KR101817829B1 - Egfr 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

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피에르-이브 미셀리스
매튜 에이치. 맥네일
윤 롱
웬수오 루
베이 첸
바드리 버슐라야
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Abstract

본 발명은 EGFR 활성을 조절하는데 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물, 뿐만 아니라 비정상적이거나 탈조절된 EGFR 활성과 연관된 상태를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

EGFR 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING EGFR ACTIVITY}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본원은 2012년 6월 6일에 출원된 인도 특허 가출원 일련 번호 1741/DEL/2012, 및 2013년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/770,752를 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR, Erb-B1)의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR, Erb-B1)는 정상 및 악성 세포의 증식에 관여하는 단백질의 패밀리에 속한다. EGFR의 과다발현은 비제한적으로 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종 및 전립선암을 비롯한 70 퍼센트 초과의 인간 암에서 발견된다. 종양유전자로서의 EGFR의 확인은 항-EGFR 표적화 분자, 예컨대 게피티닙 및 에를로티닙의 개발로 이어졌다.
EGFR 돌연변이를 보유하는 NSCLC 환자에서의 게피티닙 및 에를로티닙의 초기 임상적 이익에도 불구하고, 많은 환자에서 내성이 발생하였다. 이차 EGFR 돌연변이인 T790M은 게피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나제 활성의 비효과적인 억제제로 만든다. 현재 EGFR 억제제의 또 다른 주요 한계는 정상 조직에서의 독성의 발생이다. EGFR T790M의 ATP 친화도가 야생형 EGFR과 유사하기 때문에, EGFR T790M을 억제하는데 필요한 비가역적 EGFR 억제제의 농도는 또한 야생형 EGFR을 효과적으로 억제할 수 있다. 현재 EGFR 키나제 억제제의 부류-특이적 독성, 예를 들어 피부 발진 및 설사는 비-암 조직에서의 야생형 EGFR 억제의 결과이다. 이들 독성은 EGFR T790M을 효과적으로 억제할 수 있는 혈장 수준으로의 현재 작용제의 용량 증량을 불가능하게 한다.
따라서, 유해 부작용 없이 EGFR 티로신 키나제 돌연변이체에 대한 개선된 효과를 제공할 수 있는 신규 EGFR 억제제의 개발이 계속 요구되고 있다.
본 발명은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 EGFR의 억제제로서 작용하는 화합물을 제공한다.
제1 실시양태에서, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112014128132118-pct00001
상기 식에서, 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
고리 B는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
E는 NH 또는 CH2이고;
R1, R1' 및 R2는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1 -6 알킬; C1 -6 할로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 페닐; N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴; -X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b 또는 -X1-S(O)2NR4R5이고; 여기서 R1 또는 R2에서의 각각의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기에 의해 치환되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
Z는
Figure 112014128132118-pct00002
이고, 여기서 Y는 O 또는 NR19이고;
R8은
Figure 112014128132118-pct00003
이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, OH, 시아노, C1-6 알콕시, C1 -6 할로알콕시이고;
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc 또는 -L2-Rd이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1 -6 알킬이고;
X3은 C1 -6 알킬이고;
X4는 C2 -6 알킬이고;
R19는 수소, C1 -6 알킬, COR20, COOR20, CONR20R21 또는 S(O)2R20이고;
R20은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R21은 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R20 및 R21은 NR20R21에서의 N과 함께 N, O, S, P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R22 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R7, R18 및 R22는 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 할로알콕시이고;
R23은 독립적으로 C3 -7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴이고; R23은 비치환되거나 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -L3-Re 또는 -L4-Rf로 치환되고;
Rc 및 Re는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24, -NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NR-C(O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, 또는 할로, C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rd 및 Rf는 독립적으로 -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 또는 C(O)R26이고;
R24는 C1 -6 알킬, C1 - 6할로알킬, -L2-R23a 또는 -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2이고;
R25는 수소, C1 -6 알킬, C1 - 6할로알킬, -L2-R23b 또는 -(CR2)2-3-N(RaRb)2이고;
R26은 C1 -6 알킬, C1 - 6할로알킬, -L2-R23c 또는 -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2이고;
R23a, R23b 및 R23c는 독립적으로 R23으로부터 선택되고;
R, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 결합 또는 -(CRaRb)1-3이고;
n 및 m은 독립적으로 1-3이고; p 및 q는 1-4이다.
제2 실시양태에서, 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 2>
Figure 112014128132118-pct00004
상기 식에서, 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
R1 및 R1'는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1 -6 알킬; C1 -6 할로알킬; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-P(O)R6aR6b; 비치환되거나 C1 -6 알킬에 의해 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 할로; 시아노; C1 -6 알킬; C1 -6 할로알킬; -X1-C(O)OR3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 또는 C1 -6 알킬에 의해 치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R6, R6a 및 R6b는 C1 -6 알킬이고;
Z는
Figure 112014128132118-pct00005
이며; 단 Z가
Figure 112014128132118-pct00006
인 경우에 Z는 4-7원 헤테로시클릭 고리이고;
Y는 O 또는 NR19이고;
R8은
Figure 112014128132118-pct00007
이고;
R9, R10, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 수소이고;
R12, R13, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; -C(O)O-(C1 -6 알킬); 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 C3 -7 시클로알킬이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R18은 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고;
R19는 수소, COR20 또는 COOR20이고;
R20은 C1 -6 알킬이고;
p는 1이고;
m 및 q는 독립적으로 1-2이고;
고리 B, X1, X2, X3 및 X4 및 n은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
제3 실시양태에서, 하기 화학식 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B 또는 3C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 2A>
Figure 112014128132118-pct00008
<화학식 2B>
Figure 112014128132118-pct00009
<화학식 2C>
Figure 112014128132118-pct00010
<화학식 2D>
Figure 112014128132118-pct00011
<화학식 3A>
Figure 112014128132118-pct00012
<화학식 3B>
Figure 112014128132118-pct00013
<화학식 3C>
Figure 112014128132118-pct00014
상기 식에서, Y는 O 또는 NR19이고;
R1, R1', R2, R8, R19, A, B, Y, m 및 n은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
제4 실시양태에서, 고리 B가 이것이 부착되어 있는 원자와 함께, 각각이 비치환되거나 또는 (R2)m에 의해 치환된, 융합된 페닐, 피리딜 또는 피페리딜을 형성하고; m이 1-2이고; R2가 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B 또는 3C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
제5 실시양태에서, 고리 A가, 각각이 비치환되거나 또는 (R1)n 및 R1'에 의해 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딘-2-오닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐 또는 나프틸이고; 여기서 n이 1-3이고; R1 및 R1'가 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B 또는 3C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
제6 실시양태에서, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 4>
Figure 112014128132118-pct00015
상기 식에서, W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 CR1 또는 N이고; R1, R1', R2, R8, Y 및 m은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 적어도 2개는 CR1이고, 나머지는 N이다.
제7 실시양태에서, 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 5>
Figure 112014128132118-pct00016
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 CR1 또는 N이고; R1, R1', R2, R8 및 m은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, (i) W1이 CR1이고, W2가 N이거나; (ii) W2가 CR1이고, W1이 N이거나; (iii) W1 및 W2가 CR1이거나; 또는 (iv) W1 및 W2가 N인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
제8 실시양태에서,
R1 및 R1'가 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1 -6 알킬; C1 -6 할로알킬; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; 비치환되거나 C1 -6 알킬에 의해 치환된 페닐; 테트라졸릴 또는 피롤릴이고;
각각의 X1이 결합 또는 CH2이고;
R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5가 NR4R5에서의 N과 함께 피페리디닐을 형성하고;
R6이 화학식 1 또는 2에 정의된 바와 같은 것인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
제9 실시양태에서,
R1이 수소, 할로, 시아노, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 테트라졸릴, 피롤릴, -X1-NR4R5, -X1-OR3, -X1-S(O)0-2R6, 또는 비치환되거나 C1 -6 알킬에 의해 치환된 페닐이고;
R1'가 수소, 할로 또는 C1 -6 알킬이고;
R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5가 NR4R5에서의 N과 함께 피페리디닐을 형성하고;
X1이 결합 또는 CH2이고;
R6이 화학식 1 또는 2에 정의된 바와 같은 것인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
제10 실시양태에서, R1 및 R1'가 독립적으로 수소; 메틸; t-부틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 플루오로; 클로로; 시아노; 디메틸아미노; 메틸술포닐; 디메틸포스포릴; 테트라졸릴; 피롤릴; 비치환되거나 메틸에 의해 치환된 페닐; 또는 피페리디닐인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
제11 실시양태에서, R2가 수소; 클로로; 메틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 이소프로폭시; 시아노; 히드록시메틸; 메톡시메틸; 에톡시메틸; 메틸술포닐; 메틸카르보닐; 카르복시; 메톡시카르보닐; 카르바모일; 디메틸아미노메틸; 비치환되거나 1-2개의 히드록시, 할로 또는 메톡시에 의해 치환된 피롤리디닐메틸; 모르폴리노메틸; 비치환되거나 1-2개의 할로 또는 메톡시에 의해 치환된 아제티디닐메틸; 피페리디닐메틸; ((4-메틸-3-옥소-피페라진-1일)메틸); ((4-아세틸피페라진-1-일)메틸); (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르보닐); 비치환되거나 1-2개의 히드록시에 의해 치환된 피롤리디닐 카르보닐; 피롤리디닐에톡시; (1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸; 또는 비치환되거나 C1 -6 알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이고; 대안적으로, R2가 -CH2-N(CH3)-C(O)-CH3; -CH2-O-(CH2)2-OCH3; -CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3); -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3;-C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH; 또는 -C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, R2는 할로이다.
제12 실시양태에서,
R8이
Figure 112014128132118-pct00017
이고;
R14 및 R15가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이거나; 또는 R14 및 R15가 NR14R15에서의 N과 함께 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성할 수 있고; 여기서 상기 아제티디닐 또는 피롤리디닐이 1-2개의 할로, 메톡시 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있고;
R12, R13, R16, R17 및 q가 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 것인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-{4-[3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-{4-[3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-{4-[3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-{4-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-{4-[3-메톡시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-{4-[3-히드록시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일}아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-[3-히드록시피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
2-메틸-N-{7-메틸-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2-메틸-N-{7-메틸-1-[1-[(2E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-[3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-[3-플루오로피롤리딘-1-일]부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[4-(아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[4-(아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-클로로-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(3-메톡시아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-6-메톡시-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-6-메톡시-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-(에텐술포닐)아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(에텐술포닐)아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-7-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-7-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피페리딘-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피페리딘-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드;
N-{1-[(6R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1,4-옥사제판-6-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1,4-옥사제판-6-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(6S)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1,4-옥사제판-6-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1,4-옥사제판-6-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{3-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-7-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-7-(트리플루오로메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[4-(프로프-2-에노일)-1,4-옥사제판-6-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-클로로-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-(부트-2-이노일)아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(부트-2-이노일)아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-3-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,3-디플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3,4-디플루오로벤즈아미드;
3-클로로-N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-플루오로벤즈아미드;
3-클로로-N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-2-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리미딘-2-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리다진-3-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-메틸벤즈아미드;
3-시아노-N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
3-클로로-N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메톡시피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드;
2-(디메틸아미노)-N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-메탄술포닐벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)벤즈아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)푸란-2-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-플루오로피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-4,5-디메틸푸란-2-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)피리딘-4-카르복스아미드;
2-tert-부틸-N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-에톡시피리딘-4-카르복스아미드;
N-(1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)나프탈렌-2-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-메틸피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메톡시피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메톡시피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-메톡시피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-메톡시피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-페닐피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-페닐피리딘-4-카르복스아미드;
6-클로로-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드;
6-클로로-N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드;
5,6-디클로로-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드;
5,6-디클로로-N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-5-메톡시피리딘-3-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-(2-메틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-(2-메틸페닐)피리딘-4-카르복스아미드;
6-메틸-N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
6-메틸-N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-메틸피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-메틸피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메톡시-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메톡시-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-(프로판-2-일옥시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-(프로판-2-일옥시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-7-(프로판-2-일옥시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-7-(프로판-2-일옥시)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-이노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[4-(디메틸아미노)부트-2-이노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
(R)-N-(7-메틸-1-(1-(2-메틸-4,4-디옥시도-5,6-디히드로-1,4-옥사티인-3-카르보닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드;
N-(7-메틸-1-(1-(2-메틸-4,4-디옥시도-5,6-디히드로-1,4-옥사티인-3-카르보닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(5,6-디히드로-1,4-디옥신-2-일)카르보닐]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(5,6-디히드로-1,4-디옥신-2-일)카르보닐]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-[2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[1-[2-(피페리딘-1-일메틸)프로프-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-[2-(피롤리딘-1-일메틸)프로프-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[1-[2-(피롤리딘-1-일메틸)프로프-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-{2-[(디에틸아미노)메틸]프로프-2-에노일}아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-{2-[(디에틸아미노)메틸]프로프-2-에노일}아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-[2-(모르폴린-4-일메틸)프로프-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[1-[2-(모르폴린-4-일메틸)프로프-2-에노일]아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
메틸 1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르복실레이트;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제티딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(부트-2-에노일)아제티딘-3-일]-5-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-카르복스아미드;
2-(디플루오로메톡시)-N-{1-[(3R)-1-[4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2-(디플루오로메톡시)-N-{1-[1-[4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-카르복스아미드;
2-클로로-N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-6-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-4-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
2-메틸-N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2-메틸-N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
메틸 1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트;
메틸 1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트;
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-[5-(모르폴린-4-일메틸)-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(모르폴린-4-일메틸)-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,6-디메틸-N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2,6-디메틸-N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{7-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드;
N-(7-시아노-1-{1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일}-5-(히드록시메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-[(N-메틸아세트아미도)메틸]-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-[(N-메틸아세트아미도)메틸]-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(5-{[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(5-{[3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(히드록시메틸)-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(히드록시메틸)-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(메톡시메틸)-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(메톡시메틸)-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(에톡시메틸)-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-[5-(에톡시메틸)-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-메틸-N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
2-메틸-N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(2-메탄술포닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(5-{[(2-메탄술포닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{5-[(2-메톡시에톡시)메틸]-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{7-[(디메틸아미노)메틸]-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{7-[(디메틸아미노)메틸]-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{7-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-{7-[(2-메톡시에톡시)메틸]-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}벤즈아미드;
N-[7-(히드록시메틸)-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]벤즈아미드;
N-[7-(히드록시메틸)-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]벤즈아미드;
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드;
N-(7-{[(2-메탄술포닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(7-{[(2-메탄술포닐에틸)(메틸)아미노]메틸}-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
메틸 3-({2-벤즈아미도-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}포름아미도)프로파노에이트;
메틸 2-({2-벤즈아미도-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}포름아미도)아세테이트;
3-({2-벤즈아미도-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}포름아미도)프로판산;
2-({2-벤즈아미도-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-7-일}포름아미도)아세트산;
N-[7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]벤즈아미드;
1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-2-벤즈아미도-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복스아미드;
N-(7-{[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(7-{[3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-[7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1-[4-(프로프-2-에노일)-1,4-옥사제판-6-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]벤즈아미드;
N-(1-{4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-1,4-옥사제판-6-일}-7-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피페리딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]피페리딘-3-일]-5-(히드록시메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2-메틸-N-[7-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-4-카르복스아미드;
2-메틸-N-[7-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]피리딘-4-카르복스아미드;
N-[5-(아제티딘-1-일메틸)-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-[5-(아제티딘-1-일메틸)-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일]-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{5-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-5-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-5-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(5-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
2,3-디플루오로-N-(5-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-(5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)벤즈아미드;
6-메틸-N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
6-메틸-N-{7-메틸-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}피리다진-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
메틸 1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-1H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트;
N-{5-메탄술포닐-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-아세틸-1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-1H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
메틸 3-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트;
N-{5-메탄술포닐-3-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-아세틸-3-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{5-메틸-3-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-(5-{[3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}-1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{7-클로로-1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-6-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{6-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{6-클로로-1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{6-클로로-1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
N-{6-클로로-1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-5-메톡시-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2,6-디메틸피리딘-4-카르복스아미드;
1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산;
1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산;
1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-C-[3-(트리플루오로메틸)벤젠]-1H-1,3-벤조디아졸-2,5-디카르복스아미드;
1-[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-3-일]-2-C-[3-(트리플루오로메틸)벤젠]-1H-1,3-벤조디아졸-2,5-디카르복스아미드;
1-[1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-2-{[3-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도}-1H-1,3-벤조디아졸-7-카르복실산;
N-{7-메틸-1-[(6R)-4-(프로프-2-에노일)-1,4-옥사제판-6-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{7-메틸-1-[(6S)-4-(프로프-2-에노일)-1,4-옥사제판-6-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드;
N-{1-[(3S)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
N-{1-[(3R)-1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
N-{1-[1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제판-3-일]-7-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
N-{7-메틸-1-[(3S)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
N-{7-메틸-1-[(3R)-1-(프로프-2-에노일)아제판-3-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-일}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(R)-N-(7-클로로-1-(1-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(N-(7-클로로-1-(1-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(7-클로로-1-(1-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르보닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르보닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
tert-부틸 4-아크릴로일-6-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
N-(1-(1-아크릴로일-1,4-디아제판-6-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-아세틸-4-아크릴로일-1,4-디아제판-6-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-메틸-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-메틸-5-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-tert-부틸 4-(3-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-일)-4-옥소부트-2-에닐(메틸)카르바메이트;
tert-부틸 4-(3-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-일)-4-옥소부트-2-에닐(메틸)카르바메이트;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(tert-부틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-(4-(tert-부틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(1-메틸시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(1-메틸시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(1-(1-부트-2-에노일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-부트-2-에노일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(1-(1-부트-2-에노일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-부트-2-에노일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(S,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(S,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(S,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미드;
(S,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)이소니코틴아미드; 및
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)이소니코틴아미드
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
특정한 실시양태에서,
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드;
N-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드;
N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드;
N-(7-메틸-1-(1-(비닐술포닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
tert-부틸 4-아크릴로일-6-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
N-(1-(1-아크릴로일-1,4-디아제판-6-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-아세틸-4-아크릴로일-1,4-디아제판-6-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
N-(7-클로로-1-(1-(4-(디시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산;
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산;
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드;
1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드; 및
1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산; 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태; 특히 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트; 보다 특히 메실레이트
로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학요법제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제하기 위한, 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한, 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, EGFR은 돌연변이체 EGFR이고; 예를 들어, 여기서 돌연변이체 EGFR은 G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, 엑손 19 결실 돌연변이 또는 엑손 20 삽입 돌연변이를 포함한다. 다른 실시양태에서, 돌연변이체 EGFR은 EGFR T790M, T854A 또는 D761Y 내성 돌연변이를 추가로 포함하고; 보다 특히, 돌연변이체 EGFR은 L858R 또는 엑손 19 결실을 포함하며, 이들 각각은 EGFR T790M을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 난소암, 위암, 신경교종 및 전립선암으로부터 선택된, EGFR에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한, 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 계 또는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 표피 성장 인자를 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또한 표피 성장 인자 수용체에 의해 매개된 상태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 표피 성장 인자 수용체에 의해 매개된 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 야생형 EGFR에 대해 덜 효과적인 돌연변이체 특이적 EGFR 억제제가 본원에 제공된다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타내며, 라디칼은 선형 또는 단일 또는 다중 분지화된 분지형이고; 예를 들어 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸; 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필; 에틸 또는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, C1 -6 알킬은 포화 알킬 라디칼이고, 명시되는 경우에, 비치환되거나 또는 예를 들어 할로 (즉, 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 등), 히드록시 (히드록시알킬, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 2-히드록시-2-프로필 등) 또는 시아노 (시아노알킬, 예컨대 시아노메틸, 시아노에틸 등)에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1 - 6알콕시"는 기 -ORa를 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬 기이다. 본원에 사용된 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "C1 -6 할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예컨대 퍼할로알킬일 수 있다. 특정 실시양태에서, 할로알킬 기는 트리플루오로메틸이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C3 - 7시클로알킬" 또는 "C5 -6 시클로알킬"은 각각 3 내지 7개의 탄소 원자 또는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에서 6-10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 단일 또는 비시클릭 방향족 고리일 수 있다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로방향족 고리를 지칭하며, 이는 고리 중 적어도 1개가 방향족인 경우에 5-6원 모노시클릭 고리 또는 8-10원 융합된 비시클릭 고리일 수 있다. 이러한 비시클릭 고리계는 1개 이상의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 2- 또는 3-푸릴; 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴; 4- 또는 5-1,2,3-옥사디아졸릴; 2- 또는 3-피라지닐; 1-, 3-, 4- 또는 5- 피라졸릴; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐; 1-, 2- 또는 3-피롤릴; 1- 또는 5-테트라졸릴; 2- 또는 5-1,3,4-티아디아졸릴; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴; 2- 또는 3-티에닐; 2-, 4- 또는 6-1,3,5-트리아지닐; 1-, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴; 1-, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴; 1-, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-벤조[b]티에닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-벤조[b]옥세핀; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8 또는 9-카르바졸릴; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐; 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴; 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴; 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-나프티리디닐; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐; 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐; 2-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐; 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-푸로[3,2-b]-피라닐; 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴; 2-, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐; 및 2-, 3-, 4- 또는 5-티에노[2,3-b]푸라닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 예를 들어 이는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭 고리계이고, O, S, P 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 N, S 및 P는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 아제티디닐, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다. 명시되는 경우에, 용어 "헤테로시클릴"은 추가로 옥소에 의해 치환된 헤테로시클릭 기를 지칭하며; 예를 들어, 피롤리딘-2-온, 1,6-디히드로-피리딘-2(3H)-온, 피리딘-2-(3H)-온 등이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소 (N), 산소 (O), 황 (S) 또는 인 (P) 원자를 지칭하며, 여기서 N, S 및 P는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다.
