JP2008540638A - ＮＯＳ阻害およびμオピオイドアゴニストの二重活性を有する置換ベンズイミダゾール化合物 - Google Patents

ＮＯＳ阻害およびμオピオイドアゴニストの二重活性を有する置換ベンズイミダゾール化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害とμ-オピオイドレセプターでのアゴニストとの二重活性を有するベンズイミダゾール化合物、それらを含む薬学的組成物および診断用組成物、ならびに特に慢性痛、急性痛、片頭痛、および神経因性疼痛の処置または予防のための化合物としてのそれらの医学的使用に関するものである。

Description

発明の背景
本発明は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害およびμオピオイドレセプターアゴニストの二重阻害活性を有するベンズイミダゾール化合物、ならびにそれらの治療的および診断的使用に関するものである。
診療において、疼痛は依然として根本的には十分に処置されていない(Dray et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36:253-280, 1996（非特許文献1）)。癌性疼痛の管理において、調査に回答した者の42%が不十分な鎮痛を経験した(Cleeland et al., N. Engl. J. Med. 330:592-596, 1994（非特許文献2）)。10〜20%もの成人が衰弱性の慢性痛に苦しむが、その場合に疼痛について認識できる病理学的根拠がないおそれがあり、そのことから、腰痛および線維筋痛症などの状態の処置が困難となっている。急性痛の管理の研究により、術後の背景で77%の成人が不十分な疼痛処置を経験し、大部分の患者がその疼痛を中等度から重度と表現したことが明らかとなった(Warfield and Kahn, Anesthesiology 83:1090-1094, 1995（非特許文献3）)。
物理的、化学的、および熱的侵害刺激による侵害受容活性化を伴う急性痛は防御性であり、その刺激を除去した後には治まるが、持続的に活性化すると末梢侵害受容器の感作および痛覚過敏に至るおそれがある。ついには、持続する急性痛および痛覚過敏は慢性痛に発展するおそれがある(Carr and Goudas, Lancet 353:2051-2058, 1999（非特許文献4）)。例えば、急性帯状疱疹の際の疼痛強度は、帯状疱疹後神経痛を発現する可能性を予測する一方で、前立腺切除に関する厳重な周術期鎮痛は、鎮痛薬の必要性を減らし、その後数か月間の機能的転帰を改善する(Carr, JAMA 279:1114-1115, 1998（非特許文献5）)。このように、急性痛は、組織損傷により誘発される広範囲で持続性の侵害受容および行動カスケードの初期であることがあり、抑制されなければ進行性の中枢性感作に至る。したがって、小さな損傷でも慢性痛に至るおそれがある。
オピオイド鎮痛薬は、疼痛管理に長い歴史をもつ。モルヒネおよびコデインなどのオピオイド、ブプレノルフィンおよびオキシコドンなどの半合成オピオイド、またはフェンタニルなどの合成オピオイドは、急性痛および慢性痛の管理に重要である。呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、嗜癖、依存、および耐性発現などのオピオイドの公知の副作用が原因で、残念ながらオピオイドは、急性痛および慢性痛の処置へのその使用が制限されている。加えて、神経因性疼痛は、特にオピオイド処置に非感受性のことがあり(Benedetti et al., Pain 74:205-211, 1998（非特許文献6）)、オピオイド鎮痛薬に比較的抗療性であると今でもみなされている(MacFarlane et al., Pharmacol. Ther. 75:1-19, 1997（非特許文献7）およびWatson, Clin. J. Pain 16:S49-S55, 2000（非特許文献8）)。用量の段階的増大によってオピオイドの有効性低下を克服できるが、副作用および耐性の増大がこれを制限している。
一酸化窒素(NO)は、血圧の調節を含む正常過程および病理過程の両方に、神経伝達に、およびマクロファージ防御系に多様な役割を果たす(Snyder et al., Scientific American, May 1992:68（非特許文献9）)。NOは、三つのアイソフォーム、すなわち内皮細胞における構成型(eNOS)、ニューロン細胞における構成型(nNOS)、およびマクロファージ細胞にみられる誘導型(iNOS)の一酸化窒素シンターゼにより合成される。これらの酵素は、L-アルギニンの5電子酸化を触媒してNOおよびシトルリンを生じるホモ二量体タンパク質である。各NOSアイソフォームにより生成されるNOの役割は極めて独特である。個別のNOSアイソフォームの過剰刺激または過剰生成は、敗血症性ショック、関節炎、糖尿病、虚血再灌流傷害、疼痛、および様々な神経変性疾患を含むいくつかの障害に役割を果たす(Kerwin, et al., J. Med. Chem. 38:4343, 1995（非特許文献10）)。
根拠により、オピオイド鎮痛薬と神経型一酸化窒素シンターゼ(nNOS)阻害剤との組み合わせが有益であろうと示唆されている。モルヒネの投与は、NOS系を活性化することが知られており、この薬物の鎮痛作用を制限している(Li and Clark, Mol. Brain. Res. 95 (1-2):96-102, 2001（非特許文献11）; Machelska et al., NeuroReport 8:2743-2747, 1997（非特許文献12）; Wong et al., Br. J. Anaesth. 85:587, 2000（非特許文献13）;およびXiangqi and Clark, Mol. Brain. Res. 95:96-102, 2001（非特許文献14）)。しかし、モルヒネおよびL-NAMEの組み合わせ全身投与は、単独投与されたどちらの薬物も有効ではなかった閾値下用量での機械誘発性異痛および冷感異痛を軽減できることが示された(Ulugol et al., Neurosci. Res. Com. 30(3):143-153, 2002（非特許文献15）)。モルヒネ鎮痛に及ぼすL-NAMEの同時投与の効果は、nNOSにより仲介されると思われる。それは、L-NAMEがnNOS無発現変異マウスにおいてモルヒネ鎮痛を増強する能力を失うからである(Clark and Xiangqi、前記)。鎮痛強化は、L-NAMEまたは7-NIと、μ-、δ-、またはκ-選択的オピオイドアゴニストのいずれかとの同時投与を使用したテールフリックモデルまたはポープレッシャーモデルにおいて実証された(Machelska et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:977-984, 1997（非特許文献16）)。
根拠により、NOS阻害剤がオピオイド耐性および依存の予防に有用であろうとも示唆されている。モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬への慢性曝露に起因する耐性および依存性は、オピオイドレセプターのダウンレギュレーション、レセプターのインターナリゼーション、および阻害性Gタンパク質からの結合解離などの適応変化に関係する。耐性および依存は、cAMPシグナル伝達に関与するレセプターが脱感作、アップレギュレーション、または過敏化されていることに起因しうる。オピオイドの慢性投与の他の副作用には、オピオイド誘導性痛覚過敏(OIH)の発現が含まれる。OIHのマウスモデルにおいて、NOS阻害剤であるL-NAMEおよびNMDAアンタゴニストであるMK-901は、用量依存的にOIHを低減した(Li et al., Mol. Brain. Res. 86(1,2):56-62, 2001（非特許文献17）)。
このように、nNOS選択的阻害剤とオピオイド鎮痛薬との組み合わせは、オピオイド鎮痛を増強し、オピオイド耐性発現を予防し、オピオイド誘導性痛覚過敏の発現を予防し、および/または副作用を最小化することが期待される。オピオイドとの多数の薬物組み合わせが鎮痛を増強または副作用を低減することが示されたが、オピオイドおよび非オピオイド活性が単一薬物内に含まれる例は少数しか知られておらず、NOS阻害活性と、オピオイドアゴニストまたはアンタゴニスト活性との両方を有する化合物は全く存在しないと思われる。
Dray et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36:253-280, 1996 Cleeland et al., N. Engl. J. Med. 330:592-596, 1994 Warfield and Kahn, Anesthesiology 83:1090-1094, 1995 Carr and Goudas, Lancet 353:2051-2058, 1999 Carr, JAMA 279:1114-1115, 1998 Benedetti et al., Pain 74:205-211, 1998 MacFarlane et al., Pharmacol. Ther. 75:1-19, 1997 Watson, Clin. J. Pain 16:S49-S55, 2000 Snyder et al., Scientific American, May 1992:68 Kerwin, et al., J. Med. Chem. 38:4343, 1995 Li and Clark, Mol. Brain. Res. 95 (1-2):96-102, 2001 Machelska et al., NeuroReport 8:2743-2747, 1997 Wong et al., Br. J. Anaesth. 85:587, 2000 Xiangqi and Clark, Mol. Brain. Res. 95:96-102, 2001 Ulugol et al., Neurosci. Res. Com. 30(3):143-153, 2002 Machelska et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:977-984, 1997 Li et al., Mol. Brain. Res. 86(1,2):56-62, 2001
発明の概要
驚くことに、ある種の5-および6-アミジン置換ベンズイミダゾール化合物が一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害剤であり、特にnNOSアイソフォームに対して阻害性であることが見出された。加えて、これらの化合物はオピオイドレセプターにも結合し、特にμオピオイドレセプターに対するアゴニストである。
したがって本発明は、式：
Figure 2008540638
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを特徴とし、
式中、
R1は、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル（alkheterocyclyl）であり；
R2は、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9架橋ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4架橋アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
R5は、H、ニトロ、R5AC(NH)NH(CH2)r5、R5ANHC(NH)NH(CH2)r5、またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-6チオアルキル、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロであり；ならびに
R6は、H、ニトロ、R6AC(NH)NH(CH2)r6、R6ANHC(NH)NH(CH2)r6、またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロであって；
但し、R5およびR6の両方ではなく一方はHである。
一態様では、R1は、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、またはアルキルアミン-置換C1-6アルキル、例えば、N,N-ジメチルアミン、N,N-ジエチルアミン、N-アジリジン (すなわちアザシクロプロパン)、N-アゼチダン（azetidane）(すなわちアザシクロブタン)、N-ピロリジン(すなわちアザシクロペンタン)、N-ピペリジン(すなわちアザシクロヘキサン)、N-メチル-2-ピロリジン、N-メチル-4-ピペリジン、またはN-モルホリン(すなわち1-アザ-4-オキサシクロヘキサン)によって2位で置換されたエチルである。
別の態様では、r5またはr6は0である。
ある態様では、R1は、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2は、独立して、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R3およびR4のそれぞれは、独立してH、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
R5は、HまたはR5AC(NH)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルである；ならびに
R6は、HまたはR6AC(NH)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルである。
別の態様では、式Iの化合物におけるR5Aは、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i- ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールであり；かつR6AはHである。
別の態様では、式Iの化合物におけるR6Aは、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールであり；かつR5AはHである。
別の態様では、R1またはR2の一つまたは複数はHではない。
式Iの化合物の例として、R1は、X1が、
Figure 2008540638
からなる群より選択される(CH2)m1X1であり、
；および/または
R2は、X2が、
Figure 2008540638
からなる群より選択される(CH2)m2X2である化合物が含まれる。
X1またはX2基の置換基について、R(x)AおよびR(x)Bのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；R(x)CおよびR(x)Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R(x)E、またはNR(x)FR(x)Gであり、ここで、R(x)E、R(x)F、およびR(x)Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、またはR(x)CとR(x)Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり；Z(x)は、NR(x)H、NC(O)R(x)H、NC(O)OR(x)H、NC(O)NHR(x)H、NC(S)R(x)H、NC(S)NHR(x)H、NS(O)2R(x)H、O、S、S(O)、またはS(O)2であり、ここで、R(x)Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；m(x)は2から6の整数であり；n(x)は1から4の整数であり；p(x)は0から2の整数であり；かつq(x)は0から5の整数であり、ここで、(x)はそれぞれ1または2であって、但し、Z(x)がNC(O)OR(x)Hである場合には、R(x)HはHではない。
別の例では、X1およびX2が、
Figure 2008540638
からなる群より選択され、R1は(CH2)m1X1であり、かつ/またはR2は(CH2)m2X2であり、
ここで、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R3E、またはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3F,およびR3Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、またはR3CとR3Dは、それらが結合している炭素と一緒になってC=Oであり；Z3は、NC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；m1は0から6の整数であり；m2は0から6の整数であり；n3は1から4の整数であり；p3は0から2の整数であり；かつq3は0から5の整数である。
R1および/またはR2は、式：
Figure 2008540638
をまた有してもよく、
式中、
ZはNRZであり、oは0〜3の整数であり、pは1から2の整数であり、qは0から2の整数であり、rは0から1の整数であり、sは0から3の整数であり、uは0から1の整数であり、tは2から7の整数であり、wは0から2の整数であり；ここで、RZは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；ここで、R1またはR2置換基は、0から6個の炭素-炭素二重結合または0から1個の炭素-窒素二重結合を含む。
式Iの化合物の他の例には、R2が
Figure 2008540638
であり、
式中、
R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、およびR2J6のそれぞれは、独立して、C1-6アルキル；OH；C1-6アルコキシ；SH；C1-6チオアルコキシ；ハロ；NO2；CN；CF3；OCF3；NR2JaR2Jb、ここで、R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立してHもしくはC1-6アルキル；C(O)R2Jc、ここで、R2JcはHもしくはC1-6アルキル；CO2R2Jd、ここで、R2JdはHもしくはC1-6アルキル；テトラゾリル；C(O)NR2JeR2Jf、ここで、R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立してHもしくはC1-6アルキル；OC(O)R2Jg、ここで、R2JgはC1-6アルキル；NHC(O)R2Jh、ここで、R2JhはHもしくはC1-6アルキル；SO3H；S(O)2NR2JiR(x)Jj、ここで、R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立してHもしくはC1-6アルキル；S(O)R2Jk、ここで、R2JkはC1-6アルキル；およびS(O)2R2Jl、ここで、R2JlはC1-6アルキル、であり、
r2は0から2の整数であり、かつ
R2K1およびR2K2のそれぞれは、独立してHまたはC1-6アルキルである化合物が含まれる。
一態様では、R2J4は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、チオメトキシ、チオエトキシ、n-プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され、好ましくはここで、R2J2、R2J3、R2J5、R2J6、R2K1,およびR2K2はHであり、かつr2は1である。
本発明の化合物は、式：
Figure 2008540638
を有してもよく、
式中、XはOまたはSである。
式Iの化合物の例には、以下の構造を有する化合物が含まれる：
Figure 2008540638
Figure 2008540638
Figure 2008540638
Figure 2008540638
Figure 2008540638
本発明の化合物が一つまたは複数の不斉中心を有する場合には、他に特定しない限り、その化合物は鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。任意の比率のその当該混合物の全てが、本発明の範囲内に包含されることを了承されたい。さらに、本発明は、本発明の任意の化合物の全ての互変異性体形態に及ぶ。
一つまたは複数の置換基を有する上記基のうち任意のものに関して、当該基は、立体的に非現実的であり、および/または合成的に実行不可能な置換も置換パターンも全く有さないことが了解されている。
別の態様では、式Iの化合物は、インビトロアッセイにおいて内皮型一酸化窒素シンターゼ(eNOS)および/または誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)に比べて神経型一酸化窒素シンターゼ(nNOS)を選択的に阻害する。好ましくは、nNOSアッセイにおいて試験した場合にその化合物について観察されるIC50またはKi値は、eNOSおよび/またはiNOSアッセイの多くとも2分の1である。さらに好ましくは、IC50またはKi値は、多くとも3分の1、5分の1、または10分の1である。最も好ましくは、IC50またはKi値は、20分の1、または50分の1でさえある。一態様では、IC50またはKi値は、2分の1から50分の1の間である。本発明の化合物についてのIC50値は、本明細書に記載されたアッセイを使用して、ヒトタンパク質、マウスタンパク質、もしくはウシタンパク質のいずれかを使用して、または当業者に公知の他のアッセイにより得ることができる。
別の態様では、式Iの化合物はオピオイドレセプターに結合する。望ましくは、化合物は、例えば本明細書に記載されたような機能的アッセイで10μMまたはそれ未満のEC50値を有するμオピオイドレセプターのアゴニストである。最も望ましくは、その化合物は2μMまたはそれ未満のEC50を有する。
別の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を特徴とする。
別の局面では、本発明は、例えばヒトなどの哺乳動物における、一酸化窒素シンターゼ(NOS)、特にnNOSの作用により引き起こされる状態を処置または予防するための方法を特徴とし、方法は、哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む。
本発明の化合物または組み合わせを、それを必要とする対象に投与することから利益を得ることができる疾患および他の状態の例には、前兆また異痛を伴う片頭痛および前兆または異痛を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、慢性緊張性頭痛、慢性痛、急性痛からの慢性痛の発現予防、急性痛(例えば術後痛)、急性脊髄損傷、脳卒中後疼痛(CPSP)、痛覚過敏、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、緑内障、黄斑変性、可逆性閉塞性気道疾患(例えば喘息また成人型呼吸促進症候群(ARDS))を含む炎症性疾患、脳卒中、再灌流傷害、頭部外傷、心原性ショック、外傷性ショック、冠動脈バイパス移植(CABG)関連神経障害、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性；薬物嗜癖(例えばコカイン嗜癖、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、オピオイド誘導痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状、またはエタノール耐性、依存、もしくは退薬症状など)、てんかん、不安、抑鬱、注意欠陥障害、精神病、胃腸障害、および過敏性腸症候群が含まれる。
最も望ましくは、その化合物または組み合わせは、片頭痛、異痛を伴う片頭痛、神経因性疼痛、急性痛および慢性痛、脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG-関連神経障害、オピオイド誘導耐性、オピオイド依存、痛覚過敏、またはオピオイド誘導痛覚過敏(OIH)を処置または予防するために使用される。
別の局面では、本発明は、μ-オピオイドレセプターの刺激またはアンタゴニズムから利益を得る状態を処置または予防する方法を特徴とする。
別の局面では、本発明は、例えばヒトなどの哺乳動物に疼痛を引き起こす状態を処置または予防する方法を特徴とし、方法は、哺乳動物に本発明の化合物の鎮痛有効量を投与する段階を含む。
本発明の化合物は、前述の状態の一つを予防または処置するための一つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて使用することもまたできる。本発明の化合物と組み合わせて有用な治療剤の種類の例および一部の具体例を表1に挙げる。
本発明の化合物と組み合わせて有用な他の薬剤には、抗不整脈薬；DHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト；ω-コノトキシン(ジコノチド)感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト；P/Q型カルシウムチャネルアンタゴニスト；アデノシンキナーゼアンタゴニスト；アデノシンレセプターA1アゴニスト；アデノシンレセプターA2aアンタゴニスト；アデノシンレセプターA3アゴニスト；アデノシンデアミナーゼ阻害剤；アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤；バニロイドVR1レセプターアゴニスト；サブスタンスP/NK1アンタゴニスト；カンナビノイドCB1/CB2アゴニスト；GABA-Bアンタゴニスト；AMPAおよびカイニン酸アンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸レセプターアンタゴニスト；α2-アドレナリン作動性レセプターアゴニスト；ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト(nAChR)；コレシストキニンBアンタゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー；KATPカリウムチャネル、Kv1.4カリウムチャネル、Ca2+-活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネル、またはKCNQ2/3カリウムチャネル開口剤(例えばレチガビン)；5HT1Aアゴニスト；ムスカリン性M3アンタゴニスト、M1アゴニスト、M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニスト；および抗酸化剤が含まれる
(表1)本発明の化合物と組み合わせて有用な薬剤
Figure 2008540638
Figure 2008540638
Figure 2008540638
不斉中心またはキラル中心は、本発明の化合物の任意のものに存在しうる。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を考慮している。本発明の化合物の個別の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を有する市販されている出発物質から合成して調製されるか、または鏡像異性体化合物の混合物の調製に続いて分割することにより調製される。これらの合成法は、当業者に周知である。これらの分割方法は、(1)キラル補助剤への(+/-)で表される鏡像異性体のラセミ混合物の付着、結果として生じたジアステレオマーの再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、または(2)キラルクロマトグラフィーカラムを用いた光学鏡像異性体混合物の直接分離に例示される。本明細書において鏡像異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号「R」または「S」で表される。または、鏡像異性体の溶液が偏光面を時計回りまたは反時計回りに回転させるかどうかに応じて、それぞれ(+)または(-)で表される。
本発明の化合物には、幾何異性体もまた存在しうる。本発明は、炭素-炭素二重結合周囲の置換基の配置に起因する様々な幾何異性体およびその混合物を考慮しており、当該異性体をZまたはE立体配置の異性体と呼び、ここで、用語「Z」は、炭素-炭素二重結合の同じ側に置換基があることを表し、用語「E」は、炭素-炭素二重結合の向かい合う側に置換基があることを表す。互変異性体形態が可能な構造について、一方の互変異性体形態の記載は、他に特定しない限り両形態の記載と等価であることもまた認識されている。例えば、式-C(=NRQ)NHRTおよび-C(NHRQ)=NRTのアミジン構造(ここで、RTおよびRQは異なる)は、等価な互変異性体構造であり、一方の記載はもう一方を本質的に含む。
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、当業者により選択されて、化学的に安定な化合物あって、容易に入手することのできる出発物質から、当技術分野で公知の技法および下記の方法により容易に合成することのできる化合物が提供されうることが了解されている。置換基自体が一つを超える基で置換されているならば、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り同一の炭素または異なる炭素に存在しうることが了解されている。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。詳細な説明および具体的な実施例は本発明の好ましい態様を示しているが、それらは単に例示として述べられたものであり、この詳細な説明から、本発明の精神および範囲内に属する様々な変更および変形が当業者に明らかになるであろう。
定義
