JP5537417B2 - Crth2及び/又はpgd2受容体調節物質としての化合物、並びにぜん息及びアレルギー性炎症を治療するためのその使用 - Google Patents
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Description
本願は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる、2007年5月2日に出願された米国仮特許出願第60/927,545号の利益を主張するものである。
Aは、
A3が−C(R3)=、−N(R3)−又は−N=であり、
A4が−C(R4)=、−N(R4)−又は−N=であり、
A5が−C(R5)=、−N(R5)−又は−N=であり、
A6が−C(R6)=、−N(R6)−又は−N=である、
6員環であり、ただし、R3とR4、R4とR5、又はR5とR6の少なくとも1組は、Aと縮合した5又は6員環を形成し、
Xは、−O−、−S(O)k−、−CRaRb−、−C(O)−、−NR8−及び−C(NR9)−から選択される二価の結合であり、
Yは、単結合、−S(O)kNR10−、−C(O)NR10−、(C1−C4)アルキレン、ヘテロ(C2−C4)アルキレン、−N(R11)C(O)NR10−、−N(R11)S(O)kNR10−、−N(R11)CO2−、−NR11−、−O−及び−S(O)k−から選択される二価の結合であり、
Zは、−CO2R12、−C(O)NR12R13又はヘテロアリールであり、
Lは、単結合、(C1−C6)アルキレン、(C2−C6)アルケニレン、(C2−C6)アルキニレン及び(C2−C4)ヘテロアルキレンから選択される二価の結合であり、
R2は、水素、(C1−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルケニル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、ヘテロシクロ(C3−C8)アルキル、ヘテロシクロ(C3−C8)アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はアリール(C1−C4)アルキルであり、
R3、R4、R5及びR6は独立に、水素、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、−NR’R”、−OR’、−NO2、−CN、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’R”、(C1−C4)アルキレン−C(O)NR’R”、−S(O)mR’、−S(O)kNR’R”、−OC(O)OR’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R”、−N(R’”)C(O)NR’R”、−N(R”)C(O)R’、−N(R”)S(O)kR’又は−N(R”)C(O)OR’であり、ただし、R3とR4、R4とR5、又はR5とR6の隣接置換基の少なくとも1組は、N、O及びSから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含む、Aと縮合した5又は6員環を形成し、縮合5又は6員環は、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、シクロ(C3−C5)アルキル、シクロ(C3−C5)アルケニル、アミノ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR’、−CONR’R”、−N(R”)C(O)R’、−CO2R’、−CN、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
R8、R10及びR11は独立に、水素、(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’R”、−S(O)mR’又は−S(O)kNR’R”であり、
R9は、水素、(C1−C6)アルキル、ヘテロ(C2−C6)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、−OR’又は−NR’R”であり、
R12及びR13は独立に、水素、(C1−C6)アルキル、ヘテロ(C2−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル又はヘテロアリールであり、
各R14は独立に、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、(C2−C5)アルケニル、−OR’、−NR’R”、−NO2、−CN、−C(O)R’又はアリールであり、R14基とLは一緒に、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含む5、6、7又は8員縮合環を形成していてもよく、
Ra及びRbは独立に、水素、(C1−C6)アルキル、ヘテロ(C2−C6)アルキル、アリール(C1−C4)アルキル、−OR’又は−NR’R”であり、
各R’、R”及びR’”は独立に、水素、(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルケニル、アリール又はアリール(C1−C4)アルキルであり、
各添え字kは0、1又は2であり、
各添え字mは0、1、2又は3であり、
添え字nは0、1、2、3又は4である。
X、Y、Z、L及びR2は、式Iに関して上で定義したとおりであり、
R3、R4、R5及びR6は独立に、水素、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、−NR’R”、−OR’、−NO2、−CN、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’R”、(C1−C4)アルキレン−C(O)NR’R”、−S(O)mR’、−S(O)kNR’R”、−OC(O)OR’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R”、−N(R’”)C(O)NR’R”、−N(R”)C(O)R’、−N(R”)S(O)kR’又は−N(R”)C(O)OR’であり、ただし、R3とR4、R4とR5、又はR5とR6の隣接置換基の少なくとも1組は、N、O及びSから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合5又は6員環を形成し、縮合5又は6員環は、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、シクロ(C3−C5)アルキル、シクロ(C3−C5)アルケニル、アミノ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−OR’、−CONR’R”、−N(R”)C(O)R’、−CO2R’、−CN、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
各R14は独立に、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、(C2−C5)アルケニル、−OR’、−NR’R”、−NO2、−CN、−C(O)R’又はアリールであり、R14基とLは一緒に、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含む5、6、7又は8員縮合環を形成していてもよく、
各R’、R”及びR’”は独立に、水素、(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルケニル、アリール又はアリール(C1−C4)アルキルであり、
各添え字kは0、1又は2であり、
各添え字mは0、1、2又は3であり、
添え字nは0、1、2、3又は4である。
本明細書で使用する略語は、別段の記載がない限り、従来のとおりである。
CRTH2及び/又はDP及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体を調節する化合物クラスが発見された。生物環境(例えば、宿主の細胞型、病的症状など)に応じて、これらの化合物は、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体の作用(例えば、リガンド結合)を活性化又は阻害することができる。CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体を活性化又は阻害することによって、化合物は、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体の調節に応答する、及び/又はCRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体によって媒介される、疾患及び症状を調節することができる治療薬として使用される。上述したように、かかる疾患及び症状の例としては、炎症性症状、免疫不全、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり及びじんま疹が挙げられる。さらに、化合物は、これらの疾患及び障害(例えば、循環器疾患)の合併症の治療及び/又は予防に有用である。
一態様においては、本発明は、式Iの化合物を提供する。
A3が−C(R3)=、−N(R3)−又は−N=であり、
A4が−C(R4)=、−N(R4)−又は−N=であり、
A5が−C(R5)=、−N(R5)−又は−N=であり、
A6が−C(R6)=、−N(R6)−又は−N=である、
6員環であり、ただし、R3とR4、R4とR5、又はR5とR6の少なくとも1組は、以下に定義するように、Aと縮合した5又は6員環を形成する。ある実施形態においては、環Aは芳香族である。一部の実施形態においては、環Aは芳香族ではない。
本発明の化合物は、種々の合成又は半合成技術によって調製することができる。本明細書に記載の化合物の例示的合成経路を図1及び下記実施例に記載する。適切な出発材料の合成は、当業者に公知若しくは明白である技術によって調製することができ、又は出発材料が市販されている場合もある。例えば、かかる材料は、その内容を各々参照によりその全体を組み入れる、米国特許出願公開第2004/0220237号A1及び国際公開第2004/058164号の方法によって調製することができる。当業者は、異なる出発材料及び/又は代替試薬を使用するように合成経路を改変して、所望の変換を実施することができ、例示的条件(例えば、温度、溶媒など)に適切な調節を施すことができることを理解されたい。さらに、当業者は、ある種の化合物の調製には保護基が必要な場合があり、選択された保護基に適合した条件を知っていることを認識されたい。したがって、本明細書に記載の方法及び試薬は、すべて非限定的実施形態として示される。
一態様においては、本発明は、1種類以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、薬学的用途に適切な薬剤組成物を提供する。
別の一態様においては、本発明は、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体に関連する疾患又は症状を有する対象に本発明の化合物又は組成物の治療有効量を投与することによって、かかる疾患又は症状を治療又は予防する方法を提供する。実施形態の1群においては、ヒト又は別の種の慢性疾患を含めた疾患及び症状は、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体の調節物質又は拮抗物質で治療することができる。これらの疾患及び症状としては、(1)全身アナフィラキシー及び過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、(セリアック病などを含めた)食品アレルギー、肥満細胞症などの炎症性又はアレルギー疾患、(2)クローン病、潰よう性大腸炎、回腸炎、腸炎などの炎症性腸疾患、(3)血管炎、ベーチェット症候群、(4)乾せん、並びに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒトパピローマウイルス、HIV又はRLV感染に由来するものなどのウイルス性皮膚症状、細菌、真菌及び他の寄生虫(parasital)による皮膚症状、皮膚エリテマトーデスなどの炎症性皮膚疾患、(5)アレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患などのぜん息及び呼吸器アレルギー疾患、(6)(リウマチ様及び乾せん性を含めた)関節炎、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、(7)(同種移植片拒絶及び移植片対宿主疾患を含めた)移植片拒絶、例えば、皮膚移植片拒絶、固形臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、(8)発熱、(9)急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症、血管狭窄症などの心血管障害、(10)外傷性脳損傷、脳卒中、虚血性再潅流傷害、動脈りゅうなどの脳血管障害、(11)乳房、皮膚、前立腺、頚部、子宮、卵巣、精巣、ぼうこう、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸及び胃腸管(例えば、食道、胃、すい臓)、脳、甲状腺、血液及びリンパ系の癌、(12)線維症、結合組織病及びサルコイドーシス、(13)勃起不全などの性器及び生殖性の症状、(14)胃炎、潰よう、悪心、すい炎、おう吐などの胃腸疾患、(15)アルツハイマー病などの神経障害、(16)不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群などの睡眠障害、(17)とう痛、(18)腎臓障害、(19)緑内障などの眼球障害、(20)感染症、HIVなどのウイルス感染症、及び敗血症などの細菌感染症、(21)炎症、(22)潮紅、(23)鼻詰まりなどが挙げられる。
更に別の一態様においては、本発明は、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体の推定上の特異的作動物質又は拮抗物質を評価する方法を含む。したがって、本発明は、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体の機能を調節する化合物のスクリーニングアッセイの準備及び実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、強力な化合物の優れたスクリーニングツールであるCRTH2変異体及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体変異体に有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体への別の化合物の結合部位を設定又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体の推定上の特異的調節物質の評価にも有用である。PGD2受容体の特異的作動物質及び拮抗物質の徹底的な評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル(代謝抵抗性)化合物が入手不能なために阻まれてきたことを当業者は理解されたい。本明細書に記載の化合物は、この状況において特に有用である。
特定の化合物の存在、非存在、定量化又は他の諸性質についてのハイスループットアッセイによって、多数の治療化合物候補(調節物質化合物候補)を含むコンビナトリアルライブラリーを試験することができる。ハイスループットアッセイは、典型的には、アッセイ段階を自動化し、任意の好都合な出所からの化合物をアッセイに提供することによって、大きな化学ライブラリーをスクリーニングするように設計されており、典型的には、(例えば、ロボット操作のアッセイにおけるマイクロタイタープレート上のマイクロタイター形式で)並行して実施される。好ましいアッセイは、CRTH2及び/又は1種類以上の別のPGD2受容体の機能の増強又は阻害を検出する。
この実施例は、2−(4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(1)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−(3−クロロ−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(2)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−1,2−ジメチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(3)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−(2−tert−ブチル−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)酢酸(4)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−(2−シクロプロピル−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(5)の調製を説明する。
この実施例は、2−(6−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)ベンゾフラン−3−イル)酢酸(6)の調製を説明する。
この実施例は、2−(3−クロロ−4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−プロピル−1H−インドル−5−イルオキシ)フェニル)酢酸(7)の調製を説明する。
