RU2506259C1 - Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты - Google Patents
Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2506259C1 RU2506259C1 RU2012151966/04A RU2012151966A RU2506259C1 RU 2506259 C1 RU2506259 C1 RU 2506259C1 RU 2012151966/04 A RU2012151966/04 A RU 2012151966/04A RU 2012151966 A RU2012151966 A RU 2012151966A RU 2506259 C1 RU2506259 C1 RU 2506259C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- amino
- benzoic acid
- nitroaniline
- dichloro
- Prior art date
Links
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}-бензойной кислоты, включающий ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина уксусным ангидридом, нуклеофильное замещение атома хлора, при взаимодействии двух молекул N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилина друг с другом и с 4-гидроксибензойной кислотой в ДМСО в присутствии K2CO3, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты, причем ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина проводят при температуре 90°C в течение 1 ч и мольном соотношении 4,5-дихлор-2-нитроанилин:уксусный ангидрид=1:2.0, нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии K2CO3 в течение 3 часов при температуре 110°C и мольном соотношении N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилин:4-гидроксибензойная кислота=2:1, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты проводят SnCl2·2H2O при температуре 110°C в течение 1 ч в ледяной уксусной кислоте и мольном соотношении 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}-бензойная кислота: SnCl2·2H2O=1:6.5. Технический результат: разработан высокоэффективный способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}-бензойной кислоты, отличающийся небольшими временными затратами на получение целевого продукта с высоким выходом и высокой чистотой. 3 пр.
Description
Изобретение относится к способу синтеза мономеров для ароматических конденсационных полимеров типа АБ, в частности к получению 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты.
Известными аналогами данного соединения являются 3,4-диаминобензойная кислота и 4-(3,4-диаминофенокси)бензойная кислота. Подобные мономеры используются для получения полибензимидазолов (АБ-ПБИ). Последние, после их допирования минеральными кислотами, применяются в качестве протонпроводящих мембран для топливных элементов (Asensio J.A., Borros S., Gomez-Romero P. // J. Polym. Sci., Polym. Chem. 2002. V.40. №21. P.3703; Kim H-J., Cho S.Y., An S.J., Eun Y.C., Kim J.-Y., Yoon H.- K., Kweon H.- J., Yew K.H. // Macromol. Rapid Commun. 2004. V.25. №8. P.894; Asensio J.A., Borros S., Gomez-Romero P. // J. Electrochem. Soc. 2004. V.151. №2. P.A304 -A310; Uchida H., Yamada Y., Asano N., Watanabe M., Litt M. // Electrochemistry. 2002. V.70. P.943; Yang J., He R., Che Q., Gao X, Shi L. // Polym. Int. 2010, 59, 1695-1700; Лейкин А.Ю., Русанов А.Л., Бегунов P.C., Фоменков А.И. // Высокомолекулярные соединения, 2009, том 51, №7, с.1264-1268; US Patent 5599639. Sansone M.J., Onorato F.J., Ogata N., (1997)). К недостаткам мембран, полученных на основе 3,4-диаминобензойной или 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислот, относится невысокая протонная проводимость, которая определяется количеством допагента в полимерной матрице. Увеличение протонной проводимости достигается введением дополнительных центров для допирования, каковыми являются бензимидазольные фрагменты, находящиеся в виде боковых подвесок к главной полимерной цепи (Патент РФ 2364439. Лейкин А.Ю., Лихачев Д.Ю., Русанов А.Л. (2009); Патент РФ 2276160. Лейкин А.Ю., Лихачев Д.Ю., Русанов А.Л. (2006)).
Цель изобретения - создание высокоэффективного способа синтеза 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Я-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты, позволяющего минимизировать операционное время процесса и получать целевой продукт с высоким выходом и высокой степени чистоты.
Поставленная цель достигается тем, что в качестве исходного субстрата используется 4,5-дихлор-2-нитроанилин. В результате отпадает необходимость в проведении дополнительных стадий нитрования и восстановления. Наличие атома хлора в положении 4 приводит к уменьшению времени и температуры реакции ароматического нуклеофильного замещения галогена в положении 5 в 4,5-дихлор-2-нитроанилине. Этому же способствует проведение ацилирования аминогруппы, в результате чего снижается ее дезактивирующее влияние на процесс формирования полиядерной структуры мономера. Применение в качестве растворителя уксусной кислоты и SnCl2·2H2O как восстанавливающего агента позволяет проводить одновременно и процесс восстановления нитрогруппы до амино- и осуществлять реакцию восстановительной циклизации с образованием бензимидазольного фрагмента. Причем ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина проводят при температуре 90°С в течение 1 ч и мольном соотношении 4,5-дихлор-2-нитроанилин:уксусный ангидрид=1:2.0, нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии K2CO3 в течение 3 часов при температуре 110°С и мольном соотношении М-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилин: 4-гидроксибензойная кислота = 2:1, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты проводят SnCl2·2H2O при температуре 110°С в течение 1 ч в ледяной уксусной кислоте и мольном соотношении 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси)бензойная кислота: SnCl2·2H2O = 1:6.5. Реализация предложенной схемы получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты позволяет получать целевой продукт с суммарным выходом 70.35%.
