EA008779B1

EA008779B1 - 4-замещённые бензимидазолы и их применение в качестве ингибиторов желудочной секреции

Info

Publication number: EA008779B1
Application number: EA200500895A
Authority: EA
Inventors: Витториа Хиеза; Андреас Пальмер; Кристоф Брем; Герхард Грундлер; Йёрг Зенн-Бильфингер; Вольфганг-Александер Зимон; Штефан Постиус; Вольфганг Кромер; Вильм Бур; Петер Ян Циммерманн
Original assignee: Алтана Фарма Аг
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2007-08-31
Also published as: MXPA05006052A; KR20050084170A; HRP20050612A2; RS20050435A; CA2508838A1; EA200500895A1; AU2003294831A1; US20060194969A1; CO5580786A2; EP1575924A1; JP2006511600A; NZ540862A; IS7926A; TW200504031A; NO20053242D0; NO20053242L; WO2004054984A1; PL375820A1; AR043063A1; BR0317041A

Abstract

Настоящее изобретение относится к 6-замещенным бензимидазолам формулы 1, в которых X представляет собой О (кислород) или NH и Y имеет значение -СН-Ar, где Ar представляет собой моно- или бициклический ароматический остаток, или Y представляет собой группу gp формулы (gp), где Z имеет значение -CHR8- или CHR8-CHR9-. Соединения являются ингибиторами желудочной секреции и оказывают отличное желудочное и кишечное защитное действие.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые могут использоваться в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений для получения лекарственных средств.

Уровень техники

В ЕР 266326 (который соответствует И8 5106862) описаны производные бензимидазола с очень широким рядом заместителей, которые являются активными в качестве противоязвенных агентов. Заявка ШО 97/47603 (которая соответствует И8 6465505) раскрывает производные бензимидазола, замещенные 2,6-диалкилфенильной группой, которые являются эффективными в качестве ингибиторов Н⁺,К⁺АТФазы.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1

в которой

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_2-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино или С_1-4-алкилкарбонилокси-С_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонил, гидрокси-С_1-4-алкил, фтор-С_2-4-алкил, арил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, гидрокси или С_1-4-алкокси,

КЗ представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, циано, группу -СО-ЫК31К32, группу 8О₂-ЫК31К32 или группу Не!, где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или С3-7-циклоалкил, амино и

К32 представляет собой водород, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или где

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, Ы-С_1-4-алкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу и

Не! представляет собой гетероциклический остаток, замещенный К33, КЗ 4 и К35, выбранными из группы, состоящей из оксадиазола, дигидрооксазола, дигидроимидазола, оксазола, имидазола, изоксазо ла, дигидроизоксазола, пиразола и тетразола, где

К33 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4-алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4алкоксикарбониламино или сульфонил,

К34 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

К35 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С _1-4-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Υ имеет значение -СН₂-Аг, где

Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический остаток, замещенный К4, К5, К6 и К7, которые выбраны из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,

1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фурила, бензофурила, тиенила, бензотиенила, тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, или Υ обозначает группу др

где Ζ имеет значение -СНК8- или -СНК8-СНК9-, где в Аг и/или в группе др

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4

- 1 008779 алкоксикарбониламино или сульфонил,

К5 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С1_₄-алкокси, С1_₄-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

Кб представляет собой водород, С_1-4-алкил или галоген и

К7 представляет собой водород, С_1-4-алкил или галоген,

К8 представляет собой водород, С_1-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси карбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси,

К9 представляет собой водород, С_1-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбониламино или С1-4-алкокси-С1-4-алкилкарбонилокси и где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, при условии, что К3 не представляет собой водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Аг и К2 обозначает водород, С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, и солям этих соединений.

С_1-4-Алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пропильная, изопропильная, этильная и метильная группы.

С_3-7-Циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых циклопропил, циклобутил и циклопентил являются предпочтительными.

С_3-7-Циклоалкил-С_1-4-алкил представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкильных групп, которая замещена одной из указанных выше С_3-7-циклоалкильных групп. Примерами являются циклопропилметильная, циклогексилметильная и циклогексилэтильная группы.

С_1-4-Алкокси представляет собой группы, которые кроме атома кислорода содержат линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси и предпочтительно этокси и метоксигруппы.

С_1-4-Алкокси-С_1-4-алкил представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкильных групп, которая замещена одной из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп. Примерами являются метоксиметильная, метоксиэтильная группа и бутоксиэтильная группы.

С_1-4-Алкоксикарбонил (-СО-С_1-4-алкокси) представляет собой карбонильную группу, с которой связана одна из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп. Примерами являются метоксикарбонильная (СН₃ОС(О)-) и этоксикарбонильная группы (СН₃СН₂О-С(О)-).

С2-4-Алкенил представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода. Примерами являются 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пропенильная и 2-пропенильная группы (аллильная группа).

С2-4-Алкинил представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода. Примерами являются 2-бутинильная, 3-бутинильная и предпочтительно 2-пропинильная группы (пропаргильная группа).

Фтор-С_1-4-алкил представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкильных групп, которая замещена одним или несколькими атомами фтора. Примером является трифторметильная группа.

Гидрокси-С_1-4-алкил представляет собой указанные выше С_1-4-алкильные группы, которые замещены гидроксигруппой. Примерами являются гидроксиметильная, 2-гидроксиэтильная и 3-гидроксипропильная группы.

С1-4-Алкилкарбонил представляет собой группу, которая кроме карбонильной группы содержит одну из указанных выше С1-4-алкильных групп. Примером является ацетильная группа.

Моно- или ди-С_1-4-алкиламино представляет собой аминогруппу, которая замещена одной или двумя одинаковыми или различными группами из указанных выше С1-4-алкильных групп. Примерами являются диметиламино, диэтиламино и диизопропиламиногруппы.

Моно- или ди-С1-4-алкиламино-С1-4-алкилкарбонил представляет собой С1-4-алкилкарбонильную группу, которая замещена моно- или ди-С_1-4-алкиламиногруппами. Примерами являются диметиламинометилкарбонильная и диметиламиноэтилкарбонильная группы.

Фтор-С_2-4-алкил представляет собой С_2-4-алкильные группы, которые замещены одним или несколькими атомами фтора. Примером является 2,2,2-трифторэтильная группа.

- 2 008779

Лрил-С1_4-алкокси обозначает арилзамещенный С1.4-алкоксирадикал. Примером является радикал бензилокси.

Арил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил обозначает одну из указанных выше С_1-4-алкильных групп, которая замещена одним из указанных выше арил-С_1-4-алкоксирадикалов. Примером является бензилоксиметильный радикал.

Галоген в настоящем изобретении представляет собой бром, хлор и фтор.

С1-4-Ллкокси-С1-4-алкокси представляет собой одну из указанных выше С1-4-алкоксигрупп, которая замещена другой С_1-4-алкоксигруппой. Примерами являются группы 2-(метокси)этокси (СН₃-О-СН₂-СН₂О-) и 2-(этокси)этокси (СН₃-СН₂-0-СН₂-Сн₂-О-).

С_1-4-Алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкокси-С_1-4алкильных групп, которая замещена одной из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп. Примером является группа 2-(метокси)этоксиметил (СН3-О-СН2-СН2-О-СН2-).

Фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкильных групп, которая замещена фтор-С_1-4-алкоксигруппой. Фтор-С_1-4-алкокси в этом случае представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп, которая полностью или почти полностью замещена фтором. Примерами полностью или почти полностью фторзамещенных С_1-4-алкоксигрупп являются 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси, 2-трифторметил-2-пропокси, 1,1,1-трифтор-2-пропокси, перфтор-трет-бутокси, 2,2,3,3,4,4,4гептафтор-1-бутокси, 4,4,4-трифтор-1-бутокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, особенно 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметокси и предпочтительно дифторметоксигруппы.

С_1-7-Λлкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода. Примерами являются гептил, изогептил (5-метилгексил), гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

С_2-4-Алкенилокси представляет собой группы, которые кроме атома кислорода содержат одну из указанных выше С_2-4-алкенильных групп. Примерами являются 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 1пропенилокси и 2-пропенилоксигруппы (аллилоксигруппа).

Карбокси-С_1-4-алкил представляет собой С_1-4-алкильную группу, которая замещена карбоксильной группой. Примерами являются карбоксиметильная и 2-карбоксиэтильная группы.

С_1-4-Алкоксикарбонил-С_1-4-алкил представляет собой С_1-4-алкильную группу, которая замещена одной из указанных выше С_1-4-алкоксикарбонильных групп. Примерами являются метоксикарбонилметильная и этоксикарбонилметильная группы.

Лрил-С1-4-алкил обозначает арилзамещенный С1-4-алкильный радикал. Примером является бензильный радикал.

С_1-4-Алкилкарбониламино представляет собой аминогруппу, к которой присоединена С_1-4-алкилкарбонильная группа. Примерами являются пропиониламино (С₃Н₇С(О)ИН-) и ацетиламиногруппы (ацетамидогруппа) (Сн₃С(О)ИН-).

С_1-4-Алкоксикарбониламино представляет собой аминогруппу, которая замещена одной из указанных выше С_1-4-алкоксикарбонильных групп. Примерами являются этоксикарбониламино и метоксикарбониламиногруппы.

С_1-4-Алкокси-С_1-4-алкоксикарбонил представляет собой карбонильную группу, к которой присоединены указанные выше С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксигруппы. Примерами являются 2-(метокси)этоксикарбонильная (СН3-О-СН2СН2-О-СО-) и 2-(этокси)этоксикарбонильная группы (СН3СН2-О-СН2СН2-О-СО-).

С_1-4-Алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино представляет собой аминогруппу, которая замещена одной из указанных выше С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбонильных групп. Примерами являются 2-(метокси) этоксикарбониламино и 2-(этокси)этоксикарбониламиногруппы.

С2-7-Ллкенил представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода. Примерами являются 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная (аллильная) и винильная группы. Указанные выше С_2-4-алкенильные группы являются предпочтительными.

С2-7-Ллкенил представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода. Примерами являются 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная (аллильная) и винильная группы. Указанные выше С2-4-алкенильные группы являются предпочтительными.

Оксозамещенный С_1-4-алкокси представляет собой С_1-4-алкоксигруппу, которая вместо метиленовой группы содержит карбонильную группу. Примером является 2-оксопропоксигруппа.

С_3-7-Циклоалкокси представляет собой циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси, из которых циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси являются предпочтительными.

С_3-7-Циклоалкил-С_1-4-алкокси представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп, которая замещена одной из указанных выше С_3-7-циклоалкильных групп. Примерами являются циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклогексилэтоксигруппы.

- 3 008779

Гидрокси-С1_4-алкокси представляет собой указанную выше С_1-4-алкоксигруппу, которая замещена гидроксигруппой. Предпочтительным примером является 2-гидроксиэтоксигруппа.

С_1-4-Алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп, которая замещена одной из указанных выше С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксигрупп. Предпочтительным примером является метоксиэтоксиэтоксигруппа.

Сз_-7-Циклоалкокси-С_1-4-алкокси представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп, которая замещена одной из указанных выше С_3-7-циклоалкоксигрупп. Примерами являются циклопропоксиметокси, циклобутоксиметокси и циклогексилоксиэтоксигруппы.

С_3-7-Циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп, которая замещена одной из указанных выше С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкоксигрупп. Примерами являются циклопропилметоксиэтокси, циклобутилметоксиэтокси и циклогексилэтоксиэтоксигруппы.

С_1-4-Алкилкарбонилокси представляет собой С_1-4-алкилкарбонильную группу, которая связана с атомом кислорода. Примером является ацетоксигруппа (СН₃СО-О-).

С_1-4-Алкилкарбонилокси-С_1-4-алкил представляет собой одну из указанных выше С_1-4-алкильных групп, которая замещена одной из указанных выше С_1-4-алкилкарбонилоксигрупп. Примером является ацетоксиметильная группа (СН₃СО-О-СН₂).

Галоген-С1-4-алкокси представляет собой С1-4-алкоксигруппы, которые полностью или почти полностью замещены галогеном. Почти полностью здесь обозначает, что более половины атомов водорода в С_1-4-алкоксигруппах замещены атомами галогена. Галоген-С_1-4-алкоксигруппы, в первую очередь, представляют собой хлор- и/или, в частности, фторзамещенные С_1-4-алкоксигруппы. Примерами галогензамещенных С_1-4-алкоксигрупп являются 2,2,2-трихлорэтокси, гексахлоризопропокси, пентахлоризопропокси, 1,1,1-трихлор-3,3,3-трифтор-2-пропокси, 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропокси, 1,1,1-трихлор-2-пропокси, 3бром-1,1,1-трифтор-2-пропокси, 3-бром-1,1,1-трифтор-2-бутокси, 4-бром-3,3,4,4-тетрафтор-1-бутокси, хлордифторметокси, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси, 2-трифторметил-2-пропокси, 1,1,1-трифтор-2-пропокси, перфтор-трет-бутокси, 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор-1-бутокси, 4,4,4-трифтор-1-бутокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, в частности 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметокси и предпочтительно дифторметоксигруппы.

Моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси представляет собой С_1-4-алкилкарбонилоксигруппу, которая замещена одной из указанных выше моно- или ди-С_1-4-алкиламиногрупп. Примерами являются диметиламинометилкарбонилокси и диметиламиноэтилкарбонилоксигруппы.

С_1-4-Алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси представляет собой один из указанных выше С_1-4-алкилкарбонилоксирадикалов, который замещен одной из указанных выше С_1-4-алкоксигрупп. Примером является метоксиметилкарбонилоксигруппа.

Возможными солями соединений формулы 1 или 2 в зависимости от заместителя являются особенно все кислотные аддитивные соли. Особенно предпочтительны фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно используемых в фармацевтической промышленности. Подходящими являются водорастворимые и водонерастворимые кислотные аддитивные соли с кислотами, такими как, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Б-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, бутановая кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, оксалиновая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, где кислоты для приготовления соли используются в зависимости от того, является ли кислота моно- или полиосновной, и от того, какая соль необходима - в эквимолярном количественном соотношении или другом соотношении.

Фармакологически неприемлемые соли, которые могут быть получены изначально, например, в продуктах для получения соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли способами, известными специалисту в данной области техники.

Специалисту в данной области техники известно, что соединения по изобретению и их соли, например, если они выделены в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Данное изобретение также включает все сольваты, и в частности все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты, и в частности все гидраты солей соединений формулы I.

Один вариант осуществления (вариант осуществления а) включает соединения формулы 1, в которых

К.1 представляет собой моно- или ди-С_1-4-алкиламино,

К2, К3, X и Υ имеют указанные выше значения по изобретению, при условии, что К3 не имеет значение водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Аг и К2 обозначает водород, С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, и соли этих соединений.

Один вариант осуществления (вариант осуществления б) включает соединения формулы 1, в которых

К1 представляет собой С_1-4-алкилкарбонилокси-С_1-4-алкил и

- 4 008779

К2, КЗ, X и Υ имеют указанные выше значения по изобретению, и соли этих соединений.

Другой вариант осуществления (вариант осуществления в) включает соединения формулы 1, в которых

К2 представляет собой гидрокси или С_1-4-алкокси и

К1, КЗ, X и Υ имеют указанные выше значения по изобретению, и соли этих соединений.

Другой вариант осуществления (вариант осуществления г) включает соединения формулы 1, в которых

КЗ представляет собой циано, группу 8Ο₂-ΝΚ31Κ32 или группу Не! и где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил, амино и

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, №С_1-4-алкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу и

Не! представляет собой гетероциклический остаток, замещенный К33, К34 и К35, выбранный из группы, состоящей из оксадиазола, дигидрооксазола, дигидроимидазола, оксазола, имидазола, изоксазола, дигидроизоксазола, пиразола и тетразола, где

К33 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4-алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкоксиС_1-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

К34 представляет собой водород, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

К35 представляет собой водород, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси, где

К1, К2, X и Υ имеют указанные выше значения по изобретению, и соли этих соединений.

