KR20080000625A - 융합 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포함하는 CRF 수용체 길항체가 제공된다:
Figure 112007077095661-PCT00148
{식 중, R1 은 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기, 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기, 시아노 또는 아실이고;
R2 는 임의 치환된 고리형 히드로카르빌 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
X 는 산소, 황 또는 -NR3- (식 중, R3 은 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 임의 치환된 탄소 또는 질소이고, 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이하는 질소이고;
Z 는 결합, -CO-, 산소, 황, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- 또는 -NR4CO- (식 중, alk 는 임의 치환된 C3-4 알킬렌이고, R4 는 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)임}.

Description

융합 헤테로시클릭 화합물 {FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 CRF (코르티코트로핀 방출 인자: corticotropin releasing factor) 길항적 활성을 갖는 신규한 질소-함유 융합 헤테로시클릭 화합물, 및 이를 함유한 약학 조성물에 관한 것이다.
코르티코트로핀-방출 인자 (이하 "CRF"로 약칭함)는 41 개의 아미노산으로 이루어진 신경펩티드이고, 뇌하수체로부터 부신피질자극 호르몬 (ACTH)의 방출을 촉진하는 펩티드로서 분리 및 정제되었다. 먼저 그의 구조가 양의 시상하부로부터 결정된 후, 그의 존재가 래트 또는 인간에서도 확인되었고 그의 구조가 결정되었다 [Science, 213, 1394(1981); Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4851(1983); EMBO J. 5, 775(1983)]. 아미노산 서열은 인간과 래트에서 동일하나, 양 (ovine)에서는 7 개의 아미노산이 상이하다. CRF 는 프리프로 (prepro) CRF 의 카르복시-말단으로서 합성되고, 절단 및 분비된다. CRF 펩티드 및 그의 mRNA 는 시상하부 및 뇌하수체에서 다량으로 존재하고, 뇌, 예컨대 대뇌 피질, 소뇌, 해마 및 편도체에 널리 분포되어 있다. 또한, 말초 조직에서의 그 존재가 태반, 부신, 허파, 간, 이자, 피부 및 소화관에서 확인되었다 [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988); Regul. Pept., 18, 173(1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71(1984)]. CRF 수용체는 7-막관통 G 단백질-커플링된 수용체이고, 2 개의 하부유형인 CRF1 및 CRF2 가 존재한다. CRF1 는 주로 대뇌 피질, 소뇌, 후구 (olfactory bulb), 뇌하수체 및 편도핵 (tonsil nucleus)에 존재하는 것으로 보고된다. 한편, CRF2 수용체는 2 개의 하부유형인 CRF2α 및 CRF2β를 갖는다. CRF2α 수용체는 시상하부, 중격 구역 (septal area) 및 맥락총 (choroids plexus)에 많이 분포하고, CRF2β 수용체는 주로 말초 조직, 예컨대 골격근에 존재하고 뇌 혈관에 분포한다는 것이 분명해졌다 [J. Neurosci. 15, 6340(1995); Endocrinology, 137, 72(1996); Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129(1997)]. 각 수용체의 생체 내 분포가 다르기 때문에, 그의 역할 또한 다를 것으로 예상된다 [Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71(2002)].
CRF 의 생리학적 작용으로서, 내분비계에 대한 작용이 알려져 있고, 여기서 CRF 는 시상하부에서 스트레스에 반응하여 생성 및 분비되고, 뇌하수체에 작용하여 ACTH 의 배출을 촉진한다 [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245(1983)]. 내분비계에 대한 상기 작용에 덧붙여, CRF 는 뇌에서 신경전달 물질 또는 신경조절 인자로서 작용하고, 스트레스에 대한 전기생리학, 자율 신경 및 행동 (conduct)을 통합시킨다 [Brain Res. Rev., 15, 71(1990); Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)]. CRF 가 래트와 같은 실험 동물의 뇌실에 투여되는 경우, 불안한 행동이 관찰되고, 정상 동물과 비교시 CRF-과발현 마우스에서 더욱 불안한 행동이 관찰된다 [Brain Res., 574, 70(1992); J. Neurosci., 10, 176(1992); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. 또한, 펩티드성 CRF 수용체 길항제의 α-나선 CRF(9-41)은 동물 모델에서 항-불안 작용을 나타낸다 [Brain Res., 509, 80(1990); J. Neurosci., 14, 2579(1994)]. 래트의 혈압, 심장박동수 및 체온은 스트레스 또는 CRF 투여에 의해 증가하나, 펩티드성 CRF 길항제의 α-나선 CRF(9-41)는 스트레스에 의한 혈압, 심장박동수 및 체온 증가를 억제한다 [J. Physiol., 460, 221(1993)]. 펩티드성 CRF 수용체 길항제의 α-나선 CRF(9-41)는 알코올 및 코카인과 같은 의존성 약물의 중단으로 인한 비정상적 행동을 억제한다 [Psychopharmacology, 103, 227(1991); Pharmacol. Rev.53, 209(2001)]. 또한, 래트에 CRF 를 투여함으로써 학습 및 기억이 향상되는 것으로 보고되었다 [Nature, 375, 284(1995); Neuroendocrinology, 57, 1071(1993); Eur. J. Pharmacol., 405, 225(2000)].
CRF 가 생체 내에서의 스트레스 반응과 연관되기 때문에, 스트레스-관련 우울증 또는 불안증에 관한 임상 보고서가 존재한다. 우울증 환자의 뇌척수액 중 CRF 농도는 정상인에 비해 더 높고 [Am. J. Psychiatry, 144, 873(1987)], 우울증 환자의 시상하부에서 CRF 의 mRNA 수치는 정상인에 비해 증가되어 있다 [Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995)]. 우울증으로 자살한 환자의 대뇌 피질의 CRF 결합 부위는 감소되어 있다 [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988)]. CRF 투여에 의한 혈장 ACTH 농도의 증가가 우울증 환자에서는 적다 [N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986)]. 공황 장애가 있는 환자에서 CRF 투여에 의한 혈장 ACTH 농도의 증가가 적다 [Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)]. 스트레스에 의해 유발된 불안, 예컨대 강박 신경증, 후-정신적 (post-psychic) 외상 스트레스 장애, 뚜렛 (Tourette) 증후군 등을 갖는 환자의 뇌척수액 중 CRF 농도는 정상인에 비해 더 높다 [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997); Biol. Psychiatry, 39, 776(1996)]. 정신분열증 환자의 뇌척수액 중 CRF 농도는 정상인에 비해 더 높다 [Brain Res., 437, 355(1987); Neurology, 37, 905(1987)]. 즉, 스트레스 관련 정신 질환에서, CRF 를 통한 생체 반응계에서의 이상이 존재한다는 것이 보고되고 있다.
내분비계에 대한 CRF 의 작용은 CRF 유전자-도입 동물의 특징 및 실험 동물에서의 작용에 의해 예측될 수 있다. CRF-과발현 마우스에서, ACTH 및 부신 피질 스테로이드가 과다 분비되고, 쿠씽 (Cushing) 증후군과 유사한 이상, 예컨대 근육의 위축, 탈모, 불임증 등이 관찰된다 [Endorcrinology, 130, 3378(1992)]. CRF 는 래트와 같은 실험 동물에서 섭취를 억제한다 [Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337(1983)]. 또한, 펩티드성 CRF 길항제의 α-나선 CRF(9-41)가 실험 모델에 가해진 스트레스에 기인한 섭취 감소를 억제하였다 [Brain Res. Bull., 17, 285(1986)]. CRF 는 유전적 비만 동물에서 체중 증가를 억제하였다 [Physiol. Behav., 45, 565(1989)]. 신경성 식욕 비활성 환자에서, CRF 투여시 혈장 내 ACTH 증가가 적다 [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986)]. 낮은 CRF 값은 비만증과 관련 있는 것으로 추측되었다 [Endocrinology, 130, 1931(1992)]. 세로토닌 재흡수 억제제의 섭취 억제 및 체중 감소 작용이 CRF 배출을 통해 이루어질 가능성이 제안되어 왔다 [Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)].
CRF 는 스트레스 또는 염증이 관여된 소화관 운동에 중추적으로 또는 말초적으로 관련된다 [Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315(2001)]. CRF 는 중추적으로 또는 말초적으로 작용하고, 위의 수축성을 약화시키고, 위 배출 (gastric excreting) 능력을 감소시킨다 [Regulatory Peptides, 21, 173(1988); Am. J. Physiol., 253, G241(1987)]. 또한, 펩티드성 CRF 길항제의 α-나선 CRF (9-41)는 개복 수술 (abdominal operation)에 의한 위의 기능저하에 대한 회복 효능을 갖는다 [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. CRF 는 위에서 중탄산염 이온의 분비를 억제하고, 위산 분비를 감소시키며, 엄격한 제한 스트레스 (cold restriction stress)에 의한 위궤양을 억제한다 [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. 더욱이, 펩티드성 CRF 길항제의 α-나선 CRF (9-41)는 제한 스트레스에 기인한 위산 분비 감소, 위 배출 감소, 소장 전달 감소 및 대장 전달 강화에 대해 억제 작용을 한다 [Gastroenterology, 95, 1510(1988)]. 건강한 사람에서, 정신적 스트레스는 불안 및 장 팽창에 기인하여 가스 및 복부 통증을 증가시키고, CRF 는 불쾌감의 역치를 감소시킨다 [Gastroenterology, 109, 1772(1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9[1996]. 과민대장 증후군 환자에서, 대장 운동이 CRF 투여에 의해 건강한 사람에 비해 과도하게 강화된다 [Gut, 42, 845(1998)].
실험 동물에 대한 연구 및 임상 연구를 통해, CRF 가 염증에 의해 유발되고 염증 반응에 관여한다는 것이 보고되고 있다. 실험 동물의 염증 부위 및 류마티스 관절염 환자의 관절액에서, CRF 의 생성이 국부적으로 증가된다 [Science, 254, 421(1991); J. Clin. Invest., 90, 2555(1992); J. Immunol., 151, 1587(1993)]. CRF 는 비만 세포의 탈과립을 유도하고, 혈관 침투성을 강화시킨다 [Endocrinology, 139, 403(1998); J.Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349(1999)]. CRF 는 또한 자가면역 갑상선염 환자의 갑상선에서 또한 발견할 수 있다 [Am. J. Pathol. 145, 1159(1994)]. CRF 가 자가면역 유행성 뇌척수막염 실험 래트에 투여되는 경우, 마비와 같은 증상의 진행이 현저하게 저해된다 [J. Immunil., 158, 5751(1997)]. 래트에서, 면역 반응 활성, 예컨대 T-림프구 증식 및 자연 살해 세포 (natural killer cell) 활성이 CRF 투여 또는 스트레스 부하에 의해 감소된다 [Endocrinology, 128, 1329(1991)].
전술한 보고서들로부터, CRF 수용체 길항성 화합물이 CRF 가 관여하는 각종 질환의 치료 또는 예방에 우수한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
CRF 길항제로서, 예를 들면, 인간 또는 다른 포유동물의 CRF 또는 관련 펩티드의 아미노산 서열 중 일부가 변경 또는 삭제된 펩티드 CRF 수용체 길항제가 보고되고, 이들이 ACTH 방출-억제 작용 및 항-불안 작용과 같은 약리 작용을 나타내는 것으로 보고된다 [Science, 224, 889(1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564(1994); Brain Res. Rev., 15, 71(1990)]. 그러나, 생체 내 화학 안정성 및 경구 투여에 대한 흡수성, 생체이용률 및 뇌내 전달성과 같은 약동학적 관점에서, 펩티드 유도체는 약으로서 낮은 이용 가치를 갖는다.
발명의 개요
본 발명에 따르면 하기의 것이 제공된다:
(1) 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
Figure 112007077095661-PCT00001
{식 중, R1 은 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기, 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기 또는 아실이고, 단, 메틸 및 트리플루오로메틸은 제외되고;
R2 는 임의 치환된 고리형 히드로카르빌 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, 단, 2-[2-(1,1-디메틸에틸)페닐옥시]-3-피리디닐은 제외되고;
X 는 산소, 황 또는 -NR3- (식 중, R3 은 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 임의 치환된 탄소 또는 질소이고, 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이하는 질소이고;
Z 는 결합, -CO-, 산소, 황, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- 또는 -NR4CO- (식 중, alk 는 임의 치환된 C1 -4 알킬렌이고, R4 는 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)이며;
단, (i) X 가 -NH- 이고 R2 가 임의 치환된 티오펜 고리인 화합물,
(ii) R1 이 시아노이고 Y3 이 3 개의 치환기 (그 중 하나는 아실이고, 다른 둘은 고리를 형성할 수 있음)로 치환된 메틸로 치환되는 탄소인 화합물,
(iii) a) 6-아미노-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
b) 6-아미노-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드 및
c) 6-{[(알릴아미노)카르보노티오일]아미노}-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드,
(iv) 4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-1,7-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,
(v) R3 이 치환된 헤테로아릴메틸이고 R2 가 1-위치에서 치환기를 갖는 4-피페리디닐인 화합물,
(vi) R2 가 치환된 8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일인 화합물 및
(vii) 7-에틸-1-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 7-에테닐-1-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민은 제외함};
(2) 상기 (1)에 따른 화합물의 프로드러그;
(3) 상기 (1)에 있어서, R1 이 비고리형인, 임의 치환된 분지형 C3 -11 히드로카르빌인 화합물;
(4) 상기 (1)에 있어서, R1 이 임의 치환된 C6 -10 아릴인 화합물;
(5) 상기 (1)에 있어서, R1 이 임의 치환된 C-연결 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기 또는 N-연결 5- 내지 10-원 헤테로아릴기인 화합물;
(6) 상기 (1)에 있어서, X 가 -NR3- (식 중, R3 은 상기 (1)에 정의된 바와 같음)인 화합물;
(7) 상기 (6)에 있어서, R3 이 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸인 화합물;
(8) 상기 (1)에 있어서, Y1 이 CR3a, Y2 가 CR3b, Y3 이 CR3c (식 중, R3a, R3b 및 R3c 는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 임의 치환된 C1 -4 히드로카르빌, 임의 치환된 C1 -4 히드로카르빌옥시, 임의 치환된 C1 -4 히드로카르빌티오, 탄소수 4 이하의 임의 치환된 아미노 또는 아실임)인 화합물;
(9) 상기 (8)에 있어서, R3a 가 수소, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 C1 -3 알킬 또는 임의 치환된 C1 -3 알콕시이고, R3b 가 수소이고, R3c 가 수소인 화합물;
(10) 상기 (9)에 있어서, R3a 가 염소, 브롬, 메톡시 또는 메틸인 화합물;
(11) 상기 (1)에 있어서, Y1, Y2 및 Y3 중 하나가 질소인 화합물;
(12) 상기 (1)에 있어서, R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기인 화합물;
(13) 상기 (1)에 있어서, R2 가 2,4,6-3치환, 2,4,5-3치환 또는 2,4-2치환된 페닐인 화합물;
(14) 상기 (1)에 있어서, Z 가 -NR4- (식 중, R4 는 상기 (1)에서 정의된 바와 같음) 또는 산소인 화합물;
(15) 상기 (14)에 있어서, R4 가 수소인 화합물;
(16) 상기 (1)에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 염:
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민,
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민,
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민,
4-클로로-2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸,
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 또는
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸;
(17) 상기 (1)에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식:
Figure 112007077095661-PCT00002
(식 중, L 은 할로겐 원자, 설포닐옥시기 및 아실옥시기에서 선택되는 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 상기 (1)에서 정의된 바와 같음)으로 나타내는 화합물을 하기 화학식:
R2-ZH (ii)
(식 중, 각 기호는 상기 (1)에서 정의된 바와 같음)으로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법;
(18) 상기 (1)에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물;
(19) 하기 화학식 (I')로 나타내는 화합물 또는 그의 염인 CRF 수용체 길항제:
Figure 112007077095661-PCT00003
{식 중, R1 은 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기, 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기, 시아노 또는 아실이고;
R2 는 임의 치환된 고리형 히드로카르빌 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
X 는 산소, 황 또는 -NR3- (식 중, R3 은 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 임의 치환된 탄소 또는 질소이고, 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이하는 질소이며;
Z 는 결합, -CO-, 산소, 황, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- 또는 -NR4CO- (식 중, alk 는 임의 치환된 C1 -4 알킬렌이고, R4 는 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)임};
(20) CRF 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 상기 (19)에 따른 CRF 수용체 길항제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법;
(21) 상기 (20)에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환이 정동 장애, 우울증 또는 불안증에서 선택되는 방법;
(22) CRF 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한, 상기 (19)에 따른 CRF 수용체 길항제의 용도;
(23) 상기 (22)에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환이 정동 장애, 우울증 또는 불안증에서 선택되는 용도;
(24) 상기 (19)에 따른 CRF 수용체 길항제를 함유하는, CRF 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물;
(25) 상기 (24)에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환이 정동 장애, 우울증 또는 불안증에서 선택되는 약학 조성물; 등.
발명의 실행을 위한 최량의 형태
본 명세서에서, 용어 "히드로카르빌"은 탄소와 수소만을 포함한 1가 기를 의미한다.
화학식 (I) 및 (I')에서, X 는 산소, 황 또는 -NR3- (식 중, R3 은 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)을 나타낸다. 즉, 화학식 (I) 및 (I')에서의 5-원 고리의 예에는 옥사졸 고리, 티아졸 고리 및 이미다졸 고리가 포함된다.
화학식: -NR3- 의 R3 으로 나타내는 "임의 치환된 히드로카르빌"의 "히드로카르빌"의 예에는 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 임의 치환된 지환족-지방족 탄화수소기, 임의 치환된 지환족-지환족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 임의 치환된 방향족-지방족 탄화수소기 (아르알킬기) 등이 포함된다.
상기 지방족 탄화수소기의 예에는 탄소수 1 내지 8 의 포화 지방족 탄화수소기 (예를 들면, 알킬기), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등; 및 탄소수 2 내지 8 의 불포화 지방족 탄화수소기 (예를 들면, 알케닐기, 알키닐기, 알카디에닐기, 알카디이닐기 등), 예컨대 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등이 포함된다.
