JP2015503505A5 - - Google Patents
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ある他の実施形態では、式IA:
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
−G1−G2−G3−G4−が、−N=C−N−CR3=、=CR3−N−C=N−、=N−C=C−NR14−、または−NR14−C=C−N=であり、
R14の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはC1〜6脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z−R5、またはC1〜6脂肪族および3〜10員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Zが、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され、
R3aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5が、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R1が、−CN、−C(O)N(R4)2、−C(O)OR4、−C(NR4)N(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、−CH2OR4、−CH2N(R4)2、−CH2NHC(O)R4、−SO2N(R4)2、−C(O)NHC(=NH)N(R4)2、−NHSO2OR4、またはCYであり、CYが、3〜7員脂環式;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル;6〜10員アリール;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各R4が、水素、−OH、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
R4が、−Z2−R6であり、
式中、Z2が、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、−C(NH)−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6が、水素、−NH2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R4の2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R2が、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R2が、R2aの1〜4つの出現で任意に置換され、R2aの各出現が、独立して、−R12a、−T2−R12d、−T2−R12a、または−V2−T2−R12dであり、
R12aの各出現が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、もしくは−N(R12e)SO2N(R12b)2、または任意に置換されたC1〜6脂肪族もしくはC1〜6ハロ脂肪族であり、
R12bの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR12bの2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R12cの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C1〜6ハロ脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R12dの各出現が、独立して、水素、あるいは3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R12eの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたC1〜6脂肪族基であり、
V2の各出現が、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−N(R12e)C(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり、
T2が、任意に置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−N(R13)C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R13)−O−によって任意に中断されるか、またはT2もしくはその一部が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、R13が、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族基であり、
HYが、
から選択される基であり、
式中、
X4、X5、X6、X7、およびX8の各出現が、独立して、−CR10、−CR10’、またはNであるが、但し、X4、X5、X6、X7、およびX8の2つより多くの出現がNではないことを条件とし、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、およびY8の各出現が、−CR10であり、
Q1およびQ2の各出現が、独立して、S、O、または−NR9であり、
X4およびX5、X6およびX7、X7およびX8、Y1および−NR9、Y3および−NR9、またはY4およびY5の2つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、8〜10個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
R10またはR10’の各出現が、独立して、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、
式中、V1が、−NR11−、−NR11−C(O)−、−NR11−C(S)−、−NR11−C(NR11)−、−NR11C(O)O−、−NR11C(O)NR11−、−NR11C(O)S−、−NR11C(S)O−、−NR11C(S)NR11−、−NR11C(S)S−、−NR11C(NR11)O−、−NR11C(NR11)NR11−、−NR11S(O)2−、−NR11S(O)2NR11−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11O−、−SO2−、または−SO2NR11−であり、
R10aの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
T1が、任意に置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−N(R11)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R11)−、−S(O)2N(R11)−、−OC(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−N(R11)SO2−、−N(R11a)C(O)O−、−N(R10a)C(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R11)−O−によって任意に中断されるか、またはT1が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
R10bの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R11)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R10a、−N(R11)SO2R10a、−N(R11)C(O)OR10a、−N(R11)C(O)N(R11)2、または−N(R11)SO2N(R11)2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R10cの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R10aおよびR10bが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R11の各出現が、独立して、水素、−C(O)R11a、−CO2R11a、−C(O)N(R11a)2、−C(O)N(R11a)−OR11a、−SO2R11a、−SO2N(R11a)2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R11aの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R9の各出現が、独立して、水素、−C(O)R9a、−CO2R9a、−C(O)N(R9b)2、−SO2R9a、−SO2N(R9b)2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R9aの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R9bの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR9bの2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、HYが非融合基であるとき、HYが、R10またはR10’の少なくとも1つの出現で置換されることを条件とし、R10またはR10’が、
−N(R11)C(O)R10a、−C(O)N(R11)2、もしくは−NR11C(O)OR10a、または
式中、V1が−NR11−であり、T1がC1〜C3アルキレン鎖であり、R10bが、任意に置換された6〜10員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環であるか、またはV1が−NR11C(O)NR11−であり、T1がC1〜C3アルキレン鎖であり、R10bが−OR10aである、−V1−T1−R10b、または
式中、V1が−NR11−であり、R10cが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環である、−V1−R10cであり、
HYおよびR14上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
a)R3が水素であるとき、R1が
ではなく、式中、R103が水素または−C(O)2tBuであり、
b)R3が水素であるとき、R1が−CH2OCH2CH2SiMe3ではなく、
c)HYが置換されたチアゾリル環であるとき、R1が置換されたピロリジニル環ではなく、
d)HYが
で置換されず、
e)HYが
であるとき、R1もR2もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
f)前述の化合物が、
以外であることを条件とする。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式IAの化合物
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−G 1 −G 2 −G 3 −G 4 −が、−N=C−N−CR 3 =、=CR 3 −N−C=N−、=N−C=C−NR 14 −、または−NR 14 −C=C−N=であり、
R 14 の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはC 1〜6 脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R 3 の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z−R 5 、またはC 1〜6 脂肪族および3〜10員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Zが、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−O−、−N(R 3a )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 3a −、−N(R 3a )C(O)−、−N(R 3a )CO 2 −、−S(O) 2 NR 3a −、−N(R 3a )S(O) 2 −、−OC(O)N(R 3a )−、−N(R 3a )C(O)NR 3a −、−N(R 3a )S(O) 2 N(R 3a )−、または−OC(O)−から選択され、
