JP2010526069A5

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Publication number: JP2010526069A5
Application number: JP2010506316A
Authority: JP
Filing date: 2008-05-01
Publication date: 2011-06-16
Anticipated expiration: 2028-05-01

Claims

式ＩＩもしくはＩＩＩを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ

［式中、Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環であり、Ｂは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_５）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_５）アルケニル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていても良く、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^８−及び−Ｃ（ＮＲ^９）−から選択される二価の結合であり、
Ｙは、単結合、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ^１０−、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯ_２−、−ＮＲ^１１−、−Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）_ｋ−から選択される二価の結合であり、
Ｚは、−ＣＯ_２Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３又はヘテロアリールであり、
Ｌは、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレン及び（Ｃ_２−Ｃ_４）ヘテロアルキレンから選択される二価の結合であり、
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルケニル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、
Ｒ^８、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’又は−Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ’Ｒ”であり、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はヘテロアリールであり、
各Ｒ^１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールであり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”であり、
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
添え字ｋは０、１又は２であり、
添え字ｍは０、１、２又は３であり、並びに
添え字ｎは０、１、２、３又は４である］。
Ｂが芳香族である、請求項１に記載の化合物。
Ｂが芳香族ではない、請求項１に記載の化合物。
Ｂが６員環である、請求項１に記載の化合物。
Ｂが、

からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
Ｂが５員環である、請求項１に記載の化合物。
Ｂが、

からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_ｋ−である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２がベンゼン環である、請求項６に記載の化合物。
式ＩＩａ又はＩＩｂを有する、請求項１に記載の化合物。
添え字ｎが０、１又は２である、請求項６に記載の化合物。
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
式ＶもしくはＩＸを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグ

［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｋ−、−ＣＲ^ａＲ^ｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ^８−及び−Ｃ（ＮＲ^９）−から選択される二価の結合であり、
Ｙは、単結合、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキレン、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ^１０−、−Ｎ（Ｒ^１１）ＣＯ_２−、−ＮＲ^１１−、−Ｏ−及び−Ｓ（Ｏ）_ｋ−から選択される二価の結合であり、
Ｚは、−ＣＯ_２Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３又はヘテロアリールであり、
Ｌは、単結合、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニレン、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニレン及び（Ｃ_２−Ｃ_４）ヘテロアルキレンから選択される二価の結合であり、
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルケニル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’、−Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’”）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”）Ｓ（Ｏ）_ｋＲ’又は−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり、但し、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^４とＲ^５、又はＲ^５とＲ^６の隣接置換基の少なくとも１組は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合５又は６員環を形成し、縮合５又は６員環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_５）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_５）アルケニル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＮ、アリール又はヘテロアリールで置換されていても良く、
Ｒ^８、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ’又は−Ｓ（Ｏ）_ｋＮＲ’Ｒ”であり、
Ｒ^９は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”であり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はヘテロアリールであり、
各Ｒ^１４は独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’又はアリールであり、Ｒ^１４基とＬは一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５、６、７又は８員縮合環を形成していても良く、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”であり、
各Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルケニル、アリール又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
各添え字ｋは０、１又は２であり、
各添え字ｍは０、１、２又は３であり、並びに
添え字ｎは０、１、２、３又は４である］。
薬学的に許容される担体又は賦形剤と、請求項１の化合物とを含む、薬剤組成物。
薬学的に許容される担体又は賦形剤と、請求項８の化合物とを含む、薬剤組成物。
ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり及びじんま疹からなる群から選択される疾患又は症状を治療するための、請求項１４に記載の薬剤組成物。
ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ_２受容体の調節に応答する疾患又は症状を治療するための、請求項１４に記載の薬剤組成物。
前記疾患又は症状が、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり及びじんま疹からなる群から選択される、請求項１７に記載の薬剤組成物。
前記化合物が経口、非経口又は局所的に投与される、請求項１６、１７及び１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
前記化合物が第２の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１６、１７及び１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
前記第２の治療薬が、コルチコステロイド、コルチコステロイド類似体、抗ヒスタミン剤、β２作動物質、クロモリン及びロイコトリエン拮抗物質からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬剤組成物。
前記第２の治療薬が、ぜん息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾せん、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰よう性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、とう痛、結膜炎、鼻詰まり又はじんま疹の治療に有用である、請求項２１に記載の薬剤組成物。
請求項１に記載の化合物に細胞を接触させることを含む、細胞中のＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ_２受容体の機能を調節する方法。
ＣＲＴＨ２タンパク質及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ_２受容体タンパク質を請求項１に記載の化合物に接触させることを含む、ＣＲＴＨ２及び／又は１種類以上の別のＰＧＤ_２受容体を調節する方法。
前記化合物がＣＲＴＨ２を調節する、請求項２３又は２４のいずれかに記載の方法。
前記化合物がＤＰを調節する、請求項２３又は２４のいずれかに記載の方法。
前記化合物がＣＲＴＨ２拮抗物質である、請求項２５に記載の方法。
前記化合物がＤＰ拮抗物質である、請求項２６に記載の方法。