상기 지환족 탄화수소기의 예에는 탄소수 3 내지 7 의 포화 지환족 탄화수소기 (예를 들면, 시클로알킬기 등), 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등; 탄소수 3 내지 7 의 불포화 지환족 탄화수소기 (예를 들면, 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등), 예컨대 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2,4-시클로헵타디에닐 등; 부분적으로 포화 및 융합된 이중고리형 탄화수소기 [바람직하게는, C9 -10 부분 포화 및 융합 이중고리형 탄화수소기 등 (벤젠 고리가 5- 또는 6-원 비-방향족 고리형 탄화수소기에 결합된 것 포함)], 예컨대 1-인데닐, 2-인데닐, 1-인다닐, 2-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 1,2-디히드로-1-나프틸, 1,2-디히드로-2-나프틸, 1,4-디히드로-1-나프틸, 1,4-디히드로-2-나프틸, 3,4-디히드로-1-나프틸, 3,4-디히드로-2-나프틸 등; 등이 포함된다. 상기 지환족 탄화수소기는 가교될 수 있다.
상기 지환족-지방족 탄화수소기의 예에는 전술한 지환족 탄화수소기와 전술한 지방족 탄화수소기가 결합된 것, 예를 들면 탄소수가 4 내지 14 인 것, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸, 2-(3,4-디히드로-2-나프틸)에틸, 2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸)에틸, 2-(3,4-디히드로-2-나프틸)에테닐 등 (예를 들면, C3 -7 시클로알킬-C1 -4 알킬기, C3 -7 시클로알케닐-C1 -4 알킬기, C3 -7 시클로알킬-C2 -4 알케닐기, C3 -7 시클로알케닐-C2 -4 알케닐기, C9 -10 부분 포화 및 융합 이중고리형 탄화수소-C1 -4 알킬기, C9 -10 부분 포화 및 융합 이중고리형 탄화수소-C2 -4 알케닐기 등)이 포함된다.
상기 지환족-지환족 탄화수소기의 예에는 전술한 지환족 탄화수소기로부터 선택된 2 개의 C3 -7 시클로알킬로 치환된 C1 -4 알킬기, 예를 들면 하기 화학식으로 나타내는 것이 포함된다:
Figure 112007077095661-PCT00004
상기 방향족 탄화수소기의 예에는 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (5- 내지 6-원 비-방향족 탄화수소 고리가 페닐기와 융합된 것 포함), 예컨대 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 4-인데닐, 5-인데닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-1-나프틸, 5,6-디히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-3-나프틸, 5,6-디히드로-4-나프틸 등; 등이 포함된다.
상기 방향족-지방족 탄화수소기의 예에는 탄소수 7 내지 14 의 아르알킬기 (C6-10 아릴-C1 -4 알킬기), 예컨대 페닐-C1 -4 알킬기, 예를 들면 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등; 나프틸-C1 -4 알킬기, 예컨대 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, β-나프틸에틸 등; C6 -10 아릴-C2 -4 알케닐기, 예컨대 페닐-C2 -4 알케닐기, 예를 들면 스티릴, 신나밀 등; 등이 포함된다.
전술한 "히드로카르빌"기는 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 그러한 치환기의 예에는 할로겐, 니트로, 시아노, 옥소, (1) 임의 치환된 헤테로시클릭기, (2) 임의 치환된 설피닐기, (3) 임의 치환된 설포닐기, (4) 임의 치환된 히드록실기, (5) 임의 치환된 티올기, (6) 임의 치환된 아미노기, (7) 아실기, (8) 임의로 에스테르화된 또는 아미드화된 카르복실기, (9) 임의 치환된 포스포릴기 등이 포함된다.
전술한 (2) 임의 치환된 설피닐기, (3) 임의 치환된 설포닐기, (4) 임의 치환된 히드록실기, (5) 임의 치환된 티올기 및 (6) 임의 치환된 아미노기의 치환기의 예에는 임의 치환된 히드로카르빌이 포함된다. 상기 임의 치환된 히드로카르빌의 "히드로카르빌"의 예에는 위에서 예시된 것이 포함된다. 그러한 히드로카르빌은 치환가능한 위치에서 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기로서의 임의 치환된 히드로카르빌의 치환기의 예에는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 티올, 아미노 및 카르복실이 포함된다.
전술한 (2)의 임의 치환된 설피닐기로서, 구체적으로는 C1 -6 알킬설피닐 (예를 들면, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등) 및 C6 -10 아릴설피닐 (예를 들면, 페닐설피닐, 나프틸설피닐 등)이 예시된다.
전술한 (3)의 임의 치환된 설포닐기로서, 구체적으로는 C1 -6 알킬설포닐 (예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등) 및 C6 -10 아릴설포닐 (예를 들면, 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등)이 예시된다.
전술한 (4)의 임의 치환된 히드록실기로서, 구체적으로는 히드록실, C1 -6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등) 및 C6 -10 아릴옥시 (예를 들면, 페녹시, 나프톡시 등)가 예시된다.
전술한 (5)의 임의 치환된 티올기로서, 구체적으로는 티올, C1 -6 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등) 및 C6 -10 아릴티오 (예를 들면, 페닐티오, 나프틸티오 등)가 예시된다.
전술한 (6)의 임의 치환된 아미노기로서, 구체적으로는 아미노, 모노-C1 -6 알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 등), 디-C1 -6 알킬아미노 (예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노 등) 등이 예시된다.
전술한 (7)의 아실기의 예에는 R3 에 관한 아실과 동일한 기가 포함된다.
전술한 (8)의 임의로 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실기의 에스테르기 또는 아미드기의 예에는 전술한 (4)의 임의 치환된 히드록실기의 치환기와 동일한 임의 치환된 히드로카르빌을 갖는 에스테르기, 또는 전술한 (6)의 임의 치환된 아미노기를 갖는 아미드기가 포함된다.
임의로 에스테르화된 카르복실기로서, 구체적으로는 카르복실, C1 -6 알콕시-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6 -10 아릴옥시-카르보닐 (예를 들면, 페녹시카르보닐 등), C7 -16 아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등) 등이 예시된다.
임의로 아미드화된 카르복실기로서, 구체적으로는 카르바모일, 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예를 들면, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), C6 -10 아릴-카르바모일 (예를 들면, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 카르바모일 (예를 들면, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등) 등이 예시된다.
화학식: -NR3- 의 R3 으로 나타내는 "아실"의 예에는 포르밀, 및 카르보닐기가 C1 -10 알킬기, C2 -10 알케닐기, C2 -10 알키닐기, C3 -7 시클로알킬기, C5 -7 시클로알케닐기 또는 방향족기 (예를 들면, 페닐기, 피리딜기 등)에 결합된 기 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일 등) 등이 포함된다.
R3 은 바람직하게는 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 더욱 바람직하게는 수소, C1 -10 알킬이다.
구체적으로는, R3 으로서 메틸, 에틸, 히드록시에틸 등이 바람직하다.
화학식 (I) 및 (I')에서 R1 은 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기, 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기, 시아노 또는 아실이다. 여기서, 상기 "임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기"의 "C-연결"이란 용어는 R1 이 R1 의 헤테로시클릭기의 탄소 원자를 통해 화학식 (I)로 나타내는 융합 이중고리형 고리에 연결되는 것을 의미한다. 또한, "임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기"의 "N-연결"이란 용어는 R1 이 R1 의 헤테로아릴기의 질소 원자를 통해 화학식 (I)로 나타내는 융합 이중고리형 고리에 연결되는 것을 의미한다.
R1 에 관한 "임의 치환된 히드로카르빌"의 예에는 R3 의 임의 치환된 히드로카르빌에 대해 예시된 것과 동일한 기가 포함된다.
R1 에 관한 "임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기"에서 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 예에는 R2 의 임의 치환된 헤테로시클릭기에 대해 아래에 예시된 것과 동일한 기가 포함된다.
R1 에 관한 "임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기"에서 "헤테로아릴기"의 예에는, 하나의 질소 원자에 더해, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들면, 피로일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴 등)가 포함된다. 상기 헤테로아릴기는 할로겐, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬, C5 -7 시클로알킬, C6 -10 아릴 (상기 아릴은 할로겐, C1 -6 알킬, 할로게노 C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음), C7 -14 아르알킬 (상기 아르알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, 할로게노 C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음), 히드록시, 히드록시-C1 -6 알킬, C6 -10 아릴옥시 (상기 아릴옥시는 할로겐, C1 -6 알킬, 할로게노 C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음), C7 -14 아르알킬옥시, C6 -10 아릴-카르보닐, 카르복실, C1 -6 알콕시-카르보닐, 카르바모일, C6 -10 아릴-카르바모일, 아미노, C6 -10 아릴-카르보닐아미노, C1 -6 알킬-카르보닐아미노, C1 -6 알콕시-카르보닐아미노, C6 -10 아릴티오, C6 -10 아릴설포닐, 시아노, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다.
R1 에 관한 "아실"의 예에는 R3 의 아실에 대해 예시된 것과 동일한 기의 포함된다.
이들 중, 화학식 (I) 및 (I')에서의 R1 은 바람직하게는 비고리형인, 임의 치환된 분지형 C3 -14 히드로카르빌 (바람직하게는 비고리형인, 분지형 C3 -7 히드로카르빌, 예컨대 2-프로필, 3-헥실, 3-펜틸, 4-헵틸 등), 임의 치환된 C6 -10 아릴, 임의 치환된 C-연결 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기 또는 N-연결 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이다.
화학식 (I) 및 (I')에서의 R2 는 임의 치환된 고리형 히드로카르빌 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이다.
R2 에 관한 "임의 치환된 고리형 히드로카르빌"의 "고리형 히드로카르빌"의 예에는 C3 -7 시클로알킬기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), C3 -7 시클로알케닐기 (예를 들면, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐 등), 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 (5- 내지 6-원 비-방향족 탄화수소 고리가 페닐기와 융합된 것 포함), 예컨대 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 4-인데닐, 5-인데닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-1-나프틸, 5,6-디히드로-2-나프틸, 5,6-디히드로-3-나프틸, 5,6-디히드로-4-나프틸 등; 등이 포함된다.
R2 에 관한 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭"의 예에는 (i) 1 개의 황 원자, 1 개의 질소 원자 또는 1 개의 산소 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기, (ii) 2 내지 4 개의 질소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기, (iii) 1 내지 2 개의 질소 원자, 및 1 개의 황 또는 산소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭기, (iv) 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 12-원 융합 이중고리형 또는 삼중고리형 헤테로시클릭기 등이 포함된다. 또한, (i) 내지 (iv)로 예시된 헤테로시클릭기 각각은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기일 수 있고, 상기 불포화 헤테로시클릭기는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다.
R2 의 임의 치환된 헤테로시클릭기에 관한 헤테로시클릭기의 예에는 방향족 단일고리형 헤테로시클릭기 및 비-방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
임의 치환된 헤테로시클릭기에 관한 헤테로시클릭기의 구체적 예에는 (i) 방향족 단일고리형 헤테로시클릭기 (예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피로일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등) 및 (ii) 비-방향족, 헤테로시클릭기 (예를 들면, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등), 및 (iii) 융합 헤테로시클릭기, 예컨대 8- 내지 12-원 이중고리형 또는 삼중고리형 헤테로시클릭기 (예를 들면, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀리닐 등)가 포함된다.
R2 에서의 전술한 "시클로알킬", "시클로알케닐", "아릴" 및 "헤테로시클릭기"는 R3 의 임의 치환된 히드로카르빌기에 대해 예시된 것과 동일한 치환기를 가질 수 있고, 그의 치환기로서 R3 의 임의 치환된 히드로카르빌기와 동일한 기를 추가로 가질 수 있다.
또한, R2 에 관한 "임의 치환된 고리형 히드로카르빌"에서의 "고리형 히드로카르빌", 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기"에서의 "헤테로시클릭기"의 치환기 중 2 개가 서로 결합하여, 고리형 히드로카르빌 또는 헤테로시클릭기를 갖는 융합 고리를 형성할 수 있다. 상기 융합 고리의 예에는, 예를 들면, 8- 내지 12-원 방향족 융합 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 벤젠 고리와 융합된 상기 5- 또는 6-원 방향족 단일고리형 헤테로시클릭기로 이루어진 헤테로시클릭기, 또는 동일하거나 상이한 상기 5- 또는 6-원 방향족 단일고리형 헤테로시클릭기와 융합된 상기 5- 또는 6-원 방향족 단일고리형 헤테로시클릭기로 이루어진 헤테로시클릭기) 등과 같은 방향족 융합 헤테로시클릭기 (예를 들면 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등); 등이 포함된다.
또한, R2 에 관한 "임의 치환된 고리형 히드로카르빌"에서의 "고리형 히드로카르빌", 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기"에서의 "헤테로시클릭기"의 치환기는 치환기: 화학식 (I) 또는 (I') 의 Z 에서 -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- 또는 -NR4CO- 의 R4 와 함께 결합하여, R2 의 고리형 히드로카르빌 또는 헤테로시클릭기를 갖는 질소-함유 융합 고리를 형성할 수 있다. 융합 고리의 예에는, 예를 들면, 1 개의 질소 원자를 포함한 포화 단일고리형 헤테로시클릭기를 벤젠고리와 융합시켜 형성되는 8- 내지 12-원 이중고리형 헤테로시클릭기, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제피닐 등이 포함된다.
상기 "융합 고리" 및 "질소-포함 융합 고리"는 아실 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), 아미드 (예를 들면, 디메틸아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐 등), 아민 (예를 들면, 디메틸아미노, 메틸아미노, 아미노 등), 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), 저급 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등) 및 저급 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 추가로 가질 수 있고, 이들 각각은 치환될 수 있다.
그중, R2 는 바람직하게는 임의 치환된 C6 -10 아릴 (더욱 바람직하게는 페닐) 또는 임의 치환된 5- 내지 8-원 (더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원) 헤테로시클릭기 (더욱 바람직하게는 피리딜)이다. R2 는 더욱 바람직하게는 2 또는 3 개의 치환기로 2,4-2치환, 2,4,6-3치환 또는 2,4,5-3치환된 페닐, 또는 2 또는 3 개의 치환기로 2치환 또는 3치환된 피리딜이다. 페닐 및 피리딜의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 그의 예에는 아실 (예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 등), 아미드 (예를 들면, 디메틸아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐 등), 아민 (예를 들면, 디메틸아미노, 메틸아미노, 아미노 등), 할로겐 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등), 저급 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등) 및 저급 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시 등)가 포함되고, 이들 각각은 치환될 수 있다.
화학식 (I) 및 (I')에서, Y1 은 CR3a 또는 질소이고, Y2 는 CR3b 또는 질소이며, Y3 은 CR3c 또는 질소이고 (식 중, R3a, R3b 및 R3c 는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 히드로카르빌옥시, 임의 치환된 히드로카르빌티오, 임의 치환된 아미노 또는 아실임), 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이하가 질소이다.
화학식 (I) 및 (I')의 Y1, Y2 및 Y3 을 갖는 6-원 고리는 1 개 이하의 질소 원자를 포함하는 고리, 예컨대 벤젠 고리 및 피리딘 고리이다.
할로겐의 예에는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이 포함되고, 바람직하게는 염소 및 브롬이다.
R3a, R3b 및 R3c 에서의 "임의 치환된 히드로카르빌"의 예에는 R3 의 임의 치환된 히드로카르빌에 대해 예시된 것과 동일한 기가 포함된다. 그중, 임의 치환된 C1-3 알킬이 바람직하고, 비치환 C1 -3 알킬, 히드록시로 치환된 C1 -3 알킬, 및 아민으로 치환된 C1 -3 알킬 (예를 들면, 디메틸아미노, 메틸아미노, 피롤리딘 등)이 더욱 바람직하다. 상기 R3a, R3b 및 R3c 의 "임의 치환된 히드로카르빌옥시" 및 "임의 치환된 히드로카르빌티오"의 히드로카르빌의 예에는 R3 의 임의 치환된 히드로카르빌에 대해 예시된 것과 동일한 기가 포함된다. 특히, 탄소수 1 내지 4 인 히드로카르빌이 바람직하다.
그중,　임의 치환된 C1 -3 알콕시가 바람직하고, 치환된 C1 -3 알콕시 및 할로겐화 치환된 C1 -3 알콕시가 더욱 바람직하고, 특히, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시가 바람직하다. R3a, R3b 및 R3c 에 관한 "임의 치환된 아미노"의 예에는 아미노기, N-단일치환된 아미노기, 및 N,N-2치환된 아미노기가 포함된다. 상기 치환된 아미노기의 예에는 임의 치환된 히드로카르빌기 (예를 들면, C1 -8 알킬기, C3 -7 시클로알킬기, C2 -8 알케닐기, C2 -8 알키닐기, C3 -7 시클로알케닐기, C6 -10 아릴기 (이는 C1 -4 알킬기를 가질 수 있음) 등), 임의 치환된 헤테로시클릭기 (예를 들면, R2 의 임의 치환된 헤테로시클릭기와 동일한 기) 또는 화학식: -COR3d (식 중, R3d 는 수소 원자 또는 임의 치환된 히드로카르빌기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, R3d 의 "임의 치환된 히드로카르빌기" 또는 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "히드로카르빌기" 또는 "헤테로시클릭기"는 R3 의 "임의 치환된 히드로카르빌" 또는 R2 의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 것과 동일한 치환기를 가질 수 있음), 바람직하게는 C1 -10 아실기 (예를 들면, C2 -7 알카노일, 벤조일, 니코티노일 등) 중 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 것이 포함된다. 그의 구체적 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 니코티노일아미노 등이 포함된다.
또한, 상기 치환된 아미노기에서 2 개의 기가 결합하여 질소-포함 5- 내지 7-원 고리 (예를 들면, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등)를 형성할 수 있다.
R3a, R3b 및 R3c 에 관한 아실의 예에는 R3 에 관한 아실에 대해 예시된 것과 동일한 기가 포함된다. 특히, 탄소수 2 내지 4 의 아실이 바람직하다.
화학식 (I) 및 (I')에서, Y1, Y2 및 Y3 은 바람직하게는, 각각, CR3a, CR3b 및 CR3c 이거나, 또는 Y1, Y2 및 Y3 중 하나가 질소이다. R3a, R3b 및 R3c 는 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, 아실, 히드록시로 임의 치환된 C1 -4 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 히드록시메틸), 아미노 및 C1 -4 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시)이다. R3a 로서, 염소, 브롬, 메톡시 및 메틸이 더욱 바람직하다.