Другой вариант осуществления (вариант осуществления д) включает соединения формулы 1, в которых

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси- С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_2-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил или гидрокси-С_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонил, гидрокси-С_1-4-алкил, фтор-С_2-4-алкил, арил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил,

К3 представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу <Ό-ΝΚ31Κ32, где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4алкил или С3-7-циклоалкил и

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, №С_1-4-алкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Υ представляет собой или -СН₂-Аг, где

Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический остаток, замещенный К4, К5, К6 и К7, который выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,

1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фурила, бензофурила, тиенила, бензотиенила, тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, или

Υ обозначает группу др

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4

- 5 008779 алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С1_-4-алкил, арилокси, арил-С1_-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

К5 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

К6 представляет собой водород, С_1-4-алкил или галоген и

К8 представляет собой водород, С_1-7-алкил, С_1-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С1-4-алкокси, Сз-7-циклоалкокси, Сз-7-циклоалкил-С1-4-алкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, См-алкокси-Смалкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_З-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_З-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси,

К9 представляет собой водород, С1-7-алкил, С₂-7-алкенил, гидроксил, С_м-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_З-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси и где арил представляет собой фенил или замещенный фенил с одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, при условии, что КЗ не имеет значение водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Лг, и соли этих соединений.

Другой вариант осуществления (вариант осуществления е) включает соединения формулы 1, в которых

К1 представляет собой водород, С_м-алкил, Сз-7-циклоалкил, Сз-7-циклоалкил-С1-4-алкил, С_м-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_1-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил или гидроксиС_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, арил, С_З-7-циклоалкил, С_З-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонил, гидрокси-С_1-4-алкил или фтор-С_2-4алкил,

КЗ представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -СО-ККЗ1КЗ2, где

КЗ1 представляет собой водород, гидроксил, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4алкил,

КЗ2 представляет собой водород, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, или где

КЗ1 и КЗ2 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, Ы-С_1-4-алкилпиперазино или морфолиногруппу,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Υ или имеет значение -СН₂-Аг, где

1,2,З-триазолила, индолила, бензимидазолила, фурила, бензофурила, тиенила, бензотиенила, тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, или

Υ обозначает группу др

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4алкилкарбонил, карбокси, С_м-алкоксикарбонил, карбокси-С1-4-алкил, См-алкоксикарбонил-См-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

- 6 008779

К8 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино,

К9 представляет собой водород, С_1-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино и где арил представляет собой фенил или замещенный фенил с одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, при условии, что К3 не имеет значение водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Аг, и соли этих соединений.

В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1а

Аг в которых

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_2-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил, гидроксиС_1-4-алкил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино или С_1-4-алкилкарбонилокси-С_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонил, гидрокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкил, арил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, гидрокси или С_1-4-алкокси,

К3 представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, циано, группу -СО-КК.31В32, группу 8Θ₂-ΝΒ31Β32 или группу Не!, где

К35 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический остаток, замещенный К4, К5, Кб и К7, который выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,

1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фурила, бензофурила, тиенила, бензотиенила, тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, где

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил,

- 7 008779 галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4алкоксикарбониламино или сульфонил,

К7 представляет собой водород, С_1-4-алкил или галоген и где арил представляет собой фенил или замещенный фенил с одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, при условии, что КЗ не имеет значение водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Лг и К2 обозначает водород, С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, и солям этих соединений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1а, в которых

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_2-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил или гидрокси-С_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонил, гидрокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкил, арил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил,

КЗ представляет собой фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -ί.Ό-ΝΚ31Κ32. где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил и

К32 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или где

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4алкоксикарбониламино или сульфонил,

К7 представляет собой водород, С_1-4-алкил или галоген и где арил представляет собой фенил или замещенный фенил с одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С1-4-алкила, С1-4-алкокси, карбокси, С1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, и солям этих соединений.

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси- С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_1-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил или гидрокси-С_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонил, гидрокси-С_1-4-алкил или фтор-С_2-4алкил,

К3 представляет собой фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -СО-NК31К32, где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4алкил и

К32 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или

- 8 008779 где

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, Ы-С_1-4-алкилпиперазино или морфолиногруппу,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

К7 представляет собой водород, С_1-4-алкил или галоген и где арил представляет собой фенил или замещенный фенил с одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, и солям этих соединений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1Ь

в которых

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси- С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_1-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил, гидроксиС_1-4-алкил, моно-или ди-С_1-4-алкиламино или С_1-4-алкилкарбонилокси-С_1-4-алкил,

КЗ представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, циано, группу-СО-NК31К32, группу 8Ο₂-ΝΚ31Κ32 или группу Не!, где

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкенилокси, С_1-4алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4алкоксикарбониламино или сульфонил,

- 9 008779

К5 представляет собой водород, С1_4-алкил, С1_4-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Ζ имеет значение -СНК8- или -СНК8-СНК9-, где

К8 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбониламино или С1-4-алкокси-С1-4-алкилкарбонилокси,

К9 представляет собой водород, С_1-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбониламино или С1-4-алкокси-С1-4-алкилкарбонилокси и где арил представляет собой фенил или замещенный фенил с одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, и солям этих соединений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1Ь, в которых

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси- С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_1-4-алкенил, С_1-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил или гидрокси-С_1-4-алкил,

КЗ представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -ίΌ-ΝΚ31Κ.32, где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или С3-7-циклоалкил и

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Ζ имеет значение -СНК8- или -СНК8-СНК9-, где

- 10 008779

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_1-4-алкинил, фтор-С_1-4-алкил или гидрокси-С_1-4-алкил,

К3 представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу-СО-ЫК31К32, где

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, Ы-С_1-4-алкнлпиперазино или морфолиногруппу,

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидроксиА^-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С_1-4алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Ζ имеет значение -СНК8- или -СНК8-СНК9-, где

К9 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино и где арил представляет собой фенил или замещенный фенил с одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбоннла, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, и солям этих соединений.

Соединения формулы 1Ь имеют вплоть до трех хиральных центров в своей структуре. Данное изобретение, таким образом, относится ко всем возможным стереоизомерам в любом соотношении смеси друг к другу, включая чистые энантиомеры, которые являются предпочтительными объектами изобретения.

Среди соединений формулы 1а предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1а-1

в которых

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-диклоалкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкоксиС_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси, С_1-4-алкокси или арил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, циано, группу -6Ό-ΝΙΚ31ΙΚ32, группу 8Ο₂-ΝΚ31Κ32 или группу Не!, где

- 11 008779

К31 представляет собой водород, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил или амино и

К32 представляет собой водород или С_1-7-алкил, или где

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, Ы-С_1-4-алкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу и

Не! представляет собой гетероциклический остаток, замещенный К33, К34 и К35, выбранный из группы, состоящей из оксадиазола, дигидрооксазола и дигидроимидазола, где

К33 представляет собой водород или С_1-4-алкил,

К34 представляет собой водород или С_1-4-алкил,

К35 представляет собой водород или С_1-4-алкил,

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4-алкоксикарбонил, трифторметил, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино,

К5 представляет собой водород, С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси и

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ, и соли этих соединений.

Среди соединений формулы 1а особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1 а-1, где

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил или гидрокси-С_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород или С_1-4-алкил,

КЗ представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -ΟΟ-ΝΚ31Κ32, где

К31 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или С_3-7циклоалкил и

К32 представляет собой водород или С_1-7-алкил или где

Особенно предпочтительными соединениями формулы 1 а-1 являются соединения, в которых

К1 представляет собой С_1-4-алкил,

К2 представляет собой С_1-4-алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -СО-ЫК31К32, где

К32 представляет собой водород или С_1-4-алкил,

К4 представляет собой С_1-4-алкил или С_1-4-алкилкарбониламино,

К5 представляет собой С_1-4-алкил,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ, и их соли.

Среди соединений формулы 1Ь соединения формулы 1Ь-1

К8 являются предпочтительными.

Предпочтительными соединениями формулы 1Ь-1 являются соединения, в которых

К1 представляет собой С_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -ΟΘ-ΝΒ31Β32, где

- 12 008779

К32 представляет собой водород, С1.₇-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или где

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, М-С_1-4-алкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу,

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси или галоген,

К5 представляет собой водород или С_1-4-алкил,

К8 представляет собой гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7 -циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси,

Особенно предпочтительными соединениями формулы 1Ь-1 являются соединения, в которых

К1 представляет собой С_1-4-алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -00-ΝΚ31Κ32, где

К5 представляет собой водород или алкил,

К.8 представляет собой гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7 -циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4-алкилкарбонилокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси,

К1 представляет собой С_1-4-алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -ί'Ό-ΝΚ31Κ32. где

К5 представляет собой водород,

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1а-1.

Особенно предпочтительными являются соединения, представленные в качестве конечных продуктов формулы 1 в примерах, и соли этих соединений.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены из соответствующих исходных соединений, например в соответствии с приведенными ниже схемами реакций. Синтез осуществляют известным для специалиста способом, например как описано более подробно в следующих примерах.

- 13 008779

Исходные соединения являются известными, например, из МАТ. Ьоуе11, 8.0. 8сЬи1тап, Апа1. СЬет. 1983, 55, 963-965 (например, 4-бром-6-нитро-1,2-фенилендиамин). 6-галоген, 4-нитрозамещенные бензимидазолы известны из уровня техники, например 6-хлор-2-метил-4-нитро-1(3)Н-бензимидазол (ОШе§р1е и др., 1. Огд. СЬет. 1960, 25, 942), или они могут быть получены аналогичными стадиями реакций. 1,2Эпоксииндан описан, например, в Т.Г. ТЬйшоге; А.1. ОеЬЬаН, 1. Ат. СЬет. 8ос. 1942, 64, 912. Обычно замещенные алкил-, алкокси- или галогенэпоксиинданы могут быть получены из соответствующих замещенных инденов способами, известными из уровня техники (например, эпоксидированием). Соединения общей формулы 1а могут быть получены реакцией замещенных бензимидазолов формулы I с соединениями формулы II, как представлено на схеме 1.

Схема 1

К2 “МА иУ’		^На1	- ^КЗАГА	К2 / Ν
+	Г Аг
1 хн			А
Ι,Χ = Ο, ΝΗ		II	1 Аг

1а,Х = О, ΝΗ

Аналогично, соединения общей формулы 1Ь получают реакцией замещенных бензимидазолов формулы I с эпоксиинданами III, вводя любой нужный заместитель К4 и К.5 (схема 2 для соединения 1Ь-1).

Схема 2

I, X = О, ΝΗ III ОН

1Ь-1,Х = 0, ΝΗ

Представленные выше реакционные стадии осуществляют известным способом, например как описано более подробно в примерах. Введение радикалов, при необходимости, в соединения, полученные в соответствии с приведенными выше схемами 1 и 2 (например, конверсия группы К3 в другую группу К3, или К2=Н в другую группу К2, или конверсия гидроксильной группы в алкокси или эфирную группу) аналогично осуществляется известным способом. Если нужно получить соединения, в которых К3=-СОС1_-4-алкокси или К3=-СО-\К31К32, известным способом может осуществляться подходящее введение радикалов (например, катализируемым металлом карбонилированием соответствующего бромсоединения или конверсией эфира в амид) на стадии бензимидазолов формулы I (схемы 1 и 2) или удобнее на конечной стадии.

Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации изобретения без его ограничения. Аналогично, другие соединения формулы 1, получение которых не было конкретно описано, могут быть получены аналогичным способом или способом, близким к обычным способам, известным специалисту в данной области техники. Сокращение мин обозначает минуту (минуты), ч - час (часы) и 1_|и - температуру плавления.

Примеры

I. Исходные реагенты.

А. 2-Бензилокси-4-бром-6-нитроанилин.

К суспензии 50 г (325 ммоль) 2-амино-3-нитрофенола, 45 г (325 ммоль) карбоната калия и 2 г (13 ммоль) йодида натрия в 400 мл этанола добавляли 47 мл (408 ммоль) бензилхлорида и смесь нагревали до 80°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и растворитель упаривали. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали. Совместное упаривание с дихлорметаном приводило к получению темно-коричневого маслянистого остатка, который растворяли в 400 мл ацетонитрила. После добавления 63,4 г (356 ммоль) Ν-бромсукцинимида реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения добавляли 400 г силикагеля и смесь упаривали досуха. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат: низкокипящий петропейный эфир (4:1). Упаривание элюента приводило к получению твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гептан с получением 62 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества (1_пл 90°С).

Б. №Ацетил-№(2-бензилокси-4-бром-6-нитрофенил)ацетамид.

Суспензию 20 г (62 ммоль) 2-бензилокси-4-бром-6-нитроанилина в 120 мл уксусного ангидрида и 2 мл

- 14 008779 метансульфоновой кислоты нагревали до 120°С. После окончания реакции (15 мин) избыток уксусного ангидрида упаривали. Остаток растворяли в смеси дихлорметан/вода и нейтрализовали 6Ν водным гидроксидом натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/н-гептан приводила к получению 23,2 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1_пл 148°С).

В. №(2-Амино-6-бензилокси-4-бромфенил)ацетамид.

Суспензию 23 г (56 ммоль) №ацетил-М-(2-бензилокси-4-бром-6-нитрофенил)ацетамида, 5,5 г (34 ммоль) хлорида железа(111) и 13,8 г активированного угля в 600 мл метанола нагревали при кипении с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли 28 мл гидразингидрата (95%), продолжая кипячение. После окончания реакции (2 ч) смесь охлаждали и отфильтровывали через целит. Остаток на фильтре тщательно промывали смесью дихлорметан/метанол и фильтрат упаривали досуха. Остаток разделяли между смесью дихлорметан/метанол и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из кипящей смеси этилацетат/н-гептан с получением 12,3 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 185°С).

Г. №(2-Бензилокси-4-бром-6-диметиламинофенил)ацетамид.

Суспензию 5,0 г (15 ммоль) №(2-амино-6-бензилокси-4-бромфенил)ацетамида в 80 мл метанола и 34 мл формальдегида (37%) подкисляли насыщенной метанольной соляной кислотой с получением прозрачного желтого раствора. К раствору добавляли 1,5 г (24 ммоль) цианоборгидрида натрия небольшими частями. После окончания реакции (15 мин) смесь нейтрализовали водным гидрокарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали. Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/н-гептан приводила к получению 4,3 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 177°С).

Д. 4-Бензилокси-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 26,2 г (72 ммоль) №(2-бензилокси-4-бром-6-диметиламинофенил)ацетамида в 180 мл фосфорилхлорида нагревали при 70°С в течение 24 ч. После окончания реакции избыток фосфорилхлорида упаривали. Остаток суспендировали в дихлорметане и осторожно нейтрализовали 6Ν водным гидроксидом калия и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Кристаллизация остатка из этилацетата приводила к получению 15,1 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 177-179°С).

Е. Этил 4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

Суспензию 12,0 г (37 ммоль) этил 4-бензилокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата в 100 мл этанола гидрировали над 1 г 10% Рй/С (50°С, 5 бар Н₂) в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси этанол/диэтиловый эфир с получением 5,91 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 272-273°С).

Ж. Метил-4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

Суспензию 8,5 г (27 ммоль) метил-4-бензилокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата в 100 мл метанола гидрировали над 0,7 г 10% Рй/С (30°С, 1 бар Н₂) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали несколько раз горячим метанолом и фильтрат упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси метанол/диэтиловый эфир с получением 6 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 286°С).

З. 4-Гидрокси-6-метоксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Раствор 1,2 г (4,1 ммоль) 4-бензилокси-6-метоксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 12 мл метанола гидрировали над 0,12 г 10% Рй/С (1 бар Н2) в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/низкокипящий петролейный эфир с получением 0,83 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл219-220°С).

