JP2008539247A - 縮合複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
[式中、R1は、置換されていてもよい炭化水素基、炭素原子で結合した置換されていてもよい複素環基、窒素原子で結合した置換されていてもよい芳香族複素環基、シアノまたはアシル;R2は置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基;Xは酸素、硫黄または−NR3−(式中、R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである);Y1、Y2およびY3は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素(ただし、Y1、Y2およびY3の窒素は1個以下);Zは結合手、−CO−、酸素、硫黄、−SO−、−SO2−、−NR4−、−NR4−alk−、−CONR4−または−NR4CO−(式中、alkは置換されていてもよいC1−4アルキレンであり、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)である]で示される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含む、CRFレセプターアンタゴニストを提供する。
Description
Science, 213, 1394(1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4851(1983) EMBO J. 5, 775(1983) J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987) J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988) Regul. Pept., 18, 173(1987) Peptides, 5(Suppl. 1), 71(1984) J. Neurosci. 15, 6340(1995) Endocrinology, 137, 72(1996) Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129(1997) Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71(2002) Recent Prog. Horm. Res., 39, 245(1983) Brain Res. Rev., 15, 71(1990) Pharmacol. Rev., 43, 425(1991) Brain Res., 574, 70(1992) J. Neurosci., 10, 176(1992) J. Neurosci., 14, 2579(1994) Brain Res., 509, 80(1990) J. Physiol., 460, 221(1993) Psychopharmacology, 103, 227(1991) Pharmacol. Rev. 53, 209(2001) Nature, 375, 284(1995) Neuroendocrinology, 57, 1071(1993) Eur. J. Pharmacol., 405, 225(2000) Am. J. Psychiatry, 144, 873(1987) Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995) Ach. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988) N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986) Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986) Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994) Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997) Biol. Psychiatry, 39, 776(1996) Brain Res., 437, 355(1987) Neurology, 37, 905(1987) Endorcrinology, 130, 3378(1992) Life Sci., 31, 363(1982) Neurophamacology, 22, 337(1983) Brain Res. Bull., 17, 285(1986) Physiol. Behav., 45, 565(1989) J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986) Endocrinology, 130, 1931(1992) Pharmacol. Rev., 43, 425(1991) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315(2001) Regulatory Peptides, 21, 173(1988) Am. J. Physiol., 253, G241(1987) Am. J. Physiol., 258, G152(1990) Gastroenterology, 95, 1510(1988) Gastroenterology, 109, 1772(1995) Neurogastroenterol. Mot., 8, 9(1996) Gut, 42, 845(1998) Science,254, 421(1991) J. Clin. Invest., 90, 2555(1992) J. Immunol., 151, 1587(1993) Endocrinology, 139, 403(1998) J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349(1999) Am. J. Pathol. 145, 1159(1994) J. Immunil., 158, 5751(1997) Endocrinology, 128, 1329(1991) Science, 224, 889 (1984) J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994) Brain Res. Rev., 15, 71 (1990)
(1)式(I):
R2は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基(ただし、2−[2−(1,1−ジメチルエチル)フェニルオキシ]−3−ピリジニルは除く);
Xは、酸素、硫黄または−NR3−(式中、R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである);
Y1、Y2およびY3は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素(ただし、Y1、Y2およびY3の窒素は1個以下);および
Zは、結合手、−CO−、酸素、硫黄、−SO−、−SO2−、−NR4−、−NR4−alk−、−CONR4−または−NR4CO−(式中、alkは、置換されていてもよいC1−4アルキレンであり、R4は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)である]で示される化合物(ただし、
(i)Xが−NH−であり、かつR2が置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
(ii)R1がシアノであり、かつY3が3個の置換基(一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい)で置換されたメチルにより置換された炭素である化合物、
(iii)a)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
b)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、および
c)6−{[(アリルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、
(iv)4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
(v)R3が、置換された芳香族複素環基−メチルであり、かつR2が1位に置換基を有する4−ピペリジニルである化合物、
(vi)R2が置換された8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−7−イルである化合物、および
(vii)7−エチル−1−メチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンおよび7−エテニル−1−メチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンを除く);
またはその塩;
(2)上記(1)記載の化合物のプロドラッグ;
(3)R1が置換されていてもよい非環式分枝C3−11炭化水素基である上記(1)記載の化合物;
(4)R1が置換されていてもよいC6−10アリールである上記(1)記載の化合物;
(5)R1が、置換されていてもよい炭素原子で結合した5〜14員の複素環基または窒素原子で結合した5〜10員の芳香族複素環基である上記(1)記載の化合物;
(6)Xが−NR3−(式中、R3は上記(1)記載と同意義である)である上記(1)記載の化合物;
(7)R3が、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである上記(6)記載の化合物;
(8)Y1がCR3a、Y2がCR3b、およびY3がCR3c(式中、R3a、R3bおよびR3cは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいC1−4炭化水素基、置換されていてもよいC1−4炭化水素基−オキシ(hydrocarbyloxy)、置換されていてもよいC1−4炭化水素基−チオ(hydrocarbyloxythio)、置換されていてもよいアミノまたは4個までの炭素原子を含有するアシルである)である上記(1)記載の化合物;
(9)R3aが水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−3アルキル、または置換されていてもよいC1−3アルコキシ、R3bが水素、およびR3cが水素である上記(8)記載の化合物;
(10)R3aが、塩素、臭素、メトキシまたはメチルである上記(9)記載の化合物;
(11)Y1、Y2およびY3の一つが窒素である上記(1)記載の化合物;
(12)R2が、置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換されていてもよい5〜8員の複素環基である上記(1)記載の化合物;
(13)R2が、2,4,6−三置換、2,4,5−三置換または2,4−二置換されたフェニルである上記(1)記載の化合物;
(14)Zが、−NR4−(式中、R4は上記(1)と同意義である)、または酸素である上記(1)記載の化合物;
(15)R4が水素である上記(14)記載の化合物;
(16)N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、もしくは
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾールまたはこれらの塩である上記(1)記載の化合物;
(17)式:
(18)上記(1)記載の化合物を含有する医薬組成物;
(19)式(I’):
R2は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基;
Xは、酸素、硫黄または−NR3−(式中、R3は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである);
Y1、Y2およびY3は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素(ただし、Y1、Y2およびY3の窒素は1個以下ある);
Zは、結合手、−CO−、酸素、硫黄、−SO−、−SO2−、−NR4−、−NR4−alk−、−CONR4−または−NR4CO−(式中、alkは置換されていてもよいC1−4アルキレンであり、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)である]で示される化合物またはその塩であるCRFレセプターアンタゴニスト;
(20)上記(19)記載のCRFレセプターアンタゴニストの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするCRFレセプターが関与する疾患の治療または予防方法;
(21)治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記(20)記載の方法;
(22)CRFレセプターが関与する疾患の予防または治療薬を製造するための上記(19)記載のCRFレセプターアンタゴニストの使用;
(23)治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記(22)記載の使用;
(24)上記(19)記載のCRFレセプターアンタゴニストを含有するCRFレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物;および
(25)治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる上記(24)記載の医薬組成物等。
式(I)および(I’)において、Xは、酸素、硫黄または−NR3−(式中、R3は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)を示す。すなわち、式(I)および(I’)における5員環としては、オキサゾール環、チアゾール環およびイミダゾール環が挙げられる。
式:−NR3−のR3で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式−脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式−脂環式炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族−脂肪族炭化水素基(アラルキル基)等が挙げられる。
具体的には、R3としては、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等が好ましい。
式(I)および(I’)におけるR2は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。
置換されていてもよい複素環基の複素環基の具体例としては、(i)芳香族単環式複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等)および(ii)非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等)、および(iii)8〜12員の二環式または三環式複素環基などの縮合複素環基、(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリニル等)が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくは、塩素および臭素である。
R3a、R3bおよびR3cの該「置換されていてもよい炭化水素基−オキシ」および「置換されていてもよい炭化水素基−チオ」の炭化水素基としては、R3の置換されていてもよい炭化水素基について例示したものと同様の基が挙げられる。特に、1〜4個の炭素原子を有する炭化水素基が好ましい。
中でも、置換されていてもよいC1−3アルコキシが好ましく、置換C1−3アルコキシおよびハロゲン化置換C1−3アルコキシがより好ましく、特に、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが好ましい。
該alkは、置換されていてもよいC1−4アルキレン(メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなど)等である。
また、R4は、R2の置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基における環状炭化水素基または複素環基の置換基と一緒になって、環を形成してもよい。該環の例としては、上記したR2の2個の置換基により形成される環について例示したものと同様の環が挙げられる。
(ii)R1がシアノであり、R3cが3個の置換基(一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい)で置換されたメチルである化合物、
(iii)a)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
b)N−{7−シアノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}アセトアミド、
c)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、および
d)6−{[(アリルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、
(iv)4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
(v)N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
(vi)R3が置換芳香族複素環基−メチルであり、かつR2が1位に置換基を有する4−ピペリジニルである化合物、
(vii)6−クロロ−4−メチル−N−ピペリジン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、および
(viii)R2が置換された8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−7−イルである化合物は、式(I)で示される化合物から除外される。
Y1がCR3a(式中、R3aは、好ましくは、H、Me、ハロゲン(例、F、Cl、Br)、シアノ、アシル、アルコキシ等である)であり、Y2がCR3b(式中、R3bは、好ましくは、H、Me、ハロゲン(例、F、Cl、Br)等である)または窒素であり、Y3がCR3c(式中、R3cは、好ましくは、H、Me、ハロゲン(例、F、Cl、Br)等である)または窒素であり;
ZがNR4(式中、R4は、好ましくは、H、C1−4アルキル等である)または酸素であり;
R1が置換されていてもよい非環式分枝C3−7炭化水素基(特に、2−プロピル、3−ヘキシル、3−ペンチル、4−ヘプチル)であり;
R2が置換されていてもよいC6−10アリール(特に、フェニル、より好ましくは、二または三置換フェニル)または置換されていてもよいピリジル(特に、ピリジル、より好ましくは、二または三置換ピリジル)である化合物が挙げられる。
XがNR3であり、
R3がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり、
Y1がCR3aであり、Y2がCR3bであり、Y3がCR3cであり、
R3aがクロロ、ブロモ、メトキシまたはメチルであり、R3bが水素であり、R3cが水素であり、
R2が置換基で2,4,6−三置換、2,4,5−三置換もしくは2,4−二置換されたフェニル、または置換基により三置換もしくは二置換されたピリジルである化合物が特に好ましい。フェニルおよびピリジルの置換基としては、アシル(アセチルおよびプロピオニルなど)、アミド(ジメチルアミノカルボニルおよびメチルアミノカルボニルなど)、アミン(ジメチルアミノ、メチルアミノおよびアミノなど)、ハロゲン(フルオロ、クロロおよびブロモなど)、低級アルキル(メチル、エチルおよびトリフルオロメチルなど)および低級アルコキシ(メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシなど)が挙げられ、これらは各々置換されていてもよい。
以下に、本発明の式(I)の化合物またはその塩の製造法を説明する。以下の例は、本発明を説明するためのものであって、当業者は他の方法も用いることができる。
(スキーム1)
この工程において、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルのArZHで表される化合物またはその塩が、化合物(III)またはその塩1モルに対して用いられる。
この工程において、1〜5モル、好ましくは1〜3モルの環化剤またはその塩が、化合物(IV)またはその塩1モルに対して用いられる。
この工程において、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルのR6MgL2およびR7MgL3で表される化合物またはその塩が、化合物(IIa)またはその塩1モルに対して用いられる。
脱水工程において、化合物(IIb)またはその塩1モルに対して、1モル〜過剰量の酸を用いるか、あるいは酸を溶媒として用いてもよい。
この工程において、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルの還元剤が、オレフィンまたはその塩1モルに対して用いられる。
化合物(Ib)またはその塩からの、本発明の化合物(I)に包含される化合物(Ie)またはその塩の調製は、スキーム2の化合物(IIb)の製造と同様にして行うことができる。
この工程において、化合物(VI)またはその塩1モルに対して、1〜10モル、好ましくは1〜5モルのホウ素試薬が用いられる。
リチオ化剤は、例えば、アルキルリチウム、好ましくは、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびtert−ブチルリチウムであってもよく、化合物(VI)またはその塩1モルに対して、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルの量で用いられる。
この工程において、化合物(VI)またはその塩1モルに対して、1〜10モル、好ましくは、1〜5モルのホウ素試薬が用いられる。
化合物(VI)またはその塩からの化合物(VIII)またはその塩の調製は、スキーム1における化合物(III)またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
この工程において、化合物(V)またはその塩1モルに対して、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルの亜硝酸ナトリウムが用いられる。
この工程において、化合物(X)またはその塩1モルに対して、1〜5モル、好ましくは、1〜3モルの化合物(XI)またはその塩が用いられる。
化合物(V)またはその塩からの化合物(IIg)またはその塩の調製は、スキーム9における化合物(IIf)またはその塩の調製と同様にして行うことができる。