본원에 사용된 화합물, 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용되는"은 치료할 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 해로운 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
용어 대상 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달 전에 희석하는데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료할 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 특정한 정도로 경감시킬, 본원에 기재된 투여될 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에서의 적절한 "유효"양은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 이것이 함유되어 있는 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Pharmaceutical Press 2011]; 및 그의 후속 버전 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 이것이 투여되는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않고, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물을 둘 다 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예로서 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제가 둘 다 환자에게 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예로서 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 추가의 치료제가 둘 다 환자에게 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 특정한 시간 제한 없이 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서의 치료 유효 수준의 상기 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 사용된 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 하나 이상의 및 임의로 하나 초과의 다른 제약상 허용되는 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 종종 대상체는 인간이며, 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 인간일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로 인해 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에서 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면에, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지고 있지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
본원에 사용된 본 발명의 화합물에 대한 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (a) (i) EGFR 키나제에 의해 매개되거나, (ii) EGFR 키나제 활성과 연관되거나, 또는 (iii) EGFR 키나제의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나; 또는 (b) EGFR 키나제의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (c) EGFR 키나제의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 EGFR 키나제의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 EGFR 키나제의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태 증상을 완화, 약화 또는 개선하거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 기저 대사성 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 질환 또는 상태의 발달을 저지하거나, 질환 또는 상태를 경감시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태로 인한 상태를 경감시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 방법을 지칭한다.
추가로, 본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "본원에 제공된 화합물(들)"은 화학식 1의 화합물 및 그의 하위화학식 (화학식 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5), 그의 제약상 허용되는 염, 그의 전구약물, 그의 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 그의 호변이성질체, 그의 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본질적으로 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 본원에 사용된 단수 용어 및 유사한 용어는, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 화학적 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 켐드로우(ChemDraw) 프로그램 (캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), 매사추세츠주 캠브리지)으로부터 입수가능함)에 의해 이용되는 바와 같은 화학적 명명 특징을 사용하고 그에 따른다. 특히, 화합물 구조 및 명칭은 켐드로우 울트라 (버전 10.0) 및/또는 켐액손 네임 제너레이터(ChemAxon Name Generator) (JChem 버전 5.3.1.0)를 사용하여 유도되었다.
바람직한 실시양태의 설명
본 발명은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 EGFR의 억제제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다.
한 측면에서, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112014128132118-pct00018
상기 식에서, 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
고리 B는 페닐; N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
E는 NH 또는 CH2이고;
R1, R1' 및 R2는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1 -6 알킬; C1 -6 할로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴; 페닐; N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴; -X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b 또는 -X1-S(O)2NR4R5이고; 여기서 R1 또는 R2에서의 각각의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기에 의해 치환되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
Z는
Figure 112014128132118-pct00019
이고, 여기서 Y는 O 또는 NR19이고;
R8은
Figure 112014128132118-pct00020
이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, OH, 시아노, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시이고;
R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -L1-R23, -(CRaRb)2-3-Rc 또는 -L2-Rd이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고;
X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1 -6 알킬이고;
X3은 C1 -6 알킬이고;
X4는 C2 -6 알킬이고;
R19는 수소, C1 -6 알킬, COR20, COOR20, CONR20R21 또는 S(O)2R20이고;
R20은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
R21은 수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는 R20 및 R21은 NR20R21에서의 N과 함께 N, O, S, P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R22 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R7, R18 및 R22는 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 할로알콕시이고;
R23은 독립적으로 C3 -7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-10원 헤테로시클릴이고; R23은 비치환되거나 또는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -L3-Re 또는 -L4-Rf로 치환되고;
Rc 및 Re는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록시, -OR24, -NRR25, -NR-CO2R24, -NR-SO2-R26, -NR-COR26, -NR-C(O)-NRR25, -OC(O)-NRR25, 또는 할로, C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rd 및 Rf는 독립적으로 -SO2NRR25, -CONRR25, -C(O)OR24, -SO2R26 또는 C(O)R26이고;
R24는 C1 -6 알킬, C1 - 6할로알킬, -L2-R23a 또는 -(CRaRb)2-3-N(RaRb)2이고;
R25는 수소, C1 -6 알킬, C1 - 6할로알킬, -L2-R23b 또는 -(CR2)2-3-N(RaRb)2이고;
R26은 C1 -6 알킬, C1 - 6할로알킬, -L2-R23c 또는 -(CRaRb)1-3-N(RaRb)2이고;
R23a, R23b 및 R23c는 독립적으로 R23으로부터 선택되고;
R, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
L1, L2, L3 및 L4는 독립적으로 결합 또는 -(CRaRb)1-3이고;
n 및 m은 독립적으로 1-3이고; p 및 q는 1-4이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 2>
상기 식에서, 고리 A는 6-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고;
R1 및 R1'는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1 -6 알킬; C1 -6 할로알킬; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-P(O)R6aR6b; 비치환되거나 C1 -6 알킬에 의해 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 할로; 시아노; C1 -6 알킬; C1 -6 할로알킬; -X1-C(O)OR3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 비치환되거나 또는 C1-6 알킬에 의해 치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R6, R6a 및 R6b는 C1 -6 알킬이고;
Z는
Figure 112014128132118-pct00022
이며; 단 Z가
Figure 112014128132118-pct00023
인 경우에 Z는 4-7원 헤테로시클릭 고리이고;
Y는 O 또는 NR19이고;
R8은
Figure 112014128132118-pct00024
이고;
R9, R10, R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k 및 R11l은 수소이고;
R12, R13, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; -C(O)O-(C1 -6 알킬); 비치환되거나 C1-6 알킬로 치환된 C3 -7 시클로알킬이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R18은 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고;
R19는 수소, COR20 또는 COOR20이고;
R20은 C1 -6 알킬이고;
p는 1이고;
m 및 q는 독립적으로 1-2이고;
고리 B, X1, X2, X3 및 X4 및 n은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B 또는 3C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 2A>
Figure 112014128132118-pct00025
<화학식 2B>
Figure 112014128132118-pct00026
<화학식 2C>
Figure 112014128132118-pct00027
<화학식 2D>
Figure 112014128132118-pct00028
<화학식 3A>
Figure 112014128132118-pct00029
<화학식 3B>
Figure 112014128132118-pct00030
<화학식 3C>
Figure 112014128132118-pct00031
상기 식에서, Y는 O 또는 NR19이고;
R1, R1', R2, R8, R19, A, B, Y, m 및 n은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 4>
Figure 112014128132118-pct00032
상기 식에서, W1, W2, W3 및 W4는 독립적으로 CR1 또는 N이고; R1, R1', R2, R8, Y 및 m은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, W1, W2, W3 및 W4 중 적어도 2개는 CR1이고, 나머지는 N이다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 5>
Figure 112014128132118-pct00033
상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 CR1 또는 N이고; R1, R1', R2, R8 및 m은 본원에 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 문맥에서 중수소가 본 발명의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 방법에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물은 적합한 공-결정 형성제와 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 용액 중에서 결정화 조건 하에 본 발명의 화합물을 공-결정 형성제와 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키고, 이에 따라 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A, 3B, 3C, 4 또는 5의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다. 임의의 생성된 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 따라서 염기성 모이어티는, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명은 또한 세포를 유효량의 EGFR 길항제와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 EGFR 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 치료 유효량이고, EGFR 키나제 활성의 억제는 추가로 세포 성장의 억제를 생성한다. 추가 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
세포 증식의 억제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 측정된다. 예를 들어, 세포 증식을 측정하기 위한 편리한 검정은 프로메가(Promega) (위스콘신주 매디슨)로부터 상업적으로 입수가능한 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)™ 발광 세포 생존율 검정이다. 상기 검정은 대사적으로 활성인 세포의 지표인 ATP 존재량의 정량화를 기반으로 하여 배양물 중 생존 세포의 수를 결정한다. 문헌 [Crouch et al. (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88], 미국 특허 번호 6,602,677을 참조한다. 상기 검정은 자동화된 고처리량 스크리닝 (HTS)에 적용가능하게 하는 96- 또는 384-웰 포맷으로 수행될 수 있다. 문헌 [Cree et al. (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404]을 참조한다. 검정 절차는 단일 시약 (셀타이터-글로® 시약)을 배양된 세포에 직접 첨가하는 것을 포함한다. 이는 세포 용해, 및 루시페라제 반응에 의해 생성된 발광 신호의 생성을 일으킨다. 발광 신호는 배양물 중에 존재하는 생존 세포 수에 정비례하는 ATP 존재량에 비례한다. 데이터는 발광측정기 또는 CCD 카메라 영상화 장치에 의해 기록될 수 있다. 발광 출력은 상대 광 단위 (RLU)로 표현된다. 세포 증식의 억제는 또한 당업계에 공지된 콜로니 형성 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
추가로, 본 발명은 EGFR에 의해 매개된 상태를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 EGFR 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 EGFR에 의해 매개된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상태는 세포 증식성 질환이다.
EGFR 길항제의 투여에 의한 세포 증식성 장애의 치료는 하기 중 하나 이상에서의 관찰가능하고/거나 측정가능한 감소 또는 그의 부재를 생성한다: 암 세포 수의 감소 또는 암 세포의 부재; 종양 크기의 감소; 연부 조직 및 골 내로의 암의 확산을 비롯한, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤의 억제; 종양 전이의 억제; 종양 성장의 특정한 정도로의 억제; 및/또는 특정 암과 연관된 증상 중 하나 이상의 특정한 정도로의 경감; 이환율 및 사망률의 감소, 및 삶의 질 문제의 개선. EGFR 길항제는 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 사멸시킬 수 있을 정도로, 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 이들 징후 또는 증상의 감소는 또한 환자에 의해 느껴질 수 있다.
질환에서의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 상기 파라미터는 의사에게 친숙한 상용 절차에 따라 용이하게 측정가능하다. 암 요법의 경우에, 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TDP)을 평가하고/거나 반응률 (RR)을 결정함으로써 효능을 측정할 수 있다. 전이는 병기결정 검사에 의해 및 골로의 확산을 결정하기 위한 칼슘 수준 및 다른 효소에 대한 골 스캔 및 검사에 의해 결정될 수 있다. 또한, CT 스캔을 수행하여 골반 및 림프절로의 확산 여부를 면적으로 확인할 수 있다. 흉부 X선 및 공지된 방법에 의한 간 효소 수준의 측정을 사용하여 폐 및 간 각각으로의 전이 여부를 확인한다. 질환을 모니터링하는 다른 상용 방법은 경직장 초음파검사 (TRUS) 및 경직장 바늘 생검 (TRNB)을 포함한다. 구체적 실시양태에서, EGFR 길항제의 투여는 종양 부담을 감소시킨다 (예를 들어, 암 크기 또는 중증도의 감소). 또 다른 구체적 실시양태에서, EGFR 길항제의 투여는 암을 사멸시킨다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
전형적으로, 화학식 1의 화합물을 하기 예시된 하기 반응식 중 어느 하나에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 A, B, R1, R1', R2, R8, E, n 및 m은 발명의 내용에 정의된 바와 같고, Z*는 각각의 N-R8 모이어티가 N-H로 대체된 것을 제외하고는, Z와 동일하다. 특정한 실시양태에서, E는 NH이다. 임의의 하기 반응식에서, 정의된 바와 같은 라디칼은 그의 임의의 보호기를 포괄하는 것으로 이해된다. 당업자는 또한 이들 방법이 대표적인 것이며 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제한하는 것이 아님을 인식할 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물을 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 1>
Figure 112014128132118-pct00034
반응식 1에서, 화학식 I-1의 중간체는 적합한 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 I-2의 중간체와 반응한다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 적합한 용매 중에서 커플링 시약 및 염기의 존재 하에 화학식 I-1의 중간체와 화학식 I-3의 중간체와의 반응으로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 -30℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 진행된다. 적합한 염기는 DIEA, K2CO3, NaHCO3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 A, R1, R1', R2, E, n 및 m은 발명의 내용에 정의된 바와 같고, B는 아릴 또는 헤테로아릴이다:
<반응식 2>
Figure 112014128132118-pct00035
반응식 2에서, 화학식 1의 화합물은 적합한 용매 중에서 커플링 시약 및 염기 (예를 들어, DIEA, 트리에틸아민, K2CO3, NaHCO3 등)의 존재 하에 화학식 I-8의 중간체와 화학식 I-9의 중간체와의 반응으로부터 제조된다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 적합한 용매 중에서 염기 (예를 들어, DIEA, K2CO3, NaHCO3 등)의 존재 하에 화학식 I-8의 중간체와 화학식 I-10의 중간체와의 반응으로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 -30℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 진행된다.
