KR20070054224A - Ｃｒｔｈ2 길항제로서의2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본원발명은 2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드 유도체 및 프로스타글란딘 매개 질환의 치료에 있어 잠재적인 "Th2 셀 상에서 발현하는 화학유인물질 수용체-동족 분자" 길항제로서 이들의 용도, 상기 유도체를 함유는 제약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＣＲＴＨ2 길항제로서의 2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드 유도체{2-SULFANYL-BENZOIMIDAZOL-1-YL-ACETIC ACID DERIVATIVES AS CRTH2 ANTAGONISTS}
본원 발명은 2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드 유도체 및 프로스타글란딘 매개 질병의 치료에서 이들의 "Th2 셀로 표현되는 효능있는 화학유인물질 수용체-동족 분자" 길항제(이후 CRTH2로 명명)로서의 사용, 이러한 유도체들을 함유하는 제약학적 조성물 및 이러한 제약학적 조성물의 제조 공정에 관계한다. 특히, 이러한 유도체는 알레르기성 천식, 비염, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 피부염, 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 신장염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈성 관류손상, 뇌혈관 질환, 늑막염증, 궤양성 대장염, 척-스트라우스 증후군 및 부비동염과 같은 호산구성-관련 질병, 호염구성 백혈병 및 호염구성 백혈구증가증과 같은 호염구성-관련 질병을 포함하는, 사람 및 그밖의 다른 포유동물에서 모든 만성 및 급성 알레르기/면역 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물에서 사용될 수 있다.
프로스타글란딘 D2는 트롬복산 A2 (TxA2) 수용체, PGD2 (DP) 수용체 및 최근 확인된 G-단백질-결합된 "Th2 셀로 표현되는 화학유인물질 수용체-동족 분자"(CRTH2)의 공지된 작용물질이다.
이미 활성화된 숙주에서 알레르겐 노출에 대한 반응은 수많은 세포 유형 및 수많은 사이토카인, 케모카인, 및 복수의 매개제의 방출에 관계되는 일련의 단계적 반응의 효과를 가져온다. 이들 중에서 중요한 개시제는 사이토카인 인터루킨 (IL)-4, IL-13, 및 IL-5인데, 이들은 Th2 세포 분화, 면역글로불린 (Ig)E 합성, 비만 세포 성장 및 분화, CD23 발현의 상향조절, 및 분화, 동원(recruitment), 및 호산구의 활성화에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 자극된 매개제 배열의 방출은, 협색증 및 과민반응성, 혈관투과성, 부종, 점액 분비, 및 또다른 염증을 포함하는 말초-기관 손상을 유발한다.
표적이 되는 반응의 수로 인하여, 코르티코스테로이드는 가장 효과적인 치료법인 것으로 판명되었다. 상기 특이적 반응을 직접적인 방법으로 길항하는 것이 아닌, 또다른 접근은 면역 반응을 변화시키는 것, 즉, 알레르겐에 대한 면역 반응의 성질을 변화시키는 것이다. CRTH2는 바람직하게는 Th2 세포로 표현되며, 혈액 Th2 세포의 PGD2-의존적 이동을 매개하는 PGD2를 위한 화학유인물질 수용체이다. 화학유인물질들은 Th2 세포 및 알레르기 염증의 그밖의 다른 작용 세포 모두의 동원을 담당하며 새로운 치료 전략, 특히 알레르기성 증상들의 치료 전략의 개발에 개념적 기반을 제공할 수 있다.
지금까지, 특허문헌에서 CRTH2 길항 활성을 가지는 화합물들은 거의 보고되어 있지 않았다. Bayer AG사의 영국 특허 명세서 제 2388540호는 천식, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 질병의 예방치료 및 치료를 위한 라마트로반((3R)-3-(4-플루오로벤젠-술폰아미도)-1,2,3,4-테트라하이드로 카르바졸-9-프로피오닉 애시드)의 사용을 청구한다. 또한, (2-tert.-부톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-파이리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세틱 애시드 및 (2-에톡시카르보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-파이리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세틱 애시드는 Kyle F. 등의 두 개의 명세서, 즉, US 5,817,756 및 WO　95/07294에 각각 개시되어 있다.
더욱이, 라마트로반의 특정 경구적 생체이용률 및 이들이 생체내에서 프로스타글란딘 D2-유도된 호산구 이동을 저해하는 능력은 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 305(1), p.347-352 (2003)에 보고되어 있다.
본원 발명은 CRTH2 수용체 길항제 치료에 대하여 반응하는 질환 제어용 약물 제조를 위한, 다음의 일반 화학식 I의 2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드의 사용에 관계하는데,
Figure 112007023770314-PCT00001
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소; 알킬; 할로알킬; 할로겐; 니트로; 시아노; 포르밀; 메틸설포닐; 또는 메틸카르보닐을 나타내고;
n은 0 또는 1 내지 10의 정수이며;
r은 0 또는 1의 정수, 바람직하게는 0이며;
R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소; 알킬알켄일사이클로알킬아릴아릴옥시 알킬카르보닐 사이클로알킬카르보닐알콕시카르보닐아릴카르보닐아릴알킬카르보닐알킬-N-아릴-카바모일알킬-N-아릴알킬-카바모일아릴알킬-N-아릴-카바모일헤테로사이클릴 (특히 알콕시카르보닐 및 선택적으로 추가적인 할로겐에 의해 모두 치환된 퓨란일, 옥사졸일 또는 피리딘일); 헤테로사이클릴옥시 (특히 1-에틸옥시카르보닐-인다졸-3-일-옥시); 헤테로사이클릴카르보닐 (특히 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일-카르보닐); 또는 화학식 NR8R9의 아미노를 나타내거나; 또는 R5-R7 중 둘은 이들이 부착하는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴을 형성하며;
R8는 수소 또는 R9 를 나타내고;
R9 은 R8 과 독립적으로 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 아릴;사이클로알킬아릴알킬; 아릴알킬; (디아릴)-알킬; 알킬카르보닐; 알켄일카르보닐사이클로알킬카르보닐; 사이클로알킬알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시디카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴알킬카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 사이클로알킬아릴알킬카르보닐; 헤테로사이클릴카르보닐, 특히 퓨란일카르보닐 또는 피리딘일카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내고; 또는
질소 원자에 부착되는 R8 및 R9은 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 그룹을 형성하며;
R11 은 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고;
광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트, 부분입체이성질체성 라세메이트의 혼합물, 메소 형, 기하이성질체, 및 용매화합물 뿐만 아니라 전구약물 형성 그룹이 존재하는 화합물의 전구약물 및 이러한 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염, 및 형태학적 형태이다.
또한 본원 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 사용에 관계하는데, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀을 나타내며; r은 0이고; R11은 수소이다.
본원 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 다음은 제외된다:
(2-옥틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-이소프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-sec-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
2-[(2-메틸프로필)티오]-1H-벤즈이미다졸-1-아세틱 애시드;
(2-알릴설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-사이클로헥실설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-펜에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[2-(나프탈렌-1-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-프로폭시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-에톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(3-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-부톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-에틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-이소프로필-4-메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-이소프로폭시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드; 및
{2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-
벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 (미국 특허 5,504,082호).
화학식 I하에 속하는 신규한 화합물의 하위 그룹은 다음 특징의 것들이다
R5 은 수소를 나타내며;
R6 은 수소; 알킬; 또는 알콕시카르보닐을 나타내며; 및
R7은 알콕시카르보닐;알킬-N-아릴알킬-카바모일알킬-N-아릴-카바모일알킬카르보닐아릴알킬-N-아릴-카바모일아릴알킬카르보닐릴카르보닐사이클로알킬카르보닐 헤테로사이클릴카르보닐; 헤테로사이클릴옥시; 화학식 NR8R9의 아미노; 알콕시, 알킬카르보닐, 및 알콕시카르보닐 그리고 선택적으로 추가적인 할로겐 중 하나 또는 두 개로 치환된 아릴; 또는 알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, (디아릴)알킬 카르보닐 또는 헤테로사이클릴카르보닐 및 선택적으로 추가적인 할로겐으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내며; 또는
R6 은 알킬 또는 알콕시카르보닐을 나타내며 R7은 아릴을 나타내고; 또는
탄소 원자에 부착하는 R6 및 R7 은 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴을 형성함.
본원 발명은 특히 화학식 I의 화합물에 관계하는데, 여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소; 알킬; 할로알킬; 할로겐; 니트로; 시아노; 포르밀; 메틸설포닐; 또는 메틸카르보닐을 나타내고;
n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
r은 0 또는 1의 정수이며;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알켄일; 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실아릴, 여기서 아릴은 특히 페닐이며, 선택적으로 하나 치환되거나 둘 치환되며, 이 때 치환체는 독립적으로 하이드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 할로, 알킬카르보닐, 페닐, 2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐, 알킬카바모일, 모르폴린e-4-카르보닐, 벤질카바모일, N,N-디알킬카바모일, N-알킬-N-벤질-카바모일, 하이드록시알콕시 및 벤조일로 구성된 그룹에서 선택되며, 또는 여기서 아릴은 특히 3-옥소-인단-5-일 또는 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일이고, 이들 모두는 알콕시아릴옥시로 치환되며, 여기서 아릴은 특히 나프틸 또는 페닐이고, 이때 페닐은 선택적으로 할로 알콕시카르보닐아릴카르보닐로 치환되며, 이 때 아릴은 특히 페닐알킬-N-아릴-카바모일이며, 여기서 아릴은 특히 페닐알킬-N-아릴알킬-카바모일이고, 이 때 아릴은 특히 페닐아릴알킬-N-아릴-카바모일이며, 여기서 아릴은 특히 페닐헤테로사이클릴, 특히 퓨란일, 옥사졸일 또는 피리딘일이며, 모두는 알콕시카르보닐에 의해 그리고 선택적으로 추가적인 할로겐으로 치환되고; 헤테로사이클릴옥시, 특히 1-알콕시카르보닐-인다졸-3-일-옥시; 헤테로사이클릴카르보닐, 특히 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일-카르보닐; 또는 화학식 NR8R9;의 아미노를 나타내며; 또는 탄소 원자에 부착되는 R5-R7 중 둘은 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일을 형성하며; 또는 탄소 원자에 부착되는 R5-R7 중 둘은 탄소 원자와 함께 포화 헤테로사이클릴, 특히 하나의 질소 고리 원자 (바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일)를 함유하는 5- 또는 6-멤버의 질소 함유 포화 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 이러한 질소 고리 원자는 치환체 R10 을 함유하며, 여기서 R10 은 아래와 같이 정의된다;
R8은 수소 또는 R9를 나타내며;
R9는 R8과 독립적으로 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필 또는 사이클로헥실; 사이클로알킬알킬, 여기서 사이클로알킬은 특히 사이클로헥실이며; 아릴, 특히 선택적으로 알콕시카르보닐 또는 피페리딘일로 치환된 페닐; 아릴은 특히 페닐인 아릴알킬; 아릴은 특히 페닐인 (디아릴)-알킬; 알킬카르보닐; 사이클로알킬이 특히 사이클로프로필 또는 사이클로헥실인 사이클로알킬알킬카르보닐; 사이클로알킬은 특히 사이클로펜틸인 사이클로알킬알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시디카르보닐; 아릴은 특히 나프틸 또는 페닐이며 , 이 페닐은 선택적으로 알콕시, 할로겐 또는 페닐로 치환되는 아릴카르보닐; 아릴은 특히 페닐이며, 이 때 알킬 부분은 선택적으로 사이클로헥실로 치환될 수 있는 아릴알킬카르보닐; 아릴은 특히 페닐인 아릴알켄일카르보닐; 아릴은 특히 페닐인 (디아릴)-알킬카르보닐; 헤테로사이클릴은 특히 퓨란일 또는 피리딘일인 헤테로사이클릴카르보닐; 알킬카르바모일; 아릴은 특히 페닐인 아릴카르바모일; 아릴은 특히 페닐인 아릴알킬카르바모일; 알킬설폰일; 아릴은 특히 페닐인 아릴설폰일; 아릴은 특히 페닐인 아릴알킬설폰일을 나타내며; 또는
질소 원자에 부착되는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 그룹, 특히 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1-에틸옥시카르보닐-3-옥소-인다졸-2-일, 1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일, 1-옥소-1H-프탈라진-2-일, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일, 또는 1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일; 및
R11은 수소 또는 메틸이며;
(2-옥틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-이소프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-sec-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-이소부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-알릴설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-사이클로헥실설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-펜에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[2-(나프탈렌-1-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-에톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(3-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-부톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-에틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-이소프로필-4-메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-이소프로폭시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드; 및
{2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드.
상기 화학식 I에서, R5-R8, 특히 R5-R9, 단독으로 또는 조합으로 존재하는 아릴 그룹 (바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐)은 바람직하게는 치환되지 않거나 저급 알킬; 저급 알콕시; 할로겐; 시아노; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 아릴, 특히 페닐; 아릴-저급 알킬; 사이클로알킬; 및 특히 피페리딘일과 같은 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된 치환체로 모노- 또는 디-치환된다.
또다른 구체예에서, R5-R9 단독 또는 조합으로 존재하는 아릴 그룹 (바람직하게는 페닐, 나프틸, 3-옥소-인단-5-일, 또는 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일, 특히 페닐)은 바람직하게는 바람직하게는 치환되지 않거나 저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알콕시-저급 알킬; 할로겐; 시아노; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 아릴, 특히 페닐; 아릴-저급 알킬; 사이클로알킬; 2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐; 저급 알킬카바모일; 모르폴린-4-카르보닐; 아릴-저급 알킬카바모일, 특히 벤질카바모일; N,N-디-저급 알킬카바모일; N-저급 알킬-N-아릴-저급 알킬-카바모일, 특히 N-저급 알킬-N-벤질-카바모일; 하이드록시-저급 알콕시; 아릴카르보닐, 특히 벤조일; 및 특히 피페리딘일과 같은 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택된 치환체로 모노- 또는 디 치환된다. 바람직하게는 치환체는 하이드록시-저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알콕시-저급 알킬; 할로겐; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 페닐; 2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐; 저급 알킬카바모일; 모르폴린-4-카르보닐; 벤질카바모일; N,N-디-저급 알킬카바모일; N-저급 알킬-N-벤질-카바모일; 하이드록시-저급 알콕시; 벤조일; 및 피페리딘일에서 독립적으로 선택된다.
R5-R7 중 둘이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 포화 헤테로사이클릴 (바람직하게는 피페리딘일 또는 피롤리딘일)을 형성하는 경우, 이러한 그룹은 R10으로 치환된 하나의 질소 원자를 함유할 수 있는데, 여기서 R10 은 알킬카바모일; 알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알킬설포닐; 아릴알킬카바모일; 아릴알킬카르보닐; 아릴알콕시카르보닐; 아릴알킬설포닐; 아릴카바모일; 아릴카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 아릴설포닐; 사이클로알킬카바모일; 사이클로알킬카르보닐; 사이클로알킬옥시카르보닐; 사이클로알킬설포닐; 헤테로사이클릴카바모일; 헤테로사이클릴카르보닐; 헤테로사이클릴옥시카르보닐; 또는 헤테로사이클릴설포닐을 나타낸다.
본원 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, 탄소 원자에 부착되는 R5-R7 은 탄소 원자와 함께 포화 헤테로사이클릴 (바람직하게는 피페리딘일 또는 피롤리딘일)을 형성하며, 이러한 그룹은 R10로 치환된 하나의 질소 원자를 함유할 수 있는데, 여기서 R10 은 알킬카바모일; 알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알킬설포닐; 아릴알킬카바모일; 아릴알킬카르보닐; 아릴알콕시카르보닐; 아릴알킬설포닐; 아릴카바모일; 아릴카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 아릴설포닐; 아릴알켄일설포닐; 사이클로알킬카바모일; 사이클로알킬알킬카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 사이클로알킬옥시카르보닐; 사이클로알킬설포닐; 헤테로사이클릴카바모일; 헤테로사이클릴카르보닐; 헤테로사이클릴옥시카르보닐; 또는 헤테로사이클릴설포닐을 나타낸다. 바람직하게는 R10은 알킬카르보닐; 알킬설포닐; 아릴이 특히 페닐인 아릴알킬카르보닐; 아릴이 특히 페닐인 아릴알콕시카르보닐; 아릴이 특히 페닐인 아릴알킬설포닐; 아릴이 특히 알콕시 또는 할로로 치환되거나 아릴이 나프틸인 아릴카르보닐; 아릴이 특히 페닐인 (디아릴)-알킬카르보닐; 아릴이 특히 알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐이거나 아릴이 나프틸인 아릴설포닐 ; 아릴이 특히 페닐인 아릴알켄일설포닐; 사이클로알킬이 특히 사이클로펜틸인 사이클로알킬알킬카르보닐; 사이클로알킬이 특히 사이클로헥실인 사이클로알킬카르보닐; 헤테로사이클릴이 특히 퓨릴인 헤테로사이클릴카르보닐; 또는 헤테로사이클릴이 특히 티엔일인 헤테로사이클릴설포닐을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 치환체 R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 플루오로, 클로로, 브로모; 니트로; 시아노; 포르밀; 메틸설포닐; 또는 메틸카르보닐을 나타낸다.
또한 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 치환체 R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 플루오로, 클로로, 브로모; 니트로; 시아노; 또는 포르밀을 나타낸다.
하위그룹(양태)에서 아래 열거된 R1-R4 는 상기와 같거나 화학식 I과 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에서 n은 1 또는 2이며; R5 및 R6 각각은 수소를 나타내고; R7은 화학식 NR8R9의 아미노를 나타내며;
R8은 수소 또는 R9을 나타내며; 및
R9은 R8과 독립적으로 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 아릴;아릴알킬; (디아릴)-알킬; 알킬카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 사이클로알킬알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시디카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴알킬카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 헤테로사이클릴카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내며, 여기서 아릴 그룹은 R8 및/또는 R9, 단독으로 또는 다른 그룹과 조합으로 존재하며, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내는데, 여기서 페닐은 선택적으로 알콕시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 페닐 또는 피페리딘일로 치환되며; 또는
질소 원자에 부착되는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 그룹을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴 그룹은 바람직하게는 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1-에틸옥시카르보닐-3-옥소-인다졸-2-일, 1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일, 1-옥소-1H-프탈라진-2-일, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일, or 1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일을 나타낸다.
또다른 바람직한 구체예에서, 화학식 I에서 n은 2 또는 3, 특히 1 또는 2이고; R5 및 R6 각각은 수소를 나타내며; R7은 화학식 NR8R9의 아미노를 나타내고;
R8 은 수소를 나타내고; 및
R9은 사이클로알킬; 아릴;아릴알킬; (디아릴)-알킬; 알킬카르보닐; 사이클로알킬-알킬카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 알켄일카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시디카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴알킬카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 헤테로사이클릴카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내며; 또는
R8은 사이클로알킬; 아릴알킬; 아릴;알콕시카르보닐을 나타내고; 및
R9은 사이클로알킬; 사이클릴알킬-알킬; 아릴;아릴알킬; (디아릴)-알킬; 사이클로알킬-알킬카르보닐; 알킬카르보닐; 아릴알킬카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내고; 또는
질소 원자에 부착되는 R8 및 R9은 질소 원자와 함께 프탈라진일; 이소인돌일; 벤조이미다졸일; 인다졸일; 퀴나졸린일; 또는 특히 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로-1-에틸옥시카르보닐-3-옥소-인다졸-2-일, 1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일, 1-옥소-1H-프탈라진-2-일, 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일, 또는 1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일과 같은 벤조이소티아졸일 고리계를 형성한다.
본원 발명의 바람직한 양태에서, R8는 수소를 나타내고; 및
R9는 특히 3-페닐-아크릴로일; 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐; 에톡시디카르보닐; 프로필카바모일; 2,2-디메틸-프로피온일; 3,3-디메틸-부티릴, 3-옥타노일, 펜타노일; 부탄-1-설포닐; 4-피페리딘-1-일-페닐, 페닐; 2,2-디페닐-에틸, 3-벤질; 2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸, 3,3-디페닐-프로피온일, 3-페닐-프로피온일, 디페닐아세틸, 페닐아세틸; 페닐메탄설포닐; 페닐카바모일; 4-브로모-벤조일, 4-메톡시-벤조일, 벤조일, 바이페닐-4-카르보닐, 나프탈렌-1-카르보닐, 벤젠설포닐; 사이클로헥산카르보닐, 사이클로프로판카르보닐, 3-사이클로펜틸-프로피온일; 퓨란-2-카르보닐, 또는 피리딘-3-카르보닐을 나타내며; 또는
R8은 특히 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐; 4-카르보에톡시페닐, 4-피페리딘-1-일-페닐, 페닐; 벤질, 2,2-디페닐-에틸, 펜에틸; 사이클로프로필을 나타내고; 및
R9는 특히 프로필카바모일; 펜타노일; 부탄-1-설포닐; 4-피페리딘-1-일-페닐, 페닐; 벤질, 펜에틸, 2,2-디페닐-에틸; 벤질카바모일; 2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸, 2-페닐아세틸, 3,3-디페닐-프로피온일, 디페닐아세틸, 페닐메탄설포닐; 페닐카바모일; 벤젠설포닐; 사이클로헥실, 사이클로프로필; 또는 사이클로헥실메틸을 나타내며; 또는
질소 원자에 부착되는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께 특히 1-옥소-1H-프탈라진-2-일; 1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일; 1-에톡시카르보닐-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-2-일; 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일; 또는 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; 1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일을 나타낸다.
또다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에서 n은 0이고;
R5 및 R6 각각은 수소를 나타내고;
R7은 페닐; 퓨란일, 옥사졸일, 피리딘일 또는 티아졸일을 나타내고, 이들 모두는 알콕시, 알킬카르보닐, 및 알콕시카르보닐 및 선택적으로 추가적인 할로겐 중 하나 또는 둘로 치환된다.
본 양태에서, R7은 특히 할로겐 또는 알콕시 치환된 (알콕시카르보닐)페닐; (알킬카르보닐)페닐; (알콕시카르보닐)퓨란일, 또는 (알콕시카르보닐)피리딘일을 나타내고;
더욱 특히 할로겐 또는 알콕시 치환된 3-(알콕시카르보닐)페닐; 3-(알킬카르보닐)페닐; 5-(알콕시카르보닐)퓨란-2-일, 5-(알콕시카르보닐)피리딘-3-일; 또는 4-(알콕시카르보닐)피리딘-2-일을 나타내며;
가장 특히, R7는 3-(메톡시카르보닐)페닐; 2-브로모-3-(메톡시카르보닐)페닐, 4-브로모-3-(메톡시카르보닐)페닐, 5-브로모-3-(메톡시카르보닐)페닐, 2-브로모-5-(메톡시카르보닐)페닐, 2-메톡시-5-(메톡시카르보닐)페닐; 3-아세틸-페닐, 5-아세틸-2-메톡시-페닐; 5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일, 6-클로로-4-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일; 또는 5-(에톡시카르보닐)퓨란-2-일을 나타내며; 가장 바람직하게는 5-아세틸-2-메톡시-페닐이다.
본원 발명의 바람직한 구체예에서 화학식 I의 n은 0이고; R5 및 R6 각각은 수소를 나타내며; 및 R7은 페닐, 선택적으로 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, 여기서 치환체들은 하이드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 할로, 알킬카르보닐, 페닐, 2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐, 알킬카바모일, 모르폴린-4-카르보닐, 벤질카바모일, N,N-디알킬카바모일, N-알킬-N-벤질-카바모일, 하이드록시알콕시 및 벤조일로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되며; 또는 R7는 3-옥소-인단-5-일 또는 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일을 나타내며, 이들 모두는 알콕시에 의해 치환된다.