И. 6-(Ν,Ν-Диметиламинокарбонил)-4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Раствор 2,3 г (7,1 ммоль) 4-бензилокси-6-(^№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 80 мл метанола гидрировали над 0,3 г 10% Рй/С (1 бар Н2) в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток кристаллизовали из ацетона с получением 1,2 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 248°С).

К. 6-Бром-2-метил-4-нитро-1(3)Н-бензимидазол.

К суспензии 65 г (0,28 моль) 5-бром-3-нитро-1,2-фенилендиамина в 600 мл этанола добавляли 140 мл 5Ν соляной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и одной порцией добавляли 58 мл (0,56 моль) 2,4-пентандиона. Через 1 ч смесь охлаждали, выливали в 500 мл воды и нейтрализовали концентрированным аммиаком. Осадок собирали, промывали тщательно водой и сушили над пентоксидом фосфора с получением 70,8 г (99%) указанного в заголовке соединения (1_пл 229-231°С).

Л. 6-Бром-4-нитро-1 (3)Н-бензимидазол.

К суспензии 14,25 г (61,4 ммоль) 5-бром-3-нитро-1,2-фенилендиамина в 120 мл 4Ν соляной кислоты добавляли 4,65 мл (123 ммоль) муравьиной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 120°С. Через 1,5 ч

- 15 008779 смесь охлаждали и нейтрализовали концентрированным аммиаком. Осадок собирали, промывали водой и сушили над пентоксидом фосфора. Перекристаллизация из этанола с активированным углем приводила к получению 9,79 г (66%) указанного в заголовке соединения (1_пл 249°С).

М. 6-Бром-2-метоксиметил-4-нитро-1(3)Н-бензимидазол.

Суспензию 1 г (4,3 ммоль) 5-бром-3-нитро-1,2-фенилендиамина в 4 мл метоксиуксусной кислоты нагревали при 110°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали 6N водным гидроксидом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из этилацетата с активированным углем приводила к получению 0,9 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 173°С).

Н. 6-Бром-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

Суспензию 5,12 г (21,2 ммоль) 6-бром-4-нитро-1(3)Н-бензимидазола и 4,6 г (33,3 ммоль) карбоната калия в 200 мл ацетона перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли 1,54 мл (24,7 ммоль) метилйодида. После перемешивания в течение 18 ч при температуре окружающей среды избыток растворителя упаривали и остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из этилацетата приводила к получению 2,7 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл198°С).

O. 6-Бром-2-метоксиметил-1 -метил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

К суспензии 13 г (45,4 ммоль) 6-бром-2-метоксиметил-4-нитро-1(3)Н-бензимидазола и 12,6 г (90,9 ммоль) карбоната калия в 130 мл ацетона добавляли 6,8 г (47,7 ммоль) метилйодида и смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Мелкую суспензию выливали в 200 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из диизопропилового эфира приводила к получению 13,6 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1_пл 145-147°С).

П. 1-Бензилоксиметил-6-бром-2-метил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,26 г (6,4 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) в 10 мл Ν,Νдиметилформамида медленно добавляли раствор 1,5 г (5,9 ммоль) 6-бром-2-метил-4-нитро-1(3)Нбензимидазола в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида при 0°С. Через 1 ч при 0°С добавляли 2,29 г (8,8 ммоль) бензилоксиметилхлорида (60%) в течение 20 мин. После окончания реакции (1 ч) осторожно добавляли 10 мл воды и смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат :триэтиламин (95:5) приводила к получению масла, которое кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением 1,16 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1_пл 106-109°С).

P. 6-Бром-1,2-диметил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

К суспензии 4,3 г (107 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) в 25 мл Ν,Νдиметилформамида медленно добавляли раствор 25 г (98 ммоль) 6-бром-2-метил-4-нитро-1(3)Нбензимидазола в 100 мл Ν,Ν-диметилформамида при 0°С. Через 30 мин при 0°С добавляли 15,2 г (107 ммоль) метилйодида в течение 20 мин. После окончания реакции (45 мин) осторожно добавляли 200 мл воды и смесь перемешивали 1 ч при температуре окружающей среды. Осадок собирали, промывали тщательно водой и сушили над пентоксидом фосфора. Перекристаллизация из метанола приводила к получению

19,6 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 193-195°С).

С. 4-Амино-6-бром-1 -метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 10 г (39 ммоль) 6-бром-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 100 мл метанола добавляли 7,6 г (46,9 ммоль) хлорида железа(111) и 2,5 г активированного угля. Реакционную смесь нагревали до 80°С и медленно добавляли 9,5 мл гидразингидрата (95%). После кипячения в течение 2 ч добавляли следующее количество 2 мл гидразингидрата (95%). Через 5 ч горячую реакционную смесь отфильтровывали через целит и остаток на фильтре промывали метанолом и дихлорметаном. Фильтрат упаривали до получения твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3,6:0,4). Кристаллизация из диизопропилового эфира приводила к получению 6,8 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1_пл170°С).

Т. 4-Амино-6-бром-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 8,5 г (28,3 ммоль) 6-бром-2-метоксиметил-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 150 мл метанола добавляли 5,51 г (34 ммоль) хлорида железа(Ш), 2,5 г активированного угля и 6,9 мл гидразингидрата (95%). После кипячения в течение 2 ч добавляли следующее количество 4 мл гидразингидрата (95%). Через 4 ч горячую реакционную смесь отфильтровывали через целит и остаток на фильтре промывали метанолом и дихлорметаном. Фильтрат упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (20:1). Кристаллизация из диизопропилового эфира приводила к получению 5,5 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердо

- 16 008779 го вещества (!_пл 138-140°С).

У. 4-Амино-1-бензилоксиметил-6-бром-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 10 г (26,6 ммоль) 1-бензилоксиметил-6-бром-2-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола и 1 г активированного угля в 150 мл метанола добавляли 5,2 г (31,9 ммоль) хлорида железа(111) и 6,5 мл гидразингидрата (95%). После кипячения в течение 1 ч добавляли следующее количество 3 мл гидразингидрата (95%). Через 6 ч горячую реакционную смесь отфильтровывали через целит и остаток на фильтре промывали горячим метанолом. Фильтрат упаривали до получения желтого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (9:1). Кристаллизация из диизопропилового эфира приводила к получению 6,68 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (!пл 142°С).

Ф. 4-Амино-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 19 г (70 ммоль) 6-бром-1,2-диметил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 250 мл метанола добавляли 13,7 г (84 ммоль) хлорида железа(111) и 6 г активированного угля. Реакционную смесь нагревали до 80°С и медленно добавляли 17 мл гидразингидрата (95%). После кипячения в течение 3 ч горячую реакционную смесь отфильтровывали через целит и остаток на фильтре промывали метанолом и дихлорметаном. Фильтрат упаривали до получения суспензии, которую обрабатывали н-гептаном. Осадок собирали, промывали н-гептаном и сушили с получением 13,3 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (!пл 206-209°С).

X. 6-Бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 12 г (50 ммоль) 4-амино-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 8,8 г (52 ммоль) 2-этил6-метилбензилхлорида в 220 мл ацетона добавляли 5,5 г (52 ммоль) карбоната натрия и 1,5 г (10 ммоль) йодида натрия. Через 3 ч перемешивания при 45°С реакционную смесь выливали в 400 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан: метанол (100:3) и кристаллизация из н-гептана приводили к получению 15,6 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 145-147°С).

Ц. 6-Бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,97 г (4 ммоль) 4-амино-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 0,66 г (4,2 ммоль) 2,6-диметилбензилхлорида в 25 мл ацетонитрила добавляли 0,56 г (4 ммоль) карбоната калия и 70 мг (0,4 ммоль) йодида калия. Через 1 ч перемешивания при 65°С добавляли 2 мл 1Ν водного аммиака и реакционную смесь упаривали. Остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (1:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,93 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 185°С).

Ч. 1-Бензилоксиметил-6-бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 6,5 г (18,8 ммоль) 4-амино-1-бензилоксиметил-6-бром-2-метил-1Н-бензимидазола и 3,32 г (19,7 ммоль) 2-этил-6-метилбензилхлорида в 120 мл ацетонитрила добавляли 3,0 г (28,2 ммоль) карбоната натрия и 0,56 г (3,75 ммоль) йодида натрия. После 3 ч кипячения реакционную смесь выливали в 300 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (2:3) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 6,88 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 117-119°С).

Ш. 6-Бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 2,0 г (8,9 ммоль) 4-амино-6-бром-1-метил-1Н-бензимидазола и 1,6 г (9,5 ммоль) 2-этил-6метилбензилхлорида в 40 мл ацетонитрила добавляли 1,4 г (13,1 ммоль) карбоната натрия и 0,3 г (2 ммоль) йодида натрия. Через 1 ч при 70°С смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:1) приводила к получению 2,0 г (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 132-134°С).

Щ. 6-Бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 6,8 г (25,2 ммоль) 4-амино-6-бром-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазола и 4,46 г (26,4 ммоль) 2-этил-6-метилбензилхлорида в 70 мл ацетонитрила добавляли 7,0 г (50,3 ммоль) карбоната калия и каталитическое количество йодида калия. Через 5 ч при 70°С реакционную смесь выливали в 200 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (1:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 5,46 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 110-112°С).

Э. 6-Бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1 -метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 2,5 г (9,25 ммоль) 4-амино-6-бром-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазола и 1,52 г

- 17 008779 (9,72 ммоль) 2,6-диметилбензилхлорида в 50 мл ацетонитрила добавляли 2,56 г (18,5 ммоль) карбоната калия и каталитическое кличество йодида калия. Через 3 ч при 70°С реакционную смесь выливали в 150 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,84 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 143-145°С).

Ю. 4-Лмино-6-(N,N-диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 3 г (12,5 ммоль) 4-амино-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 100 мл диметиламина (2М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 280 мг (1,25 ммоль) ацетата палладия(11) и 2 г (7,5 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (6 бар давление монооксида углерода, 120°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в 200 мл воды и 100 мл насыщенного водного хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:метанол (4:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,7 г (24%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 230-234°С).

Я. (2-Бензилокси-4-бром-6-нитрофенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты.

Суспензию 20,0 г (61,9 ммоль) 2-бензилокси-4-бром-6-нитроанилина и 11,2 мл (123,4 ммоль) циклопропанкарбонилхлорида в 130 мл диоксана нагревали до 100°С. Через 5 ч колбу погружали в ледяную баню, осадок собирали, промывали толуолом и сушили в вакууме с получением 21,2 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1_пл 191°С).

ЛЛ. (2-Лмино-6-бензилокси-4-бромфенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты.

Суспензию 11,0 г (28,1 ммоль) (2-бензилокси-4-бром-6-нитрофенил)амида циклопропанкарбоновой кислоты, 3,0 г (18,5 ммоль) хлорида железа(111) и 7,4 г активированного угля в 140 мл метанола нагревали до кипения. К реакционной смеси добавляли 14,7 мл гидразингидрата (95%), продолжая кипячение. После окончания реакции (1 ч) смесь охлаждали и отфильтровывали через целит. Остаток на фильтре промывали тщательно горячей смесью метанол/ацетон и фильтрат упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из этилацетата с получением 7,5 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 207-208°С).

ББ. 4-Бензилокси-6-бром-2-циклопропил-1-метил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 7,5 г (20,8 ммоль) (2-амино-6-бензилокси-4-бромфенил)амида циклопропанкарбоновой кислоты в 80 мл метанола и 13,3 мл формальдегида (37%) подкисляли насыщенной метанольной соляной кислотой с получением прозрачного желтого раствора. К раствору добавляли 0,75 г (11,9 ммоль) цианоборгидрида натрия небольшими порциями. После окончания реакции (4 ч) смесь выливали в воду и нейтрализовали 40% водным гидроксидом натрия. Осадок собирали, промывали водой и сушили над пентоксидом фосфора с получением 5,3 г бесцветного твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в 10 мл фосфорилхлорида и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После окончания реакции смесь разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали 6Ν водным гидроксидом калия и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан (10:1) и кристаллизация из диэтилового эфира приводили к получению 2,97 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 153-154°С).

ВВ. Этил 2-циклопропил-4-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

Суспензию 2,3 г (6,6 ммоль) этил 4-бензилокси-2-циклопропил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата в 23 мл метанола гидрировали над 0,27 г 10% Ρά/С (25°С, 1 бар Н₂) в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата с получением 1,5 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 201-202°С).

ГГ. 4-Λмино-N,N-диметил-3,5-динитробензолсульфонамид.

Суспензию 5,0 г (27,3 ммоль) 2,6-динитроанилина в 40 мл хлорсульфоновой кислоты нагревали до 100°С. Через 2,5 ч реакционную смесь охлаждали и осторожно выливали в 1000 мл измельченного льда. Суспензию экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. Остаток растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и медленно добавляли раствор 25 мл диметиламина в 25 мл тетрагидрофурана. Через 20 мин суспензию упаривали и остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из этанола приводила к получению 6,7 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (1_пл 169-170°С).

ДД. 3,4-Диамино-У№диметил-5-нитробензолсульфонамид.

мл 2Ν водного аммиака насыщали сульфидом водорода при 0°С. Раствор разбавляли 50 мл этанола и добавляли 5,58 г (19,2 ммоль) 4-амино-У№диметил-3,5-динитробензолсульфонамида. Через 40 мин при 60°С смесь разбавляли водой и отфильтровывали через целит. Остаток на фильтре экстрагировали несколько раз кипящим дихлорметаном и метанолом. Объединенные экстракты упаривали и остаток пе

- 18 008779 рекристаллизовали из смеси этанол/диэтиловый эфир с получением 1,18 г (24%) указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества (1_пл 211-213°С).

ЕЕ. Диметиламид 2-метил-7-нитро-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты.

Суспензию 1,0 г (3,84 ммоль) 3,4-диамино-Ы,М-диметил-5-нитробензолсульфонамида в 20 мл этанола и 5 мл 5Ν соляной кислоты нагревали до 80°С. К реакционной смеси добавляли 1,б мл (15,4 ммоль) 2,4-пентандиона двумя порциями в течение 1 ч. Раствор охлаждали и нейтрализовали 6Ν водным гидроксидом натрия. Осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме над пентоксидом фосфора с получением 0,99 г (90%) бежевого твердого вещества (1_пл 254-255°С).

ЖЖ. Диметиламид 2,3-диметил-7-нитро-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты.

Суспензию 1,87 г (б,б ммоль) диметиламида 2-метил-7-нитро-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты, 1,82 г (13,2 ммоль) карбоната калия и 0,71 мл (11,5 ммоль) метилйодида в 50 мл ацетона перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. Перекристаллизация остатка из кипящего этилацетата приводила к получению 1,5 г (7б%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1_пл 194-19б°С).

ЗЗ. Диметиламид 7-амино-2,3-диметил-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты.

Суспензию 1,2 г (4,0 ммоль) диметиламида 2,3-диметил-7-нитро-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты в 15 мл метанола и 5 мл уксусной кислоты нагревали до б0°С и добавляли 1,1 г (20 ммоль) железных стружек. Через 1,5 ч твердые остатки отфильтровывали и экстрагировали несколько раз кипящим дихлорметаном. Объединенные экстракты упаривали и остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/нгептан с получением 0,99 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1пл 255-258°С).

ИИ. №(4-Бром-2,б-динитрофенил)ацетамид.

Суспензию 5,0 г (19,1 ммоль) 4-бром-2,б-динитроанилина в 50 мл уксусного ангидрида и 1 мл метансульфоновой кислоты перемешивали в течение 3 ч при 30°С. Осадок собирали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 4,8 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 238-239°С).

КК. 4-Амино-б-бром-1-гидрокси-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 2,0 г (б,б ммоль) №(4-бром-2,б-динитрофенил)ацетамида и 0,4 г рутения на угле (5%) в 80 мл этанола добавляли 1,2 мл (24,7 ммоль) гидразингидрата (95%) в течение 1,5 ч при б0°С. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток экстрагировали кипящим этилацетатом с получением 1,23 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества (1_пл 257-258°С).