本明細書において相互交換可能に使用する用語「アシル」または「アルカノイル」は、本明細書に定義するカルボニル基を経由して親分子基に結合した、本明細書に定義するアルキル基または水素を表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル等で例示される。非置換アシル基の例は2から7個の炭素を含む。
用語「アゴニスト」または「μオピオイドレセプターでの機能的アゴニスト」は、そのレセプターに結合し、例えばcAMP(サイクリックAMP)生成またはGTP-γsの結合などの応答または刺激を引き起こす物質、例えば本発明の化合物を指す。レセプターへの結合は、IC50値またはKi値によって表現することができ、機能的アゴニストまたは機能的活性は、EC50として表現することができる。好ましくは、Kiは1μM未満であり、最も好ましくはKiは0.1μM未満である。用語「部分アゴニスト」は、レセプターに結合し、亜最大の生物学的応答を生じる物質を意味する。本明細書に使用する「完全応答」は、生体系の最大応答の75%から100%であり、「亜最大」は、測定することのできる完全応答未満の応答である。亜最大応答を生じることと同様に、部分アゴニストは、十分に高い濃度で所与のレセプターを部分的にのみ活性化することによりアゴニストまたは天然リガンドとアンタゴナイズすることができる。
用語「アンタゴニスト」は、レセプターについての生物学的応答を誘発せず、レセプターの活性化もまた妨害する物質を意味する。
本明細書に使用する用語「Cx-yアルカリール」または「Cx-yアルキレンアリール」は、式-RR'の化学置換基を表し、ここで、Rは、炭素数xからy個のアルキレン基であり、R'は、本明細書の他の箇所に定義するアリール基である。同様に、用語「Cx-yアルクヘテロアリール」「Cx-yアルキレンヘテロアリール」により、式-RR"の化学置換基を意味し、ここで、Rは炭素数xからy個のアルキレン基であり、R"は本明細書の他の箇所に定義するヘテロアリール基である。接頭辞「アルク-」または「アルキレン-」が先行する他の基も同様に定義される。非置換アルカリール基の例は、炭素7から16個の基である。
用語「アルクシクロアルキル」は、アルキレン基を経由して親分子基に結合したシクロアルキル基を表す。
本明細書に使用する用語「アルケニル」は、他に特定しない限り、一つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する炭素2から6個の一価の直鎖または分岐鎖基を表し、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル- 1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等に例示される。
用語「アルクヘテロシクリル」は、アルキレン基を経由して親分子基に結合した複素環基を表す。非置換アルクヘテロシクリル基の例は、炭素3から14個の基である。
用語「アルコキシ」は、式-ORの化学置換基を表し、ここで、Rは、他に特定しない限り炭素1から6個のアルキル基である。
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。非置換アルコキシアルキル基の例は、炭素2から12個を含む。
本明細書に使用する用語「アルキル」および接頭辞「アルク-」は、他に特定しない限り直鎖および分岐鎖両方の炭素1から6個の飽和基を含む。アルキル基は、メチル、エチル、n-およびイソ-プロピル、n-、sec-、イソ-、およびtert-ブチル、ネオペンチルなどにより例示され、以下からなる群より独立して選択される1、2、3個の置換基、または炭素2個またはそれ以上のアルキル基の場合は4個の置換基で場合によっては置換されてもよい：(1)炭素原子1から6個のアルコキシ；(2)炭素原子1から6個のアルキルスルフィニル；(3)炭素原子1から6個のアルキルスルホニル；(4)アミノ；(5)アリール；(6)アリールアルコキシ；(7)アリーロイル；(8)アジド；(9)カルボキサルデヒド；(10)炭素原子3から8個のシクロアルキル；(11)ハロ；(12)ヘテロシクリル；(13)(複素環)オキシ；(14)(複素環)オイル；(15)ヒドロキシル；(16)N-保護アミノ；(17)ニトロ；(18)オキソ；(19)炭素原子3から8個のスピロアルキル；(20)炭素原子1から6個のチオアルコキシ；(21)アリールチオアルコキシ；(22)チオール；(23)-CO2RA、ここで、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される；(24)-C(O)NRBRC、ここで、RBおよびRCのそれぞれは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される；(25)-SO2RD (ここで、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(26)-SO2NRERF、ここで、REおよびRFのそれぞれは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリールおよび(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される；ならびに(27)-NRGRH、ここで、RGおよびRHのそれぞれは、独立して、(a)水素；(b)N-保護基；(c)炭素原子1から6個のアルキル；(d)炭素原子2から6個のアルケニル；(e)炭素原子2から6個のアルキニル；(f)アリール；(g)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(h)炭素原子3から8個のシクロアルキル；および(i)アルクシクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は3から8個の炭素原子であり、アルキレン基は炭素原子1から10個の基である)からなる群より選択されるが、但し、二つの基がカルボニル基またはスルホニル基を経由して窒素原子に結合することはない。
用語「アルキルアミノ」は-NRGRHを表し、ここで、RGおよびRHのそれぞれは、独立して水素または炭素1から6個のアルキル基から選択される。
本明細書に使用する用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から2個の水素原子を取り除くことにより得られた飽和二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等により例示される。
本明細書に使用する用語「アルキルスルフィニル」は、-S(O)-基を経由して親分子基に結合したアルキル基を表す。非置換アルキルスルフィニル基の例は、炭素1から6個の基である。
本明細書に使用する用語「アルキルスルホニル」は、-SO2-基を経由して親分子基に結合したアルキル基を表す。非置換アルキルスルホニル基の例は炭素1から6個の基である。
本明細書に使用する用語「アルキルスルフィニルアルキル」は、アルキルスルフィニル基で置換された、本明細書に定義するアルキル基を表す。非置換アルキルスルフィニルアルキル基の例は、炭素2から12個の基である。
本明細書に使用する用語「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキルスルホニル基で置換された、本明細書に定義するアルキル基を表す。非置換アルキルスルホニルアルキル基の例は、炭素2から12個の基である。
本明細書に使用する用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する炭素原子2から6個の一価の直鎖または分岐鎖基を表し、エチニル、1-プロピニル等により例示される。
本明細書に使用する用語「アミジン」は、-C(=NH)NH2基を表す。
本明細書に使用する用語「アミノ」は、-NH2基を表す。
本明細書に使用する用語「アミノアルキル」は、アミノ基により置換された、本明細書に定義するアルキル基を表す。
本明細書に使用する用語「および/または」は、選択的または包括的組み合わせを包含することを意味する。例えば、「A群、B群、および/またはC群」という表現は、7通りの可能性、すなわち各群のうちいずれかがあてはまる(3通りの可能性)、全群があてはまる(1通りの可能性)、および全群のうち任意の二つがあてはまる(3通りの可能性)を包含する。
本明細書に使用する用語「アリール」は、1個または2個の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどにより例示され、以下の群より独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で場合によっては置換されてもよい：(1)炭素原子1から6個のアルカノイル；(2)炭素原子1から6個のアルキル；(3)炭素原子1から6個のアルコキシ；(4)アルコキシアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(5)炭素原子1から6個のアルキルスルフィニル；(6)アルキルスルフィニルアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(7)炭素原子1から6個のアルキルスルホニル；(8)アルキルスルホニルアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(9)アリール；(10)アミノ；(11)炭素原子1から6個のアミノアルキル；(12)ヘテロアリール；(13)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である；(14)アリーロイル；(15)アジド；(16)炭素原子1から6個のアジドアルキル；(17)カルボキサルデヒド；(18)(カルボキサルデヒド)アルキル(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(19)炭素原子3から8個のシクロアルキル；(20)アルクシクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個の基であり、アルキレン基は炭素原子1から10個の基である)；(21)ハロ；(22)炭素原子1から6個のハロアルキル；(23)ヘテロシクリル；(24)(ヘテロシクリル)オキシ；(25)(ヘテロシクリル)オイル；(26)ヒドロキシ；(27)炭素原子1から6個のヒドロキシアルキル；(28)ニトロ；(29)炭素原子1から6個のニトロアルキル；(30)N-保護アミノ；(31)N-保護アミノアルキル(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(32)オキソ；(33)炭素原子1から6個のチオアルコキシ；(34)チオアルコキシアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は、独立して炭素原子1から6個の基である；(35)-(CH2)qCO2RA(ここで、qは0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(36)-(CH2)qCONRBRC (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、RBおよびRCは、独立して 、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(37)-(CH2)qSO2RD (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(38)-(CH2)qSO2NRERF (ここで、qは0から4の整数であり、REおよびRFのそれぞれは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(39)-(CH2)qNRGRH (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、RGおよびRHのそれぞれは、独立して、(a)水素；(b)N-保護基；(c)炭素原子1から6個のアルキル；(d)炭素原子2から6個のアルケニル；(e)炭素原子2から6個のアルキニル；(f)アリール；(g)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(h)炭素原子3から8個のシクロアルキル；および(i)アルクシクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個の基であり、アルキレン基は炭素原子1から10個の基である)からなる群より選択されるが、但し、二つの基がカルボニル基またはスルホニル基を経由して窒素原子に結合することはない)；(40)チオール；(41)ペルフルオロアルキル；(42)ペルフルオロアルコキシ；(43)アリールオキシ；(44)シクロアルコキシ；(45)シクロアルキルアルコキシ；ならびに(46)アリールアルコキシ。
本明細書に使用する用語「アリールアルコキシ」は、酸素原子を経由して親分子基に結合したアルカリール基を表す。非置換アリールアルコキシ基の例は、炭素7から16個の基である。
用語「アリールオキシ」は、式-OR'の化学置換基を表し、ここで、R'は、他に特定しない限り炭素6から18個のアリール基である。
本明細書において相互交換可能に使用する用語「アリーロイル」および「アロイル」は、カルボニル基を経由して親分子基に結合したアリール基を表す。非置換アリーロイル基の例は、炭素7または11個の基である。
用語「アジド」はN3基を表し、N=N=Nとも表すことができる。
用語「アジドアルキル」は、アルキル基を経由して親分子基に結合したアジド基を表す。
用語「架橋ヘテロシクリル」は、本明細書において別様に記載される、一つまたは複数の炭素原子および/または複素原子が単環の二つの隣接しない員を架橋している、架橋多環式構造を有する複素環化合物を表す。架橋ヘテロシクリル基の例はキヌクリジニル基である。
用語「架橋アルクヘテロシクリル」は、本明細書において別様に記載される、アルキレン基を経由して親分子基に結合した架橋複素環化合物を表す。
本明細書に使用する用語「カルボニル」は、C(O)基を表し、C=Oとも表すことができる。
用語「カルボキシアルデヒド」はCHO基を表す。
用語「カルボキサルデヒドアルキル」は、アルキレン基を経由して親分子基に結合したカルボキシアルデヒド基を表す。
本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、他に特定しない限り、炭素3から8個の一価の飽和または不飽和の非芳香族性環式炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1.]ヘプチル等により例示される。本発明のシクロアルキル基は、場合によっては以下により置換されうる：(1)炭素原子1から6個のアルカノイル；(2)炭素原子1から6個のアルキル；(3)炭素原子1から6個のアルコキシ；(4)アルコキシアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(5)炭素原子1から6個のアルキルスルフィニル；(6)アルキルスルフィニルアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(7)炭素原子1から6個のアルキルスルホニル；(8)アルキルスルホニルアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(9)アリール；(10)アミノ；(11)炭素原子1から6個のアミノアルキル；(12)ヘテロアリール；(13)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(14)アリーロイル；(15)アジド；(16)炭素原子1から6個のアジドアルキル；(17)カルボキサルデヒド；(18)(カルボキサルデヒド)アルキル(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(19)炭素原子3から8個のシクロアルキル；(20)アルクシクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個の基であり、アルキレン基は炭素原子1から10個の基である)；(21)ハロ；(22)炭素原子1から6個のハロアルキル；(23)ヘテロシクリル；(24)(ヘテロシクリル)オキシ；(25)(ヘテロシクリル)オイル；(26)ヒドロキシ；(27)炭素原子1から6個のヒドロキシアルキル；(28)ニトロ；(29)炭素原子1から6個のニトロアルキル；(30)N-保護アミノ；(31) N-保護アミノアルキル(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(32)オキソ；(33)炭素原子1から6個のチオアルコキシ；(34)チオアルコキシアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である；(35)-(CH2)qCO2RA (ここで、qは0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(36)-(CH2)qCONRBRC (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、RBおよびRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(37)-(CH2)qSO2RD (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(38)-(CH2)qSO2NRERF (ここで、qは0から4の整数であり、REおよびRFのそれぞれは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(39)-(CH2)qNRGRH (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、RGおよびRHのそれぞれは、独立して、(a)水素；(b)N-保護基；(c)炭素原子1から6個のアルキル；(d)炭素原子2から6個のアルケニル；(e)炭素原子2から6個のアルキニル；(f)アリール；(g)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(h)炭素原子3から8個のシクロアルキル；および(i)アルクシクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個の基であり、アルキレン基は炭素原子1から10個の基である)からなる群より選択されるが、但し、二つの基がカルボニル基またはスルホニル基を経由して窒素原子に結合することはない)；(40)チオール；(41)ペルフルオロアルキル；(42)ペルフルオロアルコキシ；(43)アリールオキシ；(44)シクロアルコキシ；(45)シクロアルキルアルコキシ；ならびに(46)アリールアルコキシ。
本明細書において相互交換可能に使用する用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素原子を経由して親分子基に結合した、本明細書に定義するシクロアルキル基を表す。非置換シクロアルキルオキシ基の例は、炭素3から8個の基である。
本明細書に使用する用語「有効量」または「十分量」の薬剤は、臨床結果などの有益な結果または望ましい結果を生み出すために十分な量であり、それとして、「有効量」はその量が適用される状況に依存する。例えば、NOS阻害剤である薬剤を投与する状況では、有効量の薬剤は、例えばその薬剤の投与なしに得られた応答に比べたときにNOS活性の低減を実現するために十分な量である。
本明細書に使用する用語「ハロゲン化物」または「ハロゲン」または「ハロ」または「Hal」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を表す。
本明細書に使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香族である、本明細書に定義する複素環のサブセットを表す。すなわち、その複素環は単環式系または多環式系の中に4n+2個のπ電子を有する。非置換ヘテロアリール基の例は炭素1から9個の基である。
本明細書において相互交換可能に使用する用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、他に特定しない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される1、2、3、または4個の複素原子を有する5、6、または7員環を表す。5員環は0から2個の二重結合を有し、6および7員環は0から3個の二重結合を有する。用語「複素環」にもまた、二環、三環、および四環基が含まれ、その環では上記複素環のうち任意のものが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、および別の単環式複素環(インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等)からなる群より独立して選択される1、2、または3個の環に縮合している。複素環式には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル（uricyl）、チアジアゾリル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル等が含まれる。
複素環基には、式：
Figure 2008540638
の化合物もまた含まれ、
式中、
F'は、-CH2-、-CH2O-、および-O-からなる群より選択され、G'は、-C(O)-および-(C(R')(R"))v-からなる群より選択され、ここで、R'およびR"のそれぞれは、独立して水素もしくは炭素原子1から4個のアルキルからなる群より選択され、vは1から3であり、複素環基には、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル等の基が含まれる。本明細書に言及される任意の複素環基は、以下からなる群より独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されてもよい：(1)炭素原子1から6個のアルカノイル；(2)炭素原子1から6個のアルキル；(3)炭素原子1から6個のアルコキシ；(4)アルコキシアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は、独立して炭素原子1から6個の基である)；(5)炭素原子1から6個のアルキルスルフィニル；(6)アルキルスルフィニルアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は、独立して炭素原子1から6個の基である)；(7)炭素原子1から6個のアルキルスルホニル；(8)アルキルスルホニルアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(9)アリール；(10)アミノ；(11)炭素原子1から6個のアミノアルキル；(12)ヘテロアリール；(13)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(14)アリーロイル；(15)アジド；(16)炭素原子1から6個のアジドアルキル；(17)カルボキサルデヒド；(18)(カルボキサルデヒド)アルキル(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(19)炭素原子3から8個のシクロアルキル；(20)アルクシクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個の基であり、アルキレン基は炭素原子1から10個の基である)；(21)ハロ；(22)炭素原子1から6個のハロアルキル；(23)ヘテロシクリル；(24)(ヘテロシクリル)オキシ；(25)(ヘテロシクリル)オイル；(26)ヒドロキシ；(27)炭素原子1から6個のヒドロキシアルキル；(28)ニトロ；(29)炭素原子1から6個のニトロアルキル；(30)N-保護アミノ；(31)N-保護アミノアルキル(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(32)オキソ；(33)炭素原子1から6個のチオアルコキシ；(34)チオアルコキシアルキル(ここで、アルキルおよびアルキレン基は独立して炭素原子1から6個の基である)；(35)-(CH2)qCO2RA (ここで、qは0から4の整数であり、RAは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(36)-(CH2)qCONRBRC (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、RBおよびRCは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(37)-(CH2)qSO2RD(ここで、qは0から4の整数であり、RDは、(a)アルキル、(b)アリール、および(c)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(38)-(CH2)qSO2NRERF (ここで、qは0から4の整数であり、ここで、REおよびRFのそれぞれは、独立して、(a)水素、(b)アルキル、(c)アリール、および(d)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)からなる群より選択される)；(39)-(CH2)qNRGRH (ここで、qは0から4の整数であり、RGおよびRHのそれぞれは、独立して、(a)水素；(b)N-保護基；(c)炭素原子1から6個のアルキル；(d)炭素原子2から6個のアルケニル；(e)炭素原子2から6個のアルキニル；(f)アリール；(g)アルカリール(ここで、アルキレン基は炭素原子1から6個の基である)；(h)炭素原子3から8個のシクロアルキル；および(i)アルクシクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は炭素原子3から8個の基であり、アルキレン基は炭素原子1から10個の基である)からなる群より選択されるが、但し、二つの基がカルボニル基またはスルホニル基を経由して窒素原子に結合することはない)；(40)チオール；(41)ペルフルオロアルキル；(42)ペルフルオロアルコキシ；(43)アリールオキシ；(44)シクロアルコキシ；(45)シクロアルキルアルコキシ；ならびに(46)アリールアルコキシ。
本明細書において相互交換可能に使用する用語「ヘテロシクリルオキシ」および「(複素環)オキシ」は、酸素原子を経由して親分子基に結合した、本明細書に定義する複素環基を表す。
本明細書において相互交換可能に使用する用語「ヘテロシクリロイル」および「(複素環)オイル」は、カルボニル基を経由して親分子基に結合した、本明細書に定義する複素環基を表す。
本明細書に使用する用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OH基を表す。
本明細書に使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、1個のヒドロキシ基のみがアルキル基の単一の炭素原子に結合することができるという条件で1から3個のヒドロキシ基により置換された、本明細書に定義するアルキル基を表し、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどにより例示される。
機能またはNOS活性などの活性に関係する用語「阻害」または「抑制」または「低減」は、対象となる条件またはパラメータを除いては同一である条件に比べて、または別の条件に比べて、機能または活性を低減させることを意味する。
本明細書に使用する用語「N-保護アミノ」は、本明細書に定義するN-保護基または窒素保護基に結合した、本明細書に定義するアミノ基を指す。
本明細書に使用する用語「N-保護基」および「窒素保護基」は、合成手順の間に望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図された基を表す。通常使用されるN-保護基は、Greene、「Protective Groups In Organic Synthesis」、3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)に開示されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。N-保護基は、以下の基を含む：アシル基、アロイル基またはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、およびキラル助剤、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニン等の、保護または非保護D-、L-、またはD,L-アミノ酸等；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル等；カルバミン形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドロキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等；アリールアルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等；ならびにシリル基、例えばトリメチルシリル等。好ましいN-保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。
本明細書に使用する用語「ニトロ」は、-NO2基を表す。
本明細書に使用する用語「オキソ」は、=Oを表す。
本明細書に使用する用語「ペルフルオロアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を表し、ここで、アルキル基に結合した各水素基は、フッ化物基に置き換えられている。ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどにより例示される。