더욱 바람직한 양태에서, 화학식 I의 n은 1이며;
R5는 수소를 나타내고;
탄소 원자에 부착되는 R6 및 R7은 탄소 원자와 함께 하나의 질소 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버의 질소 함유 포화 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 질소 고리 원자는 치환체 R10을 함유하며, 여기서 R10은 상기 정의된 바와 같으며;
본 양태에서 가장 바람직하게는, R6 및 R7는 피페리딘일, 특히 피페리딘-3-일 고리를 형성하고; 및
R10은 특히 아세틸, 부티릴, 헵타노일; 1-페닐아세틸, 3-페닐-프로피온일, 디페닐아세틸; 나프탈렌-1-카르보닐, 2-메톡시-벤조일, 3-클로로-벤조일, 4-브로모-벤조일; 1-사이클로헥산카르보닐, 3-사이클로펜틸-프로피온일; 또는 퓨란-2-카르보닐, 가장 바람직하게는 부티릴을 나타낸다.
본원 발명의 가장 바람직한 신규한 화합물에는 다음이 포함된다 :
{2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [2-(3-{(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드; 및
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드.
본원 발명은 또한 특히 다음에서 선택된 화합물에 관계한다:
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac [2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(펜타노일-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
및 제약학적으로 수용가능한 염, 특히 이러한 화합물들의 나트륨염.
본원 발명의 특히 바람직한 신규한 화합물들에는 다음이 포함된다 :
{2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 및 이의 나트륨 염
{2-[3-(펜타노일-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-펜타노일-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac{2-[1-(4-브로모-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac[2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[(6-메톡시-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[5-플루오로-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-플루오로 위치이성질체;
{2-[(6-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-{부틸옥시카르보닐-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[5-시아노-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-시아노 위치이성질체;
[2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-{디페닐아세틸-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-{[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-펜타노일-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac{2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤질-부톡시카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac{2-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[(4-에틸옥시카르보닐페닐)-(페닐아세틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤질-펜타노일-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(사이클로프로필-디페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드; 및
[2-(3-{디페닐프로피온일-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드.
본원 발명의 바람직한 신규한 화합물들에는 다음이 포함된다 :
rac [2-(1-메틸-2-옥소-2-페닐-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-트리플루오로메틸 위치이성질체;
[2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-6-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(2-벤질설파닐-5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드 및 이의 6-니트로 이성질체;
{2-[3-(1-펜에틸-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac{2-[1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-{3-[사이클로프로필-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
rac (2-{3-[(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-사이클로프로필-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-{3-[디페닐아세틸-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
rac[2-(1-헵타노일-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(3,3-디페닐-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[(부탄-1-설포닐)-펜에틸-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤질-(페닐메탄설포닐)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-(페닐아세틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤젠설포닐-사이클로프로필-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(펜에틸-(페닐메탄설포닐)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(펜에틸-(페닐아세틸)아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(디페닐아세틸-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{[(2-클로로-4-메틸옥시카르보닐)-피리딘-6-일]-메틸-설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
rac [2-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-아세틸-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[5-플루오로-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-플루오로 위치이성질체;
[2-(3-페닐메탄설포닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-6-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-6-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[페닐메탄설포닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-플루오로 위치이성질체;
[2-(3-디페닐아세틸아미노-프로필설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(사이클로프로필-(페닐메탄설포닐)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[(5-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{5-니트로-2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤질-(페닐아세틸)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-(페닐메탄설포닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
rac [2-(1-아세틸-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(2-{3-[벤질-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(사이클로프로필-(페닐아세틸)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [2-(1-메틸옥시카르보닐-1-페닐-메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(부톡시카르보닐-사이클로헥실-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-디페닐아세틸아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(1,3-디페닐-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-벤질설파닐-6-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
rac [2-(1-디페닐아세틸-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(사이클로프로필-펜타노일-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[벤젠설포닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤질-디페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-페닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-벤젠설포닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(1-벤질-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[1-(2,2-디페닐-에틸)-3-프로필-우레이도]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-트리플루오로메틸 위치이성질체;
[5-시아노-2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-시아노 위치이성질체;
[2-(5-에틸옥시카르보닐-펜틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(2-{3-[(3,3-디페닐-프로피오닐)-페닐-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(부톡시카르보닐-(사이클로헥실메틸)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[tert-부톡시카르보닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-{3-[페닐아세틸-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(2,3-디하이드로-1-에틸옥시카르보닐-3-옥소-인다졸-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤젠설포닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드; 및
{2-[5-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-5-옥소-펜틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드.
본원 발명의 또다른 바람직한 신규한 화합물에는 다음이 포함된다:
{2-[3-(페닐-페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[(3,3-디페닐-프로피오닐)-펜에틸-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
rac [2-(1-사이클로헥산카르보닐-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(3-벤질-1-페닐-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(부탄-1-설포닐아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤질-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(디페닐아세틸-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [2-(1-페닐아세틸-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(2-사이클로헥실-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-페녹시-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(2-{3-[(부탄-1-설포닐)-사이클로프로필-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[5-시아노-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이의 6-시아노 위치이성질체;
{2-[3-(벤젠설포닐-벤질-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(벤젠설포닐-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-헥실설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-5-메틸-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 및 이의 6-메틸 위치이성질체;
rac (2-{3-[벤질-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[(4-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(펜타노일-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(2-메톡시-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [2-(1-페닐-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(3-페닐-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[4-(벤질-페닐-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[(2-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(3-페닐-우레이도)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(3-페닐-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[4-(부틸-페닐-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(4-브로모-벤조일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(tert-부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[펜타노일-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-{3-[(3,3-디페닐-프로피오닐)-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(나프탈렌-1-카르보닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[5-니트로-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-벤조일아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(2,2-디페닐-에틸아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-페닐아세틸아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(4-페녹시-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(사이클로헥산카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-페닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(2-{3-[(나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[2-(2-디페닐아세틸아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac (2-{3-[(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-페닐-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(1,2-디옥소-2-에틸옥시-에틸아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-4-메틸-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 및 이의 8-메틸 위치이성질체;
{2-[3-(tert-부톡시카르보닐-사이클로프로필-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[(2-메틸옥시카르보닐-퓨란-5-일)-메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[디페닐아세틸-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[4-(메틸-페닐-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[4-(벤질-메틸-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{5-클로로-2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 및 이의 6-클로로 위치이성질체;
(2-{3-[(바이페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(3-사이클로펜틸-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-옥타노일아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(3-페닐-아크릴로일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[(5-메틸옥시카르보닐-피리딘-3-일)-메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[6-아이오도-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {2-[3-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[3-(3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(2-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
(2-{3-[1-(4-피페리딘-1-일-페닐)-3-프로필-우레이도]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-사이클로펜틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-but-3-엔일설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
(2-{3-[(퓨란-2-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
{2-[3-(2,2-디메틸-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(2-페닐아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(2-{3-[(1-에틸옥시카르보닐-인다졸-3-일)-옥시]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
[2-(3-펜타노일아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-에틸옥시카르보닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[3-(1-사이클로프로필-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드; 및
[2-(3-벤질아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드.
본원 발명의 특히 바람직한 신규한 화합물에는 다음이 포함된다 :
rac {2-[1-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(3-페닐-아크릴로일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-메틸옥시카르보닐-벤질설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-((R)-1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5,6-디플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac [2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {5-플루오로-2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(4-브로모-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-메탄설포닐-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-4-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[5-아세틸-2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-포르밀-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac 2-[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로피오닉 애시드;
[2-(5-부틸카바모일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-벤질카바모일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[5-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-2-메톡시-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(5-디에틸카바모일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(4-브로모-벤조일)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {5-플루오로-2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {5-플루오로-2-[1-(2-페닐-에텐설포닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-부톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[5-아세틸-2-(3-하이드록시-프로폭시)-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(5-벤조일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[5-플루오로-2-(6-메톡시-3-옥소-인단-5-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-에톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-프로폭시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드; 및
rac [2-(5-아세틸-2-메톡시-페닐메탄설피닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드.
본원 발명의 또다른 바람직한 신규한 화합물에는 다음이 포함된다 :
[2-(1-부티릴-피페리딘-4-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(3-이소프로필옥시카르보닐-6-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [2-(1-메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(부탄-1-설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [2-(1-페닐메탄설포닐-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(나프탈렌-2-설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(5-메틸옥시카르보닐-벤질설파닐)-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-메틸옥시카르보닐-벤질설파닐)-4,6-bis-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-4,6-bis-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-4,6-bis-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-(4-메틸옥시카르보닐-oxazol-2-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
[2-((S)-1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {2-[5-(1-하이드록시-에틸)-2-메톡시-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {2-[2-메톡시-5-(1-메톡시-에틸)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[2-(3-메틸옥시카르보닐-6-페닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
{2-[5-(벤질-에틸-카바모일)-2-메톡시-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
{2-[2-메톡시-5-(모르폴린e-4-카르보닐)-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [2-(1-부티릴-피롤리딘-3-일메틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac [5-플루오로-2-(1-옥타노일-피롤리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {5-플루오로-2-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac [5-플루오로-2-(1-페닐아세틸-피롤리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
rac {2-[1-(부탄-1-설포닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
rac {5-플루오로-2-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
[5-플루오로-2-(3-메톡시-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
(S)-[5-플루오로-2-(1-벤질옥시카르보닐-아제티딘-2-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드; 및
[5-플루오로-2-(1-벤질옥시카르보닐-아제티딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드
본원 발명은 또한 일반 화학식 II의 전구체에 관계하는데,
Figure 112007023770314-PCT00002
여기서 R1-R7 및 n은 화학식 I에서와 같고, R은 알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 또는 tert - 부틸을 나타내며, 이 전구체들은 다음을 제외하고 신규하다:
메틸 [2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
메틸 [2-(4-클로로-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
메틸 (2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
메틸 [2-(5-니트로-피리딘-2-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
메틸 (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
에틸 (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
메틸 (2-에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
에틸 [2-(1,3,7-트리메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-푸린-8-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
에틸 {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-
벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (US 특허 제 5,504,082호) 및
메틸 {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-
벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (US 특허 제 5,504,082호).
이러한 신규한 전구체는 또한 본원 발명의 일부를 형성한다. 이들에는 예컨대, 다음이 포함된다:
tert-부틸 [2-(2-사이클로헥실-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 아세테이트;
tert-부틸 (2-헥실설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-펜틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-but-3-엔일설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
rac tert-부틸 [2-(1-페닐-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 (2-사이클로펜틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
rac tert-부틸 [2-(1-메틸옥시카르보닐-1-페닐-메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
rac tert-부틸 [2-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
rac tert-부틸 [2-(1-메틸-2-옥소-2-페닐-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 (2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-펜에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-페닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [2-(4-페녹시-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(1-에틸옥시카르보닐-인다졸-3-일)-옥시]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 [2-(4-페녹시-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(5-에틸옥시카르보닐-펜틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-에틸옥시카르보닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[4-(벤질-메틸-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[5-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-5-옥소-펜틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[4-(벤질-페닐-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[4-(메틸-페닐-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[4-(부틸-페닐-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(2,3-디하이드로-1-에틸옥시카르보닐-3-옥소-인다졸-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 [2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert -부틸 {2-[(5-메틸옥시카르보닐-피리딘-3-일)-메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 (2-{[(2-클로로-4-메틸옥시카르보닐)-피리딘-6-일]-메틸-설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[(2-메틸옥시카르보닐-퓨란-5-일)-메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 {2-[(2-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-aceate;
tert -부틸 {2-[(4-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 {2-[(5-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 {2-[(6-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 {2-[(6-메톡시-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-아세틸-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
rac tert-부틸 [2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
rac tert-부틸 [2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(tert-부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[tert-부톡시카르보닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-{[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-tert-부틸옥시카르보닐-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤질-tert-부톡시카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(tert-부톡시카르보닐-사이클로프로필-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤질-부톡시카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(부톡시카르보닐-사이클로헥실-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(부톡시카르보닐-사이클로헥실메틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(펜타노일-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(디페닐아세틸-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(페닐-페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(3,3-디페닐-프로피오닐)-페닐-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤젠설포닐-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
rac tert-부틸 (2-{3-[(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-페닐-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1,3-디페닐-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(3-벤질-1-페닐-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[펜타노일-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[디페닐아세틸-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[페닐메탄설포닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[페닐아세틸-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(3,3-디페닐-프로피오닐)-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[1-(4-피페리딘-1-일-페닐)-3-프로필-우레이도]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[벤젠설포닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert -부틸 [2-(3-{[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-펜타노일-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert -부틸 [2-(3-{디페닐아세틸-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert -부틸 (2-{3-[(4-에틸옥시카르보닐페닐)-(페닐아세틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert -부틸 [2-(3-{디페닐프로피온일-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
rac tert-부틸 [2-(3-{(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤질-펜타노일-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤질-디페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤질-페닐메탄설포닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤질-페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[벤질-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1-벤질-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤젠설포닐-벤질-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
rac tert-부틸(2-{3-[벤질-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(사이클로프로필-펜타노일-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(부탄-1-설포닐)-사이클로프로필-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(사이클로프로필-디페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(사이클로프로필-페닐메탄설포닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(사이클로프로필-페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[사이클로프로필-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1-사이클로프로필-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤젠설포닐-사이클로프로필-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
rac tert-부틸 (2-{3-[(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-사이클로프로필-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(펜타노일-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(부탄-1-설포닐)-펜에틸-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(디페닐아세틸-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(펜에틸-페닐메탄설포닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(펜에틸-페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(3,3-디페닐-프로피오닐)-펜에틸-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1-펜에틸-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(벤젠설포닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-펜타노일-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[디페닐아세틸-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-페닐메탄설포닐-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-페닐아세틸-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[1-(2,2-디페닐-에틸)-3-프로필-우레이도]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-{부틸옥시카르보닐-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-펜타노일아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(부탄-1-설포닐아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-디페닐아세틸아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-페닐메탄설포닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-페닐아세틸아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(3,3-디페닐-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-벤젠설포닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
rac tert -부틸 {2-[3-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(3-페닐-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3-벤조일아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(사이클로헥산카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 {2-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(퓨란-2-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert -부틸 {2-[3-(3-사이클로펜틸-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(2,2-디메틸-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(3-페닐-아크릴로일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(3-페닐-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-aceate;
tert-부틸 {2-[3-(1,2-디옥소-2-에틸옥시-에틸아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(바이페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 [2-(3-옥타노일아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(4-브로모-벤조일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-펜에틸-암모늄 클로라이드;
[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-(4-피페리딘-1-일-페닐)-암모늄 클로라이드;
[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-(4-에톡시카르보닐-페닐)-암모늄 클로라이드;
벤질-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-암모늄 클로라이드;
[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-사이클로프로필-암모늄 클로라이드;
[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-페닐-암모늄 클로라이드;
[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-(2,2-디페닐-에틸)-암모늄 클로라이드;
3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필-암모늄 클로라이드;
tert-부틸 {2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(2-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [2-(2-디페닐아세틸아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[2-(3-페닐-우레이도)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [6-아이오도-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {5-클로로-2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 및 이의 6-클로로 위치이성질체;
tert-부틸 {2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-4-메틸-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 및 이의 8-메틸 위치이성질체;
tert-부틸 (2-벤질설파닐-5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {5-니트로-2-[2-(4-클로로페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 및 이의 6-니트로 위치이성질체;
tert-부틸-[5-니트로-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert -부틸 [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert -부틸 [2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 {2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-5-메틸-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 및 이의 6-메틸 위치이성질체;
tert-부틸 [5-시아노-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-시아노 위치이성질체;
tert-부틸 [5-시아노-2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-시아노 위치이성질체;
tert-부틸 [5-시아노-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-시아노 위치이성질체;
tert-부틸 [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-트리플루오로메틸 위치이성질체;
tert-부틸 [2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-트리플루오로메틸 위치이성질체;
tert-부틸 (2-벤질설파닐-6-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 [2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-6-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 [6-니트로-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 5-니트로 위치이성질체;
tert-부틸 [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-6-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
tert-부틸 {2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-6-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
tert-부틸 [5-플루오로-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-플루오로 위치이성질체;
tert-부틸 [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-플루오로 위치이성질체; 및
tert-부틸 [5-플루오로-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이의 6-플루오로 위치이성질체.
본원 발명은 또한 다음의 일반 화학식의 신규한 중간체에 관계하는데
Figure 112007023770314-PCT00003
여기서 R1-R4 및 R11은 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같으며 R은 알킬 그룹을 나타낸다.
이러한 신규한 중간체에는 다음이 포함된다:
tert-부틸-(2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸-(2-머캅토-5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸-(2-머캅토-6-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (5-포르밀-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (5,6-디플루오로-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-머캅토-5-메탄설포닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (5-아세틸-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (4-플루오로-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (2-머캅토-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
tert-부틸 (5-플루오로-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
메틸 (6-플루오로-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트; 및
rac 에틸 2-(5-플루오로-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-프로피오네이트.
명확히 다른 언급이 없는 한, 이제까지 그리고 이후에서 사용되는 일반 용어 및 이름들은 본원의 내용안에서 바람직하게는 다음의 의미를 가진다:
화학식 I의 화합물에 대한 언급은 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체성 라세메이트, 부분입체이성질체성 라세메이트의 혼합물, 메소 형, 기하이성질체, 및 이러한 화합물들의 염(특히 제약학적으로 수용가능한 염) 및 용매화합물(수화물 포함) 뿐만 아니라 전구약물 형성 그룹이 존재하는 화합물의 전구약물, 및 적절한 모폴로지컬 형태를 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬"이라는 용어는 1-8, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자들을 함유하는 선형 또는 가지형 탄화수소 사슬을 포함한 포화 지방족 그룹을 의미한다. 알킬의 대표예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소-부틸 (또는 2-메틸프로필), 사이클로프로필메틸, n-펜틸, 이소- 펜틸, 이소-아밀, n-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 덜 바람직하게는, 알킬 그룹은 하나 또는 그 이상의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있는데, 이들 치환체들 각각은 독립적으로 알킬 성분의 탄소 원자에 부가된 알켄일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알킨일, 아미노, 아미노카르보닐, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카르복시, 시아노, 포르밀, 할로겐, 할로알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 등에서 선택된다. R이 아릴알킬카르보닐인 경우, 이러한 라디칼의 알킬 그룹은 예를 들면, 사이클로헥실로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 1-4 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 말한다. 저급 알킬의 대표예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알켄일"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는, 2-8, 바람직하게는 2-4개의 탄소 원자들을 함유하는 선형 또는 가지형 탄화수소 사슬을 말한다. 알켄일의 대표예에는 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-부텐일, 4-펜텐일일, 5-헥센일 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬렌디옥시"라는 용어는 -O(CH2)nO- 그룹을 말하는데, 여기서 n은 바람직하게는 1 또는 2이고, 산소 원자들은 모분자 성분의 두 개의 인접한 탄소 원자에 부가된다. 알킬렌디옥시의 대표예에는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킨일"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는, 2-8개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 가지형 탄화수소 사슬을 말한다. 알킨일의 대표예에는 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 3-부틴일, 2-펜틴일, 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알콕시"라는 용어는 산소 다리를 통하여 모분자 성분에 부가된 알킬 그룹을 말한다. 알콕시의 대표예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알콕시알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시알킬의 대표예에는 tert-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸, 메톡시메틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알콕시카르보닐"이라는 용어는 카르보닐 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알콕시 그룹을 말한다. 알콕시카르보닐의 대표예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알콕시카르보닐알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알콕시카르보닐 그룹을 말한다. 알콕시카르보닐알킬의 대표예에는 메톡시카르보닐프로필, 에톡시카르보닐부틸, 2-tert-부톡시카르보닐에틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬카르보닐" 또는 "아실"이라는 용어는 카르보닐 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알킬 그룹을 말한다. 알킬카르보닐의 대표예에는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 1-옥소펜틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬카르보닐알킬"이라는 용어는알킬 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알킬카르보닐 그룹을 말한다. 알킬카르보닐알킬의 대표예에는 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸, 3-옥소펜틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬카르보닐옥시"라는 용어는 산소 다리를 통하여 모분자 성분에 부가된 알킬카르보닐 그룹을 말한다. 알킬카르보닐옥시의 대표예에는 아세틸옥시, 에틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬설피닐"이라는 용어는 설피닐 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알킬 그룹을 말한다. 알킬설피닐의 대표예에는 메틸설피닐, 에틸설피닐 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬설피닐알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알킬설피닐 그룹을 말한다. 알킬설피닐알킬의 대표예에는 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬설포닐"이라는 용어는 설포닐 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 알킬 그룹을 말한다. 알킬설포닐의 대표예에는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬설포닐알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 알킬설포닐 그룹을 말한다. 알킬설포닐알킬의 대표예에는 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬티오" (유사어 "알킬설파닐")라는 용어는 -S- 다리를 통해 모분자 성분에 부가된 알킬 그룹을 말한다. 알킬티오의 대표예에는 메틸티오, 에틸티오, tert-부틸티오, 헥실티오 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬티오알킬" (유사어 "알킬설파닐알킬")이라는 용어는 알킬 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 알킬티오 그룹을 말한다. 알킬티오알킬의 대표예에는 메틸티오메틸, 2-(에틸티오)에틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아미노알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 아미노 그룹을 말한다. 아미노알킬의 대표예에는 아미노메틸, 2-(아미노)에틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아미노카르보닐" 또는 "카바모일"이라는 용어는 카르보닐 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 아미노 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아미노카르보닐알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 아미노카르보닐 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 방향족 고리, 예컨대, 페닐 또는 바이페닐을 가지는 탄소환 그룹 또는 적어도 하나의 고리가 방향족, 예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 플루오렌일 등인 복수의 축합된 고리계를 말한다. 이 용어는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐에 관계한다. 아릴 그룹은 선택적으로 하나 이상의 작용기로 개별적으로 치환될 수 있으며, 독립적으로 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킨일, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴 (바람직하게는 피페리딘일), 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로 등에서 선택될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아릴알켄일"이라는 용어는 알켄일 을 통해 모분자 성분과 부가되는 아릴 그룹을 말한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴알켄일의 대표예에는 2-페닐에텐일, 3-페닐프로펜-2-일, 2-나프쓰-2-일에텐일 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아릴알콕시"라는 용어는 알콕시 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 아릴 그룹을 말한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴알콕시의 대표예에는 2-페닐에톡시, 5-페닐펜틸옥시, 3-나프쓰-2-일프로폭시 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아릴알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 아릴 그룹을 말한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴알킬의 대표예에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-나프쓰-2-일에틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "아릴옥시"라는 용어는 산소 다리를 통하여 모분자 성분에 부가된 아릴 그룹을 말한다. 아릴 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴옥시의 대표예에는 페녹시, 나프쓰일옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시, 3,4-di메톡시페녹시 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "카르보닐"이라는 용어는 -C(O)- 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "카르복시"라는 용어는 -CO2H 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "카르복시알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 카르복시 그룹을 말한다. 카르복시알킬의 대표예에는 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "시아노"라는 용어는 -C≡N 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "시아노알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 시아노 그룹을 말한다. 시아노알킬의 대표예에는 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 선택적으로 (덜 바람직허개는) 하나 이상의 그룹으로 치환된 3-15, 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 고리형 탄화수소 성분을 말하는데, 상기 하나 이상의 그룹은 각각 개별적으로 및 독립적으로 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킨일, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로 등에서 선택된다. 사이클로알킬의 대표예에는 사이클로프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 그룹에서 말단 고리 중 하나는 방향족, 예컨대, 1-인단일, 2-인단일, 테트라하이드로나프틸, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일 등일 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "포르밀"이라는 용어는 -C(O)H 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "포르밀알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 포르밀 그룹을 말한다. 포르밀알킬의 대표예에는 포르밀메틸, 2-포르밀에틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로알킬"이라는 용어는 할로겐 원자로 치환된 적어도 하나의 수소를 가지는 알킬 그룹을 말한다. 할로알킬의 대표예에는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로알콕시"라는 용어는 할로겐 원자로 치환된 적어도 하나의 수소를 가지는 알콕시 그룹을 말한다. 할로알콕시의 대표예에는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는최대 15개의 고리 원자를 함유하는 단환, 이환 또는 다환 고리계를 말하는데, 이들 중 적어도 하나, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자이다. 고리계는 포화, 부분적으로 불포화, 불포화 또는 방향족, 단환 또는 이환일 수 있다. 헤테로사이클릴의 대표에에는 퓨릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리딘일, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴린일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸릴, 티아졸일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티엔일, 티오모르폴린일, 1,1-디옥소티오모르폴린일, 벤즈이미다졸릴, 프탈라진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤족사졸릴, 벤조퓨란일, 인돌일, 인돌린일, 인다졸일, 이소벤조퓨란일, 이소벤조티엔일, 이소인돌일, 이소인돌린일, 이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 정의된 헤테로사이클릴 성분들은 선택적으로 하나 이상의 그룹들로 치환될 수 있는데, 이 그룹들 각각은 개별적으로 그리고 독립적으로 알켄일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킨일, 아미노, 아미노알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알켄일, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, (디아릴)알킬카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴설피닐, 아릴설피닐알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐알킬, 아릴티오, 아릴티오알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬카르보닐, 사이클로알킬알킬카르보닐, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로 등에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 치환체들은 옥소, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬설포닐, 아릴카르보닐, (디아릴)-알킬카르보닐, 아릴설포닐, 아릴알켄일설포닐, 사이클로알킬알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐, 및 헤테로사이클릴설포닐에서 선택된다.
"포화 헤테로사이클릴" 이라는 용어는 "헤테로사이클릴"의 또다른 특수한 경우이며, "헤테로사이클릴"에 대해 상기 정의된 바와 같은 포화 고리를 말하며, 특히 피페리딘일 및 피롤리딘일을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "헤테로사이클릴알켄일"이라는 용어는 알켄일 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 헤테로사이클릴 그룹을 말한다. 헤테로사이클릴알켄일의 대표예에는 2-피리드-3-일에텐일, 3-퀴놀린-3-일프로펜-2-일, 5-피리드-4-일펜텐일-4-일 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "헤테로사이클릴알콕시"라는 용어는 알콕시 그룹을 통해 모분자 성분에 부가된 헤테로사이클릴 그룹을 말한다. 헤테로사이클릴알콕시의 대표예에는 2-피리드-3-일에톡시, 3-퀴놀린-3-일프로폭시, 5-피리드-4-일펜틸옥시 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "헤테로사이클릴알킬"이라는 용어는 알킬 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 헤테로사이클릴 그룹을 말한다. 헤테로사이클릴알킬의 대표예에는 2-피리드-3-일메틸, 2-피리미딘-2-일프로필 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "헤테로사이클릴옥시"라는 용어는 옥시 그룹을 통하여 모분자 성분에 부가된 헤테로사이클릴 그룹을 말한다. 헤테로사이클릴옥시의 대표예에는 피리드-3-일옥시, 퀴놀린-3-일옥시 등이 포함되며, 특히 (1-에틸옥시카르보닐-인다졸-3-일)-옥시이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "하이드록시" 또는 "하이드록실"이라는 용어는 -OH 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "하이드록시알킬"이라는 용어는 하이드록시 그룹으로 치환된 적어도 하나의 수소 원자를 가지는 알킬 그룹을 말한다. 하이드록시알킬의 대표예에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-에틸-4-하이드록시헵틸 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "니트로"라는 용어는 -NO2 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "옥소"라는 용어는 =O 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "옥시"라는 용어는 -O- 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "머캅토" 및 "티올"이라는 용어는 -SH 그룹을 말한다.
본원에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "티오" (유사어 "설파닐"), "설피닐" 및 "설포닐"은 각각 n= 0, 1 및 2인 -S(O)n 그룹을 말한다.
다른 언급이 없으면, 본원 발명의 범위 내에는 시스- 또는 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 이성질체 형태에 존재할 수 있으며, 그리고 이성질체 형태로 분리될 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 및 토토머(호변 이성질체)가 포함된다. 본원 발명의 다른 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은 하나 이상의 입체 중심 또는 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세메이트, 거울상이성질체-순수 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 에피머, 및 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구조, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-구조와 같은 절대 입체화학의 용어로 정의될 수 있는 그밖의 다른 입체이성질체 형태들이 있을 수 있다. 이러한 이성질체들은 당업자가 알고 있는 방법에 의해 얻을 수 있는데, 예컨대, 키랄 사이톤(chiral synthons) 또는 키랄 반응물을 사용하는 입체화학적으로 제어되는 합성에 의해, 또는 크로마토그래피법 또는 결정화법과 같은 고전적인 분리법에 의해, 또는 부분입체이성질체 염의 형성을 통하여, 예컨대, 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산을 사용한 염 형성에 의하여와 같은 당해 분아에 공지된 그밖의 다른 방법들에 의해, 또는 크로마토그래피법, 에컨대 키랄 리간드로 개질된 크로마토그래피 물질을 사용하는 것 등이다. 더욱이, 본원 발명은 기하학적 비대칭, 예를 들면, E 또는 Z 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 비대칭적으로 치환된 올레핀 이중결합의 중심을 포함하는 화합물들을 말한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 순수한 이성질체들은 이성질체 혼합물보다 더 선호된다.
본원 발명에서, 화학식 I의 화합물들은 제약학적으로 수용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. "제약학적으로 수용가능한 염"이라는 용어는 비교적 비독성의, 무기산 또는 유기산 및 염기첨가 염을 말하는데, 이것은 모 화합물의 생물학적 효율성 및 성질들을 계속 보유하며, 생물학적으로 또는 그 이외로 바람직하지 않은 것은 아니다 (예컨대, Berge 등, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 참조).
본원 발명의 특정 화합물은 아미노, 알킬아미노, 또는 아릴아미노와 같은 하나 이상의 염기성 작용기를 함유할 수 있으며, 그러므로 제약학적으로 수용가능한 산 첨가 염들을 형성할 수 있다. 이러한 산 첨가 염들은 적절한 양의 무기산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 또는 인산을 포함하는, 그러나 이에 제한되지는 않는 무기산; 또는 아세틱 애시드, 프로피오닉 애시드, 옥타노익 애시드, 데카노익 애시드, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산, 벤조익 애시드, 시나믹 애시드, 살리실산, 산만델릭, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 그밖의 다른 산성 유기 화합물들을 포함한, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 적절한 양의 유기산을 사용하여 화학식 I의 모 화합물로부터 적절한 용매에서 표준 절차에 의해 제조될 수 있다.
다른 한편, 본원 발명의 특정 화합물들은 하나 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있으므로, 제약학적으로 수용가능한 염기 첨가 염들을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 적절한 양이온을 함유하는 하이드록사이드, 카보네이트 또는 알콕사이드와 같은 알칼리성 반응물의 적절한 양, 통상적으로 화학양론적 비율의 양을 적절한 용매에서 유리산에 첨가함에 의하여 제조될 수 있다. 바람직한 무기 염에는 암모늄, 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘, 또한 아연 염 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 유기성 염기로부터 유도된 바람직한 염들에는 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민, 고리형 아민, 및, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기는, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등과 같은 염기성 이온 교환 수지의 염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
산성 및 염기성 그룹 모두를 함유하는 본원 발명의 화합물들은 또한 내부염 (양쪽성 이온)을 형성할 수도 있다.
분리 또는 정제를 위하여, 예를 들면, 퍼클로레이트, 피콜리네이트, 피크레이트 등과 같은 제약학적으로 수용할 수 없는 염들을 사용하는 것이 가능하다. 치료적 사용을 위하여, 오직 제약학적으로 수용가능한 염 또는 유리 화합물들만이 사용되며, 여기서 제약학적 제형의 형태로 이용가능하며, 이들은 그러므로 바람직하다.
화학식 I 의 염을 포함한 화학식 I의 특정 화합물들은 , 예를 들면, 수화된 형태와 같이, 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재하거나, 또는 이들의 결정들은 예를 들면, 결정화를 위하여 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정 형태들이 존재할 수 있다. 본원 발명은 이러한 용매화된 그리고 용매화되지 않은 형태들 모두를 포함한다.
본원 발명은 또한 화학식 I의 모 화합물의 전구약물 유도체에 관계한다. "전구약물"이라는 용어는 체내의 생리학적 조건하에서, 예를 들면 전구약물이 혈액내 또는 세포내에서 용매화 분해 또는 효소적 분해를 거치는 경우, 치료적 활성 형태로 전환될 수 있는 약물의 약학적으로 불활성인 전구체를 말한다. (Bundgard H., "Design of Prodrugs", pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); Silverman R. B., "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992); Higuchi T. et al., "Pro-drug as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14). "전구약물" 이라는 용어는 또한 공유 결합된 담체를 포함할 수도 있는데, 이들은 포유동물에 투여될 때, 생체내에서 활성 모 화합물을 방출한다. 화합물의 전구약물 개질은 종종 용해도, 생체이용률, 흡수, 조직 적합성, 조직 분포, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출의 이점을 제공한다. 전구약물들은 화학식 I의 화합물의 변형물 또는 유도체이며, 이들은 대사 조건하에서 끊어질 수 있는 그룹들을 가지는데, 예를 들면, 제약학적으로 수용가능한 에스테르, 또는 아마이드들이다. 이러한 그룹들은 활성 모분자의 유리 하이드록시, 카르복시 또는 아미노 그룹으로 효소적으로 또는 비효소적으로, 또는 가수분해적으로 끊어질 수 있다. 또다른 구체예에서, 전구약물은 환원된 형태인데, 이것은 생체내에서 치료적 화합물, 예를 들면, 티올로 산화되며, 이것은 설포네이트 또는 설페이트, 또는 알콜로 산화되고, 이것은 카르복실릭 애시드로 산화된다.
또한 화학식 I 의 화합물의 제약학적으로 수용가능한 에스테르가 본원 발명의 범위에 속한다. "제약학적으로 수용가능한 에스테르"라는 용어는 비교적 비-독성인, 모 화합물의 에스테르화 산물을 말한다. 이러한 에스테르들은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 현장에서 제조될 수 있거나, 유리 산 또는 하이드록실 형태의 정제된 화합물을 적절한 에스테르화제와 별도로 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 카르복실릭 애시드는 촉매의 존재하에서 알콜로 처리하여 에스테르로 전환될 수 있다. 하이드록실 함유 유도체는 알카노일 할라이드와 같은 에스테르화제로 처리하여 에스테르로 전환될 수 있다. 상기 용어는 생리학적 조건하에서 용매화 될 수 있는 탄화수소 그룹, 예를 들면, 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸, 에틸, 및 프로필 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르 등을 또한 포함한다 (예컨대, Berge 등, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 참조).
본원 발명의 화합물들은 유용한, 특히 약학적으로 유용한 성질들을 가진다. 이들은 CRTH2 수용체 상에서 내생적 PGD2의 효과를 특이적으로 길항시킬 수 있으며, 사람 및 그밖의 다른 포유동물에서 알레르기성 천식, 비염, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 피부염, 염증성 장질환, 류마티스성 관절염, 알레르기성 신장염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 식품 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스성 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈성 관류손상, 뇌혈관 질환s, 늑막염증, 궤양성 대장염, 척-스트라우스 증후군 및 부비동염을 포함하는 호산구-관련 질병, 호염구성 백혈병 및 호염구성 백혈구증가증을 포함하는 호염구-관련 질병을 포함한 만성 및 급성 알레르기성 면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
그러므로 본원 발명의 조성물 또는 제약학적 조성물은 상기 언급한 질환들과 같은, 특히 알레르기성 천식, 비염, COPD, 피부염, 염증성 장질환, 및 류마티스성 관절염과 같은 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물(약제) 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CRTH2 수용체의 저해에 관계되는 테스트 또는 분석에서 표준 또는 기준 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 화합물들은 상업적으로 기준, 품질 표준 또는 대조군으로서 사용할 수 있게 제조될 수 있는데, 예를 들면 CRTH2 활성에 관계된 신규한 연구 또는 프로토콜을 개발할 때 제약학적 연구에서 사용될 수 있도록 제조될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염, 또는 이들의 전구약물은 CRTH2 수용체의 PGD2 활성을 길항시킨다. 이러한 화합물들의 생물학적 영향이 생체밖 , 생체외 , 및 생체내에서 다양하게 테스트될 수 있다.
CRTH2 수용체에 결합하는 화학식 I 의 화합물의 능력은 Sawyer N. 등, Br . J. Pharmacol., 2002, 137, 1163-1172에 설명된 방법과 유사한 방법 및 이하 실험 부분에서 설명된 방법에 의하여 측정될 수 있다.
이러한 타입의 분석을 사용하면, 0.001 내지 10 mM 범위, 바람직하게는 1 mM 미만의 값들, 특히 0.05 mM 미만의 값들인 IC50 값들(즉, 상호작용의 50% 저해가 발견되는 농도)이, 화학식 I의 테스트 화합물을 사용하여 발견된다. 이 테스트에서 측정된 대표적인 IC50 값들은 아래의 표 68에 주어져 있다.
사람의 CRTH2 수용체를 표현하는 세포들을 사용하는 기능적 분석은 화합물 처리 후 세포내 칼슘 농도의 수준 변화를 검출하기 위하여 사용될 수 있다. 화합물의 첨가 후 세포들은 PGD2에 의하여 자극된다. 형광 이미지 플레이트 리더(FLIPRTM, Molecular Devices사, 써니베일, 캘리포니아)에서, 형광 방출은 두 가지 첨가 모두 동안 기록되고, PGD2 첨가후 베이스 수준 이상의 방출 피크 값들은 이출되었으며, 저 대조군(PGD2 없음) 및 고 대조군(활성 화합물 없음)으로 표준화되었다. 상대적인 잔여 활성 값들은 식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))의 네개 -변수 논리학적 시그모이드 용량 반응 곡선에 대한 하나의 부위에 데이타들을 곡선 피팅 함으로써 IC 50 값들을 결정하는데 사용되었다.
CRTH2 활성화를 통하여 세포내 칼슘 수준의 PGD2 유도된 변화를 저해하는 화합물의 능력은 당업자에게 공지된 방법들 또는 아래 실험 부분에서 설명된 방법에 의하여 측정될 수 있다.
이러한 연구로, 0.001 내지 10 mM 범위, 바람직하게는 0.5 mM 미만 범위의 IC50 값들이 (즉, 잔여 활성이 50%인 화합물의 농도) 화학식 I의 테스트 화합물로 수득된다. 본 테스트에서 측정된 대표적인 IC50 값들은 아래 표 69에 주어져있다.
이러한 분석 결과들은 본원 발명이 PGD2 수용체의 기능성 길항제를 제공함을 명확히 증명한다.
본원의 상기 논의된 생물학적 연구들에 기초하여, 본원 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 알레르기성 천식, 비염, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 피부염, 염증성 장질환, 및 류마티스성 관절염과 같은 만성 및 급성 알레르기성/면역 질환에 대한 치료 효능을 보여줄 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 전구약물은 순수한 형태로 단독으로 투여되거나, 하나 이상의 그밖의 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있는데, 가능한 치료법의 조합은 고정된 조합의 형태를 취하거나 또는 본원 발명의 화합물은 순수한 형태로 단독으로 또는 서로 하나 이상의 그밖의 다른 치료제들과 조합되어 투여될 수 있으며, 가능한 조합 치료법은 고정된 조합의 형태 또는 본원 발명의 화합물의 투여를 취하며, 하나 이상의 그밖의 다른 치료제들은 엇갈려지거나 서로 독립적으로 제공되거나, 고정된 조합 및 하나 이상의 그밖의 다른 치료제의 투여의 조합이다. 화학식 I의 화합물은 그밖의 다른 염증성 질병과 조합된 만성 및 급성 알레르기성 또는 면역 질환 모두의 예방 및/또는 치료를 위하여 특히 별도로 또는 추가로 투여될 수 있다. 장-기간의 치료는 상기 설명한 바와 같이, 그밖의 다른 치료 전략의 내용에서 보조 요법과 동등하게 가능하다. 그밖의 다른 가능한 치료는 예를 들면 위험에 처한 환자들의 예방적 치료법들이다.
본원 발명은 또한 화학식 I의 화합물들을 포함하는 제약학적 조성물, 치료에서 이들의 용도, 본원 발명의 더 광범위한 양태에서는 또한 상기 언급한 질병의 예방적 치료 또는 치료 방법, 상기 용도를 위한 화합물, 및 제약학적 제제화의 제형(제약)에도 관계한다.
본원 발명의 제약학적으로 수용가능한 화합물들은, 예를 들면, 상당량의 하나 이상의 무기, 유기, 고형 또는 액형의 약제학적 허용가능한 담체와 함께 또는 이들과의 혼합물로 상당량의 활성 성분들을 포함하는 제약학적 조성물들의 제조를 위하여 사용될 수 있다.
또한 본원 발명은 CRTH2 수용체와 PGD2 와의 상호작용의 차단에 반응하는 질병의 치료를 위하여 또는, 본원 발명의 더욱 광범위한 양태에서는 질병의 예방(즉, 예방법)을 위하여 온혈 동물, 특히 사람(또는 온혈동물, 특히 사람으로부터 유래된 세포들 또는 세포 라인들에)에게 투여하기에 적합하며 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 상기 저해를 위하여 유효한, 일정 량의 화학식 I, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 전구약물을 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.
본원 발명에 따른 제약학적 조성물들은 예컨대, 온혈 동물, 특히 사람에게 비강, 구강, 직장, 피부 또는, 특히 구강 투여와 같은 경구적 투여, 및 근육내, 정맥내 또는 피하, 흉골내, 유리체강내, 주사 또는 주입과 같은 비경구적 투여를 위한 조성물들이다. 이러한 조성물들은 단독으로 또는 상당량의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효 용량의 제약학적 활성 성분을 포함한다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령, 및 개별적인 조건, 개별적인 약동력학 데이타, 치료될 질병 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본원 발명은 또한 상기 언급한 병리학적 상태, 특히 PGD2와 CRTH2 수용체의 상호작용의 차단에 반응하는 질병, 특히 알레르기성 천식, 비염, 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 피부염, 염증성 장질환, 및 류마티스성 관절염의 치료 절차 또는 치료 방법에 관계한다. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염 또는 이들의 전구약물은 그 자체로 또는 제약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
대략 70 kg의 체중의 온혈 동물, 예를 들면 사람에 투여되는 용량은 바람직하게는 하루에 한 사람당 대략 3 mg 내지 대략 30 g, 더욱 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1000 mg이며, 이것은 바람직하게는 1 내지 3개의 1회 용량으로, 예를 들면 동일한 크기인 용량으로 나누어진다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료되어야 할 상태, 선택된 투여 경로, 투여될 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별적인 환자의 반응, 환자의 증후의 심각성 등을 포함한 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정되게 되는데, 예를 들면, 아이들은 통상적으로 성인 용량의 절반을 처방받는다.
제약학적 조성물들은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본원 발명에 따른 제약학적 조성물들은 예를 들면, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제, 알약, 앰플, 물약, 좌약, 당의정, 또는 캡슐과 같은 단위 투약 형태일 수 있다. 또다른 투약 형태는 예를 들면, 연고, 크림, 페이스트, 에멀젼, 폼, 씹을 수 있는 검, 팅크제, 립스틱, 안약, 스프레이 또는 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르, 살포제, 경피성 패치 또는 패드이거나, 또는 지속되는 용량 등으로 화합물을 방출하는 유리체강내 장치에 의한다. 약 0.05 g 내지 약 1.0 g의 활성 성분을 함유하는 캡슐이 그 예이다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 공지된 방식, 본질적으로, 예를 들면 전형적인 혼합, 그래뉼화, 코팅, 용해, 동결건조 또는 당제 절차에 의하여 제조된다.
바람직하게는 가능하다면 활성 성분의 용액, 및 현탁액, 그리고 특히 등장성 수용액 또는 현탁액이 사용되는데, 예를 들면, 활성 성분을 단독으로 또는 사용에 앞서 제조되는 상기 용액 또는 현탁액을 위한 만니톨과 같은 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우가 그러하다. 제약학적 조성물은 멸균되거나 부형제, 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충용액을 포함할 수 있고, 공지된 방식, 본질적으로 예를 들면 전통적인 용해 또는 동결건조 절차에 의하여 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐파이롤리돈 또는 젤라틴과 같은 점성을 증가시키는 물질을 포함할 수 있다.
오일에서의 현탁액은 주사를 목적으로 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 오일 성분으로서 포함한다. 8 내지 22, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 장쇄 지방산, 예를 들면, 라우릭 애시드, 트리데실릭 애시드, 미리스틱 애시드, 펜타데실릭 애시드, 팔미틱 애시드, 마르가릭 애시드, 스테아릭 애시드, 아라키딕 애시드, 베헤닉 애시드 또는 상응한 불포화 산, 예를 들면 올레익 애시드, 엘라이딕 애시드, 에루크산, 브래시딕 애시드 또는 리놀레익 애시드를 산 성분으로서 함유하는 특히 액상의 지방산 에스테르가 본래 언급될 수 있는데, 필요한 경우, 예를 들면 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시톨루엔과 같은 항산화제가 첨가된다. 상기 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 모노- 또는 폴리-하이드록시, 예를 들면, 모노-, 디-, 또는 트리하이드록시, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 그러므로 다음과 같은 지방산 에스테르의 예들이 언급된다: 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "Labrafil M2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레이트, Gattefosse, 파리), "Miglyol 812" (C8 내지 C12의 사슬 길이를 가지는 포화 지방산의 트리글리세라이드, Huls AG, 독일), 그러나 특히 면화씨 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일, 참깨 오일, 대두 오일 및 더욱 특히 땅콩 오일과 같은 식물성 오일.
주사 또는 주입 조성물들은 멸균 조건하에서 통상적인 방식으로 제조된다; 조성물을 앰플 또는 물약병 내부로 도입하는 것 그리고 용기를 밀봉하는 것에도 동일하게 적용된다.
경구 투여를 위한 제약학적 조성물은 고형 담체와 활성 성분을 조합함에 의하여 수득될 수 있으며, 필요한 경우 생성된 혼합물을 그래뉼화하고 원하거나 필요한 경우 적절한 부형제를 첨가한 후 혼합물을 정제, 좌약 코어 또는 캡슐로 가공한다. 제약학적 조성물을 플라스틱 담체 내부로 혼입되게 하는 것이 가능한데, 이러한 담체는 제약학적 조성물을 측정된 양으로 확산시키거나 방출시킬 수 있다.
적절한 담체는 특히, 예를 들면, 락토오스, 자당, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제형 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들면 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트 등의 당과 같은 충전제, 및 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀, 또는 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 것을 사용하는 전분 페이스트와 같은 결합제, 및/또는 필요한 경우, 상기 언급한 전분, 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 예를 들어 알긴산 나트륨과 같은 이들의 염과 같은 해리제이다. 부형제는 특히 유동 컨디셔너 및 윤활제이며, 예를 들면 규산, 활석, 스테아릭 애시드 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 이들의 염이다. 당의정 코어는 적절한, 선택적 경구 코팅으로 제공되는데, 그중에서도 특히, 아라빅 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드를 포함할 수 있는 농축된 당 용액으로 사용되거나, 적절한 유기 용매에서 코팅용액으로서 사용되거나, 경구적 코팅의 제형을 위하여, 에틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제형의 용액으로 사용된다. 캡슐은 젤라틴으로 제조된 건식-충진된 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉된 캡슐이다. 건식-충진된 캡슐은 예를 들면, 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및 필요한 경우 안정화제와 함께 그래뉼의 형태로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 오일 부형제에 용해되거나 현탁되는데, 이는 또한 안정화제 및/또는 항균제가 첨가되는 것도 가능하다. 예를 들면, 활성 성분의 상이한 용량을 나타내기 위하여 또는 활성 성분을 확인하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅 또는 캡슐 케이스에, 염료 또는 안료가 첨가될 수도 있다.
비경구적 투여를 위하여, 수용성 형태, 예를 들면 점성을 증가시키는 물질 및 안정화제를 함유하는 수용성 염, 또는 수성 주사 현탁액의 활성 성분의 수용액이 특히 적합하다. 선택적으로 부형제와 함께 활성 성분은 동결건조물의 형태일 수 있으며, 비경구적 투여 이전에 용매에 첨가함으로써 용액으로 제조될 수도 있다.
화학식 I의 신규한 화합물들은 다음에 의한 본원 발명에 따라 제조될 수 있다
a) 일반 화학식 II의 전구체를 가수분해하는 단계
Figure 112007023770314-PCT00004
여기서 R1-R7 및 n은 화학식 I에서와 같고, R은 알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 또는 tert -부틸을 나타내며, 다음을 제외한다:
메틸 [2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
메틸 [2-(4-클로로-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
메틸 (2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
메틸 [2-(5-니트로-피리딘-2-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
메틸 (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
에틸 (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
메틸 (2-에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
에틸 [2-(1,3,7-트리메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-푸린-8-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
에틸 {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트; 및
메틸 {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트;
또는
b) 다음의 일반 화학식의 벤조이미다졸 유도체를
Figure 112007023770314-PCT00005
여기서 R1-R7 및 n은 화학식 I에서와 같고,
다음 화학식의 화합물을 사용하여 알킬화하는 단계
L1-CH2COOH
여기서 L1 은 이탈기이고,
또는
c) 다음의 일반 화학식의 머캅토 유도체를
Figure 112007023770314-PCT00006
여기서 R1-R4은 화학식 I에서와 같고,
다음의 일반 화학식의 알킬화제로 S-알킬화하는 단계
L2-(CH2)n-C-R5R6R7
여기서 R5-R7 및 n은 화학식 I에서와 동일하며 L2는 이탈기이며,
필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 수용가능한 염으로 전환시킨다.
본원 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용 또는 채택에 의해 제조될 수 있는데, 공지된 방법이란 지금까지 사용되었던 방법들 또는 문헌에 설명되어 있는 방법들, 예를 들면, Larock R. C. in "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations", VCH publishers, 1999dp 기재되어 있는 방법들을 의미한다.
이하에서 설명되는 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들면, 예를 들면 최종 산물에서 필요한 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 그룹이 반응에 원치않게 참여하는 것을 제거하기 위하여 이들을 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 전형적인 보호성 그룹들은 표준 실시에 따라 사용될 수 있는데, 예를 들면, Greene T. W. 및 Wuts P. G. M. in "Protective groups in organic systhesis" Wiley-Interscience, 1999를 참조하라.
일반적으로, 화학식 I의 2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드의 합성은 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드라이드 등과 같은 염기의 존재하에서 N,N-디메틸포름아마이드, 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 적절한 극성 용매에서, 화학식 1의 2-클로로벤조이미다졸을 화학식 L1-CH2CO2R의 화합물로 알킬화함에 의하여 출발하는데, 여기서 R은 알킬 그룹, 바람직하게는 에틸 또는 tert-부틸을 나타내며, L1 은 이탈기이며, 도식 1에 개략적으로 도시되어 있는 바와 같이 화학식 2의 알킬 (2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트를 산출한다.
Figure 112007023770314-PCT00007
도식 1
화학식 2에서 점선은 두개의 가능한 위치 중 하나에서 이중결합이 존재함을 나타내며; -CH2COOR 잔기는 두 개의 질소 원자 중 하나에 결합되고; 이것은 즉, R1 및 R4, 또는 R2 및 R3, 이 서로 상이한 치환체인 경우, 위치이성질체를 제조하기 위하여 중요하다 (아래 화학식 2a 및 2b와 비교).
할로와 같은, 특히 브로모 또는 클로로와 같은 이탈기 L1이 적합하다. 바람직하게는, 화학식 L1-CH2CO2R의 화합물은 tert-부틸 또는 에틸 브로모아세테이트이다.
바람직한 조건하에서 아세톤에 녹인 화학식 1의 클로로벤조이미다졸 용액은 예컨대, 환류하의 포타슘 카보네이트의 존재하에서 또는 실온의 DMF에서 tert-부틸 브로모아세테이트와 함께 교반된다.
이러한 알킬화 조건하에서 R1 및 R4, 또는 R2 및 R3 가 서로 상이한, 화학식 1의 비대칭적으로 치환된 2-클로로벤조이미다졸은 화학식 2a 및 2b의 C(4) 및 C(7), 또는 C(5) 및 C(6) 치환된 알킬 (2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 위치이성질체 각각의 혼합물을 전달함을 주목할 만하다.
Figure 112007023770314-PCT00008
Migawa, M. T. 등, J. Med. Chem. 1998, 41, 1242-1251에 설명된 절차를 이용하면, 화학식 2의 알킬 (2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에서 환류하에 티오유레아로 처리되어, 화학식 3의 중간체를 생성한다.
Figure 112007023770314-PCT00009
화학식 3a의 중간체를 위치선택적으로 제조하는 신규한 방법이 개발되었다:
화학식 12의 치환된 1-플루오로-2-니트로-벤젠은 50℃ 내지 100℃의 상승된 온도에서 DMSO, EtOH 등과 같은 적절한 용매에서 아미노산 에스테르와 반응시킴으로써 화학식 13.1의 화합물로 전환된다 (McFarlane 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 691-696). 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 숯 상에서의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소를 사용하는 후속의 수소화분해는 화학식 13.2의 치환된 아닐린 유도체를 결과하는데, 이후 이것은 티오카르보닐 디이미다졸과 반응하여 중간체 3a를 산출한다 (Wright, J. L. 등, J. Med. Chem., 2000, 43, 3408-3419; Breslin, H. J. 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 771-793).
Figure 112007023770314-PCT00010
일반적으로, 반응 또는 합성이 화학식 3의 중간체를 포함하는 경우, 및 단 하나의 단일 위치이성질체로서 산물을 얻는 것을 원하는 경우, 화학식 3a의 중간체는 화학식 3의 중간체 대신에 사용될 수 있다.
후속적인 화학식 3의 중간체의 S-알킬화는 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 적절한 알킬화제를 사용하여;
여기서 R5, R6, 및 R7 및 n은 상기 정의된 바와 같으며,
L2은 할로, 특히 클로로, 브로모, 또는 아이오도와 같은 할로; 메틸설포네이트, 또는 p-톨루엔설포네이트와 같은 알킬설포네이트, 또는 아릴설포네이트와 같은 이탈기이며;
N,N-디메틸포름아마이드, 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 용매에서
트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 일어나서;
화학식 4의 전구체를 제공한다.
Figure 112007023770314-PCT00011
전형적으로, 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 반응물은 상업적으로 구입가능한 2-(2-브로모-에틸)-이소인돌-1,3-디온; (2-브로모-에틸)-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; (3-브로모-프로필)-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; (2-브로모-에틸)-사이클로헥산; 1-브로모-헥산; 1-브로모-펜탄; 4-브로모-부트-1-엔; 1-브로모-부탄; 브로모-사이클로펜탄; (1-브로모-에틸)-벤젠; 브로모-페닐-아세틱 애시드 메틸 에스테르; 7-브로모-바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔; 2-브로모-1-페닐-프로판-1-온; 6-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르; 4-브로모-부티릭 애시드 에틸 에스테르; 5-브로모-펜타노익 애시드 에틸 에스테르; 브로모메틸-벤젠; 1-클로로메틸-2-메톡시-벤젠; (2-브로모-에틸)-벤젠; (3-브로모-프로필)-벤젠; 3,3-디페닐-프로필 브로마이드; 1-(2-브로모-에톡시)-4-클로로-벤젠; (2-브로모-에톡시)-벤젠; (4-브로모-부톡시)-벤젠; (5-브로모-펜틸옥시)-벤젠; 2-(3-브로모-프로필)-이소인돌-1,3-디온; 3-브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르; 5-클로로메틸-퓨란-2-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르; 1-(3-클로로메틸-4-에톡시-페닐)-에탄온; 또는 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-에탄온과 같은 선택적으로 치환된 알킬 할라이드, 특히 알킬 클로라이드, 또는 알킬 브로마이드이다.
더욱 바람직하게는 벤질-(3-클로로-프로필)-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; 5-브로모-펜타노익 애시드 부틸-페닐-아마이드; 5-브로모-1-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-펜탄-1-온; 5-브로모-펜타노익 애시드 메틸-페닐-아마이드; 1-(2-브로모-에톡시)-나프탈렌; 2-(2-브로모-에톡시)-나프탈렌; 2-(3-클로로-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온; 1-(3-클로로-프로필)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 3-(3-클로로-프로필)-1H-퀴나졸린-2,4-디온; 2-(3-클로로-프로필)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온; 2-브로모-5-브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르; 4-브로모-3-브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르; 3-브로모메틸-4-메톡시-벤조익 애시드 메틸 에스테르; 1-(3-클로로메틸-4-프로폭시-페닐)-에탄온; 1-(3-클로로메틸-4-부톡시-페닐)-에탄온; (3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-페닐-메탄온; 2-클로로메틸-옥사졸-4-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르; 또는 1-(3-브로모메틸-페닐)-에탄온과 같은 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 반응물이다.
특히 (3-클로로-프로필)-펜에틸-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; (3-클로로-프로필)-(4-피페리딘-1-일-페닐)-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; 4-[tert-부톡시카르보닐-(3-클로로-프로필)-아미노]-벤조익 애시드 에틸 에스테르; (3-클로로-프로필)-사이클로프로필-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; (3-클로로-프로필)-페닐-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; (3-클로로-프로필)-(2,2-디페닐-에틸)-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르; (3-클로로-프로필)-펜에틸-카바믹 애시드 부틸 에스테르; 벤질-(3-클로로-프로필)-카바믹 애시드 부틸 에스테르; (3-클로로-프로필)-사이클로헥실-카바믹 애시드 부틸 에스테르; (3-클로로-프로필)-사이클로헥실메틸-카바믹 애시드 부틸 에스테르; 4-[(3-클로로-프로필)-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-아미노]-벤조익 애시드 에틸 에스테르; 펜타노익 애시드 (3-클로로-프로필)-펜에틸-아마이드; 4-[부톡시카르보닐-(3-클로로-프로필)-아미노]-벤조익 애시드 에틸 에스테르; 5-브로모-펜타노익 애시드 벤질-페닐-아마이드; 5-브로모-펜타노익 애시드 벤질-메틸-아마이드; 3-(3-클로로-프로폭시)-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르; 2-(3-클로로-프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르; 2-(3-클로로-프로필)-2H-프탈라진-1-온; 5-브로모메틸-니코티닉 애시드 메틸 에스테르; 2-브로모메틸-6-클로로-이소니코티닉 애시드 메틸 에스테르; 2-브로모-3-브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르; 3-브로모-5-브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르; 3-메톡시-5-클로로메틸-벤조익 애시드 이소프로필 에스테르; 1-[3-클로로메틸-4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-에탄온; 7-클로로메틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온; 및 1-(3-클로로메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1-온과 같은 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 신규한 알킬 할라이드가 바람직하다.
바람직한 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 알킬 할라이드들이 화학식 5.1 및 5.2에 도시되어 있다. 이러한 화합물들은 그 자체로 제조되어 분리되거나, 현장에서 화학식 Hal1-(CH2)n-Hal2,의 디할로알칸으로부터 생성될 수 있는데, 여기서 Hal1 및 Hal2는 할로를 나타내며, 클로로, 브로모, 또는 아이오도에서 독립적으로 선택되고; 예컨대 화학식 Hal1-(CH2)n-Hal2,의 디할로알칸은 1-클로로-2-아이오도-에탄, 1,2-디브로모-에탄, 또는 1,2-디클로로-에탄; 1-클로로-3-아이오도-프로판, 1,3-디브로모-프로판, 또는 1,3-디클로로프로판; 1-클로로-4-아이오도-부탄, 1,4-디브로모-부탄, 또는 1,4-디클로로-부탄과 같으며; 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 알킬 할라이드들은 상기 정의된 화학식 HNR8R9의 치환된 아민을 가지는데 여기서 R8 및 R9 는 모두가 수소는 아니며, 예컨대 화학식 HNR8R9의 치환된 아민은 알킬카르보닐-아릴-아민, 알콕시카르보닐-아릴알킬-아민, 알콕시카르보닐-아릴아민, 알콕시카르보닐-사이클릴알킬-아민, 알콕시카르보닐-사이클로알킬-아민, 아릴알킬카르보닐-아릴-아민, 알킬설포닐-알킬아민, 아릴알킬설포닐-알킬아민, 아릴설포닐-알킬아민, 알킬설포닐-사이클로알킬아민, 아릴알킬설포닐-사이클로알킬아민, 아릴설포닐-사이클로알킬아민, 알킬설포닐-아릴알킬아민, 아릴알킬설포닐-아릴알킬아민, 아릴설포닐-아릴알킬아민, 알킬설포닐-아릴아민, 아릴알킬설포닐-아릴아민, 아릴설포닐-아릴아민, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온, 이소인돌-1,3-디온, 3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르, 1H-퀴나졸린e-2,4-디온, 2H-프탈라진-1-온과 같으며; 또는 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 알킬 할라이드들은 화학식 HOR7 의 하이드록시-아렌을 가지는데 여기서 R7은 epresents a 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 예컨대, 화학식 HOR7 의 하이드록시-아렌은 인다졸-3-일-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르와 같고; 이 생성 반응은 N,N-디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매에서; 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부틸레이트와 같은 염기의 존재하에서 일어난다.
2-아릴옥시에틸브로마이드는 수산화 나트륨 수용액에서 하이드록시아렌과 디브로모에탄의 반응에 의하여 수득된다 (Slyn'ko, N. M.; Tormyshev, V. M. Russ. Journal. Org. Chem. 2000, 36(2), 254-257).
Figure 112007023770314-PCT00012
대안적으로, R8가 알킬, 사이클로알킬, 사이클릴알킬, 또는 아릴알킬을 나타내는 화학식 H2NR8의 1차 아민은 상기 정의된 화학식 Hal1-(CH2)n-Hal2의 디할로알칸과 반응하여 화학식 5.3의 2차 아민을 형성하는데, 이후 이것은 각각 화학식 5.1의 아마이드, 설폰아마이드, 카바메이트, 우레탄으로 변형되고, 여기서 R9은 알켄일카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카바모일, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴알켄일카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴카바모일, 아릴카르보닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 사이클로알킬카르보닐, 또는 사이클릴알킬카르보닐을 나타낸다 (Briner, K. et. al., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3649-3661).
더욱이, 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 알킬화 반응물은 공지된 방법에 의하여 화학식 R5R6R7C-(CH2)n-OH의 각각의 하이드록시 유사체의 변형을 통하여 수득될 수 있다.
화학식 5.4, 5.5, 5.4 bis 에 도시된 바와 같이, 특히 바람직한 알킬화 반응물들은 다음에 의하여 수득된다:
a) 예컨대, 바람직하게는 테트라클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 적절한 용매에서 N-X 숙신이미드에 의한 공지된 방법을 사용하여 벤젠 및 피리딘일 유도체 6과 7의 메틸 그룹을 할로겐화, 여기서 X는 클로로 또는 브로모, 아이오도와 같은 할로겐을 나타낸다 (de Meijere, A. et al., Chem. Ber. 1993, 126, 1635-1641).
Figure 112007023770314-PCT00013
Figure 112007023770314-PCT00014
b) 예컨대, 바람직하게는 니트로메탄, 카본 디설파이드 등과 같은 극성 용매에서 메톡시아세틸 클로라이드 및 알루미늄 트리클로라이드 또는 적절한 루이스산에 의한 공지된 방법을 사용하여 벤젠 유도체 7 bis 또는 이환 방향족 화합물 7 ter 을 직접적 클로로메틸화 (McKillop, A.; Madjdabadi, F., A.; Long. D. A. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1933-1936).
Figure 112007023770314-PCT00015
바람직한 구체예에서, 하이드록시알콕시아세토페논 및 알콕시아세토페논 7 bis 는 상응하는 하이드록시알킬 또는 알킬 할라이드와 하이드록시아세토페논의 알킬화에 의하여 수득된다 (Mandoli, A. et al Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3647-3650).
화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 또다른 바람직한 알킬 할라이드는 또한 화학식 5.6의 구조를 포함하는데, 여기서 R7은 알콕시, 알킬-아릴아미노, 아릴알킬-아릴아미노, 또는 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린을 나타낸다. 이러한 화합물들은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 수득된다.
Figure 112007023770314-PCT00016
바람직한 반응 조건하에서, 아세톤에서 화학식 3의 중간체의 용액은 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7 의 알킬화제와 함께 환류하에서 가열된다. L2이 클로로, 또는 브로모를 나타내는 경우, 포타슘 아이오다이드의 촉매량의 첨가가 유익할 수 있다.
그밖의 다른 바람직한 반응 조건들이 다음에 설명되어 있다:
- Yeh, C.-M. and Sun, C.-M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7247-7250, 트리에틸아민을 가지는 디클로로메탄에서 알킬브로마이드 사용;
- Kuhler, T. C. et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 4282-4299, 수성 소듐 하이드록사이드에서 벤질클로라이드 사용;
- Matthews, C. et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1996, 1531-1538, N,N-di이소프로필-에틸아민을 가지는 테트라하이드로퓨란에서 알킬할라이드 사용;
- Terashima, K. et al., Chem. Pharm. Bull 1995, 43, 1985-1991, N,N-디메틸포름아마이드에서 포타슘 카보네이트와 함께 알킬브로마이드 사용;
- Ram, S. et al., J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 1269-1274, 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란에서 포타슘 카보네이트와 함께 알킬브로마이드 사용.
화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7에서 L2가 하이드록시를 나타내는 경우, 화학식 3의 중간체의 알킬화를 위하여 전형적인 미쓰노부 반응 조건을 따르는 대안적인 방법이 사용될 수 있다: 화학식 3의 화합물은 톨루엔, 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 트리알킬-, 또는 트리아릴-포스판, 및 디알킬 아조디카르복실레이트, 특히 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트와 같은 탈수제의 존재하에서 화학식 R5R6R7C-(CH2)n-OH의 선택적으로 치환된 하이드록시알킬과 반응한다.
특히 화학식 R5R6R7C-(CH2)n-OH의 하이드록시알킬이 바람직한데, 여기서 R5 은 수소를 나타내며, R6 및 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 또는 피페리딘일과 같은 하나의 질소 원자를 함유하는 각각 4-, 5- 또는 6-멤버의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 알킬카르보닐-3-하이드록시메틸-피페리딘; tert-부틸옥시카르보닐-3-하이드록시메틸-피페리딘과 같은 알킬옥시카르보닐-3-하이드록시메틸-피페리딘; 아릴카르보닐-3-하이드록시메틸-피페리딘; 알킬설포닐-3-하이드록시메틸-피페리딘, 아릴설포닐-3-하이드록시메틸-피페리딘, 아릴알킬옥시카르보닐-3-하이드록시메틸아제티딘, 및 아릴알킬카르보닐-2-하이드록시메틸아제티딘이 그 예이다.
화학식 3의 중간체는 또한 알킬화되어, 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7,의 반응물을 가지는 화학식 4.1의 화합물을 산출하는데, 여기서 치환체 R5, R6, 또는 R7중 하나, 예컨대, R7은 작용기(FG)를 나타내며, 또다른 변형을 위하여 선택된다. 이러한 작용기에는 카르복시; 클로로 또는 브로모와 같은 할로; 하이드록실; 및 아미노가 포함된다. 바람직하게는, 아미노와 같은 FG 그룹은 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 또는 프탈로일과 같은 표준 보호기(PG)를 사용하여 그의 보호된 형태로 유도된다. 또다른 개질에 앞서, PG은 표준 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
Figure 112007023770314-PCT00017
카르복시와 같은 FG을 보유하는 화학식 4.1의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 알콕시카르보닐, N-알킬-N-아릴알킬-카바모일, N-아릴-N-아릴알킬-카바모일, N-알킬-N-아릴-카바모일로 변형될 수 있다.
할로와 같은 FG는 공지된 방법에 의하여 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시; 또는 상기 정의된 화학식 NR8R9의 아미노로 변형될 수 있다.
하이드록시와 같은 FG는 공지된 작용기 변형에 의하여 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시; 또는 상기 정의된 화학식 NR8R9,의 아미노로 전환될 수 있다.
아미노 (NH2)와 같은 FG는 상기 정의된 화학식 NR8R9의 아미노로 단계별로 전환될 수 있다. 바람직한 질소 원자 개질에는 표준 조건을 적용하는 아실화, 알콕시카르보닐화, 카바모일화, 또는 설포닐화가 포함된다.
바람직한 구체예에서, 화학식 4의 화합물의 R5는 수소를 나타내며, R6 및 R7는 피롤리딘, 또는 피페리딘일 고리를 형성하고, 여기서 보호기(PG)는 화학식 4.2에 도시된 바와 같이, 피롤리딘일, 또는 피페리딘일 질소 원자에 부가된다. 예컨대, tert-부톡시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 표준 보호기(PG)는 표준 조건에 의하여 제거되어, 화학식 4.3의 화합물을 산출한다. 후속적으로, 질소 원자는 화학식 4.4의 전구체를 제공하는 상기 정의된 치환체 R10을 사용하여 더욱 개질된다. 바람직한 질소 원자의 개질에는 표준 조건을 사용하는 아실화, 알콕시카르보닐화, 카바모일화, 또는 설포닐화가 포함된다.
Figure 112007023770314-PCT00018
화학식 4.2의 화합물에서 보호기(PG)를 제거하기 위하여 사용되었던 조건하에서, 아세틱 에스테르 그룹은 가수분해되어, 화학식 4.5의 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 경우, 화학식 4.3의 화합물을 화학식 4.4의 화합물로 전환시키기 위하여 설명되어있는 방법을 사용하는 것은 화학식 I-e의 실시예를 직접 제공한다.
Figure 112007023770314-PCT00019
바람직한 구체예에서, 화학식 4의 화합물에서 R5 및 R6은 수소를 나타내며 R7은 화학식 4.6에 도시되어 있는 바와 같이 두 개의 치환체 R"' 및 X를 보유하는 방향족 고리이고, 여기서 R"'은 알콕시 그룹에 대응하며 X는 브롬과 같은 할로겐을 나타내거나; 화학식 4.8에서 R"'은 하이드록시를 나타내고 X는 알킬옥시 그룹을 나타낸다.
Figure 112007023770314-PCT00020
화학식 4.6의 화합물의 경우, 할로겐 원자는 당업자에게 공지된 표준 결합방법(커플링 방법), 예를 들면, 스즈키 커플링법을 사용하여 그룹 R18로 대체되어, 화학식 4.7에 도시된 바와 같은 화합물을 산출할 수 있다. R18이 페닐 그룹과 같은 방향족 고리를 나타내는 화합물들이 그 예이다.
화학식 4.8의 화합물은, 화학식 3 또는 화학식 3a의 중간체와 적절한 하이드록시메틸벤조익 애시드 사이의 미쓰노부 반응의 전형적인 조건에서 수득될 수 있다. 화학식 4.8의 화합물은 DMF / 디클로로메탄 혼합물에서 HOBt 및 EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드) 하이드로클로라이드와 같은 물질로 표준 결합법(커플링법)을 사용하여 후속적으로 개질되어 하이드록시 그룹 R"'이 1차 또는 2차 아민으로 대체되어, 화학식 4.9에서 도시된 바와 같은 1차 또는 2차 방향족 아마이드를 산출한다. R19이 인돌리노-, 부틸아미노-, 모르폴리노-, 벤질아미노-, 디에틸아미노- 또는 벤질에틸아미노-그룹인 화합물이 그 예이다.
화학식 4의 전구체에 있는 에스테르 그룹 R의 가수분해는 도식 2에 개략적으로 나타나있는 바와 같은 통상의 절차, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 메탄올과 같은 유기 용매에서 수성 리튬 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드에 의해, 또는 디클로로메탄에서 트리플루오로아세틱 애시드를 사용하여 수행되어, 화학식 I-a의 화합물을 제공한다.
Figure 112007023770314-PCT00021
도식 2
특수한 경우, 화학식 I-b에 도시된 바와 같이, R5 및 R6 모두가 수소 원자를 나타내고 R7이 케톤을 보유한 방향족 고리인 예는 공지된 방법에 의한 환원 반응에 의해 더욱 개질되어, 화학식 I-c의 화합물을 산출할 수 있는데, 여기서 R20은 하이드록시 또는 알킬옥시를 나타낸다. 바람직한 반응 조건은 메탄올에서 소듐 보로하이드라이드와 함께 교반된다.
Figure 112007023770314-PCT00022
바람직한 구체예에서, 화학식 I-a의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 황 원자가 더욱 산화되어, 화학식 I-d에 도시된 바와 같은 설폭사이드를 산출할 수 있다.
Figure 112007023770314-PCT00023
화학식 1의 출발 2-클로로벤조이미다졸은 순수한 용매 또는 적절한 용매에서 옥시클로라이드 인에 의해 화학식 8의 2-하이드록시벤즈이미다졸로부터 제조될 수 있다 (Naef, R.; Balli, H., Helv. Chem. Acta 1978, 61, 2958-2973).
Figure 112007023770314-PCT00024
2-클로로-5-니트로벤즈이미다졸은 Jung, F.; Delvare, C.; Boucherot, D.; Hamon, A. J. Med. Chem. 1991, 34, 1110-1116에 기재된 방법에 따라 수득된다.
화학식 4의 전구체는 또한 바람직한 대안적 합성 경로, 예컨대, 반응 순서를 변화시킴에 의하여 수득 될 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 9의 출발 1H-벤조이미다졸-2-티올은 상기 언급한 조건하에서 상기 정의된 화학식 L2-(CH2)n-C-R5R6R7의 반응물을 사용하여 알킬화되어, 2-알킬설파닐-1H-벤조이미다졸 of 화학식 10의 2-알킬설파닐-1H-벤조이미다졸을 산출할 수 있는데, 이후 이것은 제 2 단계에서 tert-부틸 또는 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 N-알킬화되어 화학식 4의 전구체가 된다. 중간체 4.1, 4.2, 4.3, 및 4.4에서 상기 논의한 바와 같이, 또다른 작용기 조작은 바람직하게는 화학식 I의 최종 화합물로 에스테르 가수분해하기에 앞서, 이 단계에서 이루어진다.
Figure 112007023770314-PCT00025
화학식 9의 출발 1H-벤조이미다졸-2-티올은 50 내지 100℃의 상승된 온도에서 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 존재하의 디클로로메탄; 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜; 또는 물; 또는 알콜과 물의 혼합물;과 같은 적절한 용매에서 화학식 11의 1,2-디아미노벤젠으로부터 카본 디설파이드, 티오카르보닐 디이미다졸 또는 포타슘 크산토겐산염을 사용하여 수득된다.
Figure 112007023770314-PCT00026
바람직한 반응 조건들은 다음에 설명된 것들이다:
- Ikeda, K.; Hata, S.-I.; Tanaka, Y.; Yamamomto, T. OPPI Briefs, 2000, 32, 401-405, 에탄올과 물의 혼합물에서 카본디설파이드 및 포타슘 하이드록사이드를 사용;
- Kuhler, T. C.; Fryklund, J.; Bergman, N.-A.; Weilitz, J.; Lee, A.; Larson, H.; J. Med. Chem, 1995, 38, 4906-4916, 에탄올과 물의 혼합물에서 포타슘 에틸 크산토겐산염을 사용;
- Ram, S.; Wise, D. S.; Townsend, L. B. J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 1269-1274, 물에서 포타슘 에틸크산토겐산염과 소듐 하이드록사이드 사용;
- Wright, J. L.; Gregory, T. F.; Kesten, S. R; Boxer, P. A.; Serpa, K. A.; Meltzer, L.T.; Wise, L. D.; Espitia, S. A.; Konkoy, C. S.; Whittermore, E. R.; Woodward, R. M.; J. Med. Chem., 2000, 43, 3408-3419, 테트라하이드로퓨란에서 티오카르보닐디이미다졸 사용.
온도는 섭씨온도(℃)로 제시된다. 특별한 언급이 없으면, 반응은 실온에서 수행된다.
혼합물에 있어서, 액체 형태의 용매 또는 용리액 또는 반응 혼합물의 관계는 특별한 언급이 없으면 부피 관계(v/v)로 제시된다.
사용된 약자 및 두문자 :
AcOEt: 에틸 아세테이트, AcOH: 아세틱 애시드, AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, CDCl3: 중수소클로로포름, CCl4: 테트라클로로카본, DCE: 1,2-디클로로에탄, DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, DMF: N,N-디메틸포름아마이드, DMSO-d6: 중수소화 디메틸 설폭사이드, DVB: 디비닐 벤젠, eq.: 당량, ESI: 전기 분무 이온화법, Et3N: 트리에틸아민, Et2O: 디에틸에테르, EtOH: 에탄올, g: 그램, h: 시간, HCl: 염산, HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸, HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피, k: 킬로, KH2PO4: 포타슘 포스페이트, K2CO3: 포타슘 카보네이트, l: 리터, μ: 마이크로, m: 밀리, mol: 몰, M: 몰농도, MeOH: 메탄올, Me: 메틸, min: 분, MgSO4: 마그네슘 설페이트, MS: 질량 분석, N: 용액의 노르말 농도, NaHCO3: 소듐 하이드로젠카보네이트, Na2CO3: 소듐 카보네이트, NaOH: 소듐 하이드록사이드, Na2SO4: 소듐 설페이트, NH4Cl: 암모늄 클로라이드, rt: 실온, SOCl2: 티오닐 클로라이드, TFA: 트리플루오로아세틱 애시드, THF: 테트라하이드로퓨란, t R: 머무름 시간.
기기 및 방법:
-HPLC/MS 분석은 포토다이오드 어레이 디텍터 워터스 996 및 마이크로메스 ZQTM 워터스 질량 분광계가 구비된, 워터스 2795 Alliance HPLC 기기에서 수행되었다(전기 분무 이온화법).
-분석 HPLC 조건:
LC-1: 0.06% 개미산을 함유하는 물 (A) 및 0.06% 개미산을 함유하는 아세토니트릴(B)의 6분 이상의 B의 5%부터 95%까지 선형 구배를 갖는 XterraTM MS C18 칼 럼 (50 x 2.1 mm, 5㎛, 워터스)상에서의 분석 HPLC; 0.25 ml/min의 유동속도, 칼럼 온도 30℃, 200- 400 nm에서의 탐지.
LC-2: 0.06% 개미산을 함유하는 물 (A) 및 0.06% 개미산을 함유하는 아세토니트릴(B)의 2분 이상의 B의 5%부터 95%까지 선형 구배를 갖는 XterraTM MS C18 칼럼 (50 x 4.6 mm, 5㎛, 워터스)상에서의 분석 HPLC; 0.75 ml/min의 유동속도, 칼럼 온도 30℃, 200- 400 nm에서의 탐지.
LC-3: 0.06% 개미산을 함유하는 물 (A) 및 0.06% 개미산을 함유하는 아세토니트릴(B)의 1분 이상 B의 5%부터 95%까지의 선형 구배를 갖는 Zorbax SB-AqTM 칼럼 (50 x 4.6 mm, 5㎛, Agilent)상에서의 분석 HPLC; 3 ml/min의 유동속도, 칼럼 온도 30℃, 200- 400 nm에서의 탐지.
-예비 HPLC 조건:
예비 규모의 화합물의 분리 및 정제는 워터스 600 컨트롤러, 워터스 예비 XterraTM Prep MS C18 칼럼 (19 x 50 mm, 5㎛), 워터스 2767 샘플 매니저, 워터스 996 포토다이오드 어레이 디텍터, 및 마이크로메스 ZQTM 워터스 질량 분광계(전기 분무 이온화법)가 갖추어진 워터스 HPLC 시스템 상에서 수행되는데, 0.825% 개미산을 함유하는 물(A) 및 0.825% 개미산을 함유하는 아세토니트릴(B)의 13분 이상 5%로부터 95%까지 B의 선형 구배를 갖는다; 유동속도 20 ml / min, 칼럼 온도30℃, 200-400 nm에서의 탐지.
-1H NMR 스펙트라는 Varian Mercury 300VX FT-NMR 분광계 상에서 기록되었다. 화학 이동(δ)은 NMR 용매의 불완전한 중수소화로부터 결과하는 양자 공명에 대한 다운필드로 ppm 단위로 보고되는데, 예를 들면 디메틸설폭사이드에 대하여는 δ(H) 2.49 ppm, 클로로포름에 대하여는 δ(H) 7.24 ppm이다.
화학식 3의 중간체 합성:
중간체 3-I
tert -부틸-(2- 머캅토 - 벤조이미다졸 -1-일) 아세테이트
Migawa, M. T.; Girardet, J.-L.; Walker II, J. A.; Koszalka, G. W.; Chamberlain, S. D.; Drach, J. C.; Townsend, L. B., J. Med. Chem. 1998, 41, 1242-1251에 개시된 과정에 따라, 메탄올 (100 ml) 내 tert-부틸 (2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 2-I, 7 g, 26.3 mmol) 및 티오유레아 (7.98 g, 105 mmol) 용액이 2시간 동안 환류된다. 혼합물은 냉각되고 대부분의 메탄올은 진공에서 제거된다. 포화 NH4Cl 수용액(150 ml)의 첨가 이후, 결과물인 수용액상은 Et2O로 3회 추출된다. 조합된 유기상은 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 용매는 진공에서 증발되고 잔류물은 높은 진공하에서 건조되어, 백색 분말로서 93%로 표제 화합물 (6.46 g)을 산출한다: t R = 6.14 min (LC-1), ESI-MS (neg.): m/z 263.31 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.50 (s, 9H, tBu), 4.94 (s, 2H, CH2CO2), 6.99-7.05 (m, 1 Harom), 7.16-7.24 (m, 1 Harom), 10.69 (bs, 1H, SH).
다음 표 3의 중간체 3-IIa 및 중간체 3-IIb는 중간체 3-I에 대하여 기술된 과정과 유사하게 tert-부틸 (2-클로로-5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 2-IIa) 및 이의 6-니트로 위치이성질체(중간체 2-IIb)의 (1:1) 혼합물로부터 제조된다. 이들은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:5) 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제되고 분리된다.
중간체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
3- IIa tert -부틸 (2- 머캅토 -5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C13H15N3O4S 309.34 2.16 ( LC -2) n/a 308.32
3- IIb tert -부틸 (2- 머캅토 -6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C13H15N3O4S 309.34 2.16 ( LC -2) n/a 308.32
화학식 2의 중간체 합성:
중간체 2-I
tert -부틸 (2- 클로로 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트
둥근 바닥 플라스크에서 아세톤(100 ml)에 K2CO3 (9.34 g, 67.7 mmol), 2-클로로벤즈이미다졸 (5.16 g, 33.8 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (6.6 g, 5 ml, 33.8 mmol)가 첨가된다. 결과물인 현탁액은 1시간 동안 환류된다. 크루드 혼합물은 여과지를 통해 여과되고 물(100 ml)이 첨가된다. 결과물인 수용액상은 Et2O로 3회 추출된다. 조합된 유기상은 염수로 세척되고 MgSO4로 건조된다. 용매는 감압 하에서 증발되어 백색 분말로서 88%로 표제 화합물 (7.98 g)을 산출한다: t R = 2.20 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 267.2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H, tBu), 4.92 (s, 2H, CH2CO2), 7.24-7.40 (m, 3Harom), 7.76-7.80 (m, 1Harom).
중간체 2- IIa and 2- IIb
tert -부틸 (2- 클로로 -5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 및 이것의 6-니트로 위치이성질체
는 동일한 과정에 따라 제조된다(수득률 93%): t R = 6.68 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 312.08 [M+H]+, 310.28 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.50 (s, 9H, tBu), 1.52 (s, 9H, tBu), 5.04 및 5.06 (s, 2H, CH2CO2), 7.38 (d, 1 Harom), 7.86 (d, 1 Harom), 8.32-8.40 (m, 3 Harom), 8.96 (m, 1 Harom).
실시예 A-01a
[2-(2- 사이클로헥실 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
TFA / 디클로로메탄 (1:1, 0.5 ml) 내 tert-부틸 [2-(2-사이클로헥실-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 A-01b, 42 mg, 0.13 mmol) 용액이 실온에서 4시간 동안 교반된다. 용매는 진공에서 제거된다. 크루드 잔류물은 고체가 침전될 때까지 Et2O / 헵탄 (1:1, 1 ml) 내에서 초음파분해된다. 이것은 헵탄으로 헹구어지고 실리카 겔 (AcOH 1% 함유하는 AcOEt / 헵탄, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 백색 고체로서 30%로 표제 화합물(12 mg)을 산출한다: t R = 6.44 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 319.12 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 317.37 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.82-0.94 (m, 2H), 1.09-1.23 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.54 (q, 2H, SCH2CH 2), 1.68 (m, 5H), 3.34 (t, 2H, SCH2), 4.88 (s, 2H, CH2CO2), 7.22 (s, 3 Harom), 7.65 (m, 1 Harom).
다음 표 1의 실시예 A-02a 내지 A-05a는 실시예 A-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, A-01b 대신에 전구체 A-02b 내지 A-05b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +-
A-02a (2- 헥실설파닐 -벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C15H20N2O2S 292.402 6.02 ( LC -1) 293.27 291.35
A-03a (2- 펜틸설파닐 -벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C14H18N2O2S 278.375 5.55 ( LC -1) 279.08 277.31
A-04a (2- But -3- en일설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C13H14N2O2S 262.332 4.69 ( LC -1) 263.1 261.28
A-05a (2- 부틸설파닐 -벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C13H16N2O2S 264.348 4.9 ( LC -1) 265.28 263.23
전구체 A-01b
tert -부틸 [2-(2- 사이클로헥실 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
아세톤 (0.8 ml) 내 tert-부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 53 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (41.4 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 2-사이클로헥실에틸 브로마이드(28.8 mg, 22.6 ml)가 첨가된다. 반응 혼합물은 5시간 동안 환류되면서 교반되고 그 후 실리카 겔의 짧은 충전물 상에서 여과된다. 용매는 증발되고 크루드는 예비 HPLC에 의해 정제되어 무색의 오일로서 60%로 표제 화합물을 산출한다: t R = 7.39 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 321.36 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.80-0.91 (m, 2H), 1.04-1.23 (m, 3H), 1.35 (s, 9H, tBu), 1.35 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 6H), 1.83 (br. s, 1H), 3.32 (t, 2H, SCH2), 4.65 (s, 2H, CH2CO2), 7.07-7.17 (m, 3 Harom), 7.61 (m, 1 Harom).
다음 표 2의 전구체 A-02b 내지 A-05b는 전구체 A-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 2-사이클로헥실에틸 브로마이드 대신에 적절한 알킬 할라이드를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
A-02b tert -부틸 (2- 헥실설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C19H28N2O2S 348.51 7.99 ( LC -1) 349.41
A-03b tert -부틸 (2- 펜틸설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C18H26N2O2S 334.48 7.63 ( LC -1) 335.35
A-04b tert -부틸 (2- 부트 -3- 엔일설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C17H22N2O2S 318.44 7.04 ( LC -1) 319.33
A-05b tert -부틸 (2- 부틸설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C17H24N2O2S 320.46 7.39 ( LC -1) 321.36
실시예 B-01a
rac [2-(1- 페닐 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
rac tert-부틸 [2-(1-페닐-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 B-01b, 46.5 mg, 0.13 mmol) 용액이 TFA / 디클로로메탄 (1:1, 4.0 ml)에 용해되고 실온에서 3시간 동안 교반된다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되고 잔류물은 높은 진공하에서 건조되어, 67%의 수득률로 노란색 오일로서 표제 화합물 (26.7 mg)을 산출한다: t R = 5.50 min (LC-1), MS (pos.): m/z 313.03 [M+H]+, MS (neg.): m/z 311.16 [M-H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.72 (d, 2H, CHCH 3), 4.76 (s, 2H, CH2CO2), 5.03 (m, 2H, SCH2), 7.10 (m, 2 Harom), 7.23-7.32(m, 3 Harom), 7.36 (m, 3 Harom), 7.54 (m, 1 Harom).
다음 표 4의 실시예 B-02a 내지 B-05a는 실시예 B-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, B-01b 대신에 전구체 B-02b 내지 B-05b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
B-02a (2- 사이클로펜틸설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C14H16N2O2S 276.359 4.7 ( LC -1) n/a 275.19
B-03a rac [2-(1-메틸옥시카르보닐-1- 페닐 - 메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C18H16N2O4S 356.401 5.79 ( LC -1) 356.99 355.13
B-04a rac [2-( 바이사이클로[4.2.0]옥타 -1,3,5-트리엔-7-일설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C17H14N2O2S 310.376 5.65 ( LC -1) 312.34 309.14
B-05a rac [2-(1- 메틸 -2-옥소-2-페닐- 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C18H16N2O3S 340.402 5.7 ( LC -1) n/a 339.15
전구체 B-01b
tert -부틸 [2-(1- 페닐 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
아세톤 (3 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 50 mg, 0.19 mmol), 1-브로모메틸-벤젠 (38.5 mg, 28.5 ml, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (52 mg, 0.38 mmol) 혼합물이 하룻밤 동안 환류되면서 교반된다. 현탁액은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과된다. 진공에서 용매의 증발 및 높은 진공하에서의 건조는 엷은 노란색 오일로서 표제 화합물을 정량적으로 산출한다. 본 물질은 추가적인 정제 없이 후속하는 단계에서 사용된다. t R = 7.45 min (LC-1), MS (pos.): m/z 369.21 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.36 (s, 9H, tBu), 1.73 (d, 3H, Me), 4.94 (m, 2H, CH2CO2), 5.09 (q, 1H, SCHMePH), 7.16-7.20 (m, 2 Harom), 7.26-7.36 (m, 3 Harom), 7.44-7.50 (m, 3 Harom), 7.61 (m, 1 Harom).
다음 표 5의 전구체 B-02b 내지 B-05b는 전구체 B-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 1-브로모메틸-벤젠 대신 적절한 알킬 할라이드를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [min] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] -
B-02b tert -부틸 (2- 사이클로펜틸설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C18H24N2O2S 332.46 7.24 ( LC -1) 333.18 n/a
B-03b rac tert -부틸 [2-(1- 메틸옥시카르보닐 -1- 페닐 - 메틸설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C22H24N2O4S 412.5 7.25 ( LC -1) 413.16 411.19
B-04b tert -부틸 [2-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5- trien -7-일설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C21H22N2O2S 366.48 7.51 ( LC -1) 367.14 n/a
B-05b tert -부틸 [2-(1- 메틸 -2-옥소-2- 페닐 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C22H24N2O3S 396.5 7.39 ( LC -1) 397.13 395.23
실시예 C-01a
[2-(2- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
tert -부틸 [2-(2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 C-01b, 20 mg, 0.05 mmol) 용액이 TFA / 디클로로메탄 (1:1, 4.0 ml) 내에서 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되고 잔류물은 높은 진공하에서 건조되어, 백색 고체로서 94%로 표제 화합물 (16.0 mg)을 산출한다: t R = 5.27 min (LC-1), MS (pos.): m/z 329.22 [M+H]+, MS (neg.): m/z 327.20 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.51 (s, 2H, SCH2), 4.92 (s, 2H, CH2CO2), 6.89 (t, 1 Harom), 7.04 (d, 1 Harom), 7.18 (m, 2 Harom), 7.30 (t, 1 Harom), 7.40 (d, 1 Harom), 7.50 (m, 1 Harom), 7.61 (m, 1 Harom).
다음 표 6의 실시예 C-02a 내지 C-05a는 실시예 C-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, C-01b 대신 전구체 C-02b 내지 C-05b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
C-02a (2- 벤질설파닐 -벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C16H14N2O2S 298.365 5.37 ( LC -1) 299.21 297.22
C-03a (2- 펜에틸설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C17H16N2O2S 312.392 5.51 ( LC -1) 313.09 311.22
C-04a [2-(3- 페닐 - 프로필설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C18H18N2O2S 326.419 5.9 ( LC -1) 327.06 325.26
C-05a [2-(3,3- 디페닐 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C24H22N2O2S 402.517 6.7 ( LC -1) 403.2 401.26
전구체 C-01b
tert -부틸 [2-(2- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
tert-부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 30 mg, 0.11 mmol) 및 2-메톡시벤질 클로라이드 (17.8 mg, 15.8 ml, 0.11 mmol)를 함유하는 아세톤 (3 ml) 내 K2CO3 (31.4 mg, 0.23 mmol) 현탁액이 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 셀라이트를 통한 여과 및 진공에서 용매의 증발은 노란색 오일로서 62%로 수득률로 표제 화합물 (27 mg)을 산출한다: t R = 7.47 min (LC-1), MS (pos.): m/z 385.20 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.37 (s, 9H, tBu), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.53 (s, 2H, SCH2), 4.92 (s, 2H, CH2CO2), 6.87 (t, 1 Harom), 7.03 (d, 1 Harom), 7.21 (m, 2 Harom), 7.28 (t, 1 Harom), 7.40 (d, 1 Harom), 7.50 (m, 1 Harom), 7.64 (m, 1 Harom).
다음 표 7의 전구체 C-02b 내지 C-05b는 전구체 C-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 2-메톡시벤질 클로라이드 대신 적절한 벤질 할라이드를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
C-02b tert -부틸 (2- 벤질설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C20H22N2O2S 354.47 7.27 ( LC -1) 355.36
C-03b tert -부틸 (2- 펜에틸설파닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C21H24N2O2S 368.5 7.46 ( LC -1) 369.35
C-04b tert -부틸 [2-(3- 페닐 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C22H26N2O2S 382.52 2.62 ( LC -2) 383.31
C-05b tert -부틸 [2-(3,3- 디페닐 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C28H30N2O2S 458.62 8.17 ( LC -1) 459.42
실시예 D-01a
{2-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
tert-부틸 {2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 D-01b, 33 mg, 0.79 mmol) 용액이 TFA / 디클로로메탄 (1:1, 0.8 ml) 내에서 실온에서 3시간 동안 교반된다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되고 잔류물은 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 1:1; 그 후 순수 AcOEt) 상에서의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체로서 95%로 표제 화합물 (27 mg)을 산출한다: t R = 5.73 min (LC-1), MS (pos.): m/z 362.8 [M+H]+, MS (neg.): m/z 360.8 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.88 (m, 2H, SCH2), 4.22 (t, 2H, OCH2), 4.88 (s, 2H, CH2CO2), 6.54 (d, 2H, H arom), 7.12 (d, 2 Harom), 7.32-7.46 (m, 3 Harom), 7.82 (m, 1 Harom).
다음 표 8의 실시예 D-02a 내지 D-07a는 실시예 D-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, D-01b 대신 전구체 D-02b 내지 D-07b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
D-02a [2-(2- 페녹시 - 에틸설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C17H16N2O3S 328.392 5.68 ( LC -1) 329.23 327.24
D-03a {2-[2-(나프탈렌-1- 일옥시 )-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C21H18N2O3S 378.451 6.39 ( LC -1) 379.26 377.34
D-04a {2-[2-(나프탈렌-2- 일옥시 )-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C21H18N2O3S 378.451 6.43 ( LC -1) 379.26 377.28
D-05a [2-(3- 페녹시 -프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C18H18N2O3S 342.418 5.81 ( LC -1) 343.27 341.22
D-06a (2-{3-[(1-에틸옥시카르보닐- 인다졸 -3-일)- 옥시 ]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C22H22N4O5S 454.506 2.44 ( LC -2) 453.26 455.11
D-07a [2-(4- 페녹시 - 부틸설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C19H20N2O3S 356.445 6.02 ( LC -1) 357.19 355.21
전구체 D-02b
tert -부틸 [2-(2- 페녹시 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
아세톤 (0.8 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 53 mg, 0.2 mmol), 1-(2-브로모-에톡시)-벤젠 (48.3 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (41.4 mg, 0.3 mmol) 혼합물이 3시간 동안 환류된다. 현탁액은 실온으로 냉각되고 짧은 실리카-겔 패드 상에서 여과된다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되고 잔류물은 높은 진공하에서 건조되어 무색의 오일로서 표제 화합물을 산출한다. 본 물질은 추가적인 정제 없이 후속하는 단계에서 사용되었다: t R = 2.55 min (LC-2), MS (pos.): m/z 385.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H, tBu), 3.96 (m, 2H, SCH2), 4.48 (t, 2H, OCH2), 4.90 (s, 2H, CH2CO2), 6.90 (d, 2 Harom), 7.24-7.38 (m, 5 Harom), 7.86 (m, 1 Harom).
다음 표 9의 전구체 D-01b 내지 D-07b는 전구체 D-02b와 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, (2-브로모-에톡시)-벤젠 대신 적절한 아릴옥시알킬브로마이드 또는 헤테로사이클일옥시알킬브로마이드를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
D-01b tert -부틸 {2-[2-(4- 클로로 -페녹시)- 에틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C21H24N2O3S 384.49 7.25 ( LC -1) 418.66
D-03b tert -부틸 {2-[2-(나프탈렌-1- 일옥시 )- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C25H26N2O3S 434.558 7.99 ( LC -1) 435.34
D-04b tert -부틸 {2-[2-(나프탈렌-2- 일옥시 )- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C25H26N2O3S 434.56 7.94 ( LC -1) 435.34
D-05b tert -부틸 [2-(4- 페녹시 -부틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H28N2O3S 412.55 2.63 ( LC -2) 413.35
D-06b tert -부틸 (2-{3-[(1- 에틸옥시카르보닐 - 인다졸 -3-일)- 옥시 ]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C26H30N4O5S 510.61 2.94 ( LC -2) 511.24
D-07b tert -부틸 [2-(4- 페녹시 -부틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H28N2O3S 412.55 7.68 ( LC -1) 413.37
3-(3-클로로-프로폭시)-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르 (알킬화제 D-06-d)의 제조는 2-(3-클로로-프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르 (알킬화제 G-01d)의 제조에 관한 문단에 기술된다.
실시예 E-01a
[2-(5- 에틸옥시카르보닐 - 펜틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
TFA / 디클로로메탄 (1:1, 2 ml) 내 tert-부틸 [2-(5-에틸옥시카르보닐-펜틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 E-01b, 44 mg, 0.11 mmol) 용액이 실온에서 3시간 동안 교반된다. 용매는 공기 스트림 하에서 제거된다. 고체 잔류물은 Et2O (2 ml)에 현탁되고 초음파분해된다. 여과, Et2O로 헹굼 및 높은 진공하에서의 건조는 85%의 수득률로 백색 고체로서 표제 화합물(32 mg)을 산출한다: t R = 5.33 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 351.07 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 349.22 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.25 (t, 3H CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 4H), 2.24 (t, 2H, CH2C=O), 3.24 (t, 2H, SCH2), 4.10 (q, 2H, OCH2), 4.15 (br. s, 1H, CO2H), 4.86 (s, 2H, CH2CO2), 7.24 (s, 3 Harom), 7.63 (m, 1 Harom).
다음 표 10의 실시예 E-02a 내지 E-03a는 실시예 E-01a에 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, E-01b 대신 전구체 E-02b 및 E-03b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
E-02a [2-(3- 에틸옥시카르보닐 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C15H18N2O4S 322.384 4.87 ( LC -1) 323.25 321.22
E-03a [2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C16H20N2O4S 336.411 5.09 ( LC -1) 337.12 335.31
전구체 E-01b
tert -부틸 [2-(5- 에틸옥시카르보닐 - 펜틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 52 mg, 0.2 mmol), 6-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르 (49 mg, 39 ml, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol) 혼합물이 아세톤 (2 ml) 내에서 5시간 동안 환류되고 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 진공에서 용매의 증발은 잔류물을 산출하고, 잔류물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 25:75) 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 오일로서 68%로 표제 화합물 (55 mg)을 산출한다: t R = 7.24 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 407.23 [M+H]+, ESI-MS (neg.) 405.22 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.25 (t, 3H CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 1.48 (m, 2H), 1.66 (quint., 2H), 1.79 (quint., 2H), 2.30 (t, 2H, CH2C=O), 3.38 (t, 2H, SCH2), 4.10 (q, 2H, OCH2), 4.73 (s, 2H, CH2CO2), 7.17-7.25 (m, 3 Harom), 7.69 (m, 1 Harom).
다음 표 11의 전구체 E-02b 내지 E-03b는 전구체 E-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 6-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르 대신 적절한 알킬 브로마이드를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
E-02b tert -부틸 [2-(3- 에틸옥시카르보닐 - 프로필설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C19H26N2O4S 378.49 2.34 ( LC -2) 379.36
E-03b tert -부틸 [2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C20H28N2O4S 392.51 7.04 ( LC -1) 393.35
실시예 F-01a
{2-[4-( 메틸 - 페닐 - 카바모일 )- 부틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
tert-부틸 {2-[4-(메틸-페닐-카바모일)-부틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 F-01b, 25.6 mg, 0.06 mmol)가 TFA / 디클로로메탄 (1:1, 3 ml)에 용해되고 실온에서 3시간 동안 교반된다. 진공에서 용매의 증발 및 높은 진공하에서의 건조는 노란색 오일로서 87%로 표제 화합물 (19.4 mg)을 산출한다: t R = 5.20 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 398.20 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 396.19 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.56 (m, 4H, CH2CH2), 2.05 (m, 2H, CH2C=O), 3.14 (s, 3H, NMe), 3.22 (m, 2H, SCH2), 5.00 (s, 2H, CH2CO2), 7.18-7.32 (m, 5 Harom), 7.38 (m, 2 Harom), 7.53 (m, 2 Harom).
다음 표 12의 실시예 F-02a 내지 F-05a는 실시예 F-01a에 대하여 기술과 과정과 유사하게 제조되는데, F-01b 대신 전구체 F-02b 내지 F-05b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
F-02a {2-[5-(3,4- 디하이드로 -2 H -퀴놀린-1-일)-5-옥소- 펜틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C23H25N3O3S 423.536 5.58 ( LC -1) 424.22 422.23
F-03a {2-[4-(벤질- 페닐 - 카바모일 )-부틸설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C27H27N3O3S 473.595 6.17 ( LC -1) 474.17 472.28
F-04a {2-[4-(벤질- 메틸 - 카바모일 )-부틸설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 ; C22H25N3O3S 411.525 5.31 ( LC -1) 412.2 410.16
F-05a {2-[4-(부틸- 페닐 - 카바모일 )-부틸설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C24H29N3O3S 439.578 6.13 ( LC -1) 440.17 438.28
전구체 F-01b
tert -부틸 {2-[4-( 메틸 - 페닐 - 카바모일 )- 부틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트
아세토니트릴 (3 ml) 내 5-브로모발레릴 클로라이드 (24.8 mg, 16.6 ㎕, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (31.2 mg, 0.23 mmol) 현탁액에 N-메틸아닐린 (14.5 mg, 14.7 ㎕, 0.14 mmol)가 첨가된다. 1시간 동안의 교반 이후, tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 30 mg, 0.11 mmol)가 첨가되고 결과물인 혼합물은 하룻밤 동안 환류된다. 크루드 현탁액은 유리 깔때기 상에서 여과되고 용매는 진공에서 증발된다. 크루드 노란색 오일은 실리카 겔 (Et3N 3% 함유하는 AcOEt / 헵탄, 2:1) 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제되어 노란색 오일로서 75%로 표제 화합물 (38.4 mg)을 산출한다: t R = 6.84 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 455.46 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 452.19 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.38 (s, 9H, tBu), 1.56 (m, 4H, CH2CH2), 2.03 (m, 2H, CH2C=O), 3.17 (m, 2H, SCH2), 3.31 (s, 3H, NMe), 4.92 (s, 2H, CH2CO2), 7.12-7.16 (m, 2 Harom), 7.26-7.30 (m, 3 Harom), 7.36-7.46 (m, 3 Harom), 7.51 (m, 1 Harom).
다음 표 13의 전구체 F-02b 내지 F-05b는 전구체 F-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, N-메틸아닐린 대신 대응하는 N,N-2치환 아민을 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H]+
F-02b tert -부틸 {2-[5-(3,4- 디하이드로 -2 H -퀴놀린-1-일)-5-옥소- 펜틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C27H33N3O3S 479.63 7.23 ( LC -1) 481.31 n/a
F-03b tert -부틸 {2-[4-(벤질- 페닐 - 카바모일 )- 부틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C31H35N3O3S 529.69 7.62 ( LC -1) 531.43 n/a
F-04b tert -부틸 {2-[4-(벤질- 메틸 - 카바모일 )- 부틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C26H33N3O3S 467.62 6.91 ( LC -1) 468.08 466.34
F-05b tert -부틸 {2-[4-(부틸- 페닐 - 카바모일 )- 부틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C28H37N3O3S 495.68 7.7 ( LC -1) 497.44 n/a
실시예 G-01a
{2-[3-(2,3- 디하이드로 -1- 에틸옥시카르보닐 -3-옥소- 인다졸 -2-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
tert-부틸 {2-[3-(2,3-디하이드로-1-에틸옥시카르보닐-3-옥소-인다졸-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 G-01b, 63.8 mg, 0.1 mmol)가 TFA / 디클로로메탄 (1:1, 2 ml) 내에서 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 진공에서 제거된다. 크루드는 클로로포름 (1 ml) 내에서 테이크 업 되고 면모(cotton wool) 상에서 여과된다. 용매는 진공에서 제거되고 잔류물은 높은 진공하에서 건조된다. 이것은 무색의 오일로서 11%로 표제 화합물 (6 mg)을 산출한다: t R = 2.24 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 455.11 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 453.22 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.31 (t, 3H, CH3), 2.03 (quint., 2H, CH2CH2N), 3.18 (m ,2H, SCH2), 4.23 (t, 2H, CH2N), 4.36 (q., 2H, OCH2), 4.94 (s, 2H, CH2CO2), 7.10-7.15 (m, 2 Harom), 7.39 (t, 1 Harom), 7.46 (m, 2 Harom), 7.70-7.78 (m, 2 Harom), 7.87 (d, 1 Harom)
다음 표 14의 실시예 G-02a 내지 G-07a는 실시예 G-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, G-01b 대신 전구체 G-02b 내지 G-07b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
G-02a {2-[3-(1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C20H19N3O3S 381.455 1.68 ( LC -2) 382.43 380.29
G-03a {2-[3-(2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤조이미다졸 -1-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C19H18N4O3S 382.443 2.00 ( LC -2) 383.19 381.21
G-04a {2-[3-(1-옥소-1 H -프탈라진-2-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H18N4O3S 394.454 2.13 ( LC -2) 395.1 393.19
G-05a {2-[3-(2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로 -2 H - 퀴나졸린 -3-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C20H18N4O4S 410.453 1.99 ( LC -2) 411.15 409.18
G-06a {2-[3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H17N3O4S 395.438 5.36 ( LC -1) 396.15 394.23
G-07a {2-[3-(1,1,3- 트리옥소 -1,3-디하이드로-1λ 벤조[d]이소티아졸 -2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C19H17N3O5S2 431.492 2.21 ( LC -2) 432.05 430.14
전구체 G-01b
tert -부틸 {2-[3-(2,3- 디하이드로 -1- 에틸옥시카르보닐 -3-옥소- 인다졸 -2-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트
아세톤 (1 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 66 mg, 0.25 mmol), 2-(3-클로로-프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르 (알킬화제 G-01d, 70 mg, 0.25 mmol), 소량의 포타슘 아이오다이드 결정 및 K2CO3 (69 mg, 0.5 mmol) 혼합물이 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 공기 스트림 하에서 증발되어 잔류물을 산출하고 잔류물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 3:2) 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 오일로서 표제 화합물을 산출한다: t R = 2.75 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 511.15 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.37 (s, 9H, tBu), 1.37 (t, 3H, CH3), 2.14 (quint., 2H, CH2CH2N), 3.28 (m , 2H, SCH2), 4.30-4.40 (m, 4H), 4.69 (s, 2H, CH2CO2), 7.10 (m, 3 Harom), 7.26 (t, 1 Harom), 7.55 (m, 2 Harom), 7.81 (t, 2 Harom).
다음 표 15의 전구체 G-02b 내지 G-07b는 전구체 G-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, G-01d 대신 적절한 알킬화제를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [min] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
G-02b tert -부틸 {2-[3-(1-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C24H27N3O3S 437.55 2.19 ( LC -2) 438.29 n/a
G-03b tert -부틸 {2-[3-(2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤조이미다졸 -1-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C23H26N4O3S 438.54 2.67 ( LC -2) 439.24 437.27
G-04b tert -부틸 {2-[3-(1-옥소-1 H - 프탈라진 -2-일)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C24H26N4O3S 450.55 2.67 ( LC -2) 451.22 n/a
G-05b tert -부틸 {2-[3-(2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로 -2 H - 퀴나졸린 -3-일)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C24H26N4O4S 466.55 2.21 ( LC -2) 467.28 465.24
G-06b tert -부틸 {2-[3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C24H25N3O4S 451.55 6.99 ( LC -1) 452.40 n/a
G-07b tert -부틸 {2-[3-(1,1,3- 트 리옥소-1,3- 디하이드로 -1λ 6 - 벤조[d]이소티아졸 -2-일)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C23H25N3O5S2 487.59 2.73 ( LC -2) 488.17 n/a
알킬화제 G-01d
2-(3- 클로로 -프로필)-3-옥소-2,3- 디하이드로 - 인다졸 -1- 카르복실릭 애시드 에틸 에스테르
건조 DMF (10 ml)에 용해된 3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르 (410 mg, 2 mmol) 용액에 소듐 하이드라이드 (오일 내 60% w/w , 120 mg, 3 mmol)가 첨가된다. 결과물인 탁한 용액은 실온에서 1시간 동안 교반되고 불활성 대기 하에서 스포이트로 한 방울씩 건조 DMF (2 ml) 내 아이오도클로로프로판 (268 ml, 2.5 mmol) 용액에 첨가된다. 결과물인 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 물의 첨가 및 감압하에서의 증발에 의해 대부분의 DMF는 크루드 혼합물로부터 제거된다. 잔류물은 AcOEt (25 ml)에 용해되고 결과물인 유기상은 물로 3회, 염수로 1회 세척된다. 크루드 생성물은 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 2:3) 상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 오일로서 15%로 표제 화합물 (78 mg)을 산출한다: t R = 2.17 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 283.05 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.38 (t, 3H, CH3), 2.08 (quint., 2H, CH2CH2N), 3.42 (t, 2H, CH 2Cl), 4.25 (t, 2H, NCH 2), 4.39 (q, 2H, OCH 2CH3), 7.22 (t, 1 Harom), 7.53 (t, 1 Harom), 7.79 (t, 2 Harom), 그리고 무색의 오일로서 24%로 3-(3-클로로-프로폭시)-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르 (125 mg)를 산출한다: t R = 2.49 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 283.05 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.44 (t, 3H, CH3), 2.26 (quint., 2H, CH 2CH2N), 3.71 (t, 2H, CH 2Cl), 4.49 (q, 2H, OCH 2CH3), 4.59 (t, 2H, OCH 2CH2), 7.20 (t, 1 Harom), 7.46 (t, 1 Harom), 7.59 (d, 1 Harom), 8.02 (d, 1 Harom). 3-(3-클로로-프로폭시)-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르는 전구체 D-06b의 제조에 있어서 알킬화제 D-06d로 사용된다.
다음 표 16의 알킬화제 G-03d 내지 G-07d는 알킬화제 G-01d에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-1-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르 대신 헤테로사이클을 함유한 적절한 질소를 사용한다.
알킬화제 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
G-03d 1-(3- 클로로 -프로필)-1,3- 디하이드로 -벤조이미다졸-2-온 C10H11ClN2O 210.66 1.87 ( LC -2) 211.11 209.1
G-04d 2-(3- 클로로 -프로필)-2 H -프탈라진-1-온 C11H11ClN2O 222.67 2.02 ( LC -2) 223.11 n/a
G-05d 3-(3- 클로로 -프로필)-1 H -퀴나졸린-2,4- 디온 C11H11ClN2O2 238.67 1.9 ( LC -2) 239.06 237.05
G-07d 2-(3- 클로로 -프로필)-1,1- 디옥소 -1,2-디하이드로-1λ 6 - 벤조[d]이소티아졸 -3-온 C10H10ClNO3S 259.71 2.15 ( LC -2) 260.01 n/a
실시예 H-01a
[2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
TFA / 디클로로메탄 (1:1, 2 ml) 내 tert-부틸 [2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 H-01b, 31 mg, 0.075 mmol) 용액이 실온에서 4시간 동안 교반된다. 용매는 공기 스틀림 하에서 제거된다. 고체 잔류물은 Et2O (2 ml)에 현탁되고 초음파분해된다. 여과, Et2O에 의한 헹굼 및 높은 진공하에서의 건조는 백색 고체로서 73%로 표제 화합물 (19.6 mg)을 산출한다: t R = 5.52 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 357.25 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 355.29 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.83 (s, 3H, OMe), 4.65 (s, 2H, SCH2), 4.92 (s, 1H, CH2CO2), 7.15-7.21 (m, 2 Harom), 7.42-7.48 (m, 2 Harom), 7.57 (m, 1 Harom), 7.72 (d, 1 Harom), 7.81 (d, 1 Harom), 8.05 (s, 1 Harom).
다음 표 17의 실시예 H-02a 내지 H-11a는 실시예 H-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, H-01b 대신 전구체 H-02b 내지 H-11b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [min] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
H-02a {2-[(5- 메틸옥시카르보닐 -피리딘-3-일)- 메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C17H15N3O4S 357.389 1.68 ( LC -2) 358.16 356.18
H-03a (2-{[(2- 클로로 -4- 메틸옥시카르보닐 )-피리딘-6-일]- 메틸 - 설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C17H14N3O4ClS 391.834 5.81 ( LC -1) 392.05 390.13
H-04a {2-[(2- 메틸옥시카르보닐 - 퓨란 -5-일)- 메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C17H16N2O5S 360.389 5.45 ( LC -1) 361.08 359.09
H-05a {2-[(2- 브로모 -3- 메톡시카르보닐 )- 벤질설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C18H15N2O4BrS 435.297 2.04 ( LC -2) 437.02 435.1
H-06a {2-[(4- 브로모 -3- 메톡시카르보닐 )- 벤질설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C18H15N2O4BrS 435.297 2.06 ( LC -2) 436.95 435.1
H-07a {2-[(5- 브로모 -3- 메톡시카르보닐 )- 벤질설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C18H15N2O4BrS 435.297 2.18 ( LC -2) 437.02 435.1
H-08a {2-[(6- 브로모 -3- 메톡시카르보닐 )- 벤질설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C18H15N2O4BrS 435.297 6.02 ( LC -1) 437.05 435.03
H-09a {2-[(6- 메톡시 -3- 메톡시카르보닐 )- 벤질설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C19H18N2O5S 386.427 1.80 ( LC -2) 387.2 385.16
H-10a [2-(3-아세틸- 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C18H16N2O3S 340.402 6.48 ( LC -1) 341.16 339.14
H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 -벤질설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H18N2O4S 370.428 5.03 ( LC -1) 371.06 369.11
전구체 H-01b
tert -부틸 [2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
아세톤 (4 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 264 mg, 1 mmol), 3-브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르 (252 mg, 1.1 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2 mmol) 혼합물이 실온에서 2.5 시간 동안 교반된다. 현탁액은 실온으로 냉각되고 면모로 충전된 깔때기 상에서 여과된다. 진공에서 용매의 증발은 잔류물을 산출하고 잔류물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:3) 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 시럽으로서 75%로 표제 화합물 (310 mg)을 산출한다: t R = 7.19 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 413.3 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.42 (s, 9H, tBu), 3.92 (s, 3H, OMe), 4.65 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 3 Harom), 7.36 (t, 1 Harom), 7.59 (d, 1 Harom), 7.73 (m, 1 Harom), 7.92 (d, 1 Harom), 8.06 (s, 1 Harom).
다음 표 18의 전구체 H-02b 내지 H-11b는 전구체 H-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르 대신 적절한 알킬화제를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
H-02b tert - 부틸 {2-[(5- 메틸옥시카르보닐 -피리딘-3-일)- 메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C21H23N3O4S 413.49 2.21 ( LC -2) 414.21 n/a
H-03b tert - 부틸 (2-{[(2- 클로로 -4-메틸옥시카르보닐)-피리딘-6-일]- 메틸 - 설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C21H22ClN3O4S 447.94 2.78 ( LC -2) 448.16 n/a
H-04b tert -부틸 {2-[(2- 메틸옥시카르보닐 - 퓨란 -5-일)- 메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C21H24N2O5S 416.49 2.41 ( LC -2) 417.21 n/a
H-05b tert -부틸 {2-[(2- 브로모 -3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C22H23BrN2O4S 491.4 2.58 ( LC -2) 493.08 n/a
H-06b tert - 부틸 {2-[(4- 브로모 -3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C22H23BrN2O4S 491.4 2.58 ( LC -2) 493.08 n/a
H-07b tert - 부틸 {2-[(5- 브로모 -3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C22H23BrN2O4S 491.4 2.70 ( LC -2) 493.08 n/a
H-08b tert - 부틸 {2-[(6- 브로모 -3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C22H23BrN2O4S 491.4 2.69 ( LC -2) 492.77 n/a
H-09b tert - 부틸 {2-[(6- 메톡시 -3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C23H26N2O5S 442.53 2.82 ( LC -2) 443.26 n/a
H-10b tert -부틸 [2-(3-아세틸- 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C22H24N2O3S 396.5 8.31 ( LC -1) 397.22 395.22
H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H26N2O4S 426.53 6.86 ( LC -1) 427.00 425.14
알킬화제 H-08d
4- 브로모 -3- 브로모메틸 - 벤조익 애시드 메틸 에스테르
Puls, C.; Stolle, A.; de Meijere, A., Chem. Ber. 1992, 1635-1641, 및 Lew, A.; Chamberlin, A. R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3267-3272에 기재되어 있는 바와 같다.
CCl4 (5 ml)에 녹인 4-브로모-3-메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르 (1 g, 4.37 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (855 mg, 4.8 mmol)의 용액을 2 시간동안 환류시킨다. AIBN (20 mg, 0.12 mmol, 3%)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이러한 과정을 두번 반복하고 반응 혼합물을 밤새도록 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔(AcOEt / 헵탄, 1:9) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제된 노란색 잔여물은 표제 화합물과 무색 고체로서 4-브로모-3,3-디브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르의 (2:1) 혼합물을 산출하는데, 이는 다음 단계에서 더욱 정제되지 않고 사용된다: t R = 2.31 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 308.99 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): d (ppm) 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.60 (s, CH2Br), 7.65 (d, 1 Harom), 7.79 (m, 1 Harom), 8.10 (d, 1 Harom).
다음의 표 19의 알킬화제 H-02d 내지 H-09d를 알킬화제 H-08d에 대하여 설명된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조하였으며, 상응하는 페닐 또는 피리딜 유도체 유사체가 4-브로모-3-메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르를 대체한다.
알킬화제 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
H-02d 5-브로모 메틸 - nicotinic acid 메틸 에스테르 C8H8BrNO2 230.06 1.78 ( LC -2) 232.15
H-03d 2-브로모 메틸 -6- 클로로 -isonicotinic acid 메틸 에스테르 C8H7BrClNO2 264.50 2.21 ( LC -2) 266.08
H-05d 2-브로모-3-브로모 메틸 -벤조익 애시드 메틸 에스테르 C9H8Br2O2 307.97 2.31 ( LC -2) 308.99
H-06d 2-브로모-5-브로모 메틸 -벤조익 애시드 메틸 에스테르 C9H8Br2O2 307.98 2.31 ( LC -2) 308.99
H-07d 3-브로모-5-브로모 메틸 -벤조익 애시드 메틸 에스테르 C9H8Br2O2 307.99 2.45 ( LC -2) 308.99
H-09d 3-브로모 메틸 -4-메톡시-벤조익 애시드 메틸 에스테르 C10H11BrO3 259.10 2.62 ( LC -2) 259.07
실시예 I-01a
rac [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
rac [2-(피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 하이드로클로라이드 (전구체 I-00a, 10 mg, 0.03 mmol)를 디클로로메탄 (1 ml) 및 Et3N (12.88 mg, 16.6 ㎕, 0.10 mmol)에 현탁시키고 부티릴 클로라이드 (3.42 mg, 3.35 ml, 0.04 mmol)가 후속하여 첨가된다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후 물 (1 ml)을 첨가하고, 미가공의 산을 디클로로메탄으로 두번 추출한다. 조합된 유기상(organic phase)을 염수로 헹구고, Na2SO4를 이용하여 건조시킨다. 진공에서 용매의 증발은 6 mg의 갈색 오일을 제공한다. 이것은 Et2O (1 ml)에 현탁되고 고형이 될때까지 초음파처리된다. 이 고체를 에테르로 헹구고, 진공하에서 건조시키면, 55%의 표제 화합물 (5.9 mg)을 베이지색 고체로 산출한다 : t R = 1.68 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 376.25 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 374.21 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, 100℃): d (ppm) 0.86 (t, 3H, CH2CH3), 1.27-1.44 (m, 2H), 1.54 (td, 2H, CH2CH3), 1.68 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.25 (t, 2H, CH2C=O), 2.81 (bm, 2H, SCH2), 3.32 (d, 2H, CHCH2N), 3.65 (bm, 2H, CH2CH2N), 4.97 (s, 2H, CH2CO2), 7.18 (m, 2 Harom), 7.44 (m, 1Harom), 7.54 (m, 1 Harom).
대안적으로, 실시예 I-01a은 또한 tert-부틸 [2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 I-01b)로부터 출발하여 합성된다:
전구체 I-01b (802 mg, 1.86 mmol)를 TFA / 디클로로메탄 (1:1, 10 ml)에 용해시키고 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 진공하에서 용매의 증발시키면 오렌지색 오일을 제공하는데, 이것은 Et2O / 헵탄 (1:1, 2 ml)에 현탁되어 초음파처리된다. 여과하고, Et2O로 철저히 헹구고, 건조시킨 후, 96%의 표제 화합물 (670 mg)이 흰색 고체로서 수득된다.
다음 표 20의 실시예 I-02a 내지 I-13a는 실시예 I-01a에서 설명된 절차와 유사하게 제조된다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [min] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
I-02a rac {2-[1-(2- 메톡시 - 벤조일 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C23H25N3O4S 439.535 1.80 ( LC -2) 440.2 438.29
I-03a rac [2-(1- 페닐아세틸 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C23H25N3O3S 423.536 1.87 ( LC -2) 424.21 422.3
I-04a rac [2-(1- 사이클로헥산카르보닐 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C22H29N3O3S 415.556 1.96 ( LC -2) 416.25 414.34
I-05a rac {2-[1-(3- 사이클로펜틸 - 프로피오닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C23H31N3O3S 429.583 2.11 ( LC -2) 430.26 428.35
I-06a rac [2-(1- 디페닐아세틸 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C29H29N3O3S 499.633 2.16 ( LC -2) 500.28 498.3
I-07a rac [2-(1-아세틸-피페리딘-3-일메틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C17H21N3O3S 347.438 1.51 ( LC -2) 348.16 346.25
I-08a rac [2-(1- 헵타노일 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C22H31N3O3S 417.572 2.1 ( LC -2) 418.29 416.31
I-09a rac {2-[1-(3- 클로로 - 벤조일 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C22H22N3O3ClS 443.954 1.97 ( LC -2) 444.15 442.24
I-10a rac {2-[1-(3- 페닐 -프로피오닐)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C24H27N3O3S 437.562 1.97 ( LC -2) 438.23 436.31
I-11a rac {2-[1-( 퓨란 -2-카르보닐)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H21N3O4S 399.47 1.76 ( LC -2) 400.2 398.22
I-12a rac {2-[1-(나프탈렌-1-카르보닐)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C26H25N3O3S 459.569 1.96 ( LC -2) 460.2 458.29
I-13a rac {2-[1-(4- 브로모 - 벤조일 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C22H22N3O3BrS 488.405 1.99 ( LC -2) 490.08 n/a
전구체 I-00a
rac [2-(피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 하이드로클로라이드
Et2O를 용매로 사용하는 2M HCl 용액(2 ml)에 rac tert-부틸 [2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트(전구체 I-00b, 36 mg, 0.08 mmol)이 첨가된다. 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반된다. 침전된 고체는 여과되고 Et2O로 세척되어 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 산출한다.
전구체 I-00b
rac tert -부틸 [2-(1- tert - 부틸옥시카르보닐 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 792 mg, 3 mmol), 3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르 (838 mg, 3.9 mmol) 및 트리페닐포스판(1021 mg, 3.9 mmol)이 건조 THF (20 ml)에 용해되어 0℃, 불활성 대기 하에서 교반되었다. 디-tert-부틸-아조디카르복실레이트(690 mg, 3 mmol)가 동일한 반응 조건 하에서 용액에 첨가되었다. 초기 진한 노란색은 10분 후에 사라진다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 천천히 실온으로 가온된다. 진공에서의 용매의 증발 및 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 1:4) 상의 두 크로마토그래피에서의 정제는 무색의 시럽으로서 38%로 표제 화합물(552 mg)을 제공한다: t R = 7.66 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 462.32 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6 at 100℃): δ (ppm) 1.36 (s, 9H, tBu), 1.40 (m, 2H), 1.42 (s, 9H, tBu), 1.58 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.85 (m, 2H, SCH2), 3.24 (m, 2H, NCH2), 3.67 (m, 1H, NCH2), 3.86 (m, 1H, NCH2), 4.96 (m, 2H, CH2CO2), 7.14 (m, 2 Harom), 7.46 (m, 1 Harom), 7.53 (m, 1 Harom).
전구체 I-01b
rac tert -부틸 [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
아세톤 (10 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (전구체 3-I, 1 g, 3.79 mmol), 1-(3-클로로메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1-온 (알킬화제 I-01d, 771 mg, 3.79 mmol) 및 K2CO3 (1.05 g, 7.58 mmol)의 현탁액은 36시간 동안 환류된다. 크루드 혼합물은 유리 깔때기 상에서 여과되고 용매는 진공에서 증발된다. 결과물인 갈색 껌(고무(gum))은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 3:7 내지 1:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되고, 무색 오일로서 49%로 표제 화합물(802 mg)을 산출한다: t R = 2.19 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 432.24 [M+H]+.
알킬화제 I-01d
1-(3- 클로로메틸 -피페리딘-1-일)-부탄-1-온
건조 클로로포름 (10 ml) 내 1-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1-온 (출발물질 I-01e, 1.33 g, 7.20 mmol) 용액은 얼음-물 욕조에서 0℃로 냉각된다. 건조 클로로포름 (10 ml) 내 SOCl2 (1.43 g, 876 ml, 12 mmol) 용액이 한 방울씩 첨가된다. 상기 혼합물은 30분 동안 환류되면서 교반된다. 상기 용액은 실온으로 냉각되고, SOCl2 (0.48 g, 0.3 ml, 4.1 mmol)가 한 방울씩 첨가되고 결과물인 용액은 추가 30분 동안 환류되면서 교반된다. 감압하에서의 용매의 증발은 갈색 액체를 제공하며 이것은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 35:65) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되고, 무색의 액체로서 78%로 표제 화합물(1.15 g)을 산출한다: 1H-NMR (CDCl3): 생성물은 로타머(rotamer)의 (1:1) 혼합물이다 : δ (ppm) 0.95 (t, 3H, CH3), 1.33-1.54 (m, 2H), 1.58-1.95 (m, 3H), 1.68 (quint., 1H, CH 2CH2CH3), 2.32 (dd, 2H, CH2C=O), 2.60 (t, 0.5H), 2.83 (t, 0.5H), 2.99 (m, 2H), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.77 (d, 0.5 H), 3.93 (d, 0.5 H), 4.30 (d, 0.5 H), 4.54 (d, 0.5 H).
출발물질 I-01e
1-(3- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)-부탄-1-온
물(30 ml) 내 피페리딘-3-일-메탄올 (2.3 g, 20 mmol) 용액에 NaOH (1.2 g, 30 mmol)가 천천히 첨가된다. 완전히 용해된 이후 부티릴 클로라이드 (2.15 g, 2.11 ml, 20.2 mmol)가 천천히 한 방울씩 첨가된다. 결과물인 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 수용액 상은 디클로로메탄으로 3회 추출된다. 조합된 유기상은 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 용매는 진공에서 증발되며, 무색 오일로서 66%로 표제 화합물 (2.48 g) 을 산출하며, 이것은 고체화되어 흐르지 않게 된다 : t R = 1.52 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 208.00 [M+Na]+; 1H-NMR (CDCl3): 상기 생성물은 로타머의 (1:1) 혼합물이다: δ (ppm) 0.92 (t, 3H, CH3), 1.21 (m, 0.5 H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 5H), 2.26-2.32 (m, 2H, CH2C=O), 2.74 (dt, 0.5H), 2.87 (dd, 0.5H), 3.10 (dd, 1H), 3.26 (ddd, 1H), 3.39-3.45 (m, 1.5 H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.91 (dd, 1 H), 4.29 (dt, 0.5 H).
실시예 J-01a
{2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
tert-부틸 {2-[3-(tert-부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 J-01b, 12.7 mg, 0.025 mmol)가 0.2 M NaOH 수용액(0.67 ml) 에 현탁된다. THF (1.3 ml) 첨가 후, 결과물인 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 그 후 1M 수성 HCl (3.35 ml), 물 (2 ml) 및 디클로로메탄 (3 ml)으로 처리된다. 상(phase)이 분리되고 디클로로메탄이 감압하에서 제거된다. 고 진공하에서 건조함으로써 순수한 표제 화합물이 산출된다: t R = 2.12 min (LC-2), ESI-MS (neg.): m/z 470.47 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (s, 9H, tBu), 1.88 (quint., 2H, SCH2CH2), 2.73 (m, 2H, CH2Ph), 3.24 (t, 2H), 3.28-3.36 (m, 4H), 4.94 (s, 2H, CH2CO2), 7.13 (m, 5 Harom), 7.23 (t, 2 Harom), 7.42-7.50(m, 2 Harom).
다듬 표 21의 실시예 J-02a 내지 J-07a는 실시예 J-01a에서 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, J-01b 대신 전구체 J-02b 내지 J-07b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
J-02a (2-{3-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C28H36N4O4S 524.684 1.78 ( LC -2) 525.53 523.62
J-04a {2-[3-(벤질- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C24H29N3O4S 455.577 2.24 ( LC -2) 456.46 454.55
J-05a {2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 사이클로프로필 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H27N3O4S 405.517 2.05 ( LC -2) 406.38 404.47
J-06a {2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C23H27N3O4S 441.55 2.18 ( LC -2) 442.38 440.47
J-07a (2-{3-[ tert -부톡시카르보닐-(2,2- 디페닐 -에틸)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C31H35N3O4S 545.702 2.51 ( LC -2) 546.56 544.65
전구체 J-01b
tert -부틸 {2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트
2-[3-(tert-부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸 (전구체 J-01c, 239 mg, 0.58 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (136 mg, 103 ml, 0.70 mmol) 및 세슘 카보네이트 (227 mg, 0.70 mmol)가 건조 DMF(6 ml)에 용해되며 실온에서 1시간 동안 교반된다. N-(2-머캅토에틸)아미노메틸 폴리스타이렌(1.4 mmol/g, 0.5 g, 0.36 mmol)이 첨가되고, 크루드 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 진공에서 여과하여 용매를 제거한 후, 크루드 생성물은 디클로로메탄에 희석되었으며, 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척되었다. 유기상(organic phase)은 MgSO4 로 건조되며 용매는 진공에서 증발되어, 표제 화합물을 산출한다. : t R = 2.79 min (LC-2), ESI-MS (neg.): m/z 526.61 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.46 (s, 18H, 2 x tBu), 2.00 (m, 2H, SCH2CH2), 2.85 (m, 2H, CH2Ph), 3.26-3.85 (m, 6H), 4.77 (s, 2H, CH2CO2), 7.44-7.59 (m, 8 Harom), 7.94 (m, 1 Harom).
표 22의 전구체 J-02b 내지 J-07b는 전구체 J-01b에 대하여 기술된 것과 유사한 방법으로 제조되는데, J-01c 대신에 중간체 J-02c 내지 J-07c를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
J-02b tert -부틸 (2-{3-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C32H44N4O4S 580.79 2.40 ( LC -2) 581.67
J-03b tert -부틸 [2-(3-{[(4- 에틸옥시카르보닐 )-페닐]- tert - 부틸옥시카르보닐 -아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C30H39N3O6S 569.72 2.75 ( LC -2) 570.65
J-04b tert -부틸 {2-[3-(벤질- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C28H37N3O4S 511.69 2.73 ( LC -2) 512.59
J-05b tert -부틸 {2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 사이클로프로필 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C24H35N3O4S 461.63 2.62 ( LC -2) 462.51
J-06b tert -부틸 {2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C27H35N3O4S 497.66 2.68 ( LC -2) 498.57
J-07b tert -부틸 (2-{3-[ tert -부톡시카르보닐-(2,2- 디페닐 -에틸)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C35H43N3O4S 601.81 2.89 ( LC -2) 602.70
실시예 K-01a
{2-[3-( 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
tert-부틸 {2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트(전구체 K-01b, 200 mg, 0.38 mmol)의 용액이 TFA/디클로로메탄(1:1, 3 ml)에 용해된다. 결과물인 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 감압하에서 증발되고 크루드 생성물은 가루로 빻아져서 고체가 형성될 때까지 Et 2 O (2 ml )에 넣어둔다. 여과된 후, Et2O로 완전히 세척된 후 고 진공하에서 건조되어, 백색 분말로서 정량적으로 표제 화합물 (179 mg)을 산출한다: t R = 6.82 min (LC-1), ESI-MS (neg.): m/z 470.19 [M-H]+, ESI-MS (neg.): m/z 468.32 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.82 (t, 3H, CH2CH3), 1.29 (m, 2H, CH2CH3), 1.48 (quint., 2H, OCH2CH2), 1.71 (m, 2H, SCH2CH2), 2.67 (bs, 2H, PhCH2), 3.12 (m, 4H), 3.26 (bs, 2H, PhCH2CH2N), 3.94 (bs, 2H, OCH2), 4.77 (s, 2H, CH2CO2), 7.05 (s, 2 Harom), 7.08-7.18 (m ,6 Harom), 7.53 (m, 1 Harom).
대신에, 실시예 K-01a는 실시예 J-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 합성되는데, J-01b 대신 전구체 K-01b를 사용한다.
표 23의 실시예 K-02a 내지 K-04a는 실시예 K-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, K-01b 대신 전구체 K-02b 내지 K-04b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
K-02a {2-[3-(벤질- 부톡시카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C24H29N3O4S 455.577 2.28 ( LC -2) 456.52 454.61
K-03a {2-[3-( 부톡시카르보닐 - 사이클로헥실 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C23H33N3O4S 447.598 2.39 ( LC -2) 448.49 446.58
K-04a {2-[3-( 부톡시카르보닐 -( 사이클로헥실메틸 )-아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C24H35N3O4S 461.625 2.50 ( LC -2) 462.57 460.60
전구체 K-01b
tert -부틸 {2-[3-( 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트
는 일반적으로 전구체 J-01b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되며, J-01c 대신 K-01c를 사용한다.
대신에, 전구체 K-01b는 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I)로부터 시작하여 제조된다:
아세톤 (4 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 290 mg, 1.1 mmol) 및 K2CO3 (304 mg, 2.2 mmol, 2 eq.)의 현탁액에 (3-클로로-프로필)-펜에틸-카바믹 애시드 부틸 에스테르 (알킬화제 K-01d, 387 mg, 1.3 mmol) 및 소량의 포타슘 아이오다이드 결정이 첨가된다. 결과물인 혼합물은 하룻밤 동안 환류하면서 교반된다. 그 후 냉각되고 유리 깔때기 상에서 여과된다. 진공에서 용매를 증발시켜 크루드 오일(크루드 oil)을 산출하며, 이것은 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 15:85) 상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 백색 고체로서 36%로 표제 화합물 (210 mg)을 산출한다: t R = 8.25 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 526.28 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 524.14 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.95 (t, 3H, CH2CH3), 1.42 (m, 2H, CH2CH3), 1.46 (s, 9H, tBu), 1.62 (quint., 2H, OCH2CH2), 2.01 (m, 2H, SCH2CH2), 2.85 (bs, 2H, PhCH2), 3.34 (m, 2H), 3.45 (m, 2H, SCH2CH2CH2N), 4.08 (bs, 2H, OCH2), 4.74 (s, 2H, CH2CO2), 7.14-7.30 (m, 8 Harom), 7.64 (m, 1 Harom).
표 24의 전구체 K-02b 내지 K-04b는 전구체 K-01b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조된다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
K-02b tert -부틸 {2-[3-(벤질- 부톡시카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C28H37N3O4S 511.68 2.74 ( LC -2) 512.59
K-03b tert -부틸 {2-[3-( 부톡시카르보닐 - 사이클로헥실 -아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C27H41N3O4S 503.71 2.86 ( LC -2) 504.56
K-04b tert -부틸 {2-[3-( 부톡시카르보닐 - 사이클로헥실메틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C28H43N3O4S 517.73 2.96 ( LC -2) 518.58
중간체 J-01c
2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸
펜에틸-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르 (1107 mg, 5.0 mmol)가 건조 DMF(7.75 ml)에 용해된다. 격렬한 교반하에서, 상기 용액에 소듐 하이드라이드(오일 내 60 % w/w, 302 mg, 7.55 mmol)가 첨가되고 교반은 30분간 지속된다. 그 후 1-클로로-3-아이오도-프로판(250 mg, 5.0 mmol)이 상기 용액에 첨가되고 그 후 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 1시간 더 교반된다. 가열기기를 끄고 소듐 1H-벤조이미다졸-2-티올레이트 (1722 mg, 10 mmol)의 첨가 이후, 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 모든 DMF가 진공에서 증발되고 남은 미정제품(크루드)은 DCE에 용해된다. 유기상(organic phase)은 물로 2회 세척되고, Na2SO4로 건조되고 증발되어 크루드 생성물을 생성하며, 이것은 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 1:9 내지 1:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 오일로서 14%로 표제 화합물 (289 mg)을 산출한다: t R = 2.24 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 412.43 [M+H]+, MS (neg.): m/z 410.46 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.48 (s, 9H, tBu), 1.89 (br. s, 2H, SCH2CH 2), 2.83 (t, 2H, PhCH 2CH2N), 3.09 (br. s, 2H), 3.26 (br. s, 1H), 3.42 (t, 2H, PhCH2CH 2N), 3.47 (br. s, 2H), 7.13-7.30 (m ,7 Harom), 7.52 (m, 2H).
다음 표 25의 중간체 J-02c 내지 J-07c 및 K-01c 내지 K-04c는 중간체 J-01c에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 제조되는데, 펜에틸-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르 대신에 적절한 카바메이트 또는 아마이드를 사용한다.
중간체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H]+
J-02c 2-{3-[ tert - 부톡시카르보닐 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 C26H34N4O2S 466.648 1.84 ( LC -2) 467.48 465.50
J-03c 2-(3-{[(4- 에틸옥시카르보닐 )-페닐]- tert - 부틸옥시카르보닐 -아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 C24H29N3O4S 455.577 2.20 ( LC -2) 456.46 454.48
J-04c 2-[3-(벤질- tert - 부톡시카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 C22H27N3O2S 397.541 2.18 ( LC -2) 398.38 396.46
J-05c 2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 사이클로프로필 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 C18H25N3O2S 347.482 1.96 ( LC -2) 348.42 346.38
J-06c 2-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 C21H25N3O2S 383.514 2.13 ( LC -2) 384.40 382.41
J-07c 2-{3-[ tert -부톡시카르보닐-(2,2- 디페닐 -에틸)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 C29H33N3O2S 487.666 2.44 ( LC -2) 488.44 486.53
K-01c 2-[3-( 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 C23H29N3O2S 411.56 2.23 ( LC -2) 412.37 410.52
K-02c 2-[3-(벤질- 부톡시카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 C22H27N3O2S 397.53 2.15 ( LC -2) 398.43 396.44
K-03c 2-[3-( 부톡시카르보닐 - 사이클로헥실 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 C21H31N3O2S 389.55 2.26 ( LC -2) 390.39 388.48
K-04c 2-{3-[ 부톡시카르보닐 -( 사이클로헥실메틸 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 C22H33N3O2S 403.58 2.41 ( LC -2) 404.47 402.56
알킬화제 K-01d
(3- 클로로 -프로필)- 펜에틸 - 카바믹 애시드 부틸 에스테르
얼음-물 욕조에 의해 0℃로 냉각된 건조 DMF (20 ml) 내 펜에틸-카바믹 애시드 부틸 에스테르 (3.9 g, 17.64 mmol) 용액에 소듐 하이드라이드(오일 내 60% w/w, 705 mg, 17.64 mmol)가 첨가된다. 첨가가 완료된 후, 결과물인 슬러리는 실온에서 30분 동안 교반된다. 그 후 다시 0℃로 냉각되고 , 5분에 걸쳐서 아이오도클로로프로판(9.0 g, 4.73 ml, 44.1 mmol)이 첨가된다. 슬러리는 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. pH =7이 될 때까지 물이 첨가되고, 수용액 상(물 phase)은 AcOEt로 2회 추출된다. 조합된 유기상(organic phase)은 물 /염수(1:1)로 2회 세척되고 MgSO4로 건조된다. 용매가 진공에서 증발되어 DMF를 일부 함유하는 노란색 오일 5 g을 산출한다. 그 후 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 오일로서 30%로 표제 화합물 (1.45 g)을 산출한다: t R = 7.77 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 298.18 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.96 (t, 3H, CH3), 1.40 (m, 2H, CH2CH2), 1.64 (m, 2H, CH2CH2), 1.99 (m, 2H, CH 2CH2N), 2.87 (m, 2H, CH 2Ph), 3.32 (m, 2H, CH 2N), 3.46-3.53 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 3 Harom), 7.24-7.32 (m, 3 Harom).
실시예 Q-01a
{2-[3-( 펜타노일 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱
TFA/디클로로메탄(1:1, 1.5 ml)내 tert-부틸 {2-[3-(펜타노일-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 Q-01b, 5.5 mg, 0.01 mmol) 용액은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 톨루엔(2 ml)이 상기 반응 혼합물에 첨가되며 용매가 진공에서 증발되어 표제 화합물을 산출한다: t R = 2.17 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 454.55 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 452.57 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6 at 100℃): δ (ppm) 0.80 (t, 3H, CH2CH3), 1.19 (m, 2H, CH2CH3), 1.31-1.46 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1.93 (m, 2H, CH2CH2N), 2.09 (m, 1H, COCHa), 2.27 (m, 1H, COCHb), 2.71-2.81 (m, 2H, CH2Ph), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 4H), 5.01 (m, 2H, CH2CO2), 7.15-7.28 (m ,7 Harom), 7.53 (m, 2 Harom).
