．０００１０モル）、１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の２．０Ｍの炭酸ナトリウム溶液１．５ｍＬをアルゴンでフラッシュし、封止し、１１０℃で２時間マイクロ波処理した。反応液をメチレンクロライドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（次のステップで直接用いた）。
ステップ７：
（１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール
エタノール（６．０ｍＬ）中の、［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−アミン（ステップ６から）及び１２Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）の混合液を、１００℃で１時間加熱した。混合液を、乾燥させ、次に調製用ＨＰＬＣで２回精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物４．１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８２０−８．６４２，ｍ，２Ｈ；８．０２４，ｍ，１Ｈ；７．８１０，ｍ，１Ｈ；７．７２３−７．５７８，ｍ，３Ｈ；７．４７１，ｍ，１Ｈ；７．２３９，ｍ，１Ｈ；５．７７８，ｍ，１Ｈ；４．７３８，ｍ，２Ｈ；４．０９６，ｍ，１Ｈ；４．０２０，ｓ，３Ｈ；２．７１８，ｍ，１Ｈ；２．７１８，ｍ，１Ｈ；２．３６５−２．１６５，ｍ，２Ｈ；２．０７９−１．８４１，ｍ，３Ｈ；１．７６７−１．６１８，ｍ，１Ｈ；１．５７５−１．３４８，ｍ，３Ｈ。
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６９．００ Ｍ＋Ｈ。
実施例１７：
４−｛５−ヒドロキシメチル−２−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ］−ベンゾイミダゾル−１−イル｝−シクロヘキサノール
ステップ１：
４−ｔｒａｎｓ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェニルアミノ）シクロヘキサノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９２ｍＬ）中の、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール（２．００ｇ、０．０１１７モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０７ｍＬ、０．０２３４モル）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（２．０２ｇ、０．０１８モル）の混合液を４つのマイクロ波バイアルに等分して添加し、内容物を十分混合させた。混合液を１３０℃で７分間、マイクロ波処理した。ゲル状の生成物を酢酸エチル中に溶解させ、次に５％のクエン酸、飽和重炭酸塩溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（次のステップで直接用いた）。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２６６．７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：
４−ｔｒａｎｓ−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサノール
エタノール（１００ｍＬ）の４−（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェニルアミノ）シクロヘキサノール（２．９８ｇ、０．０１１２モル）に、５％のＰｄ／Ｃ（０．５０ｇ、０．０００２モル）を添加した。混合液を水素で洗浄し、次に水素下で２時間、室温で撹拌した。反応液を濃縮し、次に残余物を１０％のメタノール／メチレンクロライドを使用してフラッシュクロマトグラフィ精製した。生成物フラクションを濃縮し、標題化合物１．５９ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２３６．２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：
４−ｔｒａｎｓ−（２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール
メタノール（２００ｍＬ、４モル）中の４−ｔｒａｎｓ−（２−アミノ４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサノール（１．５９ｇ、０．００６７３モル）の溶液を、１時間にわたり、アセトニトリル（２．０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中の５Ｍの臭化シアンの混合液に滴下して添加した。反応液を３時間撹拌し、更に濃縮した。残余物を、２〜３５％の勾配を使用し、２０分にわたる調製用ＨＰＬＣにより精製した。生成物のフラクションを濃縮し、白色粉体としての標題化合物のＴＦＡ塩１．３８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：２６１．６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：
１−（４−ｔｒａｎｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１．０ｇ、０．００６９モル）を、４−ｔｒａｎｓ−（２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール（０．８５５ｇ、０．００３２７モル）及びイミダゾール（０．７４ｇ、０．０１１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合液に添加し、更に１時間撹拌させた。混合液を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮した。残余物を０．１％のトリエチルアミンを含有するメチレンクロライド中に溶解させ、０〜１０％のメタノール勾配でフラッシュクロマトグラフィ精製した。生成物フラクションを濃縮し、標題化合物の１．７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：４９０．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：
５−ブロモ−Ｎ−（１−（４−ｔｒａｎｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
１，４−ジオキサン（８．８ｍＬ）中の、１−（４−ｔｒａｎｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（８５０ｍｇ、０．００１７モル）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１２００ｍｇ、０．００２８モル）、キサントフォス（２４８ｍｇ、０．０００４２９モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９４ｍｇ、０．０００２１２モル）及びリン酸カリウム（７６０ｍｇ、０．００３５８モル）の混合液を、３００ワット（１３０℃で１５分間）でマイクロ波処理した。混合液を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮した。残余の油状物をメチレンクロライド中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィ精製し、標題化合物７００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：８１５．８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：