R 3a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 5 が、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 1 が、−CN、−C(O)N(R 4 ) 2 、−C(O)OR 4 、−C(NR 4 )N(R 4 ) 2 、−NHCOR 4 、−NHSO 2 R 4 、−NHCON(R 4 ) 2 、−NHCOOR 4 、−NHSO 2 N(R 4 ) 2 、−CH 2 OR 4 、−CH 2 N(R 4 ) 2 、−CH 2 NHC(O)R 4 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−C(O)NHC(=NH)N(R 4 ) 2 、−NHSO 2 OR 4 、またはCYであり、CYが、3〜7員脂環式;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル;6〜10員アリール;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各R 4 が、水素、−OH、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
R 4 が、−Z 2 −R 6 であり、
式中、Z 2 が、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 4a −、−C(NH)−、または−S(O) 2 NR 4a −から選択され、
R 4a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 6 が、水素、−NH 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R 4 の2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R 2 が、水素、ハロ、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R 2 が、R 2a の1〜4つの出現で任意に置換され、R 2a の各出現が、独立して、−R 12a 、−T 2 −R 12d 、−T 2 −R 12a 、または−V 2 −T 2 −R 12d であり、
R 12a の各出現が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−R 12c 、−N(R 12b ) 2 、−OR 12b 、−SR 12c 、−S(O) 2 R 12c 、−C(O)R 12b 、−C(O)OR 12b 、−C(O)N(R 12b ) 2 、−S(O) 2 N(R 12b ) 2 、−OC(O)N(R 12b ) 2 、−N(R 12e )C(O)R 12b 、−N(R 12e )SO 2 R 12c 、−N(R 12e )C(O)OR 12b 、−N(R 12e )C(O)N(R 12b ) 2 、もしくは−N(R 12e )SO 2 N(R 12b ) 2 、または任意に置換されたC 1〜6 脂肪族もしくはC 1〜6 ハロ脂肪族であり、
R 12b の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR 12b の2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R 12c の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、C 1〜6 ハロ脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 12d の各出現が、独立して、水素、あるいは3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 12e の各出現が、独立して、水素または任意に置換されたC 1〜6 脂肪族基であり、
V 2 の各出現が、独立して、−N(R 12e )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 12e )−、−S(O) 2 N(R 12e )−、−OC(O)N(R 12e )−、−N(R 12e )C(O)−、−N(R 12e )SO 2 −、−N(R 12e )C(O)O−、−N(R 12e )C(O)N(R 12e )−、−N(R 12e )SO 2 N(R 12e )−、−OC(O)−、または−C(O)N(R 12e )−O−であり、
T 2 が、任意に置換されたC 1〜6 アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−N(R 13 )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 13 )−、−S(O) 2 N(R 13 )−、−OC(O)N(R 13 )−、−N(R 13 )C(O)−、−N(R 13 )SO 2 −、−N(R 13 )C(O)O−、−N(R 13 )C(O)N(R 13 )−、−N(R 13 )S(O) 2 N(R 13 )−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R 13 )−O−によって任意に中断されるか、またはT 2 もしくはその一部が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、R 13 が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族基であり、
HYが、
から選択される基であり、
式中、
X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、およびX 8 の各出現が、独立して、−CR 10 、−CR 10’ 、またはNであるが、但し、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、およびX 8 の2つより多くの出現がNではないことを条件とし、
Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、およびY 8 の各出現が、−CR 10 であり、
Q 1 およびQ 2 の各出現が、独立して、S、O、または−NR 9 であり、
X 4 およびX 5 、X 6 およびX 7 、X 7 およびX 8 、Y 1 および−NR 9 、Y 3 および−NR 9 、またはY 4 およびY 5 の2つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、8〜10個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
R 10 またはR 10’ の各出現が、独立して、−R 10b 、−V 1 −R 10c 、−T 1 −R 10b 、または−V 1 −T 1 −R 10b であり、
式中、V 1 が、−NR 11 −、−NR 11 −C(O)−、−NR 11 −C(S)−、−NR 11 −C(NR 11 )−、−NR 11 C(O)O−、−NR 11 C(O)NR 11 −、−NR 11 C(O)S−、−NR 11 C(S)O−、−NR 11 C(S)NR 11 −、−NR 11 C(S)S−、−NR 11 C(NR 11 )O−、−NR 11 C(NR 11 )NR 11 −、−NR 11 S(O) 2 −、−NR 11 S(O) 2 NR 11 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 11 −、−C(O)NR 11 O−、−SO 2 −、または−SO 2 NR 11 −であり、
R 10a の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
T 1 が、任意に置換されたC 1〜6 アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−N(R 11 )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 11 )−、−S(O) 2 N(R 11 )−、−OC(O)N(R 11 )−、−N(R 11 )C(O)−、−N(R 11 )SO 2 −、−N(R 11a )C(O)O−、−N(R 10a )C(O)N(R 10a )−、−N(R 10a )S(O) 2 N(R 10a )−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R 11 )−O−によって任意に中断されるか、またはT 1 が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
R 10b の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R 11 ) 2 、−OR 10a 、−SR 10a 、−S(O) 2 R 10a 、−C(O)R 10a 、−C(O)OR 10a 、−C(O)N(R 11 ) 2 、−S(O) 2 N(R 11 ) 2 、−OC(O)N(R 11 ) 2 、−N(R 11 )C(O)R 10a 、−N(R 11 )SO 2 R 10a 、−N(R 11 )C(O)OR 10a 、−N(R 11 )C(O)N(R 11 ) 2 、または−N(R 11 )SO 2 N(R 11 ) 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 10c の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R 10a およびR 10b が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R 11 の各出現が、独立して、水素、−C(O)R 11a 、−CO 2 R 11a 、−C(O)N(R 11a ) 2 、−C(O)N(R 11a )−OR 11a 、−SO 2 R 11a 、−SO 2 N(R 11a ) 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R 11a の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 9 の各出現が、独立して、水素、−C(O)R 9a 、−CO 2 R 9a 、−C(O)N(R 9b ) 2 、−SO 2 R 9a 、−SO 2 N(R 9b ) 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R 9a の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 9b の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR 9b の2つの出現が、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、HYが非融合基であるとき、HYが、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現で置換されることを条件とし、R 10 またはR 10’ が、
−N(R 11 )C(O)R 10a 、−C(O)N(R 11 ) 2 、もしくは−NR 11 C(O)OR 10a 、または
式中、V 1 が−NR 11 −であり、T 1 がC 1 〜C 3 アルキレン鎖であり、R 10b が、任意に置換された6〜10員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環であるか、またはV 1 が−NR 11 C(O)NR 11 −であり、T 1 がC 1 〜C 3 アルキレン鎖であり、R 10b が−OR 10a である、−V 1 −T 1 −R 10b 、または
式中、V 1 が−NR 11 −であり、R 10c が窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環である、−V 1 −R 10c であり、
HYおよびR 14 上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
k)R 3 が水素であるとき、R 1 が
ではなく、式中、R’が、水素または−C(O) 2 tBuであり、
l)R 3 が水素であるとき、R 1 が−CH 2 OCH 2 CH 2 SiMe 3 ではなく、
m)R 2 が水素であり、G 1 およびG 3 が窒素であるとき、式IAが互変異性型として存在せず、G 1 が水素で置換され、
n)R 3 が水素またはCNであり、R 2 が水素であり、R 1 が2−クロロ−6−フルオロフェニルであるとき、HYが
でもなく、式中、Rが任意に置換されたフェニル環であり、
o)HYが置換されたチアゾリル環であるとき、R 1 が置換されたピロリジニル環ではなく、
p)R 2 もR 3 もいずれも水素であるとき、HYが
ではなく、式中、Rが、−OHまたは任意に置換されたフェニル環であり、
q)HYが
で置換されず、
r)HYが
であるとき、R 1 もR 2 もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
s)前記化合物が、
以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R 1 がCYであり、CYが
であり、
式中、
X 1 、X 2 、およびX 3 がそれぞれ独立して、N、O、S、NR 4’ 、またはCR 7 であるが、但し、X 1 、X 2 、またはX 3 のうちの1つのみがOまたはSであってもよいことを条件とし、
Y 9 が、窒素または炭素であり、
G 14 が、CR 7’ 、−N=、または−NR 4’ −であり、
式中、R 4’ が、独立して、水素、−Z 2 −R 6 、任意に置換されたC 1〜6 脂肪族、または任意に置換された3〜10員脂環式であり、
式中、Z 2 が、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 4a −、または−S(O) 2 NR 4a −であり、
R 4a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 6 が、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 7 およびR 7’ の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−NH 2 、−Z 3 −R 8 、C 1〜6 脂肪族、または3〜10員脂環式であり、
式中、Z 3 が、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−O−、−N(R 7a )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 7a −、−N(R 7a )C(O)−、−N(R 7a )CO 2 −、−S(O) 2 NR 7a −、−N(R 7a )S(O) 2 −、−OC(O)N(R 7a )−、−N(R 7a )C(O)NR 7a −、−N(R 7a )S(O) 2 N(R 7a )−、または−OC(O)−から選択され、
R 7a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 8 が、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
CYが
である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Y 9 が炭素であり、X 1 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 2 およびX 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Y 9 が炭素であり、X 1 およびX 3 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
Y 9 が炭素であり、X 1 およびG 14 が窒素であり、X 3 がN(R 4’ )であり、X 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目7)
Y 9 が炭素であり、X 1 およびX 2 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目8)
Y 9 が炭素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 3 が窒素であり、X 1 およびX 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目9)
Y 9 が炭素であり、G 14 が窒素であり、X 3 がN(R 4’ )であり、X 1 およびX 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目10)
Y 9 が炭素であり、X 3 が窒素であり、X 2 がN(R 4’ )であり、X 1 およびG 14 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目11)
Y 9 が炭素であり、X 2 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 1 およびX 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目12)
Y 9 が炭素であり、X 2 がN(R 4’ )であり、G 14 が窒素であり、X 1 およびX 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目13)
R 1 がCyであり、Cyが任意に置換された5〜6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Cyが、
から選択され、Cyが、R 7 またはR 4’ の1つ以上の出現で任意にさらに置換される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 1 がCyであり、Cyが任意に置換された6員アリール環である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 1 が、−CON(R 4 ) 2 、−C(O)OR 4 、−NHCOR 4 、または−CH 2 OR 4 である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
HYが、
から選択される、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
HYが、
から選択され、
各融合HY基が非置換のものであり、
各非融合HY基が、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換され、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現が、−N(R 11 )C(O)R 10a 、−N(R 11 )C(O)OR 10a 、または−C(O)N(R 11 ) 2 であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 10a が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールで置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
HYが、
から選択され、
各融合HY基が非置換のものであり、
各非融合HY基が、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換され、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現が、−N(R 11 )C(O)R 10a 、−N(R 11 )C(O)OR 10a 、または−C(O)N(R 11 ) 2 であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、項目18に記載の化合物。
(項目21)
HYが
であり、HYが、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
HYが
であり、式中、R 10’ が、水素、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、CN、CF 3 、OR 10a 、COR 10a であり、R 10 が、NHCOR 10a または−NHC(O)OR 10a である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 10’ が、水素、メチル、またはクロロである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R 10’ がメチルであり、R 10 が−NHCOR 10a である、項目22に記載の化合物。
(項目25)
R 10 が−NHR 11 であり、式中、R 11 が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 2 が、R 2a の1〜3つの出現で任意に置換された、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R 2 が、ハロゲン、C 1〜3 アルキル、−CN、C 1〜3 ハロアルキル、−(CH 2 ) p N(R 12b ) 2 、−OR 12b 、−NHC(O)R 12b 、−NHC(O)NHR 12b 、−NHS(O) 2 R 12b 、−S(O) 2 R 12c 、−S(O) 2 N(R 12b ) 2 、−C(O)OR 12b 、−C(O)N(R 12b ) 2 、または−C(O)R 12b の1〜4つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基であり、式中、pが、0〜3である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 2 が、ハロゲン、C 1〜3 アルキル、−CN、C 1〜3 ハロアルキル、−CH 2 N(CH 3 ) 2 、−OC 1〜3 アルキル、−OC 1〜3 ハロアルキル、−SC 1〜3 ハロアルキル、−NHC(O)C 1〜3 アルキル、−NHC(O)NHC 1〜3 アルキル、−NHS(O) 2 C 1〜3 アルキル、または−C(O)Hの1〜4つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基である、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 2 が、ハロゲンの1つまたは2つの出現で置換されたフェニル基である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 2 が、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリルである、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
R 2 が、R 2a の1つ以上の出現で任意に置換された、任意に置換されたN結合3、4、5、6、または7員ヘテロシクリル環である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 2 が、1つ以上のC 1〜3 アルキル基、−OR 12b 、または−NR 12b と任意に置換された、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 2 が、C 1〜6 脂肪族であり、R 2a の各出現が、独立して、−C(O)OR 12b 、−C(O)N(R 12b ) 2 、−S(O) 2 N(R 12b ) 2 、−N(R 12e )C(O)R 12b 、または−N(R 12e )SO 2 R 12c である、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 1 が、CY、−CON(R 4 ) 2 、−NHCOR 4 、または−COOR 4 であり、
R 2 が、任意に置換された6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールであり、
HYが、
から選択され、
各融合HY基が非置換のものであり、
各非融合HY基が、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換され、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現が、−N(R 11 )C(O)R 10a または−C(O)N(R 11 ) 2 であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、項目1に記載の化合物。
(項目35)
式IIA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
式IIIA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
式IVA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目38)
式VA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目39)
前記化合物が、
から選択される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目40)
項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
(項目41)
別の治療薬をさらに含む、項目40に記載の薬学的組成物。
(項目42)
患者における増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目43)
前記増殖性障害が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌である、項目42に記載の方法。
(項目44)
患者における炎症性障害または心血管障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目45)
前記炎症性障害または心血管障害が、アレルギー/アナフィラキシー、急性および慢性炎症、リウマチ性関節炎、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全から選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
患者におけるVPS34またはPI3K活性を阻害するための方法であって、治療的に有効な量の項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
−G1−G2−G3−G4−が、−N=C−N−CR3=、=CR3−N−C=N−、=N−C=C−NR14−、または−NR14−C=C−N=であり、
R14の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはC1〜6脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z−R5、またはC1〜6脂肪族および3〜10員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Zが、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され、
R3aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5が、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R1が、−CN、−C(O)N(R4)2、−C(O)OR4、−C(NR4)N(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、−CH2OR4、−CH2N(R4)2、−CH2NHC(O)R4、−SO2N(R4)2、−C(O)NHC(=NH)N(R4)2、−NHSO2OR4、またはCYであり、CYが、3〜7員脂環式;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル;6〜10員アリール;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各R4が、水素、−OH、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
R4が、−Z2−R6であり、
式中、Z2が、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、−C(NH)−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6が、水素、−NH2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R4の2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R2が、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R2が、R2aの1〜4つの出現で任意に置換され、R2aの各出現が、独立して、−R12a、−T2−R12d、−T2−R12a、または−V2−T2−R12dであり、
R12aの各出現が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、もしくは−N(R12e)SO2N(R12b)2、または任意に置換されたC1〜6脂肪族もしくはC1〜6ハロ脂肪族であり、
R12bの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR12bの2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R12cの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C1〜6ハロ脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R12dの各出現が、独立して、水素、あるいは3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R12eの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたC1〜6脂肪族基であり、
V2の各出現が、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−N(R12e)C(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり、
T2が、任意に置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−N(R13)C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R13)−O−によって任意に中断されるか、またはT2もしくはその一部が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、R13が、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族基であり、
HYが、
から選択される基であり、
式中、
X4、X5、X6、X7、およびX8の各出現が、独立して、−CR10、−CR10’、またはNであるが、但し、X4、X5、X6、X7、およびX8の2つより多くの出現がNではないことを条件とし、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、およびY8の各出現が、−CR10であり、
Q1およびQ2の各出現が、独立して、S、O、または−NR9であり、
X4およびX5、X6およびX7、X7およびX8、Y1および−NR9、Y3および−NR9、またはY4およびY5の2つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、8〜10個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
R10またはR10’の各出現が、独立して、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、
式中、V1が、−NR11−、−NR11−C(O)−、−NR11−C(S)−、−NR11−C(NR11)−、−NR11C(O)O−、−NR11C(O)NR11−、−NR11C(O)S−、−NR11C(S)O−、−NR11C(S)NR11−、−NR11C(S)S−、−NR11C(NR11)O−、−NR11C(NR11)NR11−、−NR11S(O)2−、−NR11S(O)2NR11−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11O−、−SO2−、または−SO2NR11−であり、
R10aの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
T1が、任意に置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、このアルキレン鎖が、−N(R11)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R11)−、−S(O)2N(R11)−、−OC(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−N(R11)SO2−、−N(R11a)C(O)O−、−N(R10a)C(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R11)−O−によって任意に中断されるか、またはT1が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
R10bの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R11)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R10a、−N(R11)SO2R10a、−N(R11)C(O)OR10a、−N(R11)C(O)N(R11)2、または−N(R11)SO2N(R11)2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R10cの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R10aおよびR10bが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R11の各出現が、独立して、水素、−C(O)R11a、−CO2R11a、−C(O)N(R11a)2、−C(O)N(R11a)−OR11a、−SO2R11a、−SO2N(R11a)2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R11aの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R9の各出現が、独立して、水素、−C(O)R9a、−CO2R9a、−C(O)N(R9b)2、−SO2R9a、−SO2N(R9b)2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R9aの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R9bの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR9bの2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、HYが非融合基であるとき、HYが、R10またはR10’の少なくとも1つの出現で置換されることを条件とし、R10またはR10’が、