화학식 (I) 및 (I')에서, Z 는 결합, -CO-, 산소 (-O-), 황 (-S-), -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- 또는 -NR4CO- 이다.
상기 alk 는 임의 치환된 C1 -4 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이다.
R4 는 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실이다. R4 에 관한 "임의 치환된 히드로카르빌" 및 "아실"에는 R3 에 관한 임의 치환된 히드로카르빌기 및 아실에 대해 예시된 것과 동일한 기가 포함된다.
또한, R4 는 R2 의 임의 치환된 히드로카르빌 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기에서의 고리형 히드로카르빌 또는 헤테로시클릭기의 치환기와 함께 결합하여 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리의 예에는 전술한 R2 의 두 치환기에 의해 형성된 고리에 관해 예시된 것과 동일한 고리가 포함된다.
단, (i) X 가 -NH- 이고, R2 가 임의 치환된 티오펜 고리인 화합물,
(ii) R1 이 시아노이고, R3c 가 3 개의 치환기로 치환된 메틸이며, 상기 치환기들 중 하나는 아실이고, 다른 둘은 고리를 형성할 수 있는 화합물,
(iii) a) 6-아미노-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
b) N-{7-시아노-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일}아세트아미드,
c) 6-아미노-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드 및
d) 6-{[(알릴아미노)카르보노티오일]아미노}-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드,
(iv) 4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-1,7-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,
(v) N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민,
(vi) R3 이 치환된 헤테로아릴메틸이고, R2 가 1-위치에서 치환기를 갖는 4-피페리디닐인 화합물,
(vii) 6-클로로-4-메틸-N-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및
(viii) R2 가 치환된 8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일인 화합물은 화학식 (I)의 화합물에서 제외된다.
바람직하게는, 화학식 (I) 및 (I')의 화합물로서, X 가 NR3 (식 중, R3 은 바람직하게는 메틸, 에틸, 히드록시에틸 등임)이고; Y1 이 CR3a (식 중, R3a 는 바람직하게는 H, Me, 할로겐 (예를 들면, F, Cl, Br), 시아노, 아실, 알콕시 등임)이고, Y2 가 CR3b (식 중, R3b 는 바람직하게는 H, Me, 할로겐 (예를 들면, F, Cl, Br) 등임) 또는 질소이고, Y3 이 CR3c (식 중, R3c 는 바람직하게는 H, Me, 할로겐 (예를 들면 F, Cl, Br) 등) 또는 질소이고; Z 가 NR4 (식 중, R4 는 바람직하게는 H, C1 -4 알킬 등임) 또는 산소이고; R1 은 비고리형인, 임의 치환된 분지형 C3 -7 히드로카르빌 (특히, 2-프로필, 3-헥실, 3-펜틸, 4-헵틸)이며; R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴 (특히, 페닐, 더욱 바람직하게는 2- 또는 3-치환된 페닐) 또는 임의 치환된 피리딜 (특히, 피리딜, 더욱 바람직하게는 2- 또는 3-치환된 피리딜)인 화합물이 예시된다.
그중, R1 이 3-펜틸, 3-헥실 또는 4-헵틸이고, X 가 NR3 이고, R3 이 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸이고, Y1 이 CR3a 이고, Y2 가 CR3b 이고, Y3 이 CR3c 이고, R3a 가 클로로, 브로모, 메톡시 또는 메틸이고, R3b 가 수소이고, R3c 가 수소이며, R2 가 치환기로 2,4,6-3치환, 2,4,5-3치환 또는 2,4-2치환된 페닐, 또는 치환기로 3치환 또는 2치환된 피리딜인 화합물이 특히 바람직하다. 상기 페닐 및 피리딜에 대한 치환기의 예에는 아실, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 아미드, 예컨대 디메틸아미노카르보닐 및 메틸아미노카르보닐, 아민, 예컨대 디메틸아미노, 메틸아미노 및 아미노, 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로 및 브로모, 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸, 및 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시가 포함되며, 이들 각각은 치환될 수 있다.
화합물 (I) 또는 (I')는 그의 프로드러그 형태일 수 있다. 화합물 (I) 또는 (I')의 프로드러그는 생체 내에서 생리적 조건 하에 효소, 위산 등과 반응하여 화합물 (I) 또는 (I')로 전환되는 화합물, 즉, (i) 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 또는 (I')로 전환되는 화합물, 및 (ii) 위산 등에 의한 가수분해에 의해 화합물 (I) 또는 (I')로 전환되는 화합물을 지칭한다. 사용되는 화합물 (I) 또는 (I')의 프로드러그의 예에는 화합물 (I) 또는 (I')에서의 히드록실기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화되거나, 또는 보레이트로 전환된 화합물 또는 그의 염 (예를 들면, 화합물 (I) 또는 (I')에서의 히드록실기가 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 프로파노일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시, 디메틸아미노메틸카르보닐옥시 등으로 전환된 화합물 또는 그의 염), 화합물 (I) 또는 (I')에서의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 또는 그의 염 (예를 들면, 화합물 (I) 또는 (I')에서의 카르복실기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시옥시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐 에스테르화되거나, 또는 메틸 아미드로 전환된 화합물 또는 그의 염 등) 등이 포함된다. 이러한 프로드러그는 공지된 방법 그대로 또는 그의 변형 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 또는 (I')의 프로드러그는 ["Development of Drugs", Volume 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; pages 163-198]에 기재된 바와 같은 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 또는 (I')로 전환되는 화합물 또는 그의 염일 수 있다.
일반적 합성법
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조를 아래에 기술한다. 다음 예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이고, 모든 방식을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 당업자는 대안적 방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염의 제조 과정이 하기 방법에 제시된다.
(반응식 1)
Figure 112007077095661-PCT00005
(식 중, R1a 는 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭, 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴 및 아실이고, Ar 은 임의 치환된 아릴이고, L1 은 이탈기 (예를 들면, 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드 등, 설포닐옥시기, 예컨대 p-톨루엔설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기 및 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등, 및 아실옥시기, 예컨대 아세틸옥시기 및 벤조일옥시기 등)이며, 다른 기호 각각은 상기 정의된 의미를 가짐).
화합물 (III) 또는 그의 염은 각각 할로겐화제, 설포닐화제 또는 아실화제를 사용하여 화합물 (II) 또는 그의 염을 할로겐화, 설포닐화 또는 아실화시켜 제조할 수 있다.
할로겐화제의 예에는 인 옥시클로라이드, 인 옥시브로마이드, 인 트리클로라이드, 인 트리브로마이드, 인 펜타클로라이드, 염소, 브롬 및 티오닐 클로라이드가 포함된다. 할로겐화제는 화합물 (II) 1 몰당 1 몰 내지 과량의 양으로 또는 용매로서 사용된다.
상기 반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (II) 또는 그의 염, 및 다른 조건에 따라 다양할 수 있고, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
상기와 같이 수득된 화합물 (III)를 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 감압 하에서의 농축, 용매로의 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 (tranfer dissolution) 및 크로마토그래피를 통해 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (III) 또는 그의 염에서 L1 이 설포닐옥시 또는 아실옥시기인 경우, 화합물 (III) 또는 그의 염은, 화합물 (II)를 염기 처리한 후, 화합물 (II)와 설포닐화제 또는 아실화제를 반응시켜 제조할 수 있다.
염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등, 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등, 세슘염, 예컨대 탄산세슘 등, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등, 나트륨 아미드, 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드 등, 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등, 고리형 아민, 예컨대 피리딘 등일 수 있다.
설포닐화제의 예에는 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐클로라이드 등이 포함된다. 설포닐화제는 화합물 (II) 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 양으로 이용된다.
아실화제의 예에는 아세틸클로라이드, 벤조일 클로라이드 등이 포함된다. 아실화제는 화합물 (II) 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 양으로 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (II) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (III)를 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피를 통해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)에 포함되는 화합물 (Ia) 또는 그의 염은 화합물 (III)를 ArZH 와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 단계에서, 화합물 (III) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 ArZH 로 나타내는 화합물 또는 그의 염이 이용된다.
이러한 반응은 염기성 조건 하에서 실행될 수 있다. 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등, 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등, 세슘염, 예컨대 탄산세슘 등, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등, 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등, 고리형 아민, 예컨대 피리딘 등일 수 있다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (III) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이거나, 또는 상기 반응은 마이크로파 조사에 의해 가열될 수 있다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (Ia)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
(반응식 2)
Figure 112007077095661-PCT00006
(식 중, R5 는 수소 및 임의 치환된 히드로카르빌이고, R3 및 R5 는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고, R6 및 R7 은 임의 치환된 히드로카르빌이고, L2 및 L3 은 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드이고, 다른 기호 각각은 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (IIa) 또는 그의 염은 1,1'-카르보닐 디이미다졸, 포스젠, 트리포스젠, 알킬 할로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 페닐 할로포르메이트, 예컨대 페닐 클로로포르메이트 또는 우레아 등으로 화합물 (IV)를 처리하여 제조할 수 있다. 화합물 (IV) 또는 그의 염은 주로 시판되거나, 또는 화합물 (IV)에 대응되는 니트로 유도체로부터 제조될 수 있다.
상기 단계에서, 화합물 (IV) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 고리화제 또는 그의 염이 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (IV) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (IIa)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (IIb) 또는 그의 염은 화합물 (IIa) 또는 그의 염을 R6MgL2 및 R7MgL3 와 그리나드 (Grinard) 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (IIb)에서 R6 이 R7 과 동일한 경우, 상기 단계에서 R6MgL2 를 이용할 수 있다. 화합물 (IIb)에서 R6 이 R7 과 동일하지 않은 경우, 상기 단계에서 그리나드 반응을 R6MgL2 및 R7MgL3 에 의해 단계식으로 실행할 수 있다.
상기 단계에서, 화합물 (IIa) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 R6MgL2 및 R7MgL3 로 나타내는 화합물 또는 그의 염이 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (IIa) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 5 분 내지 12 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (IIb)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (IIc) 또는 그의 염은 산으로 화합물 (IIb) 또는 그의 염을 탈수시켜 제조할 수 있고, 이때 적절한 환원제 또는 촉매적 수소화반응으로 인해 올레핀이 환원된다.
산은, 예를 들면, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산 및 티오닐 클로라이드 등, 및 통상의 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산 등 뿐만 아니라 루이스산일 수 있다.
탈수반응 단계에서, 화합물 (IIb) 또는 그의 염 1 몰당 1 몰 내지 과량의 산이 이용되거나, 또는 산이 용매로서 이용될 수 있다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (IIb) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 올레핀은 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
환원 단계에서, 환원제는 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다. 촉매적 수소화반응이 상기 단계에서 실행될 수 있다. 촉매의 예에는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 팔라듐 바륨 설페이트, 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 백금 촉매, 예컨대 백금 블랙, 산화백금 및 탄소상 백금, 또는 니켈 촉매, 예컨대 환원된 니켈, 산화된 니켈 및 레이니 (Raney) 니켈이 포함된다.
상기 단계에서, 올레핀 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 환원제가 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합되어 이용될 수 있다.
반응 온도는 올레핀 또는 그의 염에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (IIc)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
(반응식 3)
Figure 112007077095661-PCT00007
(식 중, 각 기호는 위에서 정의된 의미를 가짐).
본 발명의 화합물 (I)에 포함되는 화합물 (Ic) 또는 그의 염의 화합물 (Ib) 또는 그의 염으로부터의 제조는 반응식 2 에서의 화합물 (IIb)의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)에 포함되는 화합물 (Id) 또는 그의 염의 화합물 (Ic) 또는 그의 염으로부터의 제조는 반응식 2 에서의 화합물 (IIc)의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
(반응식 4)
Figure 112007077095661-PCT00008
(식 중, 각 기호는 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (IId) 또는 그의 염의 화합물 (IIa) 또는 그의 염으로부터의 제조는 반응식 2 에서의 화합물 (IIb)의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
(반응식 5)
Figure 112007077095661-PCT00009
(식 중, 각 기호는 위에서 정의된 의미를 가짐).
본 발명의 화합물 (I)에 포함되는 화합물 (Ie) 또는 그의 염의 화합물 (Ib) 또는 그의 염으로부터의 제조는 반응식 2 에서의 화합물 (IIb)의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
(반응식 6)
Figure 112007077095661-PCT00010
(식 중, R1b 는 임의 치환된 히드로카르빌 및 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭이고, R1c 는 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭 및 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴이고, R8 및 R9 는 독립적으로 수소, 임의 치환된 히드로카르빌, 히드록시 및 임의 치환된 알콕시이고, 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고,
Figure 112007077095661-PCT00011
는 헤테로아릴이고, L4 는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 및 요오드이며, 다른 기호 각각은 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (VI) 또는 그의 염은 화합물 (V) 또는 그의 염을 할로겐화제로 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
할로겐화제의 예에는 염소, 브롬, 요오드, 티오닐 클로라이드, 염화구리(I), 염화구리(II), 브롬화구리(I), 브롬화구리(II), 염화나트륨, 브롬화나트륨, 요도드화나트륨, 요오드화칼륨 등이 포함된다. 할로겐화제는 화합물 (V) 1 몰당 0.5 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 5 몰의 양으로 이용된다.
상기 단계에서, 할로겐 원자를 도입하기 전에 디아조늄형 화합물을 생성할 수 있다. 상기 디아조늄형 화합물 생성제의 예에는 아질산나트륨, 아질산칼륨 및 tert-부틸 니트라이트 등이 포함된다. 상기 생성제는 화합물 (V) 1 몰당 1 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 5 몰의 양으로 이용된다.
상기 반응은 산성 조건 하에서 실행될 수 있다. 산의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산 및 황산구리 등, 및 루이스산이 포함된다. 산은 화합물 (V) 1 몰당 2 몰 내지 과량으로 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합되어 이용될 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (V) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (VI)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (IIe) 또는 그의 염에서 R1c 가 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭인 경우, 화합물 (IIe) 또는 그의 염은, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세테이트)디팔라듐(0), 촉매량의 포스핀 리간드, 바람직하게는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-Phos) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (X-Phos), 및 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling) 절차 [Organic Synthesis via Boranes, vol. 3: Suzuki coupling, A.Suzuki and H.C.Brown, Aldrich, 2002] 및 변형된 방법에 따른 염기, 또는 트리알킬 아릴 주석, 예컨대 아릴 트리메틸주석 또는 아릴 트리부틸주석 등, 또는 그의 염, 및 스틸레 (Stille) 커플링 절차 [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986)] 및 변형된 방법에 따른 임의 첨가제의 존재 하에서, 화합물 (VI)를 R1bBR8R9 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (IIe)에서 R1c 가
Figure 112007077095661-PCT00012
인 경우, 화합물 (IIe) 또는 그의 염은 또한, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐 (II) 아세테이트, 또는 구리 작용제 (copper agent), 바람직하게는 구리(II) 아세테이트의 존재 하에, 화합물 (VI) 또는 그의 염을
Figure 112007077095661-PCT00013
또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 촉매량의 포스핀 리간드, 바람직하게는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐을 이용할 수 있다. 상기 반응을 [Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722)] 및 [Lam et. al. (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941]의 절차, 및 변형된 방법에 따라 실행할 수 있다.
(반응식 7)
Figure 112007077095661-PCT00014
(식 중, 각 기호는 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (VII) 또는 그의 염은, 붕소 작용제 (boron agent)를 사용한 리튬치환반응 (lithiation) 또는 커플링 반응을 통해, 화합물 (VI) 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
반응이 리튬치환반응을 통해 실행되는 경우, 붕소 작용제의 예에는 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리이소프로필 보레이트가 포함된다.
상기 단계에서, 화합물 (VI) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 붕소 작용제가 이용된다.
리튬치환반응 작용제는, 예를 들면, 알킬 리튬, 바람직하게는 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 및 tert-부틸 리튬일 수 있고, 화합물 (VI) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 양으로 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄이 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합되어 이용될 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (VI) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 -100 내지 100 ℃, 바람직하게는 -80 내지 50 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
금속 촉매를 사용한 커플링 반응이 실행되는 경우, 붕소 작용제의 예에는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 비스(피나콜라토)디보란이 포함된다. 상기 단계에서, 화합물 (VI) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 붕소 작용제가 이용된다.
팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐(II) 디아세테이트, 촉매량의 포스핀 리간드, 바람직하게는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 및 염기를 [J. Org. Chem., 62, 6458 (1997)]에 기재된 절차 및 변형된 방법에 따라 이용할 수 있다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (VI) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (VII)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (VII) 또는 그의 염으로부터의 화합물 (IIe) 또는 그의 염의 제조는 반응식 6 에서의 화합물 (IIe)의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
(반응식 8)
Figure 112007077095661-PCT00015
(식 중, 각 기호는 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (VI) 또는 그의 염으로부터의 화합물 (VIII) 또는 그의 염의 제조는 반응식 1 에서의 화합물 (III) 또는 그의 염의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
화합물 (VIII) 또는 그의 염으로부터의 화합물 (IX) 또는 그의 염의 제조는 반응식 1 에서의 화합물 (Ia) 또는 그의 염의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)에 포함되는 화합물 (If) 또는 그의 염의 화합물 (IX) 또는 그의 염으로부터의 제조는 반응식 6 에서의 화합물 (IIe) 또는 그의 염의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
(반응식 9)
Figure 112007077095661-PCT00016
(식 중, R10 및 R11 은 수소 및 임의 치환된 히드로카르빌이고, 다른 기호 각각은 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (X) 또는 그의 염은 아질산나트륨으로 화합물 (V) 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있고, 수득된 디아조늄 염은 적절한 환원제에 의해 환원된다.
상기 단계에서, 화합물 (V) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 아질산나트륨이 이용된다.
환원제의 예에는 알칼리 금속 보로히드라이드, 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 금속, 바람직하게는 Fe, Zn, Sn 및 SnCl2, 및 금속 촉매, 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 팔라듐 바륨 설페이트, 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 백금 촉매, 예컨대 백금 블랙, 산화백금 및 탄소상 백금, 또는 니켈 촉매, 예컨대 환원된 니켈, 산화된 니켈, 및 레이니 니켈이 포함된다. 환원제는 화합물 (V) 1 몰당 촉매량 내지 과량으로 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (V) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (X)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (IIf) 또는 그의 염은 화합물 (X) 또는 그의 염을 화합물 (XI) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 단계에서, 화합물 (X) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰의 화합물 (XI) 또는 그의 염이 이용된다.