［１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］−［５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（１−（４−ｔｒａｎｓ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（５０５ｍｇ、０．０００６２０モル）、（４−メトキシピリジン−３−イル−３−ホウ酸（１３３ｍｇ、０．０００８７０モル）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））とジクロロメタン（１：１）の混合液（８０ｍｇ、０．００００９８モル）を、１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、撹拌しながら２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。混合液をアルゴンで洗浄し、封止し、次に１１０℃で１．５時間加熱した。次に混合液をメチレンクロライドで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥させ、濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィ精製し、標題化合物１６５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：８４３．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ７：
４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール：
（１−（４−（ｔｅｒｔ−チル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−（５−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−アミン（１６５ｍｇ、０．０００１９６モル）を、エタノール（６．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に１２ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、次に反応液を１００℃で１．５時間撹拌した。反応液を乾燥させ、次に残余物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物１７．１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１２，ｓ（ｂｒ）１Ｈ；８．７８３，ｍ，１Ｈ；８．６９２，ｓ，１Ｈ；８．０６５，ｓ，１Ｈ；７．７７３，ｍ，１Ｈ；７．７１７−７．５８４，ｍ，３Ｈ；７．４７８，ｓ，１Ｈ；７．２２４，ｍ，１Ｈ；４．７６１，ｍ，１Ｈ；４．５５５，ｓ，２Ｈ；４．０４０，ｓ，３Ｈ；３．７２３，ｍ，１Ｈ；２．４２２−２．２８７，ｍ，２Ｈ；２．０６８−１．８９８，ｍ，４Ｈ；１．５１７−１．３５１，ｍ，２Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ）：４８５．０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
式（Ｉ）の化合物の、ＩＲＡＫタンパク質の活性を調整する能力を、以下の実施例に記載されている方法に従いアッセイできる。
実施例１８：
ＩＲＡＫ４ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ材料：
ビオチン化ＩＲＡＫ１ペプチド（ＩＲＡＫ１ ＡＡ３５８−３８９、ＧＬＡＲＦＳＲＦＡＧＳＳＰＳＱＳＳＭＶＡＲＴＱＴＶＲＧＴＬＡ［配列番号１］、Ｎ末端：ビオチン、Ｃ末端：アミド）は、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ社（ルイビル、ＫＹ）の合成品を使用した。ストレプトアビジンアロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）は、ＰｒｏＺｙｍｅ（サンリアンドロ、ＣＡ）から購入した。ポリクローナル抗ホスホスレオニン抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（ダンヴァーズ、ＭＡ）から購入した。ＬＡＮＣＥ Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ウサギＩｇＧ及びＬＡＮＣＥ １０×検出バッファは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社（ウェルズリー、ＭＡ）から購入した。ＴＢＳ中のＳｕｐｅｒＢｌｏｋはＰｉｅｒｃｅ社（ロックフォード、ＩＬ）から購入した。ＡＴＰはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（カールズバッド、ＣＡ）から購入した。ＤＭＳＯはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｆａｉｒｌａｗｎ ＮＪ）から購入した。
ＩＲＡＫ ４ Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ ＣＨ３７３は、バイオジェン社の合成品を用いた。そのアミノ酸配列は、
ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＭＧＤＲＴＬＭＴＰＶＱＮＬＥＱＳＹＭＰＰＤＳＳＳＰＥＮＫＳＬＥＶＳＤＴＲＦＨＳＦＳＦＹＥＬＫＮＶＴＮＮＦＤＥＲＰＩＳＶＧＧＮＫＭＧＥＧＧＦＧＶＶＹＫＧＹＶＮＮＴＴＶＡＶＫＫＬＡＡＭＶＤＩＴＴＥＥＬＫＱＱＦＤＱＥＩＫＶＭＡＫＣＱＨＥＮＬＶＥＬＬＧＦＳＳＤＧＤＤＬＣＬＶＹＶＹＭＰＮＧＳＬＬＤＲＬＳＣＬＤＧＴＰＰＬＳＷＨＭＲＣＫＩＡＱＧＡＡＮＧＩＮＦＬＨＥＮＨＨＩＨＲＤＩＫＳＡＮＩＬＬＤＥＡＦＴＡＫＩＳＤＦＧＬＡＲＡＳＥＫＦＡＱＴＶＭＴＳＲＩＶＧＴＴＡＹＭＡＰＥＡＬＲＧＥＩＴＰＫＳＤＩＹＳＦＧＶＶＬＬＥＩＩＴＧＬＰＡＶＤＥＨＲＥＰＱＬＬＬＤＩＫＥＥＩＥＤＥＥＫＴＩＥＤＹＩＤＫＫＭＮＤＡＤＳＴＳＶＥＡＭＹＳＶＡＳＱＣＬＨＥＫＫＮＫＲＰＤＩＫＫＶＱＱＬＬＱＥＭＴＡＳ［配列番号２］である。
アッセイ：
５０μＭ以下の濃度の試験化合物溶液を５μＬ（ＤＭＳＯ１％（ｖ／ｖ）液中）、９６穴の１／２領域ブラックポリスチレン製プレート（Ｃｏａｓｔａｒ ３６９４）のウェルに添加した。反応ウェル中の最終濃度は、１０μＭ ＡＴＰ、０．５ｎＭ ＩＲＡＫ４ ＣＨ３７３、１．６μＭ ＩＲＡＫ１ペプチド、１％ ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％ ＢＳＡ及び０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０であった。反応液量を４５μＬとした。反応混合液を室温で３０分間インキュベートし、１００ｍＭのＥＤＴＡを５μＬ添加して反応を停止させた。
検出：
１６０ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ、１×ＬＡＮＣＥ検出バッファ及びＴＢＳ中の１％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋを含有する溶液２５μＬ、及び１００ｎＭ ポリクローナル抗ｐ−Ｔｈｒ、２０ｎＭ Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ、１×ＬＡＮＣＥ検出バッファ及びＴＢＳの１％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋを含有する溶液２５μＬを各ウェルに添加した。プレートをホイルで覆い、室温で少なくとも３０分間インキュベートした。プレートを、Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤ、ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、ＩＤ１６１５で測定した。推奨される設定は、以下のとおりである：