Строение и чистоту промежуточных соединений и целевых продуктов анализировали методами ЯМР 1H - и масс-спектрометрии, определением температуры плавления и элементного состава.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилин
20.7 г (0.1 моль) 4,5-дихлор-2-нитроанилина и 18.9 мл (0.2 моль) уксусного ангидрида нагревали при 90°С 1 ч. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок отфильтровывали и промывали холодным изопропиловым спиртом. Выход 23.4 г (94%), Тпл 128-131°С.
Найдено, %: С 38.58; Н 2.43; N 11.20; C8H6C12N2O3.
Вычислено, %: С 38.55; Н 2.40; N 11,25.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 500 МГц) δ, м.д., (j,Гц): 2.10 (т) (3Н, СН3, j=7,35), 7.96 (с) (1H, Н6), 8.28 (с) (1H, Н3), 10.31 (с) (1H, NH). MS, m/z (Iотн, %): 249 (18) [М]+, 203 (27), 177 (7), 160 (8), 133 (6), 97 (14), 88 (9), 62 (11), 43 (100).
Пример 2. 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойная кислота
25.9 г (0.1875 моль) K2CO3 и 5.2 г (0.0375 моль) 4-гидроксибензойной кислоты в 200 мл ДМСО нагревается при 75°С 0.2 ч. После чего прибавляется 18.7 г (0.05 моль) N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилина. Реакционная масса перемешивается 3 ч при 110°С. После охлаждения реакционная смесь выливается в воду. Выпавший осадок отфильтровывается, промывается несколько раз водой, сушится и перекристаллизовывается из смеси ДМФА и изопропилового спирта в соотношении 2:1. Выход 17.0 г (87%). Г пл. 292-306°С.
Найдено, %: С 48.28; Н 2.82; N 10.59; C21H14Cl2N4O8.
Вычислено, %: С 48.37; Н 2.69; N 10.75.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 500 МГц) δ, м.д., (J, Гц): 2.11 (с) (3Н, СН3), 7.13 (с) (1Н,H6'), 7.22 (д) (2Н, Н3,5, j=8.76 Гц), 7.80 (с) (1Н, Н6''), 7.97 (д) (2Н, Н2,6, j=8.74 Гц), 8.25 (с) (1Н, Н3"), 8.48 (с) (1Н, Н3'), 9.39 (с) (1Н, NH), 10.26 (с) (1Н, NHCOCH3), 13.00 (с) (1Н, СООН). MS, m/z (Iотн, %): 521 (79) [М]+, 480 (3), 474 (12) [М - NO2]+, 461 (4), 460 (21), 458 (42), 456 (100), 443 (6), 427 (18), 413 (6), 399 (4), 397 (9), 365 (3), 353 (4), 351 (7), 306 (4), 244 (4), 140 (3), 44 (12), 43 (30).
Пример 3. 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1H-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойная кислота
15.6 г (0.030 моль) 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты и 44.1 г (0.195 моль) SnCl2-2H20 перемешиваются в 200 мл ледяной уксусной кислоты при 110°С 1 ч. Затем 180 мл уксусной кислоты отгоняются, а оставшаяся часть обрабатывается 25%-ным водным аммиаком до рН 7-8. Осадок отфильтровывается и высушивается при 60°С. После чего осадок вносится в 400 мл безводного изопропилового спирта и нагревается до кипения при перемешивании 0.5 ч. Горячий спирт отделяется фильтрованием. После охлаждения спирта выпавший осадок отфильтровывается. Выход 11.4 г (86%), Tпл>300°С.
Найдено, %: С 56.73; Н 3.58; N 12.67; C21H16Cl2N4O3.
Вычислено, %: С 56.88; Н 3.61; N 12.64.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 2.43 (с) (3Н, СН3), 6.42 (с) (1Н, Н6'), 6.67 (с) (1Н, Н3'), 6.86 (д) (2Н, Н3,5, j=9.03 Гц), 6.91 (с) (1Н, Н7"), 6.98 (с) (1H, Н4"), 7.89 (д) (2Н, Н2,6, J=8.77 Гц), 8.34 (с) (1Н, NH(Ph)2), 12.11 (с) (1Н, NH3''). Сигналы протонов NH2- и СООН-групп в спектре ЯМР 1Н отсутствуют ввиду быстрого дейтерообмена. Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 443 (69) [М]+, 407 (45), 371 (32), 276 (74), 230 (63), 166 (19), 136 (23), 130 (47), 74 (39),41 (32).