산이 이용될 수 있고, 상기 산은 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 질산 등, 및 통상의 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산 등, 및 루이스산일 수 있다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 산 예컨대 포름산 및 아세트산 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합되어 이용될 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (V) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (IIf)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
(반응식 10)
Figure 112007077095661-PCT00017
(식 중, 각 기호는 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (V) 또는 그의 염으로부터의 화합물 (IIg) 또는 그의 염의 제조는 반응식 9 에서의 화합물 (IIf) 또는 그의 염의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
(반응식 11)
Figure 112007077095661-PCT00018
(식 중, R12 는 임의 치환된 C1 -6 알킬카르보닐 (예를 들면. 포르밀, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1 -6 알킬옥시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐 (예를 들면, 벤족시카르보닐), C7 -10 아르알킬카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), C7 -10 아르알킬 (예를 들면, 벤질 및 4-메톡시벤질 등), 트리틸, 프탈로일 등이고, 상기 나열된 기 각각에 대한 치환기는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), C1 -6 알킬카르보닐 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 부틸카르보닐 등) 및 니트로기일 수 있고, 다른 기호 각각은 위에서 정의된 의미를 가짐).
화합물 (IIa) 또는 그의 염은 반응식 11 에 제시된 바와 같은 과정에 의해 또한 제조될 수 있다.
화합물 (XIV) 또는 그의 염은 니트로화제로 화합물 (XIII) 또는 그의 염을 니트로화시켜 제조할 수 있다. 화합물 (XIII) 또는 그의 염은 주로 시판되고, 통상적인 아세틸화 방법을 통해 화합물 (XIII)에 상응하는 아닐린 유도체로부터 제조될 수 있다.
니트로화제의 예에는 질산 (예를 들면, 발연 질산, 질산과 황산의 용액 등), 질산염 (예를 들면, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산은, 질산암모늄, 벤조일 니트레이트, 벤질트리페닐포스포늄 니트레이트, 차질산비스무스 등)이 포함된다. 니트로화제는 화합물 (XIII) 1 몰당 0.5 몰 내지 50 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 30 몰의 함량으로 이용되거나, 용매로서 이용될 수 있다.
상기 반응은 첨가제의 존재하에 또한 실행된다. 첨가제의 예에는 무수물 (예를 들면, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 메탄설폰산 등), 산 염화물 (예를 들면, 티오닐 클로라이드 등), 산 (예를 들면, 아세트산, 메탄설폰산 등), 금속 (예를 들면, 철 등)이 포함된다.
첨가제는 화합물 (XIII) 1 몰당 0.5 몰 내지 50 몰, 바람직하게는 0.5 몰 내지 30 몰의 양으로 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 아세트산, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등이 포함된다. 상기 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 반응 온도는 사용된 화합물 (XIII) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다. 이와 같이 수득된 화합물 (XIV)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (XV) 또는 그의 염은 산 또는 염기로 화합물 (XIV) 또는 그의 염을 탈아세틸화시킨 후, 적절한 환원제 또는 촉매적 수소화 반응을 통해 니트로기를 환원시켜 제조할 수 있다.
산은 예를 들면 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산 및 티오닐 클로라이드 등, 통상의 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산 등, 및 루이스산일 수 있다.
염기는 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등, 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등, 세슘염, 예컨대 탄산세슘 등, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등일 수 있다.
탈아세틸화 단계에서, 화합물 (XIV) 또는 그의 염 1 몰당 1 몰 내지 과량의 산 또는 염기가 이용되거나, 또는 산이 용매로서 이용될 수 있다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (XIV) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 니트로 화합물은 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
환원 단계에서, 환원제는 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다. 촉매적 수소화반응이 상기 단계에서 실행될 수 있다. 촉매의 예에는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 팔라듐 바륨 설페이트, 탄소상 팔라듐, 팔라듐 수산화물, 백금 촉매, 예컨대 백금 블랙, 산화백금 및 탄소상 백금, 또는 니켈 촉매, 예컨대 환원된 니켈, 산화된 니켈, 및 레이니 니켈이 포함된다.
상기 단계에서, 니트로 화합물 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 환원제가 이용된다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합되어 이용될 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (XIV) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (XV)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (XV) 또는 그의 염으로부터의 화합물 (XVI) 또는 그의 염의 제조는 반응식 2 에서의 화합물 (IIa)의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
화합물 (XVII) 또는 그의 염은 화합물 (XVI)를 R12-L2 또는 무수(R12)2O 와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 단계에서, 화합물 (XVI) 또는 그의 염 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 R12-L2 또는 무수 (R12)2O 로 나타내는 화합물 또는 그의 염이 이용된다.
상기 반응은 염기 조건 하에서 실행될 수 있다. 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등, 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등, 세슘염, 예컨대 탄산세슘 등, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등, 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등, 고리형 아민, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, DBU 등일 수 있다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (XVI) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이거나, 또는 상기 반응은 마이크로파 조사에 의해 가열될 수 있다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 (XVII)는 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 (XVII) 또는 그의 염으로부터의 화합물 (XVIII) 또는 그의 염의 제조는 화합물 (XVII)의 제조와 유사하게 실행될 수 있다.
화합물 (IIa) 또는 그의 염은 산 또는 염기, 또는 촉매적 수소화반응으로 화합물 (XVIII) 또는 그의 염을 탈보호화하여 제조할 수 있다.
산은, 예를 들면, 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산 및 티오닐 클로라이드 등, 통상의 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산 등, 및 루이스산일 수 있다.
염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등, 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등, 세슘염, 예컨대 탄산세슘 등, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등일 수 있다.
촉매적 수소화반응이 상기 단계에서 실행될 수 있다. 촉매의 예에는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 팔라듐 바륨 설페이트, 탄소상 팔라듐, 팔라듐 수산화물, 백금 촉매, 예컨대 백금 블랙, 산화백금 및 탄소상 백금, 또는 니켈 촉매, 예컨대 환원된 니켈, 산화된 니켈, 및 레이니 니켈이 포함된다.
상기 단계에서, 화합물 (XVIII) 또는 그의 염 1 몰당 1 몰 내지 과량의 산 또는 염기가 이용되거나, 또는 산이 용매로서 이용될 수 있다.
반응에 불리하게 작용하지 않는 용매의 예에는 물, 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리디논, 케톤, 예컨대 아세톤 및 2-부타논, 및 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드가 포함된다. 이러한 용매는 적절한 비율로 혼합하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 사용된 화합물 (XVIII) 또는 그의 염, 및 기타 조건에 따라 변할 수 있으나, 이는 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물은 공지된 분리 및 정제 방법, 예를 들면, 농축, 감압 하에서의 농축, 용매를 사용한 추출, 결정, 재결정, 교환 용해 및 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I)에 관한 출발 화합물은 염 형태일 수 있고, 이는 무기산 (예를 들면, 염산, 인산, 브롬산 및 황산 등)과의 염 및 유기산 (예를 들면, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산 등)과의 염이 포함된다. 이러한 화합물 중 임의의 것이 산성 기, 예컨대 -COOH 등을 수반하는 경우, 무기 염기 (예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 암모니아 등) 또는 유기 염기 (예를 들면, 트리-C1 -3 알킬아민, 예컨대 트리에틸아민 등)와의 염이 형성될 수 있다.
전술한 각 반응에 있어서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 아미드기, 히드로지노기, 우레아기, 카르복실기 또는 히드록실기를 수반하는 경우, 이때 상기 기는 펩티드 화학에서 통상적으로 이용되는 보호기로 유도체화될 수 있고, 상기 보호기는, 필요한 경우, 반응 후에 절단되어 의도된 화합물이 생성된다.
아미노기, 아미드기 및 우레아기에 대한 보호기는 예를 들면 임의 치환된 C1-6 알킬카르보닐 (예를 들면. 포르밀, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1 -6 알킬옥시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐 (예를 들면, 벤족시카르보닐), C7 -10 아르알킬카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), C7 -10 아르알킬 (예를 들면, 벤질 및 4-메톡시벤질 등), 트리틸, 프탈로일 등일 수 있다. 위에서 열거된 기 각각에 대한 치환기는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), C1 -6 알킬카르보닐 (예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 부틸카르보닐 등) 및 니트로기일 수 있고, 상기 치환은 1 내지 약 3 회 일어날 수 있다.
카르복실기에 대한 보호기는 예를 들면 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 t-부틸 등), 페닐, 트리틸 및 실릴 등일 수 있다. 위에서 열거된 기 각각에 대한 치환기는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), C1 -6 알킬카르보닐 (예를 들면, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 부틸카르보닐 등) 및 니트로기일 수 있고, 상기 치환은 1 내지 약 3 회 일어날 수 있다.
히드록실기에 대한 보호기는 예를 들면 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 tert-부틸 등), 페닐, C7 -10 아르알킬 (예를 들면, 벤질 등), C1 -6 알킬카르보닐 (예를 들면, 포르밀, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐 (예를 들면, 벤족시카르보닐 등), C7 -10 아르알킬카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐 등), 피라닐, 푸라닐, 실릴 등일 수 있다. 위에서 열거된 기 각각에 대한 치환기는 할로겐 원자 (예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), C1 -6 알킬, 페닐, C7 -10 아르알킬, 니트로 등일 수 있고, 상기 치환은 1 내지 약 4 회일 수 있다.
보호기의 절단 방법은 공지된 방법 그 자체이거나 유사한 방법, 예컨대 산, 염기, 환원, UV 광, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로의 처리이다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 (I')를 함유한 약학 조성물은 CRF 가 관여된 질환, 예컨대 우울증, 주요 우울증, 양극성 우울증, 기분저하증, 계절성 정동장애, 재발성 우울증, 산후 우울증, 억제 증상, 조병 (mania), 불안증, 범불안장애, 불안 증후군, 공황 장애, 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 스트레스-유발 불면증, 정신적 외상 후 스트레스 장애, 뚜렛 증후군, 자폐증, 열정 (passion) 장애, 적응 장애, 기분저하 장애, 수면 장애, 불면증, 양극성 장애, 순환 질환, 신경증, 정신분열증, 소화성 궤양, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양 대장염, 크론 (Crohn) 병, 스트레스-유발 위장관 장애, 신경성 구토, 소화 궤양, 설사, 변비, 수술 후 장마비증, 스트레스와 관련된 위장관 기능 장애 및 신경성 구토, 알츠하이머병, 알츠하이머 유형 노인 치매, 신경 퇴행 질환, 예컨대 파킨스병 및 헌팅턴병, 다발경색 치매, 노인 치매, 신경성 식욕 비활성, 섭식 장애, 신경성 식욕 부진 (anorexia nervosa), 과식증 및 기타 소화 장애, 비만, 당뇨병, 알코올 중독, 파마코피니아 (pharmacophinia), 약물 금단, 편두통, 스트레스성 두통, 긴장형 두통, 허혈 신경 장애, 신경 장애, 뇌성마비, 진행성 핵상 마비, 다발경화증, 근육 경련, 만성 피로 증후군, 녹내장, 메니에르 (Meniere) 증후군, 자율신경 평형이상, 탈모, 고혈압, 심혈관 장애, 빈맥 (tachycardia), 울혈성 심장 발작, 과다증식 (hyperplea), 기관지 천식, 무호흡, 영아 급사 증후군, 염증 장애, 통증, 알레르기성 장애, 발기부전, 폐경 장애, 수정 장애, 불임증, 암, HIV 감염에 의한 면역 기능 이상, 스트레스에 의한 면역 기능 이상, 유행성 뇌척수막염, 말단거대증, 실금 또는 골다공증의 치료 및 예방에 유용할 것으로 예상된다. .
본 발명의 화합물 (I) 또는 (I')는 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 제형화될 수 있고, 고체 제형물, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말 등; 또는 액체 제형물, 예컨대 시럽, 주사액 등으로 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 또한, 경피 투여용 제형물, 예컨대 패치, 습포 (cataplasm), 연고 (크림 포함), 플라스터 (plaster), 테입, 로션, 액체 및 용액, 현탁액, 에멀젼, 스프레이 등으로 제공될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체에 관하여, 제형물 재료로서 통상적으로 이용되어 왔던 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 이용되고, 고체 제형물에 부피형성제 (bulking agent), 윤활제, 결합제 및 붕해제로서; 액체 제형물에 비히클, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충제 및 진통제로서 화합된다. 필요한 경우, 제형화 부형제, 예컨대 보존제, 항산화제, 안정화제, 착색제, 감미제 등이 이용될 수 있다.
부피형성제의 바람직한 예에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등이 포함된다. 윤활제의 바람직한 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼륨 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다. 결합제의 바람직한 예에는 결정질 셀룰로오스, α-전분, 수크로오스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함된다. 붕해제의 바람직한 예에는 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 등이 포함된다. 비히클의 바람직한 예에는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨 오일, 옥수수 오일 등이 포함된다.
필요한 경우, 미각 차폐 (taste masking), 장용 코팅 또는 서방성 작용을 위해, 경구 제형물을 공지 방법 그대로 코팅하여 제조할 수 있다. 이러한 코팅제의 예에는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68 [폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜], 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, Eudragit (Rohm Company 사제, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 등이 포함된다.
가용화제의 바람직한 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다. 현탁제의 바람직한 예에는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 친수성 고분자량 물질; 등이 포함된다. 등장제의 바람직한 예에는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등이 포함된다. 완충제의 바람직한 예에는 포스페이트, 아세테이트, 탄산염, 시트레이트 등의 완충 용액이 포함된다. 진통제의 바람직한 예에는 벤질 알코올 등이 포함된다. 보존제의 바람직한 예에는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 탈히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다. 항산화제의 바람직한 예에는 설파이트, 아스코르브산 등이 포함된다.
하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 제조 및 사용 방식 및 방법을 기술하며, 한정하는 것이 아닌 예시이다. 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 정신 및 범주 내에 속하는 다른 구현예가 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
다음 실시예에서, 분취용 HPLC 는 하기 조건 하에서 실행되었다.
장치: Gilson 고속처리 정제 시스템
컬럼: YMC CombiPrep ODS-A S-5 ㎛, 50×20 mm
용매: A; 0.1 % 수성 트리플루오로아세트산, B; 아세토니트릴 중 0.1 % 트리플루오로아세트산
구배 주기: 0.00 분 (A/B = 95/5), 1.00 분 (A/B = 95/5), 5.20 분 (A/B = 5/95), 6.40 분 (A/B = 5/95), 6.50 분 (A/B = 95/5), 6.60 분 (A/B = 95/5)
유속: 20 mL/분
검출: UV 220 nm
실시예 1
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 히드로클로라이드
Figure 112007077095661-PCT00019
메틸 2-클로로-3-니트로벤조에이트
800 mL 디클로로메탄 중 2-클로로-3-니트로벤조산 20 g (99 mmol)의 슬러리를 빙조 (ice bath)에서 냉각하였다. 디메틸포름아미드 (0.40 mL)를 반응물에 첨가한 후, 13.85 g (109 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (200 mL)을 적가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 50 % 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출되는 실리카 플러그를 통과시켰다. 여과액을 진공 농축시켜, 21.5 g (100 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
메틸 2-메틸아미노-3-니트로벤조에이트
300 mL 의 테트라히드로푸란 (THF) 중 21.5 g (99.5 mmol)의 메틸 2-클로로-3-니트로벤조에이트 용액에 300 mL (597 mmol)의 메틸아민 (THF 중 2M 용액)을 적가 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 20.8 g (100 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.82 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (J = 7.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).
MS 계산치: 210; 측정치: 211 (M+H).
메틸 3-아미노-2-메틸아미노벤조에이트
1200 mL 의 메탄올 중 20.7 g (98 mmol)의 메틸 2-메틸아미노-3-니트로벤조에이트 용액을 질소로 비활성화시켰다. 상기 용액에 5 g (2.3 mmol)의 10 % 탄소상 팔라듐 (50 % 습식)을 첨가하였다. 반응물을 수소로 퍼징하고, 풍선 압력 (balloon pressure)의 수소 하에 7 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제 거하고, 여과액을 진공 농축시켜 17.5 g (99 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS 계산치: 180; 측정치: 181 (M+H).
메틸 1-메틸-2-옥소-1,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
550 mL 의 테트라히드로푸란 중 17.5 g (97 mmol)의 메틸 3-아미노-2-메틸아미노벤조에이트 용액에 20.5 g (146 mmol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 50 ℃ 로 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 하룻밤 동안 냉각하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 1 L 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 400 mL 의 물로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 50 % 에틸 아세테이트/디클로로메탄 용액으로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 7.22 g (78 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.59 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS 계산치: 206; 측정치: 207 (M+H).
1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
8.5 mL (17 mmol)의 프로필마그네슘 클로라이드 용액 (디에틸 에테르 중 2 M 용액)을 10 mL 의 디에틸 에테르로 희석하고, 빙조에서 냉각하였다. 상기 용액에 1.0 g (4.85 mmol)의 메틸 1-메틸-2-옥소-1,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트를 서서히 첨가하고, 반응물을 35 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL 의 메탄올, 100 mL 의 물 및 10 mL 의 1N 염산 수용액으로 급냉시켰다. 수성 혼합물을 50 mL 의 디에틸 에테르로 추출하고, 50 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 50 mL 의 에탄올에 용해시키고, 10 mL 의 6 N 염산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 진공 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 1.05 g 의 미정제 1-메틸-7-(1-프로필부트-1-에닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS 계산치: 244; 측정치: 245 (M+H). 상기 미정제 물질을 50 mL 의 메탄올에 용해시키고, 질소로 비활성화시켰다. 상기 용액을 300 mg (2.16 mmol)의 10 % 탄소상 팔라듐 (50 % 습식)으로 처리하고, 수소로 퍼징하고, 풍선 압력의 수소 하에서 36 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 미정제 잔류물을 5 % 메탄올/디클로로메탄의 혼합물로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 불순한 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고 여과하였다. 소량의 미확인 불순물과 함께 표제 화합물을 함유한 여과액을 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득한 잔류물 (710 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS 계산치: 246; 측정치: 247 (M+H).