−N(R11)C(O)R10a、−C(O)N(R11)2、もしくは−NR11C(O)OR10a、または
式中、V1が−NR11−であり、T1がC1〜C3アルキレン鎖であり、R10bが、任意に置換された6〜10員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環であるか、またはV1が−NR11C(O)NR11−であり、T1がC1〜C3アルキレン鎖であり、R10bが−OR10aである、−V1−T1−R10b、または
式中、V1が−NR11−であり、R10cが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環である、−V1−R10cであり、
HYおよびR14上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
a)R3が水素であるとき、R1が
ではなく、式中、R103が水素または−C(O)2tBuであり、
b)R3が水素であるとき、R1が−CH2OCH2CH2SiMe3ではなく、
c)HYが置換されたチアゾリル環であるとき、R1が置換されたピロリジニル環ではなく、
d)HYが
で置換されず、
e)HYが
であるとき、R1もR2もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
f)前述の化合物が、
以外であることを条件とする。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式IAの化合物
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−G 1 −G 2 −G 3 −G 4 −が、−N=C−N−CR 3 =、=CR 3 −N−C=N−、=N−C=C−NR 14 −、または−NR 14 −C=C−N=であり、
R 14 の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはC 1〜6 脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R 3 の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z−R 5 、またはC 1〜6 脂肪族および3〜10員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Zが、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−O−、−N(R 3a )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 3a −、−N(R 3a )C(O)−、−N(R 3a )CO 2 −、−S(O) 2 NR 3a −、−N(R 3a )S(O) 2 −、−OC(O)N(R 3a )−、−N(R 3a )C(O)NR 3a −、−N(R 3a )S(O) 2 N(R 3a )−、または−OC(O)−から選択され、
R 3a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 5 が、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 1 が、−CN、−C(O)N(R 4 ) 2 、−C(O)OR 4 、−C(NR 4 )N(R 4 ) 2 、−NHCOR 4 、−NHSO 2 R 4 、−NHCON(R 4 ) 2 、−NHCOOR 4 、−NHSO 2 N(R 4 ) 2 、−CH 2 OR 4 、−CH 2 N(R 4 ) 2 、−CH 2 NHC(O)R 4 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−C(O)NHC(=NH)N(R 4 ) 2 、−NHSO 2 OR 4 、またはCYであり、CYが、3〜7員脂環式;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル;6〜10員アリール;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各R 4 が、水素、−OH、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
R 4 が、−Z 2 −R 6 であり、
式中、Z 2 が、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 4a −、−C(NH)−、または−S(O) 2 NR 4a −から選択され、
R 4a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 6 が、水素、−NH 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R 4 の2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R 2 が、水素、ハロ、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R 2 が、R 2a の1〜4つの出現で任意に置換され、R 2a の各出現が、独立して、−R 12a 、−T 2 −R 12d 、−T 2 −R 12a 、または−V 2 −T 2 −R 12d であり、
R 12a の各出現が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−R 12c 、−N(R 12b ) 2 、−OR 12b 、−SR 12c 、−S(O) 2 R 12c 、−C(O)R 12b 、−C(O)OR 12b 、−C(O)N(R 12b ) 2 、−S(O) 2 N(R 12b ) 2 、−OC(O)N(R 12b ) 2 、−N(R 12e )C(O)R 12b 、−N(R 12e )SO 2 R 12c 、−N(R 12e )C(O)OR 12b 、−N(R 12e )C(O)N(R 12b ) 2 、もしくは−N(R 12e )SO 2 N(R 12b ) 2 、または任意に置換されたC 1〜6 脂肪族もしくはC 1〜6 ハロ脂肪族であり、
R 12b の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR 12b の2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R 12c の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、C 1〜6 ハロ脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 12d の各出現が、独立して、水素、あるいは3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 12e の各出現が、独立して、水素または任意に置換されたC 1〜6 脂肪族基であり、
V 2 の各出現が、独立して、−N(R 12e )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 12e )−、−S(O) 2 N(R 12e )−、−OC(O)N(R 12e )−、−N(R 12e )C(O)−、−N(R 12e )SO 2 −、−N(R 12e )C(O)O−、−N(R 12e )C(O)N(R 12e )−、−N(R 12e )SO 2 N(R 12e )−、−OC(O)−、または−C(O)N(R 12e )−O−であり、
T 2 が、任意に置換されたC 1〜6 アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−N(R 13 )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 13 )−、−S(O) 2 N(R 13 )−、−OC(O)N(R 13 )−、−N(R 13 )C(O)−、−N(R 13 )SO 2 −、−N(R 13 )C(O)O−、−N(R 13 )C(O)N(R 13 )−、−N(R 13 )S(O) 2 N(R 13 )−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R 13 )−O−によって任意に中断されるか、またはT 2 もしくはその一部が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、R 13 が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族基であり、
HYが、
から選択される基であり、
式中、
X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、およびX 8 の各出現が、独立して、−CR 10 、−CR 10’ 、またはNであるが、但し、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、およびX 8 の2つより多くの出現がNではないことを条件とし、
Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、Y 5 、Y 6 、Y 7 、およびY 8 の各出現が、−CR 10 であり、
Q 1 およびQ 2 の各出現が、独立して、S、O、または−NR 9 であり、
X 4 およびX 5 、X 6 およびX 7 、X 7 およびX 8 、Y 1 および−NR 9 、Y 3 および−NR 9 、またはY 4 およびY 5 の2つの隣接する出現が、それらが結合する原子と一緒になって、8〜10個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する非置換融合ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成してもよく、
R 10 またはR 10’ の各出現が、独立して、−R 10b 、−V 1 −R 10c 、−T 1 −R 10b 、または−V 1 −T 1 −R 10b であり、
式中、V 1 が、−NR 11 −、−NR 11 −C(O)−、−NR 11 −C(S)−、−NR 11 −C(NR 11 )−、−NR 11 C(O)O−、−NR 11 C(O)NR 11 −、−NR 11 C(O)S−、−NR 11 C(S)O−、−NR 11 C(S)NR 11 −、−NR 11 C(S)S−、−NR 11 C(NR 11 )O−、−NR 11 C(NR 11 )NR 11 −、−NR 11 S(O) 2 −、−NR 11 S(O) 2 NR 11 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 11 −、−C(O)NR 11 O−、−SO 2 −、または−SO 2 NR 11 −であり、
R 10a の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
T 1 が、任意に置換されたC 1〜6 アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−N(R 11 )−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R 11 )−、−S(O) 2 N(R 11 )−、−OC(O)N(R 11 )−、−N(R 11 )C(O)−、−N(R 11 )SO 2 −、−N(R 11a )C(O)O−、−N(R 10a )C(O)N(R 10a )−、−N(R 10a )S(O) 2 N(R 10a )−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R 11 )−O−によって任意に中断されるか、またはT 1 が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