ЛЛ. №[5-Бром-2-(2-хлорацетиламино)-3-нитрофенил]-2-хлорацетамид.

К раствору 4б,4 г (200 ммоль) 4-бром-2,б-динитроанилина в 500 мл Ν,Ν-диметилформамида и 20 мл пиридина медленно добавляли 80 мл (1000 ммоль) хлорацетилхлорида. Через 3 ч реакционную смесь выливали в б00 мл ледяной воды и полученную суспензию нейтрализовали 6Ν водным гидроксидом натрия. Осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 74,1 г (9б%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1_пл 172-173°С).

ММ. б-Бром-2-хлорметил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

Суспензию 1,0 г (2,59 ммоль) №[5-бром-2-(2-хлорацетиламино)-3-нитрофенил]-2-хлорацетамида в 25 мл 4Ν соляной кислоты и 20 мл этанола нагревали до кипения. Через 4 ч реакционную смесь выливали в 75 мл воды и нейтрализовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. Осадок собирали, промывали водой и сушили над пентоксидом фосфора с получением 0,б5 г (8б%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (1_пл 148-150°С).

НН. б-Бром-2-хлорметил-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

К раствору 39,3 г (135,3 ммоль) б-бром-2-хлорметил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 500 мл ацетона добавляли 2б,0 г (20б,1 ммоль) диметилсульфата и 50,0 г (3б2 ммоль) карбоната калия. Через 1,25 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 1000 мл воды. Осадок собирали, промывали водой и перекристаллизовали из метанола с получением 32,5 г (б3%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1_пл 154-155°С).

ОО. 2-Ацетоксиметил-б-бром-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

К раствору 30,0 г (98,5 ммоль) б-бром-2-хлорметил-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 200 мл ацетона добавляли 1б,4 г (98,5 ммоль) йодида калия. Полученную суспензию перемешивали 1 ч при температуре окружающей среды и добавляли 14,5 г (147,8 ммоль) ацетата калия. Через 2 ч при 40°С реакционную смесь выливали в 500 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. Перекристаллизация остатка из кипящего этанола приводила к получению 23,9 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (1_пл 143-145°С).

ПП. 2-Ацетоксиметил-4-амино-б-бром-1-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 10,0 г (30,5 ммоль) 2-ацетоксиметил-б-бром-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 40 мл уксусной кислоты добавляли б,8 г (122 ммоль) железных стружек и реакционную смесь нагревали до

- 19 008779

60°С. Через 4 ч добавляли другое количество 1,0 г (18 ммоль) железных стружек и нагревание продолжали в течение 1,25 ч. Осадок собирали, растворяли в дихлорметане и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (7:3) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 4,6 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (!_пл 104-106°С).

РР. 4-Амино-6-бром-2-гидроксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 7,5 г (22,9 ммоль) 2-ацетоксиметил-6-бром-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 180 мл метанола гидрировали над никелем Ренея (25°С, 1 бар Н₂) в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси этанол/диизопропиловый эфир с получением 1,32 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (!_пл 216-218°С).

СС. 2,6-Дибром-1 -метил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

К раствору 1,0 г (3,9 ммоль) 6-бром-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 25 мл дихлопентана добавляли 5 г силикагеля и 0,94 г (5,3 ммоль) Ν-бромсукцинимида. Через 2,5 ч при 85°С смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (1:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,745 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (!пл 235-236°С).

ТТ. 6-Бром-2-(^№диметиламино)-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазол.

К раствору 3,0 г (11,7 ммоль) 6-бром-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 75 мл дихлопентана добавляли 25 г силикагеля и 2,5 г (14,1 ммоль) Ν-бромсукцинимида. Через 3 ч при 85°С смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат упаривали и остаток растворяли в 100 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляли раствор 10 мл диметиламина в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь упаривали до 1/4 от объема и разделяли между насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из этилацетата приводила к получению 1,6 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (!_пл 206-207°С).

УУ. 4-Амино-6-бром-2-(^№диметиламино)-1-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,0 г (3,3 ммоль) 6-бром-2-(^№диметиламино)-1-метил-4-нитро-1Н-бензимидазола в 25 мл метанола и 8 мл уксусной кислоты добавляли 0,85 г (15,2 ммоль) порошка железа при 65°С. Через 2 ч твердые вещества отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Фильтрат экстрагировали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата и кристаллизация из диэтилового эфира приводили к получению 0,2 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 137°С).

ФФ. 6-Бром-1,2-диметил-4-(2-метилбензиламино)-1Н-бензимидазол.

К раствору 0,9 мл (6,4 ммоль) 2-метилбензилхлорида в 20 мл ацетона добавляли 1,1 г (6,6 ммоль) йодида натрия и смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и к фильтрату добавляли 1,5 г (4,4 ммоль) 4-амино-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 1,3 г (9,4 ммоль) карбоната калия. Через 3 ч при кипячении с обратным холодильником смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (30:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 1,28 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 128-129°С).

XX. 6-Бром-4-(2,4-диметилфуран-3 -ил-метиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,95 г (4,6 ммоль) перйодинана Десс-Мартина в 10 мл дихлорметана и 0,5 мл пиридина по каплям добавляли раствор 0,5 г (4,0 ммоль) (2,4-диметилфуран-3-ил)метанола в 5 мл дихлорметана при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и 1 мл насыщенного водного сульфита натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток отфильтровывали через силикагель с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (9:1) с получением бесцветного масла после упаривания. Сырой продукт растворяли в 10 мл метанола и 0,5 мл уксусной кислоты. После добавления 0,48 г (2 ммоль) 4-амино-6-бром-

1,2-диметил-1Н-бензимидазола добавляли 0,3 г (4,8 ммоль) цианоборгидрида натрия тремя порциями в течение 2,5 ч. Через 2 ч добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,45 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 207-208°С).

ЦЦ. 6-Бром-4-(2-гидроксиметил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 0,8 г (5,4 ммоль) 7-метил-3Н-изобензофуран-1-она в 15 мл сухого толуола медленно до

- 20 008779 бавляли 4,3 мл (б,5 ммоль) гидрида диизобутилалюминия (1,5М раствор в толуоле) при -78°С. Через 1 ч реакционную смесь гасили 1 мл метанола и нагревали до комнатной температуры. Смесь разделяли между насыщенным водным тартратом калия натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Полученное масло растворяли в 20 мл метанола и 1 мл уксусной кислоты. После добавления избытка цианоборгидрида натрия смесь перемешивали в течение 4 ч при 45°С. Смесь разделяли между водой и дихлорметаном и нейтрализовали 6Ν водным гидроксидом натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,35 г (24%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 215-21б°С).

ЧЧ. б-Бром-4-(2-этил-б-метилбензиламино)-2-гидроксиметил-1 -метил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 1,25 г (4,88 ммоль) 4-амино-б-бром-2-гидроксиметил-1-метил-1Н-бензимидазола, 0,8б г (5,12 ммоль) 2-этил-б-метилбензилхлорида, 1,35 г (9,7б ммоль) карбоната калия и каталитического количества йодида калия в 15 мл ацетонитрила нагревали при 70°С. Через б ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:3) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,54 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 20б-208°С).

ТТПТТ. б-Бром-2-Щ,№диметиламино)-4-(2,б-диметилбензиламино)-1-метил-1Н-бензимидазол.

К раствору 0,4б г (1,7 ммоль) 4-амино-б-бром-2-Щ,№диметиламино)-1-метил-1Н-бензимидазола и 0,3 г (2,2 ммоль) 2,б-диметилбензальдегида в 10 мл дихлорметана и 2,5 мл уксусной кислоты добавляли 0,б г (2,8 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч при температуре окружающей среды добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата и кристаллизация из смеси этилацетат/нгептан приводили к получению 0,4б г (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 157-158°С).

ЩЩ. 1-Бензилоксиметил-б-бром-4-(2,б-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 7,б г (22 ммоль) 4-амино-1-бензилоксиметил-б-бром-2-метил-1Н-бензимидазола и 3,5б г (23,0 ммоль) 2,б-диметилбензилхлорида в 140 мл ацетонитрила добавляли 3,5 г (32,7 ммоль) карбоната натрия и 0,бб г (4,4 ммоль) йодида натрия. Через 3,5 ч кипячения с обратным холодильником реакционную смесь разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат: низкокипящий петролейный эфир (2:3) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению б,8 г (б4%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 147-148°С).

II. Конечные продукты формулы 1.

1. Метил-4-(2-этил-б-метилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилат.

К раствору 2,0 г (9,1 ммоль) метил-4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилата и 1,7 г (10,1 ммоль) 2-этил-б-метилбензилхлорида в 5б мл Ν,Ν-диметилформамида медленно добавляли 0,7 г (17,5 ммоль) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле). Через 1 ч добавляли другое количество 0,3 г (1,8 ммоль) 2-этил-б-метилбензилхлорида и смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь осторожно гидролизовали насыщенным водным хлоридом аммония и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси вода/ацетон приводила к получению 2,7 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1_пл 157°С).

2. 4-(2-Этил-б-метилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоновая кислота.

К суспензии 2,б г (7,4 ммоль) метил-4-(2-этил-б-метилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-бкарбоксилата в 75 мл диоксана добавляли 15 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 3 ч при 80°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 7 добавлением 6Ν соляной кислоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан: метанол (4:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 2,б7 г (колич.) указанного в заголовке соединения (сырой продукт, содержащий силикагель), которое без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.

3. Метил-4-(2,б-диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилат.

К раствору 3,б г (1б,4 ммоль) метил-4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилата и 2,8 г (18,1 ммоль) 2,б-диметилбензилхлорида в 100 мл Ν,Ν-диметилформамида медленно добавляли 1,3 г (32,5 ммоль) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле) в течение 2 ч. После окончания реакции смесь осторожно гидролизовали насыщенным водным хлоридом аммония и разбавляли 500 мл воды. Осадок собирали, промывали тщательно водой и сушили над пентоксидом фосфора с получением

- 21 008779

4,04 г (73%) указанного в заголовке соединения (!_пл 1б5-1б9°С).

4. 4-(2,б-Диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоновая кислота.

К суспензии 3,5 г (10,3 ммоль) метил-4-(2,б-диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-бкарбоксилата в 100 мл диоксана добавляли 20 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 2 ч при 80°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 7 добавлением 6Ν соляной кислоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток наносили на колонку и элюировали смесью дихлорметан:метанол (4:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с получением 2,33 г (70%) указанного в заголовке соединения (!_пл 285-28б°С).

5. 4-Бензилокси-б-гидроксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,7 г (18,4 ммоль) литийалюмогидрида в 40 мл тетрагидрофурана медленно добавляли раствор 3 г (9,7 ммоль) метил-4-бензилокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана. После окончания добавления реакционную смесь осторожно гидролизовали 0,13 мл воды, 0,25 мл 6Ν водного гидроксида калия и 0,13 мл воды. Добавляли безводный сульфат магния и смесь перемешивали 1 ч. После фильтрации суспензии через целит фильтрат упаривали и остаток кристаллизовали из ацетона с получением 1,99 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 213-214°С).

6. 4-Бензилокси-б-метоксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 1,5 г (5,3 ммоль) 4-бензилокси-б-гидроксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 12 мл Ν,Ν-диметилформамида медленно добавляли 0,4 г (10 ммоль) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле) и смесь нагревали до 50°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли 0,4 мл (б,4 ммоль) метилйодида в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали 3 ч и затем осторожно гидролизовали насыщенным водным хлоридом аммония. Смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из низшего петролейного эфира приводила к получению 1,25 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (!_пл 113°С).

7. 4-Бензилокси-б-(^№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 3,0 г (9,1 ммоль) 4-бензилокси-б-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 100 мл диметиламина (3,2М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 0,3 г (1,3 ммоль) ацетата палладия(11) и 1,4 г (5,3 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода б бар, 120°С) в течение 1б ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали и остаток растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата приводила к получению 2,3 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 1591б0°С).

8. б-(^№Диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-б-метилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,35 г (1,5 ммоль) б-(Н,№диметиламинокарбонил)-4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 0,32 г (3 ммоль) карбоната натрия в 5 мл ацетона добавляли 0,5 г (3 ммоль) 2-этил-б-метилбензилхлорида и смесь перемешивали 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата приводила к получению 0,38 г (б8%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл1б1-1б2°С).

9. б-(^№Диметиламинокарбонил)-4-(2,б-диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,0 г (3,08 ммоль) этил 4-(2,б-диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-бкарбоновой кислоты в 40 мл дихлорметана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,7 г (5,3 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (ΤΒΤϋ) и смесь нагревали до 40°С. Через 1 ч добавляли 3,7 мл (18,5 ммоль) диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) при температуре окружающей среды. Через 30 мин реакционную смесь разделяли между 2Ν водным гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1) приводила к получению масла, которое кристаллизовали из смеси этилацетат/низкокипящий петролейный эфир с получением 1,0 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (!пл 180°С).

10. Оксалат 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-б-(^№диметиламинокарбонил)-1,2диметил-1Н-бензимидазола.

К суспензии 0,5 г (2,1 ммоль) б-(^№диметиламинокарбонил)-4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 1,1 г (8,3 ммоль) 1,2-эпоксииндана в 5,3 мл метанола и 1,3 мл воды добавляли 0,б мл триэтиламина и смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин. Охлажденный раствор разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан: метанол (13:1) при

- 22 008779 водила к получению масла, которое растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,27 г (2,1 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. Осадок собирали и промывали ацетоном с получением 0,б4 г (б5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 144-145°С).

11. Оксалат 4-[(18,28)-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси]-б-(Ы,№этилдиметиламинокарбонил)-

1,2-диметил-1Н-бензимидазола.

К суспензии 0,5 г (2,1 ммоль) б-(^№диметиламинокарбонил)-4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 0,75 г (5,7 ммоль) (1К,28)-эпоксииндана в 5 мл этанола и 1,25 мл воды добавляли 0,б мл триэтиламина и смесь нагревали до б0°С в течение 48 ч. Охлажденный раствор разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан: метанол (13:1) приводила к получению масла, которое растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,12 г (1 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. Осадок собирали и промывали ацетоном и диэтиловым эфиром с получением 0,14 г (14%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл12б-127°С, 92% ее).

12. Оксалат 4-(транс-2,3-дигидро-2-метокси-1-инденилокси)-б-(^№этилдиметиламинокарбонил)-

1,2-диметил-1Н-бензимидазола.

К раствору 0,57 г (1,5б ммоль) 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-б-(^№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида медленно добавляли 0,15 г (2,3 ммоль) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Через 5 мин добавляли 0,13 мл (2 ммоль) метилйодида и перемешивание продолжали в течение 40 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь осторожно гидролизовали 1 мл 1Ν водным аммиаком и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол: диоксан:метанол (б:3:1) приводила к получению масла, которое растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,19 г (1,б ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. Осадок собирали и промывали ацетоном и диэтиловым эфиром с получением 0,51 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 12б-127°С).

13. 4-[транс-2,3-Дигидро-2-(метоксиметилкарбонилокси)-1-инденилокси]-б-(^№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 0,2 мл (1,9 ммоль) метоксиуксусной кислоты в 4 мл тетрагидрофурана добавляли 0,3 г (1,9 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 15 мин добавляли 0,4 г (1,1 ммоль) 4-(транс-2,3-дигидро-2гидрокси-1-инденилокси)-б-(Ь[,№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 0,3 мл (2 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (б:3,5:0,5) и кристаллизация из смеси 2-пропанол/диэтиловый эфир/н-гептан приводили к получению 0,47 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (!пл 140°С).

14. Оксалат 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-б-метоксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазола.

