KR20050084170A - 4-치환된 벤즈이미다졸 및 이의 위산 분비 억제제로서의용도 - Google Patents

4-치환된 벤즈이미다졸 및 이의 위산 분비 억제제로서의용도 Download PDF

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안드레아스 팔머
크리스토프 브렘
게르하르트 그룬들러
외르크 젠-빌핑어
볼프강-알렉산더 지몬
슈테판 포스티우스
볼프강 크로머
빌름 부어
페터 얀 침머만
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알타나 파마 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 6-치환된 벤즈이미다졸에 관한 것이다. 이러한 화합물은 우수한 위산 분비 억제성 및 우수한 위 및 창자 보호 작용 특성을 가진다.
화학식 1
상기 화학식에서,
X는 O(산소) 또는 NH이고, Y는 -CH2-Ar(여기서, Ar은 단환식 또는 이환식 방향족 잔기임)을 의미하거나, 또는 Y는 하기 gp기[화학식 (gp)에서, Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-를 의미함]를 의미한다.

Description

4-치환된 벤즈이미다졸 및 이의 위산 분비 억제제로서의 용도{4-SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF GASTRIC SECRETION}
본 발명은 약제 제조용 활성 화합물로서 약학 산업에서 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.
유럽특허 출원 제266326호(미국 특허 제5,106,862호에 해당함)에 항궤양제로서 활성을 갖는다고 알려진 매우 다양한 치환체를 갖는 벤즈이미다졸 유도체가 개시되어 있다. 국제특허 출원 WO 97/47603호(미국 특허 제6,465,505에 해당함)는 H+, K+-ATPase의 억제제로서 효과적인 2,6-디알킬 페닐 성분에 의해 치환된 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32기 또는 Het기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬, 아미노이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
Het기는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 이루어진 군으부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
여기서, R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Y는 -CH2-Ar을 의미하거나, 또는 Y는 하기 gp기를 지칭하는데,
여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기이고,
Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-을 의미하고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
단, Y가 -CH2-Ar이고, R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬인 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아니다.
1-4C-알킬은 C1-4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다. 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기를 들 수 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기를 나타내고, 이 중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기한 3-7C-시클로알킬기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알킬기중 하나를 나타낸다. 에로는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸기를 들 수 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 C1-4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 함유하는 기를 나타낸다. 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시를 들 수 있고, 에톡시 및 메톡시기가 바람직하다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알킬기중 하나를 나타낸다. 예로는 메톡시-메틸, 메톡시에틸기 및 부톡시에틸기를 들 수 있다.
1-4C-알콕시카르보닐(-CO-1-4C-알콕시)은 상기한 1-4C-알콕시기중 하나가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 예로는 메톡시카르보닐(CH30-C(O)-) 및 에톡시카르보닐기(CH3CH20-C(O)-)를 들 수 있다.
2-4C-알케닐은 C2-4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타낸다. 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐기(알릴기)를 들 수 있다.
2-4C-알키닐은 C2-4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐기를 나타낸다. 예로는 2-부티닐, 3-부티닐을 들 수 있고, 2-프로피닐기(프로파르길기)가 바람직하다.
플루오로-1-4C-알킬은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 상기한 1-4C-알킬기중 하나를 나타낸다. 예로는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록시기로 치환된 상기한 1-4C-알킬기를 나타낸다. 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필기를 들 수 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기한 1-4C-알킬기중 하나를 함유하는 기를 나타낸다. 예로는 아세틸기를 들 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노는 상기한 1-4C-알킬기로부터의 1종 또는 2종의 동일 또는 상이한 기로 치환된 아미노기를 나타낸다. 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노기를 들 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐은 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노기에 의해 치환된 1-4C-알킬카르보닐기를 나타낸다. 예로는 디메틸아미노-메틸카르보닐 및 디메틸아미노-에틸카르보닐기를 들 수 있다.
플루오로-2-4C-알킬은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 2-4C-알킬기를 나타낸다. 예로는 2,2,2-트리플루오로에틸기를 들 수 있다.
아릴-1-4C-알콕시는 아릴-치환된 1-4C-알콕시 라디칼을 지칭한다. 예로는 벤질옥시 라디칼을 들 수 있다.
아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 아릴-1-4C-알콕시 라디칼중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알킬기중 하나를 지칭한다. 예로는 벤질옥시메틸 라디칼을 들 수 있다.
본 발명에서 할로겐은 브로모, 클로로 및 플루오로를 의미한다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 추가의 1-4C-알콕시기에 의해 치환된 상기한 1-4C-알콕시기중 하나를 나타낸다. 예로는 2-(메톡시)에톡시기(CH3-O-CH2-CH2-O-) 및 2-(에톡시)에톡시기(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)를 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알킬기중 하나를 나타낸다. 예로는 2-(메톡시)에톡시메틸기(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)를 들 수 있다.
플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 플루오로-1-4C-알콕시기에 의해 치환된 상기한 1-4C-알킬기중 하나를 나타낸다. 이 경우 플루오로-1-4C-알콕시는 불소에 의해 완전히 또는 주로 치환된 상기한 1-4C-알콕시기중 하나를 의미한다. 완전히 또는 주로 플루오로-치환된 1-4C-알콕시기의 예로는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시를 들 수 있고, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시를 들 수 있으며, 디플루오로메톡시기가 바람직하다.
1-7C-알킬은 C1-7의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다. 예로는 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오헥실(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기를 들 수 있다.
2-4C-알케닐옥시는 산소 원자 이외에 상기한 2-4C-알케닐기중 하나를 함유하는 기를 나타낸다. 예로는 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-프로페닐옥시 및 2-프로페닐옥시기(알릴옥시기)를 들 수 있다.
카르복시-1-4C-알킬은 카르복실기에 의해 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 예로는 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸기를 들 수 있다.
1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시카르보닐기중 하나에 의해 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 예로는 메톡시카르보닐메틸 및 에톡시카르보닐메틸기를 들 수 있다.
아릴-1-4C-알킬은 아릴-치환된 1-4C-알킬 라디칼을 지칭한다. 예로는 벤질 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알킬카르보닐아미노는 1-4C-알킬카르보닐기가 결합된 아미노기를 나타낸다. 예로는 프로피오닐아미노(C3H7C(O)NH-) 및 아세틸아미노기(아세트아미도기) (CH3C(O)NH-)를 들 수 있다.
1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기한 1-4C-알콕시카르보닐기중 하나에 의해 치환된 아미노기를 나타낸다. 예로는 에톡시카르보닐아미노 및 메톡시카르보닐아미노기를 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐은 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시기중 하나가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 예로는 2-(메톡시)-에톡시카르보닐(CH3-O-CH2CH2-O-CO-) 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐기(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)를 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐기중 하나에 의해 치환된 아미노기를 나타낸다. 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐아미노 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노기를 들 수 있다. 2-7C-알케닐은 C2-7의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타낸다. 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴) 및 비닐기를 들 수 있다. 상기한 2-4C-알케닐기가 바람직하다.
2-7C-알케닐은 C2-7의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타낸다. 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴) 및 비닐기를 들 수 있다. 상기한 2-4C-알케닐기가 바람직하다.
옥소-치환된 1-4C-알콕시는 메틸렌기 대신에 카르보닐기를 함유하는 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 예로는 2-옥소프로폭시기를 들 수 있다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 나타내고, 이 중에서 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시는 상기한 3-7C-시클로알킬기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알콕시기중 하나를 나타낸다. 예로는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로헥실에톡시기를 들 수 있다.
히드록시-1-4C-알콕시는 히드록시기에 의해 치환된 상기한 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 바람직한 예로는 2-히드록시에톡시기를 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알콕시기중 하나를 나타낸다. 바람직한 예로는 메톡시에톡시에톡시기를 들 수 있다.
3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시는 상기한 3-7C-시클로알콕시기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알콕시기중 하나를 나타낸다. 예로는 시클로프로폭시메톡시, 시클로부톡시메톡시 및 시클로헥실옥시에톡시기를 들 수 있다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 상기한 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알콕시기중 하나를 나타낸다. 예로는 시클로프로필메톡시에톡시, 시클로부틸메톡시에톡시 및 시클로헥실에톡시에톡시기를 들 수 있다.
1-4C-알킬카르보닐옥시는 산소 원자에 결합된 1-4C-알킬카르보닐기를 나타낸다. 예로는 아세톡시기(CH3CO-O-)를 들 수 있다.
1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알킬카르보닐옥시기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알킬기중 하나를 나타낸다. 예로는 아세톡시메틸기 (CH3CO-O-CH2)를 들 수 있다.
할로-1-4C-알콕시는 할로겐에 의해 완전히 또는 주로 치환된 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 본 명세서에서 "주로"라는 용어는 1-4C-알콕시기내 수소 원자의 1/2 이상이 할로겐 원자로 치환된 것을 의미한다. 할로-1-4C-알콕시기는 주로 클로로- 치환 및/또는 특히 플루오로-치환된 1-4C-알콕시기이다. 할로겐-치환된 1-4C-알콕시기의 예로는 2,2,2-트리클로로에톡시, 헥사클로로이소프로폭시, 펜타클로로이소프로폭시, 1,1,1-트리클로로-3,3,3-트리플루오로-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-부톡시, 4-브로모-3,3,4,4-테트라플루오로-1-부톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시를 들 수 있고, 디플루오로메톡시기가 바람직하다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시는 상기한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노기중 하나에 의해 치환된 1-4C-알킬카르보닐옥시기를 나타낸다. 예로는 디메틸아미노-메틸카르보닐옥시 및 디메틸아미노-에틸카르보닐옥시기를 들 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시는 상기한 1-4C-알콕시기중 하나에 의해 치환된 상기한 1-4C-알킬카르보닐옥시 라디칼중 하나를 나타낸다. 예로는 메톡시메틸카르보닐옥시기를 들 수 있다.
치환에 따라 달라지지만, 화학식 1 또는 2의 화합물의 가능한 염은 특히 모든 산부가염이다. 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 무기 및 유기산의 약리학적 허용염을 들 수 있다. 예컨대, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산으로 얻은 수용성 또는 수불용성 산부가염이 적합하고, 이들 산은 단염기산 또는 다염기산이 관여하는지 및 어떤 염이 요망되는지에 따라 등몰량비로 또는 상이한 몰량비로 염 제조에 사용된다.