Ｔｙｐｅ：ＭｕｌｔｉＭｅｔｈｏｄ、
Ｎａｍｅ：ＨＴＲＦ−ＥｕＫ、
Ｐｌａｔｅ ｆｏｒｍａｔ：ＬＪＬ ＨＥ ９６ Ａ Ｂｌａｃｋ ＰＳ、
Ｚ ｈｅｉｇｈｔ：２ｍｍ、
Ｒａｗ ｕｎｉｔｓ：ｃｏｕｎｔｓ、
Ｒａｔｉｏ：ａｃｃｅｐｔｏｒ／ｄｏｎｏｒ、
Ａｃｃｅｐｔｏｒ：ＨＲＴＦ（Ｐａｃｋａｒｄ） ａｃｃｅｐｔｏｒ、
Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：Ｅｕｒｏｐｉｕｍ ＦＲＥＴ ３３０ｎｍ、
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：ＦＲＥＴ ａｃｃｅｐｔｏｒ ６６５ｎｍ、
Ｄｏｎｏｒ：ＨＲＴＦ（Ｐａｃｋａｒｄ） ｄｏｎｏｒ、
Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：Ｅｕｒｏｐｉｕｍ ＦＲＥＴ ３３０ｎｍ、
Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：ＦＲＥＴ ｃｈｅｌａｔｅ ｄｏｎｏｒ、
Ｆｌａｓｈｅｓ／ｗｅｌｌ：１００、
Ｉｎｔｅｒｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４００μｓ、
Ｉｎｔｅｒｖａｌ ｂｅｔｗｅｅｎ：１×１０ｍｓ ｆｌａｓｈｅｓ、
Ｄｅｌａｙ ａｆｔｅｒ ｆｌａｓｈ：５０μｓ。
１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯのみ（試験化合物でない）を含有させたウェルを、全シグナル対照ウエルとして測定した。１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ／５０ｍＭのＥＤＴＡを含有させたウエルを、バックグラウンドシグナル対照ウェルとして測定した。
式（Ｉ）の化合物は典型的には２０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、化合物の幾つかは１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、幾つかは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
他の実施形態：
本発明の詳細な説明を記載したが、上記の説明は飽くまで例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではないことを理解すべきである。本発明は添付の特許請求の範囲により定義される。他の態様、効果及び修飾もまた本発明の範囲内である。
国際公開第０１／０５１６４１号パンフレット
Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，１９９７，８：２５３−２６５ Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０ Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，６３（６）：６５０−６５７、Ａｕｒｏｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，１９９８，９（３−４）：２２１−２３７ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２０００，２８（５）：５５７−５６３ Ｃａｏら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９６，３８３：４４３−４４６ Ｃａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７１：１１２８−１１３１ Ｍｕｚｉｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７８：１６１２−１６１５ Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１０ Ｋａｎａｋａｒａｊら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９９，１８９（７）：１１２９−１１３８ Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９９，１６３：６３９−６４３ Ｗｅｓｃｈｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４：１９４０３−１９４１０

Claims (56)

  1. 式（Ｉ）の化合物。
    Figure 2010502717
     （式中、Ｒ１は任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
    Ｒ２は水素原子、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基、任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
    ａ、ａ’、ｂ及びｃは各々独立にＮ又はＣ（Ｒ３）であり、
    Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアルコキシル基、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、グアニジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、スルフォンアミド、アミド、スルファミド、尿素、チオ尿素、カルバモイル、脂環式、シクロアルキルオキシ、ヘテロ脂環式基、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアロイル基であり、
    Ｒ４は水素原子であり、
    Ｋは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｉ−、−Ｎ（ＲＸ’）−、−Ｃ（Ｏ）−又はＣ（ＲＸ’）（ＲＹ’）−であり、
    Ｊは結合、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｉ−、−Ｎ（ＲＸ’）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＯ−Ｎ（ＲＸ’）−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＲＸ’）−又は−Ｎ（ＲＸ’）−Ｃ（Ｏ）−であり、
    ＲＸ’及びＲＹ’は各々独立に水素又は任意に置換されてもよい脂肪族基であり、
    ｎは０、１、２、又は３であり、
    ｉは０、１又は２であり、
    ｐは１、２、３、又は４であり、
    但しＲ１が非置換アルキル基でＪが−Ｏ−であるとき、Ｒ２は水素原子、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよいアリール又は非置換ヘテロアリール基である。）
  2. Ｋが−Ｎ（ＲＸ’）−である、請求項１記載の化合物。