本明細書に使用する用語「ペルフルオロアルコキシ」は、本明細書に定義するアルコキシ基を表し、ここで、アルコキシ基に結合した各水素基は、フッ化物基に置き換えられている。
本明細書に使用する用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等をもたずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適し、合理的な損益比と釣り合っているそれらの塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S. M Bergeらは、薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977に詳細に記載している。本発明の化合物を最終的に単離および精製する間に、塩をインサイチューで調製することができ、また遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を非限定的に含めた無毒性アンモニウム、第四アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。
本明細書に使用する用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を有してヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適し、合理的損益比と釣り合い、意図された使用に有効な本発明のプロドラッグと、可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態とを表す。
本明細書に使用する用語「Ph」は、フェニルを意味する。
本明細書に使用する用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により上式の親化合物に迅速にインビボ変換される化合物を表す。本発明の化合物のプロドラッグは、活性なカルボン酸形態に加水分解される通常のエステルであってもよい。プロドラッグとして利用されてきた広く知られたいくつかのエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C8-C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸エステル、およびアミノ酸エステルである。別の例では、OH基を有する本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態ではこの位置でアシル化されていてもよい。T. HiguchiおよびV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987ならびにJudkinsら、Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996に詳細な考察が提供され、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み入れられる。
用語「選択的にnNOSを阻害する」または「選択的nNOS阻害剤」のそれぞれは、例えば、本明細書に記載したアッセイなどのインビトロアッセイにより、例えば、eNOSおよび/もしくはiNOSアイソフォームよりもより効果的にnNOSアイソフォームを阻害するか、もしくはそれと結合する本発明の化合物などの物質を指す。選択的阻害は、IC50値、Ki値、または阻害率の値の逆数により表現することができ、その値は、その物質がeNOSおよび/もしくはiNOSアッセイで試験された場合よりもnNOSアッセイで試験された場合の方が低い。好ましくは、IC50またはKi値は2分の1である。さらに好ましくは、IC50またはKi値は5分の1である。最も好ましくは、IC50またはKi値は10分の1であるか、または50分の1でさえある。
本明細書に使用する用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み入れられている本発明の化合物を意味する。適切な溶媒は、投与される薬用量で生理学的に耐容性である。適切な溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒の場合には、その分子は「水和物」と呼ばれる。
本明細書に使用する用語「スピロアルキル」は、両端が親基の同一の炭素原子に結合してスピロ環状基を形成するアルキレンジラジカルを表す。
本明細書に使用する用語「スルホニル」は、-S(O)2-基を表す。
本明細書に使用する用語「チオアルクヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基で置換されたチオアルコキシ基を表す。
本明細書に使用する用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子を経由して親分子基に結合したアルキル基を表す。非置換アルキルチオ基の例は、炭素1から6個の基である。
用語「チオール」は、-SH基を表す。
本明細書に使用するように、そして当技術分野において十分に了解されているように、「処置」は、臨床結果などの有益な結果または望ましい結果を得るためのアプローチである。有益な結果または望ましい結果には、一つまたは複数の症状または状態の軽減または改善；疾患、障害、または状態の程度の減少；疾患、障害、または状態の安定(すなわち悪化途中ではない)状況；疾患、障害、または状態の蔓延予防；疾患、障害、または状態の進行の遅延または減速；疾患、障害、または状態の改善または緩和；および検出できるか、または検出できない寛解(部分または完全のいずれか)を挙げることができるが、それに限定されるわけではない。「処置」は、処置を受けない場合に期待される生存期間に比べて生存期間を延長することもまた意味しうる。疾患、障害、または状態の「緩和」は、処置の不在下での程度または時間経過に比べて、疾患、障害、もしくは状態の程度および/もしくは望ましくない臨床症状が減り、かつ/または進行の時間経過が減速もしくは延長することを意味する。この用語は、予防的処置もまた含む。
詳細な説明
NOSを阻害する能力を有する一方で、オピオイドレセプターアゴニストとして作用する新規なベンズイミダゾール化合物が提供される。これらの化合物は、一酸化窒素濃度の調節および/または疼痛の予防もしくは低減から利益を得る、疾患または障害のリスクの処置または低減のために有用である。例えば、本発明の化合物は、片頭痛、ならびに急性、慢性、および神経因性疼痛の処置に有用である。
したがって、本発明は、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを特徴とする：
Figure 2008540638
式中、
R1は、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2は、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9架橋ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4架橋アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
R5は、H、ニトロ、R5AC(NH)NH(CH2)r5、R5ANHC(NH)NH(CH2)r5、またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-6チオアルキル、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル；もしくはニトロであり；ならびに
R6は、H、ニトロ、R6AC(NH)NH(CH2)r6、R6ANHC(NH)NH(CH2)r6、またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、またはニトロであって；
但し、R5およびR6の両方ではなく一方はHである。
本発明の化合物は、式：
Figure 2008540638
を有してもよく、
式中、
Xは、OまたはSである。
式Iの化合物の他の例には、R2が、
Figure 2008540638
である化合物が含まれ、
式中、
R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、およびR2J6のそれぞれは、独立して、C1-6アルキル；OH；C1-6アルコキシ；SH；C1-6チオアルコキシ；ハロ；NO2；CN；CF3；OCF3；NR2JaR2Jb、ここで、R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立してHまたはC1-6アルキル；C(O)R2Jc、ここで、R2JcはHまたはC1-6アルキル；CO2R2Jd、ここで、R2JdはHまたはC1-6アルキル；テトラゾリル；C(O)NR2JeR2Jf、ここで、R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立してHまたはC1-6アルキル；OC(O)R2Jg、ここで、R2JgはC1-6アルキル；NHC(O)R2Jh、ここで、R2JhはHまたはC1-6アルキル；SO3H；S(O)2NR2JiR(x)Jj、ここで、R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立してHまたはC1-6アルキル；S(O)R2Jk、ここで、R2JkはC1-6アルキル；およびS(O)2R2Jl、ここで、R2JlはC1-6アルキル、であり、
r2は、0から2の整数であり、ならびに
R2K1およびR2K2のそれぞれは、独立してHまたはC1-6アルキルである。
一態様では、R2J4は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、チオメトキシ、チオエトキシ、n- プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；R2J2、R2J3、R2J5、R2J6、R2K1、およびR2K2はHであり；r2は1である。
別の好ましい態様では、R1は、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、またはアルキルアミン置換C1-6アルキル、例えば、N,N-ジメチルアミン、N,N-ジエチルアミン、N-アジリジン (すなわちアザシクロプロパン)、N-アゼチダン（azetidane）(すなわちアザシクロブタン)、N-ピロリジン (すなわちアザシクロペンタン)、N-ピペリジン (すなわちアザシクロヘキサン)、N-メチル-2-ピロリジン、N-メチル-4-ピペリジン、またはN-モルホリン(すなわち1-アザ-4-オキサシクロヘキサン)によって2位で置換されたエチルである。
本発明の化合物の例は、以下の構造を有する：
Figure 2008540638
Figure 2008540638
Figure 2008540638
Figure 2008540638
Figure 2008540638
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、当技術分野で確立された工程に類似した工程により調製することができる。例えば、本発明の化合物は、スキーム1から10に示す反応順序により調製することができる。
スキーム1に示すように、式IIIaまたはIIIｂの化合物(式中、R3およびR4は、式Iの化合物について本明細書の他の箇所に定義する通りであり、Yはニトロまたはハロである)は、脱離基LGを式R1NH2のアミンに置き換えることにより調製される(式中、R1は(CH2)m1X1であり、X1は、
Figure 2008540638
であり、式中、R1A、R1B、R1C、R1D、Z1、m1、n1、p1,およびq1は、式Iの化合物について本明細書の他の箇所に定義する通りである)。この反応は、通常の手段、例えば還流エタノールなどのプロトン性溶媒中で、または場合によってはDMFなどの非プロトン性極性溶媒中などで行うことができる。適切な塩基もまた、その溶媒と共に使用することができる。適切な脱離基(LG)には、ハロゲンまたはトリフレートが含まれる。好ましくは、LGはフルオロまたはクロロである。Helv. Chim. Acta. 132:1033-1047, 1960においてvon A. Hungerらにより記載されたように、式IIIaまたはIIIbの化合物は、熱エタノール中で水性アンモニウムスルフィド((NH4)2S)を用いてそれぞれ式IVaまたはIVbの化合物に還元することができる。
Figure 2008540638
スキーム2に示すように、次に標準的なアミド形成カップリング条件下で、式IVaまたはIVbの化合物を式Vの化合物と(式中、LGは、Cl、F、または適切に混合された無水物である)、または対応するカルボン酸(LG=OH)と直接反応させて、それぞれ式VIaまたはVIbの化合物を得ることができる。一例では、R2は 4-エトキシベンジルであり、反応は、アミド形成カップリング試薬EEDQ(エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン)が化学量論量で存在する状態で、還流ジクロロメタン中で行われる。別の例では、R2は、4-エトキシベンジルであり、反応は、化学量論量の水溶性カルボジイミドEDAC(N-(3-ジメチルアミンプロピル)-N'-エチルカルボジイミド)、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)、およびHOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)が存在する状態でDMF中で行われる。
Figure 2008540638
スキーム3に示すように、式VIIaまたはVIIbの化合物は、適切な溶媒または共溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどの中で、好ましくは還流状態で、適切な脱水試薬、例えば、PCl5、EEDQ、またはBurgess脱水試薬などを使用して、それぞれ式VIaおよびVIbの化合物を脱水することにより調製することができる。または、式VIIaまたはVIIbの化合物は、公知の方法により過剰のEEDQを利用して、それぞれ式IVaまたはIVbの化合物を式Vの化合物と反応させることによりワンステップで調製してもよい(例えば、Thomas et al., Tett. Lett. 38(29):5099-5102, 1997;またはCarroll and Coleman, J. Med. Chem. 18(3): 318-320, 1975)。
Figure 2008540638
スキーム4に示すように、式VIIの化合物は、式：R1-LGを有する化合物を用いて標準条件でアルキル化して、アルキル化生成物VIIaおよびVIIbの混合物を得ることができ、式中、R1は本明細書の他の箇所に前に定義した通りであり、LGはクロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホネートである。5-Y-置換異性体および6-Y-置換異性体の比は、米国特許第2,935,514号に記載されているように溶媒および温度を適切に選択することにより調節することができる。次に、その混合物は標準的なクロマトグラフィー技法または再結晶化手順(例えば、米国特許第2,935,514号に記載されているもの)により精製することができる。
Figure 2008540638
スキーム5に示すように、式VIIaまたはVIIbの化合物(式中、R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、本明細書の他の箇所に定義する通りであり、YはNO2である)を還元条件に付して、それぞれ式VIIIaまたはVIIIbの化合物(式中、YはNH2である)を調製することができる。例えば、還元条件には、還流温度で、例えば、エタノールなどの極性溶媒中でSnCl2を使用することが含まれる。または、還元条件には、エタノールもしくは別の溶媒中、または溶媒の組み合わせの中でパラジウム炭などの適切な触媒を使用した水素化が含まれうる。または、式VIIIaまたはVIIIbの化合物は、ベンゾフェノンイミン、LiN(SiMe3)2、Ph3SiNH2、NaN(SiMe3)2、またはリチウムアミドなどの適切なアンモニア等価物の存在下で(Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001)、それぞれ式VIIaまたはVIIbの化合物(式中、Yは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフレートである)を金属触媒アミノ化することによってもまた調製することができる(Wolfe, et al. J. Org. Chem. 65:1158-1174, 2000)。適切な金属触媒の例には、例えば、適切なリガンドに配位したパラジウム触媒が含まれる。2,6-ルチジンなどの適切な添加物の存在下で、金属が酢酸Cu(II)などの銅塩である場合には、パラジウム触媒アミノ化のための適切な脱離基は、ノナフレート(Anderson, et al., J. Org. Chem. 68:9563-9573, 2003)またはボロン酸(Antilla and Buchwald, Org. Lett. 3(13):2077-2079, 2001)であってもよい。好ましい脱離基は、パラジウム(0)またはパラジウム(II)触媒存在下の臭素である。適切なパラジウム触媒には、トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム(Pd2dba3)および酢酸パラジウム(PdOAc2)、好ましくはPd2dba3が含まれる。パラジウムについての適切なリガンドは非常に多様なことがあり、そのリガンドには、例えば、XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、(o-ビフェニル)-P(t-Bu)2、(o-ビフェニル)-P(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3等が含まれうる(Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001)。好ましくは、リガンドはP(t-Bu)3である。Pd触媒アミノ化のための適切な溶媒には、室温および還流の間の温度でのTHF、ジオキサン、トルエン、キシレン、およびDMEが含まれる。
Figure 2008540638
式XIaまたはXIbの化合物(式中、R5AまたはR5Bのそれぞれは、本明細書の他の箇所に定義する通りであり、Qは、アリール基(例えばフェニル基)、C1アルカリール基(例えばナフチルメチル基)、またはアルキル基(例えばメチル基)である)は、市販されているか、または、式Xのチオール含有化合物を、それぞれ式IXaまたはIXbのシアノ化合物と反応させることにより、スキーム6に従って調製できるかのいずれかである。この変換の他の例は、従来技術に記載されている(例えば、Baati et al., Synlett 6:927-9, 1999; EP262873 1988, Collins et al., J. Med. Chem. 41:15, 1998を参照されたい)。
Figure 2008540638
スキーム7に示すように、式XIIaまたはXIIbの化合物(式中、R1、R2、R3、R4、R5A、およびR5Bのそれぞれは、本明細書の他の箇所に定義する通りである)は、式VIIIaまたはVIIIbの化合物を、適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなどの中で式XIaまたはXIbの化合物とそれぞれ反応させることにより調製することができる(式中、Qは上記に定義する通りである)。
Figure 2008540638
スキーム8に示すように、式XIVaまたはXIVbの化合物(式中、R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、本明細書の他の箇所に定義する通りである)は、式VIIIaまたはVIIIbの化合物を、それぞれ式XIIIaまたはXIIIbの化合物(式中、R5BおよびR6Bのそれぞれは、C1-6アルキル、C6-10アリール、C1-4アルカリール、C2-9ヘテロアリール、C1-4アルクヘテロアリール、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C6-10アリール、-C(O)C1-4アルカリール、-C(O)C2-9ヘテロアリール、または-C(O)C1-4アルクヘテロアリールである)と反応させることにより調製することができる。この反応は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、周囲温度で、または加熱しながら行うことができる。チオ尿素がカルボニル部分に結合した式XIVaまたはXIVbの化合物を、例えばテトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件下で加水分解して、それぞれXVaまたはXVbの化合物を生成することができる。
Figure 2008540638
スキーム9に示すように、XVIaまたはXVIbの化合物は、ジクロロメタンまたはDMFなどの適切な溶媒中で、それぞれ式XIVaまたはXIVbの化合物(式中、R5BまたはR6BはHである)を、例えば、R5C-LGまたはR6C-LGなどのアルキル化剤(式中、R5CまたはR6Cは、C1-6アルキル、C1-4アルカリール、またはC1-4アルクヘテロアリールであり、LGは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、またはスルホネート(例えば、メシレートまたはトシレート)などの適切な脱離基である)と反応させることにより生成することができる。
Figure 2008540638
一部の場合では、例えば保護基を使用して、置換基に結合した反応性基などの反応性基が原因の副反応を防止することにより、上記に概説した化学反応を変更しなければならないことがある。これは、「Protective Groups in Organic Chemistry」、McOmie, Ed., Plenum Press, 1973およびGreene and Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999に記載されている従来の保護基により実現することができる。
本発明の化合物、および本発明の化合物の調製における中間体は、抽出、クロマトグラフィー、蒸留、および再結晶化を含めた従来の技法を使用して、その反応混合物から単離して、(必要に応じて)精製することができる。
所望の化合物の塩の形成は、標準的な技法を使用して実現することができる。例えば、適切な溶媒中で中性化合物を酸で処理し、形成された塩を濾過、抽出、または他の任意の適切な方法により単離する。
本発明の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて多様であろう。一般に、溶媒和物は、適切な溶媒中に化合物を溶解し、冷却、またはアンチ溶媒を添加することでその溶媒和物を単離することによって形成する。溶媒和物は、典型的には周囲条件で乾燥または共沸される。
本発明の化合物の光学異性体の調製は、ラセミ化を起こさないであろう反応条件で適切な光学活性出発物質を反応させることによって行うことができる。または、個別の鏡像異性体は、例えば、分別晶出またはキラルHPLCなどの標準的な技法を使用してラセミ混合物を分離することにより単離することができる。
当技術分野で公知の標準的な方法を使用して、本発明の放射標識化合物を調製することができる。例えば、トリチウムガスおよび触媒を用いて適切な前駆物質を水素化して本発明の化合物にすることなどの標準的な技法を使用して、トリチウムを本発明の化合物に組み入れることができる。または、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でクロラミン-T存在下の[125I]ヨウ化ナトリウムなどの標準的なヨウ素化条件を使用して、放射性ヨウ素を有する本発明の化合物を、対応するトリアルキルスズ(適切にはトリメチルスズ)誘導体から調製することができる。トリアルキルスズ化合物は、例えばジオキサンなどの不活性溶媒中で、高温、適切には50〜100℃で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下のヘキサメチルジスズなどの、標準的なパラジウム触媒スタンニル化条件を使用して、対応する非放射性ハロ化合物、適切にはヨード化合物から調製することができる。
薬学的用途
本発明は、治療法への単独または別の治療用物質と組み合わせた式Iの化合物の使用、NOS活性を阻害するための組成物としてのそれらの使用、診断アッセイのそれらの使用、および研究ツールへのそれらの使用を含めた、式Iの化合物についての全ての用途を特徴とする。
本発明の化合物は、有用なNOS阻害活性を有し、よってNOS活性の低減により改善される疾患または状態のリスクの処置、予防、または低減に有用である。当該疾患または状態には、一酸化窒素の合成または過剰合成が寄与的な役割を担うものが含まれる。
加えて、式Iの化合物は、オピオイドレセプター、特にμオピオイドレセプターで有用な活性を有し、よって、例えば疼痛の予防または処置においてオピオイドレセプターとアンタゴナイズする式Iの化合物を使用することなどの、オピオイドレセプターのアゴニズム、部分アゴニズム、またはアンタゴニズムから利益を受ける疾患または状態の予防、改善、または処置に有用である。
したがって、本発明は、NOS活性により起きる疾患または状態のリスクを処置、予防、もしくは低減し、かつ/または疼痛を予防、改善、もしくは低減する方法を特徴とし、その方法は、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む。当該疾患または状態には、例えば、前兆また異痛を伴う片頭痛および前兆または異痛を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、慢性緊張性頭痛、慢性痛、急性痛からの慢性痛の発現予防、急性痛(例えば、術後痛)、急性脊髄損傷、脳卒中後疼痛(CPSP)、痛覚過敏、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、緑内障、黄斑変性、可逆性閉塞性気道疾患(例えば、喘息または成人型呼吸促進症候群(ARDS))を含めた炎症性疾患、脳卒中、再灌流傷害、頭部外傷、心原性ショック、外傷性ショック、冠動脈バイパス移植(CABG)関連神経障害、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性；薬物嗜癖((例えばコカイン嗜癖、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、オピオイド誘導痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状、またはエタノール耐性、依存、もしくは退薬症状など)、てんかん、不安、抑鬱、注意欠陥障害、精神病、胃腸障害、および過敏性腸症候群が含まれる。
本発明の式Iの化合物は、NOSの神経型アイソフォームの選択的阻害を示すことが見出された。脳虚血時にnNOSアイソフォームから生成するNOは、虚血性ペナンブラの初期の代謝性悪化に寄与して、さらに大きな梗塞を招くことがある。したがって、nNOS活性の選択的阻害は、特に脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG神経障害、片頭痛、神経因性疼痛、および慢性痛から選択される状態のリスクを低減またはその状態を処置するために特に有益である。以下は、本発明の化合物を使用して処置することができる状態の例およびそれらの状態とNOS性との関連である。
(1) 片頭痛
NO放出剤である少量のニトログリセリンが重症の頭痛を引き起こすという1847年のAsciano Sobreroによる最初の観察は、偏頭痛の一酸化窒素仮説をもたらした (Olesen et al., Cephalagia 15:94-100, 1995)。偏頭痛の処置に臨床で使用されるスマトリプタンなどのセロトニン作動性5HT1D/1Bアゴニストは、偏頭痛の発作の間の脳回欠損脳および皺脳における皮質拡延性抑制を防止することが知られており、皮質拡延性抑制はNOの広範な放出を招く過程である。実際に、スマトリプタンは、ラットに三硝酸グリセリンを注入後に人工的に高められた皮質NOレベルを変更することが示された(Read et al., Brain Res. 847:1-8, 1999；同、870(1-2):44-53, 2000)。片頭痛についてのヒト無作為化二重盲検臨床試験において、L-NG塩酸メチルアルギニン(L-NMMA、NOS阻害剤)の単回i.v.投与後に67%の応答率が観察された。その効果は単なる血管収縮によるものと考えられなかった。それは、経頭蓋ドップラーで測定した、中大脳動脈における速度に関して効果が観察されなかったからである(Lassen et al., Lancet 349:401-402, 1997)。NOスカベンジャーであるヒドロキシコバラミンを使用した非盲検予備研究において、片頭痛発作の回数の50%減少が患者の53%に観察され、片頭痛発作の総持続時間の低減もまた観察された(van der Kuy et al., Cephalgia 22(7):513-519, 2002)。
(2) 異痛を伴う片頭痛
臨床試験は、75%もの患者が片頭痛発作の際に皮膚異痛症(皮膚感受性の激化)を発現し、片頭痛の際の皮膚異痛症の発現はトリプタン5HT1B/1Dアゴニストの抗片頭痛作用に有害であることを示した(Burstein et al., Ann. Neurol. 47:614-624, 2000; Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000)。スマトリプタンなどのトリプタンの早期投与は片頭痛の疼痛を止めることができるが、スマトリプタンの後期介入は片頭痛の疼痛を止めることができず、異痛をすでに伴う片頭痛患者における皮膚感受性激化を回復させることもできない(Burstein et al., Ann. Neurol. DOI:10.1002/ana.10785, 2003; Burstein and Jakubowski, Ann. Neurol., 55:27-36, 2004)。末梢および中枢性過敏化の発現は、片頭痛の臨床症状と相関している。片頭痛の患者では、頭痛の発症の5〜20分後に拍動痛が起きるが、皮膚異痛症は20〜120分の間に始まる(Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000)。ラットでは、実験的に誘導された髄膜侵害受容器の末梢過敏化は、硬膜に炎症スープ（inflammatory soup）(I.S.)を適用した5〜20分後以内に起こる(Levy and Strassman, J. Physiol., 538:483-493, 2002)が、三叉神経血管のニューロンの中枢性過敏化は、I.S.投与の20〜120分後に発現する(Burstein et al., J. Neurophysiol. 79:964-982, 1998)。中枢性過敏化の発現に及ぼすスマトリプタンなどの抗片頭痛薬トリプタンの早期または後期投与に及ぼす平行効果が、ラットにおいて実証されている(Burstein and Jakubowski、前記)。このように、後期ではなく早期のスマトリプタンは、中枢性三叉神経血管のニューロンでみられるI.S.誘導性自然活性における長期増加(片頭痛の疼痛強度の臨床的相関指標)を予防する。加えて、ラットにおける後期スマトリプタン介入は、I.S.が誘導する眼窩周囲皮膚での機械的刺激に対するニューロン感受性を予防せず、熱に対する閾値(眼窩周囲部に機械誘発性異痛症および熱異痛症を有する患者の臨床的相関指標)も減少させなかった。対照的に、早期スマトリプタンはI.S.が熱過敏症および機械誘発性過敏症の両方を誘導することを予防した。中枢性過敏化の発現後に、後期スマトリプタン介入は、硬膜受容野の拡大を後退させ、硬膜嵌入に対する感受性(腰を曲げることにより激化する拍動痛の臨床的相関指標)を増加させるが、早期介入はその発現を予防する。
スマトリプタン(Kaube et al., Br. J. Pharmacol. 109:788-792, 1993)、ゾルミトリプタン(Goadsby et al., Pain 67:355-359, 1996)、ナラトリプタン(Goadsby et al., Br. J. Pharmacol., 328:37-40, 1997)、リザトリプタン(Cumberbatch et al., Eur. J. Pharmacol., 362:43-46, 1998)、またはL-471-604 (Cumberbatch et al., Br. J. Pharmacol. 126:1478-1486, 1999)などの片頭痛化合物に関する以前の研究は、非過敏化中枢性三叉神経血管のニューロンに及ぼすそれらの作用を(正常な状態で)検討し、したがって病態生理学的状態の片頭痛でのそれらの効果を反映していない。トリプタンは早期または後期のいずれに投与されても片頭痛の拍動性を止めるために有効であるが、三叉神経血管ニューロンの中枢性過敏化の作用により、後期介入後にはスマトリプタンの末梢作用は、異痛を伴う片頭痛の疼痛を止めることはできない。トリプタンの限界により、進行中の中枢性過敏化を中断することのできる本発明の化合物などの薬物を利用することにより、片頭痛の疼痛の処置における改善が実現できることが示唆される。
ニトログリセリンの全身投与は4時間後にラット三叉神経脊髄路尾側核におけるnNOSレベルおよびc-Fos免疫反応性ニューロン(ニューロン活性化のマーカー)を増加させることが示され、これは、NOが三叉神経の中枢性過敏化を仲介すると思われることを示唆している(Pardutz et al., Neuroreport 11(14):3071-3075, 2000)。加えて、L-NAMEは、上矢状静脈洞を長時間(2時間)電気刺激した後の三叉神経脊髄路尾側核におけるFos発現を減じることができる(Hoskin et al. Neurosci. Lett. 266(3):173-6, 1999)。NOS阻害剤が急性片頭痛発作を中断する能力と総合すると(Lassen et al., Cephalalgia 18(1):27-32, 1998)、本発明の化合物は、単独で、または他の抗侵害受容剤と組み合わせて、異痛の発現後の患者における片頭痛を中断させる優れた治療剤の候補となる。
(3) 慢性頭痛(CTTH)
NOは、末梢神経系(Aley et al., J. Neurosci. 1:7008-7014, 1998)および中枢神経系(Meller and Gebhart, Pain 52:127-136、1993)における感覚伝達に寄与する。実質的な実験的根拠は、末梢からの長期侵害受容性入力により発生する中枢性過敏化がCNSにおけるニューロンの興奮性を増大させ、NOS活性化およびNO合成における増大により引き起こされるか、またはそれに関連することを示している(Bendtsen, Cephalagia 20:486-508, 2000; Woolf and Salter, Science 288:1765-1769, 2000)。NOドナーである三硝酸グリセロールの実験的注入が患者に頭痛を誘導することが示された。二重盲検研究では、L-NMMA(NOS阻害剤)の投与を受けている慢性緊張型頭痛を有する患者は、頭痛の強度に有意な低減を有した(Ashina and Bendtsen, J. Headache Pain 2:21-24、2001; Ashina et al., Lancet 243(9149):287-9, 1999)。このように、本発明のNOS阻害剤は、慢性緊張型頭痛の処置に有用でありうる。
(4) 急性脊髄損傷、慢性痛または神経因性疼痛
ヒトにおいて、NOは皮内注射された場合に疼痛を誘発する(Holthusen and Arndt, Neurosci. Lett. 165:71-74、1994)。よって、これは疼痛へのNOの直接関与を示している。さらに、NOS阻害剤は正常状態で侵害受容伝達にほとんどまたは全く効果を有さない(Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993)。NOは末梢、脊髄、および上脊髄レベルでの侵害受容情報の伝達および調節に関与している(Duarte et al., Eur. J. Pharmacol. 217:225-227, 1992; Haley et al., Neuroscience 31:251-258, 1992)。CNSにおける病変または機能障害は、中枢性疼痛として知られている慢性痛の症状の発現をもたらすことがあり、それには、自発痛、痛覚過敏症、ならびに機械誘発性および冷感異痛が含まれる(Pagni, Textbook of Pain, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1989, pp.634-655; Tasker In: The Management of Pain, pp.264-283, JJ. Bonica (Ed.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1990; Casey, Pain and Central Nervous System Disease: The Central Pain Syndromes, pp.1-11 K.L. Casey (Ed.), Raven Press, New York, 1991)。NOS阻害剤である7-NIおよびL-NAMEの全身投与(i.p.)は、脊髄損傷を有するラットにおける慢性異痛症様症状を軽減することが実証された(Hao and Xu, Pain 66:313-319, 1996)。7-NIの作用は有意な鎮静作用を伴わず、L-アルギニン(NO前駆物質)により後退した。熱痛覚過敏の維持は、腰髄中の一酸化窒素により仲介されると考えられており、L-NAMEなどの一酸化窒素シンターゼ阻害剤または可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤であるメチレンブルーの髄腔内投与により遮断することができる(Neuroscience 50(1):7-10, 1992)。このように、本発明のNOS阻害剤は、慢性または神経因性疼痛の処置に有用でありうる。
(5) 糖尿病性ニューロパシー
内因性ポリアミン代謝物であるアグマチンは、NOS阻害剤およびN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)チャネルアンタゴニストの両方であるアルギニン代謝物である。アグマチンは、神経因性疼痛の脊髄神経結紮(SNL)モデルおよび糖尿病性ニューロパシーのストレプトゾトシンモデルの両方で有効である(Karadag et al., Neurosci. Lett. 339(1):88-90, 2003)。したがって、例えばNOS阻害剤とNMDAアンタゴニストとの組み合わせである式Iの化合物などのNOS阻害活性を有する化合物は、糖尿病性ニューロパシーおよび他のニューロパシー性疼痛状態の処置に有効なはずである。
(6) 炎症性疾患および神経炎症
周知の薬理学的ツールであるLPSは、多数の組織に炎症を誘導し、静脈内投与した場合に全脳領域におけるNFκBを活性化する。LPSは、線条体に局所注射された場合に炎症性遺伝子もまた活性化する(Stern et al., J. Neuroimmunology, 109:245-260, 2000)。最近、NMDAレセプターアンタゴニストであるMK801および脳選択的nNOS阻害剤である7-NIの両方が脳におけるNFκB活性化を低減し、それにより神経炎症におけるグルタミン酸およびNO経路に関するはっきりした役割を明かすことが示された(Glezer et al., Neuropharmacology 45(8):1120-1129, 2003)。したがって、単独またはNMDAアンタゴニストと組み合わせるかのいずれかの本発明の化合物の投与は、神経炎症に起因する疾患の処置に有効なはずである。
(7) 脳卒中および再灌流傷害
脳虚血に果たすNOの役割は、虚血過程の発展段階およびNOを生成している細胞区画に応じて保護的または破壊的でありうる(Dalkara et al., Brain Pathology 4:49, 1994)。eNOSにより生成するNOは、患部への血流を改善する血管拡張因子として作用することにより有益である見込みが高く(Huang et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 16:981, 1996)、nNOSにより生成するNOは虚血性ペナンブラの初期の代謝性悪化に寄与して、さらに大きな梗塞を招く(Hara et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 16:605, 1996)。虚血およびその後の再灌流の間に起こる代謝撹乱は、中枢神経系の一部の細胞型を含めたいくつかの細胞型においてiNOSを活性化するいくつかのサイトカインの発現および放出を招く。NOはiNOSによりサイトカインレベルで生成しうるものであり、iNOSレベルの増加はペナンブラにおける進行性組織損傷に寄与して、さらに大きな梗塞を招く(Parmentier et al., Br. J. Pharmacol. 127:546, 1999)。i-NOSの阻害は、ラットにおける脳虚血損傷を改善することが示された(Am. J. Physiol. 268:R286, 1995)。
全脳虚血におけるNMDAアンタゴニスト(例えばMK-801またはLY293558)とnNOS選択的阻害剤(7-NIまたはARL17477)との組み合わせ投与の際に、相乗的神経保護作用が観察されることが示された(Hicks et al., Eur. J. Pharmacol. 381:113-119, 1999)。このように、単独もしくはNMDAアンタゴニストと組み合わせて投与された本発明の化合物、またはnNOS/NMDA混合活性を有する化合物は、脳卒中および他の神経変性障害の状態の処置に有効でありうる。
(8) 冠動脈バイパス術に起因する合併症
脳損傷および認知機能不全は、依然として冠動脈バイパス術(CABG)を受けている患者の主要な合併症のままである(Roch et al., N. Eng. J. Med. 335:1857-1864, 1996; Shaw et al., Q. J. Med. 58:59-68, 1986)。この術後脳障害は、術前の脳微小塞栓による虚血の結果である。NMDAアンタゴニストであるレマセミドの無作為化試験において、患者は、欠損低減に加えて、学習能力に有意な術後の全般的改善を示した(Arrowsmith et al., Stroke 29:2357-2362, 1998)。グルタミン酸の過剰放出およびカルシウム流入により生成した興奮毒性が関与しているとすると、本発明の化合物またはNMDAアンタゴニストなどの神経保護剤は、単独または組み合わせのいずれかで、CABG後に神経学的転帰を改善する有益効果を有することができると期待される。
(9) AIDS関連認知症
HIV-1感染は認知症を引き起こすおそれがある。HIV-1のコートタンパク質であるgp-120は、低ピコモル濃度レベルで初代皮質培養におけるニューロンを死滅させ、外来グルタミン酸およびカルシウムを必要とする(Dawson et al., 90(8):3256-3259, 1993)。この毒性は、本発明の化合物を、単独または例えばNMDAアンタゴニストなどの別の治療剤と組み合わせたいずれかで投与することにより弱めることができる。
本発明の任意の組み合わせに有用なNMDAアンタゴニストの例は、以下を含む：アプチガネル;ベソンプロジル（besonprodil）；ブジピン;コナントキンG；デルセミン/delucemine；デキサナビノール；フェルバマート;フルオロフェルバマート（fluorofelbamate）；ガシクリジン（gacyclidine）；グリシン；イペノキサゾン；カイトセファリン（kaitocephalin）；ラニセミン；リコスチネル;ミダフォテル（midafotel）；ミルナシプラン；ネラメキサン;オルフェナドリン；レマセミド；トピラマート；(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸；1-アミノシクロペンタン-カルボン酸；[5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸；α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸；α-アミノ-4(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸；(3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸；3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸；2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン5-オキシド塩；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン；6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸；7-クロロチオキヌレン酸；(3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸；(-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン;4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；(2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸；(3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール；2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド；1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン；[2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸；(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-9-オール；2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸；1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール；1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン；2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン;3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン；および3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミド、または米国特許第6,071,966号;第6,034,134号;および第5,061,703号に記載のもの。
(10) 心原性ショック
心原性ショック(CS)は、NOおよび炎症性サイトカインのレベル増加と一致する急性心筋梗塞を有する患者についての主要な死因である。高レベルのNOおよびペルオキシ亜硝酸塩は、心筋の収縮性に及ぼす直接阻害、心筋におけるミトコンドリア呼吸の抑制、グルコース代謝の改変、カテコールアミン応答性の低減、および全身血管の拡張誘導を含めた多数の効果を有する(Hochman, Circulation 107:2998, 2003)。持続性ショックを有する患者11人での臨床試験において、NOS阻害剤L-NMMAの投与の結果として、尿量および血圧の増加、ならびに30日間までに72%の生存率が生じた(Cotter et al., Circulation 101:1258-1361, 2000)。患者30人の無作為化試験において、L-NAMEが患者の死亡率を67%から27%に下げたことが報告された(Cotter et al., Eur. Heart. J. 24(14):1287-95, 2003)。同様に、単独または別の治療剤と組み合わせたいずれかの本発明の化合物の投与は、心原性ショックの処置に有用でありうる。
(11) 不安および抑鬱
強制水泳試験(FST)でのラットおよびマウスの最近の研究は、NOS阻害剤がマウスに抗うつ活性を有し(Harkin et al. Eur. J. Pharm. 372:207-213, 1999)、それらの効果はセロトニンに依存する機作により仲介される(Harkin et al., Neuropharmacology 44(5):616- 623, 1993)ことを示している。7-NIは、ラットの十字型迷路試験において抗不安活性を実証している(Yildiz et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior 65:199-202, 2000)が、選択的nNOS阻害剤であるTRIMは、抑鬱のFSTモデルおよび明暗区画試験（light-dark compartment test）における不安の両方に有効である(Volke et al., Behavioral Brain Research 140(1-2):141-7, 2003)。罹患個体に本発明の化合物を単独、または例えば抗鬱剤などの別の治療剤との組み合わせたいずれかで投与することは、不安および抑鬱の処置に有用でありうる。
(12) 注意欠陥多動性障害
自然発症高血圧(SHR)ラットおよびNaples Low-Excitability(NHE)ラットにおける環境刺激に対する非選択的注意(NSA)は、注意欠陥多動性障害(ADHD)の動物モデルとして使用されてきた(Aspide et al., Behav. Brain Res. 95(1):23-33, 1998)。これらの遺伝的に改変された動物は、正常な動物で観察されるよりも持続時間の短い立ち上がり行動のエピソード増加を示す。10mg/kgのL-NAMEの単回注射は、立ち上がり行動の持続時間の増加を生じた。同様に、ニューロンにさらに選択的な7-NINAを使用した場合に、立ち上がり行動の持続時間の増加が急速投与(i.p.)後に観察されたが、徐放単回放出投与または徐放多回投与(s.c.、DMSO中)は逆の効果を招いた。したがって、本発明の化合物の投与はADHDの処置に有用でありうる。
(13) 精神病
フェンシクリジン(PCP)は、精神病を有する患者で観察される副作用と一致して、ヒトおよび哺乳動物において行動の副作用を生じる非競合的NMDAチャネルブロッカーである。精神病の二つの動物モデルでは、nNOS選択的阻害剤であるAR-R17477は、PCPが誘導する自発運動の亢進、および聴覚性驚愕反応の前パルス抑制におけるPCP誘導性脱落とアンタゴナイズした(Johansson et al., Pharmacol. Toxicol. 84(5):226-33, 1999)。これらの結果は、精神病にnNOSが関与することを示唆している。したがって、罹患した個体への本発明の化合物の投与は、この疾患もしくは障害、または関連する疾患もしくは障害の処置に有用でありうる。
(14) 頭部外傷
頭部外傷を有する患者における神経学的損傷のメカニズムは、脳卒中のメカニズムに対応し、過剰のグルタミン酸放出による興奮毒性のカルシウム流入、ミトコンドリアの機能不全および炎症による酸化ストレスおよびフリーラジカル生成と関係する(Drug & Market Development 9(3):60-63, 1998)。7-NIおよび3-ブロモ-7-ニトロインダゾールなどの一酸化窒素シンターゼ阻害剤で処置された動物は、実験的外傷性脳損傷(TBI)後に神経脱落の改善を示した(Mesenge et al., J. Neurotrauma 13:209-14, 1996)。罹患した個体への本発明の化合物の投与は、頭部外傷性傷害における神経学的損傷の処置にもまた有用でありうる。
(15) 低体温下心停止
低体温下心停止(HCA)は、血流の中断期間に脳が損傷に感受性である、心臓手術中に虚血性損傷から保護するために使用される技法である。様々な神経保護剤がHCAの際の補助剤として使用されており、HCAの際の一酸化窒素生成を低減することが神経学的機能の改善を招くと予測されている。これは、グルタミン酸の興奮毒性がHCA誘導性神経学的損傷に役割を果たすこと(Redmond et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 107:776-87, 1994; Redmond et al., Ann. Thorac. Surg. 59:579-84, 1995)およびNOがグルタミン酸の興奮毒性を仲介すること(Dawson and Snyder, J. Neurosci. 14:5147-59, 1994)を示した以前の研究に基づく。18℃で2時間のHCAを受けたイヌ32匹の研究では、神経型NOS阻害剤は脳NO生成を低減し、ニューロンの壊死を有意に低減し、対照に比較して優れた神経学的機能を招くことが示された(Tseng et al., Ann. Thorac. Surg. 67:65-71, 1999)。本発明の化合物の投与は、心臓手術時の虚血性損傷から患者を保護するためにもまた有用でありうる。
(16) 神経毒性疾患および神経変性疾患
ミトコンドリアの機能不全、グルタミン酸の興奮毒性、およびフリーラジカル誘導性酸化的損傷は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、およびハンチントン病(HD)を含めた多くの神経変性疾患の根本にある病因であると思われ(Schulz et al., Mol. Cell. Biochem. 174(1-2):193-197, 1997; Beal, Ann. Neurol. 38:357-366, 1995)、NOはこれらのメカニズムの主な仲介因子である。例えば、PNAS 88(14):6368-6371, 1991の中でDawsonらによって、7-NIおよびL-NAMEのようなNOS阻害剤がN-メチル-D-アスパラギン酸および関係する興奮性アミノ酸により誘発される神経毒性を予防することが示された。
(a) パーキンソン病
研究により、一般に使用されるパーキンソン病の動物モデルである1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)神経毒性に、NOが重要な役割を果たすこともまた示された(Matthews et al., Neurobiology of Disease 4:114-121, 1997)。MPTPはMAO-BによりMPP+に変換され、ドーパミン輸送体によりドーパミン含有ニューロンのミトコンドリアに迅速に取り込まれ、続いてnNOSを活性化して、ニューロンの死滅を招く。eNOS遺伝子ではなく、nNOS遺伝子を欠如している突然変異マウスは、線条体にMPP+を注入後に黒質での病変減少を有する。霊長類の研究では、7-NIは、MPTP攻撃後に顕著な神経保護効果および抗パーキンソン効果を発揮し(Hantraye et al., Nature Med. 2:1017-1021, 1996)、これは非特異的阻害剤L-NAMEと同様であった(T.S. Smith et. al. Neuroreport 1994, 5, 2598-2600)。
(b) アルツハイマー病(AD)
ADの病理は、活性化したミクログリア細胞および星状細胞が浸潤したβ-アミロイド斑と関連している。培養ラットミクログリア細胞をβ-アミロイドに曝露した場合には、特にγ-インターフェロンの存在下で、ミクログリア細胞からの一酸化窒素の顕著な放出がある(Goodwin et al., Brain Research 692(1-2):207-14, 1995)。皮質ニューロン培養物に一酸化窒素シンターゼ阻害剤を用いた処理を行うことによって、ヒトβ-アミロイドにより誘発される毒性に対する神経防御が提供される(Resink et al., Neurosci. Abstr. 21:1010, 1995)。神経変性障害における興奮毒性のグルタミン酸仮説と一致して、弱NMDAアンタゴニストであるアマンタジンはPD患者の余命を延長する(Uitti et al., Neurology 46(6):1551-6, 1996)。血管型またはアルツハイマー型認知症を有する患者の予備的プラセボ対照研究では、NMDAアンタゴニストであるメマンチンは、Clinical Global Impression of Change and Behavioral Rating Scale for Geriatric Patientsのスコア改善と関連した(Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry 14:135-46, 1999)。
(c) 筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンの選択的死滅を特徴とする致死的神経変性疾患である。増え続ける根拠により、ALSの病因は、グルタミン酸輸送体を経由したグルタミン酸の浄化が不十分なことであると示唆され、脊髄運動ニューロンにおけるCa2+透過性AMPAレセプターの特異的分布は、グルタミン酸誘導性神経毒性を示している。nNOS免疫反応性の増加が、ALS患者の脊髄(Sasaki et al., Acta Neuropathol. (Berl) 101(4):351-7, 2001)およびグリア細胞(Anneser et al., Exp. Neurol. 171(2):418-21, 2001)で見出され、これは、ALSの病因における重大な因子としてNOを意味するものである。
(d) ハンチントン病