2-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
상기 미정제 1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온 (710 mg, 2.88 mmol)을 10 mL 의 인 옥시클로라이드에 용해시키고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 655 mg (86 %)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS 계산치: 264; 측정치: 265 (M+H).
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 히드로클로라이드
100 mg (0.38 mmol)의 2-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸과 163 mg (0.76 mmol)의 4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐아민의 순수 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 잔류물을 10 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다. 상기 염을 메탄올에 용해시키고, 염산 (디에틸 에테르 중 1 N 용액)으로 처리하였다. 상기 용액을 진공 농축시켜 40 mg (23 %)의 표제 화합물을 염산염으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.26 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H).
MS 계산치: 443; 측정치: 444 (M+H).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007077095661-PCT00020
Figure 112007077095661-PCT00021
Figure 112007077095661-PCT00022
실시예 8
{2-[(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}(4-메톡시페닐)메타논.
Figure 112007077095661-PCT00023
7-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
12 mL (6.00 mmol)의 4-메톡시마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중 0.5M 용액)을 15 mL 의 THF 로 희석하고, 빙조에서 냉각하였다. 상기 용액에 309 mg (1.50 mmol)의 1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 메틸 에스테르를 서서히 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시켰다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 N 염산 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 20 - 70 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (148 mg, 35 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
MS 계산치: 282; 측정치: 283 (M+H).
(2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)(4-메톡시페닐)-메타논
145 mg (0.514 mmol)의 7-(4-메톡시벤조일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이 미다졸-2-온 혼합물을 1.5 mL 의 인 옥시클로라이드에 용해시키고, 100 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜 124 mg (80 %)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS 계산치: 300; 측정치: 301 (M+H).
{2-[(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}(4-메톡시페닐)메타논
0.5 mL 의 1-메틸-2-피롤리돈 중 120 mg (0.399 mmol)의 (2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)(4-메톡시페닐)-메타논과 216 mg (0.998 mmol)의 4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐아민 혼합물을 100 ℃ 에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜 30 mg (16 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.94 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS 계산치: 481; 측정치: 482 (M+H).
실시예 9
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-4-(1-에틸부틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00024
4-브로모-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
168 mL 의 48 % 브롬산 중 20.0 g (103 mmol)의 3-메틸-4-니트로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 용액을 6 시간 동안 135 ℃ 로 가열하였다. 추가로 33 mL 의 48 % 브롬산을 첨가하고, 반응물을 135 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 1675 mL 의 빙수로 급냉시켰다. 생성된 슬러리에 125 mL 의 수산화암모늄 포화수용액을 첨가하여 pH 9 로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 200 mL 물의 물로 세척하고, 진공 오븐에서 하룻밤 동안 50 ℃ 에서 건조시켜, 17.58 g (75 %)의 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.54 (3H,s), 7.08 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.71 (1H, s).
MS 계산치: 227; 측정치: 228 (M+H).
(E)-4-(헥스-3-엔-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
0.68 g (3.0 mmol)의 4-브로모-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온과 0.17 g (0.20 mmol)의 PdCl2dppf-디클로로메탄 착물의 혼합물을 12 mL 의 톨루엔에 용해시키고, 3.8 mL (7.7 mmol)의 2 N 탄산나트륨 및 0.72 g (3.6 mmol)의 (Z)-2-(헥스-3-엔-3-일)벤조[d][1,3,2]디옥사보롤로 처리하였다. 생성 혼합물을 90 ℃ 로 5 시간 동안 가열하고, 물과 에틸 아세테이트로 분할시키고, 여과하여, 미세침전물을 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 갈색 오일을 25 % 메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.40 g (58 %)의 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.29-2.36 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.46 (3H, s), 5.46 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.83 (1H, br s).
MS 계산치: 231; 측정치: 232 (M+H).
4-(헥산-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
30 mL 의 에탄올 중 0.36 g (1.6 mmol)의 (E)-4-(헥스-3-엔-3-일)-3-메틸- 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 용액에 0.99 g (10 몰% Pd)의 탄소상 팔라듐 (50 % 습식, Degussa 형)을 첨가하였다. 반응물을 풍선을 통해 수소 분위기 하에서 유지하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시켜, 0.33 g (91 %)의 표제 화합물을 회색 오일 (이를 방치하면 고체화됨)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.12-1.29 (2H, m), 1.66-1.82 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.67 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.25 (1H, br s).
MS 계산치: 233; 측정치: 234 (M+H).
2-클로로-4-(헥산-3-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
4-(헥산-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온으로부터, 2-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸에 관해 앞서 기술한 방법에 따라 제조하였다 (분리 수율 68 %).
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.06-1.31 (2H, m), 1.68-1.93 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 3.30-3.37 (1H, m), 4.05 (3H, s), 7.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS 계산치: 251; 측정치: 252 (M+H).
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-4-(1-에틸부틸)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-아민
2-클로로-4-(헥산-3-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘에 관해 앞서 기술한 방법에 따라 제조하였다 (분리 수욜 47 %).
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14-1.32 (2H, m), 1.68-1.84 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.24-3.31(1H, m), 3.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.98 (1H, br s), 6.94 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.3 Hz).
MS 계산치: 430; 측정치: 431 (M+H).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007077095661-PCT00025
실시예 12
4-[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]헵탄-4-올
Figure 112007077095661-PCT00026
메틸-2-클로로-3-니트로벤조에이트
800 mL 디클로로메탄 중 20 g (99 mmol)의 2-클로로-3-니트로벤조산 슬러리를 빙조에서 냉각하였다. 디메틸포름아미드 (0.40 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 13.85 g (109 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (200 mL)을 적가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 세척하였다. 생성된 고체물을 여과 채취하고, 헥산으로 세척하고, 진공 건조시켜, 21.0 g (98 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (3H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz).
메틸 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조에이트
300 mL 의 THF 중 4.70 g (21.9 mmol)의 메틸 2-클로로-3-니트로벤조에이트의 용액에 300 mL 의 2-에탄올아민 (80 mmol)을 적가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시 키고, 여과 및 진공 농축시켜, 5.00 g (20.8 mmol, 95 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.68 (1H, br), 3.12 (2H, dd, J = 4.8, 10.2 Hz), 3.85 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.92 (1H, s), 6.69 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.72 (1H, br).
MS 계산치: 240; 측정치: 241 (M+H).
9-니트로-2,3-디히드로-4,1-벤족사제핀-5(1H)-온
150 mL 의 THF 중 2.00 g (8.32 mmol)의 메틸 2-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-니트로벤조에이트 용액에 6 N HCl (100 mL)을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (150 ml)로 희석하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 1.03 g (5.00 mmol, 60 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.91-3.95 (2H, m), 4.58-4.61 (2H, m), 6.79 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.96 (1H, br).
MS 계산치: 208; 측정치: 209 (M+H).
9-아미노-2,3-디히드로-4,1-벤족사제핀-5(1H)-온
500 mL 의 메탄올 중 500 mg (2.42 mmol)의 9-니트로-2,3-디히드로-4,1-벤족사제핀-5(1H)-온 용액을 질소로 비활성시켰다. 상기 용액에 100 mg 의 10 % 탄소상 팔라듐 (50 % 습식)을 첨가하고, 반응물을 수소로 퍼징하고, 풍선 압력의 수소 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 진공 농축시켜, 430 mg (99 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ: 3.00-3.03 (2H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 5.95 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz).
MS 계산치: 178; 측정치: 179 (M+H).
4,5-디히드로-7H-이미다조[4,5,1-jk][4,1]벤족사제핀-2,7(1H)-디온
20 mL 의 THF 중 200 mg (1.13 mmol)의 9-아미노-2,3-디히드로-4,1-벤족사제핀-5(1H)-온 용액에 280 mg (2 mmol)의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 진공 농축시키고,잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:1) 혼합물에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜, 286 mg (1.40 mmol, 70 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ: 4.25-4.27 (2H, m), 4.75-4.77 (2H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz).
MS 계산치: 204; 측정치: 205 (M+H).
2-클로로-4,5-디히드로-7H-이미다즈[4,5,1-jk][4,1]벤족사제핀-7-온
4,5-디히드로-7H-이미다조[4,5,1-jk][4,1]벤족사제핀-2,7(1H)-디온 (1.00 g, 4.89 mmol)을 15 mL 의 인 옥시클로라이드에 용해시키고, 110 ℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음과 함께 물에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 1.06 g (98 %)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS 계산치: 222; 측정치: 223 (M+H).
2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-4,5-디히드로-7H-이미다조[4,5,1-jk][4,1]벤족사제핀-7-온
0.1 mL 의 N-메틸-2-피롤리돈 중 2-클로로-4,5-디히드로-7H-이미다즈[4,5,1-jk][4,1]벤족사제핀-7-온 1.06 g (4.77 mmol)과 2,4-메틸아닐린 1.73 g (14.3 mmol)의 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:1)로 세척하여, 0.96 g (66 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.14 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.35-4.37 (2H, m), 4.78-4.80 (2H, m), 5.98 (1H, br), 6.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.87 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS 계산치: 307; 측정치: 308 (M+H).
4-[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]헵탄-4-올
30 mL 의 n-프로필마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 27 %) 환류 용액에 500 mg (1.63 mmol)의 2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-4,5-디히드로-7H-이미다조[4,5,1-jk][4,1]벤족사제핀-7-온을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 50 mL 의 물로 희석하고, 1 N HCl 로 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트에 용해하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 161 mg (0.41 mmol, 25 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1.23-1.41 (4H, m), 1.81- 1.91 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.45 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.87 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS 계산치: 395; 측정치: 396 (M+H).
하기의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007077095661-PCT00027
실시예 14
2-[2-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올
Figure 112007077095661-PCT00028
3 mL 의 에탄올 중 100 mg (0.25 mmol)의 9-니트로-2,3-디히드로-4,1-벤족사제핀-5(1H)-온 용액을 질소로 비활성시켰다. 상기 용액에 레이니 니켈의 에탄올 용액을 첨가하고, 반응물을 수소로 퍼징하고, 풍선 압력의 수소 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 27 mg (0.07 mmol, 28 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1.22-1.41 (4H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.87 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.45 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.87 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS 계산치: 379; 측정치: 380 (M+H).
실시예 15
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00029
7-브로모-2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
7-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (2.20 g, 9.69 mmol)을 30 mL 의 인 옥시클로라이드에 용해시키고, 혼합물을 110 ℃ 로 2 일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음과 함께 물에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 2.32 g 의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS 계산치: 243; 측정치: 244 (M+H).
7-브로모-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
0.5 mL 의 N-메틸-2-피롤리돈 중 7-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 2.32 g (9.69 mmol)과 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 4.98 g (29.1 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 2 일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 세척하여, 3.13 g (8.23 mmol, 85 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS 계산치: 379; 측정치: 380 (M+H).
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리플루오로아세트산염
1 mL 의 1,2-디메톡시에탄 중 25 mg (65.6 μmol)의 7-브로모-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민, 11.8 mg (78.7 μmol)의 2-에틸페닐보론산, 12.0 mg (13.1 μmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 12.5 mg (26.2 μmol)의 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 혼합물에 131 ㎕ 의 1 M 인산칼륨 3염기성 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 로 10 분간 마이크로파로 조사하여 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 필터 튜브 (Wattmann 사제)로 분리하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 2.5 mg (9.8 %)의 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23-7.41 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS 계산치: 405; 측정치: 406 (M+H).
실시예 16-60
실시예 15 에 기재된 방법과 유사하게, 표 4 에서의 실시예 16-54 를 트리플루오로아세트산염으로서 제조하고, 실시예 55-60 을 유리 염기로서 제조하였다.
Figure 112007077095661-PCT00030
Figure 112007077095661-PCT00031
Figure 112007077095661-PCT00032
Figure 112007077095661-PCT00033
Figure 112007077095661-PCT00034
Figure 112007077095661-PCT00035
Figure 112007077095661-PCT00036
Figure 112007077095661-PCT00037
Figure 112007077095661-PCT00038
Figure 112007077095661-PCT00039
Figure 112007077095661-PCT00040
Figure 112007077095661-PCT00041
Figure 112007077095661-PCT00042
실시예 61
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00043
7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
9 mL 의 톨루엔 중 280 mg (1.23 mmol)의 7-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 222 mg (1.48 mmol)의 2-에틸페닐보론산, 113 mg (0.0123 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 29 mg (0.0615 mmol)의 X-Phos 및 522 mg (2.46 mmol)의 인산칼륨 혼합물을 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세 척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 25-65 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 200 mg (64 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.34-2.52 (2H, m), 2.84 (3H, s), 6.86-6.98 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.18-7.39 (3H, m), 8.58 (1H, br s).
MS 계산치: 252; 측정치: 253 (M+H).
2-클로로-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
190 mg (0.753 mmol)의 7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 1.5 mL 의 인 옥시클로라이드의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 12 N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 3-10 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 123 mg (60 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.30-2.48 (2H, m), 3.19 (3H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.26-7.45 (5H, m), 7.60 (1H, m).
MS 계산치: 270, 272; 측정치: 271, 273 (M+H).
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
100 mg (0.369 mmol)의 2-클로로-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 239 mg (1.11 mmol)의 4-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린 혼합물을 120 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과 채취하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 뜨거운 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 실온으로 냉각 후, 결정을 여과 채취하고, 에틸 아세테이트 및 50 % 디메틸 설폭시드/메탄올 혼합물로 세척하여, 90 mg (54 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s), 2.40-2.55 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.79 (1H, br s), 6.88-6.92 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26-7.41 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS 계산치: 449, 451; 측정치: 450, 452 (M+H).
하기의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007077095661-PCT00044
실시예 64
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-7-{2-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00045
2-[2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]벤즈알데히드 33 mg (0.0813 mmol), 메틸 아민의 40 % 메탄올 용액 0.033 mL (0.325 mmol) 및 1 mL 의 에탄올의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 9.2 mg (0.244 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 15 mg (0.407 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC, 및 50-100 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5 mg (17 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.79 (1H, s), 6.87-6.89 (2H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.33-7.53 (5H, m).
실시예 65
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00046
1-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
1 mL 의 1-메틸-2-피롤리디논 중 50 mg (0.220 mmol)의 7-브로모-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 0.035 mL (0.440 mmol)의 3-메틸피라졸, 42 mg (0.0220 mmol)의 요오드화구리(I) 및 61 mg (0.440 mmol)의 탄산칼륨의 현탁액을 190 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로파로 조사하여 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 25 % 에틸아세테이트/n-헥산 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 함유 혼합물 57 mg 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 2.98 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.97-7.18 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.60 (1H, br s).
MS 계산치: 228; 측정치: 229 (M+H).
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
0.5 mL 의 인 옥시클로라이드 중 17 mg (0.0745 mmol)의 1-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 혼합물을 80 ℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 냉각 후, 인 옥시클로라이드를 진공 증발시켰다. 잔류물을 12 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 물 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 30 % 에틸아세테이트/n-헥산 혼합물로 용출되는 분취용 TLC 로 정제하여, 2-클로로-1-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다. 위에서 수득한 2-클로로-1-메틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸, 48 mg (0.223 mmol)의 4-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린 및 0.15 mL 의 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합물을 120 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시켰다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 물 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 75 % 에틸아세테이트/n-헥산 혼합물로 용출되는 분취용 TLC 로 정제하여, 5.7 mg (18 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.87 (1H, br s), 6.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00-7.13 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS 계산치: 425, 427; 측정치: 426, 428 (M+H).
실시예 66
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00047
7-히드라지노-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
16 mL 의 진한 염산 중 5.0 g (30.6 mmol)의 7-아미노-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 현탁액에 2.18 g (31.6 mmol)의 아질산나트륨 수용액 8 mL 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 염화주석 (II) (18.0 g, 94.9 mmol)을 10 mL 의 진한 염산에 용해시키고, 용액을 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 12 N 수산화나트륨으로 알칼리화하고, 이어서 에틸 아세테이트를 상기 현탁액에 첨가하였다. 24.6 mL 의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (107 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반 하였다. 수성 층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×1). 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류 고체를 헥산으로 세척하여, 표제 화합물의 Boc 유도체 8.53 g 을 황색 결정으로서 수득하였다. 메탄올 중 4 N 염화수소 100 mL 중 표제 화합물의 Boc 유도체 8.53 g (17.8 mmol) 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과 채취하고, 메탄올로 세척하여, 3.17 g (52 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.52 (3H, s), 6.79-6.82 (2H, m), 6.98 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, s), 10.03 (2H, s), 11.00 (1H, s).
7-(2,4-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
2 mL 의 아세트산 중 211 mg (0.986 mmol)의 7-히드라지노-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 현탁액에 0.13 mL (0.986 mmol)의 3,5-헵탄디온을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 50-80 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 221 mg (83 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.35-2.53 (2H, br), 2.69 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.85 (3H, s), 6.06 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 9.49 (1H, br s).
2-클로로-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
2 mL 의 인 옥시클로라이드 중 220 mg (0.814 mmol)의 7-(2,4-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 혼합물을 85 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 인 옥시클로라이드를 진공 증발시켰다. 잔류물을 빙냉수로 희석하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 물 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 25-50 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 181 mg (77 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.20 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
MS 계산치: 288, 290; 측정치: 289, 291 (M+H).
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
83 mg (0.287 mmol)의 2-클로로-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸, 186 mg (0.862 mmol)의 4-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린 및 0.15 mL 의 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합물을 110 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과 채취하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여, 112 mg (83 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.17 (3H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.07 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.09 (1H, s), 6.93-7.16 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS 계산치: 467, 469; 측정치: 468, 470 (M+H).
하기의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007077095661-PCT00048
실시예 69
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00049
7-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
2 mL 의 아세트산 중 257 mg (1.57 mmol)의 7-아미노-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 현탁액에 0.18 mL (1.57 mmol)의 2,5-헥산디온을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 25-50 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 258 mg (68 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.97 (6H, s), 2.79 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 9.45 (1H, s).
2-클로로-7-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
2 mL 의 인 옥시클로라이드 중 239 mg (0.991 mmol)의 7-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 혼합물을 85 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 인 옥시클로라이드를 진공 증발시켰다. 잔 류물을 얼음으로 희석하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 물 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 10-20 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 185 mg (72 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.94 (6H, s), 3.09 (3H, s), 5.95 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz).