R 10b の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO 2 、−N(R 11 ) 2 、−OR 10a 、−SR 10a 、−S(O) 2 R 10a 、−C(O)R 10a 、−C(O)OR 10a 、−C(O)N(R 11 ) 2 、−S(O) 2 N(R 11 ) 2 、−OC(O)N(R 11 ) 2 、−N(R 11 )C(O)R 10a 、−N(R 11 )SO 2 R 10a 、−N(R 11 )C(O)OR 10a 、−N(R 11 )C(O)N(R 11 ) 2 、または−N(R 11 )SO 2 N(R 11 ) 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 10c の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R 10a およびR 10b が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R 11 の各出現が、独立して、水素、−C(O)R 11a 、−CO 2 R 11a 、−C(O)N(R 11a ) 2 、−C(O)N(R 11a )−OR 11a 、−SO 2 R 11a 、−SO 2 N(R 11a ) 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R 11a の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 9 の各出現が、独立して、水素、−C(O)R 9a 、−CO 2 R 9a 、−C(O)N(R 9b ) 2 、−SO 2 R 9a 、−SO 2 N(R 9b ) 2 、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、R 9a の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 9b の各出現が、独立して、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR 9b の2つの出現が、それらが結合する前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜6員ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基を形成するが、
但し、HYが非融合基であるとき、HYが、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現で置換されることを条件とし、R 10 またはR 10’ が、
−N(R 11 )C(O)R 10a 、−C(O)N(R 11 ) 2 、もしくは−NR 11 C(O)OR 10a 、または
式中、V 1 が−NR 11 −であり、T 1 がC 1 〜C 3 アルキレン鎖であり、R 10b が、任意に置換された6〜10員アリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環であるか、またはV 1 が−NR 11 C(O)NR 11 −であり、T 1 がC 1 〜C 3 アルキレン鎖であり、R 10b が−OR 10a である、−V 1 −T 1 −R 10b 、または
式中、V 1 が−NR 11 −であり、R 10c が窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリール環である、−V 1 −R 10c であり、
HYおよびR 14 上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
k)R 3 が水素であるとき、R 1 が
ではなく、式中、R’が、水素または−C(O) 2 tBuであり、
l)R 3 が水素であるとき、R 1 が−CH 2 OCH 2 CH 2 SiMe 3 ではなく、
m)R 2 が水素であり、G 1 およびG 3 が窒素であるとき、式IAが互変異性型として存在せず、G 1 が水素で置換され、
n)R 3 が水素またはCNであり、R 2 が水素であり、R 1 が2−クロロ−6−フルオロフェニルであるとき、HYが
でもなく、式中、Rが任意に置換されたフェニル環であり、
o)HYが置換されたチアゾリル環であるとき、R 1 が置換されたピロリジニル環ではなく、
p)R 2 もR 3 もいずれも水素であるとき、HYが
ではなく、式中、Rが、−OHまたは任意に置換されたフェニル環であり、
q)HYが
で置換されず、
r)HYが
であるとき、R 1 もR 2 もいずれもシクロプロピル環ではないことを条件とし、
s)前記化合物が、
以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
R 1 がCYであり、CYが
であり、
式中、
X 1 、X 2 、およびX 3 がそれぞれ独立して、N、O、S、NR 4’ 、またはCR 7 であるが、但し、X 1 、X 2 、またはX 3 のうちの1つのみがOまたはSであってもよいことを条件とし、
Y 9 が、窒素または炭素であり、
G 14 が、CR 7’ 、−N=、または−NR 4’ −であり、
式中、R 4’ が、独立して、水素、−Z 2 −R 6 、任意に置換されたC 1〜6 脂肪族、または任意に置換された3〜10員脂環式であり、
式中、Z 2 が、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 4a −、または−S(O) 2 NR 4a −であり、
R 4a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 6 が、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R 7 およびR 7’ の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−NH 2 、−Z 3 −R 8 、C 1〜6 脂肪族、または3〜10員脂環式であり、
式中、Z 3 が、任意に置換されたC 1〜3 アルキレン鎖、−O−、−N(R 7a )−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−CO 2 −、−C(O)NR 7a −、−N(R 7a )C(O)−、−N(R 7a )CO 2 −、−S(O) 2 NR 7a −、−N(R 7a )S(O) 2 −、−OC(O)N(R 7a )−、−N(R 7a )C(O)NR 7a −、−N(R 7a )S(O) 2 N(R 7a )−、または−OC(O)−から選択され、
R 7a が、水素または任意に置換されたC 1〜4 脂肪族であり、
R 8 が、水素、あるいはC 1〜6 脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
CYが
である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Y 9 が炭素であり、X 1 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 2 およびX 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Y 9 が炭素であり、X 1 およびX 3 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
Y 9 が炭素であり、X 1 およびG 14 が窒素であり、X 3 がN(R 4’ )であり、X 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目7)
Y 9 が炭素であり、X 1 およびX 2 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目8)
Y 9 が炭素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 3 が窒素であり、X 1 およびX 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目9)
Y 9 が炭素であり、G 14 が窒素であり、X 3 がN(R 4’ )であり、X 1 およびX 2 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目10)
Y 9 が炭素であり、X 3 が窒素であり、X 2 がN(R 4’ )であり、X 1 およびG 14 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目11)
Y 9 が炭素であり、X 2 が窒素であり、G 14 がN(R 4’ )であり、X 1 およびX 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目12)
Y 9 が炭素であり、X 2 がN(R 4’ )であり、G 14 が窒素であり、X 1 およびX 3 がCHである、項目3に記載の化合物。
(項目13)
R 1 がCyであり、Cyが任意に置換された5〜6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環である、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Cyが、
から選択され、Cyが、R 7 またはR 4’ の1つ以上の出現で任意にさらに置換される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 1 がCyであり、Cyが任意に置換された6員アリール環である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 1 が、−CON(R 4 ) 2 、−C(O)OR 4 、−NHCOR 4 、または−CH 2 OR 4 である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
HYが、
から選択される、項目1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
HYが、
から選択され、
各融合HY基が非置換のものであり、
各非融合HY基が、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換され、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現が、−N(R 11 )C(O)R 10a 、−N(R 11 )C(O)OR 10a 、または−C(O)N(R 11 ) 2 であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 10a が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールで置換されたC 1〜6 脂肪族である、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
HYが、
から選択され、
各融合HY基が非置換のものであり、
各非融合HY基が、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換され、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現が、−N(R 11 )C(O)R 10a 、−N(R 11 )C(O)OR 10a 、または−C(O)N(R 11 ) 2 であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、項目18に記載の化合物。
(項目21)
HYが
であり、HYが、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換される、項目20に記載の化合物。
(項目22)
HYが
であり、式中、R 10’ が、水素、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、CN、CF 3 、OR 10a 、COR 10a であり、R 10 が、NHCOR 10a または−NHC(O)OR 10a である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 10’ が、水素、メチル、またはクロロである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R 10’ がメチルであり、R 10 が−NHCOR 10a である、項目22に記載の化合物。
(項目25)
R 10 が−NHR 11 であり、式中、R 11 が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R 2 が、R 2a の1〜3つの出現で任意に置換された、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールである、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R 2 が、ハロゲン、C 1〜3 アルキル、−CN、C 1〜3 ハロアルキル、−(CH 2 ) p N(R 12b ) 2 、−OR 12b 、−NHC(O)R 12b 、−NHC(O)NHR 12b 、−NHS(O) 2 R 12b 、−S(O) 2 R 12c 、−S(O) 2 N(R 12b ) 2 、−C(O)OR 12b 、−C(O)N(R 12b ) 2 、または−C(O)R 12b の1〜4つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基であり、式中、pが、0〜3である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 2 が、ハロゲン、C 1〜3 アルキル、−CN、C 1〜3 ハロアルキル、−CH 2 N(CH 3 ) 2 、−OC 1〜3 アルキル、−OC 1〜3 ハロアルキル、−SC 1〜3 ハロアルキル、−NHC(O)C 1〜3 アルキル、−NHC(O)NHC 1〜3 アルキル、−NHS(O) 2 C 1〜3 アルキル、または−C(O)Hの1〜4つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基である、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 2 が、ハロゲンの1つまたは2つの出現で置換されたフェニル基である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 2 が、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリルである、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
R 2 が、R 2a の1つ以上の出現で任意に置換された、任意に置換されたN結合3、4、5、6、または7員ヘテロシクリル環である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
R 2 が、1つ以上のC 1〜3 アルキル基、−OR 12b 、または−NR 12b と任意に置換された、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 2 が、C 1〜6 脂肪族であり、R 2a の各出現が、独立して、−C(O)OR 12b 、−C(O)N(R 12b ) 2 、−S(O) 2 N(R 12b ) 2 、−N(R 12e )C(O)R 12b 、または−N(R 12e )SO 2 R 12c である、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 1 が、CY、−CON(R 4 ) 2 、−NHCOR 4 、または−COOR 4 であり、
R 2 が、任意に置換された6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールであり、
HYが、
から選択され、
各融合HY基が非置換のものであり、
各非融合HY基が、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換され、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現が、−N(R 11 )C(O)R 10a または−C(O)N(R 11 ) 2 であり、破線が、一重結合または二重結合を表す、項目1に記載の化合物。
(項目35)
式IIA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
式IIIA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
式IVA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目38)
式VA:
の構造を有する項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目39)
前記化合物が、
から選択される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目40)
項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
(項目41)
別の治療薬をさらに含む、項目40に記載の薬学的組成物。
(項目42)
患者における増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目43)
前記増殖性障害が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌である、項目42に記載の方法。
(項目44)
患者における炎症性障害または心血管障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目45)
前記炎症性障害または心血管障害が、アレルギー/アナフィラキシー、急性および慢性炎症、リウマチ性関節炎、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全から選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
患者におけるVPS34またはPI3K活性を阻害するための方法であって、治療的に有効な量の項目1〜39のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
Claims (42)
- 式IAの化合物
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
−G1−G2−G3−G4−が、−N=C−N−CR3=、=CR3−N−C=N−、=N−C=C−NR14−、または−NR14−C=C−N=であり、
R14の各出現が、独立して、水素、シクロプロピル、またはC1〜6脂肪族から選択される任意に置換された基であり、
R3の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z−R5、またはC1〜6脂肪族および3〜10員脂環式から選択される任意に置換された基であり、
式中、Zが、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され、
R3aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5が、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R1が、−CN、−C(O)N(R4)2、−C(O)OR4、−C(NR4)N(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、−CH2OR4、−CH2N(R4)2、−CH2NHC(O)R4、−SO2N(R4)2、−C(O)NHC(=NH)N(R4)2、−NHSO2OR4、またはCYであり、CYが、3〜7員脂環式;窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル;6〜10員アリール;または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
式中、各R4が、水素、−OH、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、または
R4が、−Z2−R6であり、
式中、Z2が、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、−C(NH)−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6が、水素、−NH2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R4の2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R2が、水素、ハロ、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、R2が、R2aの1〜4つの出現で任意に置換され、R2aの各出現が、独立して、−R12a、−T2−R12d、−T2−R12a、または−V2−T2−R12dであり、
R12aの各出現が、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、もしくは−N(R12e)SO2N(R12b)2、または任意に置換されたC1〜6脂肪族もしくはC1〜6ハロ脂肪族であり、
R12bの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、またはR12bの2つの出現が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成し、
R12cの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、C1〜6ハロ脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R12dの各出現が、独立して、水素、あるいは3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R12eの各出現が、独立して、水素または任意に置換されたC1〜6脂肪族基であり、
V2の各出現が、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−N(R12e)C(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり、
T2が、任意に置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−N(R13)C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R13)−O−によって任意に中断されるか、またはT2もしくはその一部が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意に形成し、R13が、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族基であり、
HYが、
であり、
式中、HYが、R 10 またはR 10’ の1つ以上の出現で置換され、R 10 またはR 10’ の少なくとも1つの出現は、−N(R 11 )C(O)R 10a 、−N(R 11 )C(O)OR 10a 、または−C(O)N(R 11 ) 2 であり、HYおよびR 14 上の置換基が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員の複素環式環を形成し、
R10またはR10’の各出現が、独立して、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、
式中、V1が、−NR11−、−NR11−C(O)−、−NR11−C(S)−、−NR11−C(NR11)−、−NR11C(O)O−、−NR11C(O)NR11−、−NR11C(O)S−、−NR11C(S)O−、−NR11C(S)NR11−、−NR11C(S)S−、−NR11C(NR11)O−、−NR11C(NR11)NR11−、−NR11S(O)2−、−NR11S(O)2NR11−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR11−、−C(O)NR11O−、−SO2−、または−SO2NR11−であり、
R10aの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
T1が、任意に置換されたC1〜6アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖が、−N(R11)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R11)−、−S(O)2N(R11)−、−OC(O)N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−N(R11)SO2−、−N(R11a)C(O)O−、−N(R10a)C(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、もしくは−C(O)N(R11)−O−によって任意に中断されるか、またはT1が、任意に置換された3〜7員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し、
R10bの各出現が、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R11)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R11)2、−S(O)2N(R11)2、−OC(O)N(R11)2、−N(R11)C(O)R10a、−N(R11)SO2R10a、−N(R11)C(O)OR10a、−N(R11)C(O)N(R11)2、または−N(R11)SO2N(R11)2、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R10cの各出現が、独立して、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であるか、または
R10aおよびR10bが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された4〜7員ヘテロシクリル環を形成するが、
但し、
a)R3が水素であるとき、R1が
ではなく、式中、R’が、水素または−C(O)2tBuであり、
b)R3が水素であるとき、R1が−CH2OCH2CH2SiMe3ではなく、
c)R2が水素であり、G1およびG3が窒素であるとき、式IAが互変異性型として存在せず、G1が水素で置換され、
d)HYが
で置換されないことを条件とし、
e)前記化合物が、
以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1がCYであり、CYが
であり、
式中、
X1、X2、およびX3がそれぞれ独立して、N、O、S、NR4’、またはCR7であるが、但し、X1、X2、またはX3のうちの1つのみがOまたはSであってもよいことを条件とし、
Y9が、窒素または炭素であり、
G14が、CR7’、−N=、または−NR4’−であり、
式中、R4’が、独立して、水素、−Z2−R6、任意に置換されたC1〜6脂肪族、または任意に置換された3〜10員脂環式であり、
式中、Z2が、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−であり、
R4aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6が、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、
R7およびR7’の各出現が、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−NH2、−Z3−R8、C1〜6脂肪族、または3〜10員脂環式であり、
式中、Z3が、任意に置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され、
R7aが、水素または任意に置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8が、水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリル、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールから選択される任意に置換された基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Y9が炭素であり、X1が窒素であり、G14がN(R4’)であり、X2およびX3がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、X1およびX3が窒素であり、G14がN(R4’)であり、X2がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、X1およびG14が窒素であり、X3がN(R4’)であり、X2がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、X1およびX2が窒素であり、G14がN(R4’)であり、X3がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、G14がN(R4’)であり、X3が窒素であり、X1およびX2がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、G14が窒素であり、X3がN(R4’)であり、X1およびX2がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、X3が窒素であり、X2がN(R4’)であり、X1およびG14がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、X2が窒素であり、G14がN(R4’)であり、X1およびX3がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Y9が炭素であり、X2がN(R4’)であり、G14が窒素であり、X1およびX3がCHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がCYであり、CYが任意に置換された5〜6員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がCYであり、CYが任意に置換された6員アリール環である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、−CON(R4)2、−C(O)OR4、−NHCOR4、または−CH2OR4である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10aが、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールで置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10’が、水素、メチル、またはクロロである、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10’がメチルであり、R10が−NHCOR10aである、請求項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10が−NHR11であり、式中、R11が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する任意に置換された5〜10員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、R2aの1〜3つの出現で任意に置換された、6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、ハロゲン、C1〜3アルキル、−CN、C1〜3ハロアルキル、−(CH2)pN(R12b)2、−OR12b、−NHC(O)R12b、−NHC(O)NHR12b、−NHS(O)2R12b、−S(O)2R12c、−S(O)2N(R12b)2、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、または−C(O)R12bの1〜4つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基であり、式中、pが、0〜3である、請求項22に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、ハロゲン、C1〜3アルキル、−CN、C1〜3ハロアルキル、−CH2N(CH3)2、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−SC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、−NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hの1〜4つの独立した出現で任意に置換されたフェニル基である、請求項23に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、ハロゲンの1つまたは2つの出現で置換されたフェニル基である、請求項24に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、3〜10員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員ヘテロシクリルである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、R2aの1つ以上の出現で任意に置換された、任意に置換されたN結合3、4、5、6、または7員ヘテロシクリル環である、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、1つ以上のC1〜3アルキル基、−OR12b、または−NR12bと任意に置換された、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、C1〜6脂肪族であり、R2aの各出現が、独立して、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、または−N(R12e)SO2R12cである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、または−COOR4であり、
R2が、任意に置換された6〜10員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 別の治療薬をさらに含む、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 患者における増殖性障害を治療する組成物であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記増殖性障害が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌である、請求項38に記載の組成物。
- 患者における炎症性障害または心血管障害を治療する組成物であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記炎症性障害または心血管障害が、アレルギー/アナフィラキシー、急性および慢性炎症、リウマチ性関節炎、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全から選択される、請求項40に記載の組成物。
- 患者におけるVPS34またはPI3K活性を阻害するための組成物であって、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
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