Httタンパク質の突然変異に起因するハンチントン病(HD)の病因は、興奮毒性、酸化ストレス、およびアポトーシス(これら全てにおいて過剰のNOが明らかな役割をもつ)と関連している(Peterson et al., Exp. Neurol. 157:1-18, 1999)。酸化的損傷は、エネルギー代謝の欠陥の重大な結果の一つであり、興奮毒およびミトコンドリア阻害剤の注射後のHDモデルに存在する(A. Petersen et. al., Exp. Neurol. 157:1-18, 1999)。このミトコンドリアの機能不全は、HDにおける選択的および進行性のニューロン損失と関連する(Brown et al., Ann. Neurol. 41 :646-653, 1997)。NOは、ミトコンドリア呼吸鎖複合体IVを直接障害することができる(Calabrese et al., Neurochem. Res. 25:1215-41, 2000)。線条体中型有棘ニューロンは、HDにおける運動機能不全発生のための一次標的であると思われる。これらのニューロンに対する過リン酸化およびNMDAレセプターの活性化は、運動機能不全の発生に関与すると思われる。NMDAアンタゴニストであるアマンタジンがHDにおける舞踏病状ジスキネジーを改善することが臨床的に示された(Verhagen Metman et al., Neurology 59:694-699, 2002)。NMDA介在性神経毒性に果たすnNOSの役割を考えると、nNOS阻害剤、特に混合型nNOS/NMDAを有する阻害剤、またはnNOSおよびNMDA活性を有する薬物の組み合わせは、効果および/またはHDの進行を改善するためにもまた有用であろう。例えば、7-ニトロインダゾールを用いたラットの前処置は、マロン酸塩の定位注射により誘発される、ハンチントン病に似た状態をもたらす損傷である線条体病変を軽減する(Hobbs et. al., Ann. Rev. Pharm. Tox. 39:191-220, 1999)。ヒト突然変異httエキソン1である116CAGリピートを発現しているHDのR6/1トランスジェニックマウスモデルでは、11週目には野生型(WT)マウスと類似した正常レベルのスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)であり、19週目にはWTマウスで観察されるレベルを超え、疾患進行初期に対応する最大レベルであり、最終的に35週目ではWTマウスで観察されるレベルを下回る漸減するレベルとなり、11、19、および35週目でのマウスは脂質過酸化の漸進的増加を示す(Perez-Sevriano et al., Brain Res. 951:36-42, 2002)。SOD活性の増加は、代償性神経保護メカニズムに起因しうるものであり、保護メカニズムの欠陥に対応して35週目に減少したレベルとなる。SODのレベルに付随して、11週目のマウスについてのカルシウム依存性NOSのレベルは、WTマウスとR6/1マウスとの両方で同じであったが、WT対照マウスに比べて19週目では有意に増加し、35週目では減少した。nNOSの発現レベルもまた19週目で対照に比べて劇的に増加したが、35週目では対照に比べて有意に減少した。eNOSの発現レベルに有意差はみられず、疾患の進行時にiNOSタンパク質も検出できなかった。体重減少の増加、足組み行動/feet clasping behavior、および水平および垂直移動により測定した、疾患の進行性表現型発現は、NOS活性およびnNOS発現における変化と一致している。最終的に、R6/2トランスジェニックHDマウスおよびWTマウスの両方にL-NAMEを投与する効果は、対照に類似して10mg/kg用量で足組み行動のレベル向上を示し、そのレベルは最高用量500mg/kgで悪化した(Deckel et al., Brain Res. 919(1):70-81, 2001)。HDマウスにおける体重増加の改善もまた、10mg/kg用量で有意であったが、高用量レベルのL-NAMEでは対照に比べて減少した。これらの結果は、例えば本発明の化合物などの適切な用量のNOS阻害剤の投与が、HDの処置に有益でありうることを実証している。
(e) 多発性硬化症(MS)
MSは、サイトカインおよび他の炎症メディエータが関与するCNSの炎症性脱髄疾患である。多数の研究により、NOおよびその反応性誘導体であるペルオキシ亜硝酸塩がMSの病因に関係付けられることが示唆される(Acar et al. J. Neurol. 250(5):588-92, 2003; Calabrese et al., Neurochem. Res. 28(9): 1321-8, 2003)。MSのモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)において、EAEラットの脊髄中のnNOSレベルはやや増加し、7-ニトロインダゾールを用いた処置の結果として、EAE麻痺の開始の有意な遅延が生じる(Shin, J. Vet. Sci. 2(3):195-9, 2001)。
(f) メタンフェタミン誘導性神経毒性
メタンフェタミンは、インビボでドーパミン神経終末を破壊することにより神経毒性である。メタンフェタミン誘導性神経毒性は、インビトロ(Sheng et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 801:174-186, 1996)およびインビボ動物モデル(Itzhak et al., Neuroreport 11(13):2943-6, 2000)においてNOS阻害剤を用いて処理することにより軽減することができることが示された。同様に、nNOS選択的阻害剤であるAR-17477ARは、マウスに5mg/kg s.cで、マウス脳における神経フィラメントタンパク質NF68のメタンフェタミン誘導性損失を防止し、線条体のドーパミンおよびホモバニリン酸(HVA)の損失を防止することができた(Sanchez et al., J. Neurochem. 85(2):515-524, 2003)。
単独または例えばNMDAアンタゴニストなどの別の治療剤との組み合わせのいずれかで本発明の化合物を投与することは、本明細書に記載する任意の神経変性疾患の予防または処置に有用でありうる。さらに、本発明の化合物は、神経保護を標定するために使用される標準的なアッセイで検査することができる(例えば、Am. J. Physiol. 268:R286, 1995参照されたし)。
(17) 化学物質依存および薬物嗜癖(例えば、薬物、アルコール、およびニコチン依存)
薬物が誘導する報酬および依存の過程における重要な段階は、中脳辺縁系ドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出の調節である。コカインの慢性適用は、ドーパミンのシナプスレベルを制御している重要なタンパク質であるドーパミン輸送体(DAT)の発現を改変する。
(a) コカイン嗜癖
研究により、動物が確かに刺激物質を静脈内に自己投与すること、およびドーパミンがそれらの強化作用に重大であることが示された。最近になって、NO含有ニューロンが線条体および腹側被蓋野という領域においてドーパミンと同時局在すること、およびNOは刺激物質により誘発されるドーパミン(DA)の放出を調節できることが示された。ドーパミンD1レセプターアンタゴニストの投与は、NOS活性についてのマーカーである線条体NADPH-ジアホラーゼの染色レベルを減少させるが、D2アンタゴニストは逆の効果を生む。NOSの基質であるL-アルギニンもまたDA放出の強力な調節因子である。また、多数のNO発生剤は、インビトロおよびインビボの両方でDAの流出を増加させるか、または再取り込みを阻害する。L-NAMEは、自己投与の量を減少することにより、および連続するコカイン注射の間の応答間時間を増加させることにより、コカインの強化を有意に改変することが示された(Pudiak and Bozarth, Soc. Neurosci. Abs. 22:703, 1996)。これは、NOS阻害がコカイン嗜癖の処置に有用でありうることを示す。
(b) モルヒネ/オピオイド誘導耐性および退薬症状
成体および幼若動物におけるオピオイド依存にNMDA経路およびNO経路の両方が役割を果たしていることを支持する十分な根拠がある。硫酸モルヒネを注射された成体または新生仔の齧歯動物は、ナルトレキソンを用いた促進後に退薬行動を発現する。ナルトレキソン開始後の退薬症状は、7-NIまたはL-NAMEなどのNOS阻害剤の投与により低減することができる(Zhu and Barr, Psychopharmacology 150(3):325-336, 2000)。関連する研究では、選択性の高いnNOS阻害剤である7-NIの方が、選択性の低い化合物よりも咀嚼、唾液分泌、および性器への作用を含めて多数のモルヒネ誘導性退薬症状を軽減したことが示された(Vaupel et al., Psychopharmacology (Berl.) 118(4):361-8, 1995)。
(c) エタノール耐性および依存
アルコール依存に影響する要因のうち、エタノールの作用に対する耐性は、アルコール性飲料の摂取激化を助けることから、重要な構成要素である(Le and Kiianmaa, Psychopharmacology (Berl.) 94:479-483, 1988)。ラットを用いた研究において、運動失調および低体温に対するエタノール耐性は急速に発現し、その耐性は、7-NIのi.c.v投与により、脳エタノール濃度を変化させることなしに遮断することができる(Wazlawik and Morato, Brain Res. Bull. 57(2):165-70, 2002)。他の研究では、L-NAMEを用いた(Rezvani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50:265-270, 1995)、またはnNOSアンチセンスのi.c.v.注射(Naassila et. al., Pharmacol. Biochem. Behav. 67:629-36, 2000)によるNOS阻害は、これらの動物におけるエタノール摂取を低減した。
単独または例えばNMDAアンタゴニストなどの別の治療剤との組み合わせたいずれかの本発明の化合物の投与は、化学物質依存および薬物嗜癖の処置に有用でありうる。
(18) てんかん
7-NIと、カルバマゼピンなどのある種の抗けいれん薬との同時投与は、回転棒成績を変更しない濃度で、ラットにおける扁桃核キンドリング発作に相乗的防御作用を示す(Borowicz et al., Epilepsia 41(9:112-8, 2000)。このように、例えば、単独または例えば抗てんかん剤などの別の治療剤と組み合わせたいずれかの本発明の化合物などのNOS阻害剤は、てんかんまたは類似の障害の処置に有用でありうる。本発明と組み合わせて有用な抗てんかん剤の例には、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン（phenyloin）、トピラマート、およびバルプロエートが含まれる。
(19) 糖尿病性ネフロパシー
ストレプトゾトシン処置後の糖尿病ラットにおいてNO副産物の尿中排泄は増加し、NO合成増加は、糖尿病性糸球体濾過亢進に関与することが示唆されている。神経型nNOSアイソフォームは、腎臓のヘンレ係蹄および緻密斑に発現しており、7-NIを用いたこのアイソフォームの阻害は、腎細動脈圧にも腎血流量にも影響せずに糸球体濾過を低減する(Sigmon et al., Gen. Pharmacol. 34(2):95-100, 2000)。非選択的NOS阻害剤であるL-NAMEおよびnNOS選択的な7-NIの両方は、糖尿病動物における腎濾過亢進を正常化する(Ito et al., J. Lab Clin. Med. 138(3):177-185, 2001)。したがって、本発明の化合物の投与は、糖尿病性ネフロパシーの処置に有用でありうる。
組み合わせ処方およびその使用
上記処方に加えて、一つまたは複数の本発明の化合物を、他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、一つまたは複数の本発明の化合物を、別のNOS阻害剤と組み合わせることができる。この目的に有用な阻害剤の例には、米国特許第6,235,747号；米国特許出願第09/127,158号、第09/325,480号、第09/403,177号、第09/802,086号、第09/826,132号、第09/740,385号、第09/381,887号、第10/476,958号、第10/483,140号、第10/484,960号、第10/678,369号、第10/819,853号、第10/938,891号；国際公開公報第WO97/36871号、第WO98/24766号、第WO98/34919号、第WO99/10339号、第WO99/11620号、および第WO99/62883号に記載されている阻害剤が含まれるが、それに限定されるわけではない。
別の例では、一つまたは複数の本発明の化合物は、抗不整脈剤と組み合わせることができる。抗不整脈剤の例には、リドカインおよびミキシレチン（mixiletine）があるが、それらに限定されるわけではない。
GABA-Bアゴニスト、α-2-アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、コレシストキニンアンタゴニスト、5HT1B/1Dアゴニスト、またはCGRPアンタゴニストもまた、一つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。α-2-アドレナリン作動性レセプターアゴニストの非限定的な例にはクロニジン、ロフェキシジン、およびプロプラノロールが含まれる。コレシストキニンアンタゴニストの非限定的な例には、L-365,260；CI-988；LY262691；S0509、または米国特許第5,618,811号に記載されたものが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる5HT1B/1Dアゴニストの非限定的な例には、ジヒドロエゴタミン（dihydroegotamine）、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、またはゾルミトリプタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるCGRPアンタゴニストの非限定的な例には、国際公開公報第WO9709046号に記載されているキニンアナログ、国際公開公報第WO0132648号、第WO0132649号、第WO9811128号、第WO9809630号、第WO9856779号、第WO0018764号に記載されている非ペプチド性アンタゴニスト、またはSB-(+)-273779もしくはBIBN-4096BSなどの他のアンタゴニストが含まれる。
サブスタンスPアンタゴニストは、NK1レセプターアンタゴニストとしても公知であり、また本発明の一つまたは複数の化合物と組み合わせて有用である。この目的のために有用な例示的阻害剤は、非限定的に、以下に開示の化合物である：米国特許第3,862,114号、第3,912,711号、第4,472,305号、第4,481,139号、第4,680,283号、第4,839,465号、第5,102,667号、第5,162,339号、第5,164,372号、第5,166,136号、第5,232,929号、第5,242,944号、第5,300,648号、第5,310,743号、第5,338,845号、第5,340,822号、第5,378,803号、第5,410,019号、第5,411,971号、第5,420,297号、第5,422,354号、第5,446,052号、第5,451,586号、第5,525,712号、第5,527,811号、第5,536,737号、第5,541,195号、第5,594,022号、第5,561,113号、第5,576,317号、第5,604,247号、第5,624,950号、および第5,635,510号；国際公開広報第WO 90/05525号、第WO 91/09844号、第WO 91/12266号、第WO 92/06079号、第WO 92/12151号、第WO 92/15585号、第WO 92/20661号、第WO 92/20676号、第WO 92/21677号、第WO 92/22569号、第WO 93/00330号、第WO 93/00331号、第WO 93/01159号、第WO 93/01160号、第WO 93/01165号、第WO 93/01169号、第WO 93/01170号、第WO 93/06099号、第WO 93/10073号、第WO 93/14084号、第WO 93/19064号、第WO 93/21155号、第WO 94/04496号、第WO 94/08997号、第WO 94/29309号、第WO 95/11895号、第WO 95/14017号、第WO 97/19942号、第WO 97/24356号、第WO 97/38692号、第WO 98/02158号、および第WO 98/07694；欧州特許出願公開第284942号、第327009号、第333174号、第336230号、第360390号、第394989号、第428434号、第429366号、第443132号、第446706号、第484719号、第499313号、第512901号、第512902号、第514273号、第514275号、第515240号、第520555号、第522808号、第528495号、第532456号、および第591040号。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切なクラスの抗鬱剤には、非限定的に、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、選択的 ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NARI)、モノアミンオキシダーゼ 阻害剤(MAO)、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤(RIMA)、セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み二重阻害剤(SNRI)、α-アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗鬱剤(NaSSA)、および非定型抗鬱剤が含まれる。
ノルエピネフリン再取込み阻害剤の非限定的例には、以下が含まれる：三環系第三級アミンおよび三環系第二級アミン、例えばアジナゾラム、アミネプチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デスメチルアミトリプチリン（desmethylamitriptyline）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドキセピン、ドチエピン、フェモキセチン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミン酸化物、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン（norclolipramine）、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチフェン、ピゾチリン（pizotyline）、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、トリミプラミンアミルトリプチリノキシド（trimipramineamiltriptylinoxide）および薬学的に許容されるそれらの塩。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤の非限定的な例には、例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の非限定的な例には、例えば、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、およびトモキセチンが含まれる。
選択的モノアミンオキシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、例えば、イソカルボキサジド、フェネジン（phenezine）、トラニルシプロミン、およびセレギリン、ならびに薬学的に許容されるその塩が含まれる。本発明の組み合わせに有用な他のモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、クロルギリン、シモキサトン、ベフロキサトン、ブロファロミン、バジナプリン、BW-616U (Burroughs Wellcome)、BW-1370U87 (Burroughs Wellcome)、CS-722 (RS-722)(三共)、E-2011(エーザイ)、ハルミン、ハルマリン、モクロベミド、PharmaProjects3975 (Hoechst)、RO 41-1049 (Roche)、RS-8359 (三共)、T-794 (田辺製薬)、トロキサトン、K-Y 1349 (Kalir and Youdim)、LY-51641 (Lilly)、LY-121768 (Lilly)、M&B 9303(May & Baker)、MDL 72394 (Marion Merrell)、MDL 72392(Marion Merrell)、セルクロレミン（sercloremine）、およびMO1671、ならびに薬学的に許容されるその塩が含まれる。本発明に使用することができる、モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害剤には、例えば、モクロベミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み二重ブロッカーの非限定的な例には、例えば、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、およびベンラファキシンが含まれる。
本発明の方法において使用してもよい他の抗鬱剤の非限定的例には、以下が含まれる：アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン（binodaline）、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、レボプロチリン、リトキセチン;メジホキサミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミナプリン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレイン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン（pirlindone）、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン（sercloremine）、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン（thozalinone）、チモリベリン（thymoliberin）、チフルカルビン（tiflucarbine）、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、ベラリプリド、ビカリン、ジメリジン、およびゾメトラピン（zometrapine）、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにセントジョーンズワートハーブ（オトギリソウ）（St. John's wort herb）またはセイヨウオトギリソウ（Hypencuin perforatum）またはそれらの抽出物。
別の例において、オピオイドは、本発明の一つまたは複数の化合物と組み合わせて使用することができる。この目的のために有用な例示的オピオイドは、非限定的に以下を含む：アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンおよびトラマドール。
さらに別の例において、ステロイド性剤または非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）などの抗炎症性化合物は、本発明の一つまたは複数の化合物と組み合わせて使用することができる。ステロイド性剤の非限定的例は、プレドニソロンおよびコルチゾンを含む。NSAIDの非限定的例は、以下が含まれる：アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルム酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ（parecoxib）、フェニジン（phenidine）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンフルホンアミド、N-[2-(シクロへキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、および2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン)。本発明の化合物は、またアセトアミノフェンと組み合わせて使用してもよい。
上記組み合わせのうち任意のものを使用して、任意の適切な疾患、障害、または状態を処置することができる。本発明の化合物と別の治療剤との組み合わせについての用途の例を下に記載する。
(1) 慢性神経因性疼痛におけるオピオイド-NOS阻害剤の組み合わせ
神経損傷は、神経因性疼痛として知られている異常な疼痛状態に至るおそれがある。一部の臨床症状には、接触性異痛(普通は非侵害性の機械的刺激に対する侵害受容応答)、痛覚過敏(普通は疼痛を生じる刺激に応答する疼痛強度の増強)、および自発痛が含まれる。ラットにおける脊髄神経結紮(SNL)は、ヒト患者で観察される臨床症状に類似した自発痛、異痛、および痛覚過敏を生じる神経因性疼痛の動物モデルである(Kim and Chung, Pain 50:355-363, 1992; Seltzer, Neurosciences 7:211-219, 1995)。
神経因性疼痛は、オピオイド処置に特に非感受性なことがあり(Benedetti et al., Pain 74:205-211, 1998)、オピオイド鎮痛薬に比較的抗療性であると依然としてみなされている(MacFarlane et al., Pharmacol. Ther. 75:1-19, 1997; Watson, Clin. J. Pain 16:S49-S55, 2000)。用量増大でオピオイドの有効性低下を克服できるが、副作用および耐性の増加により用量増大は制限される。モルヒネ投与はNOS系を活性化することが知られており、それによりこの薬物の鎮痛作用は制限される(Machelska et al., NeuroReport 8:2743-2747, 1997; Wong et al., Br. J. Anaesth. 85:587, 2000; Xiangqi and Clark, Mol. Brain. Res. 95:96-102, 2001)。しかし、モルヒネおよびL-NAMEの組み合わせ全身投与は、単独で投与されたどちらの薬物も有効ではない閾値下用量で機械誘発性異痛および冷感異痛を軽減することができることが示された(Ulugol et al., Neurosci. Res. Com. 30(3):143-153, 2002)。モルヒネ鎮痛に及ぼすL-NAMEの同時投与の効果は、nNOSにより仲介されると思われる。それは、nNOS無発現変異マウスではL-NAMEはモルヒネ鎮痛を増強する能力を喪失しているからである(Clark and Xiangqi, Mol. Brain. Res. 95:96-102, 2001)。L-NAMEまたは7-NIと、μ-、δ-、またはκ-選択的オピオイドアゴニストのいずれかとの同時投与を使用したテールフリックモデルまたはポープレッシャーモデルにおいて鎮痛増強が実証された(Machelska et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:977-984, 1997)。
オピオイドは、中等度から重度の疼痛を処置するための重要な治療法であるが、それらの利用性を制限する通常の副作用に加えて、オピオイド誘導痛覚過敏の幾分逆説的な出現は、患者を疼痛に対して実際にさらに感受性にし、潜在的にその患者の疼痛を激化するおそれがある(Angst and Clark, Anesthesiology, 2006, 104(3), 570-587; Chu et. al. J. Pain 2006, 7(1) 43-48)。耐性およびオピオイド誘導性痛覚過敏の発現は、脳におけるNO生成レベルの増加と一致する。オピオイドに対する鎮痛応答の低減は、アップレギュレーションされたNO誘導性痛覚過敏応答が原因である(Heinzen and Pollack, Brain Res. 2004, 1023, 175-184)。
このように、nNOS阻害剤とオピオイドとの組み合わせ(例えば上記の組み合わせ)は、神経因性疼痛におけるオピオイド鎮痛を高め、オピオイド耐性およびオピオイド誘導性痛覚過敏の発現を予防することができる。
(2) 慢性痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、または片頭痛のための抗鬱剤-NOS阻害剤の組み合わせ
多くの抗鬱剤が、神経因性疼痛(McQuay et al., Pain 68:217-227, 1996)および片頭痛(Tomkins et al., Am. J. Med. 111:54-63, 2001)の処置に使用され、セロトニン作動系またはノルアドレナリン作動系により作用する。NOはこれらの系の神経調節因子として作用する(Garthwaite and Boulton, Annu. Rev. Physiol. 57:683, 1995)。7-NIは、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストであるDMPPによるノルアドレナリン(NA)放出をNA輸送体を介して促進することが示された(Kiss et al., Neuroscience Lett. 215:115-118, 1996)。パロキセチン、チアネプチン、およびイミプラミンなどの抗鬱剤の局所投与は、海馬のNOレベルを減少させることが示された(Wegener et al., Brain Res. 959:128-134, 2003)。NOは、抗鬱剤が疼痛および抑鬱の処置に有効であるメカニズムに重要であり、そして例えば上記の組み合わせなどのnNOS阻害剤と抗鬱剤との組み合わせはよりよい処置を生み出すであろうと思われる。
(3) 片頭痛におけるセロトニン5HT1B/1D/1FアゴニストまたはCGRPアンタゴニストとNOS阻害剤との組み合わせ
NOのドナーである三硝酸グリセリン(GTN)の投与は、正常な個体に即時型頭痛を誘導し、片頭痛患者に4〜6時間の潜伏期を伴う遅延した片頭痛の発作を招く(Iversen et al., Pain 38:17-24, 1989)。片頭痛の発作を有する患者では、頸動脈における強力な血管拡張薬CGRP (カルシトニン遺伝子関連ペプチド)レベルは、片頭痛発作の開始および消失と相関する(Durham, Curr Opin Investig Drugs 5(7):731-5, 2004)。5HT1B、5HT1D、および5HT1Fレセプターに親和性を有する抗片頭痛薬であるスマトリプタンは、GTN誘導性即時型頭痛を低減し、同時に脳動脈および脳外動脈を収縮させる(Iversen and Olesen, Cephalagia 13 (Suppl 13):186, 1993)。抗片頭痛薬リザトリプタンは、片頭痛の疼痛を低減後にCGRPの血漿中濃度もまた低減する(Stepien et al., Neurol. Neurochir. Pol. 37(5):1013-23, 2003)。したがって、NOおよびCGRPの両方は片頭痛の原因に関係付けられている。セロトニン5HT1B/1Dアゴニストは、脳皮質切片におけるNMDAレセプター誘発NOシグナル伝達を遮断することが示された(Strosznajder et al., Cephalalgia 19(10):859, 1999)。これらの結果は、上記の組み合わせなどの、本発明の化合物と、選択的または非選択的な5HT1B/1D/1FアゴニストまたはCGRPアンタゴニストとの組み合わせが、片頭痛の処置に有用であろうと示唆している。
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくはインビボ投与に適した生物学的に適合性の形態で、ヒト対象に投与するための薬学的組成物に製剤される。したがって、別の局面では、本発明は、適切な希釈剤または担体と混合した、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩および溶媒和物の形態で、ならびにプロドラッグとして使用することができる。全ての形態が本発明の範囲内に属する。本発明の方法によると、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当業者に了解されるであろうように、選択された投与経路に応じて多様な形態で患者に投与することができる。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与により投与することができ、そして薬学的組成物をしかるべく製剤することができる。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、および局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された時間にわたる連続注入によってもよい。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、または同化できる食用担体と共に経口投与できるし、本発明の化合物は、ゼラチン硬カプセルまたは軟カプセルに封入することもできるし、錠剤に圧縮することもできるし、食品に直接混合することもできる。治療用の経口投与のために、本発明の化合物は、賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハーなどの形態で使用することができる。
本発明の化合物を非経口的に投与することもできる。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水に入れて調製することができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびDMSOに入れて、ならびにアルコールとの、またはアルコールを有さないその混合物に入れて、ならびに油に入れて調製することもまたできる。通常状態の保存および使用で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存料を含有してもよい。適切な製剤を選択および調製するための従来の手順および成分は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)および1999年に出版されたThe United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP24 NF19)に記載されている。
注射用途に適した薬学的形態には、滅菌水溶液または滅菌水性分散液、および滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与することができる程度に流動性でなければならない。
経鼻投与用の組成物は、好都合にはエーロゾル剤、点鼻剤、ゲル剤、および散剤として製剤することができる。エーロゾル製剤には、典型的には生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液があり、エーロゾル製剤は、通常は噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を取りうる密封容器中の単回量または多回量の滅菌形態で提示される。または、密封容器は、使用後に処分することを意図された、単回量経鼻吸入器または計量バルブを備えるエーロゾルディスペンサーなどの単位投薬装置であってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合には、その形態は噴射剤を含むものであり、噴射剤は、圧縮空気などの圧縮気体またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤でありうる。エーロゾル投薬形態は、ポンプ型噴霧装置の形態もまた取りうる。
口腔または舌下投与に適した組成物には、錠剤、ロゼンジ、およびパステル剤が含まれ、ここで、活性成分は、砂糖、アラビアゴム、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に製剤される。直腸投与用の組成物は、好都合にはカカオ脂などの従来の坐剤用基剤を含有する坐剤の形態である。
本発明の化合物は、単独で、または上に述べるような薬学的に許容される担体と組み合わせて動物に投与することができる。その担体の比率は、その化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的業務によって決定される。
本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む組成物の薬用量は、その化合物の薬力学的性質；投与様式；レシピエントの年齢、健康状態、および体重；症状の性質および程度；処置の回数および同時処置があるならばそれの種類；ならびに処置される動物におけるその化合物のクリアランス速度などの多数の要因に応じて変動しうる。当業者は、上記要因に基づいて適切な薬用量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要とされる通り調整することができる適切な薬用量で初回投与することができる。一般に、本発明の化合物が(固体形態として測定された) 0.05mgから3000mgの間の1日量でヒトに投与される場合に、満足できる結果を得ることができる。好ましい用量は0.05〜500mg/kg、さらに好ましくは0.5〜50mg/kgの範囲である。
本発明の化合物は、単独で、またはNOS活性を有する他の薬剤と組み合わせて、または脳卒中、神経因性疼痛、片頭痛の疼痛、またはNOS阻害により利益を得る他の障害のリスクを処置、予防、および/もしくは低減するための他の種類の処置(その処置はNOSを阻害するかもしれないし、阻害しないかもしれない)と組み合わせて使用することができる。組み合わせ処置では、一つまたは複数の治療用化合物の薬用量を、単独で投与する場合の標準的な薬用量から減らしてもよい。この場合に、組み合わせた化合物の薬用量は治療効果を提供するはずである。
上記の治療的用途に加えて、本発明の化合物は診断アッセイ、スクリーニングアッセイ、および研究ツールとして使用することもまたできる。
診断アッセイでは、本発明の化合物はNOS活性を同定または検出するために有用でありうる。そのような使用のために、化合物を(本明細書の他の箇所に記載するように)放射標識し、生物の細胞の集団と接触させてもよい。細胞上での放射標識の存在は、NOS活性を示しうる。
スクリーニングアッセイでは、本発明の化合物を使用して、NOSを阻害する他の化合物を、例えば第一世代の薬物として同定することができる。研究ツールとしては、本発明の化合物を、酵素アッセイと、およびNOS活性の局在を研究するためのアッセイとに使用することができる。そのような情報は、例えば疾患の状態または進行を診断またはモニターするために有用でありうる。そのようなアッセイにおいてもまた、本発明の化合物を放射標識してもよい。
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものである。
実施例1：式10〜16の化合物の調製：
Figure 2008540638
3a〜zの調製：クロロ-2,4-ジニトロベンゼン(1)(1.00g、4.937mmol)を、アルゴンパージを行った小型フラスコ中の無水EtOH(20mL)に溶解させ、油浴中で40℃に加温した。N,N-ジエチルエチレンジアミン(2a)(0.63g、5.430mmol)を滴加した。反応物を24時間還流しながら撹拌し、次に室温に冷却した。水性1M水酸化アンモニウム溶液を添加してpH10〜11に調整することにより、混合物を塩基性にした。沈殿した固体を焼成ガラス漏斗上に収集し、速やかに乾燥させた。EtOHから粗固体を再結晶させて、黄色粉末(3a)であるN'-(2,4-ジニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミンを得た。収量：0.94グラム(67.4%)。
Figure 2008540638
同様にして、N,N-ジメチルエチレンジアミン(2b)を利用して、化合物(3b)であるN'-(2,4-ジニトロ-フェニル)-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンを調製した。収量：760mg (60.4%)。
Figure 2008540638
4a〜zの調製：N'-(2,4-ジニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-エタン-1,2-ジアミン(3a)(0.63g、2.322mmol)を、アルゴンパージを行った2首100mLフラスコ中の無水EtOH (9mL)に溶解させた。反応容器に凝縮器および滴下漏斗を取り付け、油浴中で65℃に加熱した。H2O (7.5mL)、EtOH (15mL)、および水性(NH4)2S (50wt%、1.064g、7.807mmol)を滴下漏斗に仕込み、熱反応混合物に30分間かけて添加した。反応物を65〜70℃で2時間加熱し、次に一晩室温に冷却した。水性1M HClを添加してpH0〜1に調整することにより、混合物を酸性にした。反応混合物を濾過してあらゆる不溶性物質を除き、濾液を減圧下で濃縮してEtOHを除いた。2M水酸化アンモニウム水溶液を添加してpH9〜10に調整することにより、結果として生じた水溶液を塩基性にした。水溶液をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗赤色油を得た。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))を用いたシリカゲルドライカラムクロマトグラフィーを使用して、この生成物を精製し、橙色油/固体(4a)であるN1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミンを得た。収量：0.476グラム(84.5%)。
Figure 2008540638
同様にして、化合物(4b)であるN1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミンを調製した。収量：465mg (70.2%)。
Figure 2008540638
6a〜zの調製：N1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(4a)(0.47g、1.863mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水ジクロロメタン(1OmL)に溶解させた。(4-エトキシ-フェニル)-酢酸(5)(0.352g、1.956mmol)に続いて2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(0.552g、2.235mmol)を固体として速やかに加え、結果として生じた溶液を35℃の油浴中で18時間加熱した。室温に冷却した後で、溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残渣をH2Oとクロロホルムとの間で分配し、3M水酸化アンモニウム溶液を添加してpH11〜12に調整した。この混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得た。酢酸エチルからのこの粗固体の再結晶化により、黄色粉末(6a)N-[2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-5-ニトロ-フェニル]-2-(4-エトキシ-フェニル)-アセトアミドを得た。収量：0.305グラム(39.5%)。
Figure 2008540638
同様にして、(4b)から出発し、反応溶媒として無水テトラヒドロフランを使用して、化合物(6b)であるN-[2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-5-ニトロ-フェニル]-2-(4-エトキシ-フェニル)-アセトアミドを調製した。収量：0.280グラム(35.2%)
Figure 2008540638
7a〜zの調製：N-[2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-5-ニトロ-フェニル]-2-(4-エトキシ-フェニル)-アセトアミド(6a)(295mg、0.712mmol)、五塩化リン(148.3mg、0.712mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水クロロホルム(10mL)に溶解させた。溶液を油浴中で4時間加熱還流し、一晩室温に冷却した。混合物をH2Oおよびクロロホルムで希釈し、2M水酸化アンモニウム溶液を添加してpH9〜10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をクロロホルムでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(2.5%：95%))25mLを用いて溶出するドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製し、黄色残渣を得た。0℃のジエチルエーテル/ヘキサンからの再結晶化により、淡黄色固体(7a)である{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチルアミンを得た。収量：177mg (62.7%)。
Figure 2008540638
同様にして、化合物(7b)である{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジメチルアミンを調製した。収量：112mg (58.7%)
Figure 2008540638
10の調製：{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチル-アミン(7a)(150mg、0.378mmol)を、乾燥アルゴンパージを行ったフラスコ中の無水エタノール(10mL)に溶解させた。活性炭上のパラジウム(10wt%) (40.3mg、0.0378mmol)を速やかに添加し、真空ポンプによりフラスコから雰囲気を排出して風船からの水素と交換する。フラスコからさらに2回雰囲気を排出して水素と交換し、混合物を水素雰囲気下で室温で撹拌する。3時間後に、溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))での薄層クロマトグラフィーは、(8a)、すなわち1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンへの完全な変換を示した。これを単離せずに利用する。混合物は、セライトのパッドを通過させて濾過して不溶物を除き、そのパッドを無水エタノール(10mL)で洗浄し、アミン(8a)のエタノール溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込む。チオフェン-2-カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(9a)(140mg、0.491mmol)をフラスコに添加する。そして、反応物を周囲温度でAr下で67時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル(80ml)で希釈し、氷浴中で冷却し、オフホワイトの沈殿の形成が生じ、沈殿を焼結ガラス漏斗に収集し、エーテルで洗浄した。吸湿性固体を漏斗上でメタノールに溶解させ、溶媒を収集し、蒸発させて粗固体を得た。固体をH2Oと酢酸エチルとの間で分配し、1M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを8に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣(10)であるN-[1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾ-イミダゾール-5-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジンを得た。収量：94mg (52.2%)。
Figure 2008540638
11の調製：同様にして、(7b)から出発し、化合物(11)であるN-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジンを調製した。収量：67mg (61.3%)。
Figure 2008540638
12の調製：{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチルアミン(7a)(100mg、0.252mmol)を、上記に概略を述べるようにアミン(8a)に還元し、結果として生じたエタノール性溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込み、0℃に冷却した。チオアセトイミド酸ナフタレン-2-イルメチルエステル臭化水素酸塩(9b)(Tet. Lett. Vol 38, (1997), pp179-182) (74.6mg、0.252mmol)をフラスコに添加する。そして、反応物をAr下で0℃で1時間、次に周囲温度で68時間撹拌した。溶液を濃縮してエタノールを除き、残渣をH2Oとジエチルエーテルとの間で分配した。水層を分離し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸エチルで希釈し、1M水酸化ナトリウム溶液を添加してpH8〜9に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(10%：90%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、無色油(12)であるN-[1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アセトアミジンを得た。収量：65mg (63.2%)。
Figure 2008540638
13の調製：上記に概略を述べるように{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチル-アミン(7a)(108mg、0.272mmol)をアミン(8a)に還元し、結果として生じたエタノール性溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込んだ。フラン-2-カルボキシミドチオ酸ベンジルエステル臭化水素酸塩(9c)(168mg、0.564mmol)をフラスコに添加する。そして、反応物をAr下で周囲温度で19.5時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、氷浴中で冷却し、オフホワイトの沈殿を形成させ、前記沈殿を焼結ガラス漏斗に収集し、エーテルで洗浄した。吸湿性の固体をその漏斗上でメタノールに溶解させ、溶媒を収集し、蒸発させて粗固体を得た。固体をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、1M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを11に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、オフホワイトの固体(13)であるN-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-エトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-フラン-2-カルボキシイミダミドを得た。収量：125mg (100%)。
Figure 2008540638
14の調製：上記に概略を述べるように{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチル-アミン(7a)(108mg、0.273mmol)をアミン(8a)に還元し、結果として生じたエタノール性溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込んだ。フラン-3-カルボキシミドチオ酸ベンジルエステル臭化水素酸塩(9d)(171mg、0.574mmol)をフラスコに添加し、反応物をAr下で周囲温度で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配し、3M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを11に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、淡黄色油(14)であるN-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-エトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)フラン-3-カルボキシイミダミドを得た。収量：62.8mg (50.0%)。
Figure 2008540638
15の調製：上記に概略を述べるように{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチルアミン(7a)(120mg、0.303mmol)をアミン(8a)に還元し、結果として生じたエタノール性溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子および凝縮器を備える小型フラスコに仕込んだ。H2O(7mL)と、J. Am. Chem. Soc. 71, 1968-1970, (1949)に従って調製したN-メチル-N-ニトロソ-N'-ニトログアニジン(9e)(37.0mg、0.251mmol)とをフラスコに仕込み、混合物を1時間加熱還流し、次に、一晩室温に冷却する。TLCが不完全な変換を示すことから、(9e)(13.4mg、0.091mmol)を添加し、混合物をさらに5時間還流する。室温に冷却し、濃縮してエタノールを除去する。水層を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を収集した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(2.5%/97.5%)からメタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、ジエチルエーテルを用いて摩砕後にベージュ色固体(15)である1-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-エトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-ニトログアニジンを得た。収量：35mg (31%)。
Figure 2008540638
16の調製：上記に概略を述べるように、{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチル-アミン(7a)(108mg、0.273mmol)をアミン(8a)に還元し、結果として生じたエタノール性溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込んだ。チオフェン-3-カルボキシミドチオ酸ベンジルエステル臭化水素酸塩(9f)(182mg、0.575mmol)をフラスコに添加し、反応物をAr下で周囲温度で108時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、3M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)で溶出させるシリカゲルドライカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、次に、メタノール/ジクロロメタン(60%：40%)で溶出させる第2のシリカゲルカラムを使用して精製し、淡黄色固体(16)であるN-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-エトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオフェン-3-カルボキシイミダミドを得た。収量：40mg (30.8%)。
Figure 2008540638
実施例2：式20〜22の化合物の調製：
Figure 2008540638
20の調製：上記に概略を述べるように、{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチル-アミン(7a)(377mg、0.950mmol)をアミン(8a)に還元し、結果として生じたエタノール性溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込んだ。無水テトラヒドロフラン(10mL)を添加し、続いてベンゾイルイソチオシアネート(178mg、1.093mmol)を滴加し、混合物をAr下で周囲温度で3時間撹拌し、次に室温で一晩放置させた。3-(ジメチルアミノ)プロピル官能化シリカゲル(205mg、0.286mmol)を加え、混合物を1時間撹拌し、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(2.5%：97.5%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、淡黄色油を得た。ジエチルエーテル/ヘキサンを用いた摩砕により、オフホワイトの固体(20)であるN-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-エトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イルカルバモチオイル)ベンズアミドを得た。収量：160mg (31.7%)。
Figure 2008540638
22の調製：N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(4-エトキシベンジル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イルカルバモチオイル)ベンズアミド(20)(272mg、0.513mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた。2M NaOH (0.513mL、1.026mmol)を加え、溶液を6時間加熱還流し、一晩室温に冷却した。溶液を濃縮し、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトの固体を得て、前記固体を熱酢酸エチル中でスラリーにして、白色固体(21)である[1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオ尿素を得た。収量：110mg (50.3%)。
Figure 2008540638
1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオ尿素(21)(75mg、0.176mmol)を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた。ヨードエタン(14ul、0.176mmol)および炭酸カリウム(48.6mg、0.352mmol)を添加し、フラスコを密封した。室温で20時間撹拌後に、さらなる量のヨードエタン(4.3ul、0.053mmol)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物をH2Oおよび酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))25mLで溶出させるドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、この生成物を精製し、次にメタノール/ジクロロメタン(5%：95%)からメタノール/ジクロロメタン(10%：90%)で溶出させる第2のシリカゲルカラムに付し、無色残渣(22)である1-[1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2-エチル-イソチオ尿素を得た。収量：47mg (58.8%)。
Figure 2008540638
実施例3：式30〜36の化合物の調製：
Figure 2008540638
31の調製：クロロ-2,4-ジニトロベンゼン(1)(1.00g、4.937mmol)を、アルゴンパージを行った小型フラスコ中の無水EtOH(20mL)に溶解させ、油浴中で40℃に加温した。2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(30)(0.696g、5.431mmol)を滴加した。反応物を65〜70℃で24時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、1M水酸化アンモニウム溶液を添加してpHを10に調整した。この混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をH2Oおよびブライン(2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。EtOHからの粗固体の再結晶化により黄色粉末(31)である(2,4-ジニトロ-フェニル)-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]アミンを得た。収量：0.979グラム(67.4%)。