예컨대, 본 발명에 따른 화합물의 공업적 규모 제조에서 공정 생성물로서 초기에 얻어질 수 있는 약리학적 허용염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리학적 허용염으로 전환된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염이 예컨대 결정 형태로 분리될 경우, 이는 다양한 양의 용매를 함유할 수 있음은 당업자에게 공지이다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물 및, 특히 모든 수화물도 포함하고, 화학식 1의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물도 포함한다.
하나의 구체예(구체예 a)는
R1은 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고;
R2, R3, X 및 Y는 발명의 개요에서 설명한 의미를 갖고;
단, Y가 -CH2-Ar이고, R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬일 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아닌
화학식 1의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
하나의 구체예(구체예 b)는
R1은 1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬이고;
R2, R3, X 및 Y는 발명의 개요에서 설명한 의미를 갖는
화학식 1의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
다른 구체예(구체예 c)는
R2는 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고;
R1, R3, X 및 Y는 발명의 개요에서 설명한 의미를 갖는
화학식 1의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
다른 구체예(구체예 d)는
R3은 시아노, SO2-NR31R32기 또는 Het기인데
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬, 아미노이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
여기서, R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
R1, R2, X 및 Y는 발명의 개요에서 설명한 의미를 갖는
화학식 1의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
다른 구체예(구체예 e)는
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Y는 -CH2-Ar을 의미하거나, 또는 Y는 하기 gp기를 지칭하는데,
여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기이고,
Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-을 의미하고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시인데,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
단, Y가 -CH2-Ar일 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아닌
화학식 1의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
다른 구체예(구체예 f)는
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 플루오로-2-4C-알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 몰폴리노기이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Y는 -CH2-Ar을 의미하거나, 또는 Y는 하기 gp기를 지칭하는데,
여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기이고,
Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-을 의미하고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
단, Y가 -CH2-Ar일 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아닌
화학식 1의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32 또는 Het기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬, 아미노이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
Het기는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 이루어진 군으부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
여기서, R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기인데,
여기서, R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
단, Y가 -CH2-Ar이고, R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬인 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아니다.
다른 구체예에서, 본 발명은
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고;
R3은 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기인데,
여기서, R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐인
화학식 1a의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 플루오로-2-4C-알킬이고;
R3은 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 몰폴리노기이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기인데,
여기서, R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐인
화학식 1a의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 1b의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고;
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32 또는 Het기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬, 아미노이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
Het기는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 이루어진 군으부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
여기서, R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고;
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-을 의미하는데,
여기서, R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
여기서,아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고;
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-를 의미하는데,
여기서, R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐인
화학식 1b의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 플루오로-2-4C-알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 몰폴리노기이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고;
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
X는 O(산소) 또는 NH이고;
Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-을 의미하는데,
여기서, R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐인
화학식 1b의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 1b의 화합물은 모구조내에 3개 이하의 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 바람직한 대상인 순수 거울상 이성체를 비롯하여, 서로에 대해 임의의 소정 혼합비의 모든 가능한 입체 이성체에 관한 것이다.
화학식 1a의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 1a-1의 화합물이다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시, 1-4C-알콕시 또는 아릴-1-4C-알킬이고;
R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32 또는 Het기인데,
여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 아미노이고,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고,
Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸 및 디히드로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
여기서, R33은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R34는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R35는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고;
R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
X는 O(산소) 또는 NH이다.
화학식 1a의 화합물중에서, 특히 바람직한 화합물은
R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32인데,
여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
R31 또는 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고;
R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고;
X는 O(산소) 또는 NH인
인 화학식 1a-1의 화합물 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 1a-1의 화합물 및 이의 염은
R1은 1-4C-알킬이고;
R2는 1-4C-알킬이고;
R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R4는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐아미노이고;
R5는 1-4C-알킬이고;
X는 O(산소) 또는 NH인 것이다.
화학식 1b의 화합물 중에서, 하기 화학식 1b-1의 화합물이 바람직하다:
화학식 1b-1의 바람직한 예시적인 화합물 및 이의 염은
R1은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고;
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R8은 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고;
X는 O(산소) 또는 NH인 것이다.
화학식 1b-1의 특히 바람직한 예시적인 화합물 및 이의 염은
R1은 1-4C-알킬이고;
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R8은 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고;
X는 O(산소) 또는 NH인 것이다.
화학식 1b-1의 다른 특히 바람직한 예시적인 화합물 및 이의 염은
R1은 1-4C-알킬이고;
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 수소이고;
R8은 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고;
X는 O(산소) 또는 NH인 것이다.
바람직한 화합물은 화학식 1a-1의 화합물이다.
실시예에서 화학식 1의 최종 생성물로서 주어진 화합물 및 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 하기의 반응식에 따라 해당 출발 화합물로부터 합성될 수 있다. 합성은 예컨대 하기 실시예에서 상세히 설명한 바와 같이, 당업자에게 공지인 방법으로 수행된다.
출발 화합물은 예컨대, 문헌(M. W. Lovell, S. G. Schulman, Anal. Chem. 1983, 55, 963-965)으로부터 공지이다(예, 4-브로모-6-니트로-1,2-페닐렌디아민). 6-할로, 4-니트로-치환된 벤즈이미다졸, 예컨대, 6-클로로-2-메틸-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸은 문헌에 공지되어 있거나[문헌(Gillespie et al., J. Org. Chem. 1960, 25, 942)], 또는 유사한 제조 단계를 이용하여 제조될 수 있다. 1,2-에폭시인단은 예컨대 문헌(W. F. Whitmore; A.I. Gebhart, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 912)에 개시되어 있다. 일반적으로 치환된 알킬-, 알콕시- 또는 할로게노-에폭시인단은 문헌으로부터 공지된 방법(예, 에폭시화 반응)에 의해 해당 치환된 인덴으로부터 제조 가능하다. 화학식 1a의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 화학식 I의 치환된 벤즈이미다졸을 화학식 II의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
유사하게, 화학식 1b의 화합물은 화학식 I의 치환된 벤즈이미다졸을, 임의의 소정의 치환체 R4 및 R5를 운반하는 에폭시인단 III과 반응시킴으로써 얻어진다(화합물 1b-1에 대한 반응식 2 참조).
상기에 개요를 나타낸 반응 단계는 예컨대 실시예에서 상세히 설명된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법으로 수행된다. 필요하다면, 상기한 반응식 1 및 2에 따라 얻어진 화합물의 유도체화 반응(예, R3기를 다른 R3기로 전환하거나, R2=H를 다른 R2기로 전환하거나, 또는 히드록실기를 알콕시 또는 에스테르기로 전환)이 그 자체로 공지된 방법으로 유사하게 수행된다. R3=-CO-1-4C-알콕시 또는 R3=-CO-NR31R32인 화합물이 요구되는 경우, 적절한 유도체화 반응이 화학식 I의 벤즈이미다졸 단계에서(반응식 1 및 2) 또는 시기적으로 더 늦은 시점에서 더욱 편리하게 그 자체로 공지된 방법(예, 해당 브로모 화합물의 금속 접촉 카르보닐화 반응 또는 에스테르의 아미드로의 전환)으로 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하지 않는다. 유사하게, 제조 방법이 예시적으로 설명되지 않은 화학식 1의 추가의 화합물이 유사한 방법으로 또는 통상적인 제조 기술을 이용하여 당업자에게 그 자체로 친숙한 방법으로 제조될 수 있다. min은 분을 의미하고, h는 시간을 의미하며, m.p.는 융점을 의미한다.
실시예
1. 출발 물질
A. 2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-아닐린
400 ml의 에탄올중 50 g(325 mmol)의 2-아미노-3-니트로페놀, 45 g(325 mmol)의 탄산칼륨 및 2 g(13 mmol)의 요오드화나트륨의 현탁액에 47 ml(408 mmol)의 염화벤질을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄으로 공증발시키자 암갈색 유성 잔류물이 생성되었고, 이를 400 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 63.4 g(356 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 400 g의 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(4:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리액을 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 재결정하여 62 g(59%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다(m.p. 90℃).
B. N-아세틸-N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)-아세트아미드
120 ml의 아세트산 무수물 및 2 ml의 메탄설폰산중 20 g(62 mmol)의 2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-아닐린의 현탁액을 120℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후(15 분), 과잉의 아세트산 무수물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/물에 용해시키고, 6 N 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 잔류물을 결정화하여 23.2 g(92%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(m.p. 48℃).
C. N-(2-아미노-6-벤질옥시-4-브로모-페닐)-아세트아미드
600 ml의 메탄올중 23 g(56 mmol)의 N-아세틸-N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)-아세트아미드, 5.5 g(34 mmol)의 염화철(III) 및 13.8 g의 활성탄의 현탁액을 가열시켜 환류시켰다. 반응 혼합물에 28 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하여 온건한 환류를 유지시켰다. 반응이 완료된 후(2 시간), 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케익을 디클로로메탄/메탄올로 완전히 세척하고, 여액을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 비등 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 재결정화하여 12.3 g(65%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 185℃).
D. N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드
80 ml의 메탄올 및 34 ml의 포름알데히드(37%)중 5.0 g(15 mmol)의 N-(2-아미노-6-벤질옥시-4-브로모-페닐)-아세트아미드의 현탁액을 포화 메탄올계 염화수소로 산성화시켜 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 1.5 g(24 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 소분율로 첨가하였다. 반응이 완료된 후(15 분), 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 잔류물을 결정화하여 4.3 g(79%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 177℃).
E. 4-벤질옥시-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
180 ml의 염화포스포릴중 26.2 g(72 mmol)의 N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드의 현탁액을 70℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 과잉의 염화포스포릴을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 6 N 수성 수산화칼륨 및 물로 조심스레 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 잔류물을 결정화하여 15.1 g(63%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 177-179℃).
F. 에틸 4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
100 ml의 에탄올중 12.0 g(37 mmol)의 에틸 4-벤질옥시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액을 1 g의 10% Pd/C(50 ℃, 5 bar H2) 상에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 5.91 g(69%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 272-273℃).
G. 메틸 4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
100 ml의 메탄올중 8.5 g(27 mmol)의 메틸 4-벤질옥시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액을 0.7 g의 10% Pd/C(30℃, 1 bar H2) 상에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 뜨거운 메탄올로 수회 세척한 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 결정화하여 6 g(99%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 286℃).
H. 4-히드록시-6-메톡시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
12 ml의 메탄올중 1.2 g(4.1 mmol)의 4-벤질옥시-6-메톡시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액을 0.12 g의 10% Pd/C(1 bar H2) 상에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/경질 석유 에테르로부터 결정화하여 0.83 g(99%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 219-220℃).
I. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
80 ml의 메탄올중 2.3 g(7.1 mmol)의 4-벤질옥시-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸을 0.3 g의 10% Pd/C(1 bar H2) 상에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로부터 결정화하여 1.2 g(71%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 248℃).
J. 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸
600 ml의 에탄올중 65 g(0.28 몰)의 5-브로모-3-니트로-1,2-페닐렌디아민의 현탁액에 140 ml의 5 N 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 58 ml(0.56 mol)의 2,4-펜탄디온을 1부분 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 500 ml의 물에 붓고, 농축 암모니아로 중화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 완전히 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켜 70.8 g(99%)의 표제 화합물을 얻었다(m.p. 229-231℃).
K. 6-브로모-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸
120 ml의 4 N 염산중 14.25 g(61.4 mmol)의 5-브로모-3-니트로-1,2-페닐렌디아민의 현탁액에 4.65 ml(123 mmol)의 포름산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하였다. 1.5 시간후, 혼합물을 냉각시키고, 농축 암모니아로 중화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켰다. 에탄올 및 활성탄으로부터 재결정화하여 9.79 g(66%)의 표제 화합물을 얻었다(m.p. 249℃).
L. 6-브로모-2-메톡시메틸-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸
4 ml의 메톡시아세트산중 1 g(4.3 mmol)의 5-브로모-3-니트로-1,2-페닐렌디아민의 현탁액을 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 6 N 수성 수산화나트륨으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 활성탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.9 g(73%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 173℃).
M. 6-브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
200 ml의 아세톤중 5.12 g(21.2 mmol)의 6-브로모-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸 및 4.6 g(33.3 mmol)의 탄산칼륨의 현탁액을 30 분간 교반한 후, 1.54 ml(24.7 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하였다. 상온에서 18 시간 동안 교반한 후, 과잉의 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 2.7 g(50%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 198℃).
N. 6-브로모-2-메톡시메틸-1-메틸4-니트로-1H-벤즈이미다졸
130 ml의 아세톤중 13 g(45.4 mmol)의 6-브로모-2-메톡시메틸-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸 및 12.6 g(90.9 mmol)의 탄산칼륨의 현탁액에 6.8 g(47.7 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 진한 현탁액을 200 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 13.6 g(99%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 145-147℃).
O. 1-벤질옥시메틸-6-브로모-2-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.26 g(6.4 mmol)의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액)의 현탁액에 0℃에서 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.5 g(5.9 mmol)의 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸의 용액을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 2.29 g(8.8 mmol)의 벤질옥시메틸클로라이드(60%)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 완료되면(1 시간), 10 ml의 물을 조심스레 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:트리에틸아민(95:5)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일을 얻었는데, 이를 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 1.16 g(53%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 106-109℃).
P. 6-브로모-1,2-디메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
25 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 4.3 g(107 mmol)의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액)의 현탁액에 0℃에서 100 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 25 g(98 mmol)의 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸의 용액을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30 분후, 15.2 g(107 mmol)의 요오드화메틸을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 완료되면(45 분), 200 ml의 물을 조심스레 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물로 완전히 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켰다. 메탄올로부터 재결정화하여 19.6 g(74%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 193-195℃).
Q. 4-아미노-6-브로모-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
100 ml의 메탄올중 10 g(39 mmol)의 6-브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 현탁액에 7.6 g(46.9 mmol)의 염화철(III) 및 2.5 g의 활성탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 9.5 ml의 히드라진 수화물(95%)을 천천히 첨가하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후, 추가량의 2 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하였다. 5 시간후, 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케익을 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 증발시키자 고체가 남았고, 이를 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.6:0.4)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 6.8 g(77%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다(m.p. 170℃).
R. 4-아미노-6-브로모-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
150 ml의 메탄올중 8.5 g(28.3 mmol)의 6-브로모-2-메톡시메틸-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 현탁액에 5.51 g(34 mmol)의 염화철(III), 2.5 g의 활성탄 및 6.9 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후, 추가량의 4 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하였다. 4 시간후, 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케익을 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 디클로로메탄:메탄올(20:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 5.5 g(72%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 138-140℃).
S. 4-아미노-1-벤질옥시메틸-6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
150 ml의 메탄올중 10 g(26.6 mmol)의 1-벤질옥시메틸-6-브로모-2-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸 및 1 g의 활성탄의 현탁액에 5.2 g(31.9 mmol)의 염화철(III) 및 6.5 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시킨 후, 추가량의 3 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하였다. 6 시간후, 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케익을 뜨거운 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시키자 황색 고체가 남았는데, 이를 디클로로메탄:메탄올(9:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 6.68 g(73%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다(m.p. 142℃).
T. 4-아미노-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
250 ml의 메탄올중 19 g(70 mmol)의 6-브로모-1,2-디메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 용액에 13.7 g(84 mmol)의 염화철(III) 및 6 g의 활성탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 17 ml의 히드라진 수화물(95%)을 천천히 첨가하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후, 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케익을 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 증발시키자 현탁액이 남았는데, 이를 n-헵탄으로 처리하였다. 침전물을 수집하고, n-헵탄으로 세척한 후 건조시켜 13.3 g(79%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 206-209℃).
U. 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
220 ml의 아세톤중 12 g(50 mmol)의 4-아미노-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 8.8 g(52 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질 클로라이드의 현탁액에 5.5 g(52 mmol)의 탄산나트륨 및 1.5 g(10 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 45℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 400 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:3)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, n-헵탄으로 결정화하여 15.6 g(84%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 145-147℃).
V. 6-브로모4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
25 ml의 아세토니트릴중 0.97 g(4 mmol)의 4-아미노-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.66 g(4.2 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드의 현탁액에 0.56 g(4 mmol)의 탄산칼륨 및 70 mg(0.4 mmol)의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 65℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 ml의 1 N 수성 암모니아를 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(1:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.93 g(64%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 185℃).
W. 1-벤질옥시메틸-6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
120 ml의 아세토니트릴중 6.5 g(18.8 mmol)의 4-아미노-1-벤질옥시메틸-6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 3.32 g(19.7 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질 클로라이드의 현탁액에 3.0 g(28.2 mmol)의 탄산나트륨 및 0.56 g(3.75 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 300 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(2:3)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 6.88 g(77%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 117-119℃).
X. 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
40 ml의 아세토니트릴중 2.0 g(8.9 mmol)의 4-아미노-6-브로모-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 1.6 g(9.5 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질 클로라이드의 현탁액에 1.4 g(13.1 mmol)의 탄산나트륨 및 0.3 g(2 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 70℃에서 1 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2.0 g(63%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 132-134℃).
Y. 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
70 ml의 아세토니트릴중 6.8 g(25.2 mmol)의 4-아미노-6-브로모-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 4.46 g(26.4 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질클로라이드의 현탁액에 7.0 g(50.3 mmol)의 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 70℃에서 5 시간후, 반응 혼합물을 200 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(1:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 5.46 g(54%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 110-112℃).
Z. 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
50 ml의 아세토니트릴중 2.5 g(9.25 mmol)의 4-아미노-6-브로모-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 1.52 g(9.72 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드의 현탁액에 2.56 g(18.5 mmol)의 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 70℃에서 3 시간후, 반응 혼합물을 150 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.84 g(23%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 143-145℃).
AA. 4-아미노-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
100 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 2 M)중 3 g(12.5 mmol)의 4-아미노-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 현탁액에 280 mg(1.25 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 2 g(7.5 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 200 ml의 물 및 100 ml의 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올(4:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.7 g(24%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 230-234℃).
BB. 시클로프로판카르복실산 (2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)-아미드
130 ml의 디옥산중 20.0 g(61.9 mmol)의 2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-아닐린 및 11.2 ml(123.4 mmol)의 시클로프로판카르보닐 클로라이드의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 5 시간후, 플라스크를 빙조에 침지시키고, 침전물을 수집하고, 톨루엔으로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 21.2 g(87%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 191℃).
CC. 시클로프로판카르복실산 (2-아미노-6-벤질옥시-4-브로모-페닐)-아미드
140 ml의 메탄올중 11.0 g(28.1 mmol)의 시클로프로판카르복실산 (2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)아미드, 3.0 g(18.5 mmol)의 염화철(III) 및 7.4 g의 활성탄을 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물에 14.7 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하여 환류를 유지시켰다. 반응이 완료된 후(1 시간), 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 뜨거운 메탄올/아세톤으로 완전히 세척하고, 여액을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 7.5 g(73%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 207-208℃).
DD. 4-벤질옥시-6-브로모-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
80 ml의 메탄올 및 13.3 ml의 포름알데히드(37%)중 7.5 g(20.8 mmol)의 시클로프로판카르복실산 (2-아미노-6-벤질옥시-4-브로모-페닐)-아미드의 현탁액을 포화 메탄올계 염화수소로 산성화하여 투명한 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 0.75 g(11.9 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 소분율로 첨가하였다. 반응이 완료된 후(4 h), 혼합물을 물에 붓고, 40% 수성 수산화나트륨으로 중화하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켜 5.3 g의 무색 고체를 얻었다. 고체를 10 ml의 염화포스포릴에 현탁시키고, 혼합물을 90℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 6 N 수성 수산화칼륨 및 물로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산(10:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 2.97 g(40%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 153-154℃).
EE. 에틸2-시클로프로필-4-히드록시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
23 ml의 메탄올중 2.3 g(6.6 mmol)의 에틸 4-벤질옥시-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액을 0.27 g의 10% Pd/C(25℃, 1 bar H2) 상에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 1.5 g(88%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 201-202℃).
FF. 4-아미노-N,N-디메틸-3, 5-디니트로-벤젠설폰아미드
40 ml의 클로로설폰산중 5.0 g(27.3 mmol)의 2,6-디니트로아닐린의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 2.5 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 조심스레 1000 ml의 분쇄 얼음상에 부었다. 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 100 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 25 ml의 테트라히드로푸란중 25 ml의 디메틸아민을 천천히 첨가하였다. 20 분후, 현탁액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에탄올로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 6.7 g(85%)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(m.p. 169-170℃).