この実施例は、2−(3−クロロ−4−(6−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−3−エチル−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)フェニル)酢酸(8)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−(6−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(9)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−(4−(2−クロロ−4−プロピルフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(10)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−((4−(2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イル)メチル)−3−メトキシフェニル)酢酸(11)の調製を説明する。
この実施例は、調製物2−(4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−2,3−ジメチルフェニル)酢酸(12)を説明する。
この実施例は、2−(4−(2−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(13)の調製を説明する。
この実施例は、2−(4−(4−(2,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(14)の調製を説明する。
本実施例は、2−(4−(2−カルバモイル−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(15)の調製を示す。
実施例15に記載されている方法に従って、NH4OHの代わりに、それぞれ、メチルアミン及びジメチルアミンを用いて、化合物15.5から実施例16及び17を調製した。
本実施例は、2−(4−(2−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(18)の調製を示す。
本実施例は、2−(2−クロロ−4−(7−(2,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−2−(メチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−5−メトキシフェニル)酢酸(19)の調製を示す。
本実施例は、2−(3−クロロ−4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルオキシ)フェニル)酢酸(20)の調製を示す。
本実施例は、2−(3−クロロ−4−(6−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルオキシ)フェニル)酢酸(21)の調製を示す。
本実施例は、2−(4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−1H−インダゾル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(22)の調製を示す。
本実施例は、2−(3−クロロ−4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−オキソインドリン−5−イルオキシ)フェニル)酢酸(23)の調製を示す。
本実施例は、2−(4−(5−(4−クロロフェニルスルホンアミド)キノリン−6−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(24)の調製を示す。
本実施例は、2−(4−(5−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(25)の調製を示す。
本実施例は、2−(4−(4−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−7−フルオロ−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(26)の調製を示す。
本実施例は、2−(4−(6−(2,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(27)の調製を示す。
本実施例は、2−(4−(4−(2,4−ジクロロ−N−メチルフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(28)の調製を示す。
本実施例は、2−(4−(4−(2−クロロ−N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)−2−メチル−1H−インドル−5−イルオキシ)−3−メトキシフェニル)酢酸(29)の調製を示す。
本実施例は、2−(3−クロロ−4−(6−(4−クロロフェニルスルホンアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イルオキシ)フェニル)酢酸(30)の調製を示す。
試験化合物によるCRTH2、DP及び/又は1つ若しくはそれ以上の他のPGD2受容体の調節は、様々なインビトロ及びインビボアッセイによって評価することができる。このようなアッセイの例には、セカンドメッセンジャー(例えば、cAMP、IP3又はCa2+)レベル、イオンの流れ、リン酸化レベル、転写レベルなどを測定することが含まれる。組換え又は天然のCRTH2ポリペプチド、DPポリペプチド及び/又は他のPGD2受容体ペプチドを使用することが可能であり、タンパク質を単離し、細胞中に発現させ、細胞由来の膜内に発現させ、組織中若しくは動物中に発現させることができる。シグナル伝達は、異種のシグナル伝達ドメインに共有結合された受容体の細胞外ドメイン又は受容体の膜貫通及び/若しくは細胞質ドメインに共有結合された異種の細胞外ドメインなどのキメラ分子を用いて、可溶性又は固体状態の反応を用いてインビトロで調べることもできる。遺伝子増幅を調べることもできる。
さらに、リガンド結合をアッセイするために、目的のタンパク質のリガンド結合ドメインを可溶性又は固体状態反応においてインビトロで使用することができる。
ヒトゲノムDNAをテンプレートとして用いるポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によって、完全長ヒトCRTH2cDNAを作製し、続いて、pCDNA3.1(+)(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA)中にクローニングして、CRTH2発現プラスミドpHLT124を作製した。LIPOFECTAMINETM試薬(Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA)を用いて、CRTH2を正常に発現する293細胞中にプラスミドを形質移入した。形質移入から48時間後に、G418(800mg/mL)を培養物に添加し、生存している全ての細胞がCRTH2を安定に発現することが確保されるようにするために、細胞を選択下に3週間維持した。これらの細胞は、以下、293(124)と称される。
ヒトゲノムDNAをテンプレートとして用いるPCRによって、完全長ヒトDPcDNAを作製し、続いて、pCDNA3.1(+)中にクローニングして、DP発現プラスミドを作製した。実質的にCRTH2に対して上述されているとおりに、ヒトDPの安定な過剰発現を有する細胞の株(293(128)細胞と名付けられた。)を作製するために、プラスミドを293細胞中に形質移入した。各アッセイが350,000個の細胞及び2nM3H−PGD2及び0nM非標識PGD2を含有することを除き、CRTH2に関して上述されているように、293(128)細胞を用いて、3H−PGD2結合アッセイを行った。
製造業者のマニュアルに従って、ヒト血小板(AllCells,Berkeley,CA)及び96ウェルTropix cAMP ELISA System(Applied Biosystems)を用いて、ヒトDP機能に対する環状AMPアッセイを行う。要約すれば、ヒト血小板を豊富に含む血漿(PRP)をヒト血漿で1:3に希釈し、cAMPの加水分解を防ぐために、ホスホジエステラーゼ阻害剤である3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX,Sigma)の1mMとともに、37℃で20分間温置する。96ウェルプレート中において、上記PRP試料20μLを試験化合物及びPGD2(何れも、1%未満のDMSO濃度を有するアッセイ緩衝液中で調製)と1:1:1で混合する。アッセイ緩衝液は、GIBCO OPTI−MEM I Reduced Serum培地(Invitrogen)であり得る。37℃での20分の温置後、キットから得た溶解緩衝液20μLを混合物の各ウェルに添加し、次いで、穏やかに振盪しながら室温で10分間、及び37℃で10分間プレートを温置する。細胞溶解後、次いで、希釈されたcAMP−AP連結物30μL及び抗cAMP抗体60μLとともに、キットアッセイプレート中に細胞可溶化液60μLを移し、振盪しながら、プレートを室温で30分間温置する。次いで、プレートを洗浄緩衝液で洗浄し、基質/増強物質溶液100μL/ウェルとともに、室温で60分間温置した。各試料中のcAMPレベルと反比例する光シグナル強度をルミノメータ(CLIPR,Dynamic Devices)中で測定する。上記アッセイ中の最終ヒト血漿濃度は、約33%である。(2000rpmで15分間、PRPを遠心し、アッセイ緩衝液中に血小板を再懸濁することによって調製された)洗浄された血小板を用いて、又は同じくヒト血漿中で試験化合物及び/又はPGD2溶液を調製することによって、ヒト血漿の約33%超の存在下においても、アッセイを行う。
Claims (9)
- 式IIを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、
Xは、−O−であり、
Yは、−SO2NH−又は−SO2NMe−から選択される二価の結合であり、
Zは、−CO2R12であり、
Lは、メチレンであり、
R2は、ハロゲン、−OR””又はR””によって置換されてもよいベンゼン環であり、R””は(C1−C8)アルキルであり、R2はYのS(O)2側に結合し、
R5及びR6は独立に、水素、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4)アルキル、−NR’R”、−OR’、−NO2、−CN、−C(O)R’、−CO2R’、−C(O)NR’R”、(C1−C4)アルキレン−C(O)NR’R”、−S(O)mR’、−S(O)kNR’R”、−OC(O)OR’、−OC(O)R’、−OC(O)NR’R”、−N(R’”)C(O)NR’R”、−N(R”)C(O)R’、−N(R”)S(O)kR’又は−N(R”)C(O)OR’であり、
R 12 は独立に、水素、(C1−C6)アルキル、ヘテロ(C2−C6)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル又はヘテロアリールであり、
各R14は独立に、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、フルオロ(C1−C4)アルキル、(C2−C5)アルケニル、−OR’、−NR’R”、−NO2、−CN、−C(O)R’又はアリールであり、
各R’、R”及びR’”は独立に、水素、(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルケニル、アリール又はアリール(C1−C4)アルキルであり、
添え字kは0、1又は2であり、
添え字mは0、1、2又は3であり、並びに
添え字nは0、1、2、3又は4である]。 - Bが芳香族である、請求項1に記載の化合物。
- Bが芳香族ではない、請求項1に記載の化合物。
- 添え字nが0、1又は2である、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体又は賦形剤と、請求項1の化合物とを含む、薬剤組成物。
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