Figure 2008540638
32の調製：(2,4-ジニトロ-フェニル)-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-アミン(31)(0.979g、3.329mmol)を、アルゴンパージを行った2首100mLフラスコ中の無水EtOH(16mL)に溶解させた。反応容器に凝縮器および滴下漏斗を取り付け、油浴中で65℃に加熱した。H2O (16mL)、EtOH (32mL)および水性(NH4)2S (50wt%、1.59g、11.652mmol)を滴下漏斗に仕込み、45分間かけて熱反応混合物に滴加した。反応物を65〜70℃で2時間加熱し、次に一晩室温に冷却した。水性4M HClを添加してpHを2に調整することにより、混合物を酸性にした。反応混合物を濾過して、あらゆる不溶性物質を除き、濾液を減圧下で濃縮してEtOHを除いた。2M水酸化アンモニウム水溶液を添加してpH10に調整することにより、結果として生じた水溶液を塩基性にした。水溶液をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をジクロロメタンでさらに抽出し、合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗赤色油を得た。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)からメタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(10%：90%))を用いたシリカゲルドライカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、橙赤色油/固体(32)であるN1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミンを得た。収量：0.396グラム(45.1%)。
Figure 2008540638
33の調製：N1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(32)(0.396g、1.498mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水クロロホルム(20mL)に溶解させた。(4-エトキシ-フェニル)-酢酸(5)(0.284g、1.573mmol)に続いて2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(0.455g、1.841mmol)を固体として速やかに添加し、結果として生じた溶液を35℃の油浴中で18時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除き、結果として生じた残渣をH2Oとクロロホルムとの間で分配し、2M水酸化アンモニウム溶液を添加してpHを10に調整した。この混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得た。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))を用いたシリカゲルドライカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、黄色粉末(33)である2-(4-エトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-ニトロ-フェニル}-アセトアミドを得た。収量：0.115グラム(18.0%)。
Figure 2008540638
34の調製：2-(4-エトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチルアミノ]-5-ニトロ-フェニル}-アセトアミド(33)(60mg、0.141mmol)および五塩化リン(33mg、0.158mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水クロロホルム(10mL)に溶解させた。溶液を油浴中で4.5時間加熱還流し、室温に一晩冷却した。混合物をH2Oおよびクロロホルムで希釈し、2M水酸化アンモニウム溶液を添加してpHを9〜10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、この生成物を精製し、淡黄色固体(34)である2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾールを得た。収量：22mg (38.3%)。
Figure 2008540638
36の調製：2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール(34)(45mg、0.110mmol)を、乾燥アルゴンパージを行ったフラスコ中の無水エタノール(5mL)に溶解させた。活性炭上のパラジウム(10wt%)(15mg、0.014mmol)を速やかに添加し、真空ポンプによりフラスコから雰囲気を排出して風船からの水素と交換する。このフラスコからさらに2回雰囲気を排出して水素と交換し、混合物を水素雰囲気下で室温で撹拌する。20時間後に、溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))での薄層クロマトグラフィーは、(35)、すなわち2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンへの完全な変換を示し、これを単離せずに利用する。混合物は、セライトのパッドを通過させて濾過して不溶物を除き、パッドを無水エタノール(5mL)で洗浄し、アミン35のエタノール溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込む。チオフェン-2-カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(9a)(110.6mg、0.388mmol)をフラスコに加え、反応物をAr下で周囲温度で67時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、3M水酸化ナトリウム溶液を添加し、pHを10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。反応を67mgスケールで繰り返し、溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(2.5%：97.5%)からメタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(10%：90%))を用いたシリカゲルドライカラムクロマトグラフィーの次に、溶媒系(メタノール/ジクロロメタン(10%：90%)からメタノール(100%))を用いた第2のシリカゲルドライカラムを使用して、合わせた粗物質を精製して、ベージュ色固体(36)であるN-{2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-チオフェン-2-カルボキサミジンを得た。収量：48mg (35.9%)。
Figure 2008540638
実施例4：式40〜45の化合物の調製
Figure 2008540638
41の調製：4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(40)(1.00g、6.53mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた。(4-エトキシ-フェニル)-酢酸(5)(1.53g、8.49mmol)に続いて2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(2.099g、8.49mmol)を固体として速やかに加え、結果として生じた溶液を油浴中で100℃で17時間加熱した。室温に冷却後、溶液を氷冷H2O(25mL)で希釈し、黄色沈殿を形成させ、それを焼結ガラス漏斗に収集し、H2Oで洗浄した。固体を沸騰エタノール中でスラリーにし、濾過し、乾燥して、固体(41)であるN-(2-アミノ-5-ニトロ-フェニル)-2-(4-エトキシ-フェニル)-アセトアミドを得た。収量：1.31グラム(67.5%)。
Figure 2008540638
42の調製：N-(2-アミノ-5-ニトロ-フェニル)-2-(4-エトキシ-フェニル)-アセトアミド(41)(590mg、1.871mmol)および五塩化リン(390mg、1.871mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水クロロホルム(20mL)に溶解させた。溶液を油浴中で4時間加熱還流し、一晩室温に冷却した。混合物をH2Oおよびクロロホルムで希釈し、2M水酸化アンモニウム溶液を添加してpH9〜10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(2.5%：95%))20mLを用いて溶出させるドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製して黄色残渣(42)である2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾールを得た。
Figure 2008540638
43の調製：アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコに、水素化ナトリウム(60wt%、74mg、1.850mmol)および無水ジオキサン(5mL)を仕込み、撹拌を開始する。2-(4-エトキシ-ベンジル)-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール(42)(550mg、1.850mmol)の無水ジオキサン溶液(10mL)を水素化ナトリウムの懸濁物に滴加し、混合物を65℃で90分間加熱し、それから(2-クロロエチル)-ジエチル-アミン(251mg、1.850mmol)の無水ジオキサン溶液(5mL)を熱溶液に滴加する。65℃で60分後に、混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除き、粗物質を得る。溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(1.25%：98.75%)からメタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(2.5%：97.5%))25mLを用いて溶出させるドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。濃縮した画分をさらに、酢酸エチル/ヘキサン(50%：50%)から酢酸エチル/ヘキサン(70%：30%)を用いて溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、淡黄色〜無色の固体(43)である{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチル-アミンを得た。収量：100mg (13.6%)。
Figure 2008540638
45の調製：{2-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-エチル}-ジエチル-アミン(43)(90mg、0.227mmol)を、乾燥アルゴンパージを行ったフラスコ中の無水エタノール(7mL)に溶解させた。活性炭上のパラジウム(10wt%)(24mg、0.0227mmol)を速やかに添加し、真空ポンプによりフラスコから雰囲気を排出して風船からの水素と交換する。このフラスコからさらに2回雰囲気を排出して水素と交換し、混合物を水素雰囲気下で室温で撹拌する。3時間後に、溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))での薄層クロマトグラフィーにより、(44)である3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンへの完全な変換が示され、これを単離せずに利用する。混合物は、セライトのパッドを通過させて濾過して不溶物を除き、そのパッドを無水エタノール(7mL)で洗浄し、アミン(44)のエタノール溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込む。チオフェン-2-カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(9a)(129.5mg、0.454mmol)をフラスコに添加し、反応物をAr下で周囲温度で44時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、1M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを8に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール/ジクロロメタン(3%：97%)からメタノール/ジクロロメタン(5%：95%)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製して、黄色固体(45)であるN-[3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-エトキシ-ベンジル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジンを得た。収量：38mg (35.2 %)。
Figure 2008540638
実施例5：式50〜59の化合物の調製：
Figure 2008540638
51の調製：クロロ-2,4-ジニトロベンゼン(1)(2.0g、9.874mmol)を、アルゴンパージを行った小型フラスコ中の無水EtOH(40mL)に溶解させ、油浴中で40℃に加温した。1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン(50)(1.24g、10.862mmol)を滴加した。溶液を油浴中で48時間加熱還流した。室温に冷却後に、溶媒を減圧下で除き、結果として生じた残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、1M水酸化アンモニウム溶液を添加してpHを9に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をH2Oおよびブライン(2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。EtOHからの粗固体の再結晶化により、黄色固体(51)である(2,4-ジニトロ-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミンを得た。収量：1.50グラム(54.2%)。
Figure 2008540638
52の調製：(2,4-ジニトロ-フェニル)-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミン(51)(1.50g、5.352mmol)を、アルゴンパージを行った2首250mLフラスコ中の無水EtOH(20mL)に溶解させた。反応容器に凝縮器および滴下漏斗を取り付け、油浴中で65℃に加熱した。H2O(20mL)、EtOH (40mL)、および水性(NH4)2S(50wt%、2.55g、18.73mmol)を滴下漏斗に仕込み、熱反応混合物に30分間かけて滴加した。反応物を75℃で2時間加熱し、次に一晩室温に冷却した。水性4M HClの添加により混合物を酸性にして、pHを2に調整した。反応混合物を濾過してあらゆる不溶性物質を除き、濾液を減圧下で濃縮してEtOHを除いた。2M水酸化アンモニウム水溶液の添加により、結果として生じた水溶液を塩基性にして、pHを10に調整した。水溶液をジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して暗赤色油を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)の溶媒系を用いたシリカゲルドライカラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製し、橙色固体(52)であるN1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミンを得た。収量：0.342グラム(25.5%)。
Figure 2008540638
53の調製：N1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジアミン(52)(0.330g、1.318mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水ジクロロメタン(15mL)に溶解させた。(4-エトキシ-フェニル)-酢酸(5)(0.249g、1.384mmol)に続いて2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(0.391g、1.582mmol)を固体として速やかに加え、結果として生じた溶液を14時間加熱還流した。室温に冷却後に、溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残渣をH2Oとクロロホルムとの間で分配させ、2M水酸化アンモニウム溶液を添加してpHを10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。酢酸エチルからの粗物質の再結晶化により、黄色固体(53)である2-(4-エトキシ-フェニル)-N-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-5-ニトロ-フェニル]-アセトアミドを得た。収量：0.200グラム(36.8%)。
Figure 2008540638
54の調製：2-(4-エトキシ-フェニル)-N-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-5-ニトロ-フェニル]-アセトアミド(53)(190mg、0.461mmol)、五塩化リン(100.7mg、0.483mmol)を、アルゴンパージを行った、凝縮器および磁気撹拌子を備える小型フラスコ中の無水クロロホルム(10mL)に溶解させた。溶液を油浴中で4時間加熱還流し、一晩室温に冷却した。反応混合物から沈殿した固体を焼結ガラス漏斗に収集し、少量のクロロホルムで洗浄した。粘性の固体をメタノールに溶かして漏斗から洗い流し、濃縮して残渣にした。残渣をH2Oおよびクロロホルムに溶解させ、2M水酸化アンモニウム溶液を添加してpH9〜10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)の溶媒系を用いて溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、淡黄色油(54)である2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾールを得た。収量：127mg (70.0%)。
Figure 2008540638
56の調製：2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-5-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール(54)(120mg、0.304mmol)を、乾燥アルゴンパージを行ったフラスコ中の無水エタノール(10mL)に溶解させた。活性炭上のパラジウム(10wt%)(32.4mg、0.0304mmol)を速やかに添加し、真空ポンプによりフラスコから雰囲気を排出して風船からの水素と交換する。フラスコからさらに2回雰囲気を排出して水素と交換し、混合物を水素雰囲気下で室温で撹拌する。22時間後に、溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))での薄層クロマトグラフィーにより、(55)である2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンへの完全な変換が示され、これを単離せずに利用する。混合物は、セライトのパッドを通過させて濾過して不溶物を除き、パッドを無水エタノール(10mL)で洗浄し、アミン（55）のエタノール溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込む。チオフェン-2-カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(9a)(173.4mg、0.608mmol)をフラスコに添加する。そして、反応物をAr下で周囲温度で30時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、1M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを10に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%)の溶媒系を用いて溶出させるシリカゲルドライカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、淡黄色〜無色残渣(56)であるN-[2-(4-エトキシ-ベンジル)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-チオフェン-2-カルボキサミジンを得た。収量：80mg (55.5%)。
Figure 2008540638
Figure 2008540638
57の調製：N1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(化合物（52）、100mg、0.399mmol)およびギ酸(3mL)を、アルゴンパージを行った、撹拌子および凝縮器を備えるフラスコに入れ、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、H2Oおよび酢酸エチルで希釈し、3M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを8〜9に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮してオフホワイトの固体(57)(77mg、収率74.0%)を得た；
Figure 2008540638
59の調製：1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(化合物(57)、75mg、0.288mmol)を、乾燥アルゴンパージを行ったフラスコ中の無水エタノール(7mL)に溶解させた。活性炭上のパラジウム(10wt%)(30.6mg、0.0288mmol)を速やかに添加し、真空ポンプによりフラスコから雰囲気を排出して風船からの水素と交換する。このフラスコからさらに2回雰囲気を排出して水素と交換し、混合物を水素雰囲気下で室温で撹拌する。3時間後に、溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))での薄層クロマトグラフィーにより、(58)である1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンへの完全な変換が示され、これを単離せずに利用する。混合物は、セライトのパッドを通過させて濾過して不溶物を除き、そのパッドを無水エタノール(7mL)で洗浄し、アミン(58)のエタノール性溶液を、アルゴンパージを行った、磁気撹拌子を備える小型フラスコに仕込む。チオフェン-2-カルボキシミドチオ酸メチルエステルヨウ化水素酸塩(9a)(164mg、0.576mmol)をフラスコに添加する。そして、反応物をAr下で周囲温度で19時間撹拌し、その時点で溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oと酢酸エチルとの間で分配させ、1M水酸化ナトリウム溶液を添加してpHを8〜9に調整した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、溶媒系(メタノール中の2M NH3/ジクロロメタン(5%：95%))30mLを用いて溶出させるドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、オフホワイトの固体(59)(40mg、収率40.9%)を得た；
Figure 2008540638
実施例6．nNOS(ヒト)、eNOS(ヒト)、およびiNOS(ヒト)の酵素アッセイ
当業者に公知の方法により、本発明の化合物がnNOSおよび/またはiNOSおよび/またはeNOSを優先的に阻害する有効性について、本発明の化合物を検査することができる。以下に手順の例を示す。
放射測定法により[3H]L-アルギニンから[3H]L-シトルリンへの変換を測定することによって、誘導型、内皮型、または神経型NOシンターゼ活性を決定した。バキュロウイルスに感染したSf9細胞(ALEXIS)に組換えヒト誘導型NOS(iNOS)、ヒト内皮型構成型NOS(eNOS)またはヒト神経型構成型NOS(nNOS)を生成させた。iNOSを測定するために、1mM CaCl2、1mM EDTA、1mMジチオトレイトール、1μM FMN、1μM FAD、10μMテトラヒドロビオプテリン、120μM NADPH、および100nM CaMを含有する100mM HEPES(pH=7.4)100μLに酵素10μLを添加した。構成性NOSアイソフォーム(eNOS、nNOS)を測定するために、2.4mM CaCl2、1mM MgCl2、1mg/ml BSA、1mM EDTA、1mMジチオトレイトール、1μM FMN、1μM FAD、10μM テトラヒドロビオプテリン、1mM NADPH、および1.2μM CaMを含有する40mM HEPES(pH7.4)100μLに酵素10μLを添加した。特異的酵素を有するこの混合物に被験物質(15μL)を添加し、RTで15分間予備インキュベートした。0.25μCiの[3H]アルギニン/mlおよび24μMのL-アルギニンを含有するL-アルギニン20μLの添加により反応を開始し、インキュベーションを37℃で45分間行った。100mM HEPES、3mM EGTA、3mM EDTA(pH5.5)を含有する氷冷緩衝液20μLを添加することにより反応を停止させた。遠心分離器に入れて12,000gで10分間分離することによって、DOWEX(イオン交換樹脂DOWEX 50 W X 8-400, SIGMA)により[3H]L-シトルリンを分離した。上清の一定量70μLをシンチレーション液100μLに加え、液体シンチレーションカウンター(1450 Microbeta Jet, Wallac)で試料を計数した。NOSの比活性は、(合計)活性と、終濃度240μMの(非特異的)阻害剤L-NMMAの存在下での活性との間の差として報告した。反応混合物の合計体積は、各ウェルにおいて150μLであった。全てのアッセイを少なくとも2回の繰り返しで行った。標準偏差は10%以下であった。表2に示すように、化合物10および11は、nNOS活性を選択的に阻害する。
（表2）
Figure 2008540638
実施例7. ヒトμ-オピオイドレセプターGタンパク質共役アッセイ；アゴニスト効果
当業者に公知の方法により、本発明の化合物がμ-オピオイドレセプターを優先的に活性化する有効性について、本発明の化合物を検査することができる。以下に例示的な手順を示す。
ヒトμ-オピオイドレセプターの機能的活性のアッセイは、以前に記載された通りに行った(Wang et al., FEBS Lett. 338:217-222, 1994およびProc. Natl. Acad. Sci USA 30:10230-10234, 1993)。ヒトμ-オピオイドレセプターを発現しているHEK-293細胞を、種々の濃度の被験化合物またはTyr-D-Ala-Gly-(N-Me)Phe-Gly-ol(DAMGO)の存在下で37℃で5分間インキュベートした。フォルスコリン(20mM)で刺激したcAMP蓄積をHTRF法を使用して測定した。EC50値(対照値の最大刺激の半分を引き起こす濃度)は、Hillの式による曲線あてはめを使用した濃度反応曲線の非線形回帰分析により決定した。表3に示すように、化合物(10)および(11)はμオピオイドアゴニスト活性を示した。
（表3）
Figure 2008540638
他の態様
現在のところ好ましい実施例であるとみなされるものを参照して本発明を説明したが、本発明は開示された実施例に限定されないことを了解されたい。それとは反対に、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれる多様な変形および同等の構成に及ぶことが意図される。
各個別の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別にその全体が参照により組み入れられることを示されるかの如く、それと同程度に全ての刊行物、特許、および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み入れられる文書において異なって定義されていることが見出された場合には、本明細書に提供される定義がその用語についての定義としての役目を果たすべきである。
他の態様は、特許請求の範囲に示される。

Claims (76)

  1. 式：
    Figure 2008540638
    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
    式中、