  3. ＲＸ’が水素原子である、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ１が任意に置換されてもよい脂肪族基である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ハロ、アミノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシル基で任意に置換されてもよいアルキル基である、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１が任意に置換されてもよい脂環式基である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ１がヒドロキシ、ハロ、アミド、アミノ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、任意に置換されてもよい脂肪族基、任意に置換されてもよい脂環式基、又は任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基で任意に置換されてもよいシクロアルキル基である、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ１が任意に置換されてもよい二環式脂肪族基である、請求項６記載の化合物。
  9. Ｒ１が任意に置換されてもよいヘテロ脂環式基である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ１が任意に置換されてもよいアリール基である、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ１が任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アミド、アルコキシ又はアルキル基で任意に置換されてもよい、シクロヘキシル、フェニル又はアルキル基である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｊが結合、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＸ’）−、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ’）−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＲＸ’）−又は−Ｎ（ＲＸ’）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｊが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１３記載の化合物。
  15. Ｊが−ＣＨ２−である、請求項１３記載の化合物。
  16. Ｊが結合又はアルキレン基である、請求項１３記載の化合物。
  17. Ｒ２が水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい（シクロアルキル）アルキル又は任意に置換されてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  18. Ｒ２−Ｊ−が水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい（シクロアルキル）アルキル又は任意に置換されてもよい（ヘテロシクロアルキル）アルキル基である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  19. Ｒ２−Ｊ−が水素原子、ＨＯ−ＣＨ２−、ピリジン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、モルホリノメチル、シクロペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ピペリジニルメチル又はピロリジンカルボニル基である、請求項１８記載の化合物。
  20. Ｒ５が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  21. Ｒ５が１〜３のアルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、ハロ又はシアノ基で任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ５がアルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、ハロ又はシアノ基で任意に置換されてもよいピリジル基である、請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ５が（４−メトキシ）ピリジン−３−イルである、請求項２２記載の化合物。
  24. Ｒ５がアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ又はシアノ基で任意に置換されてもよいアリール基である、請求項２１記載の化合物。
  25. Ｒ５がアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ又はシアノ基で任意に置換されてもよいフェニル基である、請求項２４記載の化合物。
  26. Ｒ５が３−メトキシメチルフェニル、２−メトキシフェニル又は２−トリフルオロメトキシフェニル基である、請求項２５記載の化合物。
  27. Ｒ５が−Ｎ（ＲＸ’）（ＲＹ’）−Ｎ（ＲＸ’）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹ’又は−Ｎ（ＲＸ’）−Ｓ（Ｏ）２−ＲＹ’置換されたフェニル基である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  28. Ｒ５が３−アミノフェニル基である、請求項２７記載の化合物。
  29. Ｒ５がブロモ基である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  30. Ｒ５が水素原子である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  31. ｎが０である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  32. ｎが１である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  33. ａ、ａ’、ｂ及びｃが各々独立にＣＲ３である、請求項１から３２のいずれか１項記載の化合物。
  34. Ｒ３が水素原子である、請求項３３記載の化合物。
  35. ａ、ａ’、ｂ及びｃのうちの１つ又は２つがＮである、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  36. Ｒ１がヒドロキシ基で任意に置換されてもよい脂環式基であり、Ｊが−ＣＨ２−又はＣＨ２−Ｎ（ＲＸ’）−であり、Ｒ５が任意に置換されてもよいフェニル又はピリジル基であり、ａ、ａ’、ｂ及びｃが各々独立にＣＨであり、ｎが０である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
  37. Ｊが−ＣＨ２−であり、Ｒ２がＪに結合する少なくとも１つのＮを含有する、任意に置換されてもよい複素環である、請求項３６記載の化合物。
  38. Ｒ１がヒドロキシ基で任意に置換されてもよい脂環式であり、Ｊが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２−又はＣＨ２−Ｎ（ＲＸ’）−であり、Ｒ５が任意に置換されてもよいフェニル又はピリジル基であり、ａ、ａ’、ｂ及びｃが各々独立にＣＨであり、ｎが０である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
  39. Ｒ２がＪに結合する少なくとも１つのＮ原子を含有する、任意に置換されてもよい複素環である、請求項３８記載の化合物。
  40. Ｒ１がヒドロキシ基で任意に置換されてもよい脂肪族基であり、Ｒ２Ｊ−が水素原子であり、Ｒ５が水素原子又はハロ基であり、ａ、ａ’、ｂ及びｃが独立にＣＨであり、ｎが０である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  41. Ｋが−ＮＨ−であり、Ｒ１が任意にヒドロキシ基で置換されてもよいアルキル又はシクロヘキシル基であり、Ｊが結合又は−ＣＨ２−であり、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、Ｒ５がヘテロアリール又はアミノフェニル基であり、ｎが０である、請求項１記載の化合物。
  42. 以下の化合物である、請求項１記載の化合物：
    （２−（５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）メタノール、
    （１−シクロヘキシル−２−（５−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール、
    ４−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−５−（４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール、
    エチル１−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
    （２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール、
    Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
    ２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−Ｎ−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
    １−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−イソペンチル−２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
    （１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
    Ｎ−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
    ２−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−イソペンチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
    エチル１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
    ４−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）シクロヘキサノール、
    （１−シクロヘキシル−２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）メタノール、
    Ｎ−（１−シクロヘキシル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
    ３−（２−（５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）プロパン−１−オル、又は、
    ３−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）プロパン−１−オル。
  43. 薬理学的に許容できる担体又は賦形剤と、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物と、を含有する医薬組成物。
  44. 患者の炎症症状、細胞増殖性障害又は免疫不全の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的有効量の、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物を投与するステップを有してなる方法。
  45. 患者の慢性関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症、骨関節炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、重症筋無力症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、心臓収縮機能不全、１型糖尿病、２型糖尿病、家族性寒冷自己免疫症候群、アレルギー疾患、癌、乾癬、喘息又は移植拒否の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物を投与するステップを有してなる方法。
  46. 患者のＩＲＡＫ応答性の症状又は障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物を投与するステップを有してなる方法。
  47. 患者の、ＩＲＡＫによって媒介される症状若しくは障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物を投与するステップを有してなる方法。
  48. 患者の、ＮＦ−κＢによって媒介される症状若しくは障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物を投与するステップを有してなる方法。
  49. 前記症状若しくは障害が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、癌、乾癬、喘息、多発性硬化症、移植拒否及び敗血症からなる群から選択されるものである、請求項４６から４８のいずれか１項記載の方法。
  50. 前記化合物が経口的、非経口的又は局所的に投与されるものである、請求項４６から４９のいずれか１項記載の方法。
  51. 前記化合物が、メトトレキサート、スルファサラジン、ＣＯＸ−２阻害剤、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ、エタナーセプト、オーラノフィン、アウロチオグルコース、スルファサラジン、スルファサラジンアナログ、メサラミン、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドのアナログ、６−メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキシテート及びインフリキシマブ、インターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、グラチラマーアセテート、グルココルチコイド又はシクロホスファミドからなる群から選択される第２の治療薬との組み合わせで投与される、請求項４６から５０のいずれか１項記載の方法。
  52. 細胞のＩＲＡＫを調整する方法であって、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物と細胞とを接触させるステップを有してなる方法。
  53. 細胞のＮＦ−κＢの活性化を減少させる方法であって、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物と細胞とを接触させるステップを有してなる方法。
  54. ＩＲＡＫを調整する方法であって、請求項１から４２のいずれか１項記載の化合物とＩＲＡＫタンパク質とを接触させるステップを有してなる方法。
  55. 前記化合物によりＩＲＡＫが阻害される、請求項５４記載の方法。
  56. 前記化合物によりＩＲＡＫが活性化する、請求項５４記載の方法。
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