Claims (1)
- Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты
включающий ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина уксусным ангидридом, нуклеофильное замещение атома хлора, при взаимодействии двух молекул N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилина друг с другом и с 4-гидроксибензойной кислотой в ДМСО в присутствии K2CO3, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты, причем ацилирование 4,5-дихлор-2-нитроанилина проводят при температуре 90°C в течение 1 ч и мольном соотношении 4,5-дихлор-2-нитроанилин:уксусный ангидрид=1:2.0, нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии K2CO3 в течение 3 часов при температуре 110°C и мольном соотношении N-ацетил-4,5-дихлор-2-нитроанилин:4-гидроксибензойная кислота=2:1, восстановление 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойной кислоты проводят SnCl2·2H2O при температуре 110°C в течение 1 ч в ледяной уксусной кислоте и мольном соотношении 4-{5-[(5-ацетамидо-2-хлор-4-нитрофенил)амино]-2-хлоро-4-нитрофенокси}бензойная кислота: SnCl2·2H2O=1:6,5.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012151966/04A RU2506259C1 (ru) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012151966/04A RU2506259C1 (ru) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2506259C1 true RU2506259C1 (ru) | 2014-02-10 |
Family
ID=50032213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012151966/04A RU2506259C1 (ru) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2506259C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA008779B1 (ru) * | 2002-12-13 | 2007-08-31 | Алтана Фарма Аг | 4-замещённые бензимидазолы и их применение в качестве ингибиторов желудочной секреции |
WO2008137027A2 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Amgen Inc. | Compounds as crth2 and/or pgd2 receptors modulators and their use for treating asthma and allergic inflammation |
-
2012
- 2012-12-04 RU RU2012151966/04A patent/RU2506259C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA008779B1 (ru) * | 2002-12-13 | 2007-08-31 | Алтана Фарма Аг | 4-замещённые бензимидазолы и их применение в качестве ингибиторов желудочной секреции |
WO2008137027A2 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Amgen Inc. | Compounds as crth2 and/or pgd2 receptors modulators and their use for treating asthma and allergic inflammation |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2013293974B2 (en) | Method for Producing 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridin-2-Carbonitrile, and Intermediate thereof | |
KR101472686B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
KR20170029501A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
AU2010299483A1 (en) | Process for the preparation of sorafenib tosylate | |
KR20060052532A (ko) | 히드록시나프토산 히드라지드 화합물 및 그의 제조 방법 | |
Singleton et al. | Synthesis of 1, 8-diazaanthracenes as building blocks for internally functionalized aromatic oligoamide foldamers | |
RU2506259C1 (ru) | Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты | |
US20070255075A1 (en) | Aromatic Diamine And Method For Manufacturing Same | |
CN111333543A (zh) | 一种利匹韦林中间体的合成方法 | |
CN101381329A (zh) | 磺化芳香二羧酸及其制备方法 | |
CN110437078A (zh) | 9,9-双[4-氨基苯基]芴衍生物的制备方法 | |
CN102363607B (zh) | 以强酸性室温离子液体为介质合成马来酰亚胺的方法 | |
Zhu et al. | A click chemistry approach for the synthesis of macrocycles from aryl amide-based precursors directed by hydrogen bonding | |
RU2409555C1 (ru) | Способ получения сложных эфиров 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислоты | |
RU2409554C1 (ru) | Способ получения 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислоты | |
Tamura et al. | A New Synthesis of. alpha.-Asymmetric Nitroxide Radicals | |
CN107382898B (zh) | 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法 | |
AU2013315643B2 (en) | An improved process for the preparation of 2-amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine from 4-amino-2,5-dimethoxypyrimidine | |
CN107406385B (zh) | 二胺化合物及其中间体的制造方法 | |
EP3356372B1 (en) | Novel process for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein | |
CN103773360A (zh) | 一种希夫碱荧光聚合物及其制备方法 | |
CN105175400A (zh) | 一种阿法替尼中间体的制备方法 | |
CN103724248A (zh) | 维格列汀工艺杂质的制备方法 | |
RU2298548C1 (ru) | Способ получения арилхлорсульфонилбензамидов из бензойных кислот | |
RU2552523C1 (ru) | Способ получения ароматических ациклических полиимидов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141205 |