添加剤は、化合物(XIII)1モルに対して0.5モル〜50モル、好ましくは、0.5モル〜30モルの量で用いられる。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
この工程において、ニトロ化合物またはその塩1モルに対して、1〜20モル、好ましくは、1〜10モルの還元剤が用いられる。
この工程において、化合物(XVI)またはその塩1モルに対して、1〜10モル、好ましくは、1〜5モルのR12−L2または無水物(R12)2Oで表される化合物またはその塩が用いられる。
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム等のセシウム塩、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム等のアルカリ金属ハイドライド、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであってもよい。
この工程において、化合物(XVIII)またはその塩1モルに対して、1モル〜過剰量の酸または塩基が用いられ、または、酸を溶媒として用いてもよい。
好ましい溶解剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。好ましい懸濁剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グリセリンモノステアレート等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子物質などが挙げられる。好ましい等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。好ましい緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。好ましい無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。好ましい防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。好ましい抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
装置:Gilson high through put purification system
カラム:YMC CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm
溶媒:A;0.1%トリフルオロ酢酸水溶液、B;0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
勾配サイクル:0.00分(A/B=95/5)、1.00分(A/B=95/5)、5.20分(A/B=5/95)、6.40分(A/B=5/95)、6.50分(A/B=95/5)、6.60分(A/B=95/5)
流速:20mL/分
検出:UV220nm
ジクロロメタン800mL中に2−クロロ−3−ニトロ安息香酸20g(99mmol)を懸濁し、氷浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド(0.40mL)をこの反応液に加え、ついで、13.85g(109mmol)の塩化オキサリルを滴下した。反応液を室温に加温し、6時間撹拌した。メタノール(200mL)を滴下し、反応液を終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーを通して、50%酢酸エチル/ヘキサン混合物で溶出させた。濾液を減圧濃縮して、21.5g(100%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(s,3H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H)
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル21.5g(99.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)300mL溶液に、300mL(597mmol)のメチルアミン(2M THF溶液)を滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶解して、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、20.8g(100%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.82(d,J=5.5Hz,3H),3.9(s,3H),6.65(t,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),8.04(J=7.8Hz,1H),8.57(s,1H)
MS 計算値:210;実測値:211(M+H)
2−メチルアミノ−3−ニトロ安息香酸メチル20.7g(98mmol)のメタノール1200mL溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、5g(2.3mmol)の10%パラジウム炭素(50%wet)を加えた。反応を水素雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で7時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、17.5g(99%)の標題化合物を得た。
MS 計算値:180;実測値:181(M+H)
3−アミノ−2−メチルアミノ安息香酸メチル17.5g(97mmol)のテトラヒドロフラン550mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール20.5g(146mmol)を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を2時間、50℃で加熱し、室温まで冷却後、終夜放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣は1Lの酢酸エチルに溶解して、400mLの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣はフラッシュクロマトグラフィーにより、50%酢酸エチル/ジクロロメタンの溶液で溶出して精製し、7.22g(78%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.59(s,3H),3.95(s,3H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H)
MS 計算値:206;実測値:207(M+H)
8.5mLの(17mmol)のプロピルマグネシウムクロライド(2M ジエチルエーテル溶液)溶液を10mLのジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液に、1.0g(4.85mmol)の1−メチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルをゆっくりと加え、反応液を、35℃で終夜撹拌した。反応液は50mLのメタノール、100mLの水、および10mLの1N 塩酸でクエンチした。水性混合物は50mLのジエチルエーテルで、さらに50mLのジクロロメタンで2回、抽出した。有機層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣を50mLのエタノールに溶解し、10mLの6N塩酸を加えた。混合液を75℃で2時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣はジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、1.05gの粗1−メチル−7−(1−プロピルブト−1−エニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
MS 計算値:244;実測値:245(M+H)
粗物質を50mLのメタノール中に溶解し、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に300mg(2.16mmol)の10%パラジウム炭素(50%wet)を加え、水素雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で36時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣は、フラッシュクロマトグラフィーにより、5%メタノール/ジクロロメタンの混合液で溶出して精製した。得られた不純物を含む混合物はジエチルエーテル中で粉砕し、濾過した。少量の未同定の不純物と共に標題化合物を含有する濾液を、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣(710mg)は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:246;実測値:247(M+H)
粗1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン(710mg、2.88mmol)を、10mLのオキシ塩化リンに溶解し、100℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、655mg(86%)の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS 計算値:264;実測値:265(M+H)
100mg(0.38mmol)の2−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾールと163mg(0.76mmol)の4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニルアミンだけの混合物を、100℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、残留物を10mLのジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩はメタノールに溶解し、塩酸(1N ジエチルエーテル溶液)で処理した。溶液を減圧下で濃縮して、40mg(23%)の標題化合物を塩酸塩として得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.4Hz,6H),1.26(m,4H),1.71(m,4H),2.12(s,3H),3.40(m,1H),3.82(s,3H),3.89(s,3H),6.93(s,1H),6.97−6.99(m,1H),7.03(s,1H),7.09(t,J=7.2Hz,1H),7.34(brs,1H)
MS 計算値:443;実測値:444(M+H)
4−メトキシマグネシウムブロマイド(0.5M THF溶液)の溶液12mL(6.00mmol)を、15mLのTHFで希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液に、309mg(1.50mmol)の1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、反応液を24時間60℃で撹拌した。反応液は水でクエンチした。水性混合物は酢酸エチルで抽出した。抽出物を1N塩酸水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィーにより、20−70%酢酸エチル/n−ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物(148mg、35%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ3.00(s,3H),3.87(s,3H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),7.00−7.15(m,3H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=7.2Hz,2H)
MS 計算値:282;実測値:283(M+H)
145mg(0.514mmol)の7−(4−メトキシベンゾイル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンの混合物を、1.5mLのオキシ塩化リンに溶解し、100℃で18時間加熱した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、124mg(80%)の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS 計算値:300;実測値:301(M+H)
1−メチル−2−ピロリドン0.5mL中の(2−クロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル)(4−メトキシフェニル)メタノン120mg(0.399mmol)および4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニルアミン216mg(0.998mmol)の混合物を、100℃で20時間加熱した。反応液を室温に冷却し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、30mg(16%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(s,3H),3.56(s,3H),3.82(s,3H),3.91(s,3H),5.94(m,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),7.10−7.20(m,2H),7.65(d,J=6.9Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,2H);MS 計算値:481;実測値:482(M+H)
3−メチル−4−ニトロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン20.0g(103mmol)の48%臭化水素酸168mL溶液を、135℃で6時間加熱した。さらに33mLの48%臭化水素酸を加え、反応液を135℃で終夜撹拌した。反応液は室温に冷却し、1675mLの氷水中に注ぎクエンチした。得られたスラリーは、125mLの飽和水酸化アンモニウム水溶液を添加してpH9に調節した。沈殿物を濾過し、200mLの水で洗浄し、真空オーブン中50℃で終夜乾燥して、17.58g(75%)の標題生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ3.54(3H,s),7.08(1H,d,J=4.9Hz),7.94(1H,d,J=4.9Hz),11.71(1H,s)
MS 計算値:227;実測値:228(M+H)
4−ブロモ−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン0.68g(3.0mmol)およびPdCl2dppf−ジクロロメタン錯体0.17g(0.20mmol)の混合物を、12mLのトルエンに溶解し、2N炭酸ナトリウム3.8mL(7.7mmol)および(Z)−2−(ヘキシ−3−エン−3−イル)ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール0.72g(3.6mmol)を加えた。得られた混合物は、90℃に5時間加熱し、水および酢酸エチル間で分配し、濾過して細かい析出物を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた褐色オイルは、フラッシュクロマトグラフィーにより、25%メタノール/ジクロロメタン混液で溶出して精製し、0.40g(58%)の標題化合物をクリーム色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.6Hz),1.10(3H,t,J=7.6Hz),2.29−2.36(2H,m),2.66(2H,q,J=7.4Hz),3.46(3H,s),5.46(1H,t,J=7.2Hz),6.98(1H,d,J=5.3Hz),8.28(1H,d,J=5.1Hz),10.83(1H,brs)
MS 計算値:231;実測値:232(M+H)
(E)−4−(ヘキシ−3−エン−3−イル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン0.36g(1.6mmol)のエタノール30mL溶液に、0.99g(10mol%Pd)のパラジウム炭素(50%wet、Degussa type)を加えた。反応液は、バルーンにより水素雰囲気下に保持し、室温で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、0.33g(91%)の標題化合物を灰色オイルとして得たが、これは静置すると固化した。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(3H,t,J=7.4Hz),0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.12−1.29(2H,m),1.66−1.82(2H,m),1.88−1.99(2H,m),3.21−3.28(1H,m),3.67(3H,s),6.94(1H,d,J=5.2Hz),8.31(1H,d,J=5.2Hz),10.25(1H,brs)
MS 計算値:233;実測値:234(M+H)
4−(ヘキサン−3−イル)−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オンから、2−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾールに関して上記した方法に従って、68%の単離収率で調製した。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(3H,t,J=7.4Hz),0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.06−1.31(2H,m),1.68−1.93(2H,m),1.95−2.04(2H,m),3.30−3.37(1H,m),4.05(3H,s),7.43(1H,d,J=5.4Hz),8.43(1H,d,J=5.4Hz)
MS 計算値:251;実測値:252(M+H)
2−クロロ−4−(ヘキサン−3−イル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンに関して上記した方法に従って、47%の単離収率で調製した。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.14−1.32(2H,m),1.68−1.84(2H,m),1.93−2.02(2H,m),2.18(3H,s),3.24−3.31(1H,m),3.82(3H,s),3.90(3H,s),5.98(1H,brs),6.94(1H,s),7.06(1H,s),7.23(1H,d,J=4.5Hz),8.29(1H,d,J=5.3Hz)
MS 計算値:430;実測値:431(M+H)
ジクロロメタン800mL中に2−クロロ−3−ニトロ安息香酸20g(99mmol)を懸濁し、氷浴中で冷却した。ジメチルホルムアミド(0.40ml)を、反応混合液に加え、ついで、塩化オキサリル13.85g(109mmol)を滴下した。反応物は室温に加温し、6時間撹拌した。メタノール(200mL)を滴下し、反応液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣はn−ヘキサン中で粉砕した。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、21.0g(98%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(3H,s),7.49(1H,t,J=8.4Hz),7.84(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.96(1H,dd,J=1.8,8.4Hz)
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル4.70g(21.9mmol)のTHF300mL溶液に、2−エタノールアミン300mL(80mmol)を滴下し、混合液を終夜還流した。反応は濃縮乾燥し、酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5.00g(20.8mmol、95%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.68(1H,br),3.12(2H,dd,J=4.8,10.2Hz),3.85(2H,t,J=4.8Hz),3.92(1H,s),6.69(1H,t,J=8.1Hz),7.96(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),8.09(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),8.72(1H,br)
MS 計算値:240;実測値:241(M+H)
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチル2.00g(8.32mmol)のTHF150mL溶液に、6N HCl(100mL)を0℃で滴下し、混合液を30分間撹拌した。反応混合液は16時間還流した。室温に冷却後、混合液を水(150ml)で希釈し、減圧下に濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、1.03g(5.00mmol、60%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.91−3.95(2H,m),4.58−4.61(2H,m),6.79(1H,t,J=8.4Hz),8.19(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.43(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.96(1H,br)
MS 計算値:208;実測値:209(M+H)