GG. 3,4-디아미노-N,N-디메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드
50 ml의 2 N 수성 암모니아를 0℃에서 황화수소로 포화시켰다. 용액을 50 ml의 에탄올로 희석하고, 5.58 g(19.2 mmol)의 4-아미노-N,N-디메틸-3,5-디니트로-벤젠설폰아미드를 첨가하였다. 60℃에서 40 분후, 혼합물을 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케익을 비등 디클로로메탄 및 메탄올로 수회 추출하였다. 조합된 추출액을 증발시키고, 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 1.18 g(24%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다(m.p. 211-213℃).
HH. 2-메틸-7-니트로-3H-벤즈이미다졸-5-설폰산 디메틸아미드
20 ml의 에탄올 및 5 ml의 5 N 염산중 1.0 g(3.84 mmol)의 3,4-디아미노-N,N-디메틸-5-니트로-벤젠설폰아미드의 현탁액을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 1.6 ml(15.4 mmol)의 2,4-펜탄디온을 1 시간에 걸쳐 2부분으로 첨가하였다. 용액을 냉각시키고, 6 N 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 오산화인 상에서 건조시켜 0.99 g(90%)의 베이지색 고체를 얻었다(m.p. 254-255℃).
II. 2,3-디메틸-7-니트로-3H-벤즈이미다졸-5-설폰산 디메틸아미드
50 ml의 아세톤중 1.87 g(6.6 mmol)의 2-메틸-7-니트로-3H-벤즈이미다졸-5-설폰산 디메틸아미드, 1.82 g(13.2 mmol)의 탄산칼륨 및 0.71 ml(11.5 mmol)의 요오드화메틸의 현탁액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 비등 에틸 아세테이트로부터 잔류물을 재결정화하여 1.5 g(76%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(m.p. 194-196℃).
JJ. 7-아미노-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-설폰산 디메틸아미드
15 ml의 메탄올 및 5 ml의 아세트산중 1.2 g(4.0 mmol)의 2,3-디메틸-7-니트로-3H-벤즈이미다졸-5-설폰산 디메틸아미드의 현탁액을 60℃로 가열하고, 1.1 g(20 mmol)의 철 충전재를 첨가하였다. 1.5 시간후, 고체를 여과하고, 비등 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 조합된 추출액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.99 g(92%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(m.p. 255-258℃).
KK. N-(4-브로모-2,6-디니트로-페닐)-아세트아미드
50 ml의 아세트산 무수물 및 1 ml의 메탄설폰산중 5.0 g(19.1 mmol)의 4-브로모-2,6-디니트로아닐린의 현탁액을 30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜 4.8 g(83%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 238-239℃).
LL. 4-아미노-6-브로모-1-히드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
80 ml의 에탄올중 2.0 g(6.6 mmol)의 N-(4-브로모-2,6-디니트로-페닐)-아세트아미드 및 0.4 g의 목탄 루테늄(5%)의 현탁액에 1.2 ml(24.7 mmol)의 히드라진 수화물(95%)을 60℃에서 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 비등 에틸 아세테이트로 추출하여 1.23 g(77%)의 표제 화합물을 연회색 고체로서 얻었다(m.p. 257-258℃).
MM. N-[5-브로모-2-(2-클로로-아세틸아미노)-3-니트로-페닐]-2-클로로-아세트아미드
500 ml의 N,N-디메틸포름아미드 및 20 ml의 피리딘중 46.4 g(200 mmol)의 4-브로모-2,6-디니트로아닐린의 용액에 80 ml(1000 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 3 시간후, 반응 혼합물을 600 ml의 빙수에 붓고, 생성된 현탁액을 6 N 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 74.1 g(96%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(m.p. 172-173℃).
NN. 6-브로모-2-클로로메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
25 ml의 4 N 염산 및 20 ml의 에탄올중 1.0 g(2.59 mmol)의 N-[5-브로모-2-(2-클로로-아세틸아미노)-3-니트로-페닐]-2-클로로-아세트아미드의 현탁액을 가열하여 환류시켰다. 4 시간후, 반응 혼합물을 75 ml의 물에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켜 0.65 g(86%)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(m.p. 148-150℃).
00. 6-브로모-2-클로로메틸-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
500 ml의 아세톤중 39.3 g(135.3 mmol)의 6-브로모-2-클로로메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 용액에 26.0 g(206.1 mmol)의 황산디메틸 및 50.0 g(362 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 실온에서 1.25 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1000 ml의 물에 부었다. 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 메탄올로부터 재결정화하여 32.5 g(63%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(m.p. 154-155℃).
PP. 2-아세톡시메틸-6-브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
200 ml의 아세톤중 30.0 g(98.5 mmol)의 6-브로모-2-클로로메틸-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 용액에 16.4 g(98.5 mmol)의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 14.5 g(147.8 mmol)의 아세트산칼륨을 첨가하였다. 40℃에서 2 시간후, 반응 혼합물을 500 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 비등 에탄올로부터 잔류물을 재결정화하여 23.9 g(74%)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(m.p. 143-145℃).
QQ. 2-아세톡시메틸-4-아미노-6-브로모-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
40 ml의 아세트산중 10.0 g(30.5 mmol)의 2-아세톡시메틸-6-브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 현탁액에 6.8 g(122 mmol)의 철 충전재를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 4 시간후, 추가량의 1.0 g(18 mmol)의 철 충전재를 첨가하고, 1.25 시간 동안 가열을 계속하였다. 침전물을 수집하고, 디클로로메탄에 용해시킨 후, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(7:3)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 4.6 g(51%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 얻었다(m.p. 104-106℃).
RR. 4-아미노-6-브로모-2-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
180 ml의 메탄올중 7.5 g(22.9 mmol)의 2-아세톡시메틸-6-브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 현탁액을 라니 니켈(25℃, 1 bar H2) 상에서 2.5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 1.32 g(22%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 216-218℃).
SS. 2,6-디브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
25 ml의 디클로로메탄중 1.0 g(3.9 mmol)의 6-브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 용액에 5 g의 실리카겔 및 0.94 g(5.3 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 85℃에서 2.5 시간후, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(1:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.745 g(57%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 235-236℃).
TT. 6-브로모-2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
75 ml의 디클로로메탄중 3.0 g(11.7 mmol)의 6-브로모-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 용액에 25 g의 실리카겔 및 2.5 g(14.1 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 85℃에서 3 시간후, 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 100 ml의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 20 ml의 테트라히드로푸란중 10 ml의 디메틸아민의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부피가 1/4이 될 때까지 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 1.6 g(46%)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다(m.p. 206-207℃).
UU. 4-아미노-6-브로모-2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
25 ml의 메탄올 및 8 ml의 아세트산중 1.0 g(3.3 mmol)의 6-브로모-2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸의 현탁액에 0.85 g(15.2 mmol)의 철 분말을 65℃에서 첨가하였다. 2 시간후, 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 물로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.2 g(22%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 137℃).
VV. 6-브로모-1,2-디메틸-4-(2-메틸-벤질아미노)-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 아세톤중 0.9 ml(6.4 mmol)의 2-메틸-벤질 클로라이드의 용액에 1.1 g(6.6 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 1.5 g(4.4 mmol)의 4-아미노-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 1.3 g(9.4 mmol)의 탄산칼륨을 여액에 첨가하였다. 3 시간 환류시킨 후, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(30:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 1.28 g(61%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 128-129℃).
WW. 6-브로모-4-(2,4-디메틸-푸란-3-일-메틸아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 디클로로메탄 및 0.5 ml의 피리딘중 1.95 g(4.6 mmol)의 데스-마틴-페리오디난의 현탁액에 5 ml의 디클로로메탄중 0.5 g(4.0 mmol)의 (2,4-디메틸-푸란-3-일)-메탄올 용액을 실온에서 적가하였다. 30 분후, 물 및 1 ml의 황산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(9:1)를 이용하여 잔류물을 실리카겔을 통해 여과하고, 증발시킨 후 무색 오일이 남았다. 미정제 생성물을 10 ml의 메탄올 및 0.5 ml의 아세트산에 용해시켰다. 0.48 g(2 mmol)의 4-아미노-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸, 0.3 g(4.8 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 2.5시간에 걸쳐 3부분으로 첨가하였다. 2 시간후, 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.45 g(65%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 207-208℃).
XX. 6-브로모-4-(2-히드록시메틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
15 ml의 건조 톨루엔중 0.8 g(5.4 mmol)의 7-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온의 용액에 4.3 ml(6.5 mmol)의 수소화디이소부틸알루미늄(톨루엔중 1.5 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 1 ml의 메탄올로 퀀칭하고, 실온으로 승온되도록 두었다. 혼합물을 타르타르산나트륨칼륨 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 오일을 20 ml의 메탄올 및 1 ml의 아세트산에 용해시켰다. 과잉의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가한 후, 혼합물을 45℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 6 N 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.35 g(24%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 215-216℃).
YY. 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
15 ml의 아세토니트릴중 1.25 g(4.88 mmol)의 4-아미노-6-브로모-2-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸, 0.86 g(5.12 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질 클로라이드, 1.35 g(9.76 mmol)의 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화칼륨의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 6 시간후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:3)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.54 g(29%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 206-208℃).
ZZ. 6-브로모-2-(N,N-디메틸아미노)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml의 아세트산중 0.46 g(1.7 mmol)의 4-아미노-6-브로모-2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.3 g(2.2 mmol)의 2,6-디메틸-벤즈알데히드의 용액에 0.6 g(2.8 mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 상온에서 1 시간후, 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.46 g(70%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 157-158℃).
AAA. 1-벤질옥시메틸-6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
140 ml의 아세토니트릴중 7.6 g(22 mmol)의 4-아미노-1-벤질옥시메틸-6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 3.56 g(23.0 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드의 현탁액에 3.5 g(32.7 mmol)의 탄산나트륨 및 0.66 g(4.4 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(2:3)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 6.8 g(64%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 147-148℃).
II. 화학식 1의 최종 생성물
1. 메틸 4-(2-에틸-6-메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
56 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 2.0 g(9.1 mmol)의 메틸 4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 1.7 g(10.1 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질 클로라이드의 용액에 0.7 g(17.5 mmol)의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액)을 천천히 첨가하였다. 1 시간후, 추가량의 0.3 g(1.8 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 조심스레 가수분해시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 물/아세톤으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 2.7 g(84%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 157℃).