    R1は、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    R2は、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9架橋ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4架橋アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
    R5は、H、R5AC(NH)NH(CH2)r5、R5ANHC(NH)NH(CH2)r5、またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は、0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-6チオアルキル、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロである；ならびに
    R6は、H、R6AC(NH)NH(CH2)r6、R6ANHC(NH)NH(CH2)r6、またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は、0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロであって；
    但し、R5およびR6の両方ではなく一方はHである。
  2. R1が、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    R2が、独立して、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    R3およびR4のそれぞれが、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
    R5が、HまたはR5AC(NH)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は、0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルであり；ならびに
    R6が、HまたはR6AC(NH)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は、0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルである、
    請求項1記載の化合物。
  3. R1が、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、またはアルキルアミン置換C1-6アルキルである、請求項1記載の化合物。
  4. アルキルアミン置換C1-6アルキルが、2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル、および2-(N,N-ジエチルアミノ)-エチルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
  5. C1-4アルクヘテロシクリルが、2-(N-アジリジニル)-エチル、2-(N-アゼチダニル)-エチル、2-(N-ピロリジニル)-エチル、2-(N-ピぺリジニル)-エチル、2-(N-メチル-2-ピロリジニル)-エチル、2-(N-メチル-4-ピペリジニル)-エチル、および2-(N-モルホリニル)-エチルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物
  6. r5またはr6が0である、請求項1記載の化合物。
  7. R5Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールである、請求項1記載の化合物。
  8. R6Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールである、請求項1記載の化合物。
  9. R1およびR2の一つまたは複数がHではない、請求項1記載の化合物。
  10. R1は、X1が、
    Figure 2008540638
    からなる群より選択される(CH2)m1X1であり、
    式中、
    R1AおよびR1Bのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    R1CおよびR1Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R1E、またはNR1FR1Gであり、ここで、R1E、R1F、およびR1Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R1CおよびR1Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
    Z1は、NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S(O)、S(O)2、またはSであり、ここで、R1Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであって、但し、Z1がNC(O)OR1Hである場合には、R1HはHではなく；
    m1は、2から6の整数であり；
    n1は、1から4の整数であり；
    p1は、0から2の整数であり；かつ
    q1は、0から5の整数である、
    請求項1記載の化合物。
  11. R2は、X2が、
    Figure 2008540638
    からなる群より選択される(CH2)m2X2であり、
    式中、
    R2AおよびR2Bのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    R2CおよびR2Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R2E、またはNR2FR2Gであり、ここで、R2E、R2F、およびR2Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R2CとR2Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
    Z2は、NR2H、NC(O)R2H、NC(O)OR2H、NC(O)NHR2H、NC(S)R2H、NC(S)NHR2H、NS(O)2R2H、O、S(O)、S(O)2、またはSであり、ここで、R2Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであって、但し、Z2がNC(O)OR2Hである場合には、R2HはHではなく；
    m2は、0から6の整数であり；
    n2は、1から4の整数であり；
    p2は、0から2の整数であり；かつ
    q2は、0から5の整数である、
    請求項1記載の化合物。
  12. R1は、X1が、
    Figure 2008540638
    からなる群より選択される(CH2)m1X1であり、
    式中、
    R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R3E、またはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3F、およびR3Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R3CとR3Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
    Z3は、NC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    m1は、0から6の整数であり；
    n3は、1から4の整数であり；
    p3は、0から2の整数であり；かつ
    q3は、0から5の整数である、
    請求項1または2に記載の化合物。
  13. R2は、X2が、
    Figure 2008540638
    からなる群より選択される(CH2)m2X2であり、
    式中、
    R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R3E、またはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3F、およびR3Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R3CとR3Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
    Z3は、NC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
    m2は、0から6の整数であり；
    n3は、1から4の整数であり；
    p3は、0から2の整数であり；かつ
    q3は、0から5の整数である、
    請求項1または2記載の化合物。
  14. R1またはR2が、
    Figure 2008540638
    であり、
    式中、ZはNRZであり、oは0〜3の整数であり、pは1から2の整数であり、qは0から2の整数であり、rは0から1の整数であり、sは0から3の整数であり、uは0から1の整数であり、tは2から7の整数であり、wは0から2の整数であり；ここで、該RZは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；ここで、該R1またはR2置換基は、0から6個の炭素-炭素二重結合または0から1個の炭素-窒素二重結合を含む、
    請求項1記載の化合物。
  15. R2が
    Figure 2008540638
    であり、
    式中、
    R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、およびR2J6のそれぞれは、独立して、C1-6アルキル；OH；C1-6アルコキシ；SH；C1-6チオアルコキシ；ハロ；NO2；CN；CF3；OCF3；NR2JaR2Jb、ここで、R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；C(O)R2Jc、ここで、R2JcはHまたはC1-6アルキル；CO2R2Jd、ここで、R2JdはHまたはC1-6アルキル；テトラゾリル；C(O)NR2JeR2Jf、ここで、R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；OC(O)R2Jg、ここで、R2JgはC1-6アルキル；NHC(O)R2Jh、ここで、R2JhはHまたはC1-6アルキル；SO3H；S(O)2NR2JiR2Jj、ここで、R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；S(O)R2Jk、ここで、R2JkはC1-6アルキル；およびS(O)2R2Jl、ここで、R2JlはC1-6アルキル、であり、
    r2は、0から2の整数であり、ならびに
    R2K1およびR2K2のそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキルである、
    請求項11記載の化合物。
  16. r2が1であり、かつR2J2、R2J3、R2J5、R2J6、R2K1、およびR2K2がHである、請求項15記載の化合物。
  17. R2J4が、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、チオメトキシ、チオエトキシ、n-プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項16記載の化合物。
  18. Figure 2008540638
    Figure 2008540638
    Figure 2008540638
    Figure 2008540638
    である、請求項1記載の化合物。
  19. 内皮型一酸化窒素シンターゼ(eNOS)に比較して神経型一酸化窒素シンターゼ(nNOS)を選択的に阻害する、請求項1記載の化合物。
  20. インビトロオピオイドレセプターアッセイにおいて2μMまたはそれ未満のEC50を有して活性である、請求項1記載の化合物。
  21. オピオイドレセプターがμオピオイドレセプターである、請求項20記載の化合物。
  22. μオピオイドレセプターアゴニストである、請求項21記載の化合物。
  23. 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
  24. 一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作用により引き起こされる哺乳動物における状態を処置または予防するための方法であって、有効量の、請求項1から22いずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
  25. 哺乳動物において疼痛を引き起こす状態を処置または予防するための方法であって、有効量の、請求項1から22いずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
  26. 哺乳動物がヒトである、請求項24または25記載の方法。
  27. 状態が、前兆または異痛を伴うかもしくは伴わない片頭痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、慢性痛、急性痛からの慢性痛の発現予防、急性痛、急性脊髄損傷、脳卒中後疼痛(CPSP)、痛覚過敏、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、緑内障、黄斑変性、炎症性疾患、可逆性閉塞性気道疾患、喘息、成人型呼吸促進症候群(ARDS)、脳卒中、再灌流傷害、頭部外傷、心原性ショック、外傷性ショック、冠動脈バイパス移植(CABG)、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性、薬物嗜癖、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、もしくはオピオイド誘導痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状、エタノール耐性、依存、もしくは退薬症状、てんかん、不安、抑鬱、注意欠陥障害、精神病、胃腸障害、または過敏性腸症候群である、請求項24または25記載の方法。
  28. 状態が、脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG神経障害の予防もしくは処置、片頭痛、異痛を伴う片頭痛、神経因性疼痛、脳卒中後疼痛、急性痛、慢性痛、またはオピオイド誘導耐性、痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状である、請求項24または25記載の方法。
  29. 状態が、片頭痛、急性痛、慢性痛、または神経因性疼痛である、請求項24または25記載の方法。
  30. 哺乳動物にオピオイドを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  31. オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン（propoxylphene）、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンまたはトラマドールである、請求項30記載の方法。
  32. 哺乳動物に抗鬱剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  33. 抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
  34. 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである、請求項33記載の方法。
  35. 抗鬱剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
  36. ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン（desmethylamitriptyline）、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミン酸化物、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチリノキシド（amiltriptylinoxide）、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン（norclolipramine）、ノキシプチリン（noxiptilin）、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン（pizotyline）、プロピゼピン（propizepine）、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンである、請求項35記載の方法。
  37. 抗鬱剤が、選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
  38. 選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、またはトモキセチンである、請求項37記載の方法。
  39. 抗鬱剤が、セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み二重阻害剤である、請求項32記載の方法。
  40. セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み二重阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、またはベンラファキシンである、請求項39記載の方法。
  41. 抗鬱剤がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である、請求項32記載の方法。
  42. モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、またはバノキセリンである、請求項41記載の方法。
  43. 抗鬱剤が、可逆的なモノアミンオキシダーゼA型阻害剤である、請求項32記載の方法。
  44. 可逆的なモノアミンオキシダーゼA型阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトン、またはクロルジリンである、請求項43記載の方法。
  45. 抗鬱剤が三環系である、請求項32記載の方法。
  46. 三環系が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、またはトリミプラミンである、請求項45記載の方法。
  47. 抗鬱剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン（binodaline）、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン；ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン（pirlindone）、ピゾチリン（pizotyline）、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン（sercloremine）、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン（thozalinone）、チモリベリン（thymoliberin）、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビカリン、ジメリジンまたはオルゾメトラピン（orzometrapine）である、請求項32記載の方法。
  48. 哺乳動物に抗てんかん薬を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  49. 抗てんかん薬が、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン（phenyloin）、トピラマート、またはバルプロエートである、請求項48記載の方法。
  50. 哺乳動物に非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  51. NSAIDが、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロへキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンまたは2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項50記載の方法。
  52. 哺乳動物に抗不整脈薬を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  53. 哺乳動物にGABA-Bアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  54. 哺乳動物にα-2-アドレナリン作動性レセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  55. 哺乳動物にセロトニン5HT1B/1Dアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  56. セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、またはゾルミトリプタンである、請求項55記載の方法。
  57. 哺乳動物にN-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  58. N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストが、アプチガネル；ベソンプロジル（besonprodil）；ブジピン；コナントキンG；デルセミン（delucemine）；デキサナビノール；フェルバマート；フルオロフェルバマート（fluorofelbamate）；ガシクリジン；グリシン；イペノキサゾン；カイトセファリン；ラニセミン；リコスチネル；ミダフォテル（midafotel）；ミルナシプラン；ネラメキサン；オルフェナドリン；レマセミド；トピラマート；(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸；1-アミノシクロペンタン-カルボン酸；[5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸；α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸；α-アミノ-4(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸；(3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸；3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸；2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン5-オキシド塩；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン；6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸；7-クロロチオキヌレン酸；(3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸；(-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン；4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；(2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸；(3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール；2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド；1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン；[2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸；(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-9-オール；2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸；1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール；1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン；2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン；3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン；または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドである、請求項57記載の方法。
  59. 哺乳動物にコレシストキニンBアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  60. 哺乳動物にサブスタンスPアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  61. 哺乳動物に抗炎症性化合物を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  62. 抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ（deracoxib）、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニソロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロへキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、または2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項61記載の方法。
  63. 哺乳動物にDHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  64. 哺乳動物にアデノシンキナーゼアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  65. 哺乳動物にアデノシンレセプターA1アゴニスト、アデノシンレセプターA2aアンタゴニスト、またはアデノシンレセプターA3アゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  66. 哺乳動物にアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  67. 哺乳動物にアデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  68. 哺乳動物にバニロイドVR1レセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  69. 哺乳動物にカンナビノイドCB1/CB2アゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  70. 哺乳動物にAMPAレセプターアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  71. 哺乳動物にカイニン酸レセプターアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  72. 哺乳動物にナトリウムチャネルブロッカーを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  73. 哺乳動物にニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  74. 哺乳動物にKATPカリウムチャネル、Kv1.4カリウムチャネル、Ca2+-活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネル、またはKCNQ2/3カリウムチャネル開口剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  75. 哺乳動物にムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、またはムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
  76. 哺乳動物に抗酸化剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
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