К суспензии 0,8 г (3,9 ммоль) 4-гидрокси-б-метоксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 1,03 г (7,8 ммоль) 1,2-эпоксииндана в 9,5 мл метанола и 2,5 мл воды добавляли 1,08 мл триэтиламина и смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. Охлажденный раствор разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан: метанол (20:1) приводила к получению масла, которое растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,51 г (4 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. Осадок собирали и промывали ацетоном с получением 0,72 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (чистота: 93%).

15. Этил 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилат.

К суспензии 5,0 г (21,4 ммоль) этил 4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилата и 5,б5 г (42,8 ммоль) 1,2-эпоксииндана в 48 мл этанола и 12 мл воды добавляли б мл триэтиламина и смесь нагревали при б0°С в течение 4 ч. Охлажденный раствор разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этанол/диэтиловый эфир приводила к получению 5,бб г (72%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

16. 4-(транс-2,3-Дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоновая кислота.

К суспензии 5,б г (15,3 ммоль) этил 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил1Н-бензимидазол-б-карбоксилата в 50 мл диоксана добавляли 10 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 2,5 ч при 80°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН б добавлением 6Ν соляной ки

- 23 008779 слоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток помещали на колонку и элюировали смесью дихлорметан:метанол (4:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гептан с получением 5,3 г (колич.) указанного в заголовке соединения (1_пл 306°С).

17. Этил 4-(транс-5-хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоксилат.

К суспензии 1,17 г (5,0 ммоль) этил 4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата и 2,47 г (10 ммоль) 2-бром-5-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола в 20 мл этанола и 5 мл воды добавляли 4,14 г (30 ммоль) карбоната калия и смесь нагревали при 50°С. Через 2 ч добавляли другое количество 1 г (4 ммоль) 2-бром-5-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола и 2 г (14,5 ммоль) карбоната калия и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Охлажденный раствор разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:3) приводила к получению 0,52 г (26%) указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

18. 4-(транс-5-Хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии 0,51 г (1,27 ммоль) этил 4-(транс-5-хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата в 13 мл диоксана добавляли 2,5 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 4 ч при 80°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 6 добавлением 6Ν соляной кислоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток помещали на колонку и элюировали смесью дихлорметан: метанол (4:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из н-гептана с получением 0,63 г указанного в заголовке соединения (содержащего силикагель), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

19. Оксалат 4-(транс-5-хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-6-(Х,№диметиламинокарбонил)-

1.2- диметил-1Н-бензимидазола.

К суспензии 0,63 г (1,27 ммоль, содержащий силикагель) 4-(транс-5-хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 14 мл дихлорметана и 7 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,6 г (1,9 ммоль) тетрафторборат О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Н,^№№-тетраметилурония (ΤΒΤϋ) и смесь нагревали до 40°С. Через 30 мин добавляли 1,5 мл (7,5 ммоль) диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) при температуре окружающей среды. Через 30 мин реакционную смесь разделяли между 2Ν водным гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1). Фракции продукта упаривали и остаток растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,27 г (2,1 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. После охлаждения осадок собирали и промывали ацетоном с получением 0,42 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 158-159°С).

20. Этил 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-4,7-диметил-1 -инденилокси)- 1,2-диметил-1Н-бензимидазол6-карбоксилат.

К суспензии 1,17 г (5,0 ммоль) этил 4-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата и 2,41 г (10 ммоль) 2-бром-2,3-дигидро-4,7-диметил-1Н-инден-1-ола в 20 мл этанола и 5 мл воды добавляли 4,14 г (30 ммоль) карбоната калия и смесь нагревали до 50°С. Через 1 ч добавляли другое количество 2,41 г (10 ммоль) 2-бром-2,3-дигидро-4,7-диметил-1Н-инден-1-ола и 1,4 г (10 ммоль) карбоната калия и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Охлажденный раствор разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:3) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,85 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 184°С).

21. 4-(транс-2,3-Дигидро-2-гидрокси-4,7-диметил-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота.

К суспензии 0,8 г (2 ммоль) этил 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-4,7-диметил-1-инденилокси)-1,2диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата в 20 мл диоксана добавляли 4 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 4 ч при 80°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 6 добавлением 10% соляной кислоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток помещали на колонку и элюировали смесью дихлорметан:метанол (4:1). Упаривание растворителя приводило к получению 0,8 г указанного в заголовке соединения (содержащего силикагель) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

22. 4-(транс-2,3-Дигидро-2-гидрокси-4,7-диметил-1-инденилокси)-6-(^№диметиламинокарбонил)-

1.2- диметил- 1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,7 г (1,8 ммоль, содержащий силикагель) 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-4,7-диме- 24 008779 тил-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,8 г (2,5 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроия (ΤΒΤϋ) и смесь нагревали до 40°С. Через 30 мин добавляли 2 мл (10 ммоль) диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) при температуре окружающей среды. Через 20 мин реакционную смесь разделяли между 2Ν водным гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1). Кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводила к получению 0,72 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 134°С).

23. Оксалат 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-6-[( 1 -пирролидино)карбонил]- 1Н-бензимидазола.

К суспензии 1,0 г (2,96 ммоль) 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана и 10 мл 1-метил-2-пирролидинона добавляли

1,45 г (4,5 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Х,^№,№-тетраметилурония (ТВТИ) и смесь нагревали до 40°С. Через 15 мин добавляли 0,49 мл (6 ммоль) пирролидина при температуре окружающей среды. Через 2 ч реакционную смесь разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1). Полученное масло растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,38 г (3 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. Осадок собирали и промывали ацетоном и диэтиловым эфиром с получением 1,06 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 124°С).

24. Оксалат 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-6-Щ-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламинокарбонил]-1,2-диметил-1Н-бензимидазола.

1,45 г (4,5 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Х,^№№-тетраметилурония (ТВТИ) и смесь нагревали до 40°С. Через 15 мин добавляли 0,54 г (6 ммоль) №(2-метоксиэтил)-Ы-метиламина при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1). Фракции продукта упаривали и остаток растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,19 г (1,5 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. Осадок собирали и промывали ацетоном и диэтиловым эфиром с получением 0,55 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 141°С).

25. Оксалат 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси)-1,2-диметил-6-[(1 -пиперидино)карбонил]-1Н-бензимидазола.

К суспензии 1,3 г (3,84 ммоль) 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты в 25 мл дихлорметана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,85 г (5,76 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Х,^№,№-тетраметилурония (ТВТИ) и смесь нагревали до 40°С. Через 15 мин добавляли 0,64 мл (7,7 ммоль) пиперидина при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан: метанол (13:1). Полученное масло растворяли в ацетоне и обрабатывали раствором 0,25 г (2 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в ацетоне. Осадок собирали и промывали ацетоном и диэтиловый эфиром с получением 0,95 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 115116°С).

26. 6-(Циклопропиламинокарбонил)-4-(транс-2,3-дигцдро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,0 г (2,96 ммоль) 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли

1,45 г (4,5 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Х,^№,№-тетраметилурония (ТВТИ) и смесь нагревали до 40°С. Через 1 ч добавляли 0,45 мл (6,5 ммоль) циклопропиламина при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь разделяли между 2Ν водным гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали кристаллизацией из смеси этилацетат/метанол/н-гептан с получением 0,78 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 148-149°С).

27. Этил 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

1,0 г (2,7 ммоль) 6-бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола растворяли в 15 мл этанола и 2,5 мл триэтиламина и переносили в автоклав. После добавления 0,1 г (0,45 ммоль) ацетата палладия(11) и 0,33 г (1,25 ммоль) трифенилфосфина реакционную смесь карбонилировали (дав

- 25 008779 ление монооксида углерода 5 бар, 100°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и упаривали с получением оранжевого масла, которое растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этилацетат/низкокипящий петролейный эфир приводила к получению 0,8 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 171-173°С).

28. Этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

8,8 г (24,6 ммоль) 6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола растворяли в 130 мл этанола и 21,3 мл триэтиламина и переносили в автоклав. После добавления 0,8 г (3,6 ммоль) ацетата палладия(11) и 3,2 г (12,2 ммоль) трифенилфосфина реакционную смесь карбонилировали (давление монооксида углерода 10 бар, 100°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и упаривали с получением оранжевого масла, которое растворяли в дихлорметане и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат: низкокипящий петролейный эфир (1:1) и кристаллизация из этилацетата приводили к получению 6,18 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 190°С).

29. Этил 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

3.4 г (8,45 ммоль) 6-бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазола растворяли в 80 мл этанола и 10 мл триэтиламина и переносили в автоклав. После добавления 0,28 г (1,3 ммоль) ацетата палладия(11) и 1,1 г (4,2 ммоль) трифенилфосфина реакционную смесь карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 100°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в 250 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (3:7) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 2,2 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 106-107°С).

30. Этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

2.5 г (6,43 ммоль) 6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазола растворяли в 60 мл этанола и 7 мл триэтиламина и переносили в автоклав. После добавления 0,22 г (0,96 ммоль) ацетата палладия(11) и 0,84 г (3,2 ммоль) трифенилфосфина реакционную смесь карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 110°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в 250 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (1:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 1,84 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1_пл 134-135°С).

31. 4-(2-Этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии 5,0 г (13,7 ммоль) этил 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол6-карбоксилата в 80 мл диоксана добавляли 50 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 2 ч при 100°С реакционную смесь охлаждали, выливали в 50 мл насыщенного водного хлорида аммония и рН доводили до рН 6 добавлением 6Ν соляной кислоты. Тонкий осадок собирали, промывали водой и перекристаллизовали из этанола с получением 3,7 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 312-314°С).

32. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии 5,0 г (14,2 ммоль) этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоксилата в 50 мл диоксана добавляли 20 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 16 ч при 100°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 7 добавлением 6Ν соляной кислоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток наносили на колонку и элюировали смесью дихлорметан:метанол (13:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из ацетона с получением 4,15 г (90%) указанного в заголовке соединения (1_пл 315318°С).

33. 4-(2-Этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии 1,6 г (4,04 ммоль) этил 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Нбензимидазол-6-карбоксилата в 30 мл диоксана добавляли 16 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 2 ч при 100°С реакционную смесь охлаждали, выливали в 30 мл воды и рН доводили до рН 6 добавлением 6Ν соляной кислоты. Осадок собирали, промывали водой и этанолом и сушили над пентоксидом фосфора с получением 1,06 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1пл 275-278°С).

34. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии 1,3 г (3,4 ммоль) этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата в 25 мл диоксана добавляли 13 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 3 ч при 100°С реакционную смесь охлаждали, выливали в 75 мл воды и рН доводили до рН 6 добавлением 6Ν

- 26 008779 соляной кислоты. Осадок собирали, промывали водой, этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 0,96 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 269272°С).

35. 4-(2-Этил-6-метилбензиламино)-6-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 1,0 г (2,74 ммоль) этил 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоксилата в 10 мл 2-аминоэтанола нагревали при 110°С в течение З0 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этилацетат/диэтиловый эфир приводила к получению 0,72 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 200-201°С).

36. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-6-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 1,0 г (2,85 ммоль) этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоксилата в 15 мл 2-аминоэтанола нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этилацетат/метанол и активированным углем приводила к получению 0,64 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 259-260°С).

37. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-6-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 0,4 г (1,04 ммоль) этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Нбензимидазол-6-карбоксилата в 4 мл 2-аминоэтанола нагревали при 140°С в течение З ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в 15 мл воды и 10 мл насыщенного водного хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:З,6:0,4) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,З8 г (9З%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 186-187°С).

38. 4-(2-Этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид.

К суспензии 1,0 г (2,96 ммоль) 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,54 г (З,26 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 1 ч добавляли 10 мл насыщенного метанольного аммиака и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли 25 мл насыщенного водного хлорида аммония и 50 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3,8:0,2) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,8 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 240241°С).

39. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид.

К перемешиваемой суспензии 1,2 г (З,7 ммоль) 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,7 г (4,З ммоль) Ν,Ν-карбонилдиимидазола. Через 1 ч через колбу барботировали аммиак в течение 1 ч. Смесь затем разделяли между дихлорметаном и 2Ν водным гидроксидом натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из этилацетата приводила к получению 0,4 г (З4%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 272°С).

40. 4-(2-Этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-6-(пирролидинокарбонил)-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,0 г (2,96 ммоль) 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и З мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,54 г (З,26 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 2 ч добавляли 0,6З г (З,26 ммоль) пирролидина и перемешивание продолжали. Через 1 ч добавляли 20 мл насыщенного водного хлорида аммония и 50 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:З,9:0,1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,91 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1_пл 126°С).

41. 4-(2-Этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-6-(морфолинокарбонил)-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,5 г (4,44 ммоль) 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,48 г (8,88 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола и смесь нагревали до 60°С. Через 1 ч добавляли 1,94 г (22,2 ммоль) морфолина и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь затем выливали в 100 мл воды и 20 мл насыщенного водного гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:З,9:0,1) и кристаллизация из

- 27 008779 смеси диизопропиловый эфир/н-гептан приводили к получению 1,6 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 229-231°С).

42. 6-(^№Диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Нбензимидазол.

К суспензии 0,9 г (2,44 ммоль) 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,8 г (4,9 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 1 ч добавляли 5 мл (5 ммоль) диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Смесь выливали в 60 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3,9:0,1) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,88 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 154°С).

43. 6-(Ν,Ν-Диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,5 г (1,4 ммоль) 4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол6-карбоновой кислоты в 8 мл тетрагидрофурана и 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,46 г (2,8 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола и смесь нагревали при 60°С в течение 5 мин. Через 1 ч при температуре окружающей среды добавляли 3 мл (15 ммоль) диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь выливали в 40 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3,8:0,2) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,49 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 156-157°С).

44. 6-(^№Диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 9,5 г (25,5 ммоль) 6-бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 225 мл диметиламина (3,2М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 0,85 г (2,55 ммоль) ацетата палладия(11) и 4 г (15,3 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 120°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в 400 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:3) и кристаллизация из кипящего этилацетата приводили к получению 5,8 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 152153°С).

45. Гидрохлорид 6-(Ы,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1-метил-1Н-бензимидазола.

К раствору 2,0 г (5,6 ммоль) 6-бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1-метил-1Н-бензимидазола в 30 мл диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 0,2 г (0,9 ммоль) ацетата палладия(11) и 0,7 г (2,7 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 110°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистку остатка колоночной хроматографией производили на силикагеле сначала с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1), затем с помощью этилацетата. Фракции продукта упаривали и обрабатывали насыщенной соляной кислотой в диэтиловом эфире с получением 0,3 г (14%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 183-184°С).

46. 6-(^№Диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 0,86 г (2,4 ммоль) 6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 30 мл диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 80 мг (0,36 ммоль) ацетата палладия(11) и 250 мг (0,96 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 5,5 бар, 110°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (20:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,4 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 142-143°С).

47. 6-(1-Азетидинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,1 г (3,4 ммоль) 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,2 г (3,74 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Х^,№,№-тетраметилурония (ΤΒΤϋ) и смесь нагревали до 40°С. Через 1 ч добавляли раствор 0,36 г (3,74 ммоль) гидрохлорида азетидина в 1,14 г (11,2 ммоль) триэтиламина. Через 45 мин реакционную смесь выливали в 120 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3,6:0,4). Кристалли

- 28 008779 зация из диизопропилового эфира приводила к получению 0,46 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 193-195°С).

48. Оксалат 1-бензилоксиметил-6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2метил-1Н-бензимидазола.

К раствору 6,5 г (13,6 ммоль) 1-бензилоксиметил-6-бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метил1Н-бензимидазола в 44 мл диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 0,3 г (1,36 ммоль) ацетата палладия(11) и 2,1 г (8,1 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 100°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (1:1) приводила к получению 3,1 г желтого масла, которое растворяли в 20 мл ацетонитрила и обрабатывали раствором 0,8 г (6,4 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в 5 мл ацетонитрила. Осадок собирали и промывали диэтиловым эфиром с получением 1,34 г (18%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1_пл 168-169°С).

