JP6861703B2 - Tgr5修飾物質およびその使用方法 - Google Patents
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- C07J41/0016—Oximes
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- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
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- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Description
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式Aの化合物:
Aは、
nは0、1または2であり;
R1はHまたはOHであり;
R2はHまたはOHであり;
R3は、CR11R12C(O)OH、C(O)NHR31、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたはチアゾリジン−ジオニルであり、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで必要に応じて置換され;
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、F、OH、CH2OHまたはCH2Fであり、ただし、R11およびR12は両方ともHではなく;
R31は、OH、(CH2)pOHまたは(CH2)pOSO3Hであり;
pは1または2である)。
(項目2)
Aがオキサジアゾロニルまたはイソオキサゾロニルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Aが
(項目4)
R1およびR2がそれぞれHである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R1がHであり、R2がOHである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2がHであり、R1がOHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R1およびR2がそれぞれOHである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R3がCR11R12C(O)OHである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R11がHであり、R12がF、OH、CH2OHまたはCH2Fである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R11がFであり、R12がF、CH2OHまたはCH2Fである、項目8に記載の化合物。
(項目11)
R11がFであり、R12がFである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R11がOHであり、R12がCH2OHまたはCH2Fである、項目8に記載の化合物。
(項目13)
R11がCH2OHであり、R12がCH2OHまたはCH2Fである、項目8に記載の化合物。
(項目14)
R11がCH2Fであり、R12がCH2Fである、項目8に記載の化合物。
(項目15)
nが1である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R3が、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたはチアゾリジン−ジオニルであり、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで必要に応じて置換される、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R3がC(O)NHR31である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R31がOHである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R31が(CH2)pOHである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
R31が(CH2)pOSO3Hである、項目17に記載の化合物。
(項目21)
式Iの化合物:
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、F、OH、CH2OHまたはCH2Fであり、ただし、R11およびR12は両方ともHではなく;
R13はHまたはOHである)である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
式IIの化合物:
qは0、1または2であり;
R21およびR22はそれぞれ独立に、HまたはOHであり;
R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたはチアゾリジン−ジオニルであり、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで必要に応じて置換される)である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
式IIIの化合物:
R31はOH、(CH2)pOHまたは(CH2)pOSO3Hであり;
pは1または2である)
である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
項目1に記載の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目25)
TGR5介在性疾患を処置または予防する方法であって、TGR5介在性疾患の処置または予防を必要とする対象に治療的有効量の項目1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目26)
代謝疾患を処置または予防する方法であって、代謝疾患の処置または予防を必要とする対象に治療的有効量の項目1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目27)
II型糖尿病を処置または予防する方法であって、II型糖尿病の処置または予防を必要とする対象に治療的有効量の項目1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目28)
TGR5介在性疾患を処置または予防することにおける、項目1に記載の化合物の使用。
(項目29)
代謝疾患を処置または予防することにおける、項目1に記載の化合物の使用。
(項目30)
II型糖尿病を処置または予防することにおける、項目1に記載の化合物の使用。
(項目31)
TGR5介在性疾患の処置または予防のための薬剤の製造における、項目1に記載の化合物の使用。
(項目32)
代謝疾患の処置または予防のための薬剤の製造における、項目1に記載の化合物の使用。
(項目33)
II型糖尿病の処置のための薬剤の製造における、項目1に記載の化合物の使用。
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲で使用するある一定の用語をここで集める。
一態様において、本願は、式Aの化合物:
Aは、
nは0、1または2であり;
R1はHまたはOHであり;
R2はHまたはOHであり;
R3は、CR11R12C(O)OH、C(O)NHR31、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルであり;
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、F、OH、CH2OHまたはCH2Fであり、ただし、R11およびR12は両方ともHではなく;
R31はOH、(CH2)pOHまたは(CH2)pOSO3Hであり;
pは1または2である)に関する。
(1)例えば、nは0である。
(2)例えば、nは1または2である。例えば、nは1である。例えばnは2である。
(3)例えば、R1およびR2はそれぞれHである。
(4)例えば、R1はHであり、R2はOHである。
(5)例えば、R2はHであり、R1はOHである。
(6)例えば、R2はHであり、R1はα−OHである。
(7)例えば、R2はHであり、R1はβ−OHである。
(8)例えば、R1およびR2はそれぞれOHである。
(9)例えば、R1はα−OHであり、R2はOHである。
(10)例えば、R1はβ−OHであり、R2はOHである。
(11)例えば、R3はCR11R12C(O)OHである。
(I1)例えば、R11はHであり、R12はF、OH、CH2OHまたはCH2Fである。
(I2)例えば、R11はHであり、R12はα−F、α−OH、α−CH2OHまたはα−CH2Fである。
(I3)例えば、R11はHであり、R12はβ−F、β−OH、β−CH2OHまたはβ−CH2Fである。
(I4)例えば、R11はFであり、R12はF、CH2OHまたはCH2Fである。
(I5)例えば、R11はFであり、R12はFである。
(I6)例えば、R11はFであり、R12はCH2OHまたはCH2Fである。
(I7)例えば、R11はFであり、R12はα−CH2OHまたはα−CH2Fである。
(I8)例えば、R11はFであり、R12はβ−CH2OHまたはβ−CH2Fである。
(I9)例えば、R11はOHであり、R12はCH2OHまたはCH2Fである。
(I10)例えば、R11はOHであり、R12はα−CH2OHまたはα−CH2Fである。
(I11)例えば、R11はOHであり、R12はβ−CH2OHまたはβ−CH2Fである。
(I12)例えば、R11はCH2OHであり、R12はCH2OHまたはCH2Fである。
(I13)例えば、R11はCH2OHであり、R12はCH2OHである。
(I14)例えば、R11はCH2OHであり、R12はCH2Fである。
(I15)例えば、R11はCH2OHであり、R12はα−CH2Fである。
(I16)例えば、R11はCH2OHであり、R12はβ−CH2Fである。
(I17)例えば、R11はCH2Fであり、R12はCH2Fである。
(12)例えば、R3は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたはNHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。例えば、R3は、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2CH3で置換されるチアゾリジン−2,4−ジオニルである。
(13)例えば、R3はC(O)NHR31である。
(III1)例えば、R31はOHである。
(III2)例えば、R31は(CH2)pOHである。
(III3)例えば、R31は(CH2)2OHである。
(III4)例えば、R31は(CH2)pOSO3Hである。
(III5)例えば、R31は(CH2)2OSO3Hである。
(III6)例えば、pは1である。
(III7)例えば、pは2である。
(14)例えば、Aは、
(15)例えば、Aは、オキサジアゾロニルまたはイソオキサゾロニルである。例えば、Aは、1,2,4−オキサジアゾロニルまたはイソオキサゾロニルである。
(16)例えば、nは0であり、R3はCR11R12C(O)OHであり、R11およびR12はそれぞれ、(I1)〜(I17)の何れかで定められるとおりである。
(17)例えば、nは1であり、R3はCR11R12C(O)OHであり、R11およびR12はそれぞれ、(I1)〜(I17)の何れかで定められるとおりである。
(18)例えば、nは1または2であり、R3は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。
(19)例えば、nは0であり、R3はオキサジアゾロニルである。
(20)例えば、nは1であり、R3はC(O)NHR31であり、R31は(III1)〜(III5)の何れかで定められるとおりである。
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、F、OH、CH2OHまたはCH2Fであり、ただし、R11およびR12は両方ともHではなく;
R13はHまたはOHである)である。
(I1)例えば、R11はHであり、R12はF、OH、CH2OHまたはCH2Fである。
(I2)例えば、R11はHであり、R12はα−F、α−OH、α−CH2OHまたはα−CH2Fである。
(I3)例えば、R11はHであり、R12はβ−F、β−OH、β−CH2OHまたはβ−CH2Fである。
(I4)例えば、R11はFであり、R12はF、CH2OHまたはCH2Fである。
(I5)例えば、R11はFであり、R12はFである。
(I6)例えば、R11はFであり、R12はCH2OHまたはCH2Fである。
(I7)例えば、R11はFであり、R12はα−CH2OHまたはα−CH2Fである。
(I8)例えば、R11はFであり、R12はβ−CH2OHまたはβ−CH2Fである。
(I9)例えば、R11はOHであり、R12は、CH2OHまたはCH2Fである。
(I10)例えば、R11はOHであり、R12は、α−CH2OHまたはα−CH2Fである。
(I11)例えば、R11はOHであり、R12は、β−CH2OHまたはβ−CH2Fである。
(I12)例えば、R11はCH2OHであり、R12はCH2OHまたはCH2Fである。
(I13)例えば、R11はCH2OHであり、R12はCH2OHである。
(I14)例えば、R11はCH2OHであり、R12はCH2Fである。
(I15)例えば、R11はCH2OHであり、R12はα−CH2Fである。
(I16)例えば、R11はCH2OHであり、R12はβ−CH2Fである。
(I17)例えば、R11はCH2Fであり、R12はCH2Fである。
(I18)例えば、R13はHである。
(I19)例えば、R13はOHである。
(I20)例えば、R13はHであり、R11およびR12はそれぞれ、(I1)〜(I17)の何れかで定められるとおりである。
(I21)例えば、R13はOHであり、R11およびR12はそれぞれ、(I1)〜(I17)の何れかで定められるとおりである。
qは0、1または2であり;
R21およびR22はそれぞれ独立に、HまたはOHであり;
R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである)である。
(II1)例えば、qは0である。
(II2)例えば、qは1である。
(II3)例えば、qは2である。
(II4)例えば、R21およびR22はそれぞれHである。
(II5)例えば、R21はHであり、R22はOHである。
(II6)例えば、R22はHであり、R21はOHである。
(II7)例えば、R22はHであり、R21はα−OHである。
(II8)例えば、R22はHであり、R21はβ−OHである。
(II9)例えば、R21およびR22はそれぞれOHである。
(II10)例えば、R22はOHであり、R21はα−OHである。
(II11)例えば、R22はOHであり、R21はβ−OHである。
(II12)例えば、R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。例えば、R23は、テトラゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2CH3により置換されるチアゾリジン−2,4−ジオニルである)である。
(II13)例えば、qは0であり、およびR21およびR22はそれぞれ、(II4)−(II11)の何れかで定められるとおりであり、R23は(II12)で定められるとおりである。
(II14)例えば、qは0であり、R21はHであり、R22はHであり、R23はオキサジアゾロニルである。
(II15)例えば、qは0であり、R21はHであり、R22はOHであり、R23はオキサジアゾロニルである。
(II16)例えば、qは1であり、R21およびR22はそれぞれ、(II4)〜(II11)の何れかで定められるとおりであり、R23は(II12)で定められるとおりである。
(II17)例えば、qは1であり、R21はHであり、R22はHであり、R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。
(II18)例えば、qは1であり、R21はHであり、R22はOHであり、R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。
(II19)例えば、qは2であり、R21およびR22はそれぞれ、(II4)〜(II11)の何れかで定められるとおりであり、R23は(II12)で定められるとおりである。
(II20)例えば、qは2であり、R21はHであり、R22はHであり、R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。
(II21)例えば、qは2であり、R21はOHであり、R22はHであり、R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。
(II22)例えば、qは2であり、R21はHであり、R22はOHであり、R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。
(II23)例えば、qは2であり、R21はOHであり、R22はOHであり、R23は、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニルまたは、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで任意選択により置換されるチアゾリジン−ジオニルである。
R31はOH、(CH2)pOHまたは(CH2)pOSO3Hであり;
pは1または2である)である。
(III1)例えば、pは1である。
(III2)例えば、pは2である。
(III3)例えば、R31はOHである。
(III4)例えば、R31は(CH2)pOHである。
(III5)例えば、R31は(CH2)2OHである。
(III6)例えば、R31は(CH2)pOSO3Hである。
(III7)例えば、R31は(CH2)2OSO3Hである。
(III17)例えば、pは1であり、R31は(III3)〜(III7)で定められるとおりである。
(III18)例えば、pは2であり、R31は(III3)〜(III7)で定められるとおりである。
本願は、本明細書中に記載の式のそれぞれの化合物の合成のための方法を提供する。本願はまた、実施例で示されるような次のスキームによる様々な開示される本願の化合物の合成のための詳細な方法も提供する。
本願は、対象において疾患を処置または予防するための薬剤の製造における、化合物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、アミノ酸抱合体または代謝産物の使用を含む。本願はまた、本願の化合物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、互変異性体、アミノ酸抱合体もしくは代謝産物を対象に投与することによって対象において疾患を処置または予防する方法も含む。
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、飽和NaHCO3(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、26.61g(45.65mmol)の2を薄黄色油状物質として得た(定量的収率)。
N2雰囲気下で−40℃で冷却した蒸留THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(11.7mL、82.5mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(32.0mL、79.3mmol)を滴加した。15分後、溶液を−78℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン(12.7mL、84.5mmol)を滴加した。さらに15分後、内部温度が−70℃を超えないように維持しながら、蒸留THF(20mL)中の3(6.0g、10.30mmol)の溶液を約20分で少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル(80mL)中で懸濁し、真空下でろ過した。液を減圧下で濃縮して、10.12gの油状残渣を得て、これをさらに精製せずに次の段階のために使用した。
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(50mL)中の新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(6.85g、15.46mmol)の懸濁液に、CH2Cl2(30mL)中の3(10.12g)の溶液を滴加した。30分後、セライトパッドに通して反応混合物を真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド(h:6cm、φ:2cm)に通して残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製反応混合物を回収した。溶媒蒸発後、残渣(6.50g)をMeOH(50mL)中で溶解させ、室温で15分間、炭酸カリウム(2.13g、15.5mmol)で処理した。次いで混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらにCH2Cl2(70mL)で希釈し、ブライン(70mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3x40mL)で抽出し、回収した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/AcOEt(65:35、v/v)により構成されるアイソクラチック溶出で、収率19%で所望の化合物を回収した。
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ 0.65(3H,s,18−CH3),0.81−0.88(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.99(3H,d,J=6.4Hz,21−CH3),3.32−3.36(1H,m,3−CH),3.33(6H,m,2xOCH2OCH3),3.39(3H,s,OCH2OCH3),3.46(1H,s,7−CH),3.74(3H,s,CO2CH3),3.76(1H,s,12−CH),4.18(1H,t,J=6.6Hz,23−CH),4.51−4.72(6H,m,3xOCH2OCH3).13C−NMR(CDCl3,50.3MHz)δ 11.7,12.4,18.7,22.8,23.0,23.8,24.9,27.3,27.6,27.9,30.3,33.5,35.5(x2),40.7,41.2,41.8,42.2,45.8,46.3,46.7,52.2,54.9,55.7,55.9,69.9,77.4,79.9,80.0,94.3,95.8,98.4,176.0.
MeOH(7mL)中の4(0.10g、0.17mmol)の溶液にHCl 3N(0.60mL、1.80mmol)を添加し、混合物を45℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム(0.10g、2.50mmol)を添加し、混合物を45℃でさらに5時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をH2Oで10mLまで希釈し、Et2O(2x5mL)で洗浄した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH3Cl3/MeOH(85:15、v/v)(5x10mL)で抽出し、減圧下で濃縮した。溶出液としてH2O/MeOH(9:1→1:1、v/v)を使用することにより、得られた残渣をRP−18中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、78%の収率で所望の化合物、化合物1を得た。
rf:0.11(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 60:40)。1H−NMR(D2O,400MHz)δ 0.58(3H,s,18−CH3),0.72−0.75(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.90(3H,d,J=6.0Hz,21−CH3),3.25−3.34(1H,m,3−CH),3.62(1H,s,7−CH),3.89(1H,t,J=8.0Hz,23−CH),3.93(1H,s,12−CH).13C−NMR(D2O,100.6MHz)δ 11.0,11.9,17.8,21.8,22.4,22.8,26.7,27.4,27.7,29.1,32.4,33.3,34.7,39.7,41.0,41.1,41.6,44.8,46.2,47.3,48.8,70.4,71.9(x2),73.1,182.0.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液にp−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、26.61g(45.65mmol)の2を薄黄色油状物質として得た(定量的収率)。
N2雰囲気下で−40℃で冷却した蒸留THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(11.7mL、82.5mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(32.0mL、79.3mmol)を滴加した。15分後、溶液を−78℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン(12.7mL、84.5mmol)を滴加した。さらに15分後、内部温度が−70℃を超えないように維持しながら、蒸留THF(20mL)中の3(6.0g、10.30mmol)の溶液を約20分で少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル(80mL)中で懸濁し、真空下でろ過した。液を減圧下で濃縮して、10.12gの油状残渣を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(50mL)中の新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(6.85g、15.46mmol)の懸濁液に、CH2Cl2(30mL)中の3(10.12g)の溶液を滴加した。30分後、セライトパッドに通して反応混合物を真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド(h:6cm、φ:2cm)に通して残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製反応混合物を回収した。溶媒蒸発後、残渣(6.50g)をMeOH(50mL)中で溶解させ、室温で15分間、炭酸カリウム(2.13g、15.5mmol)で処理した。次いで混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらにCH2Cl2(70mL)で希釈し、ブライン(70mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3x40mL)で抽出し、回収し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/AcOEt(65:35、v/v)により構成されるアイソクラチック溶出で所望の化合物を回収して、20%の収率で4を得た。
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ 0.69(3H,s,18−CH3),0.83−0.90(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.01(3H,d,J=6.3Hz,21−CH3),3.24−3.35(1H,m,3−CH),3.34(6H,m,2xOCH2OCH3),3.42(3H,s,OCH2OCH3),3.48(1H,s,7−CH),3.76(3H,s,CO2CH3),3.81(1H,s,12−CH),4.20(1H,dd,J1=1.9Hz,J2=6.0Hz 23−CH),4.56−4.74(6H,m,3xOCH2OCH3).13C−NMR(CDCl3,50.3MHz)δ 11.8,12.5,17.2,28.8,23.0,23.8,24.9,27.4,27.6,27.8,30.3,32.4,35.5(x2),40.7,41.0,41.9,42.3,45.8,46.4,46.5,52.4,54.9,55.7,55.9,68.0,77.4,80.0,81.0,94.3,95.9,98.4,176.5.
MeOH(7mL)中の4aまたは4b(0.10g、0.17mmol)の溶液に、HCl 3N(0.60mL、1.80mmol)を添加し、混合物を45℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム(0.10g、2.50mmol)を添加し、混合物を45℃でさらに5時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をH2Oで10mLまで希釈し、Et2O(2x5mL)で洗浄した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH3Cl3/MeOH(85:15、v/v)(5x10mL)で抽出し、減圧下で濃縮した。RP−18中圧液体クロマトグラフィーにより、溶出液としてH2O/MeOH(9:1→1:1、v/v)を使用して、得られた残渣を精製して、71%の収率で所望の化合物、化合物2を得た。
rf:0.10(TLC:シリカゲル60RP−8F254S;溶出液:H2O/MeCN60:40)。1H−NMR(D2O,400MHz)δ 0.66(3H,s,18−CH3),0.78−0.86(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.96(3H,pss,21−CH3),1.96−2.00(1H,m,22−CH2),3.30−3.37(1H,m,3−CH),3.66(1H,s,7−CH),3.95(1H,m,23−CH),4.01(1H,s,12−CH).13C−NMR(D2O,100.6MHz)δ 11.2,12.2,16.1,21.9,22.6,22.8,26.8,27.3,27.9,29.1,32.4,34.8,35.2,39.9,40.8,41.3,41.7,45.0,46.3(x2),47.3,69.9,70.4,71.8,73.0,182.7.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液にp−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、AcOEt(200mL)中で残渣を溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
N2雰囲気下であり、−40℃に冷却した蒸留THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(11.7mL、82.5mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(32.0mL、79.3mmol)を滴加した。15分後、溶液を−78℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン(12.7mL、84.5mmol)を滴加した。さらに15分後、内部温度が−70℃を超えないように維持しながら、蒸留THF(20mL)中の3(6.0g、10.30mmol)の溶液を約20分で少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル(80mL)中で懸濁し、真空下でろ過した。液を減圧下で濃縮して、10.12gの油状残渣を得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(50mL)中の新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(6.85g、15.46mmol)の懸濁液に、CH2Cl2(30mL)中の3(10.12g)の溶液を滴加した。30分後、セライトパッドに通して反応混合物を真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド(h:6cm、φ:2cm)に通して残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製反応混合物を回収した。溶媒蒸発後、残渣(6.50g)をMeOH(50mL)中で溶解させ、室温で15分間、炭酸カリウム(2.13g、15.5mmol)で処理した。次いで混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらにCH2Cl2(70mL)で希釈し、ブライン(70mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3x40mL)で抽出し、回収し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として石油エーテル/AcOEt(9:1→7:3、v/v)を使用することにより、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2つのエピマーの混合物として2.53g(4.26mmol、41%)の4を得た。
N2雰囲気下であり、−60℃に冷却した蒸留CH2Cl2(70mL)中の塩化オキサリル(4.0mL、46.7mmol)の溶液に、CH2Cl2(10mL)中で希釈したDMSO(6.60mL、93.4mmol)を滴加した。15分後、CH2Cl2(70mL)中の4(11.2g、18.7mmol)の溶液を滴加し、得られた混合物を−60℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(26.2mL、186.8mmol)を滴加し、混合物をゆっくりと室温で温めた。反応混合物を5分間、KOH 1M(100mL)で処理し、水および有機相を分離した。次いで水相をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。回収した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、石油エーテル/AcOEtの溶液(85:15、v/v)を使用して純粋な中間体5(6.82g、11.4mmol、61%)を得た。
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(100mL)中の5(6.82g、11.4mmol)の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(15.1mL、114.4mmol)を添加し、反応物を室温で8時間撹拌した。水−氷浴中に入っており、マグネット撹拌下のNaHCO3飽和溶液(250mL)中に混合物を慎重に注いだ。CO2の放出が完了したら、2相を分離し、有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(9:1、v/v)の溶液で溶出してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、所望の化合物6(5.17g、8.4mmol、73%)を回収した。
MeOH(50mL)中の6(5.17g、8.4mmol)の溶液に、HCl 3N(25.1mL、75.4mmol)を添加し、混合物を45℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム(5.0g、125.6mmol)を添加し、45℃でさらに5時間、混合物を反応させた。次いでMeOHを減圧下で除去し、残渣をH2Oで70mLまで希釈し、Et2O(2x30mL)で洗浄した。水相をHCl 3Nで酸性化し、RP−18シリカゲルパッド(h:4cm、φ:2cm)に通して、得られた白っぽい懸濁液を真空下でろ過し、H2O(250mL)で洗浄し、H2O/MeCN(1:1、v/v)で粗製化合物を回収した。溶媒を減圧下で除去したら、溶出液としてH2O/MeCN(8:2→6:4、v/v)を使用することにより、残渣をRP−18中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、3.59gの純粋な化合物3(91%)を得た。
rf:0.65(TLC:シリカゲル60 RP−8F254S;溶出液:H2O/MeCN 50:50)。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 0.61(3H,s,18−CH3),0.80−0.86(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.93(3H,d,J=6.3Hz,21−CH3),3.30−3.36(1H,m,3−CH),3.48(1H,s,7−CH),3.78(1H,s,12−CH),3.78(1H,s,OH),3.97(1H,s,OH),4.17−4.21(1H,bs,OH).13C−NMR(DMSO−d6,100.6MHz)δ 11.7,12.1,18.4,22.18,22.6,22.9,26.5,27.4,28.6,30.2,30.6,30.8,33.4,34.8,35.5,41.2,41.6,45.4,45.9,46.4,68.3,70.6,70.8,117.2(t,JC−F=248.7Hz),165.5(t,JC−F=31.9Hz).19F−NMR(DMSO−d6,376.5MHz)δ −102.2(2F,m).MS−TIC(−)m/z:471.3.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
−78℃のドライTHF(25mL)中のジイソプロピルアミン(0.87g、8.59mmol)の溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(3.1mL、7.73mmol)を滴加した。15分後、ドライTHF(10mL)中の化合物2(0.50g、0.86mmol)の溶液を滴加し、混合物を−78℃で15分間反応させた。次いでギ酸エチル(1.27g、17.18mmol)を添加し、1時間反応させた後、反応物を室温まで温めた。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た中間体3をMeOH(20mL)中で溶解させ、0℃で30分間、NaBH4により処理した。反応をH2O(50mL)で不活性化させ、CH2Cl2(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中のイソプロパノールで溶出、2〜7%、v/v)によって粗製物を精製し、エピマー混合物として0.29gの化合物4を得た(0.48mmol、56%)。
MeOH(15mL)中の化合物4(0.29g、0.48mmol)の溶液に、HCl 3N(5mL)を添加し、得られた混合物を50℃で48時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、45℃で24時間、pH14までNaOH(MeOH中5%)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をH2O(30mL)中で懸濁し、Et2O(2x10mL)で抽出した。水相をHCl 3Nで酸性化し、沈殿物をろ過によって回収した。H2O/MeOH(MeOH、10〜40%)の溶液を使用して、粗製化合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。エピマー化合物4を29%収率で得た(0.065g、0.14mmol)。
rf:0.39(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeOH 20:80)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.71(3H,s,18−CH3),0.89−0.92(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.06(3H,d,J=5.7Hz,21−CH3),2.55−2.62(1H,bs,23−CH),3.29−3.34(1H,m,3−CH),3.55−3.64(1H,s,7−CH),3.64−3.67(2H,bs,CH2OH),3.97(1H,s,12−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ:12.6,13.8,18.6,24.0(x2),24.8,28.8,29.4,30.2,31.6,34.9,36.3,36.8,37.6,37.8,42.3,43.7(x2),47.4,48.2,66.6,71.7,73.7,74.6,176.3.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
−78℃のドライTHF(25mL)中のジイソプロピルアミン(0.87g、8.59mmol)の溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(3.1mL、7.73mmol)を滴加した。15分後、ドライTHF(10mL)中の化合物2(0.50g、0.86mmol)の溶液を滴加し、混合物を−78℃で15分間反応させた。次いでギ酸エチル(1.27g、17.18mmol)を添加し、1時間反応させた後、反応物を室温まで温めた。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た中間体3をMeOH(20mL)中で溶解させ、0℃で30分間、NaBH4により処理した。反応をH2O(50mL)で不活性化し、CH2Cl2(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中のイソプロパノールで溶出、2〜7%、v/v)によって精製し、エピマー混合物として0.29gの化合物4を得た(0.48mmol、56%)。
MeOH(15mL)中の化合物4(0.29g、0.48mmol)の溶液に、HCl 3N(5mL)を添加し、得られた混合物を50℃で48時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、45℃で24時間、NaOH(MeOH中5%)でpH14まで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をH2O(30mL)中で懸濁し、Et2O(2x10mL)で抽出した。水相をHCl 3Nで酸性化し、沈殿物をろ過によって回収した。H2O/MeOH(MeOH10〜40%)の溶液を使用して、粗製化合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。40%収率でエピマー化合物5を得た(0.09g、0.19mmol)。
rf:0.36(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 20:80)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.72(3H,s,18−CH3),0.89−0.92(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.065(3H,d,J=6.0Hz,21−CH3),2.39−2.46(1H,bs,23−CH),3.28−3.33(1H,m,3−CH),3.61(2H,m,CH2OH),3.66(1H,s,7−CH),3.98(1H,s,12−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ:12.0,13.0,18.0,23.5(x2),24.2,28.2,29.0,29.6,30.7,31.1,34.4,35.8,36.3,36.7,37.0,41.8,43.1(x2),47.0,47.7,64.4,71.2,73.2,74.1,184.5.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
−78℃のドライTHF(25mL)中のジイソプロピルアミン(0.87g、8.59mmol)の溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(3.1mL、7.73mmol)を滴加した。15分後、ドライTHF(10mL)中の化合物2(0.50g、0.86mmol)の溶液を滴加し、混合物を−78℃で15分間反応させた。次いでギ酸エチル(1.27g、17.18mmol)を添加し、1時間反応させた後、反応物を室温まで温めた。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た中間体3をMeOH(20mL)中で溶解させ、0℃で30分間、NaBH4により処理した。反応をH2O(50mL)で不活性化させ、CH2Cl2(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中のイソプロパノールで溶出、2〜7%、v/v)によって精製し、エピマー混合物として0.29gの化合物4を得た(0.48mmol、56%)。
ドライCH2Cl2(3mL)中の化合物4(0.09g、0.16mmol)の溶液に、ドライCH2Cl2(2mL)中のDAST(0.04g、0.23mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃で2時間反応させ、続いてNaHCO3飽和溶液(10mL)に注いで、CH2Cl2(2x15mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いでMeOH(10mL)中で中間体5を溶解させ、室温で12時間、HCl 37%(0.3mL)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をH2O(10mL)で懸濁し、CH2Cl2(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を2mLのNaOH(THF中3%)中で溶解させ、室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、H2O(10mL)中で懸濁し、CH2Cl2(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、MeOH/CHCl3の溶液で溶出して(98:2→9:1、v/v+0.1%AcOH)、12mgの純粋な化合物6(0.026mmol、16%)を得た。
rf:0.29(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeOH 20:80)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.73(3H,s,18−CH3),0.91−0.97(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.05(1H,d,J=6.0,21−CH3),2.10−2.19(2H,m,22−CH2),2.51−2.54(1H,m,23−CH),3.41−3.45(1H m,3−CH),3.53−3.57(2H,m,CH2F),3.66(1H,s,7−CH),3.97(1H,s,7−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ 12.0,13.0,18.1,23.4,24.0,28.2,29.1,29.7,30.7(x2),31.0,34.4,36.0,36.3,36.7,37.3,41.7,43.1(x2),46.9,47.6,58.9,71.1,73.2,74.0,78.4(JC−F=392.3Hz),181.5.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
−78℃のドライTHF(25mL)中のジイソプロピルアミン(0.87g、8.59mmol)の溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(3.1mL、7.73mmol)を滴加した。15分後、ドライTHF(10mL)中の化合物2(0.50g、0.86mmol)の溶液を滴加し、混合物を−78℃で15分間反応させた。次いでギ酸エチル(1.27g、17.18mmol)を添加し、1時間反応させた後、反応物を室温まで温めた。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た中間体3をMeOH(20mL)中で溶解させ、0℃で30分間、NaBH4により処理した。反応をH2O(50mL)で不活性化させ、CH2Cl2(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中のイソプロパノールで溶出、2〜7%、v/v)によって精製し、エピマー混合物として0.29gの化合物4を得た(0.48mmol、56%)。
ドライCH2Cl2(3mL)中の化合物4(0.09g、0.16mmol)の溶液に、ドライCH2Cl2(2mL)中のDAST(0.04g、0.23mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃で2時間反応させ、続いてNaHCO3飽和溶液(10mL)に注ぎ、CH2Cl2(2x15mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いでMeOH(10mL)中で中間体5を溶解させ、室温で12時間、HCl 37%(0.3mL)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をH2O(10mL)中で懸濁し、CH2Cl2(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。2mLのNaOH(THF中3%)中で粗製物を溶解させ、室温で4時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、H2O(10mL)中で懸濁し、CH2Cl2(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、MeOH/CHCl3の溶液(98:2→9:1、v/v+0.1%AcOH)で溶出して、16mgの純粋な化合物7(0.034mmol、21%)を得た。
rf:0.27(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeOH 20:80)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.72(3H,s,18−CH3),0.90−0.96(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.06(1H,d,J=6.3Hz,21−CH3),2.17−2.22(1H,m,22−CH2),2.54−2.58(1H,m,23−CH),3.28−3.33(1H m,3−CH),3.38−3.58(2H,m,CH2F),3.66(1H,s,7−CH),3.97(1H,s,7−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ 12.0,13.0,18.1,23.5,24.2,28.2,29.1,29.7,30.8,31.0,34.4,36.0,36.3,36.7,37.3,41.7,43.1,46.9,47.4,47.6,58.9,71.1,73.2,74.0,75.3(JC−F=452.7Hz),181.5.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
N2雰囲気で−40℃に冷却した蒸留THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(11.7mL、82.5mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(32.0mL、79.3mmol)を滴加した。15分後、溶液を−78℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン(12.7mL、84.5mmol)を滴加した。さらに15分後、内部温度が−70℃を超えないように維持しながら、蒸留THF(20mL)中の3(6.0g、10.30mmol)の溶液を約20分で少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル(80mL)中で懸濁し、真空下でろ過した。液を減圧下で濃縮して、10.12gの油状残渣を得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
N2雰囲気下で蒸留CH2Cl2(50mL)中で新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(6.85g、15.46mmol)の懸濁液に、CH2Cl2(30mL)中の3(10.12g)の溶液を滴加した。30分後、セライトパッドに通して反応混合物を真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド(h:6cm、φ:2cm)に通して残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製反応混合物を回収した。溶媒蒸発後、MeOH(50mL)中で残渣(6.50g)を溶解させ、室温で15分間、炭酸カリウム(2.13g、15.5mmol)で処理した。次いで混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらにCH2Cl2(70mL)で希釈し、ブライン(70mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3x40mL)で抽出し、回収し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/AcOEt(65:35、v/v)により構成されるアイソクラチック溶出で所望の化合物を回収して、20%収率で4を得た。
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(40mL)中の4(0.92g、1.53mmol)の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(1.0mL、7.7mmol)を添加し、室温で10分間、反応物を撹拌した。NaHCO3飽和溶液(30mL)中に混合物を慎重に注ぎ、マグネット撹拌下で水−氷浴中に置いた。CO2の放出が完了したら、2相を分離し、有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(85:15、v/v)を使用することにより、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ほぼ定量的収率で所望の化合物5を得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.70(3H,s,18−CH3),0.87−0.92(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.07(3H,d,J=5.7Hz,21−CH3),3.30−3.37(1H,m,3−CH),3.35(3H,s,OCH2OCH3),3.36(3H,s,OCH2OCH3),3.43(3H,s,OCH2OCH3),3.49(1H,s,7−CH),3.79(3H,s,CO2CH3),3.81(1H,s,12−CH),4.59−4.74(6H,m,3xOCH2OCH3),5.01(1H,dd,J1=10.1Hz,J2=52.0Hz,23−CHF).
MeOH(20mL)中の5(0.92g、1.53mmol)の溶液に、HCl 3N(4.6mL、13.8mmol)を添加し、混合物を45℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム(0.90g、22.95mmol)を添加し、45℃でさらに5時間、混合物を撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣を30mLまでH2Oで希釈し、Et2O(2x15mL)で洗浄した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH3Cl3/MeOH(85:15、v/v)(5x30mL)で抽出し、減圧下で濃縮した。溶出液としてH2O/MeOH(6:4→3:7)を使用することにより、残渣をRP−18中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、87%収率で所望の化合物、化合物8を得た。
rf:0.44(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 50:50)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.74(3H,s,18−CH3),0.89−0.92(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.13(3H,d,J=6.3Hz,21−CH3),2.17−2.23(1H,m,22−CH2),3.34−3.34(1H,m,3−CH),3.67(1H,s,7−CH),3.97(1H,s,12−CH),4.99(1H,psd,J(H−F)=48Hz,23−CHF).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ 12.9,13.8,19.7,24.3(x2),25.0,29.1,29.7,31.9,35.3,36.2,37.2(x2),37.6,41.2(d,JC−F=19.8Hz)42.6,44.0(x2),47.8,48.5,72.0,74.1,74.9,91.7(d,JC−F=180.4Hz),176.7(d,JC−F=22.0Hz).19F−NMR(DMSO−d6,376.5MHz)δ −184.7(1F,m).
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
N2雰囲気下の−40℃で冷却した蒸留THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(11.7mL、82.5mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(32.0mL、79.3mmol)を滴加した。15分後、溶液を−78℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン(12.7mL、84.5mmol)を滴加した。さらに15分後、内部温度が−70℃を超えないように維持しながら、蒸留THF(20mL)中の3(6.0g、10.30mmol)の溶液を約20分で少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル(80mL)中で懸濁し、真空下でろ過した。液を減圧下で濃縮して、10.12gの油状残渣を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(50mL)中の新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(6.85g、15.46mmol)の懸濁液に、CH2Cl2(30mL)中の3(10.12g)の溶液を滴加した。30分後、セライトパッドに通して反応混合物を真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド(h:6cm、φ:2cm)に通して残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製反応混合物を回収した。溶媒蒸発後、残渣(6.50g)をMeOH(50mL)中で溶解させ、室温で15分間、炭酸カリウム(2.13g、15.5mmol)で処理した。次いで混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらにCH2Cl2(70mL)で希釈し、ブライン(70mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3x40mL)で抽出し、回収し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/AcOEt(65:35、v/v)により構成されるアイソクラチック溶出で所望の化合物を19%収率で回収した。
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δ 0.65(3H,s,18−CH3),0.81−0.88(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.99(3H,d,J=6.4Hz,21−CH3),3.32−3.36(1H,m,3−CH),3.33(6H,m,2xOCH2OCH3),3.39(3H,s,OCH2OCH3),3.46(1H,s,7−CH),3.74(3H,s,CO2CH3),3.76(1H,s,12−CH),4.18(1H,t,J=6.6Hz,23−CH),4.51−4.72(6H,m,3xOCH2OCH3).13C−NMR(CDCl3,50.3MHz)δ 11.7,12.4,18.7,22.8,23.0,23.8,24.9,27.3,27.6,27.9,30.3,33.5,35.5(x2),40.7,41.2,41.8,42.2,45.8,46.3,46.7,52.2,54.9,55.7,55.9,69.9,77.4,79.9,80.0,94.3,95.8,98.4,176.0.
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(40mL)中の4(0.92g、1.53mmol)の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(1.0mL、7.7mmol)を添加し、室温で10分間、反応物を撹拌した。NaHCO3飽和溶液(30mL)中に混合物を慎重に注ぎ、マグネット撹拌下で水−氷浴中に置いた。CO2の放出が完了したら、2相を分離し、有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(85:15、v/v)を使用することにより、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ほぼ定量的収率で所望の化合物5を得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ 0.69(3H,s,18−CH3),0.87−0.91(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.05(3H,d,J=5.7Hz,21−CH3),3.30−3.37(1H,m,3−CH),3.35(3H,s,OCH2OCH3),3.37(3H,s,OCH2OCH3),3.43(3H,s,OCH2OCH3),3.49(1H,s,7−CH),3.76(1H,s,12−CH),3.79(3H,s,CO2CH3),4.59−4.75(6H,m,3xOCH2OCH3),4.97(1H,dt,J1=4.9Hz,J2=48.0Hz,23−CHF).
MeOH(20mL)中の5(0.92g、1.53mmol)の溶液に、HCl 3N(4.6mL、13.8mmol)を添加し、混合物を45℃で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム(0.90g、22.95mmol)を添加し、混合物を45℃でさらに5時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をH2Oで30mLまで希釈し、Et2O(2x15mL)で洗浄した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH3Cl3/MeOH(85:15、v/v)(5x30mL)で抽出し、減圧下で濃縮した。溶出液としてH2O/MeOH(6:4→3:7)を使用することにより、残渣をRP−18中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、82%収率で所望の化合物、化合物9を得た。
rf:0.42(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 50:50)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.74(3H,s,18−CH3),0.89−0.91(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.11(3H,d,J=5.0Hz,21−CH3),2.17−2.21(1H,m,22−CH2),3.31−3.35(1H,m,3−CH),3.66(1H,s,7−CH),3.98(1H,s,12−CH),5.01(1H,dd,J1(H−F)=10.0Hz,J2(H−F)=51.3Hz,23−CHF).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ:12.94,13.87,18.40,24.40(x2),25.04,29.17,29.69,30.63,31.95,34.63,35.29,37.20(x2),37.58,40.90(d,JC−F=20.5Hz),42.62,44.02,44.10,47.85,48.55,72.00,74.07,74.86,89.01(d,JC−F=180.4Hz),175.43(d,JC−F=24.1Hz).19F−NMR(DMSO−d6,376.5MHz)δ −184.0(1F,bs).
MeOH(30mL)中のOCA(1)(1.93g、4.59mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.09g、0.46mmol)を添加し、超音波照射下で2時間、得られた混合物を反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(30mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(30mL)、H2O(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(60mL)中で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(7.1mL、41.4mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.05g、0.46mmol)およびメトキシメチルクロリド(2.1mL、27.6mmol)で処理した。次いで混合物を36時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(30mL)、HCl 3N(30mL)、H2O(30mL)、飽和NaHCO3(300mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として2.38g(4.55mmol)の2を得た(定量的収率)。
N2雰囲気下で−40℃に冷却した蒸留THF(30mL)中のジイソプロピルアミン(7.6mL、82.5mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中のnBuLi 2.5M(20.6mL、51.6mmol)を滴加した。15分後、溶液を−78℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(8.5mL、67.0mmol)を滴加した。さらに15分後、内部温度を−70℃に維持しながら、蒸留THF(20mL)中の2(3.50g、6.70mmol)の溶液を約20分で少量ずつ添加した。添加が終了したら、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で温めた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を石油エーテル(80mL)中で懸濁し、真空下でろ過した。液を減圧下で濃縮し、蒸留CH2Cl2(30mL)中で溶解させた。N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(50mL)中の新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(4.45g、10.50mmol)の懸濁液に、得られた溶液を滴加した。30分後、セライトパッドに通して反応混合物を真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルパッド(h:4cm、φ:2cm)に通して残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製物を回収した。溶媒蒸発後、MeOH(30mL)中で残渣を溶解させ、炭酸カリウム(1.38g、10.05mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温で15分間、激しく撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらなるCH2Cl2(70mL)で希釈し、ブライン(70mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3x40mL)で抽出し、回収した有機層全てを無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(8:2→1:1、v/v)を使用することによって、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(エピマー混合物として)1.73g(3.21mmol、48%)の4を得た。
N2雰囲気下で−60℃に冷却した蒸留CH2Cl2(12mL)中の塩化オキサリル(40.2mL、2.10mmol)の溶液に、CH2Cl2(2mL)中で希釈したDMSO(0.30mL、4.18mmol)を滴加した。15分後、CH2Cl2(12mL)中の4(0.45g、0.84mmol)の溶液を滴加し、得られた混合物を−60℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(1.2mL、8.40mmol)を滴加し、混合物を室温でゆっくりと温めた。反応混合物をKOH 1M(20mL)で5分間処理し、2相を分離し、水相をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。回収した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として石油エーテル/AcOEt(9:1→8:2、v/v)を使用して、シリカゲルフラッシュフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5(0.43g、0.80mmol、96%)を得た。
N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(20mL)中の5(0.43g、0.80mmol)の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(1.06mL、8.02mmol)を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。飽和NaHCO3(50mL)中に混合物を慎重に注ぎ、CO2放出が完了するまで水−氷浴中で撹拌した。2相を分離し、有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(95:5→8:2、v/v)の溶液を使用することにより、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.31g(0.56mmol、71%)の純粋な6を得た。
MeOH(15mL)中の6(0.31g、0.56mmol)の溶液に、HCl 3N(1.7mL、5.04mmol)を添加し、混合物を45℃で12時間撹拌した。水酸化ナトリウム(0.33g、8.40mmol)を添加し、混合物を45℃でさらに4時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をH2Oで15mLまで希釈し、Et2O(2x10mL)で洗浄した。HCl 3Nを添加することによって水相を酸性化し、得られた白っぽい懸濁液をRP−18シリカゲルパッド(h:3cm、φ:1cm)に通して真空下でろ過し、H2O(50mL)で洗浄し、H2O/MeCN 40:60(v/v)の溶液を使用して粗製物質を回収した。溶媒を減圧下で除去したら、H2O/MeCN(8:2→4:6、v/v)で残渣をRP−18中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。0.22g(0.48mmol、86%)の純粋なジフルオロ誘導体化合物10を得た。
rf:0.31(TLC:シリカゲル60RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN60:40)。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:0.62(3H,s,18−CH3),0.82−0.91(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.01(3H,d,J=6.1Hz,21−CH3),2.09−2.13(1H,m,22−CH2),3.17−3.21(1H,m,3−CH),3.49(1H,s,7−CH),4.07(1H,bs,OH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ 11.4,11.6,19.6,20.3,22.1,22.9,23.0,28.0,30.4,30.9,32.6,33.5,35.1,35.5,41.2,42.0,45.3,48.5,50.2,55.6,68.3,70.5,117.3(JC−F=248.7Hz),165.6(JC−F=31.6Hz).19F−NMR(DMSO−d6,376.5MHz)δ −100.9(2F,m).MS−TIC(−)m/z:455.4.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
還流温度にてマグネット撹拌下で2時間、2(1.55g、3.44mmol)をMeOH中のNaOH5%(30mL)で処理した。MeOHを除去し、残渣をAcOEt(50mL)中で溶解させ、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状残渣をTHF(30mL)中で溶解させ、クロロギ酸エチル(0.45mL、4.82mmol)およびトリエチルアミン(0.72mL、5.16mmol)で処理した。混合物を1時間、激しく撹拌した。反応物をAcOEt(50mL)で希釈し、H2O(30mL)、HCl水1N(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、定量的収率で所望のアミド中間体3を得た。粗製物をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
DMF(20mL)中の3(1.95g、3.44mmol)の溶液に、シアヌル酸クロリド(0.42g、6.88mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をAcOEt(100mL)に注ぎ、H2O(5x50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(9:1→7:3、v/v)で残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.15g(2.10,mmol、61%)のシアノ誘導体4を得た。
EtOH(30mL)中の4(0.60g、1.11mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンクロロハイドレード(0.77g、11.16mmol)および炭酸ナトリウム十水和物(3.20g、11.16mmol)を添加し、混合物を36時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をEtOAc(30mL)中で溶解させ、H2O(3x30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。CHCl3/MeOH(98:2→95:5、v/v)を使用することにより、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それによって0.42g(0.72mmol、65%)の純粋な5を得た。
0℃に冷却し、N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(30mL)中の5(0.42g、0.72mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.07mL、0.94mol)およびピリジン(0.09mL、1.08mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をH2O(15mL)で不活性化し、2相を分離し、有機層をH2O(3x15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物質として6(0.44g)を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
トルエン(20mL)およびピリジン(5mL)中の6(0.44g)の溶液を48時間還流させた。次いで混合物をAcOEt(50mL)で希釈し、H2O(3x50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、0.43gの7を得て、これをそのまま次の段階に対して使用した。
アセトン(15mL)中の粗製物8(0.43g)の溶液に、HCl 3N(5mL)を添加し、混合物を50℃で6時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(30mL)中で溶解させ、H2O(3x20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。CHCl3/MeOH/AcOH(98:2:0.1→93:7:0.1、v/v/v)を使用することによって残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.14g(0.29mmol、中間体6から41%)の純粋な化合物11を得た。
rf:0.37(TLC:シリカゲル60RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 50:50)。1H−NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.70(3H,s,18−CH3),0.89−0.92(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.03(3H,d,J=5.4Hz,21−CH3),2.18−2.59(2H,m,23−CH2),3.42−3.45(1H,m,3−CH),3.71(1H,s,7−CH),3.99(1H,s,12−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz)δ:11.6,12.4,17.2,21.8,22.1,22.7,23.2,26.7,27.5,28.2,30.0,31.8,33.4,35.1,35.4(x2),39.9,41.3,41.8,45.0,46.2,46.4,71.0,72.2,73.3,160.4,160.9.