9−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−5(1H)−オン500mg(2.42mmol)のメタノール500mL溶液を、窒素雰囲気として不活性化した。この溶液に、100mgの10%パラジウム炭素(50%wet)を加え、反応液を水素で雰囲気に置換し、バルーン圧の水素雰囲気下で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、430mg(99%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD)δ:3.00−3.03(2H,m),3.77−3.80(2H,m),5.95(1H,t,J=8.4Hz),6.25(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),6.56(1H,dd,J=1.5,8.4Hz)
MS 計算値:178;実測値:179(M+H)
9−アミノ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−5(1H)−オン200mg(1.13mmol)のTHF20mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール280mg(2mmol)を加え、反応混合液を室温にて終夜撹拌した。反応混合液は50℃で4時間加熱し、室温に冷却した。反応液は減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)の混液に溶解し、水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、286mg(1.40mmol、70%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD)δ:4.25−4.27(2H,m),4.75−4.77(2H,m),7.23(1H,t,J=8.4Hz),7.37(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.78(1H,dd,J=1.5,8.4Hz)
MS 計算値:204;実測値:205(M+H)
4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−2,7(1H)−ジオン(1.00g,4.89mmol)を、15mLのオキシ塩化リンに溶解し、110℃で6時間加熱した。反応液は室温に冷却し、氷水に注ぎ、1時間撹拌した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1.06g(98%)の標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:222;実測値:223(M+H)
N−メチル−2−ピロリドン0.1mL中の2−クロロ−4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−7−オン1.06g(4.77mmol)および2,4−メチルアニリン1.73g(14.3mmol)の混合物を、100℃で終夜加熱した。反応液は室温に冷却し、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/n−ヘキサン(1:1)中で粉砕して、0.96g(66%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.14(3H,s),2.22(3H,s),4.35−4.37(2H,m),4.78−4.80(2H,m),5.98(1H,br),6.59(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=7.2Hz),6.87(1H,s),7.24(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz)
MS 計算値:307;実測値:308(M+H)
還流中のn−プロピルマグネシウムブロマイド(テトラヒドロフラン中27%)30mLの溶液に、2−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−7H−イミダゾ[4,5,1−jk][4,1]ベンゾオキサゼピン−7−オン500mg(1.63mmol)を加え、混合液を1時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、50mLの水で希釈し、1N HClで中和した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣は分取HPLCにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩は酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、161mg(0.41mmol、25%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.23−1.41(4H,m),1.81−1.91(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.13(3H,s),2.22(3H,s),4.21(2H,t,J=4.8Hz),4.45(2H,t,J=4.8Hz),6.59(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=7.2Hz),6.87(1H,s),6.83(1H,d,J=8.1Hz),7.03(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:395;実測値:396(M+H)
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.22−1.41(4H,m),1.79−1.89(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.12(3H,s),2.22(3H,s),2.87(1H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,t,J=4.8Hz),4.45(2H,t,J=4.8Hz),6.59(1H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,d,J=7.2Hz),6.87(1H,s),6.85(1H,d,J=8.1Hz),7.05(1H,t,J=8.1Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:379;実測値:380(M+H)
7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(2.20g、9.69mmol)を、30mLのオキシ塩化リンに溶解し、混合液を110℃で2日間加熱した。反応液は室温に冷却し、氷水に注ぎ、1時間撹拌した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2.32gの標題化合物を得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:243;実測値:244(M+H)
N−メチル−2−ピロリドン0.5mL中の7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン2.32g(9.69mmol)および4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン4.98g(29.1mmol)の混合物を110℃で2日間加熱した。反応液は室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合液は炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)中で粉砕して、3.13g(8.23mmol、85%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.17(3H,s),3.82(3H,s),4.04(3H,s),6.80(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),6.56(1H,t,J=8.1Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:379;実測値:380(M+H)
7−ブロモ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン25mg(65.6μmol)、2−エチルフェニルボロン酸11.8mg(78.7μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム12.0mg(13.1μmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル12.5mg(26.2μmol)の1,2−ジメトキシエタン1mL中の混合物に、131μlの1M リン酸三カリウム水溶液を加えた。反応混合液をマイクロ波照射により130℃で10分間加熱し、室温に冷却した。反応混合液はジクロロメタンおよび水で希釈し、フィルターチューブ(Wattmann社製)により分離し、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCにより精製して、2.5mg(9.8%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,t,J=7.5Hz),2.17(3H,s),2.40−2.54(2H,m),3.07(3H,s),3.80(3H,s),6.78(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=2.4Hz),6.89(1H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,t,J=7.8Hz),7.23−7.41(4H,m),7.51(1H,d,J=7.8Hz)
MS 計算値:405;実測値:406(M+H)
実施例15に記載の方法と同様にして、表4の実施例16〜54をトリフルオロ酢酸塩として、実施例55〜60を遊離塩基として調製した。
7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン280mg(1.23mmol)、2−エチルフェニルボロン酸222mg(1.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム113mg(0.0123mmol)、X−Phos29mg(0.0615mmol)およびリン酸カリウム522mg(2.46mmol)のトルエン9mL中の混合物を、100℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライトに通した。濾液を酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせて食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25−65%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、200mg(64%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(3H,t,J=7.7Hz),2.34−2.52(2H,m),2.84(3H,s),6.86−6.98(2H,m),7.05−7.08(2H,m),7.18−7.39(3H,m),8.58(1H,brs)
MS 計算値:252;実測値:253(M+H)
7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン190mg(0.753mmol)およびオキシ塩化リン1.5mLの混合物を、80℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物は氷に注ぎ、12N水酸化ナトリウムで中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、3−10%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、123mg(60%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.30−2.48(2H,m),3.19(3H,s),7.05−7.15(1H,m),7.26−7.45(5H,m),7.60(1H,m)
MS 計算値:270,272;実測値:271,273(M+H)
2−クロロ−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール100mg(0.369mmol)および4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン239mg(1.11mmol)の混合物を、120℃で15時間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ついで、酢酸エチルを加えた。得られた結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄し、熱酢酸エチル中に懸濁させた。室温に冷却後、結晶をろ取し、酢酸エチルおよび50%ジメチルスルホキシド/メタノール混液で洗浄して、90mg(54%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H,t,J=7.4Hz),2.16(3H,s),2.40−2.55(2H,m),3.09(3H,s),3.81(3H,s),5.79(1H,brs),6.88−6.92(2H,m),7.04(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,t,J=7.8Hz),7.26−7.41(4H,m),7.52(1H,d,J=7.8Hz)
MS 計算値:449,451;実測値:450,452(M+H)
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−{2−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H,s),2.27(3H,s),3.08(3H,s),3.57(2H,s),3.81(3H,s),6.79(1H,s),6.87−6.89(2H,m),7.10−7.15(1H,m),7.33−7.53(5H,m)
7−ブロモ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン50mg(0.220mmol)、3−メチルピラゾール0.035mL(0.440mmol)、ヨウ化銅(I)42mg(0.0220mmol)および炭酸カリウム61mg(0.440mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン1mL中の懸濁液を、マイクロ波照射により190℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25%酢酸エチル/n−ヘキサン混合物で溶出して精製し、57mgの標題化合物を含有する混合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H,s),2.98(3H,s),6.26(1H,d,J=2.2Hz),6.97−7.18(3H,m),7.57(1H,d,J=2.2Hz),9.60(1H,brs)
MS 計算値:228;実測値:229(M+H)
1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン17mg(0.0745mmol)のオキシ塩化リン0.5mL中の混合物を、80℃で5日間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は12N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取TLCにより、30%酢酸エチル/n−ヘキサン混液で溶出して精製し、2−クロロ−1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾールを得た。上記で得られた2−クロロ−1−メチル−7−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール、4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン48mg(0.223mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン0.15mLの混合物を、120℃で3日間撹拌した。冷却後、反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液を酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせて、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取TLCにより、75%酢酸エチル/n−ヘキサン混液で溶出して精製し、5.7mg(18%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H,s),2.40(3H,s),3.23(3H,s),3.80(3H,s),5.87(1H,brs),6.28(1H,d,J=2.1Hz),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.00−7.13(3H,m),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=2.1Hz)
MS 計算値:425,427;実測値:426,428(M+H)
7−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン5.0g(30.6mmol)の濃塩酸16mL中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム2.18g(31.6mmol)の水溶液8mLを加え、混合液を0℃で30分間撹拌した。塩化スズ(II)(18.0g、94.9mmol)を濃塩酸10mLに溶解し、この溶液を0℃で反応混合液に加えた。1時間後、混合液は、12N水酸化ナトリウムで塩基性にし、ついで、懸濁液に酢酸エチルを加えた。二炭酸ジ−tert−ブチル24.6mL(107mmol)を添加した後、混合液を室温にて15時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(×1)で抽出した。有機層は食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をヘキサンで洗浄して、8.53gの標題化合物のBoc誘導体を黄色結晶として得た。標題化合物のBoc誘導体8.53g(17.8mmol)の4N塩化水素のメタノール液100mL中の懸濁液を、室温にて12時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、メタノールで洗浄して、3.17g(52%)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ3.52(3H,s),6.79−6.82(2H,m),6.98(1H,t,J=8.0Hz),8.02(1H,s),10.03(2H,s),11.00(1H,s)
7−ヒドラジノ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン211mg(0.986mmol)の酢酸2mL懸濁液に、3,5−ヘプタンジオン0.13mL(0.986mmol)を加え、混合液を100℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、50−80%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、221mg(83%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.29(3H,t,J=7.8Hz),2.35−2.53(2H,br),2.69(2H,q,J=7.8Hz),2.85(3H,s),6.06(1H,s),7.01(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.08(1H,t,J=7.8Hz),7.14(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),9.49(1H,brs)
7−(2,4−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン220mg(0.814mmol)のオキシ塩化リン2mL混合液を、85℃で4時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は氷冷水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25−50%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、181mg(77%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.30(3H,t,J=7.5Hz),2.44(2H,q,J=7.5Hz),2.70(2H,q,J=7.5Hz),3.20(3H,s),6.10(1H,s),7.21(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,dd,J=7.8,1.2Hz)
MS 計算値:288,290;実測値:289,291(M+H)
2−クロロ−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール83mg(0.287mmol)、4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン186mg(0.862mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン0.15mLの混合物を、110℃で20時間撹拌した。冷却後、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ついで、酢酸エチルを加えた。得られた結晶をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄して、112mg(83%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.49(2H,q,J=7.4Hz),2.72(2H,q,J=7.6Hz),3.07(3H,s),3.81(3H,s),5.81(1H,brs),6.09(1H,s),6.93−7.16(4H,m),7.54(1H,d,J=8.8Hz)
MS 計算値:467,469;実測値:468,470(M+H)