상기 기재된 반응식에 사용하기 위한 적합한 커플링제는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 (EDCI/HOBt) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매는 CH2Cl2, DMF, THF 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I-8의 중간체는 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 3>
Figure 112014128132118-pct00036
반응식 3에서, 화학식 I-4 (여기서, X는 이탈기, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시 등임)의 중간체는 무용매 또는 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMA, N-메틸피롤리딘 등 중에서 염기 (예를 들어, DIEA, 트리에틸아민, K2CO3, NaHCO3 등)의 존재 또는 부재 하에 화학식 I-5의 중간체와 반응하여 화학식 I-6의 중간체를 생성한다. 반응은 약 실온 내지 약 150℃의 온도 범위에서 진행된다. 화학식 I-6의 중간체는 추가로 당업계에 공지된 수소화 조건 (예를 들어, H2, Pd/C, MeOH 또는 H2, 라니(Raney)-Ni, MeOH 등)에 의해 또는 환원제, 예컨대 철, 아연 등의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 아세트산 등 중에서 화학식 I-7의 중간체로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 I-7의 중간체는 적합한 용매, 예컨대 물, MeCN 및 MeOH의 혼합물 중에서 브로민화시아노겐의 존재 하에 약 실온 내지 약 60℃의 온도 범위에서 화학식 I-8의 중간체로 전환될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I-11의 중간체는 무용매 또는 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMA, MeOH, THF, 톨루엔 등 중에서 산 (예를 들어, AcOH, p-TSA, H2SO4, HCO2H 등)의 존재 또는 부재 하에 화학식 I-7의 중간체와 축합 파트너, 예컨대 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 1,3,5-트리아진, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, 포름산 등과의 반응으로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 실온 내지 약 150℃의 온도 범위에서 진행된다. 화학식 I-11의 중간체는 추가로 염기, 예컨대 BuLi, LDA, LHMDS 등을 사용하여 탈양성자화되고, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, THF 등 중에서 아지드 공급원, 예컨대 p-톨루엔술포닐 아지드, 도데실벤젠술포닐 아지드, 메틸술포닐아지드 등과 반응하여 화학식 I-12의 중간체를 형성할 수 있다. 반응은 약 -80℃ 내지 약 -20℃의 온도 범위에서 진행된다. 화학식 I-12의 중간체는 추가로 당업계에 널리 공지된 반응 (예를 들어, H2, Pd/C, MeOH 또는 PPh3, THF/H2O 또는 Na2S2O4/THF/H2O 등)에 의해 화학식 I-8의 중간체로 환원될 수 있다. 반응은 약 -30℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 진행된다.
본 발명은 또한 임의의 방법 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 방법 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 제조되고 계내에서 추가로 가공되는, 방법의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다. 중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는, 이들이 최종 생성물에 바람직한 경우에, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 보호될 수 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉, 원치않는 이차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," 4th Ed., Wiley-Interscience, 2006] 및 그의 후속 버전 참조).
본원에서 상기 및 하기에 언급되는 모든 상기 언급된 방법 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 특성에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태로)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 정상 온도 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)의 온도 범위에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 가압 하에, 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
모든 반응 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다. 본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
임의의 특정한 반응에 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매는 방법의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 구체적으로 언급된 것들, 또는 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트; 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름; 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드; 염기, 예컨대 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온; 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물; 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산; 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다. 염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일한 분자 내에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하지만, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1, 2, 2A, 2B, 2C, 3A, 3B, 3C, 2D, 4 또는 5의 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태로 제공한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., Pharmaceutical Press 2011; 및 "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use," by Stahl and Wermuth, 2nd Rev. Ed., Wiley-VCH 2011] 및 그의 후속 버전에서 확인할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 대상체에게 전구약물을 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. (문헌 ["The Practice of Medicinal Chemistry," Ch. 31-32 Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001] 및 그의 후속 버전 참조). 일반적으로, 생체전구체 전구약물은, 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물의 경우에, 바람직하게는 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리학적 효과 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 생리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종 생리학적 조건 하에 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환가능한 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디- 알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐)- 알킬 에스테르, α-(알카노일옥시, 알콕시카르보닐 또는 디- 알킬아미노카르보닐)- 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 추가로, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 더욱이, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, "Design of Prodrugs," Elsevier (1985)] 및 그의 후속 버전). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (슬론(Sloan) 및 리틀(Little))에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조 및 용도가 개시되어 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 흔히 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브로민화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차는 하기 실시예에 기재된다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl Science of Synthesis volumes 1-48, Georg Thieme Verlag] 및 그의 후속 버전)에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 실시예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조를 예시하기 위해 제공되나, 이에 제한되지는 않는다.
약리학 및 유용성
본 발명은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 활성을 조절할 수 있는 화합물 및 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 EGFR에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 하기 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암을 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다: 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 난소암, 위암, 신경교종 및 전립선암.
다른 암은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 표피양, 경구: 협강, 입술, 혀, 구강, 인두; 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포 또는 표피양, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 또는 작은 창자 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자 (선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담로; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종), 유방; 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종] 모발상 세포; 림프성 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각화극세포종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종; 수질 갑상선 암종, 미분화 갑상선암, 다중 내분비 신생물 유형 2A, 다중 내분비 신생물 유형 2B, 가족성 수질 갑상선암, 크롬친화세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경모세포종. 암성 세포는 상기-확인된 상태 중 어느 하나를 앓는 세포를 포함한다.
다른 암은 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선암 (수질 및 유두상 갑상선 암종), 신암종, 신장 실질 암종, 자궁경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 폐암, 비-소세포 폐암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 위암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 간세포성 암종, 유두상 신세포 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 고형 종양 또는 EGFR 활성화된 종양을 포함하는 암을 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. EGFR 활성화된 종양은 EGFR의 돌연변이; 예를 들어 G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q에 위치한 EGFR의 돌연변이, 엑손 19 결실 돌연변이 또는 엑손 20 삽입 돌연변이로부터 유래될 수 있다. EGFR 활성화된 종양은 또한 EGFR의 증폭, EGFR의 발현 및/또는 EGFR의 리간드 매개 활성화로부터 유래될 수 있다.
본 발명은 또한 EGFR 표적화 요법에 내성인 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 예를 들어, EGFR 표적화 요법은 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, XL-647, HKI-272 (네라티닙), BIBW2992 (아파티닙), EKB-569 (펠리티닙), AV-412, 카네르티닙, PF00299804, BMS 690514, HM781-36b, WZ4002, AP-26113, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 트라스투주맙 또는 페르투주맙을 사용한 치료를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 ALK-표적화 요법에 내성인 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 예를 들어, ALK 표적화 요법은 크리조티닙, SP-3026, AF802, X-396 또는 AP-26113을 사용한 치료를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 예컨대 증식증, 이형성증 및 전암성 병변을 억제하는데 사용될 수 있다. 전암성 병변의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 자궁경부 상피내 조직에서 발생할 수 있다. 억제는 그 중에서도 원발성 또는 속발성 종양 출현의 지연, 원발성 또는 속발성 종양 발달의 둔화, 원발성 또는 속발성 종양 발생의 감소, 질병의 이차 효과 중증도의 둔화 또는 감소, 종양 성장의 저지 및 종양의 퇴화에 의해 평가될 수 있다. 극단적으로, 완전한 억제가 관찰되며, 이는 예방 또는 화학예방으로 지칭될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 염증성 질환, 면역학적-매개 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계 또는 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기 또는 천식을 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 및 다른 관절염성 상태, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 피부-관련 상태, 건선, 습진, 화상, 피부염, 신경염증, 알레르기, 통증, 신경병증성 통증, 열, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 규폐증, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 심혈관 질환, 동맥경화증, 심근경색 (예컨대, 심근경색후 적응증), 혈전증, 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 뿐만 아니라 고혈압 및/또는 심부전과 연관된 합병증, 예컨대 혈관 기관 손상, 재협착, 심근병증, 졸중, 예컨대 허혈성 및 출혈성 졸중, 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 허혈, 예컨대 졸중 및 뇌 허혈, 및 심장/관상동맥 우회술로부터 생성된 허혈, 신경변성 장애, 간 질환 및 신염, 위장 상태, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 궤양성 결장염, 궤양성 질환, 위 궤양, 바이러스성 및 박테리아성 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성종양에 대한 속발성 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)에 대한 속발성 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 복합증), 폐렴, 헤르페스 바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 자가면역 질환, 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식편 거부, 골 재흡수 질환, 골다공증, 다발성 경화증, 혈관신생, 예컨대 신생물, 전이, 중추 신경계 장애, 염증성 또는 아폽토시스성 성분을 갖는 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 및 말초 신경병증, 또는 개 B-세포 림프종으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 상태는 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염 및 다른 관절염성 상태, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 피부-관련 상태, 건선, 습진, 피부염, 통증, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 만성 폐 염증성 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 심혈관 질환, 동맥경화증, 심근경색 (예컨대, 심근경색후 적응증), 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 백혈병 또는 림프종이다.
추가로, 본 발명은 신경변성 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 신경변성 질환의 예는 부신백질이영양증 (ALD), 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (루게릭병), 모세혈관확장성 운동실조, 배튼병 (또한 스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼병으로도 공지됨), 소 해면상 뇌병증 (BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 변성, 크로이츠펠트-야콥병, 가족성 치명적 불면증, 전두측두엽 변성, 헌팅톤병, HIV-연관 치매, 케네디병, 크라베병, 루이 소체 치매, 신경보렐리아증, 마차도-요셉병 (제3형 척수소뇌성 운동실조), 다계통 위축, 다발성 경화증, 기면증, 니만 픽병, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바허병, 픽병, 원발성 측삭 경화증, 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 레프숨병, 샌드호프병, 쉴더병, 악성 빈혈에 속발성인 척수의 아급성 연합 변성, 스필마이어-보그트-쇼그렌-배튼병 (배튼병으로도 공지됨), 척수소뇌성 운동실조 (다양한 특성을 갖는 다중 유형), 척수성 근육 위축, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 척수로 및 독성 뇌병증을 비제한적으로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 질환에서의 게피티닙 또는 에를로티닙에 대한 내성을 예방하는 방법을 제공한다.
투여 및 제약 조성물
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 경구, 정맥내, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 비강내, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 뇌실내, 척수강내, 경막외, 경피, 직장, 흡입에 의한 또는 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 제약 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 조성물은 본 발명의 화합물의 즉시 방출, 지속 방출 또는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다.
적합한 제약 부형제는, 예를 들어 a) 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신); b) 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜); 정제의 경우에 또한 c) 결합제 (예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 또는 폴리비닐피롤리돈); 원하는 경우에 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함한다.
추가의 적합한 제약 부형제는 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 제약 부형제는 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 추가로, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 대상체에게 투여되는 경우에 멸균성이다. 물은 본 발명의 화합물이 정맥내로 투여되는 경우에 유용한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 부형제로서, 특히 주사액에 사용될 수 있다. 적합한 제약 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 원하는 경우에 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
추가의 적합한 제약 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 -무함유 물, 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성의 상용성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 뿐만 아니라 제조자의 판단에 따라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
경구 전달을 위한 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물은 제약상 맛좋은 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 작용제, 예를 들어 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파르탐 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 더욱이, 정제 또는 환제 형태의 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있으며, 이에 따라 연장된 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물을 추진하는 삼투적 활성 물질을 둘러싸고 있는 선택적으로 투과성인 막이 경구 투여 조성물에 또한 적합하다. 이들 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸고 있는 환경으로부터의 유체는 추진 화합물에 의해 흡수되고, 이는 팽창하여 구멍을 통해 작용제 또는 작용제 조성물을 대체한다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제제의 스파이크 프로파일에 반대되는, 본질적으로 0차인 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 또한 유용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 부형제는 제약 등급을 갖는다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 실시에 따라 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 정맥내 (예컨대, 볼루스 주사), 피하, 근육내 및 동맥내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이러한 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능한 주사액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클 중에 즉시 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 제품 (재구성가능한 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 비히클은 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 당업자에게 널리 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 적합한 비강내 비히클의 사용을 통한 또는 경피 경로를 통한 비강내 형태를 위해 제제화될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 투여량은 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우에 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제, 안연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는, 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본을 추가로 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 직장 또는 질 투여를 위해 제제화될 수 있다. 직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이며, 이것은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 한 실시양태에서 약 0.1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트; 및 또 다른 실시양태에서 약 1 퍼센트 내지 약 70 퍼센트의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 작용제(들)는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 다양한 질환 상태에 관여하는 단백질 키나제 신호전달을 조절하는 하나 이상의 치료제 (예를 들어, 소분자, 모노클로날 항체, 안티센스 RNA 및 융합 단백질)와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 키나제의 예는 하기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: 세린/트레오닌 특이적 키나제, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3 키나제), 포스파티딜이노시톨-3 키나제-관련 키나제, mTOR, 수용체 티로신 특이적 키나제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나제. 세린/트레오닌 키나제는 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK), 감수분열 특이적 키나제 (MEK), AKT, RAF PLK1 및 오로라 키나제를 포함한다. 수용체 키나제 패밀리의 예는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) (예를 들어, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 (예를 들어, FGF-R1, GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); 간세포 성장/산란 인자 수용체 (HGFR/SF) (예를 들어, MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체 (예를 들어, Ins-R, IGFI-R, ALK, ROS); Eph (예를 들어, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl (예를 들어, Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) (예를 들어, PDGF 알파-R, PDG 베타-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)를 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 패밀리는 BCR-ABL (예를 들어, p43, ARG); BTK (예를 들어, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 비-키나제 생물학적 표적 또는 과정을 조절하는 하나 이상의 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 이러한 표적은 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT), 트롬빈, TLR9, 헤지호그 경로, COX-2, 아로마타제, 열 쇼크 단백질 (예를 들어, HSP90) 및 프로테오솜을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 생물학적 표적을 억제하는 항신생물제 (예를 들어, 소분자, 모노클로날 항체, 안티센스 RNA 및 융합 단백질), 예컨대 보리노스타트, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 수니티닙, 다사티닙, 소라페닙, MGCD265, 파조파닙, 레고라페닙, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 리다포롤리무스 (MK8669), PF-04691502, DS-7423, 타네스피마이신, GDC-0449, PF-04449913, IPI-926, XL139, TAK-441, MK-2206, GSK2110183, AZD6244, GDC-0941, XL765, CAL-101, BAY80-6946, XL147, PX-866, AMG 319, 볼라세르팁, BMS-582664, 모테사닙, 파시레오티드, 로미뎁신, 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 템인테다닙, 보르테조밉, XL-518, GSK1120212, MSC1936369B, 셀루메티닙 (AZD6244), PD-325901, BAY86-9766, RDEA119, TAK-733, RO4987655, EMD 1214063, AMG 208, XL880, AMG 337, 티반티닙 (ARQ 197), AZD6244, BMS-908662, BAY 43-9006, XL281, RO5126766, GSK2118436, 베무라페닙 (RO5185426, PLX4032), MetMAb, 크리조티닙, ASP-3026, AF802, X-396, AP-26113, CNF2024, RG108, BMS387032, Isis-3521, 베바시주맙, 트라스투주맙, 페르투주맙, MM-121, U3-1287 (AMG 888), 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, AV-299, PRO143966, IMC-A12, R1507, AVE-1642, 피기투무맙, OSI-906, 인테다닙, AMG 102, AMG 900, MLN8237, AG24322, PD325901, ZD6474 (반데타닙), PD184322, 오바토닥스, ABT737, XL-647, 네라티닙, 아파티닙, HM781-36B, AV-412, 카네르티닙 (CI-1033), 다코미티닙 (PF00299804) 또는 BMS 690514와 조합될 수 있다. 이러한 조합물은 임의의 상기 작용제 단독에 의해 달성되는 효능에 비해 치료 효능을 증진시킬 수 있으며, 내성 돌연변이 변이체의 출현을 예방하거나 지연시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 종양 축소, 수술 이후 남겨진 잔류 암 세포의 파괴, 완화 유도, 완화 유지 및/또는 암 또는 그의 치료와 관련된 증상 경감의 목적을 위해 질환의 다양한 단계에서 화학요법제와 조합되어 투여될 수 있다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 머스타드 기체 유도체 (메클로레타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 이포스파미드), 에틸렌이민 (티오테파, 헥사메틸멜라민), 알킬술포네이트 (부술판), 히드라진 및 트리아진 (알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신), 이포스파미드 및 금속 염 (카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드, 예컨대 포도필로톡신 (에토포시드 및 테니소피드), 탁산 (파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 및 캄프토테신 유사체 (이리노테칸, SN38 및 토포테칸); 항종양 항생제, 예컨대 크로모마이신 (닥티노마이신 및 플리카마이신), 안트라시클린 (독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이다루비신), 및 기타 항생제, 예컨대 미토마이신, 악티노마이신 및 블레오마이신; 항대사물, 예컨대 폴산 길항제 (메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아미노프테린), 피리미딘 길항제 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 카페시타빈 및 겜시타빈), 퓨린 길항제 (6-메르캅토퓨린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제 (클라드리빈, 플루다라빈, 메르캅토퓨린, 클로파라빈, 티오구아닌, 넬라라빈 및 펜토스타틴); 토포이소머라제 억제제, 예컨대 토포이소머라제 I 억제제 (이리노테칸, 토포테칸) 및 토포이소머라제 II 억제제 (암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드); 인터페론 (인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ); 모노클로날 항체 (예를 들어, 알렘투주맙, 겜투주맙 오조가미신, 리툭시맙, 트라스투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 세툭시맙, 파니투무맙, 토시투모맙, 베바시주맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 마투주맙, 페르투주맙, MM-121, U3-1287 (AMG 888), 피기투무맙, AMG 102, IMC-A12, R1507, AVE-1642, MetMAb); 및 기타 항신생물제, 예컨대 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (히드록시우레아); 부신피질 스테로이드 억제제 (미토탄); 효소 (아스파라기나제 및 페가스파르가제); 항미세관제 (에스트라무스틴); 글루코코르티코스테로이드 (덱사메타손); 및 레티노이드 (벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인 (ATRA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학보호제와 조합되어 투여된다. 화학보호제는 신체를 보호하거나 화학요법의 부작용을 최소화하도록 작용한다. 이러한 작용제의 예는 아미포스틴, 메스나 및 덱스라족산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 조합되어 투여된다. 방사선은 통상적으로 광자 (X선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 사용하는 기계로부터 내부로 (암 부위 근처에의 방사성 물질의 이식) 또는 외부로 전달된다. 조합 요법이 방사선 치료를 추가로 포함하는 경우에, 방사선 치료는 치료제 및 방사선 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 치료제의 투여로부터 일시적으로, 보통 수 일 또는 심지어 수 주만큼 방사선 치료를 제거한 경우에도 여전히 달성된다.