49. 6-Щ,№Диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол.

0,7 г (1,25 ммоль) оксалата 1-бензилоксиметил-6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазола разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. Органический слой отделяли и упаривали. Остаток растворяли в 15 мл метанола и гидрировали с помощью 0,3 г 10% Рб/С (70°С, 1 бар Η₂) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле сначала с помощью смеси дихлорметан: метанол (13:1), затем с помощью смеси этилацетат :триэтиламин (9:1). Кристаллизация из диизопропилового эфира приводила к получению 0,1 г (2%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (!_пл 228-230°С).

50. 6-(Ц,№Диметиламинокарбонил)-4-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-1,2-диметил1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,38 г (1,63 ммоль) 4-амино-6-Щ,№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 0,37 г (1,71 ммоль) 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида в 20 мл ацетона добавляли 0,35 г (3,26 ммоль) карбоната натрия и 25 мг (0,16 ммоль) йодида натрия. Через 3 ч перемешивания при температуре окружающей среды реакционную смесь выливали в 80 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3,8:0,2) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,37 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 193-195°С).

51. 4-(1ранс-2,3-Дигидро-2-гидрокси-1-индениламино)-6-(У,№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,6 г (2,6 ммоль) 4-амино-6-Щ,№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 1 г (7,7 ммоль) 1,2-эпоксииндана в 10 мл диоксана и 2 мл воды добавляли одну каплю триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира приводили к получению 0,72 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 219-221°С).

52. Этил 4-бензилокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

К раствору 15,0 г (45,3 ммоль) 4-бензилокси-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 200 мл этанола и 50 мл триэтиламина добавляли 1,53 г (6,8 ммоль) ацетата палладия(11) и 5,35 г (20,4 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 10 бар, 100°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали и остаток растворяли в дихлорметане. Органический слой экстрагировали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этилацетат/н-гептан и активированным углем приводила к получению 12,3 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 152°С).

53. Метил-4-бензилокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

К раствору 27,0 г (81 ммоль) 4-бензилокси-6-бром-1,2-диметил-1Н-бензимидазола в 340 мл метанола и 90 мл триэтиламина добавляли 2,7 г (12 ммоль) ацетата палладия(11) и 9,6 г (37 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 10 бар, 100°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, экстрагировали водой, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток растворяли в горячем этилацетате и обрабатывали активированным углем. После фильтрации фильтрат упаривали с получением темно-коричневого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (30:1) с получением 15,6 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (!_пл 166°С).

- 29 008779

54. 6-(1-Азиридинилкарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,0 г (3,1 ммоль) 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,9 г (5,6 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 2 ч при 60°С раствор охлаждали до 30°С и добавляли 1,5 мл (29 ммоль) азиридина тремя порциями в течение 1,5 ч. Добавляли 50 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,92 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 201-202°С).

55. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-1,2-диметил-6-(Ц-метиламинокарбонил)-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,0 г (3,1 ммоль) 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,9 г (5,6 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 1,5 ч при 60°С раствор охлаждали до 40°С и добавляли 3,05 мл (6,1 ммоль) метиламина (2М раствор в тетрагидрофуране). Через 30 мин добавляли насыщенный водный хлорид аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из этилацетата приводила к получению 1,0 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 252253°С).

56. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-6-(М-2-гидроксиэтил-Ы-метиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,0 г (3,1 ммоль) 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 45 мл дихлорметана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,9 г (5,9 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ы^,№,№-тетраметилурония (ΤΒΤϋ) и смесь нагревали до 40°С. Через 1 ч добавляли 0,6 мл (8,0 ммоль) 2-(метиламино)этанола при температуре окружающей среды. Через 4 ч реакционную смесь разделяли между 6Ν водным гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1). Кристаллизация из смеси ацетон/диэтиловый эфир приводила к получению 0,77 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 177-178°С).

57. Гидразид 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты.

К суспензии 1,0 г (3,1 ммоль) 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,9 г (5,6 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 1,5 ч при 60°С раствор охлаждали до 40°С и добавляли 0,3 мл (9,4 ммоль) гидразина. Через 1 ч осадок собирали и перекристаллизовали из 2-пропанола с получением 0,88 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 277-278°С).

58. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-6-гидроксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К перемешиваемой суспензии 0,8 г (21 ммоль) алюмогидрида лития в 40 мл сухого тетрагидрофурана медленно добавляли раствор 4,0 г (11,4 ммоль) этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Нбензимидазол-6-карбоксилата в 20 мл сухого тетрагидрофурана при 0°С под атмосферой азота. Через 2 ч добавляли дополнительное количество 0,4 г (10,5 ммоль) алюмогидрида лития и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно гидролизовали 0,3 мл воды, 0,6 мл 6Ν водного гидроксида калия и 0,3 мл воды. Добавляли безводный сульфат магния, суспензию отфильтровывали через целит и промывали кипящим дихлорметаном. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток наносили на колонку и элюировали смесью дихлорметан:метанол (20:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гептан с получением 1,4 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 245-246°С).

59. 2-Циклопропил-4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота.

К суспензии 1,5 г (5,8 ммоль) этил 2-циклопропил-4-гидрокси-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата и 1,5 г (11,5 ммоль) 1,2-эпоксииндана в 18 мл этанола и 5 мл воды добавляли 1,6 мл триэтиламина и смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. Охлажденный раствор разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,8 г твердого вещества, которое суспендировали в 20 мл диоксана и 4 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 3 ч при 80°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 6 добавлением 6Ν соляной кислоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток наносили на колонку и элюировали смесью дихлорметан: метанол (10:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с получением 0,68 г (32%) указанного в заголовке соединения (1_пл 132-134°С).

- 30 008779

60. 2-Циклопропил-4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-6-(Ы,№диметиламинокарбонил)1-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,67 г (1,8 ммоль) 2-циклопропил-4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 30 мл дихлорметана и 7 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,0 г (3,1 ммоль) тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ы,^№№-тетраметилурония (ТВТи) и смесь нагревали до 40°С. Через 1 ч добавляли 2,3 мл (11,4 ммоль) диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) при температуре окружающей среды. Через 30 мин реакционную смесь разделяли между 2Ν водным гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1) с получением 0,63 г (87%) бесцветной пены.

61. 6-(^№Диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-4-(2-метилбензиламино)-1Н-бензимидазол.

К раствору 1,2 г (3,5 ммоль) 6-бром-1,2-диметил-4-(2-метилбензиламино)-1Н-бензимидазола в 55 мл диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 0,24 г (0,3 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П). Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 5 бар, 100°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол:диоксан:метанол (6:3,9:0,1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,37 г (31%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 158-159°С).

62. 6-(Ы,№Диметиламинокарбонил)-4-(2,4-диметил-фуран-3-ил-метиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 0,4 г (1,15 ммоль) 6-бром-4-(2,4-диметил-фуран-3-ил-метиламино)-1,2-диметил-1Нбензимидазола в 20 мл диметиламина (2М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 40 мг (0,17 ммоль) ацетата палладия(11) и 0,12 г (0,46 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 120°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (20:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/нгептан приводили к получению 0,1 г (26%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 163-164°С).

63. Диметиламид 7-(2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметил-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты.

Суспензию 0,5 г (1,86 ммоль) диметиламида 7-амино-2,3-диметил-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты и 0,3 г (1,96 ммоль) 2,6-диметилбензилхлорида перемешивали при комнатной температуре и добавляли 0,08 г (2,05 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь нагревали до 45°С и добавляли дополнительное количество 0,3 г (1,96 ммоль) 2,6-диметилбензилхлорида и 0,13 г (3,25 ммоль) гидрида натрия двумя порциями в течение 1,5 ч. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С, охлаждали и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (75:25) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,35 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 237-238°С).

64. Этил 1-бензилоксиметил-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

К раствору 6,5 г (14,2 ммоль) 1-бензилоксиметил-6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Нбензимидазола в 125 мл этанола и 25 мл триэтиламина добавляли 1,0 г (1,36 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П). Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 100°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 5,3 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 155-156°С).

65. 1-Бензилоксиметил-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.

К суспензии 5,0 г (10,9 ммоль) этил 1-бензилоксиметил-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Нбензимидазол-6-карбоксилата в 30 мл диоксана добавляли 15 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 2 ч при 90°С реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 7 добавлением 6Ν соляной кислоты. После добавления 50 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток наносили на колонку и элюировали смесью дихлорметан:метанол (13:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 4,36 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

66. 1-Бензилоксиметил-6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Нбензимидазол.

К суспензии 3,0 г (7 ммоль, сырой продукт) 1-бензилоксиметил-4-(2,6-диметилбензиламино)-2

- 31 008779 метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана и 15 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,97 г (12,2 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 2 ч при 60°С раствор охлаждали до 40°С и добавляли 5,0 мл (25 ммоль) диметиламина (5М раствор в тетрагидрофуране). Через 30 мин добавляли насыщенный водный хлорид аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (75:25) приводила к получению 2,68 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (1_пл 5556°С).

67. 6-(Д№Диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 2,4 г (7,1 ммоль) 1-бензилоксиметил-6-(Д№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазола, 4,5 г (71 ммоль) формата аммония и 0,5 г палладия на угле (10%) в 50 мл этанола нагревали до кипения. Через 2 ч смесь отфильтровывали через целит и упаривали. Остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этилацетат/н-гептан приводила к получению 1,4 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1пл 203°С).

68. 1-Бензилоксиметил-6-(Ы-метиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 1,3 г (3 ммоль, сырой продукт) 1-бензилоксиметил-4-(2,6-диметилбензиламино)-2метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,8 г (4,9 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Через 2,5 ч при 60°С раствор охлаждали до 40°С и добавляли 5,0 мл (10 ммоль) метиламина (2М раствор в тетрагидрофуране). Через 1 ч добавляли насыщенный водный хлорид аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этилацетат/н-гептан приводила к получению 0,91 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 215-216°С).

69. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-6-(№метиламинокарбонил)-2-метил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 0,85 г (1,92 ммоль) 1-бензилоксиметил-6-(Ы-метиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазола, 2,5 г (40 ммоль) формата аммония и 0,26 г палладия на угле (10%) в 45 мл этанола нагревали до кипения. Через 1,5 ч смесь отфильтровывали через целит и упаривали. Остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси этилацетат/н-гептан приводила к получению 0,47 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1пл 298°С).

70. 6-(ДМ-Диметиламинокарбонил)-4-(2-гидроксиметил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

К раствору 0,45 г (1,2 ммоль) 6-бром-4-(2-гидроксиметил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Нбензимидазола в 5 мл диметиламина и 15 мл тетрагидрофурана добавляли 0,125 г (0,18 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П). Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 120°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (20:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,07 г (15%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 197-198°С).

71. 6-Циано-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 6,0 г (16,8 ммоль) 6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола, 2,1 г (17,9 ммоль) цианида цинка и 1,94 г (1,68 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 50 мл дегазированного Ν,Ν-диметилформамида нагревали до 100°С. Через 40 мин реакционную смесь охлаждали, выливали в 300 мл насыщенного водного хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (100:1) и кристаллизация из этилацетата приводили к получению 4,56 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

72. 6-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 0,5 г (1,64 ммоль) 6-циано-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и каталитического количества пентасульфида фосфора в 5 мл этилендиамина нагревали до 120°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из диэтилового эфира приводила к получению 0,54 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1_пл 273-274°С).

- 32 008779

73. б-(4,5-Дигидро-1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-(2,б-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 0,25 г (0,82 ммоль) б-циано-4-(2,б-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и каталитического количества пентасульфида фосфора в 2,5 мл Ν-метилэтилендиамина нагревали до 120°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (4:1) и кристаллизация из диэтилового эфира приводили к получению 0,11 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 118-119°С).

74. б-(4,5-Дигидрооксазол-2-ил)-4-(2,б-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 0,5 г (1,б4 ммоль) б-циано-4-(2,б-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола и 0,54 г (3,9 ммоль) хлорида цинка в 5 мл этаноламина нагревали до 140°С. Через 3,5 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата и кристаллизация из смеси этилацетат/диэтиловый эфир приводили к получению 0,25 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 235°С).

75. 4-(2,б-Диметилбензиламино)-Ы-гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-б-карбоксамидин.

Суспензию 0,5 г (1,б4 ммоль) б-циано-4-(2,б-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазола, 0,б7 г (9,б ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 1,04 г (9,8 ммоль) карбоната натрия в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревали до 110°С. Через 7 ч реакционную смесь охлаждали и разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1) и кристаллизация из ацетона приводили к получению 0,39 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 230°С).

76. б-Бром-4-(2,б-диметилбензиламино)-1-гидрокси-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 4,0 г (1б,5 ммоль) 4-амино-б-бром-1-гидрокси-2-метил-1Н-бензимидазола и 2,5 г (18,б ммоль) 2,б-диметилбензальдегида в 80 мл метанола добавляли 3,1 г (49,3 ммоль) цианоборгидрида натрия небольшими порциями и рН поддерживали при рН 3 постоянным добавлением метанольной соляной кислоты. Через 3 ч реакционную смесь гидролизовали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из ацетона приводила к получению 2,4 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 277°С).

77. б-Бром-4-(2,б-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,3б г (1,0 ммоль) б-бром-4-(2,б-диметилбензиламино)-1-гидрокси-2-метил-1Нбензимидазола и 0,3 г (2,2 ммоль) карбоната калия в 3 мл ацетона добавляли 0,7 мл (1,12 ммоль) метилйодида (1,бМ в ацетон). Через 4 ч реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным хлоридом аммония. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/н-гептан приводила к получению 0,2 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 171-172°С).

78. Этил 4-(2,б-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилат.

К раствору 1,5 г (4,0 ммоль) б-бром-4-(2,б-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазола в б0 мл этанола и 3,3 мл триэтиламина добавляли 0,35 г (0,5 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин) палладия(11). Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода б бар, 120°С) в течение 1б ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали через целит. Фильтрат упаривали и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (1:1) приводила к получению 0,44 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 1б5-1бб°С).

79. 4-(2,б-Диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-б-карбоновая кислота.

К суспензии 0,43 г (1,17 ммоль) этил 4-(2,б-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-б-карбоксилата в 10 мл диоксана добавляли 2 мл 2Ν водного гидроксида натрия. Через 8 ч при 80°С и перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь охлаждали и рН доводили до рН 7 добавлением 2Ν соляной кислоты. После добавления 25 г силикагеля смесь упаривали досуха и остаток наносили на колонку и элюировали смесью дихлорметан:метанол (13:1). Упаривание растворителя приводило к получению твердого вещества, которое кристаллизовали из ацетона с получением 0,3 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 248-249°С).

80. б-(^№Диметиламинокарбонил)-4-(2,б-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол.

К суспензии 0,28 г (0,8 ммоль) 4-(2,б-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-бкарбоновой кислоты в 15 мл дихлорметана и 3,5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,5 г (1,б ммоль)

- 33 008779 тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ы,^№№-тетраметилурония (ТВТИ). Через 1 ч при 40°С добавляли 2,4 мл (4,8 ммоль) диметиламина (2М в тетрагидрофуране) при температуре окружающей среды. Через 30 мин реакционную смесь разделяли между 2Ν водным гидроксидом натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали кристаллизацией из диэтилового эфира с получением 0,24 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 128-129°С).

81. 2-Ацетоксиметил-6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1-метил-1Н-бензимидазол.