MeOH(150mL)中の3α,7α,12α−トリヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイン酸(6−ECA、1)(20.0g、45.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.44g、2.29mmol)を添加し、得られた混合物を超音波照射下で2時間反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(200mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(200mL)、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(180mL)中で溶解させ、得られた溶液をジイソプロピルエチルアミン(94mL、550.5mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.56g、4.6mmol)およびメトキシメチルクロリド(31.2mL、412.8mmol)で処理した。混合物を撹拌し、48時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として26.61g(45.65mmol)の2を得た(定量的収率)。
還流温度でマグネット撹拌下で2時間、2(1.55g、3.44mmol)をMeOH中のNaOH5%(30mL)で処理した。MeOHを除去し、残渣をAcOEt(50mL)中で溶解させ、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状残渣をTHF(30mL)中で溶解させ、クロロギ酸エチル(0.45mL、4.82mmol)およびトリエチルアミン(0.72mL、5.16mmol)で処理した。混合物を激しく1時間撹拌した。反応物をAcOEt(50mL)で希釈し、H2O(30mL)、HCl水 1N(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、定量的収率で所望のアミド中間体3を得た。粗製物をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
DMF(20mL)中の3(1.95g、3.44mmol)の溶液に、シアヌル酸クロリド(0.42g、6.88mmol)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をAcOEt(100mL)に注ぎ、H2O(5x50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(9:1→7:3、v/v)で残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.15g(2.10,mmol、61%)のシアノ誘導体4を得た。
蒸留PhMe(10mL)でN2雰囲気下の4(0.20g、0.36mmol)の溶液に、トリブチルスズアジド(0.50mL、1.80mmol)を添加し、得られた混合物を72時間還流させた。完了時に、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(3x15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物5(0.24g)をアセトン(15mL)中で溶解させ、50℃で6時間、HCl 3N(5mL)で処理した。アセトンを減圧下で除去し、残渣をH2O(20mL)で希釈し、NaOH 3Nを添加することによって、pH14まで塩基性化した。混合物をEt2O(3x20mL)で洗浄し、HCl 3Nで酸性化し、CHCl3/MeOH(9:1、v/v)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。CHCl3/MeOH/AcOH(96:4:0.1→90:10:0.1、v/v/v)を使用して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.11g(0.24mmol、66%)の純粋な化合物12を得た。
rf:0.39(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 50:50)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.70(3H,s,18−CH3),0.88−0.91(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.13(3H,d,J=6.1Hz,21−CH3),2.18−2.22(1H,m,22−CH2),2.83−2.91(1H,m,23−CH2),2.97−3.04(1H,m,23−CH2),3.29−3.34(1H,m,3−CH),3.66(1H,s,7−CH),3.96(1H,s,12−CH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ:12.0,12.9,17.5,21.1,23.4,23.5,24.1,28.2,28.7,29.7,31.0,34.3,35.2,36.3,36.6,36.7,41.7,43.1,43.1,46.9,47.5,47.8,71.1,73.1,74.0,158.8.
MeOH(100mL)中のOCA(1)(5.0g、11.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を添加し、室温で90分間、混合物を超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)中で溶解させ、飽和NaHCO3(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(5.17g、11.89mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
ドライTHF(125mL)中のメチル6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラノアート(2)(5.17g、11.89mmol)の溶液に、Et2O中の臭化フェニルマグネシウム3M(39.6mL、118.9mmol)を滴加した。混合物を12時間還流させた。室温で冷却後、混合物をH2O(100mL)およびHCl 3M(100mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x80mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をMeOH(100mL)中で溶解させ、HCl 37%(10mL)の存在下で1時間還流させた。MeOHを蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(120mL)中で溶解させ、H2O(2x100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ビフェニル誘導体3を精製せずに次の段階に対して使用した。
CH2Cl2(70mL)中の3(6.42g、11.89mmol)の溶液に、無水酢酸(6.06g、59.45mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(0.39g、0.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaHCO3の飽和水溶液(50mL)を慎重に添加し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/EtOAc(95:5→7:3、v/v)により構成される溶出液を使用して、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5.56g(8.91mmol、75%)の所望の中間体4を得た。
H2O(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(21.13g、98.73mmol)の懸濁液に、H2O中のH2SO4 2N(3.22mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、三塩化ルテニウム水和物(0.11g、0.55mmol)で処理し、これを一度に添加した。1時間後、アセトニトリル(31mL)をこの溶液に添加し、さらに5分後、EtOAc(43mL)中のビフェニル誘導体4(6.85g、10.97mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。このようにして形成された白色固形物をろ取し、次いで液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をセライトパッドに通してろ過し、H2O中のNa2S2O3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%の石油エーテル中のEtOAcで溶出した。白色固形物として所望の酸5を得た(5.27g、10.75mmol、98%)。
0℃のドライTHF(40mL)中の酸5(2.12g、4.31mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.65g、6.47mmol)およびクロロギ酸エチル(0.65g、6.04mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。NH3(H2O中28%、0.73g、2.94mL)を混合物に滴加し、室温で12時間撹拌した。混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl 1N(50mL)、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物6をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
DMF(30mL)中のアミド6(1.50g、3.06mmol)の溶液に、塩化シアン(0.37g、6.013mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(3x30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状残渣をシリカゲルフラッシュフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%(v/v)の石油エーテル中のEtOAcで溶出して、0.98g(2.08mmol、68%)の所望のニトリル誘導体7を得た。
トルエン(25mL)中のニトリル7(0.81g、1.72mmol)の溶液に、トリブチルスズアジド(2.87g、8.58mmol)を添加し、反応物を36時間、還流させた。次いで混合物を室温で冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、HCl 3N(3x20mL)、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(2〜5%、v/vのジクロロメタン中のメタノールで溶出)、0.31g(0.61mmol、61%)の所望の保護されたテトラゾール8を得た。
H2O(1mL)およびMeOH(7mL)中のテトラゾール8(0.27g、0.53mmol)の懸濁液に、KOH(0.444g、7.87mmol)を添加した。混合物を16時間、マイクロ波照射に供した(T=135℃、Pmax=250psi、出力max=200W)。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2O(50mL)中で溶解させ、Et2O(2x15mL)で抽出した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH2Cl2(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中MeOH0〜10%、v/vで溶出)によって精製し、白色固形物として所望の誘導体化合物13を得た(0.19g、0.44mmol、84%)。
rf:0.31(TLC:シリカゲル60 F254S;溶出液:CHCl3/MeOH/AcOH 96:4:1)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.75(3H,s,18−CH3),0.89−0.892(9H,m,19−CH3+21−CH3+CH2CH3),2.66(1H,dd,J1=9.7Hz,J2=14.5Hz,22−CH2),3.04(1H,dd,J1=3.2Hz,J2=14.5Hz,22−CH2),3.29−3.35(1H,m,3−CH),3.67(1H,s,7−CH).13C−NMR(CD3OD,400MHz)δ 12.9,13.1,20.1,22.8,24.4,24.6,25.5,30.4,31.9,32.1,35.2,35.4,37.5,37.6,38.4,41.7,42.1,44.0,44.7,47.8,52.9,58.3,72.0,74.0,158.1.
CH2Cl2(50mL)中のOCA(1)(5.00g、11.87mmol)の溶液に、Ac2O(8.4mL、89.22mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(15.5mL、89.22mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.54g、4.46mmol)を添加し、得られた懸濁液を10分間、還流温度で撹拌した。混合物を室温で冷却し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(3x50mL)およびHCl 3N(50mL)で洗浄した。有機層を2分間、HCl 37%(5mL)で処理した。H2O(50mL)を添加し、2相を分離し、有機相を飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色固形物として5.49gの2を得た(定量的収率)。
CH2Cl2(60mL)中の2(5.49g、11.87mmol)の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(7.67g、35.69mmol)を添加し、得られた暗色の混合物を室温で2時間撹拌した。このようにして得た懸濁液をセライトパッドに通して真空下でろ過し、ろ液を飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/AcOEt(8:2→6:4、v/v)を使用することによって、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それによって4.43g(9.61mmol、80%)の純粋な3を得た。
0℃で冷却したトリフルオロ酢酸(30mL)中の3(4.43g、9.55mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(10.1mL、71.61mmol)を添加し、得られた混合物を同じ温度で45分間撹拌した。温度を0℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム(1.98g、28.64mmol)を少量ずつ添加し、このようにして得た赤色の溶液を0℃で1時間、次いで45℃でさらに50分間撹拌した。混合物を室温で冷却し、H2O/氷浴(約150mL)にゆっくりと注ぎ、AcOEt(3x50mL)で抽出した。中性pHになるまで回収した有機層をNaOH 5M(3x50mL)で洗浄し、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.51gの4を得て、それを次の段階に対してそのまま使用した。
0℃で冷却したTHF(80mL)およびH2O(20mL)中の4(3.51g、8.18mmol)の溶液に、NaBH4(1.25g、32.88mmol)を少量ずつ添加した。30分後、AcOEt(100mL)およびHCl 3N(30mL)を添加することによって反応を不活性化させた。2相を分離し、水相をAcOEt(2x50mL)で抽出した。回収した有機層をH2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、定量的収率で所望の5(3.52g)を得た。
EtOH(120mL)中の5(3.52g、8.18mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンクロロハイドレード(17.55g、109.35mmol)および炭酸ナトリウム十水和物(31.28g、109.35mmol)を添加し、混合物を撹拌し、48時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をEtOAc(150mL)中で溶解させ、H2O(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.45gの6を得て、それをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
0℃で冷却した、N2雰囲気下の、蒸留CH2Cl2(100mL)中の6(3.45g、8.18mmolmmol)の溶液に、ピリジン(0.99mL、12.27mmol)およびクロロギ酸エチル(0.70mL、7.36mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をH2O(50mL)で不活性化させ、2相を分離し、有機層をH2O(3x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、7(3.50g)を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
トルエン(100mL)およびピリジン(20mL)中の粗製物7(3.50g)の溶液を72時間還流させた。次いで混合物を室温で冷却し、AcOEt(200mL)で希釈し、H2O(100mL)、HCl 3N(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2/MeOH/AcOH(98:2:0.1→95:5:0.1、v/v/v)の溶液を使用することにより、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、中間体5から34%で1.23gの純粋な化合物14を得た。
rf:0.18(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeOH 20:80)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.75(3H,s,18−CH3),0.92−0.96(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.99(3H,d,J=5.8,21−CH3),2.19(1H,m,22−CH2),2.67(1H,m,22−CH2),3.28−3.35(1H,m,3−CH),3.66(1H,s,7−CH).13C−NMR(CD3OD,400MHz)δ 12.0,12.4,19.1,21.9,23.4,23.7,24.5,29.3,31.2,32.8,34.3,34.5,35.6,36.6,36.7,40.8,41.5,43.1,43.9,46.9,51.6,57.5,71.1,73.1,160.7,162.3.
MeOH(30mL)中のOCA(1)(1.93g、4.59mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.09g、0.46mmol)を添加し、超音波照射下で2時間、得られた混合物を反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(30mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(30mL)、H2O(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(60mL)中で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(7.1mL、41.4mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.05g、0.46mmol)およびメトキシメチルクロリド(2.1mL、27.6mmol)で処理した。次いで混合物を36時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(30mL)、HCl 3N(30mL)、H2O(30mL)、飽和NaHCO3(300mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として2.38g(4.55mmol)の2を得た(定量的収率)。
還流温度にてマグネット撹拌下で2時間、2(2.24g、4.31mmol)をNaOH 5%の40mLのメタノール溶液で処理した。次いでMeOHを除去し、残渣をAcOEt(60mL)中で溶解させ、H2O(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状残渣をTHF(40mL)中で溶解させ、クロロギ酸エチル(0.57mL、6.04mmol)およびトリエチルアミン(0.90mL、6.47mmol)で処理した。混合物を1時間激しく撹拌した。反応が完了したら、混合物をAcOEt(60mL)で希釈し、H2O(30mL)、HCl 1N(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、定量的収率で所望の中間体3を得た。粗製物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
DMF(40mL)中の3(2.01g、3.96mmol)の溶液に、シアヌル酸クロリド(0.48g、7.92mmol)を添加し、室温で16時間、反応物を撹拌した。混合物をAcOEt(100mL)に注ぎ、H2O(5x50mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として石油エーテル/AcOEt(9:1→65:35、v/v)を用いて残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.43g(2.93mmol、74%)の4を得た。
蒸留PhMe(15mL)中でN2雰囲気下の4(0.70g、1.43mmol)の溶液に、トリブチルスズアジド(1.97mL、7.45mmol)を添加し、得られた混合物を48時間還流させた。完了時に、反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、H2O(3x20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物5(0.80g)をアセトン(30mL)およびHCl 3N(10mL)中で溶解させ、得られた混合物を50℃で6時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣をH2O(20mL)で希釈し、NaOH 3N水を添加することによってpH14まで塩基性化した。混合物をEt2O(3x20mL)で洗浄し、HCl 3Nで酸性化し、CHCl3/MeOHの溶液(95:15、v/v)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。CHCl3/MeOH/AcOH(98:2:0.1→94:17:0.1、v/v/v)により構成される溶出液を使用することにより、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.36g(0.81mmol、中間体4から57%)の純粋な化合物15を得た。
rf:0.38(TLC:シリカゲルF254S;溶出液:CH2Cl2/MeOH/AcOH 90:10:1)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.68(3H,s,18−CH3),0.89−0.93(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.03(3H,d,J=5.5Hz,21−CH3),2.87−2.92(1H,m,23−CH2),2.97−3.00(1H,m,23−CH2),3.33−3.37(1H,m,3−CH),3.65(1H,s,7−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz)δ:12.9,13.1,19.6,21.9,22.9,24.4,24.6,25.4,30.2,32.1,35.3,35.4,36.0,37.5,37.6,41.9,42.4,44.0,44.7,47.8,52.5,58.0,72.0,74.1,159.2.
MeOH(30mL)中のOCA(1)(1.93g、4.59mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.09g、0.46mmol)を添加し、超音波照射下で2時間、得られた混合物を反応させた。MeOHを減圧下で除去し、残渣をAcOEt(30mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(30mL)、H2O(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(60mL)中で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(7.1mL、41.4mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.05g、0.46mmol)およびメトキシメチルクロリド(2.1mL、27.6mmol)で処理した。次いで混合物を36時間還流させた。反応物を室温で冷却し、H2O(30mL)、HCl 3N(30mL)、H2O(30mL)、飽和NaHCO3(300mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として2.38g(4.55mmol)の2を得た(定量的収率)。
還流温度でマグネット撹拌下で2時間、2(2.24g、4.31mmol)を40mLのNaOH 5%のメタノール溶液で処理した。次いでMeOHを除去し、残渣をAcOEt(60mL)中で溶解させ、H2O(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状残渣をTHF(40mL)中で溶解させ、クロロギ酸エチル(0.57mL、6.04mmol)およびトリエチルアミン(0.90mL、6.47mmol)で処理した。混合物を1時間、激しく撹拌した。反応が完了したら、混合物をAcOEt(60mL)で希釈し、H2O(30mL)、HCl 1N(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、定量的収率で所望の中間体3を得た。粗製物をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
DMF(40mL)中の3(2.01g、3.96mmol)の溶液に、シアヌル酸クロリド(0.48g、7.92mmol)を添加し、室温で16時間、反応物を撹拌した。混合物をAcOEt(100mL)に注ぎ、H2O(5x50mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液として石油エーテル/AcOEt(9:1→65:35、v/v)を用いて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.43g(2.93mmol、74%)の4を得た。
EtOH(45mL)中の4(0.79g、1.61mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンクロロハイドレード(1.68g、24.20mmol)および炭酸ナトリウム十水和物(6.92g、24.20mmol)を添加し、混合物を24時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をEtOAc(50mL)中で溶解させ、H2O(3x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ほぼ定量的収率で5(0.81g)を得た。粗製物次の段階に対してそのまま使用した。
0℃で冷却し、N2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(30mL)中の5(0.81g、1.61mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.20mL、2.10mol)およびピリジン(0.19mL、2.42mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(15mL)で反応を不活性化させ、2相を分離した。このようにして有機層をH2O(3x15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物(0.83g)として6を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
トルエン(15mL)およびピリジン(3mL)中の粗製物6(0.83g)の溶液を48時間還流させた。混合物をAcOEt(30mL)で希釈し、H2O(3x50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、0.81gの7を得て、これをそのまま次の段階に対して使用した。
アセトン(15mL)中の粗製物7(0.81g)の溶液にHCl 3N(5mL)を添加し、50℃で6時間、混合物を撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(30mL)中で溶解させ、H2O(3x30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶出液としてCH2Cl2/MeOH/AcOH(97:3:0.1→93:7:0.1、v/v/v)の溶液を使用して、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.27g(0.59mmol、中間体4から36%)の純粋な化合物16を得た。
rf:0.49(TLC:シリカゲルF254S;溶出液:CH2Cl2/MeOH/AcOH 90:10:1)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.70(3H,s,18−CH3),0.90−0.96(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.02(3H,d,J=6.1Hz,21−CH3),2.43−2.43(1H,m,23−CH2),2.57−2.64(1H,m,23−CH2),3.29−3.33(1H,m,3−CH),3.66(1H,s,7−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz)δ:12.9,13.1,19.6,22.9,23.8,24.4,24.6,25.5,30.2,32.1,33.9,35.3,35.4,37.5,37.6,37.7,41.9,42.5,44.0,44.7,47.8,52.6,58.0,72.0,74.1,162.7,163.2.
MeOH(100mL)中のOCA(1)(5.0g、11.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を添加し、混合物を室温で90分間、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(5.17g、11.89mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
ドライTHF(125mL)中のメチル6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラノアート(2)(5.17g、11.89mmol)の溶液に、Et2O(39.6mL、118.9mmol)中の臭化フェニルマグネシウム3Mを滴加した。混合物を12時間還流させた。室温で冷却後、混合物をH2O(100mL)およびHCl 3M(100mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をMeOH(100mL)中で溶解させ、HCl 37%(10mL)の存在下で1時間還流させた。MeOHを蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(120mL)中で溶解させ、H2O(2x100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ビフェニル誘導体3を精製せずに次の段階に対して使用した。
CH2Cl2(70mL)中の3(6.42g、11.89mmol)の溶液に、無水酢酸(6.06g、59.45mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(0.39g、0.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)を慎重に添加し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/EtOAc(95:5→7:3、v/v)により構成される溶出液を使用して、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5.56g(8.91mmol、75%)の所望の中間体4を得た。
H2O(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(21.13g、98.73mmol)の懸濁液に、H2O中のH2SO4 2N(3.22mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、三塩化ルテニウム水和物(0.11g、0.55mmol)で処理し、これを一度に添加した。1時間後、アセトニトリル(31mL)をこの溶液に添加し、さらに5分後、EtOAc(43mL)中のビフェニル誘導体4(6.85g、10.97mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。このようにして形成された白色固形物をろ取し、次いで液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をセライトパッドに通してろ過し、H2O中のNa2S2O3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%の石油エーテル中のEtOAcで溶出した。白色固形物として所望の酸5を得た(5.27g、10.75mmol、98%)。
0℃で冷却したトルエン(125mL)中の5(14.20g、28.98mmol)の溶液に、ピリジン(11.44g、144.90mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(30.43g、144.90mmol)を添加した。混合物を18時間、還流させた。室温で冷却後、暗色の混合物を45℃で1時間、H2O(120mL)で処理し、室温で冷却し、HCl 1N(100mL)を慎重に添加することによって酸性化した。次いで混合物をAcOEt(3x80mL)で抽出し、回収した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルパッド(h:10cm、φ:4cm)に通して褐色の油状残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製物を回収し、薄黄色固形物として所望のトリフルオロメチルケトン6(15.7g)を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
機械式撹拌装置を備えたフラスコ中の、光から回復させたアセトニトリル(415mL)中の粗製物6(15.7g)の溶液に、H2O(395mL)中で溶解させたtBuOH(135mL)およびEDTA(170mg、0.584mmol)を添加した。NaHCO3(36.79g、438.00mmol)およびオキソン(89.64g、146.00mmol)を少量ずつ添加し、得られた懸濁液を18時間、激しく撹拌した。混合物をろ過して固形物を除去し、ブライン(100mL)で希釈し、Et2O(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルパッド(h:12cm、φ:5cm)に通してろ過し、石油エーテル/AcOEt(9:1、v/v)で粗製物を回収した。9.60gの所望のラクトール7を得た。粗製物質を次の段階に対してそのまま使用した。
MeOH(50mL)中の7(9.60g、17.20mmol)の溶液に、KOHの10M水溶液(25.8mL、258.0mmol)を添加し、混合物を還流温度で18時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、H2O(25mL)を添加し、得られた混合物をさらに24時間、還流させた。室温で冷却後、混合物をEt2O(3x50mL)で洗浄し、HCl 3Nで酸性化し、CHCl3(3x150mL)で抽出した。回収した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、CHCl3/MeOH/AcOH(97:3:0.1、v/v)のアイソクラチック溶液で溶出した。溶媒除去後、5.70g(mmol、中間体5から48%)の所望の中間体8を得た。
CH2Cl2(30mL)中のラクトン8(1.75g、4.33mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.03g、38.98mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.05g、0.43mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(2.08g、25.99mmol)を連続的に添加し、混合物を48時間還流させた。H2O(30mL)を添加することによって反応を不活性化させ、2相を分離した。有機相をHCl 1N(30mL)、NaHCO3飽和溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、減圧下で濃縮した。保護された誘導体9をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
0℃で冷却したTHF(30mL)中のLiAlH4(0.49g、12.99mmol)の懸濁液に、THF(20mL)中の9(2.13g、4.33mmol)の溶液を滴加した。反応物を30分間撹拌した。水素遊離が消失するまで、Na2SO4十水和物をゆっくりと慎重に少量ずつ添加した。混合物を真空下でろ過し、固形残渣をAcOEt(5x5mL)で洗浄し;回収した有機相を減圧下で濃縮して、1.91g(3.86mmol、89%)の所望のテトラヒドロキシ胆汁誘導体10を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対するものとした。
CH2Cl2(120mL)中の10(1.42g、2.86mmol)の溶液に、Ac2O(0.81mL、8.59mmol)およびEt3N(1.81mL、12.88mmol)を添加し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和溶液(100mL)に注ぎ、CH2Cl2(2x60mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物11(1.46g)を次の段階に対してそのまま使用した。
CH2Cl2(50mL)中の11(1.46g、約2.86mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.97mL、11.45mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.03g、0.27mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.65mL、8.59mmol)を連続的に添加した。混合物を5時間還流させた。H2O(30mL)を添加することによって反応物を不活性化し、2相を分離した。有機相をHCl 1N(30mL)で、NaHCO3の溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。誘導体12(1.51g)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
MeOH(50mL)中の12(1.51g、約2.86mmol)の溶液に、NaOH(0.57g、14.31mmol)を添加し、混合物を3時間還流させた。反応物を室温で冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をCH2Cl2(50mL)中で溶解させ、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の酢酸エチル(5〜30%)で溶出し、薄黄色油状物質として所望の化合物13(1.35g、2.49mmol、中間体10から87%)を得た。
CH2Cl2(50mL)中のトリフェニルホスフィン(4.6g、17.56mmol)の溶液に、ヨウ素(2.05g、16.18mmol)を添加した。10分後、イミダゾール(1.16g、17.10mmol)を溶液に添加した。さらに15分後、CH2Cl2(50mL)中のアルコール13(1.25g、2.31mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。次いで反応物をH2O(100mL)に注ぎ、相を分離し、水相をCH2Cl2(2x60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の酢酸エチル(5〜20%)で溶出し、1.05g(1.65mmol、71%)の所望の純粋なヨード誘導体14を得た。
DMSO(15mL)中のヨード誘導体14(1.03g、1.58mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(0.09g、1.90mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(50mL)、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって混合物を精製し、石油エーテル中の酢酸エチル(10〜30%)で溶出し、0.80g(1.45mmol、92%)の純粋な15を得た。
トルエン(12mL)中のニトリル15(0.68g、1.14mmol)の溶液をアジドトリブチルスズ(IV)(1.91g、5.72mmol)とともに36時間還流させた。混合物を室温で冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣(0.82g)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
MeOH(20mL)中の粗製物16(0.80g)の溶液に、HCl 3N(5mL)を添加し、混合物を50℃で48時間撹拌した。混合物を室温で冷却し、次いでNaOH 3N(7mL)で処理した。溶媒蒸発後、粗製残渣をH2O(50mL)中に溶解させ、Et2O(3x40mL)で洗浄した。次いで水相をHCl 3NによりpH=1まで酸性化し、EtOAc/MeOHの混合物(9:1、v/v、3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって混合物を精製し、0.1%のAcOHの存在下でクロロホルム中のメタノール(1〜10%)で溶出した。白色固形物として0.28gの最終化合物、化合物17を得た(中間体15から54%)。
rf:0.53(TLC:シリカゲル60 F254S;溶出液:CHCl3/MeOH/AcOH 90:10:1)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.87−0.93(9H,m,18−CH3+19−CH3+CH2CH3),1.07(3H,d,J=6.2Hz,21−CH3),2.12−2.17(1H,m,22−CH2),2.37−2.41(1H,m,22−CH2),2.91−3.08(2H,m,23−CH2),3.31−3.35(1H,m,3−CH),3.66(1H,s,7−CH),4.40−4.44(1H,m,16−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz)δ:10.5,11.8,16.9,19.9,20.1,22.0,22.2,29.5,29.7,32.7,32.8,33.0,35.1(x2),35.4,39.5,39.6,41.6,42.0,45.4,48.0,61.1,69.5,71.6(x2),157.1.
MeOH(100mL)中のOCA(1)(5.0g、11.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を添加し、混合物を室温で90分間、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(5.17g、11.89mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
ドライTHF(125mL)中のメチル6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラノアート(2)(5.17g、11.89mmol)の溶液に、Et2O中の臭化フェニルマグネシウム3M(39.6mL、118.9mmol)を滴加した。混合物を12時間還流させた。室温で冷却後、混合物をH2O(100mL)およびHCl 3M(100mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x80mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をMeOH(100mL)中で溶解させ、HCl 37%(10mL)の存在下で1時間還流させた。MeOHを蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(120mL)中で溶解させ、H2O(2x100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ビフェニル誘導体3を精製せずに次の段階に対して使用した。
CH2Cl2(70mL)中の3(6.42g、11.89mmol)の溶液に、無水酢酸(6.06g、59.45mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(0.39g、0.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)を慎重に添加し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/EtOAc(95:5→7:3、v/v)により構成される溶出液を使用して、5.56g(8.91mmol、75%)の所望の中間体4を得た。
H2O(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(21.13g、98.73mmol)の懸濁液に、H2O中のH2SO4 2N(3.22mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、三塩化ルテニウム水和物(0.11g、0.55mmol)で処理し、これを一度に添加した。1時間後、アセトニトリル(31mL)を溶液に添加し、さらに5分後、EtOAc(43mL)中のビフェニル誘導体4(6.85g、10.97mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。このようにして形成された白色固形物をろ取し、次いで液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をセライトパッドに通してろ過し、H2O中のNa2S2O3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%の石油エーテル中のEtOAcで溶出した。白色固形物として所望の酸5を得た(5.27g、10.75mmol、98%)。
0℃で冷却したトルエン(125mL)中の5(14.20g、28.98mmol)の溶液に、ピリジン(11.44g、144.90mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(30.43g、144.90mmol)を添加した。混合物を18時間還流させた。室温で冷却後、暗色の混合物を45℃で1時間、H2O(120mL)で処理し、室温で冷却し、HCl 1N(100mL)を慎重に添加することによって酸性化した。次いで混合物をAcOEt(3x80mL)で抽出し、回収した有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、減圧下で濃縮した。褐色の油状残渣をシリカゲルパッド(h:10cm、φ:4cm)に通してろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製物を回収し、薄黄色固形物として所望のトリフルオロメチルケトン6(15.7g)を得て、それをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
機械式撹拌装置を備えたフラスコに入っており、光から回復させたアセトニトリル(415mL)中の粗製物6(15.7g)の溶液に、H2O(395mL)中で溶解させたtBuOH(135mL)およびEDTA(170mg、0.584mmol)を添加した。NaHCO3(36.79g、438.00mmol)およびオキソン(89.64g、146.00mmol)を少量ずつ添加し、得られた懸濁液を18時間、激しく撹拌した。混合物をろ過して固形物を除去し、ブライン(100mL)で希釈し、Et2O(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルパッド(h:12cm、φ:5cm)に通してろ過し、石油エーテル/AcOEt(9:1、v/v)で粗製物を回収した。9.60gの所望のラクトール7を得た。粗製物質を次の段階に対してそのまま使用した。
MeOH(50mL)中の7(9.60g、17.20mmol)の溶液に、KOH 10M(25.8mL、258.0mmol)の水溶液を添加し、混合物を還流温度で18時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、H2O(25mL)を添加し、得られた混合物をさらに24時間、還流させた。室温で冷却後、混合物をEt2O(3x50mL)で洗浄し、HCl 3Nで酸性化し、CHCl3(3x150mL)で抽出した。回収した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、CHCl3/MeOH/AcOH(97:3:0.1、v/v)のアイソクラチック溶液で溶出させた。溶媒除去後、5.70g(mmol、中間体5から48%)の所望の中間体8を得た。
CH2Cl2(30mL)中のラクトン8(1.75g、4.33mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.03g、38.98mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.05g、0.43mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(2.08g、25.99mmol)を連続的に添加し、混合物を48時間還流させた。H2O(30mL)を添加することによって反応物を不活性化し、2相を分離した。有機相をHCl 1N(30mL)で、NaHCO3飽和溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、減圧下で濃縮した。保護された誘導体9をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
0℃で冷却したTHF(30mL)中のLiAlH4(0.49g、12.99mmol)の懸濁液に、THF(20mL)中の9(2.13g、4.33mmol)の溶液を滴加した。反応物を30分間撹拌した。水素遊離が消失するまで、Na2SO4十水和物をゆっくりと慎重に少量ずつ添加した。混合物を真空下でろ過し、固形残渣をAcOEt(5x5mL)で洗浄し;回収した有機相を減圧下で濃縮して、1.91g(3.86mmol、89%)の所望のテトラヒドロキシ胆汁誘導体10を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対するものとした。
CH2Cl2(120mL)中の10(1.42g、2.86mmol)の溶液に、Ac2O(0.81mL、8.59mmol)およびEt3N(1.81mL、12.88mmol)を添加し、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。混合物をNaHCO3飽和溶液(100mL)に注ぎ、CH2Cl2(2x60mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物11(1.46g)を次の段階に対してそのまま使用した。
CH2Cl2(50mL)中の11(1.46g、約2.86mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.97mL、11.45mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.03g、0.27mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.65mL、8.59mmol)を連続的に添加した。混合物を5時間還流させた。H2O(30mL)を添加することによって反応物を不活性化し、2相を分離した。有機相をHCl 1N(30mL)で、NaHCO3飽和溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。誘導体12(1.51g)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
MeOH(50mL)中の12(1.51g、約2.86mmol)の溶液に、NaOH(0.57g、14.31mmol)を添加し、混合物を3時間、還流させた。反応物を室温で冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をCH2Cl2(50mL)中で溶解させ、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の酢酸エチル(5〜30%)で溶出し、薄黄色油状物質として所望の化合物64(1.35g、2.49mmol、中間体10から87%)を得た。
CH2Cl2(50mL)中のトリフェニルホスフィン(4.6g、17.56mmol)の溶液に、ヨウ素(2.05g、16.18mmol)を添加した。10分後、イミダゾール(1.16g、17.10mmol)を溶液に添加した。さらに15分後、CH2Cl2(50mL)中のアルコール13(1.25g、2.31mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。次いで反応物をH2O(100mL)に注ぎ、相を分離し、水相をCH2Cl2(2x60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の酢酸エチル(5〜20%)で溶出して、1.05g(1.65mmol、71%)の所望の純粋なヨード誘導体14を得た。
DMSO(15mL)中のヨード誘導体14(1.03g、1.58mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(0.09g、1.90mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(50mL)、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって混合物を精製し、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出し(10〜30%)、0.80g(1.45mmol、92%)の純粋な15を得た。
エタノール(15mL)中の15(0.16g、0.29mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム十水和物(1.25g、4.36mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.30g、4.36mmol)を添加した。得られた混合物を18時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をCH2Cl2(30mL)中で溶解させ、H2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣(0.17g)を次の段階に対してそのまま使用した。
0℃でCH2Cl2(10mL)中の粗製ヒドロキシアミジン16(0.17g、0.29mmol)の溶液にクロロギ酸エチル(0.04g、0.38mmol)およびピリジン(0.03g、0.44mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(15mL)を添加することによって反応物を不活性化した。相を分離し、水相をCH2Cl2(2x15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製残渣(0.18g)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
トルエン(5mL)中の粗製物17(0.18g、0.29mmol)の溶液をピリジン(1mL)の存在下で48時間還流させた。反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(30mL)およびHCl 3N(30mL)、NaHCO3飽和溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。誘導体18(0.17g)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
アセトン(5mL)中の粗製化合物18(0.19g)の溶液に、HCl 3N(1mL)を添加し、混合物を35℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、H2O(10mL)中で懸濁し、CH2Cl2(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。0.1%AcOHの存在下でクロロホルム中のメタノールの溶液(1〜10%)を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって混合物を精製した。溶媒の蒸発によって、白色固形物として11mgの化合物18(13から8%収率)を得た。
rf:0.51(TLC:シリカゲル60 F254S;溶出液:CHCl3/MeOH/AcOH 90:10:1)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.87−0.93(9H,m,18−CH3+19−CH3+CH2CH3),1.03(3H,d,J=6.4Hz,21−CH3),2.36−2.32(1H,m,22−CH2),2.50−2.57(1H,m,23−CH2),2.63−2.67(1H,m,23−CH2),3.25−3.33(1H,m,3−CH),3.65(1H,s,7−CH),4.33−4.37(1H,m,16−CH).13C−NMR(CDCl3,100.6MHz)δ:10.9,12.2,17.2,20.5,22.1,22.4,22.6,30.0,30.1,31.5,33.2,33.4,35.5(x2),36.0,39.9,40.0,42.0,42.5,45.8,61.3,70.0,71.8,72.0,160.8,161.1.
MeOH(100mL)中のOCA(1)(5.0g、11.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を添加し、室温で90分間、混合物を超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(5.17g、11.89mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
ドライTHF(125mL)中のメチル6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラノアート(2)(5.17g、11.89mmol)の溶液に、Et2O中の臭化フェニルマグネシウム3M(39.6mL、118.9mmol)を滴加した。混合物を12時間還流させた。室温で冷却後、混合物をH2O(100mL)およびHCl 3M(100mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をMeOH(100mL)中で溶解させ、HCl 37%(10mL)の存在下で1時間還流させた。MeOHを蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(120mL)中で溶解させ、H2O(2x100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ビフェニル誘導体3を精製せずに次の段階に対して使用した。
CH2Cl2(70mL)中の3(6.42g、11.89mmol)の溶液に、無水酢酸(6.06g、59.45mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(0.39g、0.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)を慎重に添加し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/EtOAc(95:5→7:3、v/v)により構成される溶出液を使用して、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5.56g(8.91mmol、75%)の所望の中間体4を得た。
H2O(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(21.13g、98.73mmol)の懸濁液に、H2O中のH2SO4 2N(3.22mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、三塩化ルテニウム水和物(0.11g、0.55mmol)で処理し、これを一度に添加した。1時間後、アセトニトリル(31mL)を溶液に添加し、さらに5分後、EtOAc(43mL)中のビフェニル誘導体4(6.85g、10.97mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。このようにして形成された白色固形物をろ取し、次いで液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をセライトパッドに通してろ過し、H2O中のNa2S2O3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%の石油エーテル中のEtOAcで溶出した。白色固形物として所望の酸5を得た(5.27g、10.75mmol、98%)。
MeOH(70mL)中の3α,7α−ジアセトキシ−6α−エチル−24−ノル−5β−コラン酸(5)(5.27g、10.75mmol)の溶液に、KOHの水溶液(10mLのH2O中、6.02g、107.5mmol)を添加した。反応物を6個の約15mLのバッチに分けた。各ロットを2時間、マイクロ波照射(T=120℃、Pmax=270psi、出力max=200W)に供した。様々なロットを回収し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をH2O(100mL)中で溶解させ、Et2O(2x50mL)で抽出した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH2Cl2(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.1%のAcOHの存在下でCHCl3中のMeOH(0〜10%)で溶出して、白色固形物として所望の酸6(3.85g、9.46mmol、88%)を得た。
MeOH(20mL)中の3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−24−ノル5β−コラン−23−オイン酸(6)(0.80g、1.72mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.04g、0.17mmol)を添加し、混合物を25℃で4時間超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(80mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(80mL)、H2O(80mL)、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(0.82g、1.72mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
MeOH(8mL)中のメチルエステル7(0.82g、1.72mmol)およびエタノールアミン(8.08g、132.24mmol)の混合物を1時間、マイクロ波照射(T=130℃、Pmax=200psi、出力max=200W)に供した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(50mL)中で溶解させ、HCl 3N(50mL)、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、CHCl3/MeOH(0→10%+0.1%のAcOH)で溶出して、白色固形物として所望の誘導体化合物19を得た(0.60g、1.34mmol、78%)。
rf:0.42(TLC:シリカゲルF254S;溶出液:CHCl3/MeOH/AcOH 90:10:0.1)。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 0.53(3H,s,18−CH3),0.71−0.77(9H,m,19−CH3+CH2CH3+21−CH3),2.05(1H,m,22−CH2),2.98−3.04(3H,m,3−CH+CH2CH2OH),3.27(2H,t,J=6.0Hz,CH2CH2OH),3.39(1H,s,7−CH),3.10−3.40(1H,bs,OH),3.96(1H,s,OH),4.05−4.37(1H,bs,OH).13C−NMR(CD3OD,400MHz)δ 12.1(x2),19.4,20.7,22.5,23.4(x2),28.2,30.7,32.9,33.8,33.9,35.5,35.8,41.6,41.7,42.4,43.2,45.6,50.5,56.4,60.3,68.7,70.9,172.3.
MeOH(100mL)中のOCA(1)(5.0g、11.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を添加し、混合物を室温で90分間、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(5.17g、11.89mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
ドライTHF(125mL)中のメチル6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラノアート(2)(5.17g、11.89mmol)の溶液に、Et2O中の臭化フェニルマグネシウム3M(39.6mL、118.9mmol)を滴加した。混合物を12時間還流させた。室温で冷却後、混合物をH2O(100mL)およびHCl 3M(100mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x80mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をMeOH(100mL)中で溶解させ、HCl 37%(10mL)の存在下で1時間、還流させた。MeOHを蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(120mL)中で溶解させ、H2O(2x100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ビフェニル誘導体3を精製せずに次の段階に対して使用した。
CH2Cl2(70mL)中の3(6.42g、11.89mmol)の溶液に、無水酢酸(6.06g、59.45mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(0.39g、0.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)を慎重に添加し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル/EtOAc(95:5→7:3、v/v)により構成される溶出液を使用して、5.56g(8.91mmol、75%)の所望の中間体4を得た。
H2O(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(21.13g、98.73mmol)の懸濁液に、H2O中のH2SO4 2N(3.22mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、三塩化ルテニウム水和物(0.11g、0.55mmol)で処理し、これを一度に添加した。1時間後、アセトニトリル(31mL)を溶液に添加し、さらに5分後、EtOAc(43mL)中のビフェニル誘導体4(6.85g、10.97mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。このようにして形成させた白色固形物をろ取し、次いで液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をセライトパッドに通してろ過し、H2O中のNa2S2O3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%の石油エーテル中のEtOAcで溶出して、白色固形物として所望の酸5を得た(5.27g、10.75mmol、98%)。
MeOH(70mL)中の3α,7α−ジアセトキシ−6α−エチル−24−ノル−5β−コラン酸(5)(5.27g、10.75mmol)の溶液に、KOHの水溶液(10mLのH2O中の6.02g、107.5mmol)を添加した。反応物を6個の約15mLのバッチに分けた。各ロットを2時間、マイクロ波照射(T=120℃、Pmax=270psi、出力max=200W)に供した。様々なロットを回収し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をH2O(100mL)中で溶解させ、Et2O(2x50mL)で抽出した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH2Cl2(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.1%のAcOHの存在下でCHCl3中のMeOH(0〜10%)で溶出して、白色固形物として所望の酸6を得た(3.85g、9.46mmol、88%)。
ドライDMF(20mL)中の6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−23−ノル−5β−コラノアート(6)(0.50g、1.23mmol)の溶液に、DMT−MM(1.36g、4.92mmol)およびトリエチルアミン(1.24g、12.30mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。ドライDMF中のNH2OH(0.06g、1.84mmol)の新鮮調製溶液を添加し、混合物を4時間還流させた。反応物をH2O(40mL)に注ぎ、CHCl3(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をHCl 1N(40mL)、NaHCO3飽和溶液(40mL)、H2O(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。CHCl3/MeOH(0→8%+0.1%AcOH)の溶液を使用して、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。白色固形物として所望の化合物、化合物20を得た(0.24g、0.57mmol、46%)。
rf:0.24(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 50:50)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.61(3H,s,18−CH3),0.77−0.88(9H,m,19−CH3+CH2CH3+21−CH3),2.13−2.16(1H,m,22−CH2),3.18−3.20(1H,m,3−CH),3.53(1H,s,7−CH).13C−NMR(CD3OD,400MHz)δ 10.59,10.81,17.9,20.5,22.0,22.3,23.0,27.8,29.9,32.9,33.0,33.6,35.1,35.2,39.5(x2),40.0,41.6,42.1,45.2,50.2,56.3,69.5,71.6,170.9.
MeOH(100mL)中のOCA(1)(5.0g、11.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を添加し、混合物を室温で90分間、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(5.17g、11.89mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
ドライTHF(125mL)中のメチル6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラノアート(2)(5.17g、11.89mmol)の溶液に、Et2O中の臭化フェニルマグネシウム3M(39.6mL、118.9mmol)を滴加した。混合物を12時間還流させた。室温で冷却後、混合物をH2O(100mL)およびHCl 3M(100mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x80mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をMeOH(100mL)中で溶解させ、HCl 37%(10mL)の存在下で1時間還流させた。MeOHを蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(120mL)中で溶解させ、H2O(2x100mL)、NaHCO3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ビフェニル誘導体3を精製せずに次の段階に対して使用した。
CH2Cl2(70mL)中の3(6.42g、11.89mmol)の溶液に、無水酢酸(6.06g、59.45mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(0.39g、0.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)を慎重に添加し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/EtOAc(95:5→7:3、v/v)により構成される溶出液を使用して、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5.56g(8.91mmol、75%)の所望の中間体4を得た。
H2O(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(21.13g、98.73mmol)の懸濁液に、H2O中のH2SO4 2N(3.22mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、三塩化ルテニウム水和物(0.11g、0.55mmol)で処理し、これを一度に添加した。1時間後、アセトニトリル(31mL)を溶液に添加し、さらに5分後、EtOAc(43mL)中のビフェニル誘導体4(6.85g、10.97mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。このようにして形成された白色固形物をろ取し、次いで液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をセライトパッドに通してろ過し、H2O中のNa2S2O3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%の石油エーテル中のEtOAcで溶出した。白色固形物として所望の酸5を得た(5.27g、10.75mmol、98%)。
MeOH(70mL)中の3α,7α−ジアセトキシ−6α−エチル−24−ノル−5β−コラン酸(5)(5.27g、10.75mmol)の溶液に、KOHの水溶液(10mLのH2O中、6.02g、107.5mmol)を添加した。反応物を6個の約15mLのバッチに分けた。各ロットを2時間、マイクロ波照射(T=120℃、Pmax=270psi、出力max=200W)に供した。様々なロットを回収し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をH2O(100mL)中で溶解させ、Et2O(2x50mL)で抽出した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH2Cl2(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.1%のAcOHの存在下でCHCl3中のMeOH(0〜10%)で溶出し、白色固形物として所望の酸6を得た(3.85g、9.46mmol、88%)。
エタノール(25mL)中の6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−23−ノル−5β−コラノアート(6)(0.90g、2.21mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.24g、22.13mmol)および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(1.37g、5.53mmol)を添加し、室温で30分間、50℃で1時間、得られた混合物を撹拌した。ナトリウムエタノールアミンサルフェート(Sodium ethanolamine sulphate)(アセトニトリル中のエタノールアミンおよびピリジン三酸化硫黄錯体の反応によって調製、87%収率)(0.72g、4.43mmol)を混合物に添加し、これを90℃で6時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をNaOH水(H2O中5%、30mL)中で溶解させ、30分間撹拌した。水相をEtOAc(3x50mL)で抽出し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、水中のアセトニトリル(5〜30%)で溶出し、0.78g(1.41mmol、64%)の化合物21を得た。
rf:0.44(TLC:シリカゲル60 RP−8 F254S;溶出液:H2O/MeCN 65:35)。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ 0.65(3H,s,18−CH3),0.80−0.84(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.89(3H,d,J=6.1Hz,21−CH3),3.28(1H,dd,J1=2.4Hz,J2=12.4Hz,22−CH2),3.20−3.25(1H,m,3−CH),3.37(2H,t,J=5.2Hz,CH2CH2O),3.57(1H,s,7−CH),3.96(2H,t,J=5.2Hz,CH2CH2O).13C−NMR(CD3OD,400MHz)δ 10.5,10.8,18.3,20.4,22.0,22.2,23.0,27.8,29.7,33.0,33.9,35.1,35.2,38.6,39.5,40.0,41.6,42.3,43.0,45.4,50.2,56.4,65.5,69.9,71.7,174.7.
MeOH(100mL)中のOCA(1)(5.0g、11.9mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.23g、1.19mmol)を添加し、混合物を室温で90分間、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(100mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得た白色固形物(5.17g、11.89mmol)をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
ドライTHF(125mL)中のメチル6α−エチル−3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラノアート(2)(5.17g、11.89mmol)の溶液に、Et2O中の臭化フェニルマグネシウム3M(39.6mL、118.9mmol)を滴加した。混合物を12時間還流させた。室温で冷却後、混合物をH2O(100mL)およびHCl 3M(100mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をMeOH(100mL)中で溶解させ、HCl 37%(10mL)の存在下で1時間還流させた。MeOHを蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(120mL)中で溶解させ、H2O(2x100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ビフェニル誘導体3を精製せずに次の段階に対して使用した。
CH2Cl2(70mL)中の3(6.42g、11.89mmol)の溶液に、無水酢酸(6.06g、59.45mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(0.39g、0.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaHCO3飽和水溶液(50mL)を慎重に添加し、相を分離した。水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル/EtOAc(95:5→7:3、v/v)により構成される溶出液を使用して、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5.56g(8.91mmol、75%)の所望の中間体4を得た。
H2O(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(21.13g、98.73mmol)の懸濁液に、H2O中のH2SO4 2N(3.22mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、三塩化ルテニウム水和物(0.11g、0.55mmol)で処理し、これを一度に添加した。1時間後、アセトニトリル(31mL)を溶液に添加し、さらに5分後、EtOAc(43mL)中のビフェニル誘導体4(6.85g、10.97mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。このようにして形成された白色固形物をろ取し、次いで液をH2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をセライトパッドに通してろ過し、H2O中のNa2S2O3飽和溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10〜50%の石油エーテル中のEtOAcで溶出した。白色固形物として所望の酸5を得た(5.27g、10.75mmol、98%)。
MeOH(70mL)中の3α,7α−ジアセトキシ−6α−エチル−24−ノル−5β−コラン酸(5)(5.27g、10.75mmol)の溶液に、KOHの水溶液(10mLのH2O中、6.02g、107.5mmol)を添加した。反応物を6個の約15mLのバッチに分けた。各ロットを2時間、マイクロ波照射(T=120℃、Pmax=270psi、出力max=200W)に供した。様々なロットを回収し、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をH2O(100mL)中で溶解させ、Et2O(2x50mL)で抽出した。水相をHCl 3Nで酸性化し、CH2Cl2(3x80mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.1%のAcOHの存在下でCHCl3中のMeOH(0〜10%)で溶出し、白色固形物として所望の酸6を得た(3.85g、9.46mmol、88%)。
MeOH(50mL)中の3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−24−ノル−5β−コラン酸(6)(3.0g、7.39mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.14g、0.74mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCHCl3(80mL)中で溶解させ、NaHCO3飽和溶液(50mL)、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得たエステルをCH2Cl2(30mL)中で溶解させ、得られた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(10.17mL、59.11mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.09g、0.74mmol)およびメトキシメチルクロリド(3.35mL、44.33mmol)を連続的に添加した。混合物を撹拌し、24時間還流させた。次いで反応物を室温に冷却し、NH4Cl飽和溶液(30mL)、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として3.57gの7を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した(3.57g、7.02mmol、95%)。
N2雰囲気下で−40℃で冷却した蒸留THF(30mL)中のジイソプロピルアミン(7.92mL、55.91mmol)の撹拌溶液に、nBuLi(ヘキサン中2.5M、21.52mL、53.81mmol)を滴加した。15分後、この溶液を−78℃で冷却し、クロロトリメチルシラン(7.28mL、57.30mmol)を滴加した。さらに15分後、内部温度が−70℃を超えないように維持しながら、蒸留THF(10mL)中の保護されたエステル7(3.55g、6.99mmol)の溶液を約20分間滴加した。添加が終了したら、反応混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、次いで室温で温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を石油エーテル(80mL)中で懸濁し、真空下でろ過した。液を減圧下で濃縮して、所望の化合物9を得た。このようにして得た中間体を蒸留CH2Cl2(20mL)中で直接溶解させ、N2雰囲気下で、0℃に冷却した、蒸留CH2Cl2(30mL)中の新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(6.64g、10.484mmol)の懸濁液に滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでセライトパッドに通して真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を迅速にシリカゲルパッド(h:8cm、φ:4cm)に通してろ過し、石油エーテル/AcOEt(8:2、v/v)で粗製物を回収した。溶媒の蒸発後、残渣をMeOH(30mL)中で溶解させ、得られた溶液に固形炭酸カリウム(1.93g、13.98mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で15分間、激しく撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらなるCH2Cl2(50mL)でさらに希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。相を分離し、水相をCH2Cl2(3x40mL)で抽出し、回収した有機層全てを合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。80:20(v/v)〜50:50(v/v)の石油エーテル/AcOEtを使用することによって、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2つのC22−エピマー(1.17g、2.24mmol、32%)の混合物として9を得た。
N2雰囲気下で−60℃で冷却した蒸留CH2Cl2(15mL)中の塩化オキサリル(0.47mL、5.50mmol)の溶液に、CH2Cl2(3mL)中で希釈したジメチルスルホキシド(0.78mL、10.99mmol)を滴加した。15分後、CH2Cl2(15mL)中の22−ヒドロキシ誘導体9(1.15g、2.20mmol)の溶液を滴加し、得られた混合物を−60℃で1時間撹拌した。次いでトリエチルアミン(3.08mL、21.99mmol)を滴加し、混合物をゆっくりと室温で温めた。反応混合物をKOH 1M(20mL)で5分間処理し、2相を分離し、水相をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。回収した有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。90:10(v/v)〜80:20(v/v)の石油エーテル/AcOEtを使用することによって、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の22−オキソ誘導体10(0.88g、1.69mmol、77%)を回収した。
N2雰囲気下の蒸留THF(9mL)中の22−ケト誘導体10(0.50g、0.96mmol)の溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo−fluor(登録商標)、THF中50%、3.29mL、7.67mmol)を添加し、反応物を50℃で16時間撹拌した。追加のDeoxo−fluor(登録商標)(2.27mL、5.27mmol)を添加し、混合物をさらに72時間還流させた。次いで反応物を室温に冷却し、水−氷浴中に入っており、マグネット撹拌下のNaHCO3飽和溶液(40mL)中に混合物を慎重に注いだ。CO2放出が終了したら、混合物をAcOEt(2x40mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカパッドに通して残渣をろ過し、石油エーテル/AcOEt 80:20(v/v)で溶出し、粗製化合物11をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
MeOH(12mL)中の誘導体11(0.96mmol)の溶液に、HCl 37%(0.80mL、9.60mmol)を添加し、混合物を45℃で12時間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム(0.57g、14.39mmol)を添加し、混合物をさらに4時間、45℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2O(25mL)中で溶解させ、Et2O(2x20mL)で洗浄した。HCl 3Nを添加することによって、水相をpH=5まで酸性化し、AcOEt(3x30mL)で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、95:5(v/v)〜40:60(v/v)のH2O/MeCNを使用することによって、残渣をRP−18中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として0.06gの化合物22を得た(0.06g、0.13mmol、14%)。
Rf=0.55(RP−C8 SiO2、F−254s、H2O/MeCN 60:40)。M.p.=254−256℃。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:0.60(3H,s,18−CH3),0.78−0.80(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.92(3H,d,J=6.6Hz,21−CH3),2.09−2.14(1H,m,20−CH),3.08−3.12(1H,m,3−CH),3.47(1H,s,7−CH).13C−NMR(DMSO−d6,100.6MHz)δ 11.8,12.1,20.9,22.6,23.5,23.9,27.8,30.8,31.1,33.0,33.9,35.6,35.9,41.6,43.2,45.7,49.8,50.8,68.8,71.0,121.0(JC−F=277.6Hz),167.2(JC−F=28.2Hz).
CH2Cl2(40mL)中のOCA(1)(1.0g、2.38mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.94mL、28.54mmol)、メトキシメチルクロリド(1.45mL、19.03mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(0.06g、0.47mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を撹拌し、18時間還流させた。次いで反応物をNH4Cl飽和溶液(40mL)、H2O(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として1.18gの2を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した(1.18g、2.14mmol)。
EtOH(6mL)中のエステル2(0.50g、0.90mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(水中65%、0.13mL、1.81mmol)を添加し、混合物を3時間還流させた。反応物を室温で冷却し、臭化シアン(0.29g、2.71mmol)を少量ずつ添加した。このようにして得た懸濁液を室温でさらに5時間撹拌し、次いでNaHCO3飽和溶液(40mL)の添加によって不活性化した。混合物をAcOEt(3x50mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物質として所望のオキサジアゾールアミン誘導体3を得た(0.19g、0.34mmol、38%)。
CH2Cl2(10mL)中のオキサジアゾールアミン誘導体3(0.10g、0.18mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.16mL、1.10mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.04mL、0.55mmol)を添加し、得られた混合物を4時間還流させた。次いで反応物をNH4Cl飽和溶液(20mL)で不活性化し、CH2Cl2(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液(30mL)、H2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をMeOH(3mL)中に溶解させ、HCl 3N(1mL)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2O(15mL)中で溶解させ、Et2O(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、溶出して、白色固形物として化合物23を得た(26mg、0.05mmol、27%)。
Rf=0.31(SiO2、F−254、CH2Cl2/MeOH 95:5)。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ:0.57(3H,s,18−CH3),0.79−0.85(6H,m,19−CH3+CH2CH3),0.90(3H,d,J=5.9Hz,21−CH3),2.49−2.68(2H,m,23−CH2),2.93(3H,s,SCH3),3.09−3.13(1H,m,3−CH),3.47(1H,s,7−CH).13C−NMR(DMSO−d6,100.6MHz)δ 12.5(2x),18.8,21.2,22.5,22.9,23.9(2x),28.6,31.1,31.9,33.5,34.2,35.5,35.9,36.3,39.3,42.1(2x),42.9,46.1,50.9,56.69.30,71.5,157.6,160.6.
MeOH(10mL)中のOCA(1)(250mg、0.59mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg、0.06mmol)を添加し、得られた混合物を2時間、超音波処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をAcOEt(15mL)中で溶解させ、連続的にNaHCO3飽和溶液(15mL)、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで残渣をCH2Cl2(15mL)中で溶解させ、得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、4.23mmol)、4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン(7mg、0.06mmol)およびメトキシメチルクロリド(0.27mL、3.55mmol)を連続的に添加した。次いで完了まで混合物を還流させた。反応物を室温で冷却し、HCl 3N(10mL)、H2O(10mL)、NaHCO3飽和溶液(20mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色油状物質として302mgの2を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した(0.3g、0.58mmol)。
N2雰囲気下で−40℃で冷却した蒸留THF(5mL)中のジイソプロピルアミン(0.65mL、4.60mmol)の撹拌溶液に、nBuLi(ヘキサン中2.5M、1.77mL、4.43mmol)を滴加した。15分後、溶液を−78℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(0.59mL、4.72mmol)を滴加した。THF(5mL)中の2(0.30g、0.58mmol)の溶液を−70℃で少量ずつ添加した。添加が終了したら、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温で反応させた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を蒸留CH2Cl2(5mL)中で直接溶解させた。得られた溶液をN2雰囲気下の蒸留CH2Cl2(7mL)中の新鮮結晶化および酢酸不含四酢酸鉛(IV)(0.38g、0.56mmol)の懸濁液に滴加した。30分後、セライトパッドに通して反応混合物を真空下でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルパッドに通してろ過した。残渣をMeOH(6mL)中で溶解させ、炭酸カリウム(0.16g、1.15mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温で15分間、激しく撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、真空下でろ過した。ろ液をさらなるCH2Cl2(15mL)でさらに希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3x10mL)で抽出し、回収した有機層全てをNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2つのC23−エピマーの混合物として0.13gの3を得た(0.13g、0.24mmol、41%)。
ピリジン(5mL)中の3(0.13g、0.24mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.09mL、1.18mmol)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで混合物をH2O(10mL)に注ぎ、CH2Cl2(3x10mL)で抽出した。回収した有機層をHCl 0.5M(3x5mL)、NaHCO3飽和溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4(2つのC23−エピマーの混合物として)を得て、これを次の段階に対してそのまま使用した。
DMF(5mL)中の4(0.24mmol)の溶液に、臭化リチウム(0.06g、0.71mmol)を添加し、得られた混合物を40℃で6時間撹拌した。次いでAcOEt(10mL)を添加し、混合物をH2O(3x10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、2つのC23−エピマーの混合物として90mgの所望のブロモ誘導体5を得た(0.09g、0.15mmol、3から63%)。
EtOH(10mL)中のブロモ誘導体5(90mg、0.15mmol)の溶液に、チオ尿素(91mg、1.19mmol)および酢酸ナトリウム(98mg、1.19mmol)を添加し、得られた混合物を撹拌し、24時間還流させた。反応物を室温で冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をAcOEt(10mL)中で溶解させ、H2O(2x10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エピマーの混合物として6を得た。粗製物をさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
EtOH(4mL)中のイミノチアゾリジン誘導体6(0.15mmol)の溶液に、HCl 37%(0.7mL)を添加し、得られた混合物を撹拌し、還流させた。次いで混合物をH2O(8mL)で処理し、有機揮発性物質を減圧下で除去した。H2O(3mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(3x7mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製後、5mgの所望の化合物24を得た(5mg、0.01mmol、5から7%)。
Rf=0.28(SiO2、F−254、CH2Cl2/MeOH 90:10)。M.p.=136−138℃。1H−NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.71(3H,s,18−CH3),0.87−0.98(6H,m,19−CH3+CH2CH3),1.01(3H,d,J=6.6Hz,21−CH3),3.29−3.33(1H,m,3−CH),3.63(1H,s,7−CH),4.14(1H,dd,J1=3.9Hz,J2=11.7Hz,23−CH),4.59(1H,bs,NH).13C−NMR(CD3OD,100.6MHz)δ 12.0,12.2,18.2,21.9,23.5,23.8,24.5,29.4,30.8,31.2,34.4,34.5,36.6,36.7,36.8,40.9,41.4,41.5,43.1,43.9,46.9,51.7,57.6,71.1,73.2,174.4,179.6.
臨界ミセル濃度
2つの異なる方法:表面張力(ST)および色素可溶化(Rodaら、1983)で臨界ミセル濃度(CMC)を計算することによって界面活性を評価した。第1の方法において、Sensadyne 6000張力計(Chem−Dyne Research Corp.,Milwaukee,WI)を使用して最大気泡圧力法によって表面張力測定を実施した。0.1M NaCl中のBAナトリウム塩の様々な濃度(0.1〜100mMの範囲)での水溶液の表面張力を25℃で測定した。胆汁塩濃度の対数に対して表面張力値をプロットし;最小二乗法を使用して、曲線の2つの部分(単量体およびミセル相)に対応する回帰直線を計算した。2つの直線の交点によって臨界ミセル濃度(CMC)値(mM)を得た。
100mLの0.1M HCl、pH1.00中でBAを懸濁し、飽和溶液を25℃に維持したサーモスタットを備えた水浴に移した。1週間の温置後、Milliporeフィルター(0.22mm)上で溶液をろ過し、以下で報告するようにHPLC−ESMS/MSによってBA濃度を測定した。
依然に記載のような(Rodaら、1990)従来の振盪フラスコ(shake−flask)手順を使用して、1−オクタノール/水分配係数を評価した。BAの完全なイオン化を確実にするために0.1Mリン酸カリウム緩衝液でpH8.00に緩衝化した1mM初期胆汁塩溶液において実験を行った。以下で報告するように、HPLC−ESMS/MSによって1−オクタノールでの分配前後の水相中のBA濃度を測定した。
固定BA−アルブミン比での平衡透析によってアルブミン結合を評価した(Rodaら、1982)。5%ウシ血清アルブミン塩溶液中100mMの濃度でBAを溶解させ、25℃で24時間静置した。25mLの塩溶液に対して分子量カットオフが12〜14kDaであるセルロース袋(Spectra/Por;Spectrum Medical Industries Inc.,Rancho Dominguez,CA)中でこの溶液2mLを透析した。25℃で72時間、機械的に振盪させることによってこの系を平衡化した。以下で報告するようにHPLC−ES−MS/MSによって出発溶液中および透析溶液中のBA濃度を決定した。
スクリーニングアッセイ
FXR活性:AlphaScreenコアクチベーター動員アッセイ。動員コアクチベーターアッセイ、すなわちAlphaScreen技術を使用して、FXR受容体の活性化を決定した。ヒトグルタチオントランスフェラーゼ−タグ付加FXR−LBD(Life Technologies,USA)およびマウスグルタチオントランスフェラーゼ−タグ付加FXR−LBD(社内で作製)を使用して、アッセイを行った。簡潔に述べると、10nMグルタチオントランスフェラーゼ−タグ付加FXR−LBDタンパク質および30nMビオチン化Src−1ペプチドを含有する25μLの最終体積を使用して、白色低容積384ウェルOptiPlate中でアッセイを行った。25℃で30分間、様々なBA濃度で刺激を行った。暗所にて25℃で4時間、検出混合液(アクセプターおよびドナービーズ)とともに温置した後、EnVision 2103マイクロプレート分析装置(Perkin Elmer,USA)において発光を読み取った。3つ組で用量反応曲線を実施し、アッセイのロバスト性を検証するためにZ’値を使用した。
製造者の説明書に従い、CellTiter−Glo(Promega)を使用してATPレベルを測定することによって、細胞生存能を評価した。細胞の細胞毒性に対して胆汁酸コパラメーターとしてLCAを使用し、一方でアッセイの対照としてタモキシフェン(Sigma)を使用した。製造者の説明に従い、CytoTox−ONE、ホモジニアス膜完全性アッセイ(homogeneous membrane integrity assay)(Promega)を使用して、壊死性細胞からの乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の放出を測定することによって、細胞壊死を評価した。細胞生存能(ATPレベル)、アポトーシスおよび壊死(LDH放出)の分析に対して、2mM L−グルタミン(EuroClone)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(EuroClone)および10%FBS(EuroClone)入りの、白色96ウェルマイクロプレート中の100nM〜350μMの範囲の濃度の試験化合物が入ったMEM(EuroClone)培地中で、37℃で4時間、2x104個のHepG2細胞を刺激した。
DMEM高グルコース(EuroClone)、2mM L−グルタミン(EuroClone)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(EuroClone)、10%FBS(EuroClone)中で、Matrigel(BD Bioscences)で予めコーティングした24ウェル培養プレートにヒトNCI−H716細胞を播種した。24時間後、1mM CaClおよびジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤ジプロチン−A(Sigma)を含有するPBSにより上清を置き換え、37℃で1時間、被験化合物で刺激した。Bio−Plex(Bio−Rad Laboratories)によってGLP−1を測定し、タンパク質含量に対して正規化した。
雄ob/obマウス(9〜10週齢、Janvier/Charles River Laboratories)において薬物動態学的研究を行った。化合物(0.5%ヒドロキシエチルセルロース中30mg/kg懸濁液)をマウスに経口投与した。投与から10、30分および1、2、4、6および24時間後にリチウム−ヘパリンチューブに血液を採取した。遠心して血漿を回収し、さらなる測定のために凍結した。オンライン抽出(Turboflow)に従い、HPLC−ESI−MS/MS法を使用して、化合物の血漿濃度を決定した。最適パラメーターを用いてネガティブモードでエレクトロスプレーイオン化源(Turbospray)とともにMS系(SciexAPI4000)を設定した。多反応監視モードで質量分析装置を使用してクロマトグラムを得た。
ビヒクル(0.5%HEC)または被験BA(100mg/kg)で3日間、雄ob/obマウス(10週齢、Janvier、n=9/群)を1日2回(BID)経口投与で処置した。最終投与の直後に、マウスを4時間空腹状態にした。次いで、経口ブドウ糖負荷試験を行った(グルコース1.5g/kg)。血糖値測定器を使用した血糖レベル決定のためにT0(グルコース投与前)、10、25、60および120分で、血漿インスリンレベル測定(ALPCO ELISAキット)のためにT0(グルコース投与前)、10、25および60分で、血液試料を回収した。実験終了時に、麻酔下のマウスにおいて胆嚢内の胆汁体積を決定した。
雄C57Bl/6マウス(9週齢、Janvier)を一晩空腹状態にし、次いで被験BA(100mg/kg)で経口投与で処置し、その後、シタグリプチン(1mg/kg)で処置した。被験BAの投与とシタグリプチンの投与との間の時間は、被験BAのPKプロファイルに依存して、0〜3時間の間で変動する。シタグリプチン処置から1時間後、マウスにグルコース(1.5g/kg)を経口負荷した。グルコース負荷前および負荷から5分後、血糖値測定器(AccuChek)を使用した血糖測定のために、およびDPP−IV阻害剤を含有するK3−EDTAチューブを使用した血漿回収のために、血液を回収した。製造者の説明(Linco−Millipore)に従い、ELISAによって活性GLP1の血漿レベルを測定した。実験終了時に、麻酔下のマウスにおいて胆嚢内の胆汁体積を決定した。
Rodaら、2014、J.Pharmacol Exp Ther,Supplemental Data IVにおいて胆汁瘻ラットモデルが報告された。簡潔に述べると、動物に麻酔した後、胆管にカニューレを挿入し、静脈内または強制経口投与による十二指腸内の何れかでBAを送達させた。各胆汁酸を1時間にわたり2.5mL/時間で1mmol/分/kg体重の用量で注入した。注入中ずっと、および注入終了後2時間にわたり、15分間隔で胆汁を回収した。十二指腸内注入中にわたり、および注入後2時間にわたり、30分間隔で血漿を回収し、同時に、静脈内注入については、実験開始時および終了時に血漿試料を回収した。肝臓および腸内容物を各実験の終了時に回収した。
以前に報告されているように(Rodaら、2014,J Pharmacol Exp Ther)、移動相Aとして15mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH8.00)を、移動相Bとしてアセトニトリル/メタノール(75:25v/v)を使用して、溶出勾配方式でBAを分離した。最適パラメーターを用いてネガティブモードでエレクトロスプレーイオン化源(ES)とともにMS系を設定した。多反応監視モードで質量分析装置を使用してクロマトグラムを得た。
ラット胆汁試料を25℃にして、65:35(v/v)の比率で酢酸アンモニウム緩衝液15mM、pH8.00およびアセトニトリル/メタノール(3:1v/v)を用いて、1:100または1:10(v/v)希釈した。最終溶液をオートサンプラーバイアルに移し、5mLをカラムに注入した。胆汁分泌流の結果はμmol/kg/分として表し、胆汁流の結果はμL/kg/分として表す。
以前に報告されているように(Rodaら、2014,J Pharmacol Exp Ther)、血漿試料(100mL)を0.1N NaOHで1:6(v/v)希釈し、30分間、64℃に加熱した。試料負荷前に、固相抽出(SPE)C18カートリッジを5mLのメタノールおよび5mLの水で調整した。調整したカートリッジに血漿試料を載せ、次いで10mLの水で洗浄した。次いで5mLのメタノールを用いてカートリッジを溶出し、溶出液を真空下で乾燥させ、次に200mLの移動相で再構成し、HPLC−ES−MS/MS装置に5μLを注入した。結果をμMとして表す。
以前に報告されているように(Rodaら、2014、J Pharmacol Exp Ther)、それぞれおよそ1gの重量のアリコートを肝臓試料の様々な点で採取した。各アリコートの重量を測定し、2mLのリン酸緩衝液(0.005M、pH7.2)を添加した。ポッター型ホモジナイザーを使用して混合物をホモジナイズし、次いでこれをメタノール(3x1mL)で洗浄した。混合物を5分間超音波処理し、2分間ボルテックス処理し、20分間37℃に加熱し、遠心した(2100gで15分間)。1mLの上清に10mLの内部標準実験溶液を添加し、真空下で乾燥させた。次いで2mLのNaOH(0.1N)で残渣を再懸濁した。この溶液を10分間超音波処理し、64℃で30分間加熱し、C18抽出カートリッジ上でSPEを行った(上記で示すとおり)。溶出液を真空下で乾燥させ、200mLの移動相で再構成し、HPLC−ES−MS系に注入した。結果はμmol/gとして表すが、gは総肝臓重量である。
以前に報告されているように(Rodaら、2014、J Pharmacol Exp Ther)、腸内容物試料試料を回収し、ミキサーを使用してホモジナイズした。およそ1gの重量のアリコートをホモジネート液から採取した。各アリコートの重量を測定し、3mLのイソプロピルアルコールを添加した。混合物を2分間ボルテックス処理し、遠心した(2100gで10分間)。次いで上清を移動相で1:100v/vに希釈し、190mLのこれらの最終溶液に10mLの内部標準物質を添加した。結果はμmol/gとして表すが、gは総腸内容物重量である。
0.1〜20nMの直線範囲で、移動相において、採取した胆汁、糞便および肝臓の較正曲線を行った。血漿試料については、0.1〜20nMの直線範囲で、BA不含ラット血漿を使用して較正曲線を得た。
BAの総量が投与された各マトリクスにおいて被験BAおよびその代謝産物の量と比較して、回収率%を評価した。
本願の詳細な説明と組み合わせて本願を記載してきたが、前述の記載は説明目的であり、本願の範囲を限定するものではなく、本願の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。他の態様、長所および変更は続く特許請求の範囲の範囲内である。当業者により理解されるであろうが、形式および詳細の様々な変更が、添付の特許請求の範囲により包含される本願の範囲から逸脱することなくその中でなされ得る。
Claims (20)
- 式Aの化合物:
Aは、
nは1または2であり;
R1はHまたはOHであり;
R2はHまたはOHであり;
R3は、C(O)NHR31、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルであり、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで必要に応じて置換され;
R31は、(CH2)pOHまたは(CH2)pOSO3Hであり;そして
pは1または2である)であって、
但し、前記化合物は、
化合物または薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、またはタウリン、グリシン、もしくはサルコシン抱合体。 - R1およびR2がそれぞれHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がOHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHであり、R1がOHである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がそれぞれOHである、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、テトラゾリルまたはオキサジアゾリルであり、NHS(O)2−(C1−C3)アルキルで必要に応じて置換される、請求項1に記載の化合物。
- R3がC(O)NHR31である、請求項1に記載の化合物。
- R31が(CH2)pOHである、請求項8に記載の化合物。
- R31が(CH2)pOSO3Hである、請求項8に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- TGR5介在性疾患を処置または予防するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 代謝疾患を処置または予防するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- II型糖尿病を処置または予防するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- TGR5介在性疾患の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 代謝疾患の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- II型糖尿病の処置のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
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