2. 4-(2-에틸-6-메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
75 ml의 디옥산중 2.6 g(7.4 mmol)의 메틸 4-(2-에틸-6-메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 15 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 80℃에서 3 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N의 염산을 첨가하여 pH를 pH=7로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 디클로로메탄:메탄올(4:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 2.67 g(정량적)의 표제 화합물(미정제 생성물, 실리카겔 함유)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3. 메틸 4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
100 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 3.6 g(16.4 mmol)의 메틸 4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 2.8 g(18.1 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드의 용액에 1.3 g(32.5 mmol)의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액)을 2 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 조심스레 가수분해시키고, 500 ml의 물로 희석하였다. 침전물을 수집하고, 물로 완전히 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켜 4.04 g(73%)의 표제 화합물을 얻었다(m.p. 165-169℃).
4. 4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
100 ml의 디옥산중 3.5 g(10.3 mmol)의 메틸 4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 20 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 80℃에서 2 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N의 염산을 첨가하여 pH를 pH=7로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼상에 놓고, 디클로로메탄:메탄올(4:1)로 용리하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 결정화하여 2.33 g(70%)의 표제 화합물을 얻었다(m.p. 285-286℃).
5. 4-벤질옥시-6-히드록시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
40 ml의 테트라히드로푸란중 0.7 g(18.4 mmol)의 수소화알루미늄리튬의 현탁액에 3 g(9.7 mmol)의 메틸 4-벤질옥시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0.13 ml의 물, 0.25 ml의 6 N 수성 수산화칼륨 및 0.13 ml의 물로 조심스레 가수분해시켰다. 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로부터 결정화하여 1.99 g(74%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 213-214℃).
6. 4-벤질옥시-6-메톡시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
12 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.5 g(5.3 mmol)의 4-벤질옥시-6-히드록시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.4 g(10 mmol)의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 50℃로 승온하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 0.4 ml(6.4 mmol)의 요오드화메틸을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 용액으로 조심스레 가수분해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 경질 석유 에테르로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 1.25 g(80%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 113℃).
7. 4-벤질옥시-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
100 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 3.2 M)중 3.0 g(9.1 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.3 g(1.3 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 1.4 g(5.3 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2.3 g(78%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 159-160℃).
8. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
5 ml의 아세톤중 0.35 g(1.5 mmol)의 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.32 g(3 mmol)의 탄산나트륨의 현탁액에 0.5 g(3 mmol)의 2-에틸-6-메틸-벤질 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 0.38 g(68%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 161-162℃).
9. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
40 ml의 디클로로벤젠 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.0 g(3.08 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.7 g(5.3 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간후, 상온에서 3.7 ml(18.5 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)을 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일을 얻었는데, 이를 에틸 아세테이트/경질 석유 에테로로부터 결정화하여 1.0 g(91%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 180℃).
10. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
5.3 ml의 메탄올 및 1.3 ml의 수중 0.5 g(2.1 mmol)의 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 1.1 g(8.3 mmol)의 1,2-에폭시인단의 현탁액에 0.6 ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 30 분간 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일을 얻었는데, 이를 아세톤에 용해시키고, 아세톤중 0.27 g(2.1 mmol)의 옥살산 이수화물로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하여 0.64 g(65%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 144-145℃).
11. 4-[(1S, 2S)-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시]-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
5 ml의 에탄올 및 1.25 ml의 수중 0.5 g(2.1 mmol)의 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.75 g(5.7 mmol)의 (1R,2S)-에폭시인단의 현탁액에 0.6 ml의 트리에틸아민에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 48 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일을 얻었는데, 이를 아세톤에 용해시키고, 아세톤중 0.12 g(1 mmol)의 옥살산 이수화물로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤 및 디에틸에테르로 세척하여 0.14 g(14%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 126-127℃, 92% ee)
12. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-메톡시-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
5 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.57 g(1.56 mmol)의 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0℃에서 0.15 g(2.3 mmol)의 수산화나트륨(광유중 60% 분산액)을 천천히 첨가하였다. 5 분후, 0.13 ml(2 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하고, 상온에서 40 분간 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1 ml의 1 N 수성 암모니아로 조심스레 가수분해시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 유기 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일을 얻었는데, 이를 아세톤에 용해시키고, 아세톤중 0.19 g(1.6 mmol)의 옥살산 이수화물의 용액으로 처리하였다. 침전물을 수집하고 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하여 0.51 g(70%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 126-127℃).
13. 4-[트랜스-2,3-디히드로-2-(메톡시메틸카르보닐옥시)-1-인데닐옥시l-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
4 ml의 테트라히드로푸란중 0.2 ml(1.9 mmol)의 메톡시아세트산의 용액에 0.3 g(1.9 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 15 분후, 0.4 g(1.1 mmol)의 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.3 ml(2 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.5:0.5)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 2-프로판올/디에틸 에테르/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.47 g(97%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 140℃).
14. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-메톡시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈-이미다졸 옥살레이트
9.5 ml의 메탄올 및 2.5 ml의 수중 0.8 g(3.9 mmol)의 4-히드록시-6-메톡시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 1.03 g(7.8 mmol)의 1,2-에폭시인단의 현탁액에 1.08 ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(20:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일을 얻었는데, 이를 아세톤에 용해시키고, 아세톤중 0.51 g(4 mmol)의 옥살산 이수화물의 용액으로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하여 0.72 g(42%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(순도: 93%).
15. 에틸 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
48 ml의 에탄올 및 12 ml의 수중 5.0 g(21.4 mmol)의 에틸 4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 5.65 g(42.8 mmol)의 1,2-에폭시인단의 현탁액에 6 ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에탄올/디에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 5.66 g(72%)의 표제 화합물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
16. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
50 ml의 디옥산중 5.6 g(15.3 mmol)의 에틸 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 10 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 80℃에서 2.5 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N의 염산을 첨가하여 pH를 pH=6으로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(4:1)로 용리하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 5.3 g(정량적)의 표제 화합물을 얻었다(m.p. 306℃).
17. 에틸 4-(트랜스-5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
20 ml의 에탄올 및 5 ml의 수중 1.17 g(5.0 mmol)의 에틸 4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 2.47 g(10 mmol)의 2-브로모-5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 현탁액에 4.14 g(30 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 2 시간후, 추가량의 1 g(4 mmol)의 2-브로모-5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 및 2 g(14.5 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 5 시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:3)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 0.52 g(26%)의 표제 화합물을 얻었는데, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
18. 4-(트랜스-5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
13 ml의 디옥산중 0.51 g(1.27 mmol)의 에틸 4-(트랜스-5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 2.5 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 80℃에서 4 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N의 염산을 첨가하여 pH를 pH=6으로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(4:1)로 용리하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 n-헵탄으로부터 결정화하여 0.63 g의 표제 화합물(실리카겔 함유)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
19. 4-(트랜스-5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
14 ml의 디클로로메탄 및 7 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.63 g('1.27 mmol', 실리카겔 함유)의 4-(트랜스-5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.6 g(1.9 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분후, 1.5 ml(7.5 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)을 상온에서 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤중 0.27 g(2.1 mmol)의 옥살산 이수화물의 용액으로 처리하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하여 0.42 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 158-159℃).
20. 에틸 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-4,7-디메틸-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
20 ml의 에탄올 및 5 ml의 수중 1.17 g(5.0 mmol)의 에틸 4-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 2.41 g(10 mmol)의 2-브로모-2,3-디히드로-4,7-디메틸-1H-인덴-1-올의 현탁액에 4.14 g(30 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 1 시간후, 추가량의 2.41 g(10 mmol)의 2-브로모-2,3-디히드로-4,7-디메틸-1H-인덴-1-올 및 1.4 g(10 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:3)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.85 g(43%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 184℃).
21. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-4,7-디메틸-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
20 ml의 디옥산중 0.8 g(2 mmol)의 에틸 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-4,7-디메틸-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 4 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 80℃에서 4 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 10% 염산을 첨가하여 pH를 pH=6으로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(4:1)로 용리하였다. 용매를 증발시켜 0.8 g의 표제 화합물(실리카겔 함유)을 고체로서 얻었는데, 이를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
22. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-4,7-디메틸-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.7 g('1.8 mmol', 실리카겔 함유)의 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-4,7-디메틸-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.8 g(2.5 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 30 분후, 2 ml(10 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)을 상온에서 첨가하였다. 20 분후, 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.72 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 134℃).
23. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-6-[(1-피롤리디노)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
20 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 1-메틸-2-피롤리디논중 1.0 g(2.96 mmol)의 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.45 g(4.5 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 15 분후, 0.49 ml(6 mmol)의 피롤리돈을 상온에서 첨가하였다. 2 시간후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 하여 얻은 오일을 아세톤에 용해시키고, 아세톤중 0.38 g(3 mmol)의 옥살산 이수화물의 용액으로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하여 1.06 g(74%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 124℃).
24. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아미노-카르보닐]-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
20 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 1-메틸-2-피롤리디논중 1.0 g(2.96 mmol)의 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.45 g(4.5 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 15 분후, 0.54 g(6 mmol)의 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아민을 상온에서 첨가하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 0.19 g(1.5 mmol)의 옥살산 이수화물의 용액으로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하여 0.55 g(38%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 141℃).
25. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-6-[(1-피페리디노)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
25 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.3 g(3.84 mmol)의 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.85 g(5.76 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 15 분후, 0.64 ml(7.7 mmol)의 피페리딘을 상온에서 첨가하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 이렇게 하여 얻어진 오일을 아세톤에 용해시키고, 아세톤중 0.25 g(2 mmol)의 옥살산 이수화물의 용액으로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하여 0.95 g(50%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 115-116℃).
26. 6-(시클로프로필아미노카르보닐)-4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.0 g(2.96 mmol)의 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.45 g(4.5 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간후, 0.45 ml(6.5 mmol)의 시클로프로필아민을 상온에서 첨가하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올/n-헵탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.78 g(70%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 148-149℃).
27. 에틸 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
1.0 g(2.7 mmol)의 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸을 15 ml의 에탄올 및 2.5 ml의 트리에틸아민에 용해시키고, 오토클레이브로 옮겼다. 0.1 g(0.45 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.33 g(1.25 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가한 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(5 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었는데, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/경질 석유 에테르로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.8 g(81%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 171-173℃).
28. 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
8.8 g(24.6 mmol)의 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸을 130 ml의 에탄올 및 21.3 ml의 트리에틸아민에 용해시키고, 오토클레이브로 옮겼다. 0.8 g(3.6 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 3.2 g(12.2 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가한 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(10 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었는데, 이를 디클로로메탄에 용해시킨 후, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(1:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 6.18 g(72%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 190℃).