7−アミノ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン257mg(1.57mmol)の酢酸2mL懸濁液に2,5−ヘキサンジオン0.18mL(1.57mmol)を加え、混合液を90℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合液はを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、25−50%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、258mg(68%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.97(6H,s),2.79(3H,s),5.92(2H,s),6.93(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.08−7.16(2H,m),9.45(1H,s)
7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン239mg(0.991mmol)とオキシ塩化リン2mLの混合物を、85℃で4時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣を氷で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水懸濁液は酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10−20%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、185mg(72%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.94(6H,s),3.09(3H,s),5.95(2H,s),7.15(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)
MS 計算値:259;実測値:260(M+H)
2−クロロ−7−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール90mg(0.347mmol)および4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン225mg(1.04mmol)の混合物を、110℃で15時間撹拌した。冷却後、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、60−90%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。所望のフラクションを集め、減圧下で蒸発させて、残留固体をジエチルエーテルで洗浄して、53.4mg(35%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.99(6H,s),2.19(3H,s),2.96(3H,s),3.81(3H,s),5.94(2H,s),6.92−6.96(2H,m),7.05(1H,d,J=1.8Hz),7.15(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz)
MS 計算値:438,440;実測値:439,441(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(3−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ:2.13(3H,s),2.42(3H,s),3.19(3H,s),3.79(3H,s),5.81(1H,brs),6.45(1H,s),6.91−6.96(2H,m),7.03−7.08(2H,m),7.23(5H,s),7.51(1H,d,J=8.4Hz) MS 計算値:501,503;実測値:502,504(M+H)
4−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(メシチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−7−イル]ヘプタン−4−オール
mp267−270℃
1H NMR(CD3OD)δ:1.24(6H,t,J=7,5Hz),1.60−1.74(4H,m),2.16−2.40(4H,m),2.52(6H,s),2.63(3H,s),4.47(2H,t,J=4.8Hz),5.19(2H,t,J=4.8Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.28(2H,s),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.47(1H,dd,J=7.8,1.2Hz) MS 計算値:409;実測値:410(M+H)
2−[2−(メシチルアミノ)−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.20−1.40(4H,m),1.77−1.88(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.53(6H,s),2.63(3H,s),2.87(1H,m),4.21(2H,t,J=4.8Hz),4.45(2H,t,J=4.8Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.27(2H,s),7.32(1H,t,J=7.8Hz),7.46(1H,dd,J=7.8,1.2Hz)
MS 計算値:393;実測値:394(M+H)
酢酸2−[2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−ヒドロキシ−1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エチル
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.23−1.41(4H,m),1.81−1.91(2H,m),1.98−2.09(2H,m),2.12(3H,s),2.15(3H,s),3.80(3H,s),4.56(2H,t,J=4.8Hz),4.85(2H,t,J=4.8Hz),6.80(1H,d,J=2.1Hz),6.83(1H,d,J=8.1Hz),6.88(1H,d,J=2.1Hz),7.03(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz) MS 計算値:487;実測値:488(M+H)
酢酸2−{2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1E)−1−プロピルブト−1−エン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチルおよび酢酸2−{2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1Z)−1−プロピルブト−1−エン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,t,J=7,5Hz),1.28−1.49(4H,m),1.78−1.91(2H,m),2.08(3H,s),2.17(3H,s),3.79(3H,s),4.20−4.41(4H,m),5.57(0.8H,t,J=7.2Hz),5.65(0.2H,t,J=7.2Hz),6.75(1H,d,J=7.2Hz),6.80(1H,d,J=2.1Hz),6.89(1H,d,J=2.1Hz),7.04(1H,t,J=7.2Hz),7.41(1H,d,J=7.2Hz) MS 計算値:469;実測値:470(M+H)
エチルマグネシウムブロマイドの溶液(3Mジエチルエーテル溶液;32mL、96mmol)を、3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(5.00g、24.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液に、0℃で滴下した。混合液は40℃で終夜撹拌した。反応液は水および1NHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、エタノール/ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(3.39g、70%)。
mp199−201℃
1H NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=7.5Hz,6H),1.90−2.20(m,5H),3.84(s,3H),6.90−7.05(m,3H),9.10−9.30(m,1H)
MS 計算値:234;実測値:235(M+H)
7−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(6.00g、25.6mmol)および6N HCl(20mL)のエタノール(100mL)混合液を、50℃で3時間撹拌した。混合液は減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色オイルを得たが、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:216;実測値:217(M+H)
粗物質をエタノール(150mL)に溶解した。この溶液に10%パラジウム炭素(50%wet;1.00g)を添加し、水素雰囲気に置換し、5気圧の水素雰囲気下で7時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール/ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(3.02g、54%)。
mp130−132℃
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=6.6Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.65(s,3H),6.85−6.98(m,2H),7.00−7.10(m,1H),10.2−10.5(m,1H)
MS 計算値:218;実測値:219(M+H)
2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(94mg、0.57mmol)を、7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(2.90g、13.3mmol)およびN−クロロスクシンイミド(1.95g、14.6mmol)の四塩化炭素(250mL)混液に添加した。混合液は70℃で2日間撹拌した。反応液は減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣は、エタノール/イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(2.28g、68%)。
mp165−166℃
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.10−3.20(m,1H),3.64(s,3H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),8.55(s,1H) MS 計算値:251;実測値:252(M+H)
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(1.17g、4.63mmol)のオキシ塩化リン(28g)混液を、90℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)に付し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を無色結晶として得た(1.03g、82%)。
mp94−95℃
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.90(m,4H),3.20−3.30(m,1H),4.01(s,3H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:270;実測値:271(M+H)
2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(140mg、0.52mmol)、4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(335mg、1.55mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(5滴)の混合物を、130℃で2日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物は酢酸エチル/水に溶解し、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、褐色オイルを得た。オイルは、シリカゲルのクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)に付し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(115mg、49%)。
mp.218−220℃
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.15(s,3H),3.10−3.25(m,1H),3.76(s,3H),3.79(s,3H),6.08(s,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,1H),7.03(s,1H),7.10−7.20(m,1H) MS 計算値:449;実測値:450(M+H)
実施例78
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.16(s,3H),3.10−3.20(m,1H),3.75(s,3H),3.79(s,3H),6.07(s,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.80−6.90(m,2H),7.05−7.20(m,1H)
MS 計算値:405;実測値:406(M+H)
4−クロロ−N−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.10−3.20(m,1H),3.87(s,3H),6.75−6.90(m,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.45(m,2H),8.30−8.40(m,1H)
MS 計算値:479;実測値:480(M+H)
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.84(s,3H),6.72(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:395;実測値:396(M+H)
4−クロロ−N−[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.30(m,1H),3.87(s,3H),6.81(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.40(m,3H),8.30−8.40(m,1H) MS 計算値:445;実測値:446(M+H)
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.55−1.80(m,4H),2.17(s,6H),3.00−3.20(m,1H),3.40−3.65(m,3H),5.90−6.00(m,1H),6.70−6.90(m,2H),7.00−7.20(m,1H),7.20−7.30(m,1H) MS 計算値:434;実測値:435(M+H)
4−クロロ−N−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.55−1.80(m,4H),2.18(s,6H),3.00−3.20(m,1H),3.40−3.65(m,3H),5.90−6.00(m,1H),6.70−6.90(m,2H),7.05−7.20(m,2H) MS 計算値:389;実測値:390(M+H)
N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.84(s,3H),6.81(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:440;実測値:441(M+H)
N−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.85(s,3H),6.80(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H) MS 計算値:440;実測値:441(M+H)
N−(2−ブロモ−4−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.30(s,3H),3.15−3.25(m,1H),3.80(s,3H),6.74(s,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.10−7.15(m,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=1.2Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:420;実測値:421(M+H)
4−クロロ−N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.25(m,1H),3.87(s,3H),6.81(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.31(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:445;実測値:446(M+H)
N5−[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−N2,N2,4−トリメチルピリジン−2,5−ジアミン
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.26(s,3H),3.00−3.20(m,1H),3.07(s,6H),3.59(s,3H),5.90(s,1H),6.41(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,1H) MS 計算値:385;実測値:386(M+H)
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.15−1.35(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.15(s,3H),3.25−3.40(m,1H),3.75(s,3H),3.79(s,3H),6.07(s,1H),6.85−6.95(m,2H),7.00−7.20(m,2H) MS 計算値:477;実測値:478(M+H)
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.75(m,4H),2.15(s,3H),3.25−3.40(m,1H),3.75(s,3H),3.79(s,3H),6.08(s,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.80−6.90(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:433;実測値:434(M+H)
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.84(s,3H),6.79(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H) MS 計算値:423;実測値:424(M+H)
N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.84(s,3H),6.80(s,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H) MS 計算値:469;実測値:470(M+H)
N−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.84(s,3H),6.79(s,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.41(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H) MS 計算値:469;実測値:470(M+H)
4−クロロ−N−[4−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.40(m,1H),3.81(s,3H),6.56(s,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.25−7.30(m,2H),8.00−8.20(m,1H) MS 計算値:473;実測値:474(M+H)
4−クロロ−N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H,t,J=7.4Hz)1.65−1.88(4H,m)3.14−3.27(1H,m)3.88(3H,s)6.94−7.04(2H,m)7.20−7.28(1H,m)7.55(1H,dd,J=8.8,1.9Hz)7.66(1H,d,J=1.9Hz)8.20(1H,d,J=9.9Hz)
MS 計算値:429;実測値:430(M+H)
4−ブロモ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),2.17(s,3H),3.15(m,1H),3.72(s,3H),3.78(s,3H),6.11(bs,1H),6.77(s,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),7.20−7.30(m,1H)
MS 計算値:449;実測値:450(M+H)
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
mp155−157℃
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.64−1.86(m,4H),2.31(s,3H),3.17−3.28(m,1H),3.99(s,3H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:410;実測値:411(M+H)