Суспензию 1,0 г (3,35 ммоль) 2-ацетоксиметил-4-амино-6-бром-1-метил-1Н-бензимидазола, 0,54 г (3,5 ммоль) 2,6-диметилбензилхлорида, 0,93 г (6,7 ммоль) карбоната калия и каталитического количества йодида калия в 15 мл ацетонитрила нагревали до 70°С. Через 4 ч добавляли другое количество 0,27 г (1,75 ммоль) 2,6-диметилбензилхлорида и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси этилацетат:низкокипящий петролейный эфир (7:3) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гептан приводили к получению 0,58 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 188-190°С).

82. 6-(ЪГ,№Диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-гидроксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол.

К раствору 2,0 г (4,8 ммоль) 2-ацетоксиметил-6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1-метил-1Нбензимидазола в 30 мл диметиламина (2М раствор в тетрагидрофуране) добавляли 0,67 г (0,95 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11). Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 120°С) в течение 25 ч. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат разделяли между насыщенным водным хлоридом аммония и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток растворяли в 20 мл метанола и добавляли 0,1 г карбоната цезия. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (13:1) и кристаллизация из этилацетата приводили к получению 0,5 г (26%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!пл 171-172°С).

83. 6-(Ν,Ν-Диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-гидроксиметил-1 -метил-1Нбензимидазол.

К раствору 0,5 г (1,28 ммоль) 6-бром-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-гидроксиметил-1-метил-1Нбензимидазола в 10 мл диметиламина (2М раствор в тетрагидрофуране) и 20 мл тетрагидрофурана добавляли 0,03 г (0,128 ммоль) ацетата палладия(11) и 0,2 г (0,77 ммоль) трифенилфосфина. Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 6 бар, 120°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью этилацетата и кристаллизация из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир приводили к получению 0,28 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 138-141°С).

84. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-6-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

0,1 г (0,3 ммоль) гидразида 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты суспендировали в 5 мл триэтилортопропионата. Через 1 ч при 140°С реакционную смесь охлаждали и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка кристаллизацией из н-гептана приводила к получению 0,08 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (!пл 246247°С).

85. 4-(2,6-Диметилбензиламино)-6-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол.

0,5 г (1,48 ммоль) гидразида 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты суспендировали в 7 мл триэтилортоацетата. Через 2 ч при 140°С реакционную смесь охлаждали и разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (20:1) и кристаллизация из диэтилового эфира приводили к получению 0,2 г (37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (!_пл 256-257°С).

86. Этил 4-бензилокси-2-циклопропил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.

К раствору 2,9 г (8,1 ммоль) 4-бензилокси-6-бром-2-циклопропил-1-метил-1Н-бензимидазола в 100 мл этанола и 7 мл триэтиламина добавляли 0,6 г (0,86 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11). Смесь переносили в автоклав и карбонилировали (давление монооксида углерода 10 бар, 100°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси толуол: диоксан (10:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/низкокипящий петролейный эфир приводили к получе

- 34 008779 нию 2,33 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1_пл 120°С).

Следующие соединения могут быть получены аналогично стадиям реакции, описанным выше в примерах:

а) 6-(^№диметиламинокарбонил)-2-(П,№диметиламино)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1-метил-1Нбензимидазол;

б) 6-(П,№диметиламинокарбонил)-2-(^№диметиламино)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1-метил1Н-бензимидазол.

Коммерческая применимость

Соединения формул 1 и 2 и их соли имеют ценные фармакологические свойства, которые делают их коммерчески применимыми. В частности, они проявляют заметное ингибирование секреции желудочной кислоты и отличное желудочное и кишечное защитное действие у теплокровных животных, в частности у людей. В этой связи соединения по изобретению отличаются высокой селективностью действия, выгодной длительностью действия, особенно хорошей энтеральной активностью, отсутствием значительных побочных эффектов и широкой областью терапевтического применения.

Желудочное и кишечное защитное действие в этой связи понимают как предотвращение и лечение желудочно-кишечных заболеваний, в частности желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и повреждений (таких как, например, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, повышенная кислотность или связанная с лекарствами функциональная диспепсия), которые могут быть вызваны, например, микроорганизмами (например, НсНсоЬас1сг ру1оп), бактериальными токсинами, лекарственными средствами (например, некоторыми противовоспалительными средствами и антиревматическими средствами), химическими веществами (например, этанолом), желудочной кислотой или стрессовыми ситуациями.

По своим отличным свойствам соединения по изобретению неожиданно во многом превосходят соединения, известные из предшествующего уровня техники, в различных моделях, в которых определяются противоязвенные и антисекреторные свойства. Благодаря этим свойствам соединения формул 1 и 2 и их фармакологически приемлемые соли особенно полезны для применения для человека и в ветеринарии, где они используются, в частности, для лечения и/или профилактики заболеваний желудка и/или кишечника.

Другим объектом изобретения являются соединения по изобретению для применения для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.

Настоящее изобретение также включает применение соединений по изобретению для производства лекарственных средств, которые применяются для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.

Настоящее изобретение также включает применение соединений по изобретению для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.

Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, которые включают одно или несколько соединений формулы 1 и/или их фармакологически приемлемые соли.

Лекарственные средства получают известным способом и аналогично способам, известным специалисту в данной области техники. В качестве лекарственных средств фармакологически активные соединения по изобретению (активные соединения) либо применяются отдельно, либо предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими добавками или эксципиентами в форме таблеток, покрытых таблеток, капсул, свечей, пластырей (например, ТТ8), эмульсий, суспензий или растворов, причем содержание активного соединения преимущественно составляет от 0,1 до 95% и возможно получение формы для фармацевтического введения, непосредственно пригодной для активного соединения, и/или формы с желаемым началом и/или длительностью действия (например, форма длительного высвобождения или энтеральная форма) посредством соответствующего выбора добавок и эксципиентов.

Добавки и эксципиенты, которые применяют для необходимых фармацевтических составов, известны специалисту в данной области техники. Кроме растворителей, гелеобразующих агентов, оснований для свечей, добавок к таблеткам и других эксципиентов активного соединения возможно использовать, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульсификаторы, пеногасители, корректирующие отдушки, консерванты, солюбилизаторы, красители или, в частности, промотеры всасывания и комплексообразующие агенты (например, циклодекстрины).

Активные соединения могут вводиться орально, парентерально или чрескожно.

Вообще, было показано, что преимущественно при лечении человека активное(ые) соединение(я) в случае орального введения вводят в дневной дозе приблизительно от 0,01 приблизительно до 20, предпочтительно от 0,05 до 5, в частности от 0,1 до 1,5 мг/кг веса тела, если необходимо, в виде нескольких, предпочтительно от 1 до 4, индивидуальных доз для достижения желаемого результата. При парентеральном лечении близкие или (в частности, в случае внутривенного введения активных соединений), как правило, более низкие дозы могут использоваться. Установление оптимальной дозы и способа введения активных соединений, необходимых в любом случае, может легко осуществляться специалистом в данной области техники на основе их знаний.

Если соединения по изобретению и/или их соли используются для лечения указанных выше заболе- 35 008779 ваний, фармацевтические составы могут также содержать одну или несколько фармакологически активных составляющих других групп лекарственных средств, например транквилизаторы (например, из группы бензодиазепинов, например диазепам), спазмолитики (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергические агенты (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные анестетики, (например, тетракаин или прокаин) и, если возможно, также ферменты, витамины или аминокислоты.

Особенно полезными в этой связи являются, в частности, комбинации соединений по изобретению с фармацевтическими средствами, которые ингибируют кислотную секрецию, такими как, например, Η₂блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы (например, омепразол, пантопразол), или также с так называемыми периферийными антихолинергическими агентами (например, пирензепином, телензепином) и с желудочными антагонистами с целью повышения принципиального действия в дополнение или супераддитивного эффекта, и/или устранения или уменьшения побочных эффектов, или также комбинации с антибактериально активными веществами (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или альтернативно соли висмута) для контроля Не11соЬас1ег ру1оп. Подходящими противобактериальными дополнительными компонентами, которые могут быть упомянуты, являются, например, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и их комбинации (например, кларитромицин + метронидазол).

Благодаря их отличному желудочному и кишечному защитному действию соединения формулы 1 полезны в виде отдельной или фиксированной комбинации с теми лекарственными средствами (например, некоторыми противовоспалительными средствами и противоревматическими средствами, такими как Ν8ΑΙΏ), которые, как известно, обладают некоторой противоязвенной активностью.

Фармакология

Отличное желудочное защитное действие и ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты соединений по изобретению могут быть показаны в исследованиях с животными экспериментальными моделями. Соединения по изобретению, исследованные в указанных далее моделях, приведены с номерами, которые соответствуют номерам этих соединений в примерах.

Тестирование ингибирующего действия на секрецию в промытом желудке крысы

В следующей табл. А показано действие соединений по изобретению на стимулируемую пентагастрином кислотную секрецию промытого желудка крысы после введения в двенадцатиперстную кишку т νίνο.

Таблица А

Биологические данные

Методика.

Брюшную полость анестезированных крыс (С1) крысы, самки, 200-250 г; 1,5 г/кг внутримышечно уретана) вскрывали после трахеотомии срединным верхним брюшным надрезом и ПВХ-катетер фиксировали трансорально в пищеводе и другой через привратник желудка так, чтобы концы трубок находились в желудочном просвете. Катетер, ведущий из привратника желудка, направляли снаружи в правую стенку желудка с помощью бокового надреза.

- 3б 008779

После полного промывания (около 50-100 мл) теплый (37°С) физиологический раствор №С1 постоянно пропускали через желудок (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9; Вгаип-Цш!а I). рН (рН-метр 632, стеклянный электрод ЕА 147; φ=5 мм, Ме!гоЬш) и, при титровании свежеприготовленным 0,01Ν раствором ΝαΟΗ до рН 7 (Эоыша! 665 Ме!гоЬш), секретируемую НС1 в каждом случае определяли в потоке, собирая с интервалом 15 мин.

Желудочную секрецию стимулировали непрерывным вливанием 1 мкг/кг (=1,65 мл/ч) внутривенно пентагастрина (левая бедренная вена) около 30 мин после окончания операции (т.е. после определения двух предварительных фракций). Тестируемые вещества вводили в двенадцатиперстную кишку в объеме жидкости 2,5 мл/кг за 60 мин до начала непрерывного вливания пентагастрина.

Температуру тела животных поддерживали постоянной при 37,8-38°С инфракрасным излучением и тепловыми подушками (автоматический, пошаговый контроль с помощью ректального температурного датчика).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1- бензилоксиметил-6-(№метиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Нбензимидазол,

1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фурила, бензофурила, тиенила, бензотиенила, тиазолила,

- 39 008779 изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, где

К4 представляет собой водород, С1_₄-алкил, гидрокси-С1_₄-алкил, С1_₄-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С₁₄-алкилкарбонил, карбокси, С1_₄-алкоксикарбонил, карбокси-С1_₄-алкил, С1_₄-алкоксикарбонил-С1_₄-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С1_₄-алкил, арилокси, арил-С1_₄-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С1_₄-алкиламино, С1_₄-алкилкарбониламино, С1_₄-алкоксикарбониламино, С1_₄-алкокси-С1_₄алкоксикарбониламино или сульфонил,

К5 представляет собой водород, С1_₄-алкил, С1_₄-алкокси, С1_₄-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

К6 представляет собой водород, С _μ4-алкил или галоген и

К7 представляет собой водород, С1-4-алкил или галоген и где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С1_₄-алкила, С1_₄-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, при условии, что К3 не представляет собой водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Аг и К2 обозначает водород, С1_₄-алкил или С₃.₇-циклоалкил-С1_₄-алкил, или его соль.

Υ обозначает группу др где Ζ имеет значение -СНК8- или -СНК8-СНК9-, где в Аг и/или в группе др

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С₁₄-алкилкарбонил, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонил, карбокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил-С_1-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С_1-4-алкил, арилокси, арил-С_1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4

- З8 008779 алкоксикарбониламино или сульфонил,

К5 представляет собой водород, С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси, С1_-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

Кб представляет собой водород, С1_-4-алкил или галоген и

К7 представляет собой водород, С1_-4-алкил или галоген,

К8 представляет собой водород, С1_-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С1_-4-алкокси, оксозамещенный С1_-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкокси, гидрокси-С1_-4-алкокси, С1_-4-алкокси-С1_-4алкокси, С 1_-4-алкокси-С 1_-4-алкокси-С 1_-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С1_-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С1_-4алкокси-С1_-4-алкокси, С1_-4-алкилкарбонилокси, галоген-С1_-4-алкокси, амино, моно- или ди-С₁.₄алкиламино, С1_-4-алкилкарбониламино, С1_-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С1_-4-алкиламино-С1_-4алкилкарбонилокси или С1_-4-алкокси-С1_-4-алкоксикарбониламино,

К9 представляет собой водород, С1_-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С1_-4-алкокси, оксозамещенный С1_-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкокси, гидрокси-С1_-4-алкокси, С1_-4-алкокси-С1_-4алкокси, С 1_-4-алкокси-С 1_-4-алкокси-С 1_-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С1_-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С1_-4алкокси-С1_-4-алкокси, С1_-4-алкилкарбонилокси, галоген-С1_-4-алкокси, амино, моно- или ди-С₁.₄алкиламино, С1_-4-алкилкарбониламино, С1_-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С1_-4-алкиламино-С1_-4алкилкарбонилокси или С1_-4-алкокси-С1_-4-алкоксикарбониламино и где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, карбокси, С1_-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, при условии, что К

Υ обозначает группу др где Ζ имеет значение -СНК8- или -СНК8-СНК9-,

- 37 008779 где в Аг и/или в группе др

К4 представляет собой водород, С1_-4-алкил, гидрокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С₁. ₄-алкилкарбонил, карбокси, С1_-4-алкоксикарбонил, карбокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкоксикарбонил-С1_-4-алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С1_-4-алкил, арилокси, арил-С1_-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С1_-4-алкиламино, С1_-4-алкилкарбониламино, С1_-4-алкоксикарбониламино, С_1-4-алкокси-С_1-4алкоксикарбониламино или сульфонил,

К6 представляет собой водород, С1_-4-алкил или галоген и

К8 представляет собой водород, С1_-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С1_-4-алкокси, оксозамещенный С1_-4-алкокси, С_З-7-циклоалкокси, С_З-7-циклоалкил-С1_-4-алкокси, гидрокси-С1_-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С1_-4-алкокси-С1_-4-алкокси-С1_-4-алкокси, С_З-7-циклоалкокси-С1_-4-алкокси, С_З-7-циклоалкил-С_1-4алкокси-С1_-4-алкокси, С1_-4-алкилкарбонилокси, галоген-С1_-4-алкокси, амино, моно- или ди-С1_-4алкиламино, С1-4-алкилкарбониламино, С1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С1-4-алкиламино-С1-4алкилкарбонилокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбониламино или С1-4-алкокси-С1-4-алкилкарбонилокси,

К9 представляет собой водород, С1-7-алкил, С2-7-алкенил, гидроксил, С1-4-алкокси, оксозамещенный С1-4-алкокси, СЗ-7-циклоалкокси, СЗ-7-циклоалкил-С1-4-алкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-4алкокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, СЗ-7-циклоалкокси-С1-4-алкокси, СЗ-7-циклоалкил-С1-4алкокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С1-4алкиламино, С1-4-алкилкарбониламино, С1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С1-4-алкиламино-С1-4алкилкарбонилокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбониламино или С1-4-алкокси-С1-4-алкилкарбонилокси и где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С1_-4-алкила, С1_-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, при условии, что КЗ не представляет собой водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Аг и К2 обозначает водород, С1_-4-алкил или С_З-7-циклоалкил-С1_-4-алкил, или его соль.