MS 계산치: 259; 측정치: 260 (M+H).
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
90 mg (0.347 mmol)의 2-클로로-7-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸과 225 mg (1.04 mmol)의 4-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린의 혼합물을 110 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 60-90 % 에틸아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적된 분획을 채취하고, 진공 증발시키고, 잔류 고체물을 디에틸 에테르로 세척하여, 53.4 mg (35 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.99 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS 계산치: 438, 440; 측정치: 439, 441 (M+H).
실시예 70 - 71
표 7 의 실시예 70 및 71 을 실시예 15 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007077095661-PCT00050
실시예 72
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-7-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00051
상기 화합물을 실시예 66 에 기재된 방식과 유사하게 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.45 (1H, s), 6.91-6.96 (2H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.23 (5H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz). MS 계산치: 501, 503; 측정치: 502, 504 (M+H).
실시예 73
4-[1-(2-히드록시에틸)-2-(메시틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-7-일]헵탄-4-올
Figure 112007077095661-PCT00052
상기 화합물을 실시예 12 에 기재된 방식과 유사하게 제조하였다.
mp 267-270 ℃
1H NMR (CD3OD) δ: 1.24 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1.60-1.74 (4H, m), 2.16- 2.40 (4H, m), 2.52 (6H, s), 2.63 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.28 (2H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz). MS 계산치: 409; 측정치: 410 (M+H).
실시예 74
2-[2-(메시틸아미노)-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올
Figure 112007077095661-PCT00053
상기 화합물을 실시예 14 에서 앞서 기술한 방식과 유사하게 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.53 (6H, s), 2.63 (3H, s), 2.87 (1H, m), 4.21 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.45 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.27 (2H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
MS 계산치: 393; 측정치: 394 (M+H).
실시예 75
2-[2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-히드록시-1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에틸 아세테이트
Figure 112007077095661-PCT00054
피리딘 (5 mL) 중 4-[2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]헵탄-4-올 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (1 mL)로 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 97 mg (0.20 mmol, 89 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1.23-1.41 (4H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.85 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz). MS 계산치: 487; 측정치: 488 (M+H).
실시예 76
2-{2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-[(1E)-1-프로필부트-1-엔-1-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에틸 아세테이트 및 2-{2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸 페닐)아미노]-7-[(1Z)-1-프로필부트-1-엔-1-일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}에틸 아세테이트
Figure 112007077095661-PCT00055
디에틸 에테르 (10 mL) 중 2-[2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-히드록시-1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에틸 아세테이트 (50 mg, 0.10 mmol) 및 트리에틸실란 (1 mL)의 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 11 mg (0.023 mmol, 23 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.92 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1.28-1.49 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20-4.41 (4H, m), 5.57 (0.8H, t, J = 7.2 Hz), 5.65 (0.2H, t, J = 7.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.2 Hz). MS 계산치: 469; 측정치: 470 (M+H).
실시예 77
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00056
7-(1-에틸-1-히드록시프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M 용액; 32 mL, 96 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (5.00 g, 24.2 mmol)의 현탁액에 0 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 1 N HCl 로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/디에틸에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (3.39 g, 70 %). mp 199-201 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.90-2.20 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 6.90-7.05 (m, 3H), 9.10-9.30 (m, 1H).
MS 계산치: 234; 측정치: 235 (M+H).
7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
에탄올 (100 mL) 중 7-(1-에틸-1-히드록시프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (6.00 g, 25.6 mmol) 및 6 N HCl (20 mL)의 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 담황색 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS 계산치: 216; 측정치: 217 (M+H). 상기 미정제 물질을 에탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 10 % 탄소상 팔라듐 (50 % 습식; 1.00 g)으로 처리하고, 수소로 퍼징하고, 5 원자 수소 (5 atoms hydrogen) 하에서 7 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/디에틸에테르로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (3.02 g, 54 %)을 수득하였다. mp 130-132 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 6.85-6.98 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 10.2-10.5 (m, 1H).
MS 계산치: 218; 측정치: 219 (M+H).
4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) (94 mg, 0.57 mmol)을 사염화탄소 (250 mL) 중 7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (2.90 g, 13.3 mmol)과 N-클로로숙신이미드 (1.95 g, 14.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 에탄올/이소-프로판올로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (2.28 g, 68 %)을 수득하였다. mp 165-166 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H). MS 계산치: 251; 측정치: 252 (M+H).
2,4-디클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
인 옥시클로라이드 (28 g) 중 4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (1.17 g, 4.63 mmol) 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 10:1-1:1) 상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (1.03 g, 82 %)을 수득하였다. mp 94-95 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.90 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 계산치: 270; 측정치: 271 (M+H).
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
2,4-디클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (140 mg, 0.52 mmol), 4-브로모-2-메톡시-6-메틸아닐린 (335 mg, 1.55 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (5 방울)의 혼합물을 130 ℃ 에서 2 일 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 10:1-1:1), 이소-프로판올로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (115 mg, 49 %)을 수득하였다. mp. 218-220 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H). MS 계산치: 449; 측정치: 450 (M+H).
실시예 78 - 96 을 실시예 77 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 78
4-클로로-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00057
mp 219-221 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 1H).
MS 계산치: 405; 측정치: 406 (M+H).
실시예 79
4-클로로-N-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00058
mp 147-149 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.75-6.90 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m, 2H), 8.30-8.40 (m, 1H).
MS 계산치: 479; 측정치: 480 (M+H).
실시예 80
4-클로로-N-(2,4-디클로로페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00059
mp 130-132 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 계산치: 395; 측정치: 396 (M+H).
실시예 81
4-클로로-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00060
mp 126-128 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 8.30-8.40 (m, 1H). MS 계산치: 445; 측정치: 446 (M+H).
실시예 82
N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00061
mp 247-249 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.55-1.80 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 3.00-3.20 (m, 1H), 3.40-3.65 (m, 3H), 5.90-6.00 (m, 1H), 6.70-6.90 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H). MS 계산치: 434; 측정치: 435 (M+H).
실시예 83
4-클로로-N-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00062
mp 247-249 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.55-1.80 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 3.00-3.20 (m, 1H), 3.40-3.65 (m, 3H), 5.90-6.00 (m, 1H), 6.70-6.90 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H). MS 계산치: 389; 측정치: 390 (M+H).
실시예 84
N-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00063
mp 136-138 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 계산치: 440; 측정치: 441 (M+H).
실시예 85
N-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미 다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00064
mp 127-129 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 계산치: 440; 측정치: 441 (M+H).
실시예 86
N-(2-브로모-4-메틸페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00065
mp 174-176 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 계산치: 420; 측정치: 421 (M+H).
실시예 87
4-클로로-N-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00066
mp 122-123 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 계산치: 445; 측정치: 446 (M+H).
실시예 88
N5-[4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-N2,N2,4-트리메틸피리딘-2,5-디아민
Figure 112007077095661-PCT00067
mp 224-226 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.00-3.20 (m, 1H), 3.07 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H). MS 계산치: 385; 측정치: 386 (M+H).
실시예 89
N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00068
mp 210-211 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.00-7.20 (m, 2H). MS 계산치: 477; 측정치: 478 (M+H).
실시예 90
4-클로로-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00069
mp 204-206 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.75 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 계산치: 433; 측정치: 434 (M+H).
실시예 91
4-클로로-N-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00070
mp 146-148 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 계산치: 423; 측정치: 424 (M+H).
실시예 92
N-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미 다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00071
mp 145-147 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 계산치: 469; 측정치: 470 (M+H).
실시예 93
N-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00072
mp 145-147 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 계산치: 469; 측정치: 470 (M+H).
실시예 94
4-클로로-N-[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00073
mp 130-132 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 8.00-8.20 (m, 1H). MS 계산치: 473; 측정치: 474 (M+H).
실시예 95
4-클로로-N-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00074
mp 128-129 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (6 H, t, J=7.4 Hz) 1.65 - 1.88 (4 H, m) 3.14 - 3.27 (1 H, m) 3.88 (3 H, s) 6.94 - 7.04 (2 H, m) 7.20 - 7.28 (1 H, m) 7.55 (1 H, dd, J=8.8, 1.9 Hz) 7.66 (1 H, d, J=1.9 Hz) 8.20 (1 H, d, J=9.9 Hz)
MS 계산치: 429; 측정치: 430 (M+H).
실시예 96
4-브로모-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00075
mp 198-199 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.11 (bs, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H).
MS 계산치: 449; 측정치: 450 (M+H).
실시예 97
4-클로로-2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00076
N,N-디메틸포름아미드 (55 mL) 중 2,4-디클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (5.5 g, 20.2 mmol), 2,4-디클로로-6-메틸페놀 (10 g, 56.5 mmol) 및 탄산칼륨 (8.4 g, 60.8 mmol)의 용액을 100 ℃ 로 9 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 2,4-디클로로-6-메틸페놀 (5 g, 28.3 mmol) 및 탄산칼륨 (4.2 g, 30.4 mmol)을 첨가하고, 100 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 추가로, 2,4-디클로로-6-메틸페놀 (5 g, 28.3 mmol) 및 탄산칼륨 (4.2 g, 30.4 mmol)을 첨가하고, 100 ℃ 로 9 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 12.5 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고체물을 10 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여, 5.3 g (64 %)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 155-157 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J =7.2 Hz, 6H), 1.64-1.86 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 410; 측정치: 411 (M+H).
실시예 98 - 99 를 실시예 97 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 98
4-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00077
mp 87-89 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (6 H, t, J=7.3 Hz) 1.63 - 1.88 (4 H, m) 3.16 - 3.28 (1 H, m) 3.97 (3 H, s) 6.96 (1 H, d, J=8.2 Hz) 7.18 (1 H, d, J=8.2 Hz) 7.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz) 7.47 (1 H, d, J=2.5 Hz) 7.74 (1 H, d, J=8.8 Hz).
MS 계산치: 396; 측정치: 397 (M+H).
실시예 99
4-클로로-7-(1-에틸프로필)-2-(메시틸옥시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00078
mp 137-139 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (6 H, t, J=7.4 Hz) 1.65 - 1.87 (4 H, m) 2.17 (6 H, s) 2.30 (3 H, s) 3.17 - 3.29 (1 H, m) 3.97 (3 H, s) 6.87 - 6.95 (3 H, m) 7.12 (1 H, d, J=8.2 Hz).
MS 계산치: 370; 측정치: 371 (M+H).
실시예 100
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00079
7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-브로모-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디 히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (250 mg, 0.841 mmol), 무수 요오드화구리 (192 mg, 1.01 mmol), 및 메탄올 중 28 % 나트륨 메톡시드 (5.2 mL)의 용액을 100 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 표제 화합물 (190 mg, 0.765 mmol, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.81 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.65-1.80(4H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.90(3H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.85(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39(1H, br).
MS 계산치: 248; 측정치: 249 (M+H).
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
인 옥시클로라이드 (2.14 mL) 중 7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (190 mg, 0.765 mmol)의 혼합물을 110 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 10:1-1:1)로 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (123 mg, 60 %)을 수득하였다.
MS 계산치: 266; 측정치: 267 (M+H).
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (120 mg, 0.450 mmol), 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 (231 mg, 1.35 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.5 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 2 일 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 10:1-1:1)로 정제하고, 이소-프로판올로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (100 mg, 55 %)을 수득하였다.
mp 188-189 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.89 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 계산치: 401; 측정치: 402 (M+H).
실시예 101
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00080
7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
헥사메틸인산 트리아미드 (5 mL) 중 4-브로모-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (250 mg, 0.84 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (194 mg, 0.168 mmol), 테트라메틸주석 (1.16 mL, 8.4 mmol) 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 90:10 - 50:50)로 정제하여, 표제 화합물 (111 mg, 0.48 mmol, 57 %)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.82 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.55-1.80(4H, m), 2.38 (3H, s), 3.10-3.20 (1H, m), 3.65 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87(1H, d, J = 8.4 Hz), 10.15(1H, br).
MS 계산치: 232; 측정치: 233 (M+H).
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸
인 옥시클로라이드 (1.23 mL) 중 7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1,3-디히드로 -2H-벤즈이미다졸-2-온 (105 mg, 0.452 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 10:1-1:1)로 정제하고, 에틸 아세테이트/n-헥산으로 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (100 mg, 88 %)을 수득하였다.
MS 계산치: 250; 측정치: 251 (M+H).
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (100 mg, 0.399 mmol), 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 (205 mg, 1.20 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.2 mL)의 혼합물을 120 ℃ 에서 2 일 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 10:1-1:1)로 정제하고, 이소-프로판올로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (53 mg, 34 %)을 수득하였다.
mp 201-202 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.00 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80-6.95 (m, 3H). MS 계산치: 385; 측정치: 386 (M+H).
실시예 102
이소프로필[4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트
Figure 112007077095661-PCT00081
메틸 2,3-디아미노벤조에이트
메탄올 (800 mL) 중 메틸 2-아미노-3-니트로벤조에이트 (15 g, 76.5 mmol)의 현탁액에 10 % 탄소상 팔라듐 (50 % 습식; 6.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류 고체를 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하여, 11.57 g (69.6 mmol, 91.0 %)의 표제 화합물을 진한 황색 침정(針晶)으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.33 (2H, br s), 3.07 (3H, s), 5.56 (2H, br s), 6.60 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
MS 계산치: 166; 측정치: 167 (M+H).
메틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 메틸 2,3-디아미노벤조에이트 (10.5 g, 63.2 mmol) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (10.2 g, 63.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체물을 여과 채취하고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 10.2 g (53.1 mmol, 84.0 %)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) d: 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 10.82 (2H, br s).
MS 계산치: 192; 측정치: 193 (M+H).
4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (513 mg, 2.67 mmol) 현탁액에 디에틸 에테르 중 에틸 마그네슘 브로마이드 3 M 용액 (3.6 ml, 10.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 20 시간 동안 환류시켰다. 디에틸 에테르 중 에틸 마그네슘 브로마이드 3 M 용액 (5.3 mL, 16.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 30 시간 동안 환류시켰 다. 반응 혼합물을 6 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여, 440 mg (2.00 mmol, 74.8 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.76-1.98 (4H, m), 2.19 (1H, br s), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 9.16 (1H, br s), 9.44 (1H, br s).
MS 계산치: 220; 측정치: 203 (M-H2O+H).
4-[(1E)-1-에틸프로프-1-엔-1-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 4-[(1Z)-1-에틸프로프-1-엔-1-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
에탄올 (6 mL) 중 4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (410 mg, 1.86 mmol) 용액에 6 N 염산 (1.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 물 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔을 통과시키고, 진공 농축시켜, 364 mg (1.80 mmol, 96.8 %)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.49 (0.75H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (2.25H, d, J = 6.9 Hz), 2.36 (0.5H, q, J = 7.5 Hz), 2.50 (1.5H, q, J = 7.5 Hz), 5.62-5.75 (1H, m), 6.82-7.08 (3H, m), 8.29 (0.25H, s), 8.42 (0.75H, s), 9.30 (1H, s).
MS 계산치: 202; 측정치: 203 (M+H).
4-(1-에틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
에탄올 (3 mL) 중 4-[(1E)-1-에틸프로프-1-엔-1-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 4-[(1Z)-1-에틸프로프-1-엔-1-일]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 혼합물 (329 mg, 1.63 mmol) 및 포름산암모늄 (820 mg, 13.0 mmol)의 현탁액에 10 % 탄소상 팔라듐 (50 % 습식; 120 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×1). 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜, 354 mg (>99 %)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.80 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.82 (4H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 9.44 (1H, s), 9.54 (1H, s).
MS 계산치: 204; 측정치: 205 (M+H).
tert-부틸 4-(1-에틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 4-(1-에틸프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (7.25 g, 35.5 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (4.34 g, 35.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.16 ml, 35.5 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×2), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-40 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7.87 g (25.9 mmol, 72.8 %)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.79 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.83 (4H, m), 1.68 (9H, s), 2.40-2.60 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.93 (1H, s).
tert-부틸 4-(1-에틸프로필)-3-(2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(1-에틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트 (7.70 g, 25.3 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (3.84 g, 27.8 mmol) 및 이소프로필 브로모아세테이트 (3.60 ml, 27.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염화나트륨 수용액 (×2) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농 축시켰다. 잔류물을 5-20 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8.95 g (22.1 mmol, 87.5 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.53-1.76 (4H, m), 1.67 (9H, s), 2.57-2.68 (1H, m), 4.80 (2H, s), 5.02-5.14 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
이소프로필 [7-(1-에틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트
에틸 아세테이트 (10 ml) 중 tert-부틸 4-(1-에틸프로필)-3-(2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트 (8.95 g, 22.1 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중 염화수소 4 N 용액 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-20 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류 고체물을 헥산으로 세척하여, 5.76 g (18.9 mmol, 85.6 %)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.81 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.55-1.79 (4H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 4.82 (2H, s), 5.05-5.15 (1H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.12 (1H, s).
MS 계산치: 304; 측정치: 305 (M+H).
이소프로필 [4-클로로-7-(1-에틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트
사염화탄소 (350 mL) 중 이소프로필 [7-(1-에틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트 (5.29 g, 17.4 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (2.55 g, 19.1 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (86 mg, 0.522 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 물 (×1) 및 염수 (×1)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 10-50 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.83 g (11.3 mmol, 65.0 %)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.57-1.78 (4H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 4.80 (2H, s), 5.02-5.14(1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (1H, s).
MS 계산치: 338; 측정치: 339 (M+H).
이소프로필 [2,4-디클로로-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트
이소프로필 [4-클로로-7-(1-에틸프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트 (3.73 g, 11.0 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (20 mL) 혼합물을 100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 인 옥시클로라이드를 진공 증발시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-15 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.82 g (10.7 mmol, 97.2 %)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.81 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.62-1.83 (4H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 5.06-5.21 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS 계산치: 356, 358; 측정치: 357, 359 (M+H).
이소프로필 [4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트
이소프로필 [2,4-디클로로-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트 (1.60 g, 4.48 mmol), (4-클로로-2-메톡시-6-메틸)아닐린 (3.18 g, 18.6 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (1 mL)의 혼합물을 110 ℃ 에서 4.5 일 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×1). 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-20 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류 고체물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 세척하여, 1.18 g (2.40 mmol, 53.5 %)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 여과액을 분취용 HPLC 로 정제하여, 204 mg (0.414 mmol, 9.2 %)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. mp 205-207 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.82 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.58-1.81 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.09-5.20 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS 계산치: 491, 493; 측정치: 492, 494 (M+H).
실시예 103
2-[4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올
Figure 112007077095661-PCT00082
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 이소프로필[4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세테이트 (453 mg, 0.920 mmol)의 용액에 리튬 테트라히드로보레이트 (60 mg, 2.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (×2). 수합된 유기층을 염수로 세척하고 (×1), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하여, 250 mg (0.573 mmol, 62.3 %)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다. 여과액을 진공 농축시키고, 잔류 고체물을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여, 91 mg (0.209 mmol, 22.7 %)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
1PH NMR (CDCl3B) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.83 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.45-2.60 (1H, br), 2.79-2.87 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.43 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50-7.70 (1H, br).
MS 계산치: 435, 437; 측정치: 436, 438 (M+H).
실시예 104
[4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세트산
Figure 112007077095661-PCT00083
메탄올 (5 mL) 중 2-[4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-에틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에탄올 (861 mg, 1.75 mmol)의 용액에 8 N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 6 N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고,잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시켜, 781 mg (1.73 mmol, 99.1 %)의 표제 화합물을 무정형으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.76 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.73 (4H, m), 2.07 (3H, s), 3.06-3.15 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93-6.99 (3H, m), 8.64 (1H, s).
MS 계산치: 449, 451; 측정치: 450, 452 (M+H).
실시예 105
1-{4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure 112007077095661-PCT00084
메틸 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
사염화탄소 (40 mL) 중 메틸 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.42 mmol), N-클로로숙신이미드 (355 mg, 2.66 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (20 mg, 0.12 mmol)의 용액을 2 일 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 167 mg (0.07 mmol, 29 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, br).
MS 계산치: 240; 측정치: 241 (M+H).
메틸 2,4-디클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메틸 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.63 mmol)를 3 mL 의 인 옥시클로라이드에 용해시키고, 110 ℃ 로 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 분쇄된 얼음에 붓고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 생성물 (147 mg, 90 %)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS 계산치: 257; 측정치: 258 (M+H).
메틸 4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메틸 2,4-디클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.39 mmol)와 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 (200 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 130 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 68 mg (0.17 mmol, 44 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.17 (1H, br), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS 계산치: 393; 측정치: 394 (M+H).
1-{4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-2,2-디메틸프로판-1-온
tert-부틸 리튬의 n-펜탄 용액 (1.46 M, 0.5 ml)을 디에틸 에테르 (5 mL) 중 메틸 4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 -78 ℃ 에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하였다. 생성물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 31 mg (0.073 mmol, 32 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
mp. 249-250 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.10 (1H, br), 6.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS 계산치: 419; 측정치: 420 (M+H).
실시예 106
3-{4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-2,2,4,4-테트라메틸펜탄-3-올
Figure 112007077095661-PCT00085
tert-부틸 리튬의 n-펜탄 용액 (1.46 M, 0.5 ml)을 디에틸 에테르 (5 ml) 중 메틸 4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 -78 ℃ 에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하였다. 생성물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켜, 5 mg (0.010 mmol, 5 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
mp. 246-248 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (18H, s), 2.20 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.76 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS 계산치: 477; 측정치: 478 (M+H).
실시예 107
3-{4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-2,4-디메틸펜탄-3-올
Figure 112007077095661-PCT00086
디에틸에테르 (3 mL) 중 메틸 4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol) 용액에 이소프로필 리튬의 펜탄 용액 (0.7 M 용액, 5 mL)을 -78 ℃ 에서 적가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 N 염산으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-95 % 아세토니트릴/물 구배 혼합물로 용출되는 분취용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (153 mg, 68 %)을 수득하였다.
mp. 218-219 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.19 (s,3H), 2.31-2.43 (m, 2H), 3.77 (s,3H), 3.87 (s,3H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 449; 측정치: 450 (M+H).
실시예 108
4-클로로-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-이소프로필-2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00087
트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 3-{4-클로로-2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-2,4-디메틸펜탄-3-올 (75 mg, 0.17 mmol) 용액을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-95 % 아세토니트릴/물 구배 혼합물로 용출되는 분취용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (58 mg, 80 %)을 수득하였다.
mp. 166-168 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.82 (s,3H), 2.37 (s,3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.19 (s,3H), 3.67 (s,3H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS 계산치: 431; 측정치: 432 (M+H).
실시예 109
4-클로로-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-[(1Z)-1-에틸프로프-1-엔-1-일]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00088
실시예 109 를 실시예 108 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
mp. 166-168 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.32-2.57 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.52 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 403; 측정치: 404 (M+H).
실시예 110-124 를 실시예 77 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 110
4-클로로-N-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00089
mp 237-238 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.00-6.05 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 409; 측정치: 410 (M+H), 412.
실시예 111
4-클로로-N-(2,4-디메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00090
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H).
MS 계산치: 402; 측정치: 403 (M+H), 405.
실시예 112
4-클로로-N-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00091
mp 178-180 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55- 1.80 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.20-7.30 (m. 2H), 8.24 (s, 1H).
MS 계산치: 453; 측정치: 454 (M+H).
실시예 113
4-클로로-N-[2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00092
mp 206-208 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.25-8.65 (br, 1H).
MS 계산치: 493; 측정치: 494 (M+H).
실시예 114
4-클로로-N-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00093
mp 230-232 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 6H), 3.20-3.90 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 3H).
MS 계산치: 417; 측정치: 418 (M+H).
실시예 115
N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00094
mp 234-236 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.55-1.80 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 6H), 3.15-3.80 (m, 4H), 5.90-6.20 (br, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H).
MS 계산치: 463; 측정치: 464 (M+H).
실시예 116
5-{[4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노}-4-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112007077095661-PCT00095
mp 237-239 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.00-1.80 (m, 8H), 2.10-2.30 (m, 3H), 3.20-4.85 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 6.30-7.70 (m, 4H), 8.35-8.60 (br, 1H).
MS 계산치: 386; 측정치: 387 (M+H).
실시예 117
4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00096
mp 236-238 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.60-1.95 (m, 8H), 2.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 409; 측정치: 410 (M+H).
실시예 118
4-클로로-2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00097
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.15-1.30 (m, 4H), 1.60- 1.80 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 4.20 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.45-7.30 (m, 5H).
MS 계산치: 411; 측정치: 412 (M+H).
실시예 119
1-[4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
Figure 112007077095661-PCT00098
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.15-1.30 (m, 4H), 1.55-1.75 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 3.0Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 425; 측정치: 426 (M+H).
실시예 120
1-[4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-7-메톡시- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀
Figure 112007077095661-PCT00099
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.05-1.20 (m, 4H), 1.50-1.90 (m, 8H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80-4.30 (br, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 439; 측정치: 440 (M+H).
실시예 121
5-브로모-N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00100
mp. 276-278 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66-1.84 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.80-6.20 (br, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H). MS 계산치: 493; 측정치: 494 (M+H).
실시예 122
5-클로로-4-{[4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메틸)페놀
Figure 112007077095661-PCT00101
mp 197-199 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 5H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H),7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H).
MS 계산치: 473; 측정치: 474 (M+H).
실시예 123
4-클로로-N-[2,4-디메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00102
mp 196-198 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.15-1.30 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
MS 계산치: 483; 측정치: 484 (M+H).
실시예 124-144 를 실시예 97 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 124
4-클로로-2-(메시틸옥시)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00103
mp 165-167 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.85-6.95 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 398; 측정치: 399 (M+H).
실시예 125
4-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00104
mp 168-169 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 390; 측정치: 391 (M+H), 393.
실시예 126
4-클로로-2-(2,6-디메톡시-4-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00105
mp 161-162 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 402; 측정치: 403 (M+H), 405.
실시예 127
4-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00106
mp 87-88 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.10-1.40 (m, 4H), 1.60-1.90 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS 계산치: 424; 측정치: 425 (M+H).
실시예 128
2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00107
mp 97-99 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.10-1.40 (m, 4H), 1.60-1.90 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS 계산치: 470; 측정치: 471 (M+H).
실시예 129
4-클로로-2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00108
mp 148-150 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.10-1.40 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 438; 측정치: 439 (M+H).
실시예 130
4-클로로-2-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00109
mp 160-162 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.15-1.40 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H).
MS 계산치: 418; 측정치: 419 (M+H).
실시예 131
2-(4-브로모-2,6-디메틸페녹시)-4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00110
mp 155-157 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H).
MS 계산치: 464; 측정치: 465 (M+H).
실시예 132
4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-2-(2,4,6-트리클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00111
mp 148-150 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (s, 1H).
MS 계산치: 458; 측정치: 459 (M+H).
실시예 133
4-클로로-2-(2,6-디메톡시-4-메틸페녹시)-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00112
mp 203-205 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.15-1.40 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 430; 측정치: 431 (M+H).
실시예 134
9-{[4-클로로-1-메틸-7-(1-프로필부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥시}- 1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온
Figure 112007077095661-PCT00113
mp 150-152 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.15-1.40 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 451; 측정치: 452 (M+H).
실시예 135
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00114
mp 114-115 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
MS 계산치: 440; 측정치: 441 (M+H), 443, 445.
실시예 136
5-브로모-2-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00115
mp 214-216 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.83(m, 4H), 2.18(s, 6H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.08-7.10 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 433; 측정치: 434 (M+H).
실시예 137
2-(4-브로모-2,6-디메틸페녹시)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00116
mp 197-198 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.75-1.82 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H).
MS 계산치: 434; 측정치: 435 (M+H).
실시예 138
4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-2-(2,4,6-트리클로로페녹시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00117
mp 155-157 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.77 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H).
MS 계산치: 430; 측정치: 431 (M+H).
실시예 139
4-클로로-7-(1-에틸프로필)-2-[(4-메톡시-2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00118
mp 183-184 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 387; 측정치: 388 (M+H).
실시예 140
4-클로로-2-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00119
mp 145-147 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.68-1.82 (m, 4H), 3.20-3.24 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H).
MS 계산치: 480; 측정치: 481 (M+H).
실시예 141
3-{[4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥시}- N,N,2,6-테트라메틸피리딘-4-아민
Figure 112007077095661-PCT00120
mp 175-177 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 400; 측정치: 401 (M+H).
실시예 142
3,5-디클로로-4-{[4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥시}-N,N-디메틸아닐린
Figure 112007077095661-PCT00121
mp 200-202 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.68-1.81 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.62 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 439; 측정치: 440 (M+H).
실시예 143
3,5-디클로로-2-{[4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥시}-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112007077095661-PCT00122
mp 141-143 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.67-1.81 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 467; 측정치: 468 (M+H).
실시예 144
4-클로로-2-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸--프로필)-1-메틸- 1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00123
mp 165-167 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.75-1.82 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS 계산치: 406; 측정치: 407 (M+H).
실시예 145
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00124
2,4-디클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (200 mg, 0.750 mmol), 2,4-디클로로-6-메틸페놀 (398 mg, 2.25 mmol), 탄산칼륨 (311 mg, 2.25 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.5 ml)의 혼합물을 120 ℃ 에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 2-30 % 에틸 아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (109 mg, 36 %)을 수득하였다.
mp 130-131 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
MS 계산치: 406; 측정치: 407 (M+H), 409.
실시예 146
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00125
실시예 146 을 실시예 145 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
mp 106-107 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.50-1.85 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
MS 계산치: 436; 측정치: 437 (M+H), 439, 441.
실시예 147
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-올
Figure 112007077095661-PCT00126
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 삼불화붕소의 디클로로메탄 용액 (1M, 2 mL)을 0 ℃ 에서 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 및 헥산 (1:1)으로 세척하여, 표제 화합물 (67 mg, 86 %)을 수득하였다.
mp 175-177 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.82 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.00-6.40 (br, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 422; 측정치: 423 (M+H).
실시예 148
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-4-(디플루오로메톡시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00127
수산화칼륨 수용액 (50 % 용액)에 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-올의 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 20 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 클로로디플루오로메탄을 0 ℃ 에서 30 분간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-95 % 아세토니트릴/물 구배 혼합물로 용출되는 분취용 HPLC 로 정제하여, 오일로서의 표제 화합물 (24 mg, 43 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.64-1.87 (m, 4H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.09 (t, J = 76 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS 계산치: 472; 측정치: 473 (M+H).
실시예 149
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-4-(2-푸릴)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00128
7-(1-에틸프로필)-4-(2-푸릴)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
톨루엔 (2 ml) 중 4-브로모-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (150 mg, 0.505 mmol) 및 2-(트리부틸스타닐)푸란 (361 mg, 1.01 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (117 mg, 0.101 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 5-95 % 아세토니트릴/물 구배 혼합물로 용출되는 분취용 HPLC 로 정제하여, 81 mg (0.285 mmol, 56 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 2.1, 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
MS 계산치: 284; 측정치: 285 (M+H).
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-4-(2-푸릴)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
인 옥시클로라이드 (0.78 ml, 8.33 mmol) 중 7-(1-에틸프로필)-4-(2-푸릴)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (79 mg, 0.278 mmol)의 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 1-30 % 에틸 아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 44 mg (0.145 mmol, 52 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS 계산치: 302; 측정치: 303 (M+H), 305.
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-4-(2-푸릴)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-4-(2-푸릴)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (42 mg, 0.139 mmol), 2-브로모-4-클로로페놀 (87 mg, 0.417 mmol) 및 탄산칼륨 (58 mg, 0.417 mmol)의 혼합물을 120 ℃ 로 18 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 1-20 % 에틸 아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 45 mg (0.0950 mmol, 68 %)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 159-162 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.70-1.85 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.47 (dd, J = 1.5, 3.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS 계산치: 472; 측정치: 473 (M+H), 475.
실시예 150
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴
Figure 112007077095661-PCT00129
7-(1-에틸프로필)-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니 트릴
1-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중 4-브로모-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (300 mg, 1.01 mmol) 및 구리 시아나이드 (116 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 마이크로파 (200 w)로 150 ℃ 에서 1 시간 동안 조사하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 50 % 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 세척하여, 표제 화합물 (209 mg, 86 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 1.57-1.83 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
MS 계산치: 243; 측정치: 244 (M+H).
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴
7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (3.80 g, 15.6 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (50 mL) 혼합물을 120 ℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음 분쇄물에 붓고, 30 분간 교반하고, 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (3.76 g, 92 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.91 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 261; 측정치: 262 (M+H).
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴 (250 mg, 0.957 mmol), 2-브로모-4-클로로페놀 (595 mg, 2.87 mmol), 탄산칼륨 (397 mg, 2.87 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.5 ml) 혼합물을 120 ℃ 에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 2-30 % 에틸 아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올로부터 결정화하여, 무색 결정으로서의 표제 화합물 (134 mg, 32 %)을 수득하였다.
mp 136-137 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.90 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2,4, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
MS 계산치: 431; 측정치: 432 (M+H), 434.
실시예 151
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴
Figure 112007077095661-PCT00130
실시예 151 을 실시예 150 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
mp 192-192 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 401; 측정치: 402 (M+H), 404.
실시예 152
2-[(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)아미노]-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴
Figure 112007077095661-PCT00131
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴 (1.00 g, 3.82 mmol), 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 (1.97 g, 11.50 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리돈 (0.5 ml)을 130 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (670 mg, 44 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.64-1.85 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 6.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 계산치: 396; 측정치: 397 (M+H). mp. 223-225 ℃.
실시예 153
메틸 2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
Figure 112007077095661-PCT00132
메틸 7-(1-에틸프로필)-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
7-(1-에틸프로필)-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴 (1.50 g, 6.17 mmol), 수산화칼륨 (20.0 g, 356 mmol), 물 (30 ml) 및 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 N 염산을 첨가하고, 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜, 미정제 카르복실산을 수득하였다. 트리메틸 오르소아세테이트 (10 ml) 및 톨루엔 (10 ml)을 잔류물에 첨가하고, 100 ℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 35 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.31 g (4.74 mmol, 77 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.44 Hz, 6H), 1.57-1.88 (m, 4H), 3.15-3.31 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
MS: 계산치: 276; 측정치: 277 (M+H).
메틸 2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 7-(1-에틸프로필)-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (1.30 g, 4.70 mmol)와 포스포릴 클로라이드 (10 ml)의 혼합물을 100 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 진공 농축시켜, 과량의 시약을 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 10 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 컬럼 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 1.18 g (4.00 mmol, 85 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.64-1.91 (m, 4H), 3.27-3.40 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.29 Hz, 1H).
메틸 2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (1.15 g, 3.90 mmol), 4,6-디클로로-o-크레졸 (2.07 g, 11.70 mmol), 탄산칼륨 (2.16 g, 15.60 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 110 ℃ 로 5 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 15 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.41 g (3.24 mmol, 83 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp 177-178 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.44 Hz, 6H), 1.65-1.92 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.03 (s, 3H) 7.06 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.29 Hz, 1H).
MS: 계산치: 435; 측정치: 436 (M+H).
실시예 154
[2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일]메탄올
Figure 112007077095661-PCT00133
메틸 2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 2.30 mmol), 리튬 보로히드라이드 (100 mg, 4.60 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ml)의 혼합물을 55 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 30 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 920 mg (2.26 mmol, 98 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp 141-143 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.66-1.88 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.16-3.30 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.31 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.85 (d, J = 6.22 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.20 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.32 (d, J =2.45 Hz, 1H).
MS: 계산치: 407; 측정치: 408 (M+H).
실시예 155
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드
Figure 112007077095661-PCT00134
[2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일]메탄올 (100 mg, 0.25 mmol), 산화망간 (IV) (428 mg, 4.92 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 50 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 93 mg (0.23 mmol, 93 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp 148-149 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.44 Hz, 6H), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.72 (d ,J = 8.10 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 156
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00135
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드 (93 mg, 0.23 mmol), 피롤리딘 (33 mg, 0.46 mmol), 아세트산 (0.5 ml) 및 에틸 아세테이트 (1.5 ml)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (244 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 5 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 알루미나 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 100 mg (0.22 mmol, 94 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp 107-108 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.65-1.86 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.47-2.59 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.98 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.45 Hz, 1H).