본 발명의 화합물은 면역요법제, 예컨대 면역 공여자, 예를 들어 또 다른 사람 또는 동물의 면역을 접종에 의해 숙주로 전달하는데 사용되는 작용제와 조합되어 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 상기 용어는 또 다른 개체 또는 동물에 의해 생산되는 수행된 항체를 함유하는 혈청 또는 감마 글로불린; 비특이적 전신 자극; 아주반트; 활성 특이적 면역요법; 및 입양 면역요법의 사용을 포괄한다. 입양 면역요법은 혈청 또는 감마 글로불린에서 감작 림프구, 전달 인자, 면역 RNA 또는 항체의 숙주 접종을 포함하는 요법 또는 작용제에 의한 질환의 치료를 지칭한다.
면역요법 중 한 형태는 종양으로부터 떨어진 부위에서 백신 조성물을 투여함으로써 숙주 기원의 활성 전신 종양-특이적 면역 반응을 생성하는 것이다. 단리된 종양-항원 백신 및 항-이디오타입 백신을 비롯한 백신의 다양한 유형이 제안되었다. 또 다른 접근법은 치료할 대상체로부터의 종양 세포, 또는 이러한 세포의 유도체를 사용하는 것이다 (문헌 [Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487]). 미국 특허 번호 5,484,596에서, 한나 주니어(Hanna Jr.) 등은 외과적으로 종양을 제거하고, 콜라게나제를 사용하여 세포를 분산시키고, 세포를 방사선조사하고, 환자에게 약 107개의 세포의 3회 이상의 연속 용량을 백신접종하는 것을 포함하는, 절제가능한 암종을 치료하여 재발 또는 전이를 예방하는 방법을 청구하였다. 본 발명의 화합물은 이러한 기술과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 부가 치료제와 함께 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 부가 요법을 위한 적합한 작용제의 예는 5HT1 효능제, 예컨대 트립탄 (예를 들어, 수마트립탄 또는 나라트립탄); 아데노신 A1 효능제; EP 리간드; NMDA 조절제, 예컨대 글리신 길항제; 나트륨 채널 차단제 (예를 들어, 라모트리진); 물질 P 길항제 (예를 들어, NK1 길항제); 칸나비노이드; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD (예를 들어, 메토트렉세이트); 가바펜틴 및 관련 화합물; 삼환계 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질 약물; 모노-아민성 흡수 억제제 (예를 들어, 벤라팍신); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 산화질소 신타제 (NOS) 억제제, 예컨대 iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양 괴사 인자 a의 방출 또는 작용 억제제; 항체 요법, 예컨대 모노클로날 항체 요법; 항바이러스제, 예컨대 뉴클레오시드 억제제 (예를 들어, 라미부딘) 또는 면역계 조절제 (예를 들어, 인터페론); 오피오이드 진통제; 국소 마취제; 자극제, 예컨대 카페인; H2-길항제 (예를 들어, 라니티딘); 양성자 펌프 억제제 (예를 들어, 오메프라졸); 제산제 (예를 들어, 알루미늄 또는 수산화마그네슘; 구풍제 (예를 들어, 시메티콘); 충혈제거제 (예를 들어, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데스옥시에페드린); 진해제 (예를 들어, 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정 또는 비-진정 항히스타민제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 치료제의 다른 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알츠하이머병을 위한 치료제, 예컨대 아리셉트(ARICEPT)® 및 엑셀론(EXCELON)®; 파킨슨병을 위한 치료제, 예컨대 L-도파/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 작용제, 예컨대 베타 인터페론 (예를 들어, 아보넥스(AVONEX)® 및 레비프(REBIF)®, 코팍손(COPAXONE)® 및 미톡산트론; 천식을 위한 치료제, 예컨대 알부테롤 및 싱귤레어(SINGULAIR)®; 정신분열증을 치료하기 위한 작용제, 예컨대 지프렉사(ZYPREXA)®, 리스페르달(RISPERDAL)®, 세로쿠엘(SEROQUEL)® 및 할로페리돌; 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, 인터류킨 1 수용체 길항제 (IL-1RA), 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 술파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 신경영양 인자, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 작용제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 작용제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스 작용제; 혈액 장애를 치료하기 위한 작용제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애를 치료하기 위한 작용제, 예컨대 감마 글로불린.
본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물은 EGFR 키나제 활성에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료에서, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 제공될 수 있다. 조합 제제로서 제공되는 제품은 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물 중에 함께 포함하거나; 또는 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나가 본원에 제공된 화합물을 함유하는 둘 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태를, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조장치에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품으로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라지며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 시험관내 또는 생체내 검정은 최적 투여량 범위의 확인을 돕기 위해 임의로 사용될 수 있다. 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 공개된 임상 연구를 고려하여 진료의의 판단 및 각각의 대상체의 상황에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 전신적으로 약 0.03 내지 2.5 mg/kg 체중의 1일 투여량으로 수득되는 것으로 제시되었다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 제시된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료량 또는 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/kg 범위일 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 1일에 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 단일 또는 다중 용량 (예컨대, 1일 2, 3 또는 4회)으로 투여하는 것을 포함한다. 치료량 또는 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 작용제와의 공동-사용 가능성에 따라 달라질 것이다.
대상체의 상태 개선시에, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 필요한 경우에 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있으며, 증상이 목적하는 수준으로 완화된 경우에 치료는 중지되어야 한다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 임의의 재발시에 장기적 관점의 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 억제 용량은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식단; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 업계에 널리 공지되어 있는 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조를 예시하기 위해 제공되나, 이에 제한되지는 않는다.
중간체의 합성
중간체 1
(R)-tert-부틸 3-아미노아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00037
단계 A: 크실렌 (1 L) 중 (R)-리신 HCl 염 (100 g, 0.68 mol)의 용액에 헥사메틸디실라잔 (1000 mL, 4.76 mol) 및 클로로트리메틸실란 (10 mL, 78.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 24시간 동안 가열한 다음, 180℃로 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (20:1 → 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 (R)-3-아미노아제판-2-온 (I-1a)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00038
MS C6H13N2O (M+H+)에 대한 계산치 129.09, 실측치 129.1.
단계 B: 0℃에서 THF (1 L) 중 LiAH4 (51.13 g, 1.345 mol)의 현탁액에 THF (400 mL) 중 I-1a (34.44 g, 0.269 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고, H2O (52 ml) 및 2M NaOH (52 mL)로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 (R)-아제판-3-아민 (I-1b)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014128132118-pct00039
MS C6H15N2 (M+H+)에 대한 계산치 115.12, 실측치 115.0.
단계 C: -78℃에서 CH2Cl2 (1300 mL) 중 I-1b (32.83 g, 0.288 mol)의 용액에 CH2Cl2 (400 mL) 중 BocOSu (51.13 g, 1.345 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O (400 mL)로 처리하고, 유기 상을 분리하고, 버렸다. 수성 층을 고체 NaOH를 사용하여 pH~13으로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 1)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00040
MS C11H23N2O2 (M+H+)에 대한 계산치 215.17, 실측치 215.1.
중간체 2
(S, E)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00041
단계 A: CCl4 (150 mL) 중 (E)-tert-부틸 부트-2-에노에이트 (10.0 g, 70.4 mmol) 및 NBS (12.5 g, 70.4 mmol)의 혼합물에 벤조일 퍼옥시드 (510 mg, 2.11 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (I-2a)를 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00042
MS C8H14BrO2 (M+H+)에 대한 계산치 221.01, 실측치: 221.0.
단계 B: THF (35 mL) 중 I-2a (1.0 g, 4.55 mmol), (S)-피롤리딘-3-올 HCl 염 (561.7 mg, 4.55 mmol) 및 NEt3 (1.27 mL, 9.1 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S,E)-tert-부틸 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (I-2b)를 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00043
MS C12H22NO3 (M+H+)에 대한 계산치 228.15, 실측치: 228.1.
단계 C: 4N 수성 HCl 용액 중 I-2b (584 mg, 2.57 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (S,E)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 (I-2)을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00044
MS C8H14NO3 (M+H+)에 대한 계산치 172.09, 실측치: 172.1.
하기 중간체를 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 중간체 2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00045
Figure 112014128132118-pct00046
중간체 15
(S)-tert-부틸 3-(2-아미노-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00047
단계 A: 아르곤 하에 DMF 중 (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.49 mmol), 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (0.387 g, 2.49 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.482 g, 3.74 mmol)의 교반 용액을 110℃로 6시간 동안 가열하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((4-메틸-2-니트로페닐) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (I-15a)를 수득하였다. MS C17H24N3O4 (M-H-)에 대한 계산치 334.18, 실측치 334.0.
단계 B: MeOH (35mL) 중 I-15a (0.550 g, 1.64 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.090 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((2-아미노-4-메틸페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-15b)를 수득하였다. MS C17H28N3O2 (M+H+)에 대한 계산치 306.22, 실측치 306.2.
단계 C: MeOH (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((2-아미노-4-메틸페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-15b) (0.500 g, 1.63 mmol)의 교반 용액에 1:2 MeCN:H2O (20 mL) 중 브로민화시아노겐 (0.208 g, 1.96 mmol)의 용액을 5분의 기간 동안 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하고 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함), 0℃로 냉각시키고, pH를 수성 Na2CO3 용액을 첨가하여 10으로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성된 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 15)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00048
MS C18H27N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 331.21, 실측치 331.0.
중간체 16
(S)-N-(5-메틸-1-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00049
단계 A: DMF (8 mL) 중 I-15 (0.350 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 순차적으로 3-트리플루오로메틸벤조산 (0.221 g, 1.16 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.483 g, 1.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.410g, 3.18mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함), H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-(5-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-16a)를 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00050
MS C26H30F3N4O3 (M+H+)에 대한 계산치 503.22, 실측치 503.0.
단계 B: 실온에서 CH2Cl2 (25mL) 중 I-16a (0.300g, 0.59 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.170 g, 1.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, CH2Cl2 (2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 16)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00051
MS C21H22F3N4O (M+H+)에 대한 계산치 403.17, 실측치 403.0.
중간체 17
tert-부틸 3-(2-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00052
단계 A 및 B: tert-부틸 3-((3-아미노피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-17b)를 I-15 단계 A 및 B와 유사한 절차에 따라 tert-부틸 3-((3-니트로피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-17a)로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00053
MS C15H25N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 293.20, 실측치 293.3.
단계 C: I-17b (1.5g, 0.34mmol), 트리메틸오르토포르메이트 (15mL) 및 p-톨루엔 술폰산 (0.025g)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, EtOAc (2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-17c)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D: -78℃에서 건조 THF (4mL) 중 I-17c (0.2g, 0.66mmol)의 교반 용액에 sec-부틸 리튬 (1.38mL, 시클로헥산 중 1.4M)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 도데실벤젠술포닐 아지드 (0.28g, 0.79 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (20mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(2-아지도-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-17d)를 액체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00054
MS C16H22N7O2 (M+H+)에 대한 계산치 344.18, 실측치 344.2.
단계 E: MeOH (10mL) 중 I-17d (0.4g)의 교반 용액에 Pd/C (0.1g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 17)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00055
MS C16H24N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 318.19, 실측치 318.2.
중간체 18
N-(1-(피페리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00056
단계 A 및 B: 백색 고체로서의 표제 화합물 (중간체 18)을 I-16과 유사한 절차에 따라 여러 단계로 I-17로부터 제조하였다. MS C19H19F3N5O (M+H+)에 대한 계산치 390.15, 실측치 390.0.
중간체 19
tert-부틸 3-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00057
단계 A: 85℃에서 AcOH (120 mL) 중 3-플루오로피리딘 (20 g, 206 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 진한 H2SO4 (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 H2O2 (물 중 30%, 48 mL, 422 mmol)로 조금씩 처리하고, 환류 하에 24시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 고체 Na2SO3으로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 고체 NaHCO3으로 중화시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 3-플루오로피리딘 1-옥시드 (I-19a)를 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00058
MS C5H5FNO (M+H+)에 대한 계산치 114.04, 실측치 114.2.
단계 B: 진한 H2SO4 (40 mL) 중 I-19a의 용액을 2:3 HNO3/H2SO4 혼합물 (73 mL)로 15분에 걸쳐 천천히 처리하였다. 이어서, 혼합물을 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, CH2Cl2 (3x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 펜탄으로 세척하고, CH2Cl2 (30 mL) 중에서 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 수집하여 3-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥시드 (I-19b)를 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00059
단계 C: 3-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (I-19c)를 I-15 단계 A와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00060
MS C15H21N4O5 (M-H-)에 대한 계산치 337.15, 실측치 337.4.
단계 D: MeOH (450mL) 중 I-19c (7.5g, 22.1 mmol)의 교반 용액에 라니-Ni (촉매량) 및 AcOH (7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1M NaOH를 사용하여 염기성화시키고, Et2O (2x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-((4-아미노피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-19d)를 수득하였다. MS C15H25N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 293.20, 실측치 293.3.
단계 E: tert-부틸 3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-19e)를 I-17, 단계 C와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00061
단계 F: tert-부틸 3-(2-아지도-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-19f)를 I-17, 단계 D와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00062
MS C16H22N7O2 (M+H+)에 대한 계산치 344.18, 실측치 343.9.
단계 G: 표제 화합물 (중간체 19)을 I-17, 단계 E와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00063
MS C16H24N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 318.19, 실측치 318.3.
중간체 20
N-(3-(피페리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00064
표제 화합물 (중간체 20)을 I-16과 유사한 절차에 따라 여러 단계로 tert-부틸 3-(2-아지도-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-19)로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00065
MS C19H19F3N5O (M+H+)에 대한 계산치 390.15, 실측치 390.0.
중간체 21
(R)-메틸 2-아미노-1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00066
단계 A: 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (1.00g, 5.02mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.02mmol)의 혼합물을 130℃로 3시간 동안 가열하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 수집하고, n-헥산으로 세척하여 (R)-tert-부틸 3-((4-(메톡시카르보닐)-2-니트로페닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-21a)를 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00067
MS C18H24N3O6 (M-H-)에 대한 계산치 378.17, 실측치 378.4.
단계 B 및 C: 표제 화합물 (중간체 21)을 I-15, 단계 B 및 C와 유사한 절차에 따라 여러 단계로 I-21a로부터 제조하였다. MS C19H27N4O4 (M+H+)에 대한 계산치 375.20, 실측치 375.2.
중간체 22
(R)-tert-부틸 3-(5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00068
단계 A: (R)-메틸 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-22a)를 I-16, 단계 A와 유사한 절차에 따라 (R)-메틸 2-아미노-1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-21)로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00069
MS C27H30F3N4O5 (M+H+)에 대한 계산치 547.21, 실측치 547.3.
단계 B: 0℃에서 THF (20mL) 중 I-22a (1.00g, 1.83mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (7.28mL, 12.82mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 22)을 수득하였다;
Figure 112014128132118-pct00070
MS C26H30F3N4O4 (M+H+)에 대한 계산치 519.21, 실측치 519.2.
중간체 23
(R)-N-(5-(모르폴리노메틸)-1-(피페리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00071
단계 A: 0℃에서 CH2Cl2 (30mL) 중 I-22 (0.500g, 0.96mmol)의 교반 용액에 사브로민화탄소 (1.90g, 5.79mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, PPh3 (0.758g, 2.89mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 45분 동안 0℃에서 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 20mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-(5-(브로모메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23a)를 수득하였다. MS C26H27BrF3N4O3 (M-H-)에 대한 계산치 579.13, 실측치 579.3.
단계 B: 0℃에서 THF (10mL) 중 I-23a (0.250g, 0.43mmol)의 교반 용액에 모르폴린 (0.120g, 1.29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5-(모르폴리노메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (I-23b)를 담황색 고체로서 수득하였다; MS C30H37F3N5O4 (M+H+)에 대한 계산치 588.27, 실측치 588.4.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 23)을 I-16, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-23b로부터 제조하였다. MS C25H29F3N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 488.22, 실측치 488.2.
중간체 24
tert-부틸 3-(2-아미노-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00072
단계 A, B 및 C: 표제 화합물 (중간체 24)을 적절한 출발 물질을 사용하여 I-15와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00073
MS C19H29N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 345.22, 실측치 345.1.
중간체 25
N-(1-(아제판-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00074
표제 화합물 (중간체 25)을 적절한 출발 물질을 사용하여 I-16과 유사한 절차에 따라 여러 단계로 I-24로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00075
MS C22H24F3N4O (M+H+) 계산치 417.18, 실측치 417.2.
중간체 26
(R)-tert-부틸 3-(2-아미노-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00076
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((2-클로로-6-니트로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-26a)를 적절한 출발 물질을 사용하여 I-15, 단계 A와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00077
MS C17H25ClN3O4 (M+H+)에 대한 계산치 370.15, 실측치 370.10.
단계 B: AcOH (22 mL) 중 I-26a (7.5 g, 19.5 mmol) 및 Zn (12.8 mg, 195 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 용액을 사용하여 염기성화시키고, 여과하고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-((2-아미노-6-클로로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-26b)를 수득하였다. MS C17H27ClN3O2 (M+H+)에 대한 계산치 340.17, 실측치 340.10. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 26)을 I-15, 단계 C와 유사한 절차에 따라 I-26b로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00078
MS C18H26ClN4O2 (M+H+)에 대한 계산치 365.17, 실측치 365.10.
중간체 27
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00079
단계 A: CH2Cl2 (120 ml) 중 2-메틸이소니코틴산 (3.371 g, 24.6 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (9.345 g, 24.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 NEt3 (4.1 mL, 29.4 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 이것을 I-26 (5.98 g, 16.4 mmol)의 CH2Cl2 용액 (45 ml)에 천천히 첨가하였다. 10분 후에, 추가의 NEt3 (4.1 mL, 29.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2 (240 mL)로 희석하고, H2O (2 x 80 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (70 mL) 및 염수 (70 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (55% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-27a)를 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00080
MS C25H31ClN5O3 (M+H+)에 대한 계산치 484.20, 실측치 484.20.
단계 B: MeOH (67 mL) 중 I-27a (8.62 g, 16.4 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl (4M, 67 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 27)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 샘플을 1M NaOH로 처리하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 I-27을 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00081
MS C20H23ClN5O (M+H+)에 대한 계산치 384.15, 실측치 384.20.
중간체 28
(R)-tert-부틸 3-(2-아미노-7-클로로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00082
단계 A: DMF (10 mL) 중 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (1.3548 g, 7 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9951 g, 1.341 mL) 및 I-1 (1.575 g, 7.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 (100℃, 30분)에 적용하고, 용매를 증발시키고, 조 물질을 MeOH 중 0.5M 소듐 메톡시드 용액 (5 ml, 2.5 mmol) 중에 재용해시켰다. 이 혼합물을 마이크로웨이브 조사 (100℃, 30분)에 재적용하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 AcOEt, 0% → 25%)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((2-클로로-3-메톡시-6-니트로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-28a)를 수득하였다. MS C18H27ClN3O5 (M+H+)에 대한 계산치 400.16, 실측치 400.1.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-((6-아미노-2-클로로-3-메톡시페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-28b)를 I-26, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-28a로부터 제조하였다. MS C18H29ClN3O3 (M+H+)에 대한 계산치 370.18, 실측치 370.2.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 28)을 I-15, 단계 C와 유사한 절차에 따라 I-28b로부터 제조하였다. MS C19H28ClN4O3 (M+H+)에 대한 계산치 395.18, 실측치 395.2.
중간체 29
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-클로로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00083
단계 A: 1:1 CH2Cl2/DMF (10 mL) 중 피리다진-4-카르복실산 (92.5 mg, 0.754) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (283 mg, 0.745 mmol)의 용액을 NEt3 (108 mg, 1.06 mmol)으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1:1 CH2Cl2/DMF (10 mL) 중 I-28 (224 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 LC/MS에 의해 모니터링함). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, Na2CO3 (178 mg, 1.68 mmol)으로 처리하고, 3분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH, 0% → 10%)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(7-클로로-6-메톡시-2-(피리다진-4-카르복스아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-29a)를 수득하였다. MS C24H30ClN6O4 (M+H+)에 대한 계산치 501.19, 실측치 501.2.
단계 B: 표제 화합물 (중간체 29)을 I-27, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-29a로부터 제조하였다. MS C19H22ClN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 401.14, 실측치 401.1.
중간체 30
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00084
단계 A: DMF (15 ml) 중 2,6-디메틸이소니코틴산 (927 mg, 6.1 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU) (4.65 g, 12.3 mmol)의 혼합물을 히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (1.82 g, 13.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 DMF (4 mL) 중 I-26 (1.12 g, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 NEt3 (1.7 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, H2O (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc와 1N NaOH 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(7-클로로-2-(2,6-디메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-30a)를 수득하였다. MS C26H33ClN5O3 (M+H+)에 대한 계산치 498.22, 실측치: 498.2.
단계 B: CH2Cl2 (20 mL) 중 I-30a (951 mg, 1.9 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl (4M, 20 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 황색 고체를 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (중간체 30)을 수득하였다. MS C21H25ClN5O (M+H+)에 대한 계산치 398.17, 실측치: 398.2.
중간체 31
(R)-tert-부틸 3-(2-아미노-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00085
단계 A: (R)-tert-부틸 3-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-31a)를 적절한 출발 물질을 사용하여 I-15, 단계 A와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00086
MS C18H28N3O4 (M+H+)에 대한 계산치 350.20, 실측치 350.0.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-31b)를 I-15, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-31a로부터 제조하였다. MS C18H30N3O2 (M+H+)에 대한 계산치 320.23, 실측치 320.2.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 31)을 I-15, 단계 C와 유사한 절차에 따라 I-31b로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00087
MS C19H29N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 345.22, 실측치 345.2.
중간체 32
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00088
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(7-메틸-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-32a)를 I-27, 단계 A와 유사한 절차에 따라 I-31로부터 제조하였다. MS C26H34N5O3 (M+H+)에 대한 계산치 464.26, 실측치 464.2.
단계 B: 고체 I-32a (363 mg, 0.78 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl (5 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 LC/MS 분석에 의해 결정시에 완결될 때까지 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (4 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 32)을 수득하였다. MS C21H26N5O (M+H+)에 대한 계산치 364.21, 실측치 364.2.
중간체 33 및 34
(R)- 및 (S)-N-(7-메틸-1-(1,4-옥사제판-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00089
단계 A: 라세미체 I-33a (적절한 출발 물질을 사용하여 I-16a와 유사하게 여러 단계로 제조함)의 샘플을 타르 테크놀로지스(Thar Technologies) SFC 정제용 80 시스템과 슈퍼크롬(SuperChrom) v.5.3 소프트웨어를 사용하여 등용매 용리 (75/25 CO2/iPrOH)로 키랄 크로마토그래피 (키랄팩(ChiralPak) AD-H)에 적용하였다. 제1 용리 피크는 (R)-tert-부틸 6-(7-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (I-33b)였고, 제2 용리 피크는 (S)-tert-부틸 6-(7-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (I-33c)였다. MS C26H30F3N4O4 (M+H+)에 대한 계산치 519.21, 실측치 519.2.
단계 B: 표제 화합물 (중간체 33 및 중간체 34)을 I-32, 단계 B와 유사한 절차에 따라 각각 I-33b 및 I-33c로부터 제조하였다. MS C21H22F3N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 419.16, 실측치 419.2.
중간체 35
(R)-tert-부틸 3-(2-아미노-5-(히드록시메틸)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00090
단계 A: 진한 H2SO4 (17.5 mL)를 메틸 4-플루오로-3-메틸벤조에이트 (12.8 g, 76 mmol)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 진한 H2SO4 (17.5 mL) 중 발연 HNO3 (69.5%, 11.6 mL)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 80분 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 천천히 얼음에 붓고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-플루오로-3-메틸-5-니트로벤조에이트 (I-35a)를 백색 고체로서 수득하였다. MS C9H9FNO4 (M+H+)에 대한 계산치 214.04, 실측치 214.0.
단계 B: -10℃에서 THF (50 mL) 중 I-35a (6.55g, 30.73 mmol)의 용액에 DIBALH (헥산 중 1.0 M 용액 92.2 mL)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 -10℃에서 교반하고 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함), Na2SO4·10H2O로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 물 (300 mL), CH2Cl2 (400mL) 및 EtOAc (200 ml) 중 로쉘 염 (19.4 g, 95 mmol)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 15% → 40%)에 의해 정제하여 (4-플루오로-3-메틸-5-니트로페닐)메탄올 (I-35b)을 수득하였다.
단계 C: DMF (30 mL) 중 I-35b (1.516 g, 8.20 mmol), (R)-tert-부틸 3-아미노아제판-1-카르복실레이트 (1.844 g, 8.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.16 g, 9.01 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 (140℃, 4.5시간)에 적용하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 0% → 25%)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((4-(히드록시메틸)-2-메틸-6-니트로페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-35c)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS C19H30N3O5 (M+H+)에 대한 계산치 380.21, 실측치 380.2.
단계 D 및 E: 표제 화합물 (중간체 35)을 I-26, 단계 B 및 C와 유사한 절차에 따라 여러 단계로 I-35c로부터 제조하였다. MS C20H31N4O3 (M+H+)에 대한 계산치 375.23, 실측치 375.2.
중간체 36
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00091
단계 A: 투명한 오일로서의 (R)-tert-부틸 3-(2-벤즈아미도-5-(히드록시메틸)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-36a)를 I-16, 단계 A와 유사한 절차에 따라 I-35로부터 제조하였다. MS C27H35N4O4 (M+H+)에 대한 계산치 479.26, 실측치 479.2.
단계 B: CH2Cl2 (65 mL) 중 I-36a (540 mg, 1.128 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (436 mg, 3.385 mmol) 및 메실 클로라이드 (388 mg, 3.385 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 피롤리딘 (401 mg, 5.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMA 중에 재용해시켰다. 추가의 피롤리딘 (401 mg, 5.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 (80℃, 40분)에 적용하였다. 몇 방울의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-벤즈아미도-7-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-36b)를 수득하였다. MS C31H42N5O3 (M+H+)에 대한 계산치 531.32, 실측치 532.3.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 36)을 I-27, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-36b로부터 제조하였다. MS C26H34N5O (M+H+)에 대한 계산치 432.27, 실측치 432.2.
중간체 37
N-(1-(아제판-3-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00092
단계 A: 2 mL 마이크로웨이브 반응 용기 내 I-37a (45 mg, 0.087 mmol; 적절한 출발 물질을 사용하여 I-25와 유사한 절차에 따라 여러 단계로 제조함), NBS (23 mg, 0.131 mmol), 벤조일 퍼옥시드 (3 mg, 0.012 mmol) 및 사염화탄소 (1 mL)의 용액을 6시간 동안 가열 램프를 사용한 조사에 의해 100℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 아세토니트릴 (1 mL) 중에 현탁시키고, 피롤리딘 (0.014 mL, 0.174 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.045 mL, 0.261 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 LC/MS 분석에 의해 결정시에 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(7-(피롤리딘-1-일메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-37b)를 수득하였다. MS C31H39F3N5O3 (M+H+)에 대한 계산치 586.29, 실측치 586.3.
단계 B: 표제 화합물 (중간체 37)을 I-32, 단계 B와 유사한 절차에 따라 제조하였다. MS C26H31F3N5O (M+H+)에 대한 계산치 486.24, 실측치 486.2.
중간체 38
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00093
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(2-(2,6-디메틸이소니코틴아미도)-5-(히드록시메틸)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-38a)를 I-16과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
단계 B: MeCN 중 I-38a (350 mg, 0.689 mmol) 및 IBX (386 mg, 1.379 mmol)의 현탁액을 밀봉된 용기 내에서 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-(2-(2,6-디메틸이소니코틴아미도)-5-포르밀-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-38b)를 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: (CH2Cl)2 (20 mL) 중 I-38b (350 mg, 0.689 mmol), 피롤리딘 (146 mg, 2.067 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (600 uL, 3.445 mmol)의 혼합물에 NaHB(OAc)3 (438 mg, 2.067 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (0-90% [9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-(2,6-디메틸이소니코틴아미도)-7-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-38c)를 황색 고체로서 수득하였다. MS C32H45N6O3 (M+H+)에 대한 계산치 560.35, 실측치 560.3.
단계 D: 표제 화합물 (중간체 38)을 I-30, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-38c로부터 제조하였다. MS C27H37N6O (M+H+)에 대한 계산치 461.30, 실측치 461.3.
중간체 39
N-(1-((R)-아제판-3-일)-7-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00094
단계 A: 0℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 I-39a (227 mg, 0.488 mmol; 적절한 출발 물질을 사용하여 I-36a와 유사한 절차에 따라 제조함)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (152 mg, 1.175 mmol) 및 메실 클로라이드 (134 mg, 1.175 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 2,4,6-트리메틸피리딘 (142.4 mg, 1.175 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (63 mg, 0.488 mmol) 및 메실 클로라이드 (56 mg, 0.488 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMF (5 mL)로 희석하고, 밤새 교반하고, 얼음으로 켄칭하고, EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 유기 상을 0.2 N HCl (3 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-벤즈아미도-7-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-39b)를 수득하였다. MS C26H32ClN4O3 (M+H+)에 대한 계산치 483.21, 실측치 483.0.
단계 B: DMF (2 mL) 중 I-39b (44 mg, 0.092mmol)의 용액을 피롤리딘-3-올 (16 mg, 0.184 mmol)로 처리하고, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 용해시키고, 0.2N HCl (2 x 20 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (3R)-tert-부틸 3-(2-벤즈아미도-7-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-39c)를 수득하였다. MS C30H40N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 534.30, 실측치 534.3.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 39)을 I-27, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-39c로부터 제조하였다. MS C25H32N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 434.25, 실측치 434.2.
중간체 40
N-(1-(아제판-3-일)-7-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00095
단계 A: DMSO (3mL) 중 I-40a (49.3 mg, 0.1 mmol; 적절한 출발 물질을 사용하여 I-22a와 유사한 절차에 따라 제조함)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (112 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 빙수로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-벤즈아미도-1-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산 (I-40b)을 수득하였다. MS C26H31N4O5 (M+H+)에 대한 계산치 479.22, 실측치 479.0.
단계 B: tert-부틸 3-(2-벤즈아미도-7-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르보닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-40c)를 I-16과 유사한 절차에 따라 I-40a로부터 제조하였다. MS C30H38N5O6S (M+H+)에 대한 계산치 596.25, 실측치 595.20.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 40)을 I-27, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-40c로부터 제조하였다. MS C25H30N5O4S (M+H+)에 대한 계산치 496.19, 실측치 496.20.
중간체 41
2-아미노-1-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-3-일)-7-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00096
단계 A: 0℃에서 메틸-3-시아노-4-메톡시 벤조에이트 (0.820g)의 교반 용액에 발연 HNO3 (15mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉수에 붓고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 3-시아노-4-메톡시-5-니트로벤조에이트 (I-41a)를 수득하였다;
Figure 112014128132118-pct00097
단계 B, C 및 D: 표제 화합물 (중간체 41)을 I-15와 유사한 절차에 따라 여러 단계로 I-41a로부터 제조하였다. MS C21H28N5O4 (M+H+)에 대한 계산치 414.21, 실측치 414.3.
중간체 42
N-(1-(아제판-3-일)-7-시아노-5-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00098
단계 A: 메틸 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-3-일)-7-시아노-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (I-42a)를 I-16과 유사한 절차에 따라 I-41로부터 제조하였다. MS C29H29F3N5O5 (M-H-)에 대한 계산치 584.21, 실측치 584.3.
단계 B: 1:1 THF/톨루엔 (2 mL) 중 I-42a (52 mg, 0.09 mmol) 및 LiBH4 (8.7 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 LC-MS에 의해 모니터링함). 이어서, 혼합물을 1M HCl로 희석하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(7-시아노-5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-42b)를 수득하였다. MS C28H31F3N5O4 (M+H+)에 대한 계산치 558.22, 실측치 558.2.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 42)을 I-32, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-42b로부터 제조하였다. MS C23H23F3N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 458.17, 실측치 458.20.
중간체 43
메틸 1-(피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00099
단계 A: EtOH (1.1mL) 및 물 (0.05mL) 중 I-18 (0.2g, 0.4mmol)의 탈기된 용액을 -78℃에서 메틸클로로포르메이트 (0.045g, 0.48mmol)로 적가 처리하고, 50분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (0.045g)를 동일한 온도에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (I-43a)를 녹색빛 황색 고체로서 수득하였다. MS C26H31F3N5O5 (M+H+)에 대한 계산치 550.22, 실측치 550.2.
단계 B: 메틸 1-(1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (I-43b)를 I-15, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-43a로부터 제조하였다. MS C26H31F3N5O5 (M-H-)에 대한 계산치 550.24, 실측치 550.5.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 43)을 I-16, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-43b로부터 제조하였다. MS C21H25F3N5O3 (M+H+)에 대한 계산치 452.18, 실측치 452.2.
중간체 44
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00100
단계 A 및 B: 표제 화합물 (중간체 44)을 I-30과 유사한 절차에 따라 I-26으로부터 여러 단계로 제조하였다. MS C18H20ClN6O (M+H+)에 대한 계산치 371.13, 실측치 371.1.
중간체 45
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00101
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(7-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-45a)를 I-27, 단계 A와 유사한 절차에 따라 I-31로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00102
MS C26H31F3N5O3 (M+H+)에 대한 계산치 518.23, 실측치 518.2.
단계 B: 표제 화합물 (중간체 45)을 I-32, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-45a로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00103
MS C21H23F3N5O (M+H+)에 대한 계산치 418.18, 실측치 418.2.
중간체 46
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00104
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(2-(2,6-디메틸이소니코틴아미도)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-46a)를 I-27, 단계 A와 유사한 절차에 따라 I-31로부터 제조하였다. MS C27H36N5O3 (M+H+)에 대한 계산치 478.27, 실측치 478.3.
단계 B: 표제 화합물 (중간체 46)을 I-32, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-46a로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00105
MS C22H28N5O (M+H+)에 대한 계산치 378.22, 실측치 378.3.
중간체 47
1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00106
1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로브로마이드 (I-47a, 235 mg, 1.0 mmol)를 진한 HCl (2.0 mL)로 희석하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 47)을 수득하였다. MS C7H12NO2 (M+H+)에 대한 계산치 142.08, 실측치: 142.1. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 48
1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00107
1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 (I-48a, 155 mg, 1.0mmol)를 진한 HCl (2.0 mL)로 희석하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 48)을 수득하였다. MS C7H12NO2 (M+H+)에 대한 계산치 142.08, 실측치: 142.2. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 49
(E)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔산 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00108
단계 A 및 B: -78℃에서 무수 Et2O (40 mL) 중 N,N-2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (I-49a, 240 mg, 2.42 mmol)의 용액에 Br2 (0.12 mL, 2.42 mmol)를 적가하고, 이때 I-49b가 농후한 담황색 고체로서 침전되었다. 이어서, 이 혼합물을 가온하고, 0℃에서 유지하고, tert-부틸 아세테이트 (I-49c, 0.65 mL, 4.84 mmol)를 -78℃에서 LDA의 용액 (n-BuLi (3.02 mL, 4.84 mmol)를 Et2O (10 mL) 중 디이소프로필아민 (0.65 mL, 4.84 mmol)에 -78℃에서 적가하여 제조함)에 적가하여 계내에서 제조한 t-부틸 리티오아세테이트의 -78℃ 용액으로 적가 처리하였다. 첨가 동안에, 침전물이 용해되었으며, 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O와 물 사이에 분배하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (I-49d)를 수득하였다. MS C12H24NO2 (M+H+)에 대한 계산치 214.17, 실측치: 214.2.
단계 C: 중간체 I-49d (133 mg, 0.62 mmol)를 진한 HCl (5.0 mL)로 희석하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 49)을 수득하였다. MS C8H16NO2 (M+H+)에 대한 계산치 158.11, 실측치: 158.2. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 50
2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴산 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00109
단계 A: 중간체 I-50b를 WO2009/143389에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 중간체 I-50a로부터 제조하였다. DMF (12 mL) 중 메틸 2-브로모-6-메틸이소니코티네이트 (I-50a, 690 mg, 3 mmol)의 용액을 디메틸포스핀 옥시드 (515 mg, 6.6 mmol), 아세트산팔라듐 (39 mg, 0.05 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (104 mg, 0.18 mmol) 및 인산칼륨 (700.5 mg, 3.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 마이크로웨이브 조사 (20분, 150℃)에 적용하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3, 0% → 100%)에 의해 정제하여 메틸 2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코티네이트 (I-50b)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00110
MS C10H15NO3P (M+H+)에 대한 계산치 228.07, 실측치 228.1.
단계 B: MeOH (0.5 mL) 중 I-50b (539 mg, 2.37 mmol)의 용액을 10N NaOH (1 mL)로 처리하고, 실온에서 80분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, 감압 하에 증발시키고, 동결건조시켰다. 이어서, 조 물질을 MeOH로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 (중간체 50)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00111
MS C9H13NO3P (M+H+)에 대한 계산치 214.06, 실측치 214.1.
중간체 51
2-(디메틸포스포릴)이소니코틴산 히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00112
단계 A: tert-부틸 2-(디메틸포스포릴)이소니코티네이트 (I-51b)를 I-50, 단계 A와 유사한 절차에 따라 I-51a로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00113
MS C12H19NO3P (M+H+)에 대한 계산치 256.10, 실측치 256.1.
단계 B: 디클로로메탄 (4 mL) 중 I-51b (511 mg, 2 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (4 mL)으로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이소프로판올 (4N, 3 mL) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 LC/MS에 의해 모니터링함). 이어서, 용매를 증발시키고, 조 물질을 이소프로판올 중 HCl (3x)과 공증발시켜 표제 화합물 (중간체 50)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00114
MS C8H11NO3P (M+H+)에 대한 계산치 200.04, 실측치 200.1.
중간체 52
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미드 디히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00115
단계 A: 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 I-26 (401 mg, 1.1 mmol) 및 I-50 (213 mg, 1 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 프로판 포스폰산 무수물의 50 w% 용액 (1.9 g, 3 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (2x)으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3, 0% → 100%)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(7-클로로-2-(2-(디메틸포스포릴)-6-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-52a)를 수득하였다. MS C27H36ClN5O4P (M+H+)에 대한 계산치 560.21, 실측치 560.2.
단계 B: 고체 I-52a (314 mg, 0.56mmol)를 이소프로판올 중 HCl (5 mL)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이때 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 50℃에서 4시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 LC/MS에 의해 모니터링함). 이어서, 용매를 증발시키고, 조 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (중간체 52)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00116
MS C22H28ClN5O2P (M+H+)에 대한 계산치 460.16, 실측치 460.1.
중간체 53
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디메틸포스포릴)이소니코틴아미드 디히드로클로라이드
Figure 112014128132118-pct00117
단계 A 및 B: 표제 화합물 (중간체 53)을 I-52와 유사한 절차에 따라 여러 단계로 I-26 및 I-51로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00118
MS C21H26ClN5O2P (M+H+)에 대한 계산치 446.14, 실측치 446.1.
중간체 54
1-벤질 4-tert-부틸 6-아미노-1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00119
단계 A: THF (158 mL) 중 벤질 6-아미노-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (12.86 g, 47.4 mmol)의 용액을 BH3·DMS (22.5 mL, 237 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH의 느린 첨가에 의해 켄칭하고 (50 mL; 격렬한 H2 발생이 관찰됨), 10분에 걸쳐 진한 HCl (12 mL)로 처리하였다. 이어서, 반응 용기를 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 부분적으로 제거하고, 혼합물을 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 벤질 6-아미노-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (I-54a)를 수득하였다. MS C13H20N3O2 (M+H+)에 대한 계산치 250.15, 실측치 250.1. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 무수 황산나트륨 (5.92 g, 41.7 mmol)을 CH2Cl2 중 I-54a (8.66 g, 34.7 mmol)의 용액 중에 현탁시켰다. 벤즈알데히드 (4.4 mL, 43.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였으며, 무색으로부터 담황색으로의 색 변화가 생성되었다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2 (100 mL)로 헹구었다. 여과물을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.10 g, 41.7 mmol) 및 트리에틸아민 (9.7 mL, 69.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80분 동안 교반한 다음, 포름산 (38 mL, 868 mmol)으로 처리하였다. 반응 색은 담황색으로부터 탁한 오렌지색으로 변하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 1.0 M HCl (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 Na2CO3을 사용하여 알칼리 (~pH 10)로 만들고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 모든 6개의 추출물로부터의 합한 유기 상을 1.0 M NaHSO3 (3 x 40 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (중간체 54)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00120
MS C18H28N3O4 (M+H+)에 대한 계산치 350.20, 실측치 350.1.
중간체 55
1-벤질 4-tert-부틸 6-(2-아미노-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00121
단계 A: 1-벤질 4-tert-부틸 6-((2-클로로-6-니트로페닐)아미노)-1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트 (I-55a)를 적절한 출발 물질을 사용하여 I-15, 단계 A와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00122
MS C24H29ClN4NaO6 (M+Na+)에 대한 계산치 527.17, 실측치 527.2.
단계 B: 1-벤질 4-tert-부틸 6-((2-아미노-6-클로로페닐)아미노)-1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트 (I-55b)를 I-26, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-55a로부터 제조하였다. MS C24H32ClN4O4 (M+H+)에 대한 계산치 475.20, 실측치 475.2.
단계 C: 표제 화합물 (중간체 55)을 I-15, 단계 C와 유사한 절차에 따라 I-55b로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00123
MS C25H31ClN5O4 (M+H+)에 대한 계산치 500.20, 실측치 500.2.
중간체 56
tert-부틸 6-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00124
단계 A: 1-벤질 4-tert-부틸 6-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트 (I-56a)를 I-27, 단계 A와 유사한 절차에 따라 I-55로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00125
MS C32H36ClN6O5 (M+H+)에 대한 계산치 619.24, 실측치 619.2.
단계 B: CH2Cl2 (5 mL) 중 I-56a (647 mg, 1.05 mmol)의 용액을 배기시키고, 질소 (2x)로 재충전한 다음, 염화팔라듐(II) (56 mg, 0.314 mmol)으로 처리하였다. 생성된 적벽돌색 현탁액에 트리에틸실란 (0.67 mL, 4.18 mmol)에 이어서 NEt3 (0.1 mL, 7.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2와 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 9:1:0.175 M CH2Cl2 /MeOH/NH3, 30-75%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 56)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00126
MS C24H30ClN6O3 (M+H+)에 대한 계산치 485.20, 실측치 485.2.
중간체 57
(R)-tert-부틸 3-(2-아미노-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00127
단계 A: 디메톡시에탄 (93 mL) 중 2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 (9 g, 46.5 mmol)의 용액에 I-1 (10.96 g, 51.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 85℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 별개의 플라스크에서, 0℃에서 디메톡시에탄 (30 mL) 중 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (13.39 g, 116 mmol)을 LHMDS (메틸-시클로헥산 중 0.9M, 134 mL, 121 mmol)로 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 제1 반응 혼합물에 0℃에서 첨가한 다음, 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 추가의 LHMDS (메틸-시클로헥산 중 0.9 M, 35 mL, 31.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 10분 및 85℃에서 40분 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시키고, 얼음 물 (300 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((2-클로로-6-니트로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-57a)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS C23H36ClN4O5 (M+H+)에 대한 계산치 483.23, 실측치 483.2.
단계 B: (R)-tert-부틸 3-((6-아미노-2-클로로-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)아제판-1-카르복실레이트 (I-57b)를 I-26, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-57a로부터 제조하였다. MS C23H38ClN4O3 (M+H+)에 대한 계산치 453.26, 실측치 453.3.
단계 C: (R)-tert-부틸 3-(7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-57c)를 I-17, 단계 C와 유사한 절차에 따라 I-57b로부터 제조하였다. MS C24H36ClN4O3 (M+H+)에 대한 계산치 463.24, 실측치 463.2.
단계 D: (R)-tert-부틸 3-(2-아지도-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-57d)를 I-17, 단계 D와 유사한 절차에 따라 I-57c로부터 제조하였다. MS C24H35ClN7O3 (M+H+)에 대한 계산치 504.24, 실측치 504.2.
단계 E: 질소 하에 THF (18 mL) 중 I-57d (0.83 g, 1.65 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸포스핀 (THF 중 1M, 17 mL, 17 mmol)으로 처리하였다. 용액을 0℃에서 120분 동안 교반하였다. 이어서, 1M HCl을 pH 2까지 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 이것을 1N NaOH를 사용하여 pH 11로 염기성화시켰다. THF를 감압 하에 증발시키고, 수성 상을 3:1 클로로포름/이소프로판올 (3x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 키랄 SFC (메탄올/액체 CO2)에 의해 표제 화합물 (중간체 57)로 정제하였다. MS C24H37ClN5O3 (M+H+)에 대한 계산치 478.25, 실측치 478.2.
중간체 58
(R)-N-(1-(아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00128
단계 A: (R)-tert-부틸 3-(7-클로로-2-(2,6-디메틸이소니코틴아미도)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트 (I-58a)를 I-30, 단계 A와 유사한 절차에 따라 I-57로부터 제조하였다. MS C32H44ClN6O4 (M+H+)에 대한 계산치 611.30, 실측치 611.3.
단계 B: 표제 화합물 (중간체 58)을 I-16, 단계 B와 유사한 절차에 따라 I-58a로부터 제조하였다. MS C27H36ClN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 511.25, 실측치 511.2.
실시예 1
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00129
DMF (2.0 mL) 중 I-7 (76.4 mg, 0.4 mmol) 및 2-(7-아자-1H- 벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (137.5 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 NEt3 (0.11 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMF (1 mL) 중 I-27 (83.8 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (0.2 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 1)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00130
MS C28H34ClN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 521.24, 실측치: 521.2.
실시예 2
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00131
DMF (2.0 mL) 중 I-11 (87.8 mg, 0.45 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (341 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 히드록시벤조트리아졸 (162 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMF (1 mL) 중 I-27 (63 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 NEt3 (0.2 mL, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O (0.2 mL)로 켄칭하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 2)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00132
MS C27H31ClFN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 525.21, 실측치: 525.0.
실시예 3
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 및 2에 대한 상기 실시예에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00133
Figure 112014128132118-pct00134
Figure 112014128132118-pct00135
Figure 112014128132118-pct00136
Figure 112014128132118-pct00137
Figure 112014128132118-pct00138
실시예 4
(S)-N-(1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00139
0℃에서 CH2Cl2 (20mL) 중 I-16 (0.150 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 중 아크릴로일 클로라이드 (0.050 g, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다 (반응 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 4)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00140
MS C24H24F3N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 457.18, 실측치 456.9.
실시예 5
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00141
DMF (2 mL) 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (58 mg, 0.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 히드록시벤조트리아졸 (54 mg, 0.35 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMF (2 mL) 중 I-27 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (199 mg, 1.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3, 0% → 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 5)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00142
MS C26H32ClN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 495.22, 실측치 495.10. 융점 (114.6℃).
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (1.0 g)를 아세톤 (30 mL) 중에 55℃로 가열함으로써 용해시켜 용액을 형성하였다. 메탄술폰산 (325 μL)을 아세톤 (50 mL)에 첨가하고, 메탄술폰산/아세톤 (22.2 mL)을 상기 용액에 0.05ml/분으로 첨가하였다. 침전 후, 생성된 현탁액을 실온으로 0.5℃/분으로 냉각시키고, 결정을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 수집된 결정 (300 mg)을 아세톤/H2O (6 mL; v/v=95/5) 중에 50℃로 가열함으로써 현탁시켰다. 현탁액을 16시간 동안 슬러리화로 유지하고, 실온으로 0.5℃/분으로 냉각시켰다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다.
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 메실레이트의 구조를 시차 주사 열량측정법, X선 분말 회절 및 원소 분석에 의해 확인하였다. 융점 (170.1℃). 이론적 계산치: %C (54.8); %H (5.9); %N (14.2); %O (13.5); %S (5.4); 및 %Cl (6.0); C:N 비: 3.86. 실측치: %C (52.0); %H (5.8); %N (13.3); %Cl (5.9); C:N 비: 3.91. 화학량론: 1.01.
실시예 6
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00143
DMF (15 mL) 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 (370 mg, 2.9 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (730 mg, 3.8 mmol)의 혼합물에 히드록시벤조트리아졸 (516 mg, 3.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 DMF (10 mL) 중 I-30의 현탁액에 첨가하고, 이어서 NEt3 (1.86 mL, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O (2 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc와 1.0 N NaOH 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 6)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00144
MS C28H34ClN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 509.24, 실측치: 509.2.
실시예 7
(R,E)-N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00145
CH2Cl2 (7 mL) 중 I-32 (313 mg, 0.78 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 (139 mg, 1.02 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (453 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 NEt3 (0.66 mL, 4.70 mmol)으로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 반포화 수성 Na2CO3 용액과 CH2Cl2 사이에 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3, 0% → 60%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 7)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00146
MS C27H35N6O2 (M+H+)에 대한 계산치 475.27, 실측치 475.2.
실시예 8
(R,E)-N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00147
표제 화합물 (실시예 8)을 실시예 7과 유사한 절차에 따라 I-45로부터 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00148
MS C27H32F3N6O2 (M+H+)에 대한 계산치 529.25, 실측치 529.2.
실시예 9
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리다진-4-카르복스아미드
Figure 112014128132118-pct00149
아크릴산 (21.6 mg, 0.30 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (114 mg, 0.30 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (114 mg, 0.885 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (1 mL) 중 I-29 (88 mg, 0.186 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다 (반응 완결을 LC/MS에 의해 모니터링함). 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 희석하였으며, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 용매 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 K2CO3 (257 mg, 1.86 mmol)으로 처리하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH, 0% → 10%)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 (150 mL)로 희석하고, 0.2N HCl (3 x 20mL), 염수 (20 mL), 포화 수성 NaHCO3, 및 물로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (실시예 9)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00150
MS C22H24ClN6O3 (M+H+)에 대한 계산치 455.15, 실측치 455.1.
실시예 10
N-(7-메틸-1-(1-(비닐술포닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00151
CH2Cl2 (0.66 mL) 중 I-37a (30 mg, 0.066 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.046 mL, 0.265 mmol)에 이어서 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.079 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 LC/MS 분석에 의해 결정시에 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 이스코(ISCO) 건조 로더에 직접 첨가하고, 칼럼 크로마토그래피 (0-30% [9:1:0.175N CH2Cl2/MeOH/NH3]/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 10)을 연한 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00152
MS C24H26F3N4O3S (M+H+)에 대한 계산치 507.16, 실측치 507.1.
실시예 11
N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112014128132118-pct00153
연한 베이지색 고체로서의 표제 화합물을 2-클로로에탄술포닐 대신에 아크릴로일 클로라이드를 사용하여 실시예 10과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00154
MS C29H33F3N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 540.25, 실측치 540.3.
실시예 12
tert-부틸 4-아크릴로일-6-(7-클로로-2-(2-메틸이소니코틴아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure 112014128132118-pct00155
표제 화합물을 2-메틸이소니코틴산 대신에 아크릴산을 사용하여 중간체 27, 단계 A와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00156
MS C27H32ClN6O4 (M+H+)에 대한 계산치 539.21, 실측치 539.2.
실시예 13
N-(1-(1-아크릴로일-1,4-디아제판-6-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00157
CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 12 (150 mg, 0.278 mmol)의 용액을 CH2Cl2 중 2,2,2-트리플루오로아세트산의 1:1 용액 (4 mL)으로 처리하고, 90분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 Na2CO3 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (실시예 13)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00158
MS C22H24ClN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 439.16, 실측치 439.2.
실시예 14
N-(1-(1-아세틸-4-아크릴로일-1,4-디아제판-6-일)-7-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00159
CH2Cl2 (0.75 mL) 중 실시예 13 (30 mg, 0.068 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (17 mg, 0.137 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 mL, 0.137 mmol)의 용액을 실온에서 아세트산 무수물 (0.01 mL, 0.103 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 레디셉(RediSep) 건조 로더 카트리지에 직접 첨가하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 9:1:0.175 M CH2Cl2 /MeOH/NH3, 0-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 14)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00160
MS C24H26ClN6O3 (M+H+)에 대한 계산치 481.17, 실측치 481.2.
실시예 15
(R)-N-(1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-7-클로로-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00161
표제 화합물을 실시예 9와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00162
MS C30H38ClN6O3 (M+H+)에 대한 계산치 565.26, 실측치 565.3.
실시예 16
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디시클로프로필아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
Figure 112014128132118-pct00163
THF (15 mL) 중 I-27 (유리 염기, 340 mg, 0.89 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.15 mmol)의 혼합물을 0℃에서 (E)-4-클로로부트-2-에노일 클로라이드 (136 mg, 0.98 mmol)로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였으며, 반응은 LC/MS에 의해 결정시에 완결된 것으로 여겨졌다 (MS C24H26Cl2N5O2 (M+H+)에 대한 계산치 486.14, 실측치 486.1). 반응 혼합물 (2.2 mL)의 7분의 1을 DMA (2 mL)로 희석하고, 디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.91 mmol)에 이어서 디시클로프로필아민 히드로클로라이드 (101.4 mg, 0.76 mmol)로 처리하고, 마이크로웨이브 조사 (100℃, 45분)에 적용하였다. 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.91 mmol) 및 디시클로프로필아민 히드로클로라이드 (101.4 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 다시 마이크로웨이브 조사 (100℃, 45분)에 적용하였다. 이어서, 혼합물을 HPLC-필터에 통과시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00164
MS C30H36ClN6O2 (M+H+)에 대한 계산치 547.25, 실측치: 547.20.
실시예 17
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 4-16에 대한 상기 실시예에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00165
Figure 112014128132118-pct00166
Figure 112014128132118-pct00167
Figure 112014128132118-pct00168
Figure 112014128132118-pct00169
Figure 112014128132118-pct00170
Figure 112014128132118-pct00171
Figure 112014128132118-pct00172
Figure 112014128132118-pct00173
Figure 112014128132118-pct00174
Figure 112014128132118-pct00175
Figure 112014128132118-pct00176
Figure 112014128132118-pct00177
Figure 112014128132118-pct00178
Figure 112014128132118-pct00179
Figure 112014128132118-pct00180
Figure 112014128132118-pct00181
Figure 112014128132118-pct00182
Figure 112014128132118-pct00183
Figure 112014128132118-pct00184
Figure 112014128132118-pct00185
Figure 112014128132118-pct00186
Figure 112014128132118-pct00187
Figure 112014128132118-pct00188
Figure 112014128132118-pct00189
Figure 112014128132118-pct00190
Figure 112014128132118-pct00191
Figure 112014128132118-pct00192
Figure 112014128132118-pct00193
Figure 112014128132118-pct00194
Figure 112014128132118-pct00195
Figure 112014128132118-pct00196
Figure 112014128132118-pct00197
Figure 112014128132118-pct00198
Figure 112014128132118-pct00199
Figure 112014128132118-pct00200
Figure 112014128132118-pct00201
Figure 112014128132118-pct00202
Figure 112014128132118-pct00203
Figure 112014128132118-pct00204
Figure 112014128132118-pct00205
Figure 112014128132118-pct00206
Figure 112014128132118-pct00207
Figure 112014128132118-pct00208
Figure 112014128132118-pct00209
Figure 112014128132118-pct00210
Figure 112014128132118-pct00211
Figure 112014128132118-pct00212
Figure 112014128132118-pct00213
Figure 112014128132118-pct00214
Figure 112014128132118-pct00215
Figure 112014128132118-pct00216
Figure 112014128132118-pct00217
Figure 112014128132118-pct00218
Figure 112014128132118-pct00219
Figure 112014128132118-pct00220
Figure 112014128132118-pct00221
Figure 112014128132118-pct00222
Figure 112014128132118-pct00223
Figure 112014128132118-pct00224
Figure 112014128132118-pct00225
Figure 112014128132118-pct00226
Figure 112014128132118-pct00227
Figure 112014128132118-pct00228
Figure 112014128132118-pct00229
Figure 112014128132118-pct00230
Figure 112014128132118-pct00231
Figure 112014128132118-pct00232
Figure 112014128132118-pct00233
실시예 18
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure 112014128132118-pct00234
1:1 THF/H2O (6 mL) 중 실시예 17-109 (50 mg, 0.1 mmol) 및 LiOH·H2O (12 mg, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다 (반응의 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 물로 희석하고, 수성 시트르산을 사용하여 pH 3.5로 조정하고, CH2Cl2 (2x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (CH2Cl2 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 18)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00235
MS C24H22F3N4O4 (M+H+)에 대한 계산치 487.15, 실측치 487.3.
실시예 19
(R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112014128132118-pct00236
DMF (4 mL) 중 실시예 18 (50 mg, 0.1 mmol) 및 NH4Cl (7 mg, 0.11 mmol)의 용액에 히드록시벤조트리아졸 (15 mg, 0.11 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (21 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다 (반응의 완결을 TLC에 의해 모니터링함). 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (실시예 19)을 수득하였다.
Figure 112014128132118-pct00237
MS C24H23F3N5O3 (M+H+)에 대한 계산치 486.17, 실측치 486.3.
실시예 20
1-(1-아크릴로일아제판-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산
Figure 112014128132118-pct00238
표제 화합물 (실시예 20)을 실시예 17-109 대신에 실시예 17-95를 사용하여 실시예 19와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112014128132118-pct00239
MS C25H24F3N4O4 (M+H+)에 대한 계산치 501.17, 실측치 501.2.
실시예 21
방법 A: 라세미체 또는 거울상이성질체풍부화 화합물의 샘플을 306 펌프, 806 압력 모듈, 119 UV/Vis 검출기, 215 오토 샘플러 분획 수집기 및 유니포인트(UniPoint) v3.30 또는 트릴루션(Trilution) v2.1 소프트웨어로 이루어진 길슨(Gilson) 정제 시스템을 사용하여 등용매 용리로 키랄 크로마토그래피에 적용하였다. 용리 피크를 수집하고, 이에 따라 재분석하였다.
방법 B: 라세미체 또는 거울상이성질체풍부화 화합물의 샘플을 타르 테크놀로지스 SFC 정제용 80 시스템과 슈퍼크롬 v.5.3 소프트웨어를 사용하여 등용매 용리로 키랄 크로마토그래피에 적용하였다. 용리 피크를 수집하고, 이에 따라 재분석하였다.
상기 방법 A 또는 B에 기재된 키랄 분리를 반복함으로써, 하기 실시예를 수득하였다. 실시예 7A 및 7B; 8A 및 8B; 9A 및 9B; 및 10A 및 10B에서의 용리된 화합물을 절대 배위의 확인 없이 각각 피크 1 및 2로서 임의로 지정하였다. 당업자는 임의의 공지된 방법을 사용하여 거울상이성질체의 절대 입체화학을 결정할 수 있다.
Figure 112014128132118-pct00240
Figure 112014128132118-pct00241
검정
EGFR 생화학적 검정
IC50 결정. 모든 EGFR 생화학적 검정을 HTRF 방법에 의해 수행하였다. EGFR(L858R/T790M) 효소는 카르나(Carna) (GST-a.a. 669-1210)로부터 구입하였다. 기질 펩티드 비오틴(Biotin)-TK-펩티드는 시스-바이오(Cis-Bio)로부터 구입하였다. 반응 혼합물은 반응 완충제 (50 mM 헤페스(HEPES) pH 7.1, 10mM MgCl2, 0.01% BSA, 1 mM TCEP 및 0.1 mM Na3VO4) 중에 1 μM 펩티드 기질, 10 μM ATP 및 0.036 nM EGFR(L858R/T790M)을 10 μL의 최종 부피로 함유하였다. 모든 반응을 백색 프록시플레이트(ProxiPlate)™ 384-웰 플러스 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 실온에서 수행하고, 60분에서 0.2 M EDTA 5 μL로 켄칭하였다. 검출 시약 (웰당 2.5 ng PT66K 및 0.05 μg SAXL) 5 μL를 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 엔비전(EnVision) 판독기에서 판독하였다. 화합물을 검정 혼합물 (최종 DMSO 0.5%)로 희석하고, IC50 값을 상기 기재된 바와 같은 검정 조건 하에 이중으로 12-포인트 (50 μM → 0.000282 μM) 억제 곡선에 의해 결정하였다. 예비인큐베이션이 없는 조건의 경우에, 화합물을 ATP 및 펩티드를 함유하는 검정 용액에 첨가하고, 반응을 효소의 첨가에 의해 개시하였다. 예비인큐베이션 조건의 경우에, 화합물을 효소 및 펩티드를 함유하는 검정 용액에 첨가하고, 기재된 기간 동안 실온에서 예비인큐베이션한 다음, 반응을 ATP의 첨가에 의해 개시하였다.
조작된 NIH/3T3 세포주에서의 EGFR 표적 조절
조직 배양. NIH/3T3 세포주 발현 인간 EGFR (WT, L858R 및 L858R/T790M) (DFCI에서 매튜 마이어슨(Matthew Meyerson)의 실험실로부터 입수함)을 100 μg/ml 페니실린/스트렙토마이신 (하이클론(Hyclone) #SV30010) 및 2 μg/ml 퓨로마이신으로 보충된 10% FBS/DMEM 중에서 유지하였다. 세포를 0.05% 트립신/EDTA (하이클론 #SH30236.01)로 수확하고, 퓨로마이신 비함유 5% FBS/DMEM Pen/Strep 중에 재현탁시키고, 투명한 바닥을 갖는 384-웰 흑색 플레이트 (그라이너(Greiner) #789068G) 내의 배지 50 μl 중에 웰당 9,000개의 세포로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2의 가습 조직 배양 인큐베이터 내에서 밤새 인큐베이션되도록 하였다. 12-포인트 시험 화합물 곡선은 384-웰 화합물 플레이트 (그라이너 #789201L) 내의 DMSO 중에 10 μM 원액을 1:3 계열 희석함으로써 제조하였다. 계열 희석 화합물을 50 nl 핀 헤드 장치 (퍼킨 엘머)를 사용함으로써 세포를 함유하는 플레이트로 옮기고, 세포를 3시간 동안 인큐베이터 내에 다시 두었다. EGFR WT-발현 세포만을 50 ng/ml EGF (프리프로테크(Preprotech) #AF-100-15)를 사용하여 용해 전에 5분 동안 유도하였다. 배지를 제거하고, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 완충제 (1% 트리톤(Triton) X-100, 20 mM 트리스(Tris), pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X 완전 칵테일 억제제 (로슈(Roche) #11 697 498 001), 1X 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II 및 세트 III (시그마(Sigma) #P5726 및 #P0044)) 25 μl 중에 용해시켰다. 플레이트를 4℃에서 5분 동안 호일 상단과 함께 최대 속도로 진탕하였다. 각 웰로부터의 분취액 5 μl를 프록시플레이트™ 384-웰 플러스 플레이트 (PE #6008289)로 옮겼다. 플레이트를 호일 상단으로 밀봉하고, -80℃에서 냉동시키고, 필요한 경우에 해동시켰다.
알파LISA. 냉동된 분취액을 해동시키고, 짧게 원심분리하였다. 모든 항체 및 비드를 1X 알파LISA 하이블록(HiBlock) 완충제 (PE #AL004C) 중에 희석하였다. 비오티닐화 항-포스포-EGFR (Y1068) (셀 시그널링(Cell Signaling) #4031)을 용해물과 함께 실온에서 1시간 동안 1 nM 최종 농도로 인큐베이션하였다. 염소 항-전체 EGFR (R&D 시스템즈(R&D Systems) #AF231)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 1 nM 최종 농도로 평형화되도록 하였다. 이어서, 혼합된 비드 (알파스크린(AlphaScreen) 스트렙타비딘 공여자 비드 (PE #6760002S) 및 알파LISA 항-염소 IgG 수용자 비드 (PE #AL107C)) 10 μl를 1.5시간 동안 평형화시킨 후, 알파스크린을 위한 내장 셋팅을 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
데이터 분석. 미처리된 세포 (L858R 및 L858R/T790M) 또는 EGF-유도된 세포 (WT)를 100% 최대 반응으로 설정하였다. 음성 대조군의 경우에, 10 μM HKI-272를 사용하여 데이터를 최대 반응의 0%로 정규화하였다. 이들 파라미터를 사용하여, 각 세포주에서의 각 화합물에 대한 IC50을 비-선형 곡선 적합 분석을 사용하여 계산하였다.
H1975, H3255 및 HCC827 세포주에서의 EGFR 표적 조절
조직 배양. 세포를 100 μg/ml 페니실린/스트렙토마이신 (하이클론 #SH30236.01)으로 보충된 10% FBS/RPMI 중에서 유지하였다. 세포를 0.25% 트립신/EDTA (하이클론 #SH30042.1)로 수확하고, 5% FBS/DMEM PEN/strep 중에 재현탁시키고, 투명한 바닥을 갖는 384-웰 흑색 플레이트 (그라이너 #789068G) 내의 배지 50 ul 중에 웰당 10,000개의 세포로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2의 가습 조직 배양 인큐베이터 내에서 밤새 인큐베이션되도록 하였다. 12-포인트 시험 화합물 곡선은 384-웰 화합물 플레이트 (그라이너 #789201L) 내의 DMSO 중에 10 uM 원액을 1:3 계열 희석함으로써 제조하였다. 계열 희석 화합물을 50 nl 핀 헤드 장치 (퍼킨 엘머)를 사용함으로써 세포를 함유하는 플레이트로 옮기고, 세포를 3시간 동안 인큐베이터 내에 다시 두었다.
포스포-EGFR (Y1173) 표적 조절 검정. 바이오-텍(Bio-Tek) ELx 405 셀렉트(Select)™ 플레이트 세척기를 사용하여 배지를 20 ul로 감소시켰다. 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 2X 용해 완충제 (2% 트리톤 X-100, 40 mM 트리스, pH 7.5, 2 mM EDTA, 2 mM EGTA, 300 mM NaCl, 2X 완전 칵테일 억제제 (로슈 #11 697 498 001), 2X 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II 및 세트 III (시그마 #P5726 및 #P0044)) 20 ul를 사용하여 용해시켰다. 플레이트를 4℃에서 20분 동안 진탕하였다. 각 웰로부터의 분취액 25 ul를 분석을 위해 pEGFR(Y1173) ELISA 플레이트로 옮겼다.
포스포-EGFR (Y1173) ELISA. 고체 백색 고-결합 ELISA 플레이트 (그라이너 #781074)를 50 mM 카르보네이트/비카르보네이트 pH 9.5 완충제 중에서 밤새 5 ug/ml 항-EGFR 포획 항체 (R&D 시스템즈 #AF231)로 코팅하였다. 플레이트를 PBS 중에서 실온에서 1시간 동안 1% BSA (시그마 #A7030)를 사용하여 차단하였다. 세척 단계는 웰당 100 ul TBS-T (20 mM 트리스, 137 mM NaCl, 0.05% 트윈(Tween)-20)의 4회 사이클을 사용하여 바이오-텍 ELx405 셀렉트™로 수행하였다. 배지를 배출시키고, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 40 ul 용해 완충제 (1% 트리톤 X-100, 20 mM 트리스, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X 완전 칵테일 억제제 (로슈 #11 697 498 001), 1X 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II 및 세트 III (시그마 #P5726 및 #P0044)) 중에 용해시켰다. 얼음 상에서 20분 동안 용해가 발생되도록 하였다. 25 ul 분취액을 차단된 ELISA 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 완만하게 진탕하면서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 0.2% BSA/TBS-T 중 1:500 항-포스포-EGFR (셀 시그널링 #4407)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후에, 0.2% BSA/TBS-T 중 1:2,000 항-토끼-HRP (셀 시그널링 #7074)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화학발광 검출은 슈퍼시그널(SuperSignal) ELISA 피코(Pico) 기질 (써모사이언티픽(ThermoScientific) #37069)을 사용하여 수행하였다. 신호는 내장 울트라LUM(UltraLUM) 셋팅을 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
데이터 분석. EGF로 처리된 대조군 세포를 100% 최대 반응으로 설정하였다. 음성 대조군의 경우에, 10 uM CHV999를 사용하여 데이터를 최대 반응의 0%로 정규화하였다. 이들 파라미터를 사용하여, 각 세포주에서의 각 화합물에 대한 IC50을 비-선형 곡선 적합 분석을 사용하여 계산하였다.
HEKn (EGFR-WT) 세포주에서의 EGFR 표적 조절
조직 배양. 인간 신생아 상피 각질세포 (인비트로젠(Invitrogen) #C-001-5C)를 성장 인자 (인비트로젠 #S-001-5)로 보충된 에피라이프(EpiLife) 배지 (인비트로젠 #M-EPI-500-CA) 중에서 유지하였다. 세포를 0.05% 트립신/EDTA (하이클론 #SH30236.01)로 수확하고, 5% FBS/에피라이프 배지로 켄칭하였다. 에피라이프 배지 (성장 인자 없음) 50 ul 중 7500개의 세포의 밀도를 384-웰 고체 흑색 조직 배양 플레이트 (그라이너 #789168G)의 각 웰에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2의 가습 조직 배양 인큐베이터 내에서 밤새 인큐베이션하였다. 12-포인트 시험 화합물 곡선은 384-웰 화합물 플레이트 (그라이너 #789201L) 내의 DMSO 중에 10 uM 원액을 1:3 계열 희석함으로써 제조하였다. 계열 희석 화합물을 50 nl 핀 헤드 장치 (퍼킨 엘머)를 사용함으로써 세포를 함유하는 플레이트로 옮기고, 세포를 3시간 동안 인큐베이터 내에 다시 두었다. EGFR 자가인산화의 자극은 조직 배양 인큐베이터 내에서 5분 동안 10 ng/ml EGF (프리프로테크 #AF-100-15)를 사용하여 수행하였다.
포스포-EGFR (Y1173) ELISA. 고체 백색 고-결합 ELISA 플레이트 (그라이너 #781074)를 50 mM 카르보네이트/비카르보네이트 pH 9.5 완충제 중에서 밤새 5 ug/ml 항-EGFR 포획 항체 (R&D 시스템즈 #AF231)로 코팅하였다. 플레이트를 PBS 중에서 실온에서 1시간 동안 1% BSA (시그마 #A7030)를 사용하여 차단하였다. 세척 단계는 웰당 100 ul TBS-T (20 mM 트리스, 137 mM NaCl, 0.05% 트윈-20)의 4회 사이클을 사용하여 바이오-텍 ELx405 셀렉트™로 수행하였다. 배지를 배출시키고, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 40 ul 용해 완충제 (1% 트리톤 X-100, 20 mM 트리스, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X 완전 칵테일 억제제 (로슈 #11 697 498 001), 1X 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II 및 세트 III (시그마 #P5726 및 #P0044)) 중에 용해시켰다. 얼음 상에서 20분 동안 용해가 발생되도록 하였다. 25 ul 분취액을 차단된 ELISA 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 완만하게 진탕하면서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 0.2% BSA/TBS-T 중 1:500 항-포스포-EGFR (셀 시그널링 #4407)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후에, 0.2% BSA/TBS-T 중 1:2,000 항-토끼-HRP (셀 시그널링 #7074)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화학발광 검출은 슈퍼시그널 ELISA 피코 기질 (써모사이언티픽 #37069)을 사용하여 수행하였다. 신호는 내장 울트라LUM 셋팅을 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
데이터 분석. EGF로 처리된 대조군 세포를 100% 최대 반응으로 설정하였다. 음성 대조군의 경우에, 10 uM CHV999를 사용하여 데이터를 최대 반응의 0%로 정규화하였다. 이들 파라미터를 사용하여, 각 세포주에서의 각 화합물에 대한 IC50을 비-선형 곡선 적합 분석을 사용하여 계산하였다.
HaCaT (EGFR-WT) 세포주에서의 EGFR 표적 조절
조직 배양. HaCaT 세포를 100 μg/ml 페니실린/스트렙토마이신 (하이클론 #SH30236.01)으로 보충된 10% FBS/RPMI 중에서 유지하였다. 세포를 0.25% 트립신/EDTA (하이클론 #SH30042.1)로 수확하고, 5% FBS/DMEM PEN/strep 중에 재현탁시키고, 투명한 바닥을 갖는 384-웰 흑색 플레이트 (그라이너 #789068G) 내의 배지 50 ul 중에 웰당 10,000개의 세포로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2의 가습 조직 배양 인큐베이터 내에서 밤새 인큐베이션되도록 하였다. 12-포인트 시험 화합물 곡선은 384-웰 화합물 플레이트 (그라이너 #789201L) 내의 DMSO 중에 10 uM 원액을 1:3 계열 희석함으로써 제조하였다. 계열 희석 화합물을 50 nl 핀 헤드 장치 (퍼킨 엘머)를 사용함으로써 세포를 함유하는 플레이트로 옮기고, 세포를 3시간 동안 인큐베이터 내에 다시 두었다. EGFR 자가인산화의 자극은 조직 배양 인큐베이터 내에서 5분 동안 2% FBS/PBS로 제조된 10 ng/ml EGF (프리프로테크 #AF-100-15)를 사용하여 수행하였다.
포스포-EGFR (Y1173) ELISA. 고체 백색 고-결합 ELISA 플레이트 (그라이너 #781074)를 50 mM 카르보네이트/비카르보네이트 pH 9.5 완충제 중에서 밤새 5 ug/ml 항-EGFR 포획 항체 (R&D 시스템즈 #AF231)로 코팅하였다. 플레이트를 PBS 중에서 실온에서 1시간 동안 1% BSA (시그마 #A7030)를 사용하여 차단하였다. 세척 단계는 웰당 100 ul TBS-T (20 mM 트리스, 137 mM NaCl, 0.05% 트윈-20)의 4회 사이클을 사용하여 바이오-텍 ELx405 셀렉트™로 수행하였다. 배지를 배출시키고, 세포를 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 40 ul 용해 완충제 (1% 트리톤 X-100, 20 mM 트리스, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 1X 완전 칵테일 억제제 (로슈 #11 697 498 001), 1X 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II 및 세트 III (시그마 #P5726 및 #P0044)) 중에 용해시켰다. 얼음 상에서 20분 동안 용해가 발생되도록 하였다. 25 ul 분취액을 차단된 ELISA 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 완만하게 진탕하면서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 0.2% BSA/TBS-T 중 1:500 항-포스포-EGFR (셀 시그널링 #4407)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후에, 0.2% BSA/TBS-T 중 1:2,000 항-토끼-HRP (셀 시그널링 #7074)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화학발광 검출은 슈퍼시그널 ELISA 피코 기질 (써모사이언티픽 #37069)을 사용하여 수행하였다. 신호는 내장 울트라LUM 셋팅을 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
데이터 분석. EGF로 처리된 대조군 세포를 100% 최대 반응으로 설정하였다. 음성 대조군의 경우에, 10 uM CHV999를 사용하여 데이터를 최대 반응의 0%로 정규화하였다. 이들 파라미터를 사용하여, 각 세포주에서의 각 화합물에 대한 IC50을 비-선형 곡선 적합 분석을 사용하여 계산하였다.
생물학적 결과
하기 표 1은 상기 기재된 바와 같은 EGFR 생화학적 검정으로부터 수득된 IC50 결정치를 제시한다. 표 1에서, 칼럼 A 및 B는 각각 90-분 예비인큐베이션의 부재 및 존재 하의 EGFR (L858R/T790M)로부터 수득된 IC50 결정치를 나타낸다. 본 발명의 대표적인 화합물은 < 1 nM 내지 10 μM, 보다 특히 < 1 nM 내지 1 μM 범위의 억제 IC50을 나타낸다.
<표 1>
Figure 112014128132118-pct00242
Figure 112014128132118-pct00243
Figure 112014128132118-pct00244
Figure 112014128132118-pct00245
* 칼럼 A - 예비인큐베이션 부재 하의 EGFR (L858R/T790M)
**칼럼 B - 90분 예비인큐베이션 존재 하의 EGFR (L858R/T790M)
하기 표 2는 조작된 NIH/3T3 세포주에서의 EGFR 표적 조절로부터 수득된 IC50 결정치를 제시한다. 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM, 보다 특히 1 nM 내지 1 μM 범위의 L858R/T790M 및 L858R에 대한 억제 IC50을 나타낸다. 추가로, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM, 일부 경우에 1 nM 내지 >10 μM 범위의 NIH3T3 EGFR WT 세포주에 대한 억제 IC50을 나타낸다.
<표 2>
Figure 112014128132118-pct00246
Figure 112014128132118-pct00247
Figure 112014128132118-pct00248
Figure 112014128132118-pct00249
Figure 112014128132118-pct00250
하기 표 3은 H1975 (EGFR L858/T790M), H3255 (EGFR L858R), HCC827 (Del E746-A750), HEKn (EGFR WT) 및 HaCaT (EGFR WT) 세포주에서의 EGFR 표적 조절로부터 수득된 IC50 결정치를 제시한다. 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM, 보다 특히 1 nM 내지 1 μM 범위의 억제 IC50을 나타낸다. 추가로, 본 발명의 화합물은 0.01 μM 내지 10 μM, 일부 경우에 0.01 μM 내지 >10 μM 범위의 HEKn (EGFR WT) 및/또는 HaCaT (EGFR WT) 세포주에 대한 억제 IC50을 나타낸다.
<표 3>
Figure 112014128132118-pct00251
Figure 112014128132118-pct00252
Figure 112014128132118-pct00253
Figure 112014128132118-pct00254
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본원의 범위 및 취지와 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 5>
    Figure 112017060302935-pct00255

    상기 식에서, W1 및 W2는 독립적으로 CR1 또는 N이고;
    R1 및 R1'는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; -X1-NR4R5; -X1-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-P(O)R6aR6b; 비치환되거나 C1-6 알킬에 의해 치환된 페닐; 테트라졸릴; 또는 피롤릴이고;
    R2는 수소; 할로; 시아노; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; -X1-C(O)OR3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; ((4-아세틸피페라진-1-일)메틸); 및 비치환되거나 C1-6 알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1-6 알킬이고;
    X3은 C1-6 알킬이고;
    X4는 C2-6 알킬이고;
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7 기로 임의로 치환된 4-7원 고리를 형성할 수 있고;
    R6, R6a 및 R6b는 C1-6 알킬이고;
    R7은 독립적으로 옥소, 할로, 히드록시, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
    R8은
    Figure 112017060302935-pct00256
    이고;
    R12, R13, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성할 수 있고; 여기서 상기 아제티디닐 또는 피롤리디닐은 1-2개의 할로, 메톡시 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있고;
    m 및 q는 독립적으로 1-2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 테트라졸릴, 피롤릴, -X1-NR4R5, -X1-OR3, -X1-S(O)0-2R6, 또는 비치환되거나 C1-6 알킬에 의해 치환된 페닐이고;
    R1'가 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
    R2가 수소; 클로로; 메틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 이소프로폭시; 시아노; 히드록시메틸; 메톡시메틸; 에톡시메틸; 메틸술포닐; 메틸카르보닐; 카르복시; 메톡시카르보닐; 카르바모일; 디메틸아미노메틸; 비치환되거나 1-2개의 히드록시, 할로 또는 메톡시에 의해 치환된 피롤리디닐메틸; 모르폴리노메틸; 비치환되거나 1-2개의 할로 또는 메톡시에 의해 치환된 아제티디닐메틸; 피페리디닐메틸; ((4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)메틸); ((4-아세틸피페라진-1-일)메틸); (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르보닐); 비치환되거나 1-2개의 히드록시에 의해 치환된 피롤리디닐 카르보닐; 피롤리디닐에톡시; (1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸; 또는 비치환되거나 C1-6 알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이고;
    대안적으로, R2가 -CH2-N(CH3)-C(O)-CH3; -CH2-O-(CH2)2-OCH3; -CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3); -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3; -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH; 또는 -C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)이고;
    R3, R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5가 NR4R5에서의 N과 함께 피페리디닐을 형성하고;
    X1이 결합 또는 CH2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
    (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드;
    (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,6-디메틸이소니코틴아미드;
    (R,E)-N-(1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드; 및
    (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염, 메실레이트, 토실레이트, 브로마이드, 말레에이트 및 니트레이트로부터 선택된 염의 형태인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 단독으로, 또는 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3), 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK), 감수분열 특이적 키나제 (MEK), AKT, RAF PLK1, 오로라 키나제, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, 간세포 성장 인자 수용체 (HGFR), MET, RON, SEA, SEX, 인슐린 수용체, Eph, Axl, RET, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), BCR-ABL, BTK, CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK, SYK 및 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)를 조절하는 치료제 및 화학요법제로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 조합하여 포함하며, 상기 조합에서의 활성 성분들은 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여되는 것인, 비소세포 폐암 (NSCLC), 두경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 난소암, 위암, 신경교종 및 전립선암으로부터 선택된 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 의해 매개된 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, EGFR에 의해 매개된 상태가 비소세포 폐암 (NSCLC)인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, EGFR이 돌연변이체 EGFR이고, 상기 돌연변이체 EGFR이 G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, 엑손 19 결실 돌연변이 또는 엑손 20 삽입 돌연변이를 포함하고; 임의로 상기 돌연변이체 EGFR이 EGFR T790M, T854A 또는 D761Y 내성 돌연변이를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
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