実施例98
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H,t,J=7.3Hz)1.63−1.88(4H,m)3.16−3.28(1H,m)3.97(3H,s)6.96(1H,d,J=8.2Hz)7.18(1H,d,J=8.2Hz)7.32(1H,dd,J=8.8,2.5Hz)7.47(1H,d,J=2.5Hz)7.74(1H,d,J=8.8Hz)
MS 計算値:396;実測値:397(M+H)
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−2−(メシチルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H,t,J=7.4Hz)1.65−1.87(4H,m)2.17(6H,s)2.30(3H,s)3.17−3.29(1H,m)3.97(3H,s)6.87−6.95(3H,m)7.12(1H,d,J=8.2Hz)
MS 計算値:370;実測値:371(M+H)
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(250mg、0.841mmol)、無水ヨウ化銅(192mg、1.01mmol)および28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(5.2mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、100℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た(190mg、0.765mmol、91%)。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(6H,t,J=7.5Hz),1.65−1.80(4H,m),3.05−3.15(1H,m),3.63(3H,s),3.90(3H,s),6.63(1H,d,J=8.4Hz),6.85(1H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,br)
MS 計算値:248;実測値:249(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(190mg、0.765mmol)のオキシ塩化リン(2.14mL)混合液を、110℃で6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)により精製し、酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(123mg、60%)。
MS 計算値:266;実測値:267(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(120mg、0.450mmol)、4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(231mg、1.35mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.5mL)の混合物を、130℃で2日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)により精製し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(100mg、55%)。
mp188−189℃
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),2.08(s,3H),3.10−3.20(m,1H),3.79(s,3H),3.82(s,3H),3.90(s,3H),5.89(m,1H),6.61(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=1.8Hz,1H),6.83(d,J=1.8Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H) MS 計算値:401;実測値:402(M+H)
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(250mg、0.84mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(194mg、0.168mmol)、テトラメチルスズ(1.16mL、8.4mmol)のヘキサメチルリン酸トリアミド(5mL)溶液を、18時間還流した。冷却後、混合物は水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=90:10−50:50)により精製して、標題化合物を得た(111mg、0.48mmol、57%)。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(6H,t,J=7.5Hz),1.55−1.80(4H,m),2.38(3H,s),3.10−3.20(1H,m),3.65(3H,s),6.84(1H,d,J=8.4Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz),10.15(1H,br)
MS 計算値:232;実測値:233(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(105mg、0.452mmol)のオキシ塩化リン(1.23mL)混合物を、110℃で3時間撹拌した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1−1:1)により精製し、酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(100mg、88%)。
MS 計算値:250;実測値:251(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール(100mg、0.399mmol)、4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(205mg、1.20mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.2mL)の混合物を、120℃で2日間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1−1:1)で精製し、イソ−プロパノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(53mg、34%)。
mp201−202℃
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),2.11(s,3H),2.45(s,3H),3.10−3.20(m,1H),3.78(s,3H),3.81(s,3H),6.00(m,1H),6.78(d,J=2.1Hz,1H),6.80−6.95(m,3H)
MS 計算値:385;実測値:386(M+H)
2−アミノ−3−ニトロ安息香酸メチル(15g、76.5mmol)のメタノール(800mL)懸濁液に、10%パラジウム炭素(50%wet;6.5g)を添加し、混合液は室温にて20時間、水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾去し、濾液は減圧下で濃縮した。残留固体は、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて、11.57g(69.6mmol、91.0%)の標題化合物を暗黄色針状結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.33(2H,brs),3.07(3H,s),5.56(2H,brs),6.60(1H,dd,J=8.1,7.5Hz),6.85(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.47(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)
MS 計算値:166;実測値:167(M+H)
2,3−ジアミノ安息香酸メチル(10.5g、63.2mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(10.2g、63.2mmol)を添加し、混合液は室温にて60時間撹拌した。生成した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、10.2g(53.1mmol、84.0%)の標題化合物を無色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.87(3H,s),7.03(1H,dd,J=8.1,7.5Hz),6.85(1H,dd,J=7.5,1.2Hz),7.48(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),10.82(2H,brs)
MS 計算値:192;実測値:193(M+H)
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(513mg、2.67mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)懸濁液に、エチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(3.6ml、10.7mmol)を加え、混合液は室温にて1時間撹拌し、20時間還流した。さらに、エチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(5.3mL、16.0mmol)を加え、30時間還流した。反応混合液は、6N塩酸で酸性にし、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、440mg(2.00mmol、74.8%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.83(6H,t,J=7.5Hz),1.76−1.98(4H,m),2.19(1H,brs),6.72(1H,d,J=7.8Hz),6.92−7.02(2H,m),9.16(1H,brs),9.44(1H,brs)
MS 計算値:220;実測値:203(M−H2O+H)
4−(1−エチル−1−ヒドロキシプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(410mg、1.86mmol)のエタノール(6mL)溶液に、6N塩酸(1.2mL)を加え、混合液は、75℃で2時間撹拌した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに通し、減圧下で濃縮して、364mg(1.80mmol、96.8%)の標題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.49(0.75H,d,J=6.9Hz),1.84(2.25H,d,J=6.9Hz),2.36(0.5H,q,J=7.5Hz),2.50(1.5H,q,J=7.5Hz),5.62−5.75(1H,m),6.82−7.08(3H,m),8.29(0.25H,s),8.42(0.75H,s),9.30(1H,s)
MS 計算値:202;実測値:203(M+H)
4−[(1E)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンおよび4−[(1Z)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(329mg、1.63mmol)およびギ酸アンモニウム(820mg、13.0mmol)の混合物のエタノール(3mL)懸濁液に、10%パラジウム炭素(50%wet;120mg)を添加し、混合物は室温で15時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液は減圧下で濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出した。有機層は食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、354mg(>99%)の標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.80(6H,t,J=7.2Hz),1.57−1.82(4H,m),2.50−2.62(1H,m),6.88(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,t,J=7.8Hz),9.44(1H,s),9.54(1H,s)
MS 計算値:204;実測値:205(M+H)
4−(1−エチルプロピル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(7.25g、35.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)懸濁液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(4.34g、35.5mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(8.16ml、35.5mmol)を0℃で添加し、混合液を0℃で30分間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−40%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、7.87g(25.9mmol、72.8%)の標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.79(6H,t,J=7.4Hz),1.55−1.83(4H,m),1.68(9H,s),2.40−2.60(1H,m),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,t,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),8.93(1H,s)
4−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(7.70g、25.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)懸濁液に、炭酸カリウム(3.84g、27.8mmol)およびブロモ酢酸イソプロピル(3.60ml、27.8mmol)を加え、混合物は室温にて5時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム水溶液(×2)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−20%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、8.95g(22.1mmol、87.5%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.82(6H,t,J=7.5Hz),1.26(6H,d,J=6.3Hz),1.53−1.76(4H,m),1.67(9H,s),2.57−2.68(1H,m),4.80(2H,s),5.02−5.14(1H,m),7.03(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.11(1H,t,J=8.1Hz),7.79(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)
4−(1−エチルプロピル)−3−(2−イソプロポキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(8.95g、22.1mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液に、塩化水素の4N酢酸エチル溶液(20ml)を加え、混合液は室温で1時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−20%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。残留固体はヘキサンで洗浄して、5.76g(18.9mmol、85.6%)の標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.81(6H,t,J=7.5Hz),1.26(6H,d,J=6.3Hz),1.55−1.79(4H,m),2.62−2.73(1H,m),4.82(2H,s),5.05−5.15(1H,m),6.90−6.94(2H,m),7.04(1H,d,J=7.8Hz),9.12(1H,s)
MS 計算値:304;実測値:305(M+H)
[7−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル(5.29g、17.4mmol)の四塩化炭素(350mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(2.55g、19.1mmol)および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(86mg、0.522mmol)を加え、混合物を70℃で3日間撹拌した。反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。有機層を合わせ、水(×1)および食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10−50%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、3.83g(11.3mmol、65.0%)の標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.83(6H,t,J=7.5Hz),1.27(6H,d,J=6.3Hz),1.57−1.78(4H,m),2.59−2.68(1H,m),4.80(2H,s),5.02−5.14(1H,m),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),8.67(1H,s)
MS 計算値:338;実測値:339(M+H)
[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル(3.73g、11.0mmol)およびオキシ塩化リン(20mL)の混合物を、100℃で48時間撹拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。残渣は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−15%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製し、3.82g(10.7mmol、97.2%)の標題化合物をオイルとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.81(6H,t,J=7.5Hz),1.28(6H,d,J=6.3Hz),1.62−1.83(4H,m),2.72−2.82(1H,m),5.06−5.21(1H,m),5.08(2H,s),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,d,J=8.0Hz)
MS 計算値:356,358;実測値:357,359(M+H)
[2,4−ジクロロ−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸イソプロピル(1.60g、4.48mmol)、(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチル)アニリン(3.18g、18.6mmol)およびN−メチル−2−ピロリジノン(1mL)の混合物を、110℃で4.5日間撹拌した。冷却後、反応混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(×1)で抽出した。有機層は、食塩水(×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、5−20%酢酸エチル/ヘキサングラジエント液で溶出して精製した。残留固体は、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルおよびn−ヘキサンで洗浄して、1.18g(2.40mmol、53.5%)の標題化合物を無色固体として得た。濾液は分取HPLCにより精製し、204mg(0.414mmol、9.2%)の標題化合物を固体として得た。
mp205−207℃
1H NMR(CDCl3)δ:0.82(6H,t,J=7.4Hz),1.30(6H,d,J=6.3Hz),1.58−1.81(4H,m),2.11(3H,s),2.80−2.92(1H,m),3.83(3H,s),4.89(2H,s),5.09−5.20(1H,m),6.56(1H,s),6.78(1H,s),6.87(1H,d,J=7.6Hz),6.87(1H,s),7.14(1H,d,J=7.6Hz)
MS 計算値:491,493;実測値:492,494(M+H)
2−[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]エタノール
1H NMR(CDCl3)δ:0.85(6H,t,J=7.2Hz),1.65−1.83(4H,m),2.16(3H,s),2.45−2.60(1H,br),2.79−2.87(1H,m),3.76(3H,s),4.14(2H,t,J=4.5Hz),4.43(2H,t,J=4.5Hz),6.76(1H,d,J=1.8Hz),6.83(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=1.8Hz),6.99(1H,d,J=7.8Hz),7.50−7.70(1H,br)
MS 計算値:435,437;実測値:436,438(M+H)
[4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]酢酸
1H NMR(CDCl3)δ:0.76(6H,t,J=7.2Hz),1.52−1.73(4H,m),2.07(3H,s),3.06−3.15(1H,m),3.76(3H,s),4.77(2H,s),6.77(1H,d,J=8.4Hz),6.93−6.99(3H,m),8.64(1H,s)
MS 計算値:449,451;実測値:450,452(M+H)
1−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(500mg、2.42mmol)、N−クロロスクシンイミド(355mg、2.66mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(20mg、0.12mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液を、2日間還流した。冷却後、反応混合液は減圧下で濃縮した。残留物は酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、167mg(0.07mmol、29%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.57(3H,s),3.95(3H,s),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,br)
MS 計算値:240;実測値:241(M+H)
7−クロロ−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(150mg、0.63mmol)を3mLのオキシ塩化リンに溶解し、110℃で終夜撹拌した。反応混合物は室温に冷却し、砕いた氷中に注ぎ、1時間撹拌した。得られた物は酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物(147mg、90%)はさらに精製することなく次の反応に用いた。
MS 計算値:257;実測値:258(M+H)
2,4−ジクロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(100mg、0.39mmol)および4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(200mg、1.17mmol)の混合物を、130℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合液は、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィーカラムに付して、68mg(0.17mmol、44%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H,s),3.74(3H,s),3.80(3H,s),3.95(3H,s),6.17(1H,br),6.76(1H,d,J=1.8Hz),6.88(1H,d,J=1.8Hz),7.14(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:393;実測値:394(M+H)
tert−ブチルリチウムのn−ペンタン溶液(1.46M、0.5ml)を、4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル(100mg、0.23mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液に、−78℃で添加し、1時間撹拌した。反応混合液は水(5mL)で希釈し、室温にて0.5時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は分取HPLCにより精製した。得られた溶出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、31mg(0.073mmol、32%)の標題化合物を得た。
mp.249−250℃
1H NMR(CDCl3)δ1.37(9H,s),2.20(3H,s),3.37(3H,s),3.80(3H,s),6.10(1H,br),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.89(1H,d,J=1.8Hz),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.10(1H,d,J=8.1Hz)
MS 計算値:419;実測値:420(M+H)
3−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,2,4,4−テトラメチルペンタン−3−オール
mp.246−248℃
1H NMR(CDCl3)δ1.12(18H,s),2.20(3H,s),3.67(3H,s),3.75(3H,s),6.76(1H,s),6.87(1H,s),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz)
MS 計算値:477;実測値:478(M+H)
3−{4−クロロ−2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−イル}−2,4−ジメチルペンタン−3−オール
mp.218−219℃
1H NMR(CDCl3)δ0.87(d,J=6.9Hz,6H),0.93(d,J=6.9Hz,6H),2.19(s,3H),2.31−2.43(m,2H),3.77(s,3H),3.87(s,3H),6.76(d,J=2.1Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:449;実測値:450(M+H)
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−イソプロピル−2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
mp.166−168℃
1H NMR(CDCl3)δ0.65(d,J=6.6Hz,3H),1.06(d,J=6.6Hz,3H),1.40(s,3H),1.82(s,3H),2.37(s,3H),3.02−3.08(m,1H),3.19(s,3H),3.67(s,3H),6.70(d,J=8.7Hz,1H),6.76(d,J=2.1Hz,1H),6.90(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H)
MS 計算値:431;実測値:432(M+H)
4−クロロ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−[(1Z)−1−エチルプロプ−1−エン−1−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
mp.166−168℃
1H NMR(CDCl3)δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.82(d,J=6.6Hz,3H),2.19(s,3H),2.32−2.57(m,2H),3.58(s,3H),3.80(s,3H),5.52(q,J=6.6Hz,1H),6.04(s,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:403;実測値:404(M+H)
実施例110
4−クロロ−N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.18(s,3H),3.15−3.25(m,1H),3.71(s,3H),6.00−6.05(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.05(m,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:409;実測値:410(M+H),412
4−クロロ−N−(2,4−ジメトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
MS 計算値:402;実測値:403(M+H),405
4−クロロ−N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.75(s,3H),3.99(s,3H),6.90−7.00(m,3H),7.20−7.30(m.2H),8.24(s,1H)
MS 計算値:453;実測値:454(M+H)
4−クロロ−N−[2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.86(s,3H),6.89(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.56(s,1H),8.25−8.65(br,1H)
MS 計算値:493;実測値:494(M+H)
4−クロロ−N−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),2.10−2.20(m,6H),3.20−3.90(m,4H),6.00(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.20(m,3H)
MS 計算値:417;実測値:418(M+H)
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.55−1.80(m,4H),2.10−2.20(m,6H),3.15−3.80(m,4H),5.90−6.20(br,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),7.00−7.20(m,1H),7.20−7.25(m,2H)
MS 計算値:463;実測値:464(M+H)
5−{[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}−4−メチルピリジン−2(1H)−オン
1H NMR(CDCl3)δ0.80−0.95(m,6H),1.00−1.80(m,8H),2.10−2.30(m,3H),3.20−4.85(m,4H),5.55(s,1H),6.30−7.70(m,4H),8.35−8.60(br,1H)
MS 計算値:386;実測値:387(M+H)
4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−N−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.10−1.30(m,4H),1.60−1.95(m,8H),2.66(t,J=6.3Hz,2H),2.81(t,J=6.3Hz,2H),3.20−3.40(m,1H),3.60(s,3H),6.11(s,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:409;実測値:410(M+H)
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS 計算値:411;実測値:412(M+H)
1−[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
MS 計算値:425;実測値:426(M+H)
1−[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン
MS 計算値:439;実測値:440(M+H)
5−ブロモ−N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,3H),1.66−1.84(m,4H),2.01(s,3H),2.14(s,3H),3.13−3.21(m,1H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),5.80−6.20(br,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),7.05(s,1H),7.47(s,1H)
MS 計算値:493;実測値:494(M+H)
5−クロロ−4−{[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェノール
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.35(m,4H),1.60−1.80(m,5H),3.30−3.40(m,1H),3.88(s,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.30(m,2H)
MS 計算値:473;実測値:474(M+H)
4−クロロ−N−[2,4−ジメトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.30(m,4H),1.60−1.80(m,4H),3.30−3.40(m,1H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),3.99(s,3H),6.57(s,1H),6.66(s,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H)
MS 計算値:483;実測値:484(M+H)
実施例124
4−クロロ−2−(メシチルオキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.20−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.17(s,6H),2.30(s,3H),3.30−3.45(m,1H),3.96(s,3H),6.85−6.95(m,3H),7.10(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:398;実測値:399(M+H)
4−クロロ−2−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.81(s,6H),3.20−3.30(m,1H),3.98(s,3H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),7.10(s,2H),7.13(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:390;実測値:391(M+H),393
4−クロロ−2−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.36(s,3H),3.20−3.30(m,1H),3.77(s,6H),3.95(s,3H),6.47(s,2H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:402;実測値:403(M+H),405
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.40(m,4H),1.60−1.90(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H)
MS 計算値:424;実測値:425(M+H)
2−(4−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.40(m,4H),1.60−1.90(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H)
MS 計算値:470;実測値:471(M+H)
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.10−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.31(s,3H),3.30−3.45(m,1H),3.98(s,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:438;実測値:439(M+H)
4−クロロ−2−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.19(s,6H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.10−7.20(m,3H)
MS 計算値:418;実測値:419(M+H)
2−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)−4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.20−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.19(s,6H),3.30−3.45(m,1H),3.97(s,3H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.30(m,2H)
MS 計算値:464;実測値:465(M+H)
4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−2−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.20−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),3.30−3.45(m,1H),3.99(s,3H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.43(s,1H)
MS 計算値:458;実測値:459(M+H)
4−クロロ−2−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.36(s,3H),3.30−3.45(m,1H),3.77(s,6H),3.95(s,3H),6.47(s,2H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:430;実測値:431(M+H)
9−{[4−クロロ−1−メチル−7−(1−プロピルブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−4−オン
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t,J=7.2Hz,6H),1.15−1.40(m,4H),1.60−1.80(m,4H),2.70(t,J=7.8Hz,2H),2.98(t,J=7.8Hz,2H),3.17(t,J=8.7Hz,2H),3.30−3.45(m,1H),3.92(s,3H),4.10(t,J=8.7Hz,2H),6.90−7.05(m,3H),7.17(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:451;実測値:452(M+H)
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),3.15−3.30(m,1H),3.98(s,3H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.37(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:440;実測値:441(M+H),443,445
5−ブロモ−2−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.83(m,4H),2.18(s,6H),3.18−3.26(m,1H),3.95(s,3H),7.08−7.10(m,3H),7.46(d,J=2.1Hz,1H)
MS 計算値:433;実測値:434(M+H)
2−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.75−1.82(m,4H),2.18(s,6H),3.19−3.25(m,1H),3.97(s,3H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),7.24(s,2H)
MS 計算値:434;実測値:435(M+H)
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.65−1.77(m,4H),3.18−3.25(m,1H),3.99(s,3H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,2H)
MS 計算値:430;実測値:431(M+H)
4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−2−[(4−メトキシ−2,6−ジメチルピリジン−3−イル)オキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.68−1.82(m,4H),2.45(s,3H),2.52(s,3H),3.20−3.26(m,1H),3.76(s,3H),3.96(s,3H),6.66(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:387;実測値:388(M+H)
4−クロロ−2−[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.68−1.82(m,4H),3.20−3.24(m,1H),4.00(s,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.32(s,2H)
MS 計算値:480;実測値:481(M+H)
3−{[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N,2,6−テトラメチルピリジン−4−アミン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.70−1.82(m,4H),2.27(s,3H),2.46(s,3H),2.92(s,6H),3.20−3.24(m,1H),3.97(s,3H),6.49(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:400;実測値:401(M+H)
3,5−ジクロロ−4−{[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアニリン
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.68−1.81(m,4H),2.97(s,6H),3.20−3.26(m,1H),3.98(s,3H),6.62(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:439;実測値:440(M+H)
3,5−ジクロロ−2−{[4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.2Hz,6H),1.67−1.81(m,4H),2.63(s,3H),3.08(s,3H),3.20−3.23(m,1H),3.95(s,3H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:467;実測値:468(M+H)