MS: 계산치: 460; 측정치: 461 (M+H).
실시예 157
N-{[2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}-N-메틸에탄아민
Figure 112007077095661-PCT00136
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드 (120 mg, 0.296 mmol), 메틸 아민 (2M 테트라히드로푸란 용액, 1.48 ml, 2.96 mmol), 아세트산 (0.5 ml) 및 에틸 아세테이트 (2.0 ml)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (314 mg, 1.48 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 5 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 알루미나 상의 크로마토그래피로 정제하여, 93 mg (0.21 mmol, 70 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 1.65-1.87 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.42 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 3.16-3.31 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.98 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.88 Hz, 1H).
MS: 계산치: 448; 측정치: 449 (M+H).
실시예 158
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00137
메틸 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산 (23.5 g, 0.10 mol), 트리메틸 오르소아세테이트 (60.1 g, 0.50 mol) 및 톨루엔 (60 ml)의 혼합물을 80 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고 재농축하여, 과량의 시약을 제거하였다. 잔류물을 1-10 % 에틸 아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 24.9 g (0.50 mol 100 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 3.97 (s, 3H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
메틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.49 g 0.01 mol), 아황산수소나트륨 (8.71 g, 0.05 mol), 에탄올 (20 ml) 및 물 (20 ml)의 혼합물을 50 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 5 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.46 g (6.67 mmol 67 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 5.50-6,20 (brs, 2H), 6.85 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.48 Hz, 1H).
MS 계산치: 219; 측정치: 220 (M+H).
메틸 2-(아세틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (8.00 g, 0.036 mol), 아세트산 무수물 (11.18 g, 0.109 mol), 피리딘 (8.62 g, 0.109 mol) 및 클로로포름 (20 ml) 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 물을 1N 염산 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 50 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 8.10 g (0.031 mol 86 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp 86-87 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.32 (dd, J = 1.41, 8.38 Hz,1H), 8.14 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
MS 계산치: 261; 측정치: 262 (M+H).
메틸 2-(아세틸아미노)-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
빙냉 질산 (발연) (20 ml)에 메틸 2-(아세틸아미노)-4-(트리플루오로메틸) 벤조에이트 (7.30 g, 0.028 mol)를 나누어 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 30 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.20 g (0.010 mol, 38 %)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.68 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).
메틸 2-아미노-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메탄올 용액 (10 ml) 중 메틸 2-(아세틸아미노)-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.00g, 3.27 mmol) 및 10 % 염산의 혼합물을 55 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 30 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 780 mg (0.030 mol, 90 %)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.95 (s, 3H), 6.90-7.15 (brs, 2H), 6.99 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.29 Hz, 1H).
메틸 2,3-디아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
에탄올 (300 ml) 중 메틸 2-아미노-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.80 g, 0.022 mol), 포름산암모늄 (30.0 g, 0.476 mol)의 교반 용액에 10 % 탄소상 팔라듐 (500 mg)을 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 20 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5.10 g (0.022 mol, 99 %)의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.87 (brs, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.68 (brs, 2H), 6.88 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.67 Hz, 1H).
MS 계산치: 234; 측정치: 235 (M+H).
메틸 2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
톨루엔 (50 ml) 중 메틸 2,3-디아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.10 g, 0.022 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.26 g, 0.048 mol)의 교반 용액에 톨루엔 (20 ml) 중 트리포스젠 (2.58 g, 0.0087 mol) 용액을 적가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 1 N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 50 % 디이소프로필에테르/n-헥산 용액을 잔류물에 첨가하고, 백색 침전물을 여과하고, 동일 용매로 세척하여, 5.00 g (0.019 mol, 87 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp. 281-283 ℃
1H NMR (DMSO - d6) δ 3.92 (s, 3H) 7.32 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 11.23 (s, 1H), 11.63 (s, 1H).
MS 계산치: 260; 측정치: 261 (M+H)
메틸 3-메틸-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
메틸 2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (2.34 g, 9.00 mmol), 디-t-부틸 디탄산염 (4.32 g, 20.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (240 ml)의 교반 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (800 mg, 20.0 mmol)을 나누어 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 50 % 디이소프로필에테르/n-헥산 용액을 잔류물에 첨가하고, 백색 침전물 (출발 물질)을 여과 제거하였다. 여과액을 진공 농축시켜, 미정제 1-tert-부틸 4-메틸 2-옥소-7-(트리플루오로-메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 미정제 디카르복실레이트, 요오드화메틸 (2.82 g, 20.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)의 교반 혼합물에 60 % 수소화나트륨 (800 mg, 20.0 mmol)을 나누어 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜, 미정제의 1-tert-부틸 4-메틸 3-메틸-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1,4-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 미정제 1,4-디카르복실레이트 및 트리플루오로아세트산 (5 ml)의 혼 합물을 50 ℃ 에서 10 분간 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 20 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.13 g (4.12 mmol 46 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.57 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.75, 8.48 Hz, 1H), 9.36 (brs, 1H).
MS 계산치: 274; 측정치: 275 (M+H).
7-(1-에틸프로프-1-엔-1-일)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 메틸 3-메틸-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (2.80 g, 10.2 mmol)의 빙냉 용액에 디에틸에테르 중 3 M 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (13.6 ml, 40.8 mmol)을 적가하고, 45 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 물을 조심스럽게 첨가하여, 과량의 시약을 분해하였다. 2 N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 에탄올 (40 ml) 및 진한 염산 (10 ml)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액을 잔류물에 첨가하 고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 20 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 609 mg (2.14 mmol, 21 %, 시스/트랜스 = 3/1)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.50 Hz, 3H x 0.75,), 1.06 (t, J = 7.44 Hz, 3H x 0.25,), 1.39-1.45 (m, 3H x 0.25), 1.83 (d, J = 6.78 Hz, 3H x 0.75), 2.19-2.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 5.49 (q, J = 6.78 Hz, 1H x 0.75), 5.74 (q, J = 6.78 Hz, 1H x 0.25), 6.80 (d, J = 8.10 Hz, 1H x 0.25), 6.86 (d, J = 8.10 Hz, 1H x 0.75), 7.19 (d, J = 8.29 Hz, 1H x 0.75), 7.24 (d, J = 8.28 Hz, 1H x 0.25), 9.07 (s, 1H).
MS 계산치: 284; 측정치: 285 (M+H).
7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
7-(1-에틸프로프-1-엔-1-일)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (486 mg, 1.71 mmol), 10 % 탄소상 팔라듐 (200 mg) 및 아세트산 (5 ml)의 혼합물을 5 원자의 수소 하에 50 ℃ 에서 2 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 중탄산나트륨 포화수용액을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 디이소프 로필에테르/n-헥산으로부터 재결정하여 정제시킴으로써, 350 mg (1.22 mmol, 72 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp. 205-206 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.44 Hz, 6H), 1.58-1.88 (m, 4H), 3.14-3.36 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 8.92 (brs, 1H).
MS 계산치: 286; 측정치: 287 (M+H).
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로-메틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (310 mg, 1.08 mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (5 ml)의 혼합물을 110 ℃ 로 1 시간 동안 가열하고, 진공 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 재농축시켜, 과량의 시약을 제거하였다. 중탄산나트륨 포화수용액을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 20 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 300 mg (0.99 mmol, 91 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.50 Hz, 6H), 1.65-1.91 (m, 4H), 3.24-3.40 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.10 Hz, 1H).
MS 계산치: 304; 측정치: 305 (M+H).
N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸 (290 mg, 0.95 mmol), 4-클로로-2-메톡시-6-메틸아닐린 (491 mg, 2.86 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리디논 (3 방울)을 110 ℃ 로 72 시간 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 포화수용액을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 10 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필에테르/n-헥산으로부터 재결정하여, 140 mg (0.32 mmol, 34 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp. 187-188 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.63-1.89 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.29 Hz, 1H).
MS 계산치: 440; 측정치: 441 (M+H).
실시예 159
N-(2-브로모-4-클로로페닐)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민
Figure 112007077095661-PCT00138
실시예 159 를 실시예 158 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다..
mp. 151-152 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.44 Hz, 6H), 1.65-1.91 (m, 4H), 3.19-3.34 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.45, 8.85 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.67 Hz, 1H).
MS 계산치: 474; 측정치: 475 (M+H).
실시예 160
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00139
2-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸 (304 mg, 1.00 mmol), 4,6-디클로로-o-크레졸 (531 mg, 3.00 mmol), 탄산칼륨 (553 mg, 4.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 혼합물을 110 ℃ 로 48 시간 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 포화수용액을 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 10 % 에틸 아세테이트/n-헥산으로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필에테르/n-헥산으로부터 재결정시켜, 290 mg (0.65 mmol, 65 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
mp. 149-151 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.66-1.91 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.10 Hz, 1H).
MS 계산치: 445; 측정치: 446 (M+H).
실시예 161
2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00140
실시예 161 을 실시예 160 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다..
mp. 119-120 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.44 Hz, 6H), 1.65-1.91 (m, 4H), 3.24-3.37 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.45, 8.85 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.04 Hz, 1H).
MS 계산치: 475; 측정치: 476 (M+H).
실시예 162
2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure 112007077095661-PCT00141
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 2-클로로-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 (92 mg, 0.318 mmol), 2,4-디클로로-6-메틸페놀 (114 mg, 0.643 mmol), 탄산칼륨 (89 mg, 0.643 mmol) 현탁액을 90 ℃ 에서 5.5 일 동안 교반하였다 (2,4-디클로로-6-메틸페놀 및 탄산칼륨 각각을 균등한 양으로 3 번으로 나누어 5.5 일에 걸쳐 첨가하였음). 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 10-25 % 에틸 아세테이트/n-헥산 구배 혼합물로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 107 mg (0.249 mmol, 78.3 %)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 헥산으로부터 결정화하여, 70 mg (51 %)의 담황색 결정을 수득하였다.
mp: 115-119 ℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.23 (3H, s), 6.10 (1H, s), 7.09-7.19 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.9 Hz).
MS 계산치: 428; 측정치: 429 (M+H), 431.
실시예 163
3,5-디클로로-4-{[7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]옥시}-N,N-디메틸아닐린
Figure 112007077095661-PCT00142
실시예 163 을 실시예 145 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
mp 176-177 ℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS 계산치: 435; 측정치: 436 (M+H), 438.
실험예 1
코르티코트로핀-방출 인자 (CRF) 결합 억제율 측정
수용체 결합 실험을 인간 CRF 수용체 발현 CHO 세포막 분획, 및 양 CRF 인 [125I]-tyr0(125I-CRF) 를 사용하여 실행하였다. 1000 nM 의 시험 화합물을 인간 CRF 수용체 발현 CHO 세포막 분획 1 ㎍ 및 50 pM 의 125I-CRF 와 함께 결합 검정 버퍼 (50 mM 트리스-HCl, 5 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0.05 % CHAPS, 0.1 % BSA, 0.5 mM PMSF, 0.1 ㎍/ml 펩스타틴, 20 ㎍/ml 류펩틴, pH 7.5)에서 배양하였다. 또한, 비특이적 결합 (NSB)을 측정하기 위해, 0.1 μM 의 표지화되지 않은 인간 유로코르틴 (Urocortin)을 인간 CRF 수용체 발현 CHO 세포막 분획 1 ㎍ 및 50 pM 의 125I-CRF 와 함께 결합 검정 버퍼에서 배양하였다. 결합 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 실행한 후, 세포 수집기 (cell harvester) (Perkin Elmer)를 사용한 석션 여과를 통해 상기 막을 유리 필터 (UniFilter plate GF-C/Perkin Elmer) 상에 모으고, 빙냉의 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5)로 세척하였다. 상기 유리 필터를 건조시킨 후, 액체 섬광 칵테일 (scintillation cocktail) (Microscinti 0, Perkin Elmer)을 첨가하고, 유리 필터 상에 잔류한 125I-CRF 의 방사능을 Topcount (Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다.
(TB-SB)/(TB-NSB) × 100 (SB: 화합물 첨가 시의 방사능, TB: 최대 결합 방사능, NSB: 비특이적 결합 방사능)을 계산하여, 각 시험 물질 1,000 nM 존재 하에서의 결합 억제율을 수득하였다. IC50 값을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
전술한 방법으로 측정된 각 화합물의 결합 억제율을 하기 표 8 에 제시하였다.
[표 8]
Figure 112007077095661-PCT00143
각 화합물의 IC50 값을 전술한 방법으로 측정하였고, 표 9 에서 A 및 B 로 제시하였다. [A: 10 nM 미만; B: 10-50 nM]
[표 9]
Figure 112007077095661-PCT00144
본 발명의 화합물 (I) 또는 (I') 는 우수한 CRF 길항적 활성을 가지고, 따라 서 정동 장애, 우울증, 불안증 등의 치료 또는 예방용 약물로서 유용하다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112007077095661-PCT00145
    {식 중, R1 은 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기, 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기 또는 아실이고, 단, 메틸 및 트리플루오로메틸은 제외되고;
    R2 는 임의 치환된 고리형 히드로카르빌 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, 단, 2-[2-(1,1-디메틸에틸)페닐옥시]-3-피리디닐은 제외되고;
    X 는 산소, 황 또는 -NR3- (식 중, R3 은 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)이고;
    Y1, Y2 및 Y3 은 각각 임의 치환된 탄소 또는 질소이고, 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이하는 질소이고;
    Z 는 결합, -CO-, 산소, 황, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- 또는 -NR4CO- (식 중, alk 는 임의 치환된 C1 -4 알킬렌이고, R4 는 수소, 임의 치환된 히 드로카르빌 또는 아실임)이며;
    단, (i) X 가 -NH- 이고 R2 가 임의 치환된 티오펜 고리인 화합물,
    (ii) R1 이 시아노이고 Y3 이 3 개의 치환기 (그 중 하나는 아실이고, 다른 둘은 고리를 형성할 수 있음)로 치환된 메틸로 치환되는 탄소인 화합물,
    (iii) a) 6-아미노-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르보니트릴,
    b) 6-아미노-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드 및
    c) 6-{[(알릴아미노)카르보노티오일]아미노}-2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드,
    (iv) 4-({2-[(4-클로로페닐)아미노]-1,7-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}옥시)-N-메틸피리딘-2-카르복사미드,
    (v) R3 이 치환된 헤테로아릴메틸이고 R2 가 1-위치에서 치환기를 갖는 4-피페리디닐인 화합물,
    (vi) R2 가 치환된 8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-7-일인 화합물 및
    (vii) 7-에틸-1-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 및 7-에테닐-1-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]- 5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민은 제외함}.
  2. 제 1 항에 따른 화합물의 프로드러그.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 비고리형인, 임의 치환된 분지형 C3 -11 히드로카르빌인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 C6 -10 아릴인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 C-연결 5- 내지 14-원 헤테로시클릭기 또는 N-연결 5- 내지 10-원 헤테로아릴기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X 가 -NR3- (식 중, R3 은 제 1 항에 정의된 바와 같음)인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R3 이 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Y1 이 CR3a, Y2 가 CR3b, Y3 이 CR3c (식 중, R3a, R3b 및 R3c 는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 임의 치환된 C1 -4 히드로카르빌, 임의 치환된 C1 -4 히드로카르빌옥시, 임의 치환된 C1 -4 히드로카르빌티오, 탄소수 4 이하의 임의 치환된 아미노 또는 아실임)인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R3a 가 수소, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 C1 -3 알킬 또는 임의 치환된 C1 -3 알콕시이고, R3b 가 수소이고, R3c 가 수소인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R3a 가 염소, 브롬, 메톡시 또는 메틸인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, Y1, Y2 및 Y3 중 하나가 질소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R2 가 임의 치환된 C6 -10 아릴 또는 임의 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릭기인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R2 가 2,4,6-3치환, 2,4,5-3치환 또는 2,4-2치환된 페닐 인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, Z 가 -NR4- (식 중, R4 는 상기 (1)에서 정의된 바와 같음) 또는 산소인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R4 가 수소인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 염:
    N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(2-에틸페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민,
    N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민,
    N-(4-브로모-2-메톡시-6-메틸페닐)-4-클로로-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민,
    4-클로로-2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸,
    N-(4-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐)-7-(1-에틸프로필)-1,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 또는
    2-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-7-(1-에틸프로필)-4-메톡시-1-메틸-1H-벤즈 이미다졸.
  17. 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식:
    Figure 112007077095661-PCT00146
    (식 중, L 은 할로겐 원자, 설포닐옥시기 및 아실옥시기에서 선택되는 이탈기를 나타내고, 다른 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)으로 나타내는 화합물을 하기 화학식:
    R2-ZH (ii)
    (식 중, 각 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음)으로 나타내는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  19. 하기 화학식 (I')로 나타내는 화합물 또는 그의 염인 CRF 수용체 길항제:
    Figure 112007077095661-PCT00147
    {식 중, R1 은 임의 치환된 히드로카르빌, 임의 치환된 C-연결 헤테로시클릭기, 임의 치환된 N-연결 헤테로아릴기, 시아노 또는 아실이고;
    R2 는 임의 치환된 고리형 히드로카르빌 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
    X 는 산소, 황 또는 -NR3- (식 중, R3 은 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)이고;
    Y1, Y2 및 Y3 은 각각 임의 치환된 탄소 또는 질소이고, 단, Y1, Y2 및 Y3 중 하나 이하는 질소이며;
    Z 는 결합, -CO-, 산소, 황, -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-alk-, -CONR4- 또는 -NR4CO- (식 중, alk 는 임의 치환된 C1 -4 알킬렌이고, R4 는 수소, 임의 치환된 히드로카르빌 또는 아실임)임}.
  20. CRF 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 제 19 항에 따른 CRF 수용체 길항제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환이 정동 장애, 우울증 또는 불 안증에서 선택되는 방법.
  22. CRF 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한, 제 19 항에 따른 CRF 수용체 길항제의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환이 정동 장애, 우울증 또는 불안증에서 선택되는 용도.
  24. 제 19 항에 따른 CRF 수용체 길항제를 함유하는, CRF 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 치료 또는 예방되는 질환이 정동 장애, 우울증 또는 불안증에서 선택되는 약학 조성물.
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