1. Соединение формулы 1 в котором

К1 представляет собой водород, С1-4-алкил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкил, С1-4алкокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, С1-4-алкоксикарбонил, С2-4-алкенил, С2-4-алкинил, фтор-С1-4-алкил, гидрокси-С1-4-алкил, моно- или ди-С1-4-алкиламино или С1-4-алкилкарбонилокси-С1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С1-4-алкил, арил, С3-7-циклоалкил, С3-7-циклоалкил-С1-4-алкил, С1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С1-4-алкиламино-С1-4-алкилкарбонил, гидрокси-С1-4-алкил, фтор-С2-4алкил, арил-С1-4-алкокси-С1-4-алкил, гидрокси или С1-4-алкокси,

К3 представляет собой водород, галоген, фтор-С1-4-алкил, карбоксил, -СО-С1-4-алкокси, гидроксиС1_-4-алкил, Сι_-4-алкокси-Сι_-4-алкил, С1_-4-алкокси-С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил, фтор-С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил, циано, группу -СО-ИК31К32, группу 8Ο₂-ΝΕ31Κ32 или группу Не!, где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С1_-7-алкил, гидрокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси-С1_-4алкил или С3-7-циклоалкил, амино и

К32 представляет собой водород, С1_-7-алкил, гидрокси-С1_-4-алкил или С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил или где

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, №С1_-4-алкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу и

К33 представляет собой водород, С1_-4-алкил, гидрокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С1_-4-алкилкарбонил, карбокси, С1_-4-алкоксикарбонил, карбокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкоксикарбонил-С1_-4алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С1-4-алкил, арилокси, арил-С1-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С1-4-алкиламино, С1-4-алкилкарбониламино, С1-4-алкоксикарбониламино, С1-4-алкоксиС_1-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

К35 представляет собой водород, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Υ имеет значение -СН₂-Аг, где

2- ацетоксиметил-6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1 -метил-1Н-бензимидазол,

2-циклопропил-4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-6-(^№диметиламинокарбонил)1-метил-1Н-бензимидазол,

2-циклопропил-4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси)-1-метил-1Н-бензимидазол-6карбоновую кислоту,

2. Соединение по п.1, в котором

К1 представляет собой водород, С1_-4-алкил, С_З-7-циклоалкил, С_З-7-циклоалкил-С1_-4-алкил, С_1-4алкокси, С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_2-4-алкинил, фтор-С1_-4-алкил или гидрокси-С1_-4-алкил,

КЗ представляет собой водород, галоген, фтор-С_1-4-алкил, карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидроксиС_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, фтор-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -СО-НКЗ1КЗ2, где

КЗ1 представляет собой водород, гидроксил, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4алкил,

КЗ2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или где

КЗ1 и КЗ2 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, №С_1-4-алкилпиперазино или морфолиногруппу,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ и

Υ имеет значение -СН₂-Аг, где

3 не представляет собой водород или галоген, когда Υ обозначает -СН₂-Аг, или его соль.

в котором

К1 представляет собой водород, С1_-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкил, С₁.₄алкокси, С1_-4-алкокси- С1_-4-алкил, С1_-4-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_2-4-алкинил, фтор-С1_-4-алкил, гидрокси-С1_-4-алкил, моно- или ди-С1_-4-алкиламино или С1_-4-алкилкарбонилокси-С1_-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С1_-4-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С1_-4-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С1_-4-алкиламино-С1_-4-алкилкарбонил, гидрокси-С1_-4-алкил, фтор-С_2-4алкил, арил-С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил, гидрокси или С1_-4-алкокси,

К3 представляет собой водород, галоген, фтор-С1_-4-алкил, карбоксил, -СО-С1_-4-алкокси, гидроксиС1_-4-алкил, С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси-С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил, фтор-С1_-4-алкокси-С1_-4-алкил, циано, группу -ί.Χ)-ΝΙ<3ΙΙ<32, группу 8Ο₂-ΝΚ31Κ32 или группу Не!, где

К32 представляет собой водород, С1-4-алкил, гидрокси-С1-4-алкил или С1-4-алкокси-С1-4-алкил или где

К33 представляет собой водород, С1_-4-алкил, гидрокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С1_-4-алкилкарбонил, карбокси, С1_-4-алкоксикарбонил, карбокси-С1_-4-алкил, С1_-4-алкоксикарбонил-С1_-4алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С1_-4-алкил, арилокси, арил-С1_-4-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С1_-4-алкиламино, С1_-4-алкилкарбониламино, С1_-4-алкоксикарбониламино, С1_-4-алкоксиС1_-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

К34 представляет собой водород, С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси, С1_-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

К35 представляет собой водород, С1_-4-алкил, С1_-4-алкокси, С1_-4-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

X представляет собой О (кислород) или NΗ и

4-(2,6-диметилбензиламино)-6-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, этил 4-бензилокси-2-циклопропил-1 -метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат,

4-(2,6-диметилбензиламино)-6-(5-этил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

4-(2,6-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту,

4-(2,6-диметилбензиламино)-№гидрокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамидин,

4-(2,6-диметилбензиламино)-6-(№метиламинокарбонил)-2-метил-1Н-бензимидазол, 6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2-гидроксиметил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Нбензимидазол,

4-(2,6-диметилбензиламино)-6-гидроксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

4-(2,6-диметилбензиламино)-6-(№2-гидроксиэтил-№метиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Нбензимидазол, гидразид 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты,

4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-6-(№метиламинокарбонил)-1Н-бензимидазол,

4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-индениламино)-6-Щ,№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил- 43 008779

1Н-бензимидазол, этил 4-бензилокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, метил-4-бензилокси-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат,

4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид, 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид, 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-6-(пирролидинокарбонил)-1Н-бензимидазол, 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-6-(морфолинокарбонил)-1Н-бензимидазол, 6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1 -метил-1Нбензимидазол,

4-(трас-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси)-1,2-диметил-6-[(1 -пиперидино)карбонил]-1Нбензимидазол,

4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-6-Щ-(2-метоксиэтил)-Ы-метиламинокарбонил]1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-6-[( 1 -пирролидино)карбонил]-1Нбензимидазол,

4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-4,7-диметил-1-инденилокси)-6-(К,№диметиламинокарбонил)-1,2диметил-1Н-бензимидазол,

4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-4,7-диметил-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоновую кислоту,

4-(транс-5-хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси)-6-Щ,№диметиламинокарбонил)-1,2диметил-1Н-бензимидазол, этил 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-4,7-диметил-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол6-карбоксилат,

4-(транс-5-хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоновую кислоту,

4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, этил 4-(транс-5-хлор-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоксилат,

4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-6-метоксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, этил 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6карбоксилат,

4-[транс-2,3-дигидро-2-(метоксиметилкарбонилокси)-1 -инденилокси |-6-(Ν.Νдиметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

4-(транс-2,3-дигидро-2-метокси-1 -инденилокси)-6-Щ,№этилдиметиламинокарбонил)-1,2-диметил1Н-бензимидазол,

4-[(18,28)-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси]-6-Щ,№этилдиметиламинокарбонил)-1,2диметил-1Н-бензимидазол,

4. Соединение по п.1 формулы 1Ь в котором

К1 представляет собой водород, С1_₄-алкил, С_3-7-циклоалкил, С₃.₇-циклоалкил-С1_₄-алкил, С_1-4алкокси, С1_₄-алкокси-С1_₄-алкил, С1_₄-алкоксикарбонил, С_2-4-алкенил, С_2-4-алкинил, фтор-С1_₄-алкил, гидрокси-С1_₄-алкил, моно- или ди-С1_₄-алкиламино или С1_₄-алкилкарбонилокси-С1_₄-алкил,

К2 представляет собой водород, С1_₄-алкил, арил, С_3-7-циклоалкил, С₃.₇-циклоалкил-С1_₄-алкил, С_1-4алкоксикарбонил, моно- или ди-С1_₄-алкиламино-С1_₄-алкилкарбонил, гидрокси-С1_₄-алкил, фтор-С_2-4алкил, арил-С1_₄-алкокси-С1_₄-алкил, гидрокси или С1_₄-алкокси,

К3 представляет собой водород, галоген, фтор-С1_₄-алкил, карбоксил, -СО-С1_₄-алкокси, гидроксиС1_₄-алкил, С1_₄-алкокси-С1_₄-алкил, С1.₄-алкокси-С1_₄-алкокси-С1_₄-алкил, фтор-С1_₄-алкокси-С1_₄-алкил, циано, группу-СО-№К31К32, группу 8Ο₂-ΝΚ31Κ32 или группу Не!, где

К31 представляет собой водород, гидроксил, С1_₇-алкил, гидрокси-С1_₄-алкил, С1_₄-алкокси-С1_₄алкил или С3-7-циклоалкил, амино и

К32 представляет собой водород, С1_₇-алкил, гидрокси-С1_₄-алкил или С1_₄-алкокси-С1_₄-алкил или где

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, №С1_₄-алкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу и

К33 представляет собой водород, С1_₄-алкил, гидрокси-С1_₄-алкил, С1_₄-алкокси, С_2-4-алкенилокси, С1_₄-алкилкарбонил, карбокси, С1_₄-алкоксикарбонил, карбокси-С1_₄-алкил, С1_₄-алкоксикарбонил-С1_₄алкил, галоген, гидрокси, арил, арил-С1_₄-алкил, арилокси, арил-С1_₄-алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди-С1_₄-алкиламино, С1_₄-алкилкарбониламино, С1_₄-алкоксикарбониламино, С1_₄-алкоксиС1-4-алкоксикарбониламино или сульфонил,

К34 представляет собой водород, С1_₄-алкил, С1_₄-алкокси, С1_₄-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

К35 представляет собой водород, С1_₄-алкил, С1_₄-алкокси, С1_₄-алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидрокси,

X представляет собой О (кислород) или NΗ и

Ζ имеет значение -СНК8- или -СНК8-СНК9-, где

К8 представляет собой водород, С1_₇-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С1_₄-алкокси, оксозамещенный

- 40 008779

С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси,

К9 представляет собой водород, С_1-7-алкил, С_2-7-алкенил, гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкилкарбонилокси и где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, карбокси, С_1-4-алкоксикарбонила, галогена, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидрокси и циано, или его соль.

5. Соединение формулы 1а по п.3 формулы 1а-1 где

К1 представляет собой водород, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, гидрокси-С_1-4-алкил или С_1-4-алкоксиС_1-4-алкил,

К2 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси, С_1-4-алкокси или арил-С_1-4-алкокси-С_1-4алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, циано, группу -СО-КК31К32, группу 8О₂-КК31К32 или группу Не!, где

К31 представляет собой водород, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_3-7циклоалкил или амино и

К32 представляет собой водород или С1-4-алкил или где

К33 представляет собой водород или С1-4-алкил,

К34 представляет собой водород или С_1-4-алкил

К35 представляет собой водород или С1-4-алкил,

К4 представляет собой водород, С_1-4-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси, С_1-4алкоксикарбонил, трифторметил, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4-алкилкарбониламино, С_1-4алкоксикарбониламино или С_1-4-алкокси-С_1-4-алкоксикарбониламино,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ,

К2 представляет собой водород или С1-4-алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4

- 41 008779 алкокси-С_1-4-алкил или группу -СО-ИК31К32, где

К31 представляет собой водород, С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или С_3-7циклоалкил и

К31 и К32 вместе, включая атом азота, с которым они оба связаны, представляют собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, ^Сщ/талкилпиперазино, морфолино, азиридино или азетидиногруппу,

К8 представляет собой гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4алкилкарбонилокси, галоген-С_1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино, С_1-4алкилкарбониламино, С_1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С_1-4-алкиламино-С_1-4алкилкарбонилокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбониламино или С1-4-алкокси-С1-4-алкилкарбонилокси,

X представляет собой О (кислород) или ΝΗ или его соль.

6-(^№диметиламинокарбонил)-2-(П,№диметиламино)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1-метил1Н-бензимидазол и его соли.

6-(^№диметиламинокарбонил)-2-(^№диметиламино)-4-(2,6-диметилбензиламино)- 1-метил-1Нбензимидазол,

6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-гидроксиметил-1-метил-1Нбензимидазол,

6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-гидроксиметил-1-метил-1Нбензимидазол,

6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол,

6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол, этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-1-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат,

6-бром-4-(2,6-диметилбензиламино)-1-гидрокси-2-метил-1Н-бензимидазол,

6-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

6-(4,5-дигидро-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Нбензимидазол,

6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

6-циано-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол,

6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2,4-диметилфуран-3-ил-метиламино)-1,2-диметил-1Нбензимидазол, диметиламид 7-(2,6-диметилбензиламино)-2,3-диметил-3Н-бензимидазол-5-сульфоновой кислоты, этил 1-бензилоксиметил-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, 1-бензилоксиметил-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 1-бензилоксиметил-6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метил-1Нбензимидазол,

6-(^№диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-4-(2-метилбензиламино)-1Н-бензимидазол,

6-(1 -азиридинилкарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метил-1Н-бензимидазол, 6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-1,2-диметил1Н-бензимидазол,

6-(1 -азетидинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 1-бензилоксиметил-6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метил-1Нбензимидазол,

6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол,

6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, гидрохлорид 6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1-метил-1Нбензимидазола,

6-Щ,№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Нбензимидазол,

6-(циклопропиламинокарбонил)-4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1 -инденилокси)-1,2-диметил-1Нбензимидазол, этил 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, этил 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, этил 4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 4-(2,6-диметилбензиламино)-2-метоксиметил-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 4-(2-этил-6-метилбензиламино)-6-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 4-(2,6-диметилбензиламино)-6-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 4-(2,6-диметилбензиламино)-6-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)-2-метоксиметил-1-метил-1Нбензимидазол,

7. Соединение формулы 1Ь-1 по п.6, в котором

К1 представляет собой С_1-4-алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси-С_1-4-алкил или группу -СО-ИК31К32, где

К5 представляет собой водород,

К8 представляет собой гидроксил, С_1-4-алкокси, оксозамещенный С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси, гидрокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4алкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкокси-С_1-4-алкокси, С_3-7-циклоалкил-С_1-4-алкокси-С_1-4-алкокси, С_1-4алкилкарбонилокси, галоген-С1-4-алкокси, амино, моно- или ди-С1-4-алкиламино, С1-4алкилкарбониламино, С1-4-алкоксикарбониламино, моно- или ди-С1-4-алкиламино-С1-4алкилкарбонилокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкоксикарбониламино или С1-4-алкокси-С1-4-алкилкарбонилокси,

8. Соединение формулы 1а-1 по п.5, в котором

К1 представляет собой С_1-4-алкил,

К2 представляет собой С_1-4-алкил,

К3 представляет собой карбоксил, -СО-С_1-4-алкокси, С_1-4-алкокси-С_1-4-алкил или группу -СОΝΚ31Κ32, где

К31 представляет собой водород, С1-4-алкил, гидрокси-С1-4-алкил, С1-4алкокси-С1-4-алкил или С3-7циклоалкил и

К32 представляет собой водород или С1-4-алкил,

К4 представляет собой С1-4-алкил или С1-4-алкилкарбониламино,

К5 представляет собой С1-4-алкил,

9. Соединение формулы 1 по п.1, выбранное из группы, включающей метил-4-(2-этил-6-метилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, 4-(2-этил-6-метилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, метил-4-(2,6-диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат, 4-(2,6-диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 4-бензилокси-6-гидроксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 4-бензилокси-6-метоксиметил-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 4-бензилокси-6-(Ы,М-диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 6-(Ы,М-диметиламинокарбонил)-4-(2-этил-6-метилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 6-(Ы,М-диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензилокси)-1,2-диметил-1Н-бензимидазол, 4-(транс-2,3-дигидро-2-гидрокси-1-инденилокси)-6-(М,М-диметиламинокарбонил)-1,2-диметил-1Н- бензимидазол,

- 42 008779

10. Соединение 6-(^№диметиламинокарбонил)-4-(2,6-диметилбензиламино)-1,2-диметил-1Н- бензимидазол или его соль.

11. Лекарственное средство, включающее соединение по п.1 и/или его фармакологически приемлемую соль вместе с обычными фармацевтическими добавками и/или эксципиентами.

12. Применение соединения по п.1 и его фармакологически приемлемых солей для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний.