JP2008510760A - 2−スルファニル−ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
性鼻炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の治療と予防に対して、ラマトロバン((3R)-3-(4-フルオロベンゼン-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラハイドロカルバゾール-9-プロピオン酸)の使用を請求している(特許文献1)。更に、(2-第3-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラハイドロ-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル)-酢酸、及び(2-エトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラハイドロ-ピリド[4,3-b]インドール-5-イル)-酢酸が、Kyle F.らにより、公開されている(特許文献2、3)。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素;アルキル;ハロアルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;ホルミル;メチルスルホニル;またはメチルカルボニルを表し;
nは、0または1〜10の整数であり;
rは、0または1の整数であり、好ましくは、0であり;
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;N-アルキル-N-アリール-カルバモイル;N-アルキル-N-アリールアルキル-カルバモイル;N-アリールアルキル-N-アリール-カルバモイル;ヘテロシクリル(特に、フラニル、オキサゾリルまたはピリジニル、すべてアルコキシカルボニル、任意追加のハロゲンによって置換される);ヘテロシクリルオキシ(特に、1-エチルオキシカルボニル-インダゾール-3-イル-オキシ);ヘテロシクリルカルボニル(特に、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-カルボニル);または式NR8R9のアミノを表し;またはR5-R7の2個は、これらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルを形成し;
R8は、水素またはR9を表し;
R9は、R8から独立に、シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;アリール;シクロアルキルアリールアルキル;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;アルキルカルボニル;アルケニルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシジカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アリールアルケニルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;シクロアルキルアリールアルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル、特に、フラニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニルを表し;または
R8およびR9は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し;
R11は、水素またはメチル、好ましくは水素である;
および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体混合物、メソ形、幾何異性体、およびプロドラック形成基が存在する化合物のプロドラッグ、ならびに溶媒和物およびこのような化合物の薬学的に許容可能な塩、および形態学形。
(2-オクチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-プロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-エチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-イソプロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-第2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
2-[(2-メチルプロピル)チオ]-1H-ベンズイミダゾール-1-酢酸;
(2-アリルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-シクロヘキシルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-フェネチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(ナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-第3-ブチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-プロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-エトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-ブトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-エチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-イソプロピル-4-メチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-イソプロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-フルオロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;および
{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸(米国特許5,504,082)。
式Iに該当する新規化合物の下位群は、下記の化合物である。
R6が、水素;アルキル;またはアルコキシカルボニルを表し;そして
R7が、アルコキシカルボニル;N-アルキル-N-アリールアルキル-カルバモイル;N-アルキル-N-アリール-カルバモイル;アルキルカルボニル;N-アリールアルキル-N-アリール-カルバモイル;アリールアルキルカルボニル;アリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;ヘテロシクリルオキシ;式NR8R9のアミノ;1または2個のアルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニル、および任意追加のハロゲンで置換されたアリール;またはアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、(ジアリール)アルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルおよび任意追加のハロゲンで置換されたヘテロシクリルを表し;または
R6は、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表し、R7は、アリールを表し;またはR6およびR7は、これらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルを形成する。
R1、R2、R3およびR4が、それぞれ独立に、水素;アルキル;ハロアルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;ホルミル;メチルスルホニル;またはメチルカルボニルを表し;
nが、0または1〜5の整数であり;
rが、0または1の整数であり;
R5、R6およびR7が、それぞれ独立に、水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル、特にシクロヘキシル;アリール、ここでアリールは、特に、フェニル、これは任意にモノ-またはジ-置換されており、ここで置換基は、ヒドロキシ-アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、アルキルカルボニル、フェニル、2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル、アルキルカルバモイル、モルホリン-4-カルボニル、ベンジルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、N-アルキル-N-ベンジル-カルバモイル、ヒドロキシアルコキシおよびベンゾイルからなる群から独立に選ばれ、またはアリールは、特に、3-オキソ-インダン-5-イルまたは8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル、両者はアルコキシで置換されており;アリールオキシ、ここでアリールは、特に、ナフチルまたはフェニルであり、ここでフェニルは、ハロによって任意に置換されており;アルコキシカルボニル;アリールカルボニル、ここでアリールは、特に、フェニルであり;N-アルキル-N-アリール-カルバモイル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;N-アルキル-N-アリールアルキル-カルバモイル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;N-アリールアルキル-N-アリール-カルバモイル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;ヘテロシクリル、特に、フラニル、オキサゾリルまたはピリジニルであり、すべてアルコキシカルボニルおよび任意追加のハロゲンで置換されており;ヘテロシクリルオキシ、特に、1-アルコキシカルボニル-インダゾール-3-イル-オキシ;ヘテロシクリルカルボニル、特に、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル-カルボニル;または式NR8R9のアミノを表し;またはR5-R7の2つは、これらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキル、特に、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イルを形成し;またはR5-R7の2つは、これらが結合する炭素原子と共に、飽和ヘテロシクリル、特に、1個の窒素環原子を含む5-または6-員窒素含飽和ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジン-3-イルまたはピロリジン-3-イル)を形成し、ここで、この窒素環原子は、置換基R10を含み、R10は、いかに定義したものと同義である;
R8は、水素またはR9を表し;
R9は、R8から独立に、シクロアルキル、特にシクロプロピルまたはシクロヘキシル;シクロアルキルアルキル、ここで、シクロアルキルは、特に、シクロヘキシルであり;アリール、特に、アルコキシカルボニルまたはピペリジニルで任意に置換されるフェニル;アリールアルキル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;(ジアリール)-アルキル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;アルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル、ここで、シクロアルキルは、特に、シクロプロピルまたはシクロヘキシルであり;シクロアルキルアルキルカルボニル、ここで、シクロアルキルは、特に、シクロペンチルであり;アルコキシカルボニル;アルコキシジカルボニル;アリールカルボニル、ここで、アリールは、特に、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルで任意に置換されており;アリールアルキルカルボニル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり、アルキル部分はシクロヘキシルで任意に置換されていてもよく;アリールアルケニルカルボニル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;(ジアリール)-アルキルカルボニル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;ヘテロシクリルカルボニル、ここで、ヘテロシクリルは、特に、フラニルまたはピリジニルであり;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;アリールアルキルカルバモイル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;アルキルスルホニル;アリールスルホニル、ここで、アリールは、特に、フェニルであり;アリールアルキルスルホニル、ここで、アリールは、特に、フェニルである;を表し、または
R8およびR9は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル基、特に、1,3-ジオキソ-1、3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1-エチルオキシカルボニル-3-オキソ-インダゾール-2-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル、1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル、2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル、または1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルを形成し;
R11は、水素またはメチルである、上記化合物で下記の化合物を除くものに関する:
(2-オクチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-プロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-エチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-イソプロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-第2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-イソブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-アリルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-シクロヘキシルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-フェネチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(ナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-第3-ブチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-プロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-エトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-ブトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-エチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-イソプロピル-4-メチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-イソプロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-フルオロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;および
{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸。
R8は、水素またはR9を表し;そして
R9は、R8から独立に、シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;アリール;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;アルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシジカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アリールアルケニルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニル、ここで、R8および/またはR9として存在するアリール基は、単独でまたは他の基と組み合わせて、好ましくは、フェニルまたはナフチル、特に、フェニルを表し、ここで、フェニルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン、フェニルによって任意に置換されており、またはピペリジニルを表し;またはR8およびR9は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基は、好ましくは1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1-エチルオキシカルボニル-3-オキソ-インダゾール-2-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル、1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル、2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル、または1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルを表す。
R8は、水素を表し;
R9は、シクロアルキル;アリール;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;アルキルカルボニル;シクロアルキル-アルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルケニルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシジカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニルを表し;または
R8は、シクロアルキル;アリールアルキル;アリール;アルコキシカルボニルを表し;そして
R9は、シクロアルキル;シクロアルキル-アルキル;アリール;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;シクロアルキル-アルキルカルボニル;アルキルカルボニル;アリールアルキルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニルを表し;または
R8およびR9は、これらが結合する窒素原子と共に、フタラジニル;イソインドリル;ベンゾイミダゾリル;インダゾリル;キナゾリニル;またはベンゾイソチアゾリル環系、例えば、特に、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1-エチルオキシカルボニル-3-オキソ-インダゾール-2-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル、1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル、2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル、または1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルを形成する。
R9は、特に、3-フェニル-アクリロイル;ブトキシカルボニル、第3-ブトキシカルボニル;エトキシジカルボニル;プロピルカルバモイル;2,2-ジメチル-プロピオニル;3,3-ジメチル-ブチリル、3-オクタノイル、ペンタノイル;ブタン-1-スルホニル;4-ピペリジン-1-イル-フェニル、フェニル;2,2-ジフェニル-エチル、3-ベンジル;2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル、3,3-ジフェニル-プロピオニル、3-フェニル-プロピオニル、ジフェニルアセチル、フェニルアセチル;フェニルメタンスルホニル;フェニルカルバモイル;4-ブロモ-ベンゾイル、4-メトキシ-ベンゾイル、ベンゾイル、ビフェニル-4-カルボニル、ナフタレン-1-カルボニル、ベンゼンスルホニル;シクロヘキサンカルボニル、シクロプロパンカルボニル、3-シクロペンチル-プロピオニル;フラン-2-カルボニル、またはピリジン-3-カルボニルを表し;または
R8は、特に、ブトキシカルボニル、第3-ブトキシカルボニル;4-カルボエトキシフェニル、4-ピペリジン-1-イル-フェニル、フェニル;ベンジル、2,2-ジフェニル-エチル、フェネチル;シクロプロピルを表し;
R9は、特に、プロピルカルバモイル;ペンタノイル;ブタン-1-スルホニル;4-ピペリジン-1-イル-フェニル、フェニル;ベンジル、フェネチル、2,2-ジフェニル-エチル;ベンジルカルバモイル;2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル、2-フェニルアセチル、3,3-ジフェニル-プロピオニル、ジフェニルアセチル、フェニルメタンスルホニル;フェニルカルバモイル;ベンゼンスルホニル;シクロヘキシル、シクロプロピル;またはシクロヘキシルメチルを表し;または
R8およびR9、これらが結合する窒素原子と共に、特に、1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル;1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル;2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル;1-エトキシカルボニル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-インダゾール-2-イル;2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル;または1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル;1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルを表す。
R5およびR6は、それぞれ、水素を表し;
R7は、フェニル;フラニル、オキサゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルを表し、これらは、ずべてが、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニル、任意に追加のハロゲンの1個または2つで置換されている。
この態様では、R7は、特に、ハロゲンまたは(アルコキシカルボニル)フェニルで置換されたアルコキシ;(アルキルカルボニル)フェニル;(アルコキシカルボニル)フラニル、または(アルコキシカルボニル)ピリジニルを表し;
より特に、ハロゲンまたは3-(アルコキシカルボニル)フェニルで置換されたアルコキシ;3-(アルキルカルボニル)フェニル;5-(アルコキシカルボニル)フラン-2-イル、5-(アルコキシカルボニル)ピリジン-3-イル;または4-(アルコキシカルボニル)ピリジン-2-イルを表し;
もっと特には、R7は、3-(メトキシカルボニル)フェニル;2-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)フェニル、4-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)フェニル、5-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)フェニル、2-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)フェニル、2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェニル;3-アセチル-フェニル、5-アセチル-2-メトキシ-フェニル;5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル、6-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル;または5-(エトキシカルボニル)フラン-2-イルを表し;最も好ましくは、5-アセチル-2-メトキシ-フェニルを表す。
R5は、水素を表し;
R6およびR7は、これらが結合する炭素原子と共に、1個の窒素環原子を含み、この窒素環原子は、置換基R10を含み、このR10は、上記で定義したものと同義である5-または6-員の窒素含飽和ヘテロシクリルを形成する;
最も好ましい態様では、R6およびR7は、ピペリジニル、特に、ピペリジン-3-イル環を形成し;そして
R10は、特に、アセチル、ブチリル、ヘプタノイル;1-フェニルアセチル、3-フェニル-プロピオニル、ジフェニルアセチル;ナフタレン-1-カルボニル、2-メトキシ-ベンゾイル、3-クロロ-ベンゾイル、4-ブロモ-ベンゾイル;1-シクロヘキサンカルボニル、3-シクロペンチル-プロピオニル;またはフラン-2-カルボニルを表し、最も好ましくは、ブチリルを表す。
{2-[3-(ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[2-(3-{(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;および
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸。
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ペンタノイル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
および薬学的に許容可能な塩、特にこれらの化合物のナトリウム塩。
{2-[3-(ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸およびそのナトリウム塩;
{2-[3-(ペンタノイル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-ペンタノイル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[(6-メトキシ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[5-フルオロ-2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-フルオロ位置異性体;
{2-[(6-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-{ブチルオキシカルボニル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-シアノ-2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-シアノ位置異性体;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-{ジフェニルアセチル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-{[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-ペンタノイル-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[1-(フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(3-フェニル-プロピオニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(4-エチルオキシカルボニルフェニル)-(フェニルアセチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-ペンタノイル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-ジフェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;および
[2-(3-{ジフェニルプロピオニル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸。
rac[2-(1-メチル-2-オキソ-2-フェニル-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-トリフルオロメチル位置異性体;
[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸およびその6-ニトロ異性体;
{2-[3-(1-フェネチル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(3-クロロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[シクロプロピル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
rac(2-{3-[(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-シクロプロピル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[ジフェニルアセチル-(2,2-ジフェニル-エチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
rac[2-(1-ヘプタノイル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(ブタン-1-スルホニル)-フェネチル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-(フェニルアセチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンゼンスルホニル-シクロプロピル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(フェネチル-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(フェネチル-(フェニルアセチル)アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ジフェニルアセチル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{[(2-クロロ-4-メチルオキシカルボニル)-ピリジン-6-イル]-メチル-スルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
rac[2-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-アセチル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-フルオロ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-フルオロ位置異性体;
[2-(3-フェニルメタンスルホニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[フェニルメタンスルホニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-フルオロ位置異性体;
[2-(3-ジフェニルアセチルアミノ-プロピルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[(5-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{5-ニトロ-2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-(フェニルアセチル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
rac[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[ベンジル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-(フェニルアセチル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[2-(1-メチルオキシカルボニル-1-フェニル-メチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(ブトキシカルボニル-シクロヘキシル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-ジフェニルアセチルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジフェニル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
rac[2-(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-ペンタノイル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[ベンゼンスルホニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-ジフェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(第3-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-フェニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1-ベンジル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-3-プロピル-ウレイド]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-トリフルオロメチル位置異性体;
[5-シアノ-2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-シアノ位置異性体;
[2-(5-エチルオキシカルボニル-ペンチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-フェニル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ブトキシカルボニル-(シクロヘキシルメチル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[第3-ブトキシカルボニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[フェニルアセチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(2,3-ジヒドロ-1-エチルオキシカルボニル-3-オキソ-インダゾール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(3-シクロペンチル-プロピオニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[第3-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフェニル-エチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンゼンスルホニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;および
{2-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-5-オキソ-ペンチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸。
{2-[3-(フェニル-フェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-フェネチル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
rac[2-(1-シクロヘキサンカルボニル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(3-ベンジル-1-フェニル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ブタン-1-スルホニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-第3-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ジフェニルアセチル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[2-(1-フェニルアセチル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-フェノキシ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[(ブタン-1-スルホニル)-シクロプロピル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[5-シアノ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-シアノ位置異性体;
{2-[3-(ベンゼンスルホニル-ベンジル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ベンゼンスルホニル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-ヘキシルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-5-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸およびその6-メチル位置異性体;
rac(2-{3-[ベンジル-(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[(4-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ペンタノイル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(2-メトキシ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[2-(1-フェニル-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[4-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[(2-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3-フェニル-ウレイド)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(3-フェニル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[4-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(第3-ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[ペンタノイル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
rac{2-[1-(ナフタレン-1-カルボニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[5-ニトロ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-ベンゾイルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-フェニルアセチルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(4-フェノキシ-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-フェニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(2-ジフェニルアセチルアミノ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac(2-{3-[(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-フェニル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(1,2-ジオキソ-2-エチルオキシ-エチルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-4-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸およびその8-メチル位置異性体;
{2-[3-(第3-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[(2-メチルオキシカルボニル-フラン-5-イル)-メチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[ジフェニルアセチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[4-(メチル-フェニル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[4-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{5-クロロ-2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸およびその6-クロロ位置異性体;
(2-{3-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-オクタノイルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(3-フェニル-アクリロイルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[(5-メチルオキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-メチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[6-ヨード-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac.{2-[3-(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(4-ピペリジン-1-イル-フェニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[1-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-3-プロピル-ウレイド]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-シクロペンチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ブテ-3-エニルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(2-フェニルアミノ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[(1-エチルオキシカルボニル-インダゾール-3-イル)-オキシ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(3-ペンタノイルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-エチルオキシカルボニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1-シクロプロピル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸およぼ[2-(3-ベンジルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸。
rac{2-[1-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(3-フェニル-アクリロイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-5,6-ジメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-メチルオキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-((R)-1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5,6-ジフルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{5-フルオロ-2-[1-(フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-メタンスルホニル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-6-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-アセチル-2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-ホルミル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac2-[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸;
[2-(5-ブチルカルバモイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-ベンジルカルバモイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[5-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2-メトキシ-ベンジルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-ジエチルカルバモイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{5-フルオロ-2-[1-(フラン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{5-フルオロ-2-[1-(2-フェニル-エテンスルホニル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-ブトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[5-アセチル-2-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-ベンゾイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-フルオロ-2-(6-メトキシ-3-オキソ-インダン-5-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-エトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-プロポキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸および
rac[2-(5-アセチル-2-メトキシ-フェニルメタンスルフィニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸。
[2-(1-ブチリル-ピペリジン-4-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-イソプロピルオキシカルボニル-6-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[1-(プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[2-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[1-(チオフェン-2-スルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸
rac[2-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(トルエン-4-スルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-メチルオキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5,6-ジメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5,6-ジメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-メチルオキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-4,6-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-4,6-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-4,6-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(4-メチルオキシカルボニル-オキサゾール-2-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-((S)-1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[5-(1-ヒドロキシ-エチル)-2-メトキシ-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{2-[2-メトキシ-5-(1-メトキシ-エチル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-メチルオキシカルボニル-6-フェニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[5-(ベンジル-エチル-カルバモイル)-2-メトキシ-ベンジルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-メトキシ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[2-(1-ブチリル-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac[5-フルオロ-2-(1-オクタノイル-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{5-フルオロ-2-[1-(3-フェニル-プロピオニル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac[5-フルオロ-2-(1-フェニルアセチル-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
rac{2-[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
rac{5-フルオロ-2-[1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[5-フルオロ-2-(3-メトキシ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(S)-[5-フルオロ-2-(1-ベンジルオキシカルボニル-アゼチジン-2-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸および
[5-フルオロ-2-(1-ベンジルオキシカルボニル-アゼチジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸。
メチル[2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル[2-(4-クロロ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
メチル[2-(5-ニトロ-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
エチル(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
メチル(2-エチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
エチル[2-(1,3,7-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
エチル{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩(米国特許5,504,082)および
メチル{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩(米国特許5,504,082)。
第3-ブチル[2-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル(2-ヘキシルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-ペンチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-ブテ-3-エニルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
rac第3-ブチル[2-(1-フェニル-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル(2-シクロペンチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
rac第3-ブチル[2-(1-メチルオキシカルボニル-1-フェニル-メチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
rac第3-ブチル[2-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
rac第3-ブチル[2-(1-メチル-2-オキソ-2-フェニル-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-フェネチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-フェニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(4-フェノキシ-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(1-エチルオキシカルボニル-インダゾール-3-イル)-オキシ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(4-フェノキシ-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(5-エチルオキシカルボニル-ペンチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-エチルオキシカルボニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[4-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-5-オキソ-ペンチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[4-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[4-(メチル-フェニル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[4-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-ブチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(2,3-ジヒドロ-1-エチルオキシカルボニル-3-オキソ-インダゾール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[(5-メチルオキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-メチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{[(2-クロロ-4-メチルオキシカルボニル)-ピリジン-6-イル]-メチル-スルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[(2-メチルオキシカルボニル-フラン-5-イル)-メチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[(2-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[(4-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[(5-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[(6-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[(6-メトキシ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-アセチル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
rac第3-ブチル[2-(1-第3-ブチルオキシカルボニル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
rac第3-ブチル[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(第3-ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[第3-ブトキシカルボニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-{[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-第3-ブチルオキシカルボニル-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンジル-第3-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(第3-ブトキシカルボニル-シクロプロピル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(第3-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[第3-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフェニル-エチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンジル-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ブトキシカルボニル-シクロヘキシル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ブトキシカルボニル-シクロヘキシルメチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ペンタノイル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ジフェニルアセチル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(フェニル-フェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-フェニル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンゼンスルホニル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
rac第3-ブチル(2-{3-[(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-フェニル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1,3-ジフェニル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3-ベンジル-1-フェニル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[ペンタノイル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[ジフェニルアセチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[フェニルメタンスルホニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[フェニルアセチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[1-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-3-プロピル-ウレイド]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[ベンゼンスルホニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-{[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-ペンタノイル-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-{ジフェニルアセチル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(4-エチルオキシカルボニルフェニル)-(フェニルアセチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-{ジフェニルプロピオニル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
rac第3-ブチル[2-(3-{(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンジル-ペンタノイル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンジル-ジフェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンジル-フェニルメタンスルホニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンジル-フェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[ベンジル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1-ベンジル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンゼンスルホニル-ベンジル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
rac第3-ブチル(2-{3-[ベンジル-(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(シクロプロピル-ペンタノイル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(ブタン-1-スルホニル)-シクロプロピル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(シクロプロピル-ジフェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(シクロプロピル-フェニルメタンスルホニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(シクロプロピル-フェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[シクロプロピル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1-シクロプロピル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンゼンスルホニル-シクロプロピル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
rac第3-ブチル(2-{3-[(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-シクロプロピル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ペンタノイル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(ブタン-1-スルホニル)-フェネチル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ジフェニルアセチル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(フェネチル-フェニルメタンスルホニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(フェネチル-フェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-フェネチル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1-フェネチル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ベンゼンスルホニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-ペンタノイル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[ジフェニルアセチル-(2,2-ジフェニル-エチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-フェニルメタンスルホニル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-フェニルアセチル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-3-プロピル-ウレイド]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-{ブチルオキシカルボニル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-第3-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-ペンタノイルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ブタン-1-スルホニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-ジフェニルアセチルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-フェニルメタンスルホニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-フェニルアセチルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
rac第3-ブチル{2-[3-(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3-フェニル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-ベンゾイルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(フラン-2-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3-フェニル-アクリロイルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1,2-ジオキソ-2-エチルオキシ-エチルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-{3-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-オクタノイルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(4-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
[3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-フェネチル-塩化アンモニウム
[3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-塩化アンモニウム
[3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-(4-エトキシカルボニル-フェニル)-塩化アンモニウム
ベンジル-[3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-塩化アンモニウム
[3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-シクロプロピル-塩化アンモニウム
[3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-フェニル-塩化アンモニウム
[3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル]-(2,2-ジフェニル-エチル)-塩化アンモニウム
3-(1-第3-ブトキシカルボニルメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-プロピル-塩化アンモニウム
第3-ブチル{2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(2-第3-ブトキシカルボニルアミノ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(2-ブトキシカルボニルアミノ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(2-ジフェニルアセチルアミノ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[2-(3-フェニル-ウレイド)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[6-ヨード-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{5-クロロ-2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩およびその6-クロロ位置異性体
第3-ブチル{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-4-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩およびその8-メチル位置異性体
第3-ブチル(2-ベンジルスルファニル-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{5-ニトロ-2-[2-(4-クロロフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩およびその6-ニトロ位置異性体
第3-ブチル-[5-ニトロ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-5-メチル-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩およびその6-メチル位置異性体;
第3-ブチル[5-シアノ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-シアノ位置異性体;
第3-ブチル[5-シアノ-2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-シアノ位置異性体;
第3-ブチル[5-シアノ-2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-シアノ位置異性体;
第3-ブチル[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-トリフルオロメチル位置異性体;
第3-ブチル[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-トリフルオロメチル位置異性体;
第3-ブチル(2-ベンジルスルファニル-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル[6-ニトロ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその5-ニトロ位置異性体
第3-ブチル[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
第3-ブチル{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
第3-ブチル[5-フルオロ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-フルオロ位置異性体;
第3-ブチル[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-フルオロ位置異性体および
第3-ブチル[5-フルオロ-2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩およびその6-フルオロ位置異性体。
第3-ブチル-(2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル-(2-メルカプト-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル-(2-メルカプト-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(5-ホルミル-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(5,6-ジフルオロ-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-メルカプト-5-メタンスルホニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(5-アセチル-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(4-フルオロ-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(2-メルカプト-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
第3-ブチル(5-フルオロ-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
メチル(6-フルオロ-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;および
racエチル2-(5-フルオロ-2-メルカプト-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピオン酸塩。
a)一般式IIの前躯体を加水分解する、
メチル[2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル[2-(4-クロロ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
メチル[2-(5-ニトロ-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
エチル(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
メチル(2-エチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
エチル[2-(1,3,7-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
エチル{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-
イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;および
メチル{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-
イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
b)下記一般式
下記一般式
L1-CH2COOH
(式中、L1は、離脱基である)の化合物でアルキル化するか、
または、
c) 下記一般式
下記一般式
L2-(CH2)n-C-R5R6R7
(式中、R5-R7およびnは、式Iと同義であり、L2は離脱基である)のアルキル化剤で、
S-アルキル化する、
そして、所望により、式Iの化合物を薬学的に許容可能な塩に変換する。
化学式12の置換1−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼンは、DMSO、EtOHなどのような適切な溶媒中で、50℃から100℃までの上昇した温度においてアミノ酸エステルと反応させることによって化学式13.1の化合物に転換される(McFarlane et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1988,691−696)。テトラヒドロフランのような溶媒中で、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下で水素を用いる引き続く水素化分解は、化学式13.2の置換アニリン誘導体に導き、次いでこれは、チオカルボニルジイミダゾールと反応し、中間体3aを産生する(Wright,J.L.et al.,J.Med.Chem.,2000,43,3408−3419;Breslin,H.J.et al.,J.Med.Chem.1995,38,771−793)。
ここで、R5、R6、およびR7ならびにnは、本明細書中上記に定義した通りであり、ならびに
L2は、ハロ、特にクロロ、ブロモ、またはヨードのような遊離基;メチルスルホン酸、またはp−トルエンスルホン酸のようなアルキルスルホン酸、またはアリールスルホン酸であり;
N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルなどのような溶媒中であり、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基の存在下においてであり;
化学式4の前駆体を与える。
a)公知の方法、例えば、好ましくは、Xが、テトラクロロメタン、クロロホルムなどのような適切な溶媒中のクロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンを表す、N−Xスクシンイミドを用いる、ベンゼンおよびピリジニル誘導体それぞれ6および7のメチル基のハロゲン化(de Meijere,A.et al.,Chem.Ber.1993,126,1635−1641)。
−トリエチルアミンとともにジクロロメタン中の臭化アルキルを使用する、Yeh,C.−M.and Sun,C.−M.Tetrahedron Lett.1999,40,7247−7250;
−水酸化ナトリウム水溶液中の塩化ベンジルを使用する、Kuhler,T.C.et al.,J.Med.Chem.2002,45,4282−4299;
−N,N,−ジイソプロピル−エチルアミンとともにテトラヒドロフラン中のハロゲン化アルキルを使用する、Matthews,C.et al.,J.Chem.Soc,Dalton Trans.,1996,1531−1538;
−N,N,−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムとともに臭化アルキルを使用する、Terashima,K.et al.,Chem.Pharm.Bull 1995,43,1985−1991
−エタノールまたはテトラヒドロフラン中の炭酸カリウムとともに臭化アルキルを使用する、Ram,S.et al.,J.Heterocyclic Chem.,1985,22,1269−1274.
化学式L2−(CH2)n−C−R5R6R7におけるL2がヒドロキシを表す場合、代替方法は、典型的なミツノブ(Mitsunobu)反応条件に従って化学式3の中間体のアルキル化のために適用することができる:化学式3の化合物は、トルエン、またはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、トリアルキル−またはトリアリールホスファン、およびジアルキルアゾジカルボン酸、特にジ−tert−ブチルアゾジカルボン酸のような脱水剤の存在下で、化学式R5R6R7C−(CH2)n−OHの任意に置換されたヒドロキシアルキルと反応する。
−エタノールおよび水の混合物中の二硫化炭素および水酸化カリウムを使用する、Ikeda,K.;Hata,S.−I.;Tanaka,Y.;Yamamomto,T.OPPI Briefs,2000,32,401−405;
−エタノールおよび水の混合物中のエチルキサントゲン酸カリウムを使用する、Kuhler,T.C.;Fryklund,J.;Bergman,N.−A.;Weilitz,J.;Lee,A.;Larson,H.;J.Med.Chem,1995,38,4906−4916;
−水中のエチルキサントゲン酸カリウムおよび水酸化ナトリウムを使用する、Ram,S.;Wise,D.S.;Townsend,L.B.J.Heterocyclic Chem.,1985,22,1269−1274;
−テトラヒドロフラン中のチオカルボニルジイミダゾールを使用する、Wright,J.L.;Gregory,T.F.;Kesten,S.R;Boxer,P.A.;Serpa,K.A.;Meltzer,L.T.;Wise,L.D.;Espitia,S.A.;Konkoy,C.S.;Whittermore,E.R.;Woodward,R.M.;J.Med.Chem.,2000,43,3408−3419。
使用される略語および頭字語
AcOEt:酢酸エチル、AcOH:酢酸、AIBN:2,2’−アゾビスイソブチロニトリル、CDCl3:重水素クロロホルム、CCl4:四塩化炭素、DCE:1,2−ジクロロエタン、DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO−d6:重水素ジメチルスルホキシド、DVB:ジビニルベンゼン、eq.:等量、ESI:電子スプレー電離、Et3N:トリエチルアミン、Et2O:ジエチルエーテル、EtOH:エタノール、g:グラム、h:時間、HCl:塩酸、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、HPLC:高速液体クロマトグラフィー、k:キロ、KH2PO4:リン酸カリウム、K2CO3:炭酸カリウム、1:リットル、μ:マイクロ、m:ミリ、mol:モル、M:モル濃度、MeOH:メタノール、Me:メチル、min:分、MgSO4:硫酸マグネシウム、MS:質量スペクトル分析法、N:溶液の規定度、NaHCO3:炭酸水素ナトリウム、Na2CO3:炭酸ナトリウム、NaOH:水酸化ナトリウム、Na2SO4:硫酸ナトリウム、NH4Cl:塩化アンモニウム、rt:室温、SOCl2:塩化チオニル、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン、tR:保持時間。
−HPLC/MS分析は、光ダイオードアレイ検出器Waters 996およびMicromass ZQ(商標)Waters質量スペクトル分析装置(電子スプレー電離)を装備したWaters 2795 Alliance HPLC装置上で実施した。
LC−1:Xterra(商標)MS C18カラム(50×2.1mm、5μm、Waters)上の分析用HPLC、0.06%ギ酸を含む水(A)および0.06%ギ酸を含むアセトニトリル(B)の直線状勾配、6分間にわたって5%から95%Bまで;流速0.25ml/分、カラム温度30℃、200〜400nmにおける検出を用いる。
調製スケールでの化合物の分離および精製は、Waters 600コントローラー、Waters調製用Xterra(商標)Prep MS C18カラム(19×50 mm、5μm、Waters 2767サンプルマネージャー、Waters 996光ダイオードアレイ検出器、およびMicromass ZQTM Waters質量スペクトル分析装置(電子スプレー電離)を装備したWaters HPLCシステム上で、0.825%ギ酸を含む水(A)および0.825%ギ酸を含むアセトニトリル(B)の勾配、13分間にわたって5%から95%Bまで;流速20ml/分、カラム温度30℃、200〜400nmにおける検出を用いて実施する。
−1H NMRスペクトルは、Varian Mercury 300VX FT−NMRスペクトロメータ上で記録した。化学シフト(δ)は、NMR溶媒の不完全な重水素化から生じるプロトン共鳴に関して低磁場側で100万分の1(ppm)で報告され、例えば、ジメチルスルホキシドについてはδ(H)2.49ppm、クロロホルムについてはδ(H)7.24ppmである。
中間体3−I
tert−ブチル−(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセテート
Migawa,M.T.;Girardet,J.−L.;Walker II,J.A.;Koszalka,G.W.;Chamberlain,S.D.;Drach,J.C;Townsend,L.B.,J.Med.Chem.1998,41,1242−1251に記載されている手順に従って、メタノール(100ml)中のtert−ブチル(2−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセテート(中間体2−I、7g、26.3mmol)およびチオウレア(7.98g、105mmol)の溶液を、2時間還流する。この混合物を冷却し、メタノールの大部分を真空中で除去する。飽和NH4Cl水溶液(150ml)の付加後、得られる水相をEt2Oで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を新宮中で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、表題の化合物(6.46g)を白色粉末として93%で産生する:tR=6.14分(LC−1),ESI−MS(ネガティブ):m/z 263.31[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.50(s,9H,tBu),4.94(s,2H,CH2CO2),6.99−7.05(m,1 H芳香族),7.16−7.24(m,1 H芳香族),10.69(bs,1H,SH)。
中間体2−I
tert−ブチル(2−クロロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アセテート
丸底フラスコ中に、アセトン(100ml)中のK2CO3(9.34g、67.7mmol)、2−クロロベンズイミダゾール(5.16g、33.8mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(6.6g、5ml、33.8mmol)を加える。得られる懸濁液を1時間還流する。粗混合物を濾紙を通して濾過し、水(100ml)を加える。得られる水相を、Et2Oで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色粉末として88%で表題の化合物(7.98g)を産生する:tR=2.20分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 267.2[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.48(s,9H,tBu),4.92(s,2H,CH2CO2),7.24−7.40(m,3H芳香族),7.76−7.80(m,1H芳香族)。
tert−ブチル(2−クロロ−5−ニトロ−ベンズイミダゾール−1−イル)−アセテートおよびその6−ニトロ位置異性体を、同じ手順に従って調製する(収率93%):tR=6.68分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 312.08[M+H]+,310.28[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.50(s,9H,tBu),1.52(s,9H,tBu),5.04および5.06(s,2H,CH2CO2),7.38(d,1 H芳香族),7.86(d,1 H芳香族),8.32−8.40(m,3 H芳香族),8.96(m,1 H芳香族)。
[2−(2−シクロヘキシル−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
TFA/ジクロロメタン(1:1、0.5ml)中のtert−ブチル[2−(2−シクロヘキシル−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体A−01b、42mg、0.13mmol)の溶液を、室温で4時間攪拌する。溶媒を真空中で除去する。粗残渣を、Et2O/ヘプタン(1:1、1ml)中で、固体が沈殿するまで超音波処理する。これをヘプタンですすぎ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:1、1%のAcOHを含有)によって精製し、白色固体として、30%で表題の化合物(12mg)を産生する:tR=6.44分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 319.12[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 317.37[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)0.82−0.94(m,2H),1.09−1.23(m,3H),1.37(m,1H),1.54(q,2H,SCH2CH2),1.68(m,5H),3.34(t,2H,SCH2),4.88(s,2H,CH2CO2),7.22(s,3 H芳香族),7.65(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(2−シクロヘキシル−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
アセトン(0.8ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−l−イル)−アセテート(中間体3−I、53mg、0.2mmol)およびK2CO3(41.4mg、0.4mmol)の懸濁液に、2−シクロヘキシルエチルブロミド(28.8mg、22.6μl)を加える。反応混合物は、5時間の還流で攪拌しながら保ち、次いで、シリカゲルの短い栓の上で濾過する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を調製用HPLCによって精製し、無色油状物として60%で表題の化合物を産生する:tR=7.39分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 321.36[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ(ppm)0.80−0.91(m,2H),1.04−1.23(m,3H),1.35(s,9H,tBu),1.35(m,1H),1.54−1.72(m,6H),1.83(br.s,1H),3.32(t,2H,SCH2),4.65(s,2H,CH2CO2),7.07−7.17(m,3 H芳香族),7.61(m,1 H芳香族)。
rac[2−(1−フェニル−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−l−イル]−酢酸
rac tert−ブチル[2−(l−フェニル−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−l−イル]−アセテート(前駆体B−01b、46.5mg、0.13mmol)の溶液を、TFA/ジクロロメタン(1:1、4.0ml)に溶解し、3時間室温で攪拌する。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、黄色油状物として67%収率で表題の化合物(26.7mg)を与える:tR=5.50分(LC−1),MS(ポジティブ):m/z 313.03[M+H]+,MS(ネガティブ):m/z 311.16[M−H]+;1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.72(d,2H,CHCH 3),4.76(s,2H,CH2CO2),5.03(m,2H,SCH2),7.10(m,2 H芳香族),7.23−7.32(m,3 H芳香族),7.36(m,3 H芳香族),7.54(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(1−フェニル−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
アセトン(3ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、50mg、0.19mmol)、1−ブロモメチル−ベンゼン(38.5mg、28.5μl、0.2mmol)およびK2CO3(52mg、0.38mmol)の混合物を、還流で一晩攪拌する。この懸濁液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。真空中での溶媒の蒸発および高真空下での乾燥は、わずかに黄色の油状物として、表題の化合物を定量的に産生する。この物質は、さらなる精製なしで次の段階において使用する。tR=7.45分(LC−1),MS(ポジティブ):m/z 369.21[M+H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.36(s,9H,tBu),1.73(d,3H,Me),4.94(m,2H,CH2CO2),5.09(q,1H,SCHMePH),7.16−7.20(m,2 H芳香族),7.26−7.36(m,3 H芳香族),7.44−7.50(m,3 H芳香族),7.61(m,1 H芳香族)。
[2−(2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
tert−ブチル[2−(2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体C−01b、20mg、0.05mmol)の溶液を、TFA/ジクロロメタン(1:1、4.0ml)中で、室温にて一晩攪拌する。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、白色固体として94%で表題の化合物(16.0mg)を産生する:tR=5.27分(LC−1),MS(ポジティブ):m/z 329.22[M+H]+,MS(ネガティブ):m/z 327.20[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)3.82(s,3H,OCH3),4.51(s,2H,SCH2),4.92(s,2H,CH2CO2),6.89(t,1 H芳香族),7.04(d,1 H芳香族),7.18(m,2 H芳香族),7.30(t,1 H芳香族),7.40(d,1 H芳香族),7.50(m,1 H芳香族),7.61(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
tert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−1、30mg、0.11mmol)および2−メトキシベンジルクロリド(17.8mg、15.8μl、0.11mmol)を含むアセトン(3ml)中のK2CO3(31.4mg、0.23mmol)の懸濁液を、室温で一晩攪拌する。セライト上の濾過および真空中での溶媒の蒸発は、黄色油状物の62%での純粋な化合物(27mg)を与える:tR=7.47分(LC−1)、MS(ポジティブ):m/z 385.20[M+H]+;1HNMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.37(s,9H,tBu),3.90(s,3H,OCH3),4.53(s,2H,SCH2),4.92(s,2H,CH2CO2),6.87(t,1 H芳香族),7.03(d,1 H芳香族),7.21(m,2 H芳香族),7.28(t,1 H芳香族),7.40(d,1 H芳香族),7.50(m,1 H芳香族),7.64(m,1 H芳香族)。
{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
tert−ブチル{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体D−01b、33mg、0.79mmol)を、TFA/ジクロロメタン(1:1、0.8ml)中で、室温で3時間攪拌する。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:1;次いで純粋なAcOEt)によって精製し、白色固体として、95%で表題の化合物(27mg)を産生する:tR=5.73分(LC−1),MS(ポジティブ):m/z 362.8[M+H]+,MS(ネガティブ):m/z 360.8[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)3.88(m,2H,SCH2),4.22(t,2H,OCH2),4.88(s,2H,CH2CO2),6.54(d,2H,H芳香族),7.12(d,2 H芳香族),7.32−7.46(m,3 H芳香族),7.82(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(2−フェノキシ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
アセトン(0.8ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、53mg、0.2mmol)、1−(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(48.3mg、0.22mmol)およびK2CO3(41.4mg、0.3mmol)の混合物を、3時間還流する。この懸濁液を室温まで冷却し、シリカゲルの短いパッドを通して濾過する。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、無色油状物として表題の化合物を得る。この物質を、さらなる精製なしで次の段階において使用した:tR=2.55分(LC−2),MS(ポジティブ):m/z 385.2[M+H]+;1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1.48(s,9H,tBu),3.96(m,2H,SCH2),4.48(t,2H,OCH2),4.90(s,2H,CH2CO2),6.90(d,2 H芳香族),7.24−7.38(m,5 H芳香族),7.86(m,1 H芳香族)。
[2−(5−エチルオキシカルボニル−ペンチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
TFA/ジクロロメタン(1:1、2ml)中のtert−ブチル[2−(5−エチルオキシカルボニル−ペンチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体E−01b、44mg、0.11mmol)の溶液を室温で3時間攪拌する。溶媒を気流下で除去する。固体残渣をEt2O(2ml)に懸濁し、超音波処理する。濾過、Et2Oを用いるすすぎ、および高真空下での乾燥は、白色固体として85%収率で表題の化合物(32mg)を産生する:tR=5.33分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 351.07[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 349.22[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.25(t,3H CH3),1.44(s,9H,tBu),1.32−1.44(m,2H),1.52−1.70(m,4H),2.24(t,2H,CH2C=O),3.24(t,2H,SCH2),4.10(q,2H,OCH2),4.15(br.s,1H,CO2H),4.86(s,2H,CH2CO2),7.24(s,3 H芳香族),7.63(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(5−エチルオキシカルボニル−ペンチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
tert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、52mg、0.2mmol)、6−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル(49mg、39μl、0.22mmol)およびK2CO3(55mg、0.4mmol)の混合物をアセトン(2ml)中で5時間還流し、室温で一晩攪拌した。真空中での溶媒の蒸発は残渣を与え、これをシリカゲル上でのフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製し(AcOEt/ヘプタン、25:75)、無色油状物として68%で表題の化合物(55mg)を産生する:tR=7.24分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 407.23[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ)405.22[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.25(t,3H CH3),1.44(s,9H,tBu),1.48(m,2H),1.66(クイント.,2H),1.79(クイント.,2H),2.30(t,2H,CH2C=O),3.38(t,2H,SCH2),4.10(q,2H,OCH2),4.73(s,2H,CH2CO2),7.17−7.25(m,3 H芳香族),7.69(m,1 H芳香族)。
{2−[4−(メチル−フェニル−カルバモイル)−ブチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
tert−ブチル{2−[4−(メチル−フェニル−カルバモイル)−ブチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体F−01b、25.6mg、0.06mmol)を、TFA/ジクロロメタン(1:1、3ml)中に溶解し、室温で3時間攪拌する。真空中での溶媒の蒸発および高真空下での乾燥は、黄色油状物として87%で表題の化合物(19.4mg)を産生する:tR=5.20分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 398.20[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 396.19[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.56(m,4H,CH2CH2),2.05(m,2H,CH2C=O),3.14(s,3H,NMe),3.22(m,2H,SCH2),5.00(s,2H,CH2CO2),7.18−7.32(m,5 H芳香族),7.38(m,2 H芳香族),7.53(m,2 H芳香族)。
tert−ブチル{2−[4−(メチル−フェニル−カルバモイル)−ブチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート
アセトニトリル(3ml)中の5−ブロモバレリルクロリド(24.8mg、16.6μl、0.12mmol)およびK2CO3(31.2mg、0.23mmol)の懸濁液に、N−メチルアニリン(14.5mg、14.7μl、0.14mmol)を加える。1時間の攪拌後、tert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、30mg、0.11mmol)を加え、得られる混合物を一晩還流する。粗懸濁液をフリット漏斗上で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。粗黄色油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3%のEt3Nを含む、AcOEt/ヘプタン、2:1)によって精製し、黄色がかった油状物として75%で表題の化合物(38.4mg)を産生する:tR=6.84分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 455.46[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 452.19[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.38(s,9H,tBu),1.56(m,4H,CH2CH2),2.03(m,2H,CH2C=O),3.17(m,2H,SCH2),3.31(s,3H,NMe),4.92(s,2H,CH2CO2),7.12−7.16(m,2 H芳香族),7.26−7.30(m,3 H芳香族),7.36−7.46(m,3 H芳香族),7.51(m,1 H芳香族)。
{2−[3−(2,3−ジヒドロ−1−エチルオキシカルボニル−3−オキソ−インダゾール−2−イル)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
tert−ブチル{2−[3−(2,3−ジヒドロ−1−エチルオキシカルボニル−3−オキソ−インダゾール−2−イル)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体G−01b、63.8mg、0.1mmol)を、TFA/ジクロロメタン(1:1、2ml)中で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去する。粗生成物をクロロホルム中に取り(1ml)、脱脂綿上で濾過する。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下で乾燥させる。これは、無色油状物として、11%で表題の化合物(6mg)を産生する:tR=2.24分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 455.11[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 453.22[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.31(t,3H,CH3),2.03(クイント.,2H,CH2CH2N),3.18(m,2H,SCH2),4.23(t,2H,CH2N),4.36(q.,2H,OCH2),4.94(s,2H,CH2CO2),7.10−7.15(m,2 H芳香族),7.39(t,1 H芳香族),7.46(m,2 H芳香族),7.70−7.78(m,2 H芳香族),7.87(d,1 H芳香族)。
tert−ブチル{2−[3−(2,3−ジヒドロ−1−エチルオキシカルボニル−3−オキソ−インダゾール−2−イル)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート
アセトン(1ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、66mg、0.25mmol)、2−(3−クロロ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−カルボン酸エチルエステル(アルキル化 G−01d、70mg、0.25mmol)、ヨウ化カリウムの少量の結晶、およびK2CO3(69mg、0.5mmol)の混合物を一晩還流する。気流下での溶媒の蒸発は残渣を与え、これは、シリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、3:2)によって精製し、無色油状物として表題の化合物を産生する:tR=2.75分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 511.15[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.37(s,9H5 tBu),1.37(t,3H,CH3),2.14(クイント.,2H,CH2CH2N),3.28(m,2H,SCH2),4.30−4.40(m,4H),4.69(s,2H,CH2CO2),7.10(m,3 H芳香族),7.26(t,1 H芳香族n),7.55(m,2 H芳香族),7.81(t,2 H芳香族)。
2−(3−クロロ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−カルボン酸エチルエステル
乾燥DMF(10ml)中に溶解した3−オキソ−2,3−ジヒドロ−インダゾール−1−カルボン酸エチルエステル(410mg,2mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%w/w、120mg、3mmol)を加える。得られる濁った溶液を室温で1時間攪拌させ、乾燥DMF(2ml)中のヨウ化塩化プロパン(268μl、2.5mmol)の溶液に、不活性雰囲気下でシリンジを介して滴下して加える。得られる溶液を室温で一晩攪拌する。水の付加および減圧下での蒸発によって、大部分のDMFを粗混合物から除去する。残渣をAcOEt(25ml)に溶解し、得られる有機相を水で3回、ブラインで1回洗浄し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、2:3)によって精製して、表題の化合物(78mg)を、無色油状物として15%で産生し:tR=2.17分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 283.05[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.38(t,3H,CH3),2.08(クイント.,2H,CH2CH2N),3.42(t,2H,CH 2Cl),4.25(t,2H,NCH 2),4.39(q,2H,OCH 2CH3),7.22(t,1 H芳香族),7.53(t,1 H芳香族),7.79(t,2 H芳香族)、そして3−(3−クロロ−プロポキシ)−インダゾール−1−カルボン酸エチルエステル(125mg)を、無色油状物として24%で産生する:tR=2.49分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 283.05[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.44(t,3H,CH3),2.26(クイント.,2H,CH 2CH2N),3.71(t,2H,CH2Cl),4.49(q,2H,OCH 2CH3),4.59(t,2H,OCH 2CH2),7.20(t,1 H芳香族),7.46(t,1 H芳香族),7.59(d,1 H芳香族),8.02(d,1 H芳香族)。3−(3−クロロ−プロポキシ)−インダゾール−1−カルボン酸エチルエステルは、前駆体D−06bの調製におけるアルキル化剤D−06dとして使用する。
[2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
TFA/ジクロロメタン(1:1、2ml)中のtert−ブチル[2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体H−01b、31mg、0.075mmol)の溶液を室温で4時間攪拌する。溶媒を気流下で除去する。固体残渣をEt2O(2ml)に懸濁し、超音波処理する。濾過、Et2Oを用いるすすぎ、および高真空下での乾燥は、白色固体として表題の化合物(19.6mg)を73%で産生する:tR=5.52分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 357.25[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 355.29[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)3.83(s,3H,OMe),4.65(s,2H,SCH2),4.92(s,1H,CH2CO2),7.15−7.21(m,2 H芳香族),7.42−7.48(m,2 H芳香族),7.57(m,1 H芳香族),7.72(d,1 H芳香族),7.81(d,1 H芳香族),8.05(s,1 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
アセトン(4ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、264mg、1mmol)、3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(252mg、1.1mmol)およびK2CO3(276mg、2mmol)の混合物を、2.5時間室温で攪拌する。この懸濁液を室温まで冷却し、脱脂綿を詰めた漏斗で濾過する。真空中での溶媒の蒸発は残渣を与え、これをシリカゲル上でのフラッシュ−クロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:3)によって精製し、無色シロップとして、表題の化合物(310mg)を75%で産生する:tR=7.19分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 413.3[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.42(s,9H,tBu),3.92(s,3H,OMe),4.65(s,2H),4.69(s,1H),7.19−7.26(m,3 H芳香族),7.36(t,1 H芳香族),7.59(d,1 H芳香族),7.73(m,1 H芳香族),7.92(d,1 H芳香族),8.06(S,1 H芳香族)。
4−ブロモ−3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
Puls,C;Stolle,A.;de Meijere,A.,Chem.Ber.1992,1635−1641およびLew,A.;Chamberlin,A.R.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,3267−3272に記載される通りである。CCl4(5ml)中の4−ブロモ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(1g、4.37mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(855mg、4.8mmol)の溶液を2時間還流する。AIBN(20mg、0.12mmol、3%)を加え、混合物を2時間還流する。このプロセスを2回反復し、反応混合物を一晩還流する。溶媒を蒸発させ、黄色の残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:9)によって精製し、表題の化合物および4−ブロモ−3,3−ジブロモメチル−安息香酸メチルエステルの(2:1)混合物を無色固体として産生し、これをさらなる精製なしで次の段階において使用する:tR=2.31分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 308.99[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)3.92(s,3H,OCH 3),4.60(s,CH 2Br),7.65(d,1 H芳香族),7.79(m,1 H芳香族),8.10(d,1 H芳香族)。
rac[2−(1−ブチリル−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
rac[2−(ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸塩酸塩(前駆体I−00a、10mg、0.03mmol)をジクロロメタン(1ml)中に懸濁し、続いて、Et3N(12.88mg、16.6μl、0.10mmol)ならびに塩化ブチリル(3.42mg、3.35μl、0.04mmol)を加える。得られる混合物を室温で30分間攪拌する。次いで、水(1ml)を加え、粗酸をジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。真空中での溶媒の蒸発は、6mgの茶色油状物を与える。これをEt2O(1ml)に懸濁し、固形物が形成するまで超音波処理する。この固形物をエーテルですすぎ、真空下で乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物(5.9mg)を55%で産生する:tR=1.68分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 376.25[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 374.21[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6,100℃):δ(ppm)0.86(t,3H,CH2CH 3),1.27−1.44(m,2H),1.54(td,2H,CH 2CH3),1.68(m,IH),1.79−1.95(m,2H),2.25(t,2H,CH2C=O),2.81(bm,2H,SCH 2),3.32(d,2H,CHCH 2N),3.65(bm,2H,CH2CH 2N),4.97(s,2H,CH2CO2),7.18(m,2 H芳香族),7.44(m,1H芳香族),7.54(m,1 H芳香族)。
rac[2−(ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸塩酸塩
Et2O(2ml)中の2M HCl溶液に、rac tert−ブチル[2−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体I−00b、36mg、0.08mmol)を加える。この混合物を室温で4時間攪拌する。沈殿した固体を濾過し、Et2Oですすいで、わずかに黄色の固体として表題の化合物を定量的に産生する。
rac tert−ブチル[2−(1−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
tert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、792mg、3mmol)、3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(838mg、3.9mmol)およびトリフェニルホスファン(1021mg、3.9mmol)を、乾燥THF(20ml)中で不活性雰囲気下、0℃にて溶解および攪拌する。ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレート(690mg、3mmol)を、同じ条件下で溶液に加える。最初の深い黄色が10分後に消失する。この反応混合物を、一晩ゆっくりと室温まで温める。真空中での溶媒の蒸発およびシリカゲル上の2回のクロマトグラフィーでの精製(AcOEt/ヘプタン、1:4)は、無色シロップとして表題の化合物(552mg)を38%で提供する:tR=7.66分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 462.32[M+H]+;1H−NMR(DMSO−d6 100℃において):δ(ppm)1.36(s,9H,tBu),1.40(m,2H),1.42(s,9H,tBu),1.58(m,1H),1.75(m,1H),1.85(m,1H),2.85(m,2H,SCH2),3.24(m,2H,NCH2),3.67(m,1H,NCH2),3.86(m,1H,NCH2),4.96(m,2H,CH2CO2),7.14(m,2 H芳香族),7.46(m,1 H芳香族),7.53(m,1 H芳香族)。
rac tert−ブチル[2−(1−ブチリル−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
アセトン(10ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(前駆体3−I、1g、3.79mmol)、1−(3−クロロメチル−ピペリジン−1−イル)−ブタン−1−オン(アルキル化剤I−01d、771mg、3.79mmol)およびK2CO3(1.05g、7.58mmol)の懸濁液を36時間還流する。粗混合物をフリット漏斗上で濾過し、溶媒を真空中で除去する。得られる茶色のガム状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、3:7〜1:1)によって精製し、無色油状物として表題の化合物(802mg)を49%で産生する:tR=2.19分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 432.24[M+H]+。
1−(3−クロロメチル−ピペリジン−1−イル)−ブタン−1−オン
乾燥クロロホルム(10ml)の溶液中の1−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブタン−1−オン(出発物質I−01e、1.33g、7.20mmol)を、氷冷バスを用いて0℃まで冷却する。乾燥クロロホルム(10ml)中のSOCl2(1.43g、876μl、12mmol)の溶液を滴下して加える。この混合物を、還流で30分間攪拌する。この溶液を室温まで冷却し、SOCl2(0.48g、0.3ml、4.1mmol)を滴下して加え、得られる溶液をさらに還流で30分間攪拌する。減圧下での溶媒の蒸発は茶色の液体を与え、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、35:65)によって精製し、無色液体として表題の化合物(1.15g)を78%で産生する:1H−NMR(CDCl3):生成物は回転異性体の(1:1)混合物である:δ(ppm)0.95(t,3H,CH3),1.33−1.54(m,2H),1.58−1.95(m,3H),1.68(クイント.,1H,CH 2CH2CH3),2.32(dd,2H,CH2C=O),2.60(t,0.5H),2.83(t,0.5H),2.99(m,2H),3.36−3.55(m,2H),3.77(d,0.5 H),3.93(d,0.5 H),4.30(d,0.5 H),4.54(d,0.5 H)。
1−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブタン−1−オン
水(30ml)中のピペリジン−3−イル−メタノール(2.3g、20mmol)の溶液に、NaOH(1.2g、30mmol)をゆっくりと加える。全体の溶解後、塩化ブチリル(2.15g、2.11ml、20.2mmol)を滴下しながらゆっくりと加える。得られる混合物を室温で一晩攪拌する。水相をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去し、無色油状物として表題の化合物(2.48g)を66%で産生し、これは静置すると固化する:tR=1.52分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 208.00[M+Na]+;1H−NMR(CDCl3):この生成物は回転異性体の(1:1)混合物である:δ(ppm)0.92(t,3H,CH3),1.21(m,0.5 H),1.33−1.52(m,2H),1.57−1.84(m,5H),2.26−2.32(m,2H,CH2C=O),2.74(dt,0.5H),2.87(dd,0.5H),3.10(dd,1H),3.26(ddd,1H),3.39−3.45(m,1.5 H),3.51−3.59(m,1H),3.91(dd,1 H),4.29(dt,0.5 H)。
{2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル}−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
tert−ブチル{2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体J−01b、12.7mg、0.025mmol)を、0.2M NaOH水溶液(0.67ml)中に懸濁する。THF(1.3ml)の付加後、得られる溶液を室温で一晩攪拌する。次いで、これを1M HCl水溶液(3.35ml)、水(2ml)およびジクロロメタン(3ml)で処理する。相を分離し、減圧下でジクロロメタンを除去する。高真空下での乾燥は、純粋な表題の化合物を産生する:tR=2.12分(LC−2),ESI−MS(ネガティブ):m/z 470.47[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ1.31(s,9H,tBu),1.88(クイント.,2H,SCH2CH 2),2.73(m,2H,CH 2Ph),3.24(t,2H),3.28−3.36(m,4H),4.94(s,2H,CH2CO2),7.13(m,5 H芳香族),7.23(t,2 H芳香族),7.42−7.50(m,2 H芳香族)。
tert−ブチル{2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート
2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール(前駆体J−01c、239mg、0.58mmol)、tert−ブチルブロモアセテート(136mg、103μl、0.70mmol)および炭酸セシウム(227mg、0.70mmol)を乾燥DMF(6ml)中に溶解し、室温で1時間攪拌する。N−(2−メルカプトエチル)アミノメチルポリスチレン(1.4mmol/g、0.5g、0.36mmol)を加え、粗混合物を室温で1時間攪拌する。濾過および真空中での溶媒の除去後、粗生成物をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、表題の化合物を得る:tR=2.79分(LC−2),ESI−MS(ネガティブ):m/z 526.61[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.46(s,18H,2xtBu),2.00(m,2H,SCH2CH 2),2.85(m,2H,CH 2Ph),3.26−3.85(m,6H),4.77(s,2H,CH2CO2),7.44−7.59(m,8 H芳香族),7.94(m,1 H芳香族)。
{2−[3−(ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
tert−ブチル{2−[3−(ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体K−01b、200mg、0.38mmol)の溶液を、TFA/ジクロロメタン(1:1、3ml)に溶解する。得られる溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、固形物が形成するまで粗生成物をEt2O(2ml)中で粉砕する。これを濾過し、Et2Oで徹底的に洗浄し、そして高真空下で乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(179mg)を定量的に産生する:tR=6.82分(LC−1),ESI−MS(ネガティブ):m/z 470.19[M−H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 468.32[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)0.82(t,3H,CH2CH3),1.29(m,2H,CH2CH3),1.48(クイント.,2H,OCH2CH2),1.71(m,2H,SCH2CH2),2.67(bs,2H,PhCH2),3.12(m,4H),3.26(bs,2H,PhCH2CH2N),3.94(bs,2H,OCH2),4.77(s,2H,CH2CO2),7.05(s,2 H芳香族),7.08−7.18(m,6 H芳香族),7.53(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル{2−[3−(ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート
は、J−01cの代わりにK−01cを使用して、前駆体J−01bについて記載された手順と類似して一般的に調製される。
アセトン(4ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、290mg、1.1mmol)およびK2CO3(304mg、2.2mmol、2等量)の懸濁液に、(3−クロロ−プロピル)−フェネチル−カルバミン酸ブチルエステル(アルキル化剤K−01d、387mg、1.3mmol)およびヨウ化カリウムの少量の結晶を加える。得られる混合物を、一晩の還流で攪拌する。これを冷却し、フリット漏斗上で濾過する。真空中での蒸発は粗油状物を与え、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、15:85)によって精製し、白色固体として表題の化合物(210mg)を36%で産生する:tR=8.25分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 526.28[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 524.14[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)0.95(t,3H,CH2CH3),1.42(m,2H,CH2CH3),1.46(s,9H,tBu),1.62(クイント.,2H,OCH2CH2),2.01(m,2H,SCH2CH2),2.85(bs,2H,PhCH2),3.34(m,2H),3.45(m,2H,SCH2CH2CH2N),4.08(bs,2H,OCH2),4.74(s,2H,CH2CO2),7.14−7.30(m,8 H芳香族),7.64(ms,1 H芳香族)。
2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール
フェネチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1107mg、5.0mmol)を、乾燥DMF(7.75ml)中に溶解する。この溶液に、水素化ナトリウム(オイル中60%w/w、302mg、7.55mmol)を激しい攪拌下で加え、攪拌を30分間継続する。次いで、1−クロロ−3−ヨード−プロパン(250mg、5.0mmol)をこの溶液に滴下し、続いて、室温で2時間攪拌し、さらに50℃で1時間攪拌する。加熱の停止、および1H−ベンゾイミダゾール−2−チオエートナトリウム(1722mg、10mmol)の添加後、この混合物を室温で一晩攪拌する。すべてのDMFを真空中で蒸発させ、残りの粗生成物をDCEに溶解する。この有機相を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を与え、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:9〜1:1)によって精製し、無色油状物として表題の化合物(289mg)を14%で産生する:tR=2.24分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 412.43[M+H]+,MS(ネガティブ):m/z 410.46[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.48(s,9H,tBu),1.89(br.s,2H,SCH2CH 2),2.83(t,2H,PhCH 2CH2N),3.09(br.s,2H),3.26(br.s,1H),3.42(t,2H,PhCH2CH 2N),3.47(br.s,2H),7.13−7.30(m,7 H芳香族),7.52(m,2H)。
(3−クロロ−プロピル)−フェネチル−カルバミン酸ブチルエステル
氷冷バス中で0℃まで冷却した乾燥DMF(20ml)中のフェネチル−カルバミン酸ブチルエステル(3.9g、17.64mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(オイル中60%w/w、705mg、17.64mmol)を加える。付加が完了した後、得られるスラリーは室温で30分間攪拌される。次いでこれは、0℃まで再度冷却され、ヨードクロロプロパン(9.0g、4.73ml、44.1mmol)を5分間にわたって加える。このスラリーを室温で一晩攪拌する。水をpH=7まで加え、水相をAcOEtで2回抽出する。合わせた有機相を水/ブライン(1:1)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で蒸発させ、ある程度のDMFを含む5gの黄色油状物を与える。これを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:1)によって精製し、無色油状物として表題の化合物(1.45g)を30%で産生する:tR=7.77分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 298.18[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)0.96(t,3H,CH3),1.40(m,2H,CH2CH2),1.64(m,2H,CH2CH2),1.99(m,2H,CH 2CH2N),2.87(m,2H,CH 2Ph),3.32(m,2H,CH 2N),3.46−3.53(m,4H),7.16−7.22(m,3 H芳香族),7.24−7.32(m,3 H芳香族)。
{2−[3−(ペンタノイル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
TFA/ジクロロメタン(1:1、1.5ml)中のtert−ブチル{2−[3−(ペンタノイル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体Q−01b、5.5mg、0.01mmol)の溶液を、室温で3時間攪拌した。トルエン(2ml)を反応混合物中に加え、溶媒を真空中で蒸発させ、表題の化合物を産生する:tR=2.17分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 454.55[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 452.57[M−H]+;1H−NMR(100℃においてDMSO−d6):δ(ppm)0.80(t,3H,CH2CH3),1.19(m,2H,CH2CH3),1.31−1.46(m,2H,CH2CH2CH3),1.93(m,2H,CH2CH2N),2.09(m,1H,COCHa),2.27(m,1H,COCHb),2.71−2.81(m,2H,CH2Ph),3.24−3.34(m,2H),3.37−3.51(m,4H),5.01(m,2H,CH2CO2),7.15−7.28(m,7 H芳香族),7.53(m,2 H芳香族)。
tert−ブチル{2−[3−(ペンタノイル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート
[3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−フェネチル−アンモニウムクロリド(前駆体U−01b、11.6mg、0.025mmol)およびEt3N(12.2mg、17.2μl、0.1mmol)を、1,2−ジクロロエタン(0.2ml)に溶解する。この溶液に、塩化バレリル(9mg、8.95μl、0.075mmol)を加え、攪拌を2時間継続する。次いで、1,2−ジクロロエタン(0.4ml)およびトリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(3.4mmol/g、22mg、0.075mmol)を加える。30分間の振盪後、樹脂を濾過して除く。次いで、メチルイソシアネートポリスチレン(2.5mmol/g、30mg、0.075mmol)ならびに、1,2−ジクロロエタン(0.5ml)を加え、得られる懸濁液を2時間攪拌する。これを濾過し、有機濾過物をKH2PO4水溶液(pH=4)および水で洗浄する。最後に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、乾燥まで蒸発させて表題の化合物を産生する:tR=2.62分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 510.49[M+H]+;1H−NMR(100℃においてDMSO−d6):δ(ppm)0.80(t,3H,CH2CH3),1.19(m,2H,CH2CH3),1.37(m,2H,CH2CH2CH3),1.40(s,9H,tBu),1.91(m,2H,CH2CH2N),2.08(m,1H,COCHa),2.24(m,1H,COCHb),2.71−2.83(m,2H,CH2Ph),3.30(m,2H),3.32−3.43(m,4H),4.98(m,2H,CH2CO2),7.12−7.26(m,7 H芳香族),7.50(m,2 H芳香族)。
rac 4−[(3−クロロ−プロピル)−(2−シクロヘキシル−2−フェニル−アセチル)−アミノ]−安息香酸エチルエステル
乾燥DMF(10ml)中の4−(2−シクロヘキシル−2−フェニル−アセチルアミノ)−安息香酸エチルエステル(出発物質N−05e、1g、2.74mmol)および1,3−ヨードクロロプロパン(559mg、294μl、2.74mmol、1等量)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%w/w、72mg、3mmol)を加える。付加が完了した後、得られるスラリーを1時間攪拌する。次いで、同じ量の1,3−ヨードクロロプロパンおよび水素化ナトリウムを再度加え、得られるスラリーを一晩50℃まで加熱する。室温に冷却後、水をpH=7まで加え、水相をAcOEtで2回抽出する。有機相を水/ブライン(1:1)で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させてある程度のDMFを含む黄色油状物を与える。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン/AcOH、1:9:0.5)によって精製し、無色油状物として表題の化合物(365mg)を30%で産生する:tR=8.74分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 442.20[M+H]+。
rac 4−(2−シクロヘキシル−2−フェニル−アセチルアミノ)−安息香酸エチルエステル
塩化チオニル(1.52g、929μl、12.8mmol)および1滴のDMFを含むフラスコに、シクロヘキシルフェニル酢酸(1.87g、8.54mmol)を加える。得られる溶液を1時間攪拌する。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、得られる粗酸塩化物をジクロロメタン(15ml)中で希釈する。この溶液に、ジクロロメタン(15ml)中の4−アミノ−安息香酸エチルエステル(1.41g、8.54mmol)およびトリエチルアミン(1.49ml、1.08g、10.67mmol)の溶液を滴下して加える。得られる混合物を室温で30分間攪拌する。これをジクロロメタンで希釈し、得られる有機相を10%クエン酸水溶液、Na2CO3飽和水溶液、および水で洗浄する。これをNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させる。粗残渣をシリカゲル上で精製し(AcOEt/ヘプタン、1:4)、白色固体として表題の化合物(3.04g)を97%で産生する:tR=8.00分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 366.18[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 364.25[M−H]+。
ペンタン酸(3−クロロ−プロピル)フェネチル−アミド
ジクロロメタン(6ml)中の塩化バレリル(342mg、338μl、2.83mmol)の、0℃に冷却された溶液に、(3−クロロ−プロピル)−フェネチル−アミン(出発物質Q−01e、560mg、2.83mmol)の溶液を加える。無色の溶液は黄色に変わり、2分後に固体が結晶化する。Et3N(315mg、409μl、2.83mmol)の滴下での付加に際して、この溶液は再度無色に変わり、固体は即座に溶解する。この混合物を4時間攪拌し、その時点で固体がなお再び結晶化した。NH4Cl飽和水溶液を加え、有機相を、ある程度の量のNaHCO3の飽和水溶液で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空で乾燥させ、オレンジ色油状物として表題の化合物を産生する:tR=2.48分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 282.07[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)0.86−0.97(m,3H,CH3),1.23−1.44(m,4H,CH 2CH3),1.55(クイント.,1H,CH 2CH2CH3),1.65(クイント.,1H,CH 2CH2CH3),1.95(クイント.,2H,CH 2CH2N),2.03−2.19(m,2H,CH2C=O),2.90(t,2H,CH2Ph),3.35−3.59(m,6H),7.15−7.34(m,2 H芳香族)。
(3−クロロ−プロピル)−フェネチル−アミン
この化合物は、Brinner,K.M.;Kim,J.M.;Habashita,H.;Gluzman,I.Y.;Goldberg,D.E.;Ellman,J.A.,Bioorg.Med.Chem.2002,10,3649,3661において記載されるような手順に従って合成する。
[2−(3−{ブチルオキシカルボニル−[(4−エチルオキシカルボニル)−フェニル]−アミノ}−プロピルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
tert−ブチル[2−(3−{ブチルオキシカルボニル−[(4−エチルオキシカルボニル)−フェニル]−アミノ}−プロピルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体S−01b、233mg、0.41mmol)を、TFA/ジクロロメタン(1:1、5ml)に溶解する。この溶液を室温で一晩攪拌する。真空中での溶媒の蒸発および高真空下での乾燥は、灰色がかった白色の固体として、表題の化合物(206mg)を97%で産生する:tR=6.71分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 514.23[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 512.31[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)0.86(t,3H,CH2CH3),1.25(m,2H,CH2CH3),1.39(t,3H,OCH2CH3),1.50(クイント.,2H,OCH2CH2),1.89(br.t,2H,SCH2CH2),3.38(br.t,2H,SCH2),3.81(m,2H,CH2N),4.04(t,2H,OCH2CH2),4.39(q,2H,OCH2CH3)4.88(s,2H,CH2CO2),7.20(d,2 H芳香族),7.40(m,2H芳香族),7.59(br.s,1H,ac.H),7.71(d,2 H芳香族),8.14(d,2 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(3−{ブチルオキシカルボニル−[(4−エチルオキシカルボニル)−フェニル]−アミノ}−プロピルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
アセトン(3ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、264mg、1mmol)およびK2CO3(276mg、2mmol、2等量)の懸濁液に、4−[ブトキシカルボニル−(3−クロロ−プロピル)−アミノ]−安息香酸エチルエステル(341mg、1mmol)およびヨウ化ナトリウムの少量の結晶を加える。得られる混合物を36時間還流して攪拌する。次いで、これを冷却し、フリット漏斗上で濾過し、すべての固形物の不純物を除去する。真空中での溶媒の蒸発は粗油状物を与え、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:4)によって精製して、白色固体として表題の化合物(280mg)を49%で産生する:tR=8.07分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 570.31[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)0.88(t,3H,CH2CH3),1.25−1.32(m,2H,CH2CH3),1.34(t,3H,OCH2CH3),1.40(s,9H,tBu),1.50(m,2H,OCH2CH2),2.05(クイント.,2H,SCH2CH2),3.38(br.t,2H,SCH2),3.87(m,2H,CH2N),4.06(t,2H,OCH2CH2),4.35(q,2H,OCH2CH3),4.66(s,2H,CH2CO2),7.14−7.24(m,3 H芳香族),7.28(d,2 H芳香族),7.68(m,2 H芳香族),8.00(d,2 H芳香族)。
4−[ブトキシカルボニル−(3−クロロ−プロピル)アミノ]−安息香酸エチルエステル
は、フェネチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに適切なカルバミン酸で置換して、アルキル化剤K−01dについて記載された手順と類似して調製する。これを無色油状物として得る:tR=2.60分(LC−2),MS(ポジティブ):m/z 342.17[M+H]+。
[2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
は、J−01bの代わりに前駆体T−01bを使用して、実施例J−01aについて記載された手順と類似して調製する:tR=1.78分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 366.31[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 364.40[M−H]+。
tert−ブチル[2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
THF(1ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、502mg、1.9mmol)およびDBU(289mg、284μl、1.9mmol)の溶液を、THF(1ml)中の(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(407mg、1.71mmol)の溶液に加える。得られる溶液を室温で2時間攪拌する。これはゆっくりと濁り、望ましくない固形物をフリット漏斗で上で濾過する。この溶液をTHF(2ml)で希釈し、DIPEA(491mg、650μl、3.8mmol)を加える。この混合物を、THF(1ml)中の2−クロロトリチルクロリド樹脂(200〜400メッシュ)、1% DVB(1.0〜1.6mmol/g、475mg、0.76mmol)の懸濁液に注ぎ、3時間攪拌する。この樹脂を濾過し、THFですすぐ。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)で希釈する。この有機相をクエン酸ナトリウム水溶液(pH=4)および水で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。溶媒としてTHFの代わりにジクロロメタンを使用して、同じ精製プロセスを反復する。得られた有機相を、飽和KH2PO4水溶液および水で洗浄する。真空中での溶媒の蒸発は残渣を与え、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:2)によって精製し、無色油状物として表題の化合物(587mg)を73%で産生する:tR=2.41分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 422.50[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.37(s,9H,tBu),1.39(s,9H,tBu),1.74(クイント.2H,CH2CH2N),3.20(dd,2H),3.38(t,2H),4.67(s,2H,CH2CO2),5.82(br.s,1H,NH),7.10−7.29(m,3H芳香族),7.65(m,1H芳香族)。
tert−ブチル[2−(3−ベンゾイルアミノ−プロピルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
ジクロロメタン(0.4ml)中の3−(l−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−プロピル−アンモニウムクロリド(前駆体U−08b、6mg、0.02mmol)の懸濁液に、引き続いてDIPEA(lOmg、15μl、0.085mmol)および塩化ベンジル(3.9mg、3.24μl、0.03mmol)を加え、得られる溶液を室温で1時間攪拌する。トリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(3.4mmol/g、33mg、0.11mmol)を加え、混合物をさらに3時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、無色油状物として表題の化合物を産生する:tR=2.62分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 510.49[M+H]+。
[2−(3−フェネチルアミノ−プロピルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
tert−ブチル{2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体J−01b、5.5mg、0.015mmol)を、TFA/ジクロロメタン(1:1、1.5ml)中に溶解し、室温で1.5時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、純粋な表題の化合物を産生する:tR=1.51分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 370.39[M+H]+;ESI−MS(ネガティブ):m/z 368.42[M−H]+。
[3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−プロピル]−フェネチル−アンモニウムクロリド
tert−ブチル{2−[3−(tert−ブトキシカルボニル−フェネチル−アミノ)−プロピルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体J−01b、199mg、0.38mmol)を、酢酸エチル(1.89ml)中の1M HCl溶液中に溶解する。得られる溶液を室温で1時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗固形物をジクロロメタンに溶解し、得られる有機相を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄する。真空中での溶媒の蒸発およびシリカゲル上での残渣のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、92:8)は、白色固体として表題の化合物(107mg)を61%で産生する:tR=2.62分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 510.49[M+H]+。
{2−[2−(1,3−ジオキソ−l,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−l−イル)−酢酸
は、G−01bの代わりに前駆体V−01bを使用して、実施例G−01aについて記載される手順に類似して調製する:tR=5.21分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 382.15[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 380.20[M−H]+。
[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
tert−ブチル[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体V−02b、28.5mg、0.07mmol)を0.2M NaOH水溶液(2.1ml)に懸濁し、次いでTHF(3.95ml)を加え、最初の濁った懸濁液が清澄な溶液になる。7時間後、1M HCl水溶液(420μl)を加える。この溶液を水(10ml)で希釈し、ジクロロメタン(15ml)で抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、フリット漏斗上で濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。高真空下での残渣の乾燥は、無色固体として表題の化合物(19mg)を77%で産生する:tR=1.74分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 352.17[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 350.20[M−H]+。
tert−ブチル{2−[2−(l,3−ジオキソ−l,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート
は、G−01dの代わりに2−(2−ブロモ−エチル)−イソインドール−1,3−ジオンで置換して、前駆体G−01bについて記載された手順と類似の手順を使用して調製する:tR=6.84分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 438.35[M+H]+。
tert−ブチル[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
0℃に冷却した乾燥THF(2.6ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、1.31g、4.97mmol)の溶液に、乾燥THF(1ml)中のDBU(756.6mg、742.5μl、0.47mmol)を加える。これはペーストを産生し、これを乾燥THF(2.5ml)で希釈する。次いで、乾燥THF(2.6ml)中の(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.17g、5.22mmol)の溶液を加え、得られる混合物を2時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、飽和KH2PO4水溶液(50ml)を加える。生成物をAcOEt(150ml)で抽出し、有機相を水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:12)によって精製し、無色油状物として表題の化合物(1.41g)を69%で産生する:tR=2.35分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 408.27[M+H]+。
tert−ブチル[2−(2−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
tert−ブチル[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体V−02b)を、AcOEt中の3M HClに溶解し、室温で1時間攪拌する。真空中での溶媒の蒸発は、2−(l−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−エチル−アンモニウムクロリドを無色固体として産生する。0℃に冷却した乾燥THF(0.5ml)中のn−ブチルクロロホルメート(14.9mg、14μl、0.11mmol)の溶液に、乾燥THF(0.5ml)中のHOBt(17.3mg、0.11mmol)およびDIPEA(18mg、23.8μl、0.14mmol)の溶液を加える。得られる混合物を10分間攪拌する。次いでこれを、0℃にて乾燥THF(0.7ml)中の2−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−lH−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニル)−エチル−アンモニウムクロリド(30mg、0.09mmol)およびDIPEA(11.2mg、14.9μl、0.09mmol)の溶液に滴下して加える。得られる混合物を室温で1時間攪拌する。次いで、トリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレン(3.4mmol/g、25.6mg)を加え、得られるスラリーを室温で2時間攪拌させ、次いで濾過する。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)で希釈する。この有機相を飽和NaHCO3水溶液および飽和KH2PO4水溶液で1回洗浄する。真空中での溶媒の蒸発は、無色油状物として表題の化合物(17.1mg)を48%で産生する:tR=2.35分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 408.29[M+H]+。
tert−ブチル[2−(2−ブロモ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
THF(1ml)中のtert−ブチル(2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−I、0.5g、1.9mmol)の溶液にDBU(304mg、300μl、2mmol)を加え、得られる混合物を室温で2分間攪拌する。この溶液をジブロモエタン(7.5ml、88mmol)にゆっくりと滴下する。得られる溶液を室温で1時間攪拌する。ジクロロメタン(20ml)の付加後、有機相をクエン酸ナトリウム水溶液(pH=4)、水およびブラインで洗浄する。真空中での溶媒の蒸発は、無色油状物として表題の化合物を産生する:tR=1.43分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 373.23[M+H]+。
[2−(2−フェニルアミノ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
EtOH(0.7ml)中のtert−ブチル[2−(2−ブロモ−エチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(中間体4−I、25mg、0.065mmol)に、アニリン(31.3mg、0.34mmol)を加える。得られる混合物を、70℃で1時間加熱する。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗エステルをTFA/ジクロロメタン(3:2、2ml)に溶解し、室温で2時間攪拌する。真空中での蒸発は粗生成物を与え、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOH、100:7.5)によって精製し、純粋な表題の化合物を産生する:tR=2.11分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 328.33[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 326.34[M−H]+。
{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸およびその6−メチル位置異性体
TFA/ジクロロメタン(1:1、0.5ml)中のtert−ブチル−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテートおよびその6−メチル位置異性体(前駆体(5/6)−Me−D−01b、80.5mg、0.15mmol)の溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。この生成物は、AcOEt/ヘプタン(1:1、1ml)の付加および超音波処理によって固化する。これを濾過し、同じ溶媒で2回すすぎ、次いで高真空下で乾燥させる。表題の化合物およびその6−メチル位置異性体(42mg)を、白色固体として(3:2)混合物として74%の合計の収率で得る:tR=6.32分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 377.18[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 375.24[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.41(s,3H,Me),3.67(t,2H,SCH2),4.30(t,2H,CH 2O),4.96および4.97(s,2H,CH 2CO2),6.97−7.01(m,3 H芳香族),7.27−7.36(m,3 H芳香族),7.44(d,1 H芳香族)。
[5−シアノ−2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸およびその6−シアノ位置異性体
TFA/ジクロロメタン(1:1、1ml)中のtert−ブチル[(5−シアノ−2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−l−イル]−アセテートおよびその6−シアノ位置異性体(前駆体(5/6)−CN−H−01b、20mg、0.045mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をAcOEt/ヘプタン(1:1、1%のAcOHを含む)中で沈殿させ、濾過し、そして高真空下で乾燥する。表題の化合物およびその6−シアノ位置異性体を、白色固体として、(1:1)混合物として、28%の合計の収量で得る(5mg):tR=5.97分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 382.13[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 380.14[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)3.82(s,3H,Me),4.72および4.73(s,2H,SCH2),5.03および5.04(s,2H,CH2CO2),7.44(t,1 H芳香族),7.58(dt,1 H芳香族),7.69−7.76(m,2 H芳香族),7.83(d,1 H芳香族),8.08および8.17(s,1 H芳香族),8.08(m,1 H芳香族)。
[2−(4−エチルオキシカルボニル−ブチルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸およびその6−フルオロ位置異性体
TFA/ジクロロメタン(1:1、2ml)中のtert−ブチル[2−(4−エチルオキシカルボニル−ブチルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテートおよびその6−フルオロ位置異性体(前駆体(5/6)−F−E−03b、24mg、0.075mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、粗混合物をEt2O(1ml)中に取り、超音波処理する。固形物を濾過し、Et2Oで2回すすぎ、そして高真空下で乾燥させる。表題の化合物およびその6−フルオロ位置異性体を、(1:1)混合物として、白色沈殿として、30%の全体の収率で得る(8mg);tR=1.96分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 355.04[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 353.13[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.19(t,3H,CH3),1.72(m,4H),2.36(t,2H,CH2CO),3.32(t,2H,SCH2),4.06(q,2H,CH 2O),5.00および5.02(s,1H,CH2CO2),7.01(dt,1 H芳香族),7.39および7.47(dd,1 H芳香族),7.52(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル−{2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−5−メチル−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテートおよびその6−メチル位置異性体
DMF(2ml)中の2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−5−メチル−ベンゾイミダゾール(中間体5−Me−D−01c、106mg、0.3mmol)、tert−ブチルブロモアセテート(59mg、44.3μl、0.3mmol)およびK2CO3(83mg、0.6mmol)の懸濁液を室温で3時間攪拌する。水の付加後、水相をAcOEtで2回抽出する。合わせた有機相を水/ブライン(1:1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。真空中での溶媒の蒸発および高真空下での残渣の乾燥は、表題の化合物およびその6−メチル位置異性体(131mg)を、無色油状物として、(3:2)混合物として、定量的な最終的な収率で与える。これを精製なしで次の段階において使用する:tR=2.73分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 433.29[M+H]+。
tert−ブチル[5−シアノ−2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテートおよびその6−シアノ位置異性体
アセトン(0.3ml)中の5−シアノ−2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール(中間体5−CN−H−01c、25mg、0.075mmol)、tert−ブチルブロモアセテート(12mg、9μl、0.06mmol)およびK2CO3(30mg、0.155mmol)の懸濁液を、2時間の還流で攪拌する。粗懸濁液を冷却し、AcOEtを溶離液として使用してシリカゲルの短いパッド上で濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させる。表題の化合物およびその6−シアノ位置異性体を、茶色がかった油状物として(1:1)混合物として得、これを精製なしで次の段階において使用する:tR=2.47分(LC−2).ESI−MS(ポジティブ):m/z 438.14.29[M+H]+。
tert−ブチル[2−(4−エチルオキシカルボニル−ブチルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテートおよびその6−フルオロ位置異性体
アセトン(0.5ml)中の2−(4−エチルオキシカルボニル−ブチルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール(中間体5−F−E−03c、44mg、0.15mmol)、tert−ブチルブロモアセテート(31mg、24μl、0.155mmol)およびK2CO3(41mg、0.3mmol)の懸濁液を3時間還流で攪拌する。粗懸濁液を冷却し、シリカゲルの短いパッド上で、溶離液としてAcOEtを使用して濾過する。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、3:7)によって精製する。表題の化合物およびその6−フルオロ位置異性体を、無色固体として(1:1)混合物として得る:tR=7.25分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 411.26[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 408.93[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.25(t,3H,CH3),1.42および1.44(s,9H,tBu),1.79(m,4H),2.34(t,2H,CH2CO),3.36(dd,2H,SCH2),4.12(q,2H,CH 2O),4.70および4.72(s,1H,CH2CO2),6.86および7.01(dd,1 H芳香族),6.94(t,1 H芳香族),7.39および7.56(dd,1H芳香族)。
2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール
Matthews,C.J.;Clegg,W.;Elsegood,M.R.J.;Leese,T.A.;Thorp,D.;Thornton,P.;Lockart,J.C,J.Chem.Soc.Dalton Trans.,1996,1531−1538によって記載された手順に従う。
2−[2−(4−クロロ−フェノキシ)−エチルスルファニル]−5−メチル−ベンゾイミダゾール
アセトン(10ml)中の5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−チオール(492mg、3mmol)、1−(2−ブロモ−エトキシ)−4−クロロ−ベンゼン(777mg、3.3mmol)およびK2CO3(828mg、6mmol)の懸濁液を3時間還流する。これを冷却し、濾紙で濾過する。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、3:7)によって精製し、灰色がかった白色固体として、表題の化合物(530mg)を55%で産生する:tR=2.02分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 319.21[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 317.23[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)2.36(s,3H,Me),3.59(t,2H,SCH2),4.23(t,2H,CH 2O),6.75(d,2H芳香族),6.97(d,1 H芳香族),7.13(d,2 H芳香族),7.18(s,1 H芳香族),7.34(d,1H芳香族)。
5−シアノ−2−(3−メトキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール
アセトン(0.6ml)および3滴のDMF中の5−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−チオール(35mg、0.2mmol)、3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(46mg、0.2mmol)およびK2CO3(55mg、0.4mmol)の懸濁液を2時間還流する。これを冷却し、シリカゲルの短い栓の上で濾過し、AcOEtですすぐ。溶媒を気流下で除去する。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(AcOEt/ヘプタン、1:2)、黄色がかったガム状物として表題の化合物(38mg)を59%で産生する:tR=6.14分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 324.14[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 322.22[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)3.92(s,3H,Me),4.67(s,2H,SCH2),5.29(S,1H,NH),7.36−7.56(m,4H芳香族),7.65(d,1H芳香族),7.94(d,1H芳香族),8.10(S,1H芳香族)。
2−(4−エチルオキシカルボニル−ブチルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール
アセトン(2ml)中の5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−チオール(168mg、1mmol)、5−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル(188mg、0.9mmol、145μl)およびK2CO3(276mg、2mmol)の懸濁液を3時間還流する。これを冷却し、シリカゲルの短い栓の上で濾過し、AcOEtですすぐ。溶媒を真空中で除去する。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(AcOEt/ヘプタン、1:2)、茶色油状物として表題の化合物(190mg)を64%で産生する:tR=1.87分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 297.28[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 295.30[M−H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.25(t,3H,CH3),1.79(br.t,4H),2.36(br.t,2H,CH2CO),3.28(br.t,2H,SCH2),4.14(q,2H,CH 2O),6.93(dt,1H芳香族),7.20(dd,1H芳香族),7.41(dd,1H芳香族)。
(2−ベンジルスルファニル−5−ニトロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸
tert−ブチル(2−ベンジルスルファニル−5−ニトロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(前駆体5−NO2−C−02b、20mg、0.05mmol)をTFA/ジクロロメタン(1:1、0.5ml)に溶解し、室温で2時間攪拌する。溶媒を気流下で蒸発させ、Et2O(1ml)を粗混合物に加える。得られる固形物を濾過し、Et2Oで2回洗浄し、そして高真空下で乾燥して、若干黄色の固体として表題の化合物(10.4mg)を60%で産生する:tR=6.30分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 344.23[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 342.34[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)4.66(s,2H,SCH2),5.07(s,2H,CH2CO2),7.23−7.33(m,3 H芳香族),7.46(dd,2 H芳香族),7.74(d,1 H芳香族),8.13(dd,1 H芳香族),8.44(d,1 H芳香族)。
tert−ブチル(2−ベンジルスルファニル−5−ニトロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)
アセトン(1ml)中のtert−ブチル−(2−メルカプト−5−ニトロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−IIa、31mg、0.1mmol)、臭化ベンジル(18.8mg、13μl、0.11mmol)およびK2CO3(28mg、0.2mmol)の懸濁液を2時間30分還流する。粗混合物をシリカゲルの短いパッド上で濾過し、アセトンですすぐ。真空中での溶媒の蒸発および高真空下での乾燥は、表題の化合物を黄色油状物として産生し、これをさらなる精製なしで次の段階において使用する:tR=7.69分(LC−1),ESI−MS(ポジティブ):m/z 400.28[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)(CDCl3):1.33(s,9H,tBu),4.60(s,2H),4.65(s,2H),7.13(d,2 H芳香族),7.17−7.26(m,3 H芳香族),7.34(m,2 H芳香族),8.12(dd,1 H芳香族),8.55(d,1 H芳香族)。
3−クロロメチル−4−メトキシ−安息香酸イソプロピルエステル
McKillop,A.;Madjdabadi,F.,A.;Long.D.A.Tetrahedron Lett.,1983,24,1933−1936に記載される通りである。
tert−ブチル[2−(3−メチルオキシカルボニル−6−フェニル−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
1,2−ジメトキシエタン(1.5ml)中のtert−ブチル{2−[(6−ブロモ−3−メトキシカルボニル)−ベンジルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体H−08b、49.1mg、0.1mmol)に、水(0.3ml)中のフェニルボロン酸(12.2mg、0.1mmol、1等量)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム二塩酸塩(0.7mg、1μmol、1% モル)およびある程度のNa2CO3水溶液を加える。得られる二相性混合物を、80℃で25時間攪拌させ、次いで2時間還流する。次いで、他の触媒の負荷を加え、反応を一晩還流する。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去する。黄色がかった残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、1:4)によって2回精製し、無色油状物として表題の化合物(9mg)を19%で産生する:tR=1.22分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 488.98[M+H]+。
rac{2−[2−メトキシ−5−(1−メトキシ−エチル)−ベンジルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸およびrac{2−[5−(l−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ベンジルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル)−酢酸
乾燥メタノール(1ml)中の[2−(5−アセチル−2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸(実施例H−11a、75mg、0.2mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(36mg、0.92mmol、0.46等量)を加え、この混合物を室温で数分間攪拌する。適当量の1N HCl水溶液(5ml)を加え、この混合物をAcOEtで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を気流下で除去し、黄色がかった固体残渣を与え、これを調製用HPLCによって精製する:rac{2−[2−メトキシ−5−(1−メトキシ−エチル)−ベンジルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸(4.6mg)を白色固体として6%で産生し:tR=1.70分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 385.16[M+H]+ およびrac{2−[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ベンジルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸(2.9mg)を白色固体として4%で産生する:tR=1.73分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 372.24[M+H]+。
rac{2−[1−(3−フェニル−アクリロイル)−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
TFA/ジクロロメタン(1:1、1ml)中のrac tert−ブチル{2−[1−(2−フェニル−エテンスルホニル)−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体I−14b、6mg、0.011mmol)を、室温で一晩攪拌する。溶媒を気流下で除去し、得られる生成物を高真空下で乾燥させる。これは、表題の化合物(5.6mg)を100%で無色油状物として産生し、これは静置すると結晶化する:tR=1.06分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 471.88[M+H]+。
rac tert−ブチル{2−[1−(2−フェニル−エテンスルホニル)−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル]−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート
1,2−ジクロロエタン(0.5ml)中のDIPEA(63.9μl、48.3mg、0.37mmol、4.5等量)および2−フェニル−エテンスルホニルクロリド(25.2mg、0.125mmol、1.5等量)の溶液に、1,2−ジクロロエタン(1ml)中の3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニルメチル)−ピペリジニウムクロリド(中間体I−00bの2、30mg、0.083mmol)を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を調製用HPLCによって精製して、無色油状物として表題の化合物を18%で産生する:tR=1.20分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 528.35[M+H]+。
3−(1−tert−ブトキシカルボニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルスルファニルメチル)−ピペリジニウムクロリド
rac tert−ブチル[2−(l−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(中間体I−00b、409mg、0.89mmol)を、AcOEt/Et2O(1:1、4ml)に溶解し、Et2O中の2.2mlの2M HCl溶液を加える。45分後、溶媒を真空中で除去し、粗固形物を高真空下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物(360mg)を100%で産生する:tR=0.74分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 362.31[M+H]+。
[2−(5−アセチル−2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−5−ホルミル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
TFA/ジクロロメタン(1:1、4ml)中のtert−ブチル[2−(5−アセチル−2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−5−ホルミル−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体5−HCO−H−11b、16mg、0.035mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌する。溶媒を気流下で除去し、得られる生成物を高真空下で乾燥する。これは、黄色固体として表題の化合物(14mg)を100%で産生する:tR=0.94分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 398.86[MH+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 397.06[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.46(s,3H,COCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.59(s,2H,SCH2),4.96(s,2H,CH2CO2),7.11(d,1 H芳香族),7.65(d,1 H芳香族),7.74(d,1 H芳香族),7.90(dd,1 H芳香族),8.06(d,1 H芳香族),8.12(d,1 H芳香族),10.01(s,1H,CHO)。
[2−(5−アセチル−2−メトキシ−ベンジルスルファニル]−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
乾燥THF(0.3ml)中のメチル[2−(5−アセチル−2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体6−F−H−11b、11.3mg、0.029mmol)の溶液に、適当量の1N 水酸化リチウム水溶液(0.140ml、5等量)を加える。得られる二相性溶液を室温で1時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、水溶液のpHをpH=1に設定するために水ならびに水中の1N HClを加える。得られる酸性水相をAcOEtで3回抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、そして生成物を高真空下で乾燥させた。これは、灰色がかった固体として、表題の化合物(6mg)を55%で生じる:tR=0.95分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 388.89[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 387.10[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.40(s,3H,COCH3),3.87(s,3H,OCH3),4.49(s,2H,SCH2),4.82(s,2H,CH2CO2),7.01(t,1 H芳香族),7.09(d,1 H芳香族),7.42(d,1 H芳香族),7.53(dd,1 H芳香族),7.86(d,1 H芳香族),7.98(s,1 H芳香族)。
tert−ブチル(2−メルカプト−5−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート
隔壁を備えた試験管中で、tert−ブチル(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−アセテート(出発物質5−VIII、80mg、0.25mmol)を、乾燥THF(0.5ml)に溶解する。この溶液を通してアルゴンを10分間バブリングさせる。次いで、炭素上の乾燥パラジウム(10%w/w、26mg、10%モル)を加え、フラスコをH2雰囲気下に設定する。得られる混合物を室温で一晩、激しく振盪させる。必要な場合、チャコール10%w/w上の他の8%モルのパラジウムを加え、得られる懸濁液をH2雰囲気下でさらに1時間攪拌する。次いで、粗混合物をセライト上で濾過し、いかなる固形物粒子も除去する。セライトを乾燥THFで1回すすぐ。得られる明黄色溶液に、アルゴン下で、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(89mg、0.5mmol、2等量)を加える。得られるオレンジ色溶液を室温で5時間攪拌する。次いで水を加える。形成した黄色固形物をフリット漏斗上で濾過し、水で徹底的にすすぎ、そして高真空下で乾燥させる。これは、黄色固体として表題の化合物(60mg)を73%で産生する:tR=1.10分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 332.99[M+H]+,331.13[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.41(s,9H,tBu),5.06(s,2H,NHCH 2CO2),7.44(s,1H,H芳香族),7.57(s,2H,H芳香族),13.25(br.s,1H,SH)。
tert−ブチル(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−アセテート
乾燥DMSO(1ml)中の4−フルオロ−3−ニトロベンゾトリフルオリド(209mg、1mmol)、グリシンtert−ブチルエステル塩酸塩(201mg、1.2mmol)およびNaHCO3(128mg、2mmol)の混合物を、50℃または65℃において一晩攪拌する。反応が不完全である場合、85℃〜100℃での3時間のさらなる加熱が必要である。次いで、反応を室温まで冷却し、水を加える。形成した黄色またはオレンジ色の固形物を、フリット漏斗上で濾過し、水で徹底的にすすぎ、そして高真空下で乾燥させる。これは、黄色固体として表題の化合物(254mg)を79%で産生する:tR=1.08分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 403.2[M+2AcCN]+,m/z 321.56[M+H]+,1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.44(s,9H,tBu),4.23(d,2H,NHCH 2CO2),7.08(d,1H,H芳香族),7.80(dd,1H,H芳香族),8.34(br.s,1H,H芳香族),8.65(t,1H,NH)。
{2−[5−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボニル)−2−メトキシ−ベンジルスルファニル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−酢酸
TFA/ジクロロメタン混合物(1:1、0.5ml)中のtert−ブチル{2−[5−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボニル)−2−メトキシ−ベンジルスルファニル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−アセテート(前駆体5−F−H−17b、26mg、0.047mmol)を、室温で4時間攪拌する。溶媒を気流下で除去する。生成物をEt2O中で沈殿させ、濾過し、Et2Oですすぎ、そして高真空下で乾燥させる。これは、明るいピンク色固体として、表題の化合物(22mg)を99%で産生する:tR=1.04分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 492.11[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 490.18[M−H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.88(t,2H,NCH2CH 2Ar),3.85(t,2H,NCH 2CH2Ar),3.89(s,3H,OCH3),4.54(s,2H,SCH2),4.95(s,2H,CH2CO2),6.97(t,1 H芳香族),7.02−7.09(m,4 H芳香族),7.11(d,1 H芳香族),7.21(d,1 H芳香族),7.38−7.57(m,3 H芳香族)。
tert−ブチル{2−[5−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボニル)−2−メトキシ−ベンジルスルファニル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート
乾燥DMF(0.8ml)中のtert−ブチル[2−(3−ヒドロキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート(前駆体5−F−H−00b、44.6mg、0.1mmol)の溶液に、Et3N(21.1μl、15.2mg、0.15mmol、1.5等量)、HOBt(23.0mg、0.15mmol、1.5等量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(28.8mg、0.15mmol、1.5等量)およびインドリン(16.8μl、17.9mg、0.15mmol、1.5等量)を連続的に加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(4ml)を加え、得られる有機相を2mlの1M NaHCO3水溶液で1回洗浄し、2mlの1M 硫酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄する。酸性水相をジクロロメタン(2ml)で1回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄する。溶媒を気流下で除去し、得られる粗生成物を一晩高真空下で乾燥させ、明茶色油状物として表題の化合物(40mg)を83%で産生する:tR=1.20分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 548.23[M+H]+,1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)1.400(s,9H,tBu),2.95(t,2H,NCH2CH 2Ar),3.91(s,3H,OCH3),3.95(t,2H,NCH 2CH2Ar),4.65(s,2H,SCH2),4.72(s,2H,CH2CO2),6.91−7.19(m,7 H芳香族),7.45(m,1 H芳香族),7.52(m,1 H芳香族),7.64(m,1 H芳香族)。
tert−ブチル[2−(3−ヒドロキシカルボニル−ベンジルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
不活性雰囲気下で0℃に冷却した乾燥THF(50ml)中の3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−安息香酸(出発物質H−00e、910mg、5mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1782mg、6mmol、1.2等量)およびジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレート(1381mg、6mmol、1.2等量)を連続的に加える。最初の深い黄色は10分後に消失する。次いで、tert−ブチル(5−フルオロ−2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−III、1270mg、0.9mmol、0.9等量)を加える。反応混合物を室温まで温めさせ、この温度で1時間攪拌する。真空中での溶媒の蒸発およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン/AcOH、10:90:1)による精製は、ベージュ色固体として表題の化合物(680mg)を30%で提供する:tR=1.08分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 447.09[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 426.18[M−H]+。
3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−安息香酸
水(25ml)中のCa(OCl)2(7.14g、49.95mmol、3.3等量)の温かい溶液に、水(25ml)中のK2CO3(5.14g、37.35mmol、2.49等量)およびKOH(1.46g、26.1mmol、1.74等量)の温かい溶液を加える。30分間の激しい攪拌後、形成した望ましくない固形物は濾過し、少量の水ですすぐ。得られた溶液を、1,4−ジオキサン(10ml)中の1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−エタノン(2.98g、15mmol)の懸濁液に注ぐ。得られる懸濁液を室温で2時間攪拌し、70℃で2時間攪拌する。氷冷バス中での懸濁液の冷却下で、固体NaHSO3(100mg)を続いて加え、続いてpH=3まで96%硫酸を加える。このようにして得られた水相をAcOEtで4回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。真空中での溶媒の蒸発は、表題の化合物(1.8g)を白色固体として66%で産生する。tR=0.72分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 182.99[M+H]+。
1−[4−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−エタノン
は、Mandoli,A.;Calamante,M.;Feringa,B.L.;Salvadori,P.Tetrahedron Asymmetry 2003,14,3647−3650において記載される手順に従って調製する。
rac tert−ブチル[2−(1−ブチリル−ピペリジン−3−イルメチルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−アセテート
不活性雰囲気下で0℃に冷却した乾燥THF(10ml)中の1−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブタン−1−オン(出発物質I−01e、278mg、1.5mmol、1.5等量)の溶液に、トリフェニルホスフィン(458mg、1.75mmol、1.75等量)およびジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレート(402mg、1.75mmol、1.75等量)を連続して加える。最初の深い黄色は10分後に消失する。次いで、tert−ブチル(5−フルオロ−2−メルカプト−ベンゾイミダゾール−1−イル)−アセテート(中間体3−III、280mg、1mmol)を加える。この反応混合物を、一晩ゆっくりと室温まで温めさせる。真空中での溶媒の蒸発およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン、2:3)による精製は、表題の化合物(217mg)を若干黄色の樹脂として95%で提供する:tR=1.14分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 450.08[M+H]+。
(S)−2−ヒドロキシメチル−アゼチジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
0℃に冷却した0.3ml 乾燥THF中の(S)−アゼチジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル(出発物質I−34f、94mg、0.4mmol)の溶液に、450μlのTHF中のホウ素の1M溶液を滴下して加える。得られる溶液を0℃で1時間攪拌させ、一晩室温まで温める。次いで、AcOH(1ml)および水(1ml)を加え、ならびに、適量の飽和NaHCO3水溶液を、pH=9かつ気体の発生がもはや起こらなくなるまで加える。得られる水相をAcOEtで3回抽出する。合わせた有機相を適量の飽和NaHCO3水溶液で1回、水で1回洗浄する。溶媒を真空中で蒸発させ、粗油状物を高真空で一晩乾燥させ、表題の化合物(79mg)を無色油状物として89%で産生する:tR=0.84分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 222.08[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)2.00(m,1H,CH 2CH2N),2.22(m,1H,CH 2CH2N),3.78−4.01(m,5H,CH 2NおよびCH 2OH),4.52(s,2 H,OCH 2Ph),7.35(s,5 H,H芳香族)。
(S)−アゼチジン−l,2−ジカルボン酸 1−ベンジルエステル
2N NaOH水溶液(0.675ml)中のL−アゼチジン−2−カルボン酸(101.1mg、1mmol)の溶液に、ベンジルクロロホルメート(benzylchloroformiate)(169μl、204.7mg、1.2等量)を加え、得られる混合物を室温で2時間攪拌する。水相をEt2Oで1回洗浄する。この水溶液は、濃HCl水溶液でpH=2に設定し、次いで固体Na2SO4で飽和させる。これをAcOEtで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させる。溶媒を気流下で蒸発させ、粗油状物を高真空下で一晩乾燥させ、表題の化合物(126mg)を、無色油状物として53%で産生する:tR=0.76分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 277.16[M+Na]+;1H−NMR(CDCl3):δ(ppm)2.53(bs,2H,CH 2CH2N),4.01(t,2H,CH 2N),4.82(t,1 H,CHCO2H),5.15(s,2H,OCH 2Ph),7.35(s,5 H,H芳香族)。
rac[5−フルオロ−2−(1−フェニルアセチル−ピロリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル−酢酸
rac[2−(ピロリジン−3−イルメチルスルファニル)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸(前駆体5−F−I−36a、17.3mg、0.05mmol)を、ジクロロメタン(1ml)およびEt3N(10.2mg、14.3μl、0.1mmol、2等量)中に懸濁し、ならびにフェニルアセチルクロリド(9.28mg、8.00μl、0.06mmol、1.2等量)を続いて加える。得られる混合物を室温で1時間攪拌する。いくらかの1N NaOH水溶液(1ml)を加えた。そしてこの混合物を室温で1時間攪拌する。次いで、ジクロロメタン(1ml)および水(1ml)を加え、この水溶液をジクロロメタンで2回洗浄し、非酸性不純物を除去する。合わせた有機相をブラインで洗浄する。次いで、両方の水相(塩基性+ブライン)を1mL AcOHで酸性にし、粗酸をジクロロメタン(2ml)で2回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。真空中での溶媒の蒸発および高真空下での乾燥は、表題の化合物(15mg)を白色固体として68%で産生する:tR=0.94分(LC−2),ESI−MS(ポジティブ):m/z 428.11[M+H]+,ESI−MS(ネガティブ):m/z 426.18[M−H]+。
rac[2−(5−アセチル−2−メトキシ−フェニルメタンスルフィニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸
0℃に冷却したジクロロメタン(3ml)中の[2−(5−アセチル−2−メトキシ−ベンジルスルファニル)−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]−酢酸(実施例5−F−H−11a、194mg、0.5mmol)の懸濁液に、m−クロロ過安息香酸(103mg、0.
6mmol、1.2等量)を加え、この混合物を室温で3時間攪拌する。固形物をフリット漏斗上で濾過し、ジクロロメタンで徹底的にすすぐ。得られる白色固形物を高真空で乾燥させ、表題の化合物(120mg)を白色固体として59%で産生する:tR=0.89分(LC−3),ESI−MS(ポジティブ):m/z 404.91[M+H]+;1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.39(s,3H,C=OCH3),3.65(s,3H,OCH3),4.66(dd,2H,S=OCH2),5.20(d,2 H,CHCO2H),7.11(d,1H,H芳香族),7.29(dt,1 H,H芳香族),7.59(dd,1 H,H芳香族),7.75(m,1 H,H芳香族),7.98(dd,1 H,H芳香族)。
CRTH2膜の調製および放射活性リガンド結合アッセイ
膜の調製および放射活性リガンド結合アッセイは、公知の手順、例えば、Sawyer N.et al.,(Br.J.Pharmacol.,2002,137,1163−1172)に従って実施する。高レベルの組換えhCRTH2受容体を発現しているクローン性HEK293細胞を、膜の調製のために選択する。プレートあたり5ml 緩衝液A(5mM Tris、1mM MgCl2x6H2O、0.1mM PMSF、0.1mM フェナントロリン)中の培養プレートから、ポリスラバー(police rubber)を使用して細胞を脱離し、遠心チューブに移し、−80℃で凍結する。融解後、細胞を500gで5分間遠心分離し、次いで、緩衝液Aに再懸濁する。次いで、ポリトロン(Polytron)ホモジナイザーを用いる均質化によって細胞を30秒間断片化する。膜断片を3000gで40分間遠心分離し、緩衝液B(50mM Tris、25mM MgCl2、250mM サッカロース、pH 7.4)中の膜中に再懸濁し、そしてアリコートを凍結保存する。
化学式Iの化合物は、以下の表68において例示されるように、10μM未満のIC50値を示す。
サイトメガロウイルスプロモーターの制御下で発現ベクターpcDNA5(Invitrogen)の単一挿入物からのhCRTH2受容体を安定に発現する細胞(HEK−293)を、10%ウシ胎仔血清(両方ともBioconcept,Switzerland)で補充したDMEM(低グルコース、Gibco)培地中でコンフルエントまで、標準的な哺乳動物細胞培養条件(5% CO2の加湿雰囲気中37℃)で増殖させる。細胞を、解離緩衝液(PBS中0.02% EDTA、Gibco)を1分間使用して培養皿から脱離させ、アッセイ緩衝液[ハンクス(Hank’s)BSS(HBSS、Bioconcept)およびDMEM(低グルコース、フェノールレッドなし、Gibco)の等量]中室温で5分間、200gにおける遠心分離によって収集する。アッセイ緩衝液中の1μM Fluo−4および0.04%プルロニックF−127(両方ともMolecular Probes)、20mM HEPES(Gibco)の存在下での45分間のインキュベーション(37℃および5% CO2)の後、細胞をアッセイ緩衝液で洗浄し、この緩衝液に再懸濁させ、次いで、ウェルあたり66μl中の50,000細胞で384−ウェルFLIPRアッセイプレート(Greiner)に播種し、遠心分離によって沈降する。
化学式1の化合物は、以下の表69において例示されるように、10μM未満のIC50で、プロスタグランジンD2媒介hCRTH2受容体活性と拮抗する。
本発明の化合物は、例えば、以下の組成の薬学的組成物を与えるために、それ自体公知である方法に従って、活性成分として製剤化することができる:
活性成分 500mg
粉末ラクトース 149mg
ポリビニルピロリドン 15mg
スルホコハク酸ジオクチルナトリウム 1mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
合計 700mg
活性成分 50mg
粉末ラクトース 50mg
微結晶セルロース 82mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 15mg
合計 200mg
活性成分 100.0mg
粉末ラクトース 104.7mg
コーンスターチ 70.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0mg
スルホコハク酸ジオクチルナトリウム 0.3mg
タルク 12.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
合計 300.0mg
活性成分 500mg
坐剤主成分 2000mgまで
活性成分 100mg
中鎖トリグリセリド 300mg
合計 400mg
Claims (23)
- CRTH2受容体拮抗薬の治療に効果を示す疾患を抑制する薬剤の製造のための一般式Iの2-スルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル-酢酸からなる群から選ばれる化合物の使用
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、独立に、水素;アルキル;ハロアルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;ホルミル;メチルスルホニル;またはメチルカルボニルを表し;
nは、0または整数1〜10であり;
rは、0または整数1であり;
R5、R6およびR7は、それぞれ、独立に、水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル、アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;N-アルキル-N-アリール-カルバモイル;N-アルキル-N-アリールアルキル-カルバモイル;N-アリールアルキル-N-アリール-カルバモイル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルカルボニル;若しくは式NR8R9のアミノを表し;またはR5-R7の2個は、これらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルを形成し;
R8は、水素またはR9を表し;
R9は、R8から独立に、シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;アリール;シクロアルキルアリールアルキル;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;アルキルカルボニル;アルケニルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシジカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アリールアルケニルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;シクロアルキルアリールアルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニルを表し;または
R8とR9は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し;
R11は、水素またはメチルであり;
および光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体混合物、メソ形、幾何異性体、およびプロドラック形成基が存在する化合物のプロドラッグ、ならびに溶媒和物およびこのような化合物の薬学的に許容可能な塩、および形態学形。
- 式中のR1、R2、R3およびR4が、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはホルミルを表し;rが0であり;R11が水素である請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- {2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸を除く、治療的に活性な物質として使用するための請求項1または2に定義したと同義の化合物。
- 請求項3に記載の1種または一種以上の化合物および薬学的に許容可能なキャリヤーとを含む薬剤。
- 下記の化合物の除く請求項1または2に定義したと同義の化合物:
(2-オクチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-プロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-エチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-イソプロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-第2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-イソブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-アリルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-シクロヘキシルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-フェネチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(ナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-第3-ブチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-プロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-エトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-ブトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-エチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-イソプロピル-4-メチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-イソプロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-フルオロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;および
{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸。
- 式中、
R5は、水素を表し;
R6は、水素;アルキル;またはアルコキシカルボニルを表し;
R7は、アルコキシカルボニル;N-アルキル-N-アリールアルキル-カルバモイル;N-アルキル-N-アリール-カルバモイル;アルキルカルボニル;N-アリールアルキル-N-アリール-カルバモイル;アリールアルキルカルボニル;アリールカルボニル;シクロアルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;ヘテロシクリルオキシ;式NR8R9のアミノ;アルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルの1または2個、および任意に追加のハロゲンで置換されたアリール;またはアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、(ジアリール)アルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル、および任意に追加のハロゲンで置換されたヘテロシクリルを表し;または
R6は、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表し、R7は、アリールを表し;または
R6およびR7は、これらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルを形成する、請求項5に記載の化合物。
- 式中、
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素;アルキル;ハロアルキル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;ホルミル;メチルスルホニル;またはメチルカルボニルを表し;
nは、0または整数1〜5であり;
rは、0または整数1であり;
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、水素;アルキル;アルケニル;シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アルコキシカルボニル、アリールカルボニル;N-アルキル-N-アリール-カルバモイル;N-アルキル-N-アリールアルキル-カルバモイル;N-アリールアルキル-N-アリール-カルバモイル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルオキシ;ヘテロシクリルカルボニル;若しくは式NR8R9のアミノを表し;またはR5-R7の2個は、これらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリルを形成する;
R8は、水素またはR9を表し;
R9は、R8から独立に、シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;アリール;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;アルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシジカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アリールアルケニルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニルを表し;または
R8とR9は、これらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル基を形成し;
R11は、水素またはメチルであり;
下記の化合物:
(2-オクチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-プロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-エチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-イソプロピルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-第2-ブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-イソブチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-アリルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-シクロヘキシルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-フェネチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(ナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-第3-ブチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-プロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-エトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(3-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-ブトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[2-(4-エチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メチルフェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-イソプロピル-4-メチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(ナフタレン-1-イルオキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(4-イソプロポキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-フルオロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;および
{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸
を除く、請求項1に記載の化合物。
- 式中R5-R9として存在するアリール基は、単独でまたは組み合わせて、非置換または低級アルキル;ヒドロキシ-低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルコキシ-低級アルキル;ハロゲン;シアノ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキルカルボニル;アリール;アリール-低級アルキル;シクロアルキル;2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル;低級アルキルカルバモイル;モルホリン-4-カルボニル;アリール-低級アルキルカルバモイル;N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル;N-低級アルキル-N-アリール-低級アルキル-カルバモイル;ヒドロキシ-低級アルコキシ;アリールカルボニル;およびヘテロシクリルから独立に選ばれる置換基でモノ-若しくはジ-置換されている請求項5または7記載の化合物。
- 式中のR6およびR7は、これらが結合する炭素原子と共に、1個の窒素原子を含み、R10で置換された飽和ヘテロシクリル環を形成し、式中のR10は、アルキルカルバモイル;アルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルスルホニル;アリールアルキルカルバモイル;アリールアルキルカルボニル;アリールアルコキシカルボニル;アリールアルキルスルホニル;アリールカルバモイル;アリールカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリールスルホニル;アリールアルケニルスルホニル;シクロアルキルカルバモイル;シクロアルキルアルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;シクロアルキルオキシカルボニル;シクロアルキルスルホニル;ヘテロシクリルカルバモイル;ヘテロシクリルカルボニル;ヘテロシクリルオキシカルボニル;またはヘテロシクリルスルホニルを表す、請求項5〜8のいずれか一つに記載の化合物。
- 式中のR1、R2、R3およびR4は、それぞれ、独立に、水素;メチル;トリフルオロメチル;フルオロ、クロロ、ブロモ;ニトロ;シアノ;またはホルミルを表す、請求項5〜9のいずれか一つに記載の化合物。
- 式中のnが1または2であり;R5R6が、それぞれ水素を表し;R7が式NR8R9のアミノを表し、
R8が水素を表し;
R9がシクロアルキル;アリール;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;アルキルカルボニル;シクロアルキル-アルキルカルボニル;シクロアルキルカルボニル;アルケニルカルボニル;アルコキシカルボニル;アルコキシジカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニルを表し;または
R8がシクロアルキル;アリールアルキル;アリール;アルコキシカルボニルを表し;
R9がシクロアルキル;シクリルアルキル-アルキル;アリール;アリールアルキル;(ジアリール)-アルキル;シクロアルキル-アルキルカルボニル;アルキルカルボニル;アリールアルキルカルボニル;(ジアリール)-アルキルカルボニル;アルキルカルバモイル;アリールカルバモイル;アリールアルキルカルバモイル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニルを表し;または
R8とR9は、これらが結合する窒素原子と共に、フタラジニル;イソインドリル;ベンゾイミダゾリル;インダゾリル;キナゾリニル;またはベンゾイソチアゾリル環系を形成する、請求項5〜10のいずれか一つに記載の化合物。
- 式中、R8は水素を表し;R9は、3-フェニル-アクリロイル;ブトキシカルボニル、第3-ブトキシカルボニル;エトキシジカルボニル;プロピルカルバモイル;2,2-ジメチル-プロピオニル;3,3-ジメチル-ブチリル、3-オクタノイル、ペンタノイル;ブタン-1-スルホニル;4-ピペリジン-1-イル-フェニル、フェニル;2,2-ジフェニル-エチル、3-ベンジル;2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル、3,3-ジフェニル-プロピオニル、3-フェニル-プロピオニル、ジフェニルアセチル、フェニルアセチル;フェニルメタンスルホニル;フェニルカルバモイル;4-ブロモ-ベンゾイル、4-メトキシ-ベンゾイル、ベンゾイル、ビフェニル-4-カルボニル、ナフタレン-1-カルボニル、ベンゼンスルホニル;シクロヘキサンカルボニル、シクロプロパンカルボニル、3-シクロペンチル-プロピオニル;フラン-2-カルボニル、またはピリジン-3-カルボニルを表し;または
R8は、ブトキシカルボニル、第3-ブトキシカルボニル;4-カルボエトキシフェニル、4-ピペリジン-1-イル-フェニル、フェニル;ベンジル、2,2-ジフェニル-エチル、フェネチル;シクロプロピルを表し;そして
R9は、プロピルカルバモイル;ペンタノイル;ブタン-1-スルホニル;4-ピペリジン-1-イル-フェニル、フェニル;ベンジル、フェネチル、2,2-ジフェニル-エチル;ベンジルカルバモイル;2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル、2-フェニルアセチル、3,3-ジフェニル-プロピオニル、ジフェニルアセチル、フェニルメタンスルホニル;フェニルカルバモイル;ベンゼンスルホニル;シクロヘキシル、シクロプロピル;またはシクロヘキシルメチルを表し;または
R8およびR9は、これらが結合する窒素原子と共に、1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル;1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル;2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル;1-エトキシカルボニル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-インダゾール-2-イル;2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル;または1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル;1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イルを表す、請求項11記載の化合物。
- 式中のnが0であり;R5およびR6がそれぞれ水素を表し;R7がフェニル;フラニル、オキサゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルを表し、これらはすべて1個または2個のアルコキシ、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニル、任意に追加のハロゲンで置換されている、請求項5〜10のいずれか一つに記載の化合物。
- 式中のnが0であり;R5およびR6がそれぞれ水素を表し;R7がフェニル、または任意にモノ-またはジ-置換されたフェニルを表し、ここで、置換基がヒドロキシ-アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、アルキルカルボニル、フェニル、2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル、アルキルカルバモイル、モルホリン-4-カルボニル、ベンジルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、N-アルキル-N-ベンジル-カルバモイル、ヒドロキシアルコキシおよびベンゾイルからなる群から独立に選ばれ;またはR7が、3-オキソ-インダン-5-イルまたは8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルを表し、これらが両方ともアルコキシで置換されている、請求項5〜10のいずれか一つに記載の化合物。
- 式中のnが1であり;R5が水素を表し;そしてR6とR7はこれらが結合する炭素原子と共に、1個の窒素環原子を含む5-または6員の飽和ヘテロシクリルを形成し、式中この窒素環原子は置換基R10を含み、R10は請求項9で定義したものと同義である請求項5〜10のいずれか一つに記載の化合物。
- 下記の群から選ばれる請求項5に記載の化合物:
{2-[3-(ブトキシカルボニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-{(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-ペンタノイル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[(6-メトキシ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[5-フルオロ-2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-フルオロ位置異性体;
{2-[(6-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-{ブチルオキシカルボニル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-シアノ-2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-シアノ位置異性体;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-{ジフェニルアセチル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-{[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-ペンタノイル-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[1-(フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[1-(3-フェニル-プロピオニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(4-エチルオキシカルボニルフェニル)-(フェニルアセチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-ペンタノイル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-ジフェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-{ジフェニルプロピオニル-[(4-エチルオキシカルボニル)-フェニル]-アミノ}-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(1-メチル-2-オキソ-2-フェニル-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-トリフルオロメチル位置異性体;
[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸およびその6-ニトロ異性体;
{2-[3-(1-フェネチル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[1-(3-クロロ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(1,1,3-トリオキソ-1,3-ジヒドロ-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[シクロプロピル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[(2-シクロヘキシル-2-フェニル-アセチル)-シクロプロピル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[ジフェニルアセチル-(2,2-ジフェニル-エチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(1-ヘプタノイル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(ブタン-1-スルホニル)-フェネチル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-(フェニルアセチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンゼンスルホニル-シクロプロピル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(フェネチル-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(フェネチル-(フェニルアセチル)アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ジフェニルアセチル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{[(2-クロロ-4-メチルオキシカルボニル)-ピリジン-6-イル]-メチル-スルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-アセチル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-フルオロ-2-(2-フェノキシ-エチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-フルオロ位置異性体;
[2-(3-フェニルメタンスルホニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピルスルファニル]-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[フェニルメタンスルホニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-フルオロ位置異性体;
[2-(3-ジフェニルアセチルアミノ-プロピルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[(5-ブロモ-3-メトキシカルボニル)-ベンジルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{5-ニトロ-2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3,3-ジフェニル-プロピルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-(フェニルアセチル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[(2,2-ジフェニル-エチル)-(フェニルメタンスルホニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[ベンジル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-(フェニルアセチル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(1-メチルオキシカルボニル-1-フェニル-メチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(ブトキシカルボニル-シクロヘキシル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-ジフェニルアセチルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1,3-ジフェニル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-ベンジルスルファニル-6-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(シクロプロピル-ペンタノイル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[ベンゼンスルホニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンジル-ジフェニルアセチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[3-(第3-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(3-フェニル-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-メトキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-プロピルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[3-(1-ベンジル-3-プロピル-ウレイド)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-3-プロピル-ウレイド]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
[2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-トリフルオロメチル位置異性体;
[5-シアノ-2-(4-エチルオキシカルボニル-ブチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸およびその6-シアノ位置異性体;
[2-(5-エチルオキシカルボニル-ペンチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
(2-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-フェニル-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ブトキシカルボニル-(シクロヘキシルメチル)-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[第3-ブトキシカルボニル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
(2-{3-[フェニルアセチル-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(2,3-ジヒドロ-1-エチルオキシカルボニル-3-オキソ-インダゾール-2-イル)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[1-(3-シクロペンチル-プロピオニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
(2-{3-[第3-ブトキシカルボニル-(2,2-ジフェニル-エチル)-アミノ]-プロピルスルファニル}-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸;
{2-[3-(ベンゼンスルホニル-フェネチル-アミノ)-プロピルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;および
{2-[5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-5-オキソ-ペンチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸。
- 下記化合物からなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物:
{2-[1-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[1-(3-フェニル-アクリロイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-5,6-ジメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-メチルオキシカルボニル-ベンジルスルファニル)-5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-5,6-ジクロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-((R)-1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5,6-ジフルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(1-ブチリル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{5-フルオロ-2-[1-(フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{2-[1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-トリフルオロメチル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-メタンスルホニル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-6-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-4-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-アセチル-2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-ホルミル-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
2-[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-プロピオン酸;
[2-(5-ブチルカルバモイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-ベンジルカルバモイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[5-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2-メトキシ-ベンジルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-ジエチルカルバモイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{5-フルオロ-2-[1-(フラン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
{5-フルオロ-2-[1-(2-フェニル-エテンスルホニル)-ピロリジン-3-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-ブトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
{2-[5-アセチル-2-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルスルファニル]-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸;
[2-(5-ベンゾイル-2-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[5-フルオロ-2-(6-メトキシ-3-オキソ-インダン-5-イルメチルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-エトキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;
[2-(5-アセチル-2-プロポキシ-ベンジルスルファニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸;および
[2-(5-アセチル-2-メトキシ-フェニルメタンスルフィニル)-5-フルオロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸。
- 一般式IIの化合物
式中R1-R7およびnは、式Iで定義したものと同義であり、Rは、アルキル基を表す、但し、下記の化合物を除く:
メチル[2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル[2-(4-クロロ-ベンジルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル(2-ベンジルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
メチル[2-(5-ニトロ-ピリジン-2-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
メチル(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
エチル(2-メチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
メチル(2-エチルスルファニル-ベンゾイミダゾール-1-イル)-酢酸塩;
エチル[2-(1,3,7-トリメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルスルファニル)-ベンゾイミダゾール-1-イル]-酢酸塩;
エチル{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩;
メチル{2-[3-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファニル)-ピリジン-2-イルメチルスルファニル]-ベンゾイミダゾール-1-イル}-酢酸塩。
- 治療上の活性物質として使用する請求項5記載の化合物。
- 請求項5に記載の1種または1種以上の化合物と薬学的に許容可能なキャリアーを含有する薬剤。
- CRTH2受容体拮抗薬の治療に効果を示す疾患を抑制する薬剤の製造のための請求項5に記載の化合物の使用。
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