29. 에틸 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
3.4 g(8.45 mmol)의 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸을 80 ml의 에탄올 및 10 ml의 트리에틸아민에 용해시키고, 오토클레이브로 옮겼다. 0.28 g(1.3 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 1.1 g(4.2 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가한 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 250 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(3:7)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 2.2 g(66%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 106-107℃).
30. 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
2.5 g(6.43 mmol)의 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸을 60 ml의 에탄올 및 7 ml의 트리에틸아민에 용해시키고, 오토클레이브로 옮겼다. 0.22 g(0.96 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.84 g(3.2 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가한 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 110℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 250 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(1:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 1.84 g(81%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 134-135℃).
31. 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
80 ml의 디옥산중 5.0 g(13.7 mmol)의 에틸 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 50 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 50 ml의 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 6 N 염산을 첨가하여 pH를 pH=6으로 조정하였다. 진한 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 에탄올로부터 재결정화하여 3.7 g(81%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 312-314℃).
32. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
50 ml의 디옥산중 5.0 g(14.2 mmol)의 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 20 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 100℃에서 16 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N의 염산을 첨가하여 pH를 pH=7로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(13:1)로 용리하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 아세톤으로부터 결정화하여 4.15 g(90%)의 표제 화합물을 얻었다(m.p. 315-318℃).
33. 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
30 ml의 디옥산중 1.6 g(4.04 mmol)의 에틸 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 16 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 30 ml의 물에 붓고,6 N 염산을 첨가하여 pH를 pH=6으로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 물 및 에탄올로 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켜 1.06 g(71%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 275-278℃).
34. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
25 ml의 디옥산중 1.3 g(3.4 mmol)의 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 13 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 100℃에서 3 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 75 ml의 물에 붓고, 6 N 염산을 첨가하여 pH를 pH=6으로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 물, 에탄올 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 0.96 g(80%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 269-272℃).
35. 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-6-(2-히드록시에틸-아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 2-아미노에탄올중 1.0 g(2.74 mmol)의 에틸 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액을 110℃로 30 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.72 g(69%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 200-201℃).
36. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-6-(2-히드록시에틸-아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
15 ml의 2-아미노에탄올중 1.0 g(2.85 mmol)의 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄/메탄올로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올 및 활성탄으로부터 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.64 g(61%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 259-260℃).
37. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-6-(2-히드록시에틸-아미노카르보닐)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
4 ml의 2-아미노에탄올중 0.4 g(1.04 mmol)의 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액을 140℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 15 ml의 물 및 10 ml의 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.6:0.4)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.38 g(93%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 186-187℃).
38. 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드
10 ml의 테트라히드로푸란 및 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.0 g(2.96 mmol)의 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.54 g(3.26 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 1 시간후, 10 ml의 포화 메탄올성 암모니아를 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 25 ml의 염화암모늄 포화 용액 및 50 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.8:0.2)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.8 g(80%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 240-241℃).
39. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드
10 ml의 테트라히드로푸란 및 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.2 g(3.7 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.7 g(4.3 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 1 시간후, 암모니아 기체가 1 시간 동안 플라스크를 통해 발포되었다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄 및 2 N 수성 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.4 g(34%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 272℃).
40. 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-6-(피롤리디노카르보닐)-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 테트라히드로푸란 및 3 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.0 g(2.96 mmol)의 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.54 g(3.26 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 2 시간후, 0.63 g(3.26 mmol)의 피롤리딘을 첨가하고, 교반을 계속하였다. 1 시간후, 20 ml의 염화암모늄 포화 용액 및 50 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.9:0.1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.91 g(79%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 126℃).
41. 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-6-(몰폴리노카르보닐)-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 테트라히드로푸란 및 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.5 g(4.44 mmol)의 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.48 g(8.88 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1 시간후, 1.94 g(22.2 mmol)의 몰폴린을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 혼합물을 100 ml의 물 및 20 ml의 탄산수소나트륨 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.9:0.1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르/n-헵탄으로부터 결정화하여 1.6 g(89%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 229-231℃).
42. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 테트라히드로푸란 및 3 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.9 g(2.44 mmol)의 4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.8 g(4.9 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 1 시간후, 5 ml(5 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)을 첨가하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 60 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.9:0.1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.88 g(91%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 154℃).
43. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
8 ml의 테트라히드로푸란 및 3 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.5 g(1.4 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메톡시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.46 g(2.8 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 5 분 동안 가열하였다. 상온에서 1 시간후, 3 ml(15 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 40 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.8:0.2)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.49 g(92%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 156-157℃).
44. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
225 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 3.2 M)중 9.5 g(25.5 mmol)의 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.85 g(2.55 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 4 g(15.3 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 400 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:3)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 비등 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 5.8 g(76%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 152-153℃).
45. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 히드로클로라이드
30 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)중 2.0 g(5.6 mmol)의 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.2 g(0.9 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.7 g(2.7 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 110℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 처음엔 디클로로메탄:메탄올(13:1), 그 다음 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물의 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 디에틸 에테르중 포화 염화수소로 처리하여 0.3 g(14%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 183-184℃).
46. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
30 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)중 0.86 g(2.4 mmol)의 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 80 mg(0.36 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 250 mg(0.96 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(5.5 bar 일산화탄소 압력, 110℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 후, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(20:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.4 g(48%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 142-143℃).
47. 6-(1-아제티디노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 디클로로메탄 및 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.1 g(3.4 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.2 g(3.74 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간후, 1.14 g(11.2 mmol)의 트리에틸아민중 0.36 g(3.74 mmol)의 아제티딘 히드로클로라이드의 용액을 첨가하였다. 45 분후, 반응 혼합물을 120 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.6:0.4)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.46 g(37%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 193-195℃).
48. 1-벤질옥시메틸-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트
44 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)중 6.5 g(13.6 mmol)의 1-벤질옥시메틸-6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.3 g(1.36 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 2.1 g(8.1 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 200 ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(1:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 3.1 g의 황색 오일을 얻었는데, 이를 20 ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 5 ml의 아세토니트릴중 0.8 g(6.4 mmol)의 옥살산 이수화물의 용액으로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 1.34 g(18%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 168-169℃).
49. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
0.7 g(1.25 mmol)의 1-벤질옥시메틸-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 옥살레이트를 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 증발시켰다. 잔류물을 15 ml의 메탄올에 용해시키고, 0.3 g의 10% Pd/C(70℃, 1 bar H2) 상에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 우선 디클로로메탄:메탄올(13:1), 그 다음 에틸 아세테이트:트리에틸아민(9:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.1 g(23%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다(m.p. 228-230℃).
50. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 아세톤중 0.38 g(1.63 mmol)의 4-아미노-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.37 g(1.71 mmol)의 2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸-벤질 클로라이드의 현탁액에 0.35 g(3.26 mmol)의 탄산나트륨 및 25 mg(0.16 mmol)의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 80 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.8:0.2)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.37 g(55%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 193-195℃).
51. 4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 디옥산 및 2 ml의 수중 0.6 g(2.6 mmol)의 4-아미노-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 1 g(7.7 mmol)의 1,2-에폭시인단의 현탁액에 한 방울의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 6 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 100 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.72 g(77%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 219-221℃).
52. 에틸 4-벤질옥시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
200 ml의 에탄올 및 50 ml의 트리에틸아민중 15.0 g(45.3 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 1.53 g(6.8 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 5.35 g(20.4 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 18 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(10 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 물로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 및 활성탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 12.3 g(84%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 152℃).
53. 메틸 4-벤질옥시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
340 ml의 메탄올 및 90 ml의 트리에틸아민중 27.0 g(81 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 2.7 g(12 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 9.6 g(37 mmol) 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(10 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 추출한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시키고, 활성탄으로 처리하였다. 여과후, 여액을 증발시켜 암갈색 고체를 얻었는데, 이를 디클로로메탄:메탄올(30:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.6 g(62%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다(m.p. 166℃).
54. 6-(1-아지리디닐카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 테트라히드로푸란 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.0 g(3.1 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.9 g(5.6 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 2 시간후, 용액을 30℃로 냉각시키고, 1.5 ml(29 mmol)의 아지리딘을 1.5 시간에 걸쳐 3부분으로 첨가하였다. 50 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.92 g(86%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 201-202℃).
55. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-6-(N-메틸아미노카르보닐)-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 테트라히드로푸란 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.0 g(3.1 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.9 g(5.6 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 1.5 시간후, 용액을 40℃로 냉각시키고, 3.05 ml(6.1 mmol)의 메틸아민(테트라히드로푸란중 2 M)을 첨가하였다. 30 분후, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 1.0 g(96%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 252-253℃).
56. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-6-(N-2-히드록시에틸-N-메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
45 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.0 g(3.1 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.9 g(5.9 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간후, 0.6 ml(8.0 mmol)의 2-(메틸아미노)에탄올을 상온에서 첨가하였다. 4 시간후, 반응 혼합물을 6 N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 아세톤/디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.77 g(65%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 177-178℃).
57. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 하이드라지드
20 ml의 테트라히드로푸란 및 10 ml의 N.N-디메틸포름아미드중 1.0 g(3.1 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.9 g(5.6 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 1.5 시간후, 용액을 40℃로 냉각시키고, 0.3 ml(9.4 mmol)의 히드라진을 첨가하였다. 1 시간후, 침전물을 수집하고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 0.88 g(85%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 277-278℃).
58. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-6-히드록시메틸-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
질소 분위기 하에서 0℃에서 40 ml의 건조 테트라히드로푸란중 0.8 g(21 mmol)의 수소화알루미늄리튬의 현탁액에 20 ml의 건조 테트라히드로푸란중 4.0 g(11.4 mmol)의 에틸-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 용액을 천천히 첨가하였다. 2 시간후, 추가량의 0.4 g(10.5 mmol)의 수소화알루미늄리튬을 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0.3 ml의 물, 0.6 ml의 6 N 수성 수산화칼륨 및 0.3 ml의 물로 조심스레 가수분해시켰다. 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 비등 디클로로메탄으로 세척하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(20:1)로 용리하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 1.4 g(40%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 245-246℃).