4−クロロ−2−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチル−プロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.75−1.82(m,4H),2.27(s,3H),3.20−3.24(m,1H),3.71(s,3H),3.95(s,3H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H)
MS 計算値:406;実測値:407(M+H)
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
mp130−131℃
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.85(m,4H),2.30(s,3H),3.15−3.25(m,1H),3.89(s,3H),3.97(s,3H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H)
MS 計算値:406;実測値:407(M+H),409
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
mp106−107℃
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.50−1.85(m,4H),3.10−3.25(m,1H),3.92(s,3H),3.97(s,3H),6.66(d,J=8.7Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,7.8Hz,1H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:436;実測値:437(M+H),439,441
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−オール
mp175−177℃
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.66−1.82(m,4H),3.08−3.18(m,1H),3.96(s,3H),6.00−6.40(br,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),7.35(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H)
MS 計算値:422;実測値:423(M+H)
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.2Hz,6H),1.64−1.87(m,4H),3.17−3.27(m,1H),3.99(s,3H),6.94−7.00(m,2H),7.09(t,J=76Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H)
MS 計算値:472;実測値:473(M+H)
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(150mg、0.505mmol)および2−(トリブチルスタンニル)フラン(361mg、1.01mmol)のトルエン(2ml)混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117mg、0.101mmol)を添加し、混合液を3時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣は酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、分取HPLCにより、5−95%アセトニトリル/水グラジエント液で溶出して精製し、81mg(0.285mmol、56%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.5Hz,6H),1.60−1.80(m,4H),3.10−3.25(m,1H),3.66(s,3H),6.52(dd,J=2.1,3.3Hz,1H),6.68(d,J=3.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),8.74(s,1H)
MS 計算値:284;実測値:285(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(79mg、0.278mmol)のオキシ塩化リン(0.78ml、8.33mmol)混合液を、120℃で2時間撹拌した。反応液は室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、1−30%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、44mg(0.145mmol、52%)の標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.85(m,4H),3.20−3.35(m,1H),4.01(s,3H),6.54(dd,J=1.8,3.3Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.40−7.50(m,2H),7.67(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:302;実測値:303(M+H),305
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−4−(2−フリル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール(42mg、0.139mmol)、2−ブロモ−4−クロロフェノール(87mg、0.417mmol)および炭酸カリウム(58mg、0.417mmol)の混合物を、120℃で18時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。混合物は水で希釈した。水溶液は酢酸エチルで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、1−20%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、45mg(0.0950mmol、68%)の標題化合物を無色結晶として得た。
mp159−162℃
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.70−1.85(m,4H),3.20−3.35(m,1H),4.01(s,3H),6.47(dd,J=1.5,3.3Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),7.35−7.45(m,2H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H)
MS 計算値:472;実測値:473(M+H),475
4−ブロモ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(300mg、1.01mmol)およびシアン化銅(116mg、1.30mmol)の1−メチル−2−ピロリドン(3mL)混合液に、マイクロ波(200w)を150℃で1時間照射した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、50%ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た(209mg、86%)。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t,J=7.8Hz,6H),1.57−1.83(m,4H),3.18−3.27(m,1H),3.67(s,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),9.51(s,1H)
MS 計算値:243;実測値:244(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(3.80g、15.6mmol)およびオキシ塩化リン(50mL)の混合液を、120℃で6時間加熱した。冷却後、反応混合液は砕いた氷中に注ぎ、30分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た(3.76g、92%)。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.27−3.36(m,1H),4.05(s,3H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:261;実測値:262(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル(250mg、0.957mmol)、2−ブロモ−4−クロロフェノール(595mg、2.87mmol)、炭酸カリウム(397mg、2.87mmol)および1−メチル−2−ピロリドン(0.5ml)の混合液を、120℃で12時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、2−30%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから結晶化させて、標題化合物を無色結晶として得た(134mg、32%)。
mp136−137℃
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.90(m,4H),3.25−3.35(m,1H),4.02(s,3H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=2,4,8.7Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H)
MS 計算値:431;実測値:432(M+H),434
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
mp192−192℃
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.2Hz,6H),1.65−1.90(m,4H),2.31(s,3H),3.20−3.35(m,1H),4.01(s,3H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:401;実測値:402(M+H),404
2−[(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)アミノ]−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.5Hz,6H),1.64−1.85(m,4H),2.20(s,3H),3.17−3.27(m,1H),3.79(s,6H),6.13(s,1H),6.78(d,J=2.1Hz,1H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H) MS 計算値:396;実測値:397(M+H)
mp.223−225℃
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボニトリル(1.50g、6.17mmol)、水酸化カリウム(20.0g、356mmol)、水(30ml)およびエタノール(30ml)の混合液を、48時間加熱還流した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は酢酸エチルで希釈し、2N塩酸を加えて、抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗カルボン酸を得た。オルト酢酸トリメチル(10ml)およびトルエン(10ml)を残渣に加え、100℃で6時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は、35%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.31g(4.74mmol、77%)の標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t,J=7.44Hz,6H),1.57−1.88(m,4H),3.15−3.31(m,1H),3.65(s,3H),3.95(s,3H),6.96(d,J=8.48Hz,1H),7.62(d,J=8.67Hz,1H),9.21(s,1H)
MS: 計算値:276;実測値:277(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(1.30g、4.70mmol)および塩化ホスホリル(10ml)の混合液を、100℃で3時間加熱した。混合液はトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して過剰の試薬を除去した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、10%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.18g(4.00mmol、85%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=7.35Hz,6H),1.64−1.91(m,4H),3.27−3.40(m,1H),4.01(s,3H),4.05(s,3H),7.19(d,J=8.10Hz,1H),7.92(d,J=8.29Hz,1H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(1.15g、3.90mmol)、4,6−ジクロロ−o−クレゾール(2.07g、11.70mmol)、炭酸カリウム(2.16g、15.60mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)の混合液を、110℃で5時間加熱した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、15%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてアルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.41g(3.24mmol、83%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp177−178℃
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.44Hz,6H),1.65−1.92(m,4H),2.36(s,3H),3.25−3.39(m,1H),3.84(s,3H),4.03(s,3H)7.06(d,J=8.29Hz,1H),7.21(d,J=1.88Hz,1H),7.30(d,J=2.64Hz,1H),7.79(d,J=8.29Hz,1H)
MS: 計算値:435;実測値:436(M+H)
[2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]メタノール
mp141−143℃
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.66−1.88(m,4H),2.29(s,3H),3.16−3.30(m,1H),3.90(d,J=6.31Hz,1H),3.99(s,3H),4.85(d,J=6.22Hz,2H),6.98(s,2H),7.20(d,J=1.70Hz,1H),7.32(d,J=2.45Hz,1H)
MS: 計算値:407;実測値:408(M+H)
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−カルバルデヒド
mp148−149℃
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.44Hz,6H),1.70−1.93(m,4H),2.32(s,3H),3.25−3.39(m,1H),4.04(s,3H),7.11(d,J=8.29Hz,1H),7.24(d,J=1.88Hz,1H),7.35(d,J=2.45Hz,1H),7.72(d,J=8.10Hz,1H),10.55(s,1H)
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール
mp107−108℃
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.65−1.86(m,8H),2.30(s,3H),2.47−2.59(m,4H),3.20−3.26(m,1H),3.83(s,2H),3.97(s,3H),6.98(d,J=7.91Hz,1H),7.17(d,J=7.91Hz,1H),7.21(d,J=1.88Hz,1H),7.32(d,J=2.45Hz,1H)
MS: 計算値:460;実測値:461(M+H)
N−{[2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]メチル}−N−メチルエタンアミン
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.04(t,J=7.16Hz,3H),1.65−1.87(m,4H),2.18(s,3H),2.29(s,3H),2.42(q,J=7.16Hz,2H),3.16−3.31(m,1H),3.72(s,2H),3.97(s,3H),6.98(d,J=7.91Hz,1H),7.14(d,J=7.91Hz,1H),7.18−7.23(m,1H),7.31(d,J=1.88Hz,1H)
MS: 計算値:448;実測値:449(M+H)
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2−ニトロ−4−トリフルオロメチル安息香酸(23.5g、0.10mol)、オルト酢酸トリメチル(60.1g、0.50mol)およびトルエン(60ml)の混合液を、80℃で16時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。トルエンを加え、再び濃縮して過剰の試薬を除去した。残渣は、1−10%酢酸エチル/n−ヘキサングラジエント液を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、24.9g(0.50mol100%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(s,3H),7.87−7.90(m,1H),7.95−7.97(m,1H),8.22(s,1H)
2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.49g0.01mol)、ハイドロサルファイトナトリウム(8.71g、0.05mol)、エタノール(20ml)および水(20ml)の混合液を、50℃で3時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、5%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.46g(6.67mmol67%)の標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.90(s,3H),5.50−6,20(brs,2H),6.85(d,J=8.48Hz,1H),6.90(s,1H),7.95(d,J=8.48Hz,1H)
MS 計算値:219;実測値:220(M+H)
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(8.00g、0.036mol)、無水酢酸(11.18g、0.109mol)、ピリジン(8.62g、0.109mol)およびクロロホルム(20ml)の混合液を、室温にて48時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は1N塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、50%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、8.10g(0.031mol86%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp86−87℃
1H NMR(CDCl3)δ2.26(s,3H),3.97(s,3H),7.32(dd,J=1.41,8.38Hz,1H),8.14(d,J=8.29Hz,1H),9.08(s,1H),11.11(s,1H)
MS 計算値:261;実測値:262(M+H)
氷冷した硝酸(発煙)(20ml)に、2−(アセチルアミノ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(7.30g、0.028mol)を分割して加え、30分間撹拌した。反応混合液は、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、30%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.20g(0.010mol、38%)の標題化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.21(s,3H),3.98(s,3H),7.68(d,J=8.29Hz,1H),8.19(d,J=8.29Hz,1H),9.10(s,1H)
2−(アセチルアミノ)−3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.00g、3.27mmol)および10%塩酸のメタノール(10ml)混合液を、55℃で16時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、30%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、780mg(0.030mol90%)の標題化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(s,3H),6.90−7.15(brs,2H),6.99(d,J=8.29Hz,1H),8.16(d,J=8.29Hz,1H)
2−アミノ−3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(5.80g、0.022mol)、ギ酸アンモニウム(30.0g、0.476mol)のエタノール(300ml)溶液に、撹拌下、10%パラジウム炭素(500mg)を室温で加え、2時間撹拌した。不溶性物質を濾過で除き、濾液は減圧下に濃縮した。残渣は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5.10g(0.022mol、99%)の標題化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.87(brs,2H),3.90(s,3H),5.68(brs,2H),6.88(d,J=8.67Hz,1H),7.47(d,J=8.67Hz,1H)
MS 計算値:234;実測値:235(M+H)
2,3−ジアミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(5.10g、0.022mol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.26g、0.048mol)のトルエン(50ml)溶液に、撹拌下、トリホスゲン(2.58g、0.0087mol)のトルエン(20ml)溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮した。残渣は1N塩酸で希釈し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。50%ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンの溶液を残渣に加え、白色の析出物を濾過し、同じ溶媒で洗浄して、5.00g(0.019mol87%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp.281−283℃
1H NMR(DMSO−d6)δ3.92(s,3H)7.32(d,J=8.48Hz,1H),7.61(d,J=8.48Hz,1H),11.23(s,1H),11.63(s,1H)
MS 計算値:260;実測値:261(M+H)
2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(2.34g、9.00mmol)、ジ−t−ブチルジカルボナート(4.32g、20.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(240ml)の混合液に、撹拌下、60%水素化ナトリウム(800mg、20.0mmol)を分割して加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合液は、1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。50%ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンの溶液を残渣に加え、白色析出物(出発物質)をろ去した。濾液は減圧下に濃縮して、粗1−tert−ブチル 4−メチル 2−オキソ−7−(トリフルオロ−メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1,4−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。
得られた粗ジカルボキシレート、ヨウ化メチル(2.82g、20.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合液に、撹拌下、60%水素化ナトリウム(800mg、20.0mmol)を分割して加え、室温で30分間撹拌した。反応混合液は1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、粗1−tert−ブチル 4−メチル 3−メチル−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1,4−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。
得られた粗1,4−ジカルボキシレートおよびトリフルオロ酢酸(5ml)の混合液を、50℃で10分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.13g(4.12mmol、46%)の標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.57(s,3H),3.99(s,3H),7.29(d,J=8.48Hz,1H),7.54(dd,J=0.75,8.48Hz,1H),9.36(brs,1H)
MS 計算値:274;実測値:275(M+H)
3−メチル−2−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸メチル(2.80g、10.2mmol)の氷冷したテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、エチルマグネシウムブロマイドの3Mジエチルエーテル溶液(13.6ml、40.8mmol)を滴下し、45℃で16時間撹拌した。メタノールおよび水を注意深く加え、過剰の試薬を分解した。2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エタノール(40ml)および濃塩酸(10ml)を残渣に加え、得られた混合液は80℃で6時間加熱した。反応混合液は減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、609mg(2.14mmol、21%、cis/trans=3/1)の標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.97(t,J=7.50Hz,3Hx0.75,),1.06(t,J=7.44Hz,3Hx0.25,),1.39−1.45(m,3Hx0.25),1.83(d,J=6.78Hz,3Hx0.75),2.19−2.68(m,2H),3.44(s,3H),5.49(q,J=6.78Hz,1Hx0.75),5.74(q,J=6.78Hz,1Hx0.25),6.80(d,J=8.10Hz,1Hx0.25),6.86(d,J=8.10Hz,1Hx0.75),7.19(d,J=8.29Hz,1Hx0.75),7.24(d,J=8.28Hz,1Hx0.25),9.07(s,1H)
MS 計算値:284;実測値:285(M+H)
7−(1−エチルプロプ−1−エン−1−イル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(486mg、1.71mmol)、10%パラジウム炭素(200mg)および酢酸(5ml)の混合液を、5気圧の水素雰囲気下、50℃で2時間水素化を行った。触媒はろ去し、濾液は減圧下に濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンから再結晶して精製し、350mg(1.22mmol、72%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp.205−206℃
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t,J=7.44Hz,6H),1.58−1.88(m,4H),3.14−3.36(m,1H),3.67(s,3H),7.02(d,J=8.48Hz,1H),7.21−7.27(m,1H),8.92(brs,1H)
MS 計算値:286;実測値:287(M+H)
7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロ−メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(310mg、1.08mmol)および塩化ホスホリル(5ml)の混合液を、110℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。トルエンを加え、再び濃縮して過剰の試薬を除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、20%酢酸エチル/n−ヘキサンを用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、300mg(0.99mmol、91%)の標題化合物を無色オイルとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.50Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.24−3.40(m,1H),4.05(s,3H),7.19(d,J=7.91Hz,1H),7.53(d,J=8.10Hz,1H)
MS 計算値:304;実測値:305(M+H)
2−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール(290mg、0.95mmol)、4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルアニリン(491mg、2.86mmol)およびN−メチル−2−ピロリジノン(3滴)の混合液を、110℃で72時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、10%酢酸エチル/n−ヘキサを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル/n−ヘキサンから再結晶して、140mg(0.32mmol、34%)の標題化合物を白色粉末として得た。
mp.187−188℃
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=7.35Hz,6H),1.63−1.89(m,4H),2.18(s,3H),3.20−3.30(m,1H),3.74(s,3H),3.78(s,3H),6.18(s,1H),6.78(s,1H),6.88(d,J=2.07Hz,1H),6.97(d,J=8.29Hz,1H),7.36(d,J=8.29Hz,1H)
MS 計算値:440;実測値:441(M+H)
N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
mp.151−152℃
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t,J=7.44Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.19−3.34(m,1H),3.87(s,3H),6.93(s,1H),7.07(d,J=8.10Hz,1H),7.34(dd,J=2.45,8.85Hz,1H),7.45(d,J=7.35Hz,1H),7.56(d,J=2.45Hz,1H),8.29(d,J=8.67Hz,1H)
MS 計算値:474;実測値:475(M+H)
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
mp.149−151℃
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t,J=7.35Hz,6H),1.66−1.91(m,4H),2.31(s,3H),3.24−3.37(m,1H),4.02(s,3H),7.05(d,J=8.10Hz,1H),7.21(d,J=1.88Hz,1H),7.31(d,J=2.45Hz,1H),7.39(d,J=8.10Hz,1H)
MS 計算値:445;実測値:446(M+H)
2−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
mp.119−120℃
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t,J=7.44Hz,6H),1.65−1.91(m,4H),3.24−3.37(m,1H),4.02(s,3H),7.10(d,J=8.10Hz,1H),7.39(dd,J=2.45,8.85Hz,1H),7.44(d,J=8.29Hz,1H),7.64(d,J=2.45Hz,1H),7.95(d,J=9.04Hz,1H)
MS 計算値:475;実測値:476(M+H)
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
mp:115−119℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.5Hz),1.32(3H,t,J=7.5Hz),2.26(3H,s),2.50(2H,q,J=7.5Hz),2.72(2H,q,J=7.5Hz),3.23(3H,s),6.10(1H,s),7.09−7.19(3H,m),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.57(1H,d,J=6.9Hz)
MS 計算値:428;実測値:429(M+H),431
3,5−ジクロロ−4−{[7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアニリン
mp176−177℃
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t,J=7.5Hz,6H),1.65−1.85(m,4H),2.94(s,6H),3.15−3.25(m,1H),3.89(s,3H),3.97(s,3H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),6.63(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H)
MS 計算値:435;実測値:436(M+H),438
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)結合阻害率の測定
レセプター結合試験を、ヒトCRFレセプターを発現するCHO細胞膜分画およびヒツジCRF、[125I]−tyr0(125I−CRF)を用いて行った。試験化合物1000nMを、ヒトCRFレセプター発現CHO細胞膜分画1μgおよび125I−CRF50pMとともに、結合アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、5mM EDTA、10mM MgCl2、0.05% CHAPS、0.1% BSA、0.5mM PMSF、0.1μg/ml ペプスタイン、20μg/ml ロイペプチン、pH7.5)中でインキュベートした。また、非特異的結合(NSB)を測定するために、0.1μMの非標識ヒトウロコルチンを、1μgのヒトCRFレセプター発現CHO細胞膜分画および50pMの125I−CRFとともに、結合アッセイ緩衝液中でインキュベートした。結合反応を室温で1.5時間行った後、膜を細胞採取機(Perkin Elmer)を用いて吸引濾過によりガラスフィルター(UniFilter プレート GF−C/Perkin Elmer)で集め、氷冷した50mMのTris−HCl(pH7.5)で洗浄した。ガラスフィルターを乾燥した後、液体シンチレーションカクテル(Microscinti 0、Perkin Elmer)を加え、ガラスフィルター上に残存する125I−CRFの放射活性を、Topcount(Perkin Elmer)を用いて測定した。
本発明の化合物(I)または(I’)は、優れたCRFアンタゴニスト活性を有し、したがって、情動障害、うつ病、不安症等の治療または予防薬として有用である。
Claims (25)
- 式(I):
R2は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基(ただし、2−[2−(1,1−ジメチルエチル)フェニルオキシ]−3−ピリジニルは除く);
Xは、酸素、硫黄または−NR3−(式中、R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである);
Y1、Y2およびY3は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素(ただし、Y1、Y2およびY3の窒素は1個以下);および
Zは、結合手、−CO−、酸素、硫黄、−SO−、−SO2−、−NR4−、−NR4−alk−、−CONR4−または−NR4CO−(式中、alkは、置換されていてもよいC1−4アルキレンであり、R4は、水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)である]で示される化合物(ただし、
(i)Xが−NH−であり、かつR2が置換されていてもよいチオフェン環である化合物、
(ii)R1がシアノであり、かつY3が3個の置換基(一つがアシルであり、他の二つが環を形成していてもよい)で置換されたメチルにより置換された炭素である化合物、
(iii)a)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボニトリル、
b)6−アミノ−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、および
c)6−{[(アリルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}−2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキサミド、
(iv)4−({2−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド、
(v)R3が、置換された芳香族複素環基−メチルであり、かつR2が1位に置換基を有する4−ピペリジニルである化合物、
(vi)R2が置換された8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−7−イルである化合物、および
(vii)7−エチル−1−メチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンおよび7−エテニル−1−メチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンを除く);
またはその塩。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- R1が置換されていてもよい非環式分枝C3−11炭化水素基である請求項1記載の化合物。
- R1が置換されていてもよいC6−10アリールである請求項1記載の化合物。
- R1が、置換されていてもよい炭素原子で結合した5〜14員の複素環基または窒素原子で結合した5〜10員の芳香族複素環基である請求項1記載の化合物。
- Xが−NR3−(式中、R3は請求項1記載と同意義である)である請求項1記載の化合物。
- R3が、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである請求項6記載の化合物。
- Y1がCR3a、Y2がCR3b、およびY3がCR3c(式中、R3a、R3bおよびR3cは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいC1−4炭化水素基、置換されていてもよいC1−4炭化水素基オキシ、置換されていてもよいC1−4炭化水素基チオ、置換されていてもよいアミノまたは4個までの炭素原子を含有するアシルである)である請求項1記載の化合物。
- R3aが水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1−3アルキル、または置換されていてもよいC1−3アルコキシ、R3bが水素、およびR3cが水素である請求項8記載の化合物。
- R3aが塩素、臭素、メトキシまたはメチルである請求項9記載の化合物。
- Y1、Y2およびY3の一つが窒素である請求項1記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよいC6−10アリールまたは置換されていてもよい5〜8員の複素環基である請求項1記載の化合物。
- R2が、2,4,6−三置換、2,4,5−三置換または2,4−二置換されたフェニルである請求項1記載の化合物。
- Zが、−NR4−(式中、R4は請求項1記載と同意義である)、または酸素である請求項1記載の化合物。
- R4が水素である請求項14記載の化合物。
- N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(3,5−ジエチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−4−クロロ−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、
4−クロロ−2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−6−メチルフェニル)−7−(1−エチルプロピル)−1,4−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン、もしくは
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−7−(1−エチルプロピル)−4−メトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾールまたはこれらの塩である請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 式(I’):
R2は、置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい複素環基;
Xは、酸素、硫黄または−NR3−(式中、R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである);
Y1、Y2およびY3は、各々、置換されていてもよい炭素または窒素(ただし、Y1、Y2およびY3の窒素は1個以下である);
Zは、結合手、−CO−、酸素、硫黄、−SO−、−SO2−、−NR4−、−NR4−alk−、−CONR4−または−NR4CO−(式中、alkは置換されていてもよいC1−4アルキレンであり、R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基またはアシルである)である]で示される化合物またはその塩であるCRFレセプターアンタゴニスト。 - 請求項19記載のCRFレセプターアンタゴニストの有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするCRFレセプターが関与する疾患の治療または予防方法。
- 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項20記載の治療または予防方法。
- CRFレセプターが関与する疾患の予防または治療薬を製造するための請求項19記載のCRFレセプターアンタゴニストの使用。
- 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項22記載の使用。
- 請求項19記載のCRFレセプターアンタゴニストを含有するCRFレセプターが関与する疾患の予防または治療用の医薬組成物。
- 治療または予防する疾患が、情動障害、うつ病または不安症から選ばれる請求項24記載の医薬組成物。
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