59. 2-시클로프로필-4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
18 ml의 에탄올 및 5 ml의 수중 1.5 g(5.8 mmol)의 에틸 2-시클로프로필-4-히드록시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 및 1.5 g(11.5 mmol)의 1,2-에폭시인단의 현탁액에 1.6 ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.8 g의 고체를 얻었는데, 이를 20 ml의 디옥산 및 4 ml의 2 N 수성 수산화나트륨에 현탁시켰다. 80℃에서 3 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N 염산을 첨가하여 pH를 pH=6으로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(10:1)로 용리시켰다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.68 g(32%)의 표제 화합물을 얻었다(m.p. 132-134℃)
60. 2-시클로프로필-4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-N,N-디메틸아미노카르보닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
30 ml의 디클로로메탄 및 7 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.67 g(1.8 mmol)의 2-시클로프로필-4-(트랜스-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.0 g(3.1 mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 1 시간후, 상온에서 2.3 ml(11.4 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)을 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 0.63 g(87%)의 무색 기포를 얻었다.
61. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1,2-디메틸-4-(2-메틸-벤질아미노)-1H-벤즈이미다졸
55 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)중 1.2 g(3.5 mmol)의 6-브로모-1,2-디메틸-4-(2-메틸-벤질아미노)-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.24 g(0.3 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(5 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산:메탄올(6:3.9:0.1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.37 g(31%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 158-159℃).
62. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,4-디메틸-푸란-3-일-메틸아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 2M)중 0.4 g(1.15 mmol)의 6-브로모-4-(2,4-디메틸-푸란-3-일-메틸아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 40 mg(0.17 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.12 g(0.46 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(20:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.1 g(26%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 163-164℃).
63. 7-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-설폰산 디메틸아미드
0.5 g(1.86 mmol)의 7-아미노-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-설폰산 디메틸아미드 및 0.3 g(1.96 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드의 현탁액을 실온에서 교반하고, 0.08 g(2.05 mmol)의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 승온시키고, 추가량의 0.3 g(1.96 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드 및 0.13 g(3.25 mmol)의 수소화나트륨을 1.5 시간에 걸쳐서 2부분으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(75:25)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.35 g(49%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 237-238℃).
64. 에틸 1-벤질옥시메틸-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
125 ml의 에탄올 및 25 ml의 트리에틸아민중 6.5 g(14.2 mmol)의 1-벤질옥시메틸-6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 1.0 g(1.36 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 5.3 g(82%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 155-156℃).
65. 1-벤질옥시메틸-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
30 ml의 디옥산중 5.0 g(10.9 mmol)의 에틸 1-벤질옥시메틸-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 15 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 6 N의 염산을 첨가하여 pH를 pH=7로 조정하였다. 50 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(13:1)로 용리하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 4.36 g의 표제 화합물을 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
66. 1-벤질옥시메틸-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
30 ml의 테트라히드로푸란 및 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 3.0 g(7 mmol, 미정제 생성물)의 1-벤질옥시메틸-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 1.97 g(12.2 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 2 시간후, 용액을 40℃로 냉각시키고, 5.0 ml(25 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 5 M)을 첨가하였다. 30 분후, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(75:25)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2.68 g(84%)의 표제 화합물을 무색 기포로서 얻었다(m.p. 55-56℃).
67. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
50 ml의 에탄올중 2.4 g(7.1 mmol)의 1-벤질옥시메틸-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸, 4.5 g(71 mmol)의 포름산암모늄 및 0.5 g의 목탄상 팔라듐(10%)을 가열하여 환류시켰다. 2 시간후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 1.4 g(59%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 203℃).
68. 1-벤질옥시메틸-6-(N-메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 테트라히드로푸란 및 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 1.3 g(3 mmol, 미정제 생성물)의 1-벤질옥시메틸-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.8 g(4.9 mmol)의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 2.5 시간후, 용액을 40℃로 냉각시키고, 5.0 ml(10 mmol)의 메틸아민(테트라히드로푸란중 2 M)을 첨가하였다. 1 시간후, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.91 g(71%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 215-216℃).
69. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-6-(N-메틸아미노카르보닐)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
45 ml의 에탄올중 0.85 g(1.92 mmol)의 1-벤질옥시메틸-6-(N-메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸, 2.5 g(40 mmol)의 포름산암모늄 및 0.26 g의 목탄상 팔라듐(10%)을 가열하여 환류시켰다. 1.5 시간후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.47 g(76%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 298℃).
70. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-히드록시메틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
5 ml의 디메틸아민 및 15 ml의 테트라히드로푸란중 0.45 g(1.2 mmol)의 6-브로모-4-(2-히드록시메틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.125 g(0.18 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 디클로로메탄과 암모늄클로라이드 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(20:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.07 g(15%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 197-198℃).
71. 6-시아노-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
50 ml의 탈기 N,N-디메틸포름아미드중 6.0 g(16.8 mmol)의 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸, 2.1 g(17.9 mmol)의 시안화아연 및 1.94 g(1.68 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 100℃로 가열하였다. 40 분후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 300 ml의 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 4.56 g의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
72. 6-(4,5-디히드로-IH-이미다졸-2-일)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
5 ml의 에틸렌아민중 0.5 g(1.64 mmol)의 6-시아노-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 촉매량의 오황화인의 현탁액을 120℃로 가열하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.54 g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 273-274℃).
73. 6-(4,5-디히드로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
2.5 ml의 N-메틸-에틸렌디아민중 0.25 g(0.82 mmol)의 6-시아노-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 촉매량의 오황화인의 현탁액에 120℃로 가열하였다. 1 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(4:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.11 g(37%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 118-119℃).
74. 6-(4, 5-디히드로-옥사졸-2-일)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
5 ml의 에탄올아민중 0.5 g(1.64 mmol)의 6-시아노-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.54 g(3.9 mmol)의 염화아연의 현탁액을 140℃로 가열하였다. 3.5 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.25 g(42%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 235℃).
75. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-N-히드록시-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미딘
10 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.5 g(1.64 mmol)의 6-시아노-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸, 0.67 g(9.6 mmol)의 히드록실아민 히드로클라이드 및 1.04 g(9.8 mmol)의 탄산나트륨의 현탁액을 110℃로 가열하였다. 7 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 아세톤으로부터 결정화하여 0.39 g(71%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 230℃).
76. 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-히드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
80 ml의 메탄올중 4.0 g(16.5 mmol)의 4-아미노-6-브로모-1-히드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 2.5 g(18.6 mmol)의 2,6-디메틸-벤즈알데히드의 현탁액에 3.1 g(49.3 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 소분율로 첨가하고, 메탄올계 염화수소의 구배 첨가에 의해 pH를 pH=3으로 유지하였다. 3 시간후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 가수분해하고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 아세톤으로부터의 재결정화에 의해 잔류물을 정제하여 2.4 g(40%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 277℃).
77. 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
3 ml의 아세톤중 0.36 g(1.0 mmol)의 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-히드록시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 0.3 g(2.2 mmol)의 탄산칼륨의 현탁액에 0.7 ml(1.12 mmol)의 요오드화메틸(아세톤중 1.6 M)을 첨가하였다. 4 시간후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디에틸에테르/n-헵탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.2 g(53%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 171-172℃).
78. 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
60 ml의 에탄올 및 3.3 ml의 트리에틸아민중 1.5 g(4.0 mmol)의 6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.35 g(0.5 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(1:1)를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 0.44 g(29%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 165-166℃).
79. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산
10 ml의 디옥산중 0.43 g(1.17 mmol)의 에틸 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트의 현탁액에 2 ml의 2 N 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 80℃에서 8 시간 및 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2 N 염산을 첨가하여 pH를 pH=7로 조정하였다. 25 g의 실리카겔을 첨가한 후, 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 컬럼에 넣고, 디클로로메탄:메탄올(13:1)로 용리하였다. 용매를 증발시키자 고체가 남았는데, 이를 아세톤으로부터 결정화하여 0.3 g(75%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 248-249℃).
80. 6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
15 ml의 디클로로메탄 및 3.5 ml의 N,N-디메틸포름아미드중 0.28 g(0.8 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메톡시-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산의 현탁액에 0.5 g(1.6 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하였다. 40℃에서 1 시간후, 2.4 ml(4.8 mmol)의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 2 M)을 상온에서 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 2 N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하여 0.24 g(80%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 128-129℃).
81. 2-아세톡시메틸-6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
15 ml의 아세토니트릴중 1.0 g(3.35 mmol)의 2-아세톡시메틸-4-아미노-6-브로모-1-메틸-1H-벤즈이미다졸, 0.54 g(3.5 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드, 0.93 g(6.7 mmol)의 탄산칼륨 및 촉매량의 요오드화칼륨의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 4 시간후, 추가량의 0.27 g(1.75 mmol)의 2,6-디메틸-벤질 클로라이드를 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트:경질 석유 에테르(7:3)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 0.58 g(42%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 188-190℃).
82. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-2-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
30 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 2 M)중 2.0 g(4.8 mmol)의 2-아세톡시메틸-6-브로모-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.67 g(0.95 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 25 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 염화암모늄 포화 용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 0.1 g의 탄산세슘을 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 환류시키고, 냉각시킨 후 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(13:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 0.5 g(26%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 171-172℃).
83. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
10 ml의 디메틸아민(테트라히드로푸란중 2 M) 및 20 ml의 테트라히드로푸란중 0.5 g(1.28 mmol)의 6-브로모-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-2-히드록시메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.03 g(0.128 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.2 g(0.77 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 16 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 0.28 g(58%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 138-141℃).
84. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-6-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
0.1 g(0.3 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 하이드라지드를 5 ml의 트리에틸 오르토프로피오네이트에 현탁시켰다. 140℃에서 1 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. n-헵탄으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여 0.08 g(71%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(m.p. 246-247℃).
85. 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸
0.5 g(1.48 mmol)의 4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 하이드라지드를 7 ml의 트리에틸 오르토아세테이트에 현탁시켰다. 140℃에서 2 시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄과 물 사아에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(20:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하여 0.2 g(37%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 256-257℃).
86. 에틸 4-벤질옥시-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트
100 ml의 에탄올 및 7 ml의 트리에틸아민중 2.9 g(8.1 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액에 0.6 g(0.86 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 18 시간 동안 카르보닐화 반응시켰다(10 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 톨루엔:디옥산(10:1)을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 에틸 아세테이트/경질 석유 에테르로부터 결정화하여 2.33 g(83%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다(m.p. 120℃).
하기 화합물은 상기 실시예에 설명된 바와 유사한 반응 단계를 이용하여 유사한 방법으로 얻을 수 있다:
a) 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2-(N,N-디메틸아미노)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
b) 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2-(N,N-디메틸아미노)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
상업적 유용성
화학식 1 및 2의 화합물 및 이의 염은 이들을 상업적으로 유용하게 하는 유용한 약리학적 특성을 가진다. 특히, 이들은 항온 동물, 특히 인간에서 위산 분비의 현저한 억제력 및 우수한 위 및 창자 보호 작용을 나타낸다. 이러한 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 작용의 고선택성, 이로운 작용 지속시간, 특히 양호한 창자 활성, 주요한 부작용의 부재 및 넓은 치료 범위를 특징으로 한다.
이러한 관점에서 "위 및 창자 보호"는 예컨대, 미생물(예, 헬로코박터 파일로리), 균체 독소, 약제(예, 임의의 항염증제 및 항류마티스제), 화학 물질(예, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황에 의해 유발될 수 있는 위장 질환, 특히 위장 염증 질환 및 손상(예, 위 궤양, 십이지장 궤양, 위염, 초산성 또는 약제-관련 기능성 소화불량)의 예방 및 치료를 의미하는 것으로 이해된다.
이들의 우수한 특성에서, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 항궤양유발 특성 및 항분비 특성이 측정되는 다양한 모델에서 종래의 기술로부터 공지된 화합물보다 뚜렷하게 우수한 것으로 밝혀졌다. 이들 특성으로 인해, 화학식 1 및 2의 화합물 및 이들의 약리학적 허용염은 인간 및 이들이 이용된 수의학, 특히 위 및/또는 창자의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 현저하게 적합하다.
따라서 본 발명의 추가의 대상은 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
유사하게 본 발명은 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 이용되는 약제의 생산을 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 대상은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약리학적 허용염을 포함하는 약제이다.
상기 약제는 당업자에게 그 자체로 공지되고 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약제로서, 본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물(=활성 화합물)은 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌약, 패치(예, TTS), 유탁액, 현탁액 또는 용액의 형태로 적절한 약학적 보조제 또는 부형제와 조합하고, 이롭게는 활성 화합물 함량은 0.1~95%이며, 보조제 및 부형제를 적절히 선택함으로써 정확하게 활성 화합물 및/또는 소정의 발현 및/또는 작용 지속기간이 적용된 약학적 제형을 얻을 수 있도록, 또는 바람직하게는 상기와 같이 하여 사용된다.
소정의 약학적 제형에 적합한 보조제 및 부형제는 당업자의 전문가적 지식을 기초로 하여 당업자에게 공지이다. 용매, 겔-형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 기타의 활성 화합물 부형제 이외에, 예컨대, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미제, 보존제, 용해제, 착색제 또는, 특히 투과 촉진제 및 착화제(예, 시클로덱스트린)을 사용할 수 있다.
활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피 투여될 수 있다.
일반적으로, 인체 의학에서는 경구 투여의 경우 체중 1 kg당 약 0.01~약 20, 바람직하게는 0.05~5, 특히 0.1~1.5 mg의 1일 투여량으로, 수회의 투여, 바람직하게 1~4회의 투여가 적합할 경우, 소정의 결과를 달성할 수 있는 개별 투여량으로 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 비경구 치료의 경우에는, 통상 유사하게 또는 (특히 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우), 저투여량으로 사용할 수 있다. 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방법의 확립은 당업자의 전문가적 지식에 기초하여 임의의 당업자에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 염이 상기한 질병의 치료에 사용된 경우, 약학 제제는 또한 다른 군의 약제의 하나 이상의 약리학적 활성 성분, 예컨대 신경안정제(예, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀 군으로부터의 의약제), 연축 억제제(예, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린제(예, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국소 마취제(에, 테트라카인 또는 프로카인), 및 적절할 경우 효소, 비타민 또는 아미노산도 함유할 수 있다.
이러한 관점에서 강조되어야 할 것은 특히 예컨대 H2 차단제(예, 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ ATPase 억제제(예, 오메프라졸, 판토프라졸)과 같은 산 분비를 억제하는 약제, 또는 추가로 소위 말초 항콜린제(예, 피렌제핀, 텔렌제핀) 및 부가 감각 또는 초부가 감각의 기본 작용을 증가시키고 및/또는 부작용을 제거하거나 감소시킬 목적으로 사용되는 가스트린 길항제와 본 발명에 따른 화합물의 조합, 또는 헬리코박터 파일로리 제어용 항바이러스 활성 물질(예, 세팔로스포린, 테트라시클린, 페니실린, 마크롤리드, 니트로이미다졸 또는 비스무스 염)과의 추가 조합이다. 적절한 항박테리아 공성분의 예로는 메즐로실린, 앰피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 젠타마이신, 아미카신, 에리스로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리스로마이신, 아지트로마이신 및 그들의 조합(예, 클라리스로마이신+메트로니다졸)을 들 수 있다.
이들의 우수한 위 및 창자 보호 작용의 관점에서, 화학식 1의 화합물은 임의의 궤양유발 가능성을 갖는 것으로 알려진 이들 약제(예, 임의의 항염증제 및 NSAID와 같은 항류마티스제)와의 유리 또는 고정 조합에 적합하다.
약리학
본 발명에 따른 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비-억제 작용은 동물 실험 모델상의 조사에서 증명될 수 있다. 하기에 언급된 모델에서 조사된 본 발명에 따른 화합물은 실시예에서 이들 화합물의 번호에 해당하는 번호로 제공되었다.
관류된 래트 위에 대한 분비-억제 시험
하기 표 1은 생체내 십이지장내 투여후 관류된 래트 위의 펜타가스트린-자극된 산 분비에 대한 본 발명의 화합물의 효능을 예시한다.
방법론
마취된 래트(CD 래트, 암컷, 200-250 g ; 1.5 g/kg i.m. 우레탄)의 정중 상부 복부 절제에 의한 기관 절개후, 복부를 절개하고, PVC 도관을 하나는 식도내로 경구 고정하고, 다른 하나는 튜브의 말단이 위 관내강으로 바로 투영되도록 유문을 통해 고정하였다. 유문으로부터 나오는 도관을 측면 절개 부분을 통해 우측 복부벽으로 나오도록 하였다.
완전히 세정한 후(약 50-100 ml), 따뜻한(37℃) 약리 NaCl 용액을 위를 통해 계속적으로 통과시켰다(0.5 ml/분, pH 6.8-6.9; 브라운-유니타 I). pH(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; φ=5 mm, 메트롬)를 신선하게 제조된 0.01 N NaOH 용액으로 적정하여 pH 7(도시맷 665 메트롬)로 만들고, 15 분 간격으로 수집된 각 경우의 방류수에서 분비된 HCl을 측정하였다.
수술 종료 약 30 분후(예, 예비 분획 2개 측정후), 1 ㎍/kg(= 1.65 ml/시간)의 펜타가스트린의 정맥내 계속 주입(좌측 넙다리 정맥)에 의해 위산 분비를 자극하였다. 계속적인 펜타가스트린 주입 개시 60 분후, 2.5 ml/kg의 액체 부피로 시험 물질을 십이지장내 투여하였다.
자외선 조사 및 열 패드(직장 온도 센서를 이용한 자동, 무단계 조절)에 의해 동물의 체온을 37.8-38℃로 유지시켰다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬이고;
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고;
    R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32기 또는 Het기인데,
    여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬, 아미노이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
    Het기는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 이루어진 군으부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
    여기서, R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
    X는 O(산소) 또는 NH이고;
    Y는 -CH2-Ar을 의미하거나, 또는 Y는 하기 gp기를 지칭하는데,
    여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기이고,
    Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-을 의미하고,
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
    R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
    여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
    단, Y가 -CH2-Ar이고, R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬인 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬 또는 플루오로-2-4C-알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
    여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 몰폴리노기이고;
    X는 O(산소) 또는 NH이고;
    Y는 -CH2-Ar을 의미하거나, 또는 Y는 하기 gp기를 지칭하는데,
    여기서, Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기이고,
    Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-을 의미하고,
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
    R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-14C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
    여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
    단, Y가 -CH2-Ar일 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아닌 것인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1a를 특징으로 하는 것인 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1a
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬이고;
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고;
    R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32기 또는 Het기인데,
    여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬, 아미노이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
    Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
    여기서, R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
    X는 O(산소) 또는 NH이고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 단환식 또는 이환식 방향족 잔기인데,
    여기서, R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,
    여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이고;
    단, Y가 -CH2-Ar이고, R2가 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬인 경우, R3은 수소 또는 할로겐이 아니다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1b를 특징으로 하는 것인 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1b
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시-1-4C-알킬이고;
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬, 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고;
    R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32기 또는 Het기인데,
    여기서, R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬, 아미노이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
    Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
    여기서, R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고;
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고;
    X는 O(산소) 또는 NH이고;
    Z는 -CHR8- 또는 -CHR8-CHR9-를 의미하는데,
    여기서, R8은 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-14C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
    R9는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고,
    여기서, 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터의 1종, 2종 또는 3종의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐이다.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식 1a-1을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1a-1
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고;
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시, 1-4C-알콕시 또는 아릴-1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고;
    R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, -CO-NR31R32기, SO2-NR31R32기 또는 Het기인데,
    여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 아미노이고,
    R32는 수소 또는 1-7C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이며,
    Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸 및 디히드로이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 R33, R34 및 R35에 의해 치환된 복소환 잔기이고,
    여기서, R33은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R34는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R35는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고;
    R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고;
    X는 O(산소) 또는 NH이다.
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식 1b-1을 특징으로 하는 것인 화학식 1b의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1b-1
    상기 화학식에서,
    R1은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고;
    R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
    R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
    여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기이고;
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고;
    R5는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
    R8은 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고;
    X는 O(산소) 또는 NH이다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고;
    R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
    R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
    여기서, R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R31 및 R32는 이들이 결합되는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노, 몰폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노기임고;
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고;
    R5는 수소이고;
    R8은 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카르보닐옥시이고;
    X는 O(산소) 또는 NH인 것인 화학식 1b-1의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제5항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고;
    R2는 1-4C-알킬이고;
    R3은 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기인데,
    여기서, R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고;
    R4는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐아미노이고;
    R5는 1-4C-알킬이고;
    X는 O(산소) 또는 NH인 것인 화학식 1a-1의 화합물 또는 이의 염.
  9. 화합물 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 염.
  10. 화합물 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-4-(2,6-디메틸-벤질아미노)-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 또는 이의 염.
  11. 제1항의 화합물 및/또는 이의 약리학적 허용염을 통상적인 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약제.
  12. 위장 장애의 예방 및 치료를 위한, 제1항의 화합물 및 이의 약리학적 허용염의 용도.
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