다음 표 26의 모든 실시예는 실시예 Q-01a에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정에 의해 제조되는데, Q-01b 대신에 적절한 전구체를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
L-01a {2-[3-( 펜타노일 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C23H27N3O3S 425.551 2.15 ( LC -2) 426.45 424.54
L-02a {2-[3-( 디페닐아세틸 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C32H29N3O3S 535.666 2.40 ( LC -2) 536.49 535.64
L-03a {2-[3-( 페닐 - 페닐아세틸 -아미노)-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C26H25N3O3S 459.569 2.13 ( LC -2) 460.41 458.56
L-04a (2-{3-[(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )-페닐-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 ; C33H31N3O3S 549.693 2.39 ( LC -2) 550.57 548.66
L-05a {2-[3-( 벤젠설포닐 - 페닐 -아미노)-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C24H23N3O4S2 481.596 2.12 ( LC -2) 482.45 480.48
L-06a rac (2-{3-[(2- 사이클로헥실 -2- 페닐 -아세틸)- 페닐 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C32H35N3O3S 541.714 2.65 ( LC -2) 542.54 540.7
L-07a {2-[3-(1,3- 디페닐 - 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C25H24N4O3S 460.557 2.04 ( LC -2) 461.43 459.58
L-08a {2-[3-(3-벤질-1- 페닐 - 우레이도 )-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C26H26N4O3S 474.583 2.02 ( LC -2) 475.51 473.53
M-01a (2-{3-[ 펜타노일 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }-벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C28H36N4O3S 508.685 1.99 ( LC -2) 509.53 507.62
M-02a (2-{3-[ 디페닐아세틸 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C37H38N4O3S 618.8 2.41 ( LC -2) 619.66 617.74
M-03a (2-{3-[ 페닐메탄설포닐 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C30H34N4O4S2 578.756 1.99 ( LC -2) 579.57 577.66
M-04a (2-{3-[ 페닐아세틸 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }-벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C31H34N4O3S 542.702 2.03 ( LC -2) 543.56 n/a
M-05a (2-{3-[(3,3- 디페닐 -프로피오닐)-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C38H40N4O3S 632.827 2.41 ( LC -2) 633.68 631.76
M-06a (2-{3-[1-(4-피페리딘-1-일-페닐)-3-프로필- 우레이도 ]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C27H35N5O3S 509.673 1.68 ( LC -2) 510.55 508.64
M-07a (2-{3-[ 벤젠설포닐 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }-벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C29H32N4O4S2 564.729 2.01 ( LC -2) 565.55 563.57
N-01a [2-(3-{[(4- 에틸옥시카르보닐 )- 페닐 ]- 펜타노일 -아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C26H31N3O5S 497.614 2.21 ( LC -2) 498.51 496.6
N-02a [2-(3-{ 디페닐아세틸 -[(4- 에틸옥시카르보닐 )- 페닐 ]-아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C35H33N3O5S 607.729 2.47 ( LC -2) 608.63 606.72
N-03a (2-{3-[(4-에틸옥시카르보닐페닐)-( 페닐아세틸 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C29H29N3O5S 531.631 2.22 ( LC -2) 532.48 530.56
N-04a [2-(3-{ 디페닐프로피온일 -[(4- 에틸옥시카르보닐 )- 페닐 ]-아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C36H35N3O5S 621.756 2.45 ( LC -2) 622.65 620.67
N-05a rac [2-(3-{(2- 사이클로헥실 -2- 페닐 -아세틸)-[(4-에틸옥시카르보닐)- 페닐 ]-아미노}-프로필설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C35H39N3O5S 613.777 2.71 ( LC -2) 614.62 612.71
O-01a {2-[3-(벤질- 펜타노일 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C24H29N3O3S 439.578 2.10 ( LC -2) 440.47 438.55
O-02a {2-[3-(벤질- 디페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C33H31N3O3S 549.693 2.38 ( LC -2) 550.51 548.66
O-03a {2-[3-(벤질-( 페닐메탄설포닐 )-아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C26H27N3O4S2 509.649 2.20 ( LC -2) 510.43 508.58
O-04a {2-[3-(벤질-( 페닐아세틸 )-아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C27H27N3O3S 473.595 2.11 ( LC -2) 474.49 472.58
O-05a (2-{3-[벤질-(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C34H33N3O3S 563.72 2.37 ( LC -2) 564.59 562.62
O-06a {2-[3-(1-벤질-3-프로필-우레이도)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C23H28N4O3S 440.566 1.93 ( LC -2) 441.48 439.57
O-07a {2-[3-( 벤젠설포닐 -벤질-아미노)-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C25H25N3O4S2 495.622 2.20 ( LC -2) 496.41 494.5
O-08a rac (2-{3-[벤질-(2-사이클로헥실-2- 페닐 -아세틸)-아미노]- 프로필설파닐 }-벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C33H37N3O3S 555.741 2.58 ( LC -2) 556.56 554.72
P-01a {2-[3-( 사이클로프로필 - 펜타노일 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H27N3O3S 389.518 1.93 ( LC -2) 390.46 388.48
P-02a (2-{3-[(부탄-1- 설포닐 )- 사이클로프로필 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C19H27N3O4S2 425.572 1.96 ( LC -2) 426.39 424.47
P-03a {2-[3-( 사이클로프로필 - 디페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C29H29N3O3S 499.633 2.25 ( LC -2) 500.49 498.57
P-04a {2-[3-( 사이클로프로필 -( 페닐메탄설포닐 )-아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C22H25N3O4S2 459.589 1.99 ( LC -2) 460.41 458.5
P-05a {2-[3-( 사이클로프로필 -(페닐아세틸)-아미노)-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C23H25N3O3S 423.536 1.94 ( LC -2) 424.41 422.5
P-06a (2-{3-[ 사이클로프로필 -(3,3-디페닐- 프로피오닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C30H31N3O3S 513.66 2.23 ( LC -2) 514.51 512.66
P-07a {2-[3-(1- 사이클로프로필 -3-프로필-우레이도)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C19H26N4O3S 390.506 1.71 ( LC -2) 391.41 389.5
P-08a {2-[3-( 벤젠설포닐 - 사이클로프로필 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C21H23N3O4S2 445.563 2.06 ( LC -2) 446.45 444.48
P-09a rac (2-{3-[(2- 사이클로헥실 -2-페닐-아세틸)- 사이클로프로필 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C29H35N3O3S 505.681 2.48 ( LC -2) 506.60 504.63
Q-02a (2-{3-[(부탄-1- 설포닐 )- 펜에틸 -아미노]- 프로필설파닐 }-벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C24H31N3O4S2 489.659 2.25 ( LC -2) 490.55 488.51
Q-03a {2-[3-( 디페닐아세틸 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C34H33N3O3S 563.72 2.42 ( LC -2) 564.66 562.62
Q-04a {2-[3-( 펜에틸 -( 페닐메탄설포닐 )-아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 ; C27H29N3O4S2 523.676 2.26 ( LC -2) 524.57 522.53
Q-05a {2-[3-( 펜에틸 -(페닐아세틸)아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C28H29N3O3S 487.622 2.17 ( LC -2) 488.57 486.53
Q-06a (2-{3-[(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )- 펜에틸 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C35H35N3O3S 577.747 2.42 ( LC -2) 578.68 576.64
Q-07a {2-[3-(1- 펜에틸 -3-프로필-우레이도)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C24H30N4O3S 454.593 2.00 ( LC -2) 455.57 453.53
Q-08a {2-[3-( 벤젠설포닐 - 펜에틸 -아미노)-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C26H27N3O4S2 509.649 2.27 ( LC -2) 510.55 508.52
R-01a (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)-펜타노일-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C31H35N3O3S 529.703 2.37 ( LC -2) 530.69 528.65
R-02a (2-{3-[ 디페닐아세틸 -(2,2- 디페닐 -에틸)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C40H37N3O3S 639.818 2.59 ( LC -2) 640.75 638.71
R-03a (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)-( 페닐메탄설포닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }-벤조이미다졸-1-일)- 아세틱 애시드 C33H33N3O4S2 599.774 2.43 ( LC -2) 600.66 598.62
R-04a (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)-( 페닐아세틸 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C34H33N3O3S 563.72 2.38 ( LC -2) 564.66 562.62
R-05a (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)-(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C41H39N3O3S 653.845 2.58 ( LC -2) 654.83 652.73
R-06a (2-{3-[1-(2,2- 디페닐 -에틸)-3-프로필- 우레이도 ]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C30H34N4O3S 530.691 2.22 ( LC -2) 531.65 529.61
T-02a [2-(3- 펜타노일아미노 -프로필설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C17H23N3O3S 349.454 1.62 ( LC -2) 350.45 348.42
T-03a {2-[3-(부탄-1- 설포닐아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C16H23N3O4S2 385.508 1.73 ( LC -2) 386.44 384.4
T-04a [2-(3- 디페닐아세틸아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C26H25N3O3S 459.569 2.05 ( LC -2) 460.53 458.56
T-05a [2-(3- 페닐메탄설포닐아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H21N3O4S2 419.525 1.78 ( LC -2) 420.46 418.42
T-06a [2-(3- 페닐아세틸아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C20H21N3O3S 383.471 1.67 ( LC -2) 384.47 382.43
T-07a {2-[3-(3,3- 디페닐 - 프로피온일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C27H27N3O3S 473.595 2.02 ( LC -2) 474.55 472.58
T-08a {2-[3-(3-프로필- 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C16H22N4O3S 350.442 1.47 ( LC -2) 351.47 349.43
T-09a [2-(3- 벤젠설포닐아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C18H19N3O4S2 405.498 1.76 ( LC -2) 406.44 404.41
T-10a rac {2-[3-(2- 사이클로헥실 -2- 페닐 -아세틸아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C26H31N3O3S 465.616 2.23 ( LC -2) 466.65 464.55
T-11a {2-[3-(3- 페닐 - 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C19H20N4O3S 384.459 1.67 ( LC -2) 385.49 383.38
T-12a [2-(3- 벤조일아미노 - 프로필설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C19H19N3O3S 369.444 2.27 ( LC -2) 370.28 368.36
T-13a {2-[3-( 사이클로헥산카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C19H25N3O3S 375.492 1.75 ( LC -2) 376.38 374.39
T-14a {2-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H21N3O4S 399.47 1.68 ( LC -2) 400.31 399.47
T-15a (2-{3-[( 퓨란 -2-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 -1-일)-아세틱 애시드 C17H17N3O4S 359.405 1.51 ( LC -2) 360.27 358.29
T-16a {2-[3-( 사이클로프로판카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C16H19N3O3S 333.411 1.42 ( LC -2) 334.29 332.37
T-17a (2-{3-[(나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C23H21N3O3S 419.504 1.88 ( LC -2) 420.33 418.40
T-18a {2-[3-(3- 사이클로펜틸 - 프로피온일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H27N3O3S 389.518 2.08 ( LC -2) 390.36 n/a
T-19a {2-[3-(2,2-디메틸- 프로피온일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C17H23N3O3S 349.454 1.61 ( LC -2) 350.33 348.41
T-20a {2-[3-(3- 페닐 - 아크릴로일아미노 )-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C21H21N3O3S 395.482 1.80 ( LC -2) 396.27 394.41
T-21a {2-[3-(3- 페닐 - 프로피온일아미노 )-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C21H23N3O3S 397.498 1.74 ( LC -2) 398.32 396.39
T-22a {2-[3-(1,2- 디옥소 -2- 에틸옥시 - 에틸아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C16H19N3O5S 365.409 1.50 ( LC -2) 366.24 364.32
T-23a (2-{3-[( 바이페닐 -4-카르보닐)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C25H23N3O3S 445.542 2.09 ( LC -2) 446.32 444.46
T-24a (2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C18H18N4O3S 370.432 1.34 ( LC -2) 371.31 369.38
T-25a {2-[3-(3,3-디메틸- 부티릴아미노 )-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 C18H25N3O3S 363.481 1.70 ( LC -2) 364.38 362.39
T-26a [2-(3- 옥타노일아미노 -프로필설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C20H29N3O3S 391.534 2.03 ( LC -2) 392.42 390.43
T-27a {2-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C19H18BrN3O3S 448.34 1.90 ( LC -2) 450.23 448.31
전구체 Q-01b
tert -부틸 {2-[3-( 펜타노일 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트
[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필]-펜에틸-암모늄 클로라이드(전구체 U-01b, 11.6 mg, 0.025 mmol) 및 Et3N(12.2 mg, 17.2 ml, 0.1 mmol)는 1,2-디클로로에탄(0.2 ml)에 용해된다. 이 용액에 발레릴클로라이드(9 mg, 8.95 ml, 0.075 mmol)가 첨가되고 2시간 동안 교반이 연속된다. 그 후 1,2-디클로로에탄(0.4 ml) 및 tris-(2-아미노에틸) 아민 폴리스타이렌(3.4 mmol/g, 22 mg, 0.075 mmol)이 첨가된다. 30분 동안 흔들어 준 후, 수지(레진)가 여과된다. 그 후 메틸이소시아네이트 폴리스타이렌(2.5 mmol/g, 30 mg, 0.075 mmol) 뿐만 아니라 1,2-디클로로에탄(0.5 ml)이 첨가되고 결과물인 현탁액은 2시간 동안 교반된다. 여과된 후 유기 여과액은 수성 KH2PO4 용액(pH = 4) 및 물로 세척된다. 최종적으로 유기상은 Na2SO4로 건조되고 증발되어 건조체가 되어 표제 화합물을 산출한다: t R = 2.62 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 510.49 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6 at 100℃): δ (ppm) 0.80 (t, 3H, CH2CH3), 1.19 (m, 2H, CH2CH3), 1.37 (m, 2H, CH2CH2CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), 1.91 (m, 2H, CH2CH2N), 2.08 (m, 1H, COCHa), 2.24 (m, 1H, COCHb), 2.71-2.83 (m, 2H, CH2Ph), 3.30 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 4.98 (m, 2H, CH2CO2), 7.12-7.26 (m, 7 Harom), 7.50 (m, 2 Harom).
대신에, 전구체 Q-01b는 전구체 K-01b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 합성되는데, K-01d 대신에 알킬화제 Q-01d를 사용한다.
다음 표 27의 모든 전구체는 전구체 Q-01b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조된다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
L-01b tert -부틸 {2-[3-( 펜타노일 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C27H35N3O3S 481.66 2.63 ( LC -2) 482.45
L-02b tert -부틸 {2-[3-( 디페닐아세틸 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C36H37N3O3S 591.77 2.79 ( LC -2) 592.57
L-03b tert -부틸 {2-[3-( 페닐 - 페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C30H33N3O3S 515.67 2.59 ( LC -2) 516.48
L-04b tert -부틸 (2-{3-[(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )- 페닐 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C37H39N3O3S 605.80 2.78 ( LC -2) 506.59
L-05b tert -부틸 {2-[3-( 벤젠설포닐 - 페닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C28H31N3O4S2 537.70 2.57 ( LC -2) 538.40
L-06b rac tert -부틸 (2-{3-[(2-사이클로헥실-2- 페닐 -아세틸)- 페닐 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C36H43N3O3S 597.82 3.02 ( LC -2) 598.62
L-07b tert -부틸 {2-[3-(1,3- 디페닐 - 우레이도 )-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C29H32N4O3S 516.66 2.51 ( LC -2) 517.44
L-08b tert -부틸 {2-[3-(3-벤질-1- 페닐 - 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C30H34N4O3S 530.69 2.48 ( LC -2) 531.46
M-01b tert -부틸 (2-{3-[ 펜타노일 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C32H44N4O3S 564.79 2.66 ( LC -2) 565.61
M-02b tert -부틸 (2-{3-[ 디페닐아세틸 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 C41H46N4O3S 674.91 2.90 ( LC -2) 675.67
M-03b tert -부틸 (2-{3-[ 페닐메탄설포닐 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C34H42N4O4S2 634.86 2.54 ( LC -2) 635.59
M-04b tert -부틸 (2-{3-[ 페닐아세틸 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C35H42N4O3S 598.81 2.64 ( LC -2) 599.64
M-05b tert -부틸 (2-{3-[(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C42H48N4O3S 688.93 2.90 ( LC -2) 689.70
M-06b tert -부틸 (2-{3-[1-(4-피페리딘-1-일-페닐)-3-프로필- 우레이도 ]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C31H43N5O3S 565.78 2.30 ( LC -2) 566.63
M-07b tert -부틸 (2-{3-[ 벤젠설포닐 -(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C33H40N4O4S2 620.84 2.60 ( LC -2) 621.57
N-01b tert -부틸 [2-(3-{[(4-에틸옥시카르보닐)- 페닐 ]- 펜타노일 -아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C30H39N3O5S 553.72 2.67 ( LC -2) 554.52
N-02b tert -부틸 [2-(3-{ 디페닐아세틸 -[(4- 에틸옥시카르보닐 )- 페닐 ]-아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C39H41N3O5S 663.84 2.83 ( LC -2) 664.65
N-03b tert -부틸 (2-{3-[(4- 에틸옥시카르보닐페닐 )-( 페닐아세틸 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C33H37N3O5S 587.74 2.64 ( LC -2) 588.56
N-04b tert -부틸 [2-(3-{디페닐프로피온일-[(4-에틸옥시카르보닐)- 페닐 ]-아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C40H43N3O5S 677.86 2.83 ( LC -2) 678.67
N-05b rac tert -부틸 [2-(3-{(2-사이클로헥실-2- 페닐 -아세틸)-[(4- 에틸옥시카르보닐 )- 페닐 ]-아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C39H47N3O5S 669.88 3.07 ( LC -2) 670.70
O-01b tert -부틸 {2-[3-(벤질- 펜타노일 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C28H37N3O3S 495.69 2.59 ( LC -2) 496.47
O-02b tert -부틸 {2-[3-(벤질- 디페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C37H39N3O3S 605.80 2.78 ( LC -2) 606.59
O-03b tert -부틸 {2-[3-(벤질-페닐메탄설포닐-아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C30H35N3O4S2 565.76 2.61 ( LC -2) 566.51
O-04b tert -부틸 {2-[3-(벤질- 페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C31H35N3O3S 529.70 2.57 ( LC -2) 530.50
O-05b tert -부틸 (2-{3-[벤질-(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C38H41N3O3S 619.83 2.76 ( LC -2) 620.61
O-06b tert -부틸 {2-[3-(1-벤질-3-프로필- 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C27H36N4O3S 496.67 2.42 ( LC -2) 497.49
O-07b tert -부틸 {2-[3-( 벤젠설포닐 -벤질-아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C29H33N3O4S2 551.73 2.63 ( LC -2) 552.49
O-08b rac tert -부틸(2-{3-[벤질-(2- 사이클로헥실 -2- 페닐 -아세틸)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C37H45N3O3S 611.85 2.96 ( LC -2) 612.64
P-01b tert -부틸 {2-[3-( 사이클로프로필 - 펜타노일 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C24H35N3O3S 445.63 2.48 ( LC -2) 440.34
P-02b tert -부틸 (2-{3-[(부탄-1- 설포닐 )- 사이클로프로필 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C23H35N3O4S2 481.68 2.48 ( LC -2) 482.45
P-03b tert -부틸 {2-[3-( 사이클로프로필 - 디페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C33H37N3O3S 555.74 2.68 ( LC -2) 556.56
P-04b tert -부틸 {2-[3-( 사이클로프로필 - 페닐메탄설포닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C26H33N3O4S2 515.70 2.50 ( LC -2) 516.42
P-05b tert -부틸 {2-[3-( 사이클로프로필 - 페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C27H33N3O3S 479.64 2.45 ( LC -2) 480.41
P-06b tert -부틸 (2-{3-[ 사이클로프로필 -(3,3-디페닐- 프로피오닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C34H39N3O3S 569.77 2.67 ( LC -2) 570.58
P-07b tert -부틸 {2-[3-(1- 사이클로프로필 -3-프로필- 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C23H34N4O3S 446.61 2.30 ( LC -2) 447.47
P-08b tert -부틸 {2-[3-( 벤젠설포닐 - 사이클로프로필 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C25H31N3O4S2 501.67 2.50 ( LC -2) 502.40
P-09b rac tert -부틸 (2-{3-[(2-사이클로헥실-2- 페닐 -아세틸)- 사이클로프로필 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C33H43N3O3S 561.79 2.90 ( LC -2) 562.62
Q-02b tert -부틸 (2-{3-[(부탄-1- 설포닐 )- 펜에틸 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C28H39N3O4S2 545.77 2.68 ( LC -2) 546.49
Q-03b tert -부틸 {2-[3-( 디페닐아세틸 -펜에틸-아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C38H41N3O3S 619.83 2.79 ( LC -2) 620.61
Q-04b tert -부틸 {2-[3-( 펜에틸 - 페닐메탄설포닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C31H37N3O4S2 579.78 2.66 ( LC -2) 580.53
Q-05b tert -부틸 {2-[3-( 펜에틸 - 페닐아세틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C32H37N3O3S 543.73 2.62 ( LC -2) 544.52
Q-06b tert -부틸 (2-{3-[(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )- 펜에틸 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C39H43N3O3S 633.85 2.80 ( LC -2) 634.63
Q-07b tert -부틸 {2-[3-(1- 펜에틸 -3-프로필- 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C28H38N4O3S 510.70 2.48 ( LC -2) 511.51
Q-08b tert -부틸 {2-[3-( 벤젠설포닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C30H35N3O4S2 565.76 2.68 ( LC -2) 566.51
R-01b tert -부틸 (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)- 펜타노일 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C35H43N3O3S 585.81 2.78 ( LC -2) 586.58
R-02b tert -부틸 (2-{3-[ 디페닐아세틸 -(2,2- 디페닐 -에틸)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C44H45N3O3S 695.93 2.90 ( LC -2) 696.71
R-03b tert -부틸 (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)- 페닐메탄설포닐 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C37H41N3O4S2 655.88 2.78 ( LC -2) 656.62
R-04b tert -부틸 (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)- 페닐아세틸 -아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C38H41N3O3S 619.83 2.75 ( LC -2) 620.61
R-05b tert -부틸 (2-{3-[(2,2- 디페닐 -에틸)-(3,3- 디페닐 - 프로피오닐 )-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- aceate C45H47N3O3S 709.95 2.90 ( LC -2) 710.73
R-06b tert -부틸 (2-{3-[1-(2,2- 디페닐 -에틸)-3-프로필- 우레이도 ]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C34H42N4O3S 586.80 2.62 ( LC -2) 587.60
T-02b tert -부틸 [2-(3- 펜타노일아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C21H31N3O3S 405.56 2.23 ( LC -2) 406.44
T-03b tert -부틸 {2-[3-(부탄-1-설포닐아미노)- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C20H31N3O4S2 441.61 2.32 ( LC -2) 442.38
T-04b tert -부틸 [2-(3- 디페닐아세틸아미노 -프로필설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C30H33N3O3S 515.67 2.50 ( LC -2) 516.48
T-05b tert -부틸 [2-(3- 페닐메탄설포닐아미노 -프로필설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H29N3O4S2 475.63 2.35 ( LC -2) 476.40
T-06b tert -부틸 [2-(3- 페닐아세틸아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H29N3O3S 439.57 2.24 ( LC -2) 440.40
T-07b tert -부틸 {2-[3-(3,3- 디페닐 - 프로피온일아미노 )- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C31H35N3O3S 529.70 2.47 ( LC -2) 530.50
T-08b tert -부틸 {2-[3-(3-프로필- 우레이도 )-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C20H30N4O3S 406.55 2.08 ( LC -2) 407.40
T-09b tert -부틸 [2-(3- 벤젠설포닐아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C22H27N3O4S2 461.60 2.33 ( LC -2) 462.38
T-10b rac tert -부틸 {2-[3-(2-사이클로헥실-2- 페닐 - 아세틸아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C30H39N3O3S 521.72 2.67 ( LC -2) 522.53
T-11b tert -부틸 {2-[3-(3- 페닐 - 우레이도 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C23H28N4O3S 440.56 2.23 ( LC -2) 441.42
알킬화제 N-05d
rac 4-[(3- 클로로 -프로필)-(2- 사이클로헥실 -2- 페닐 -아세틸)-아미노]- 벤조익 애시드 에틸 에스테르
건조 DMF (10 ml) 내 4-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸아미노)-벤조익 애시드 에틸 에스테르 (출발물질 N-05e, 1 g, 2.74 mmol) 및 1,3-아이오도클로로프로판 (559 mg, 294 ml, 2.74 mmol, 1 eq.) 용액에 소듐 하이드라이드 (오일 내 60% w/w, 72 mg, 3 mmol)가 첨가된다. 첨가가 완료된 후, 결과물인 슬러리는 1시간 동안 교반된다. 그 후 동일한 양의 1,3-아이오도클로로프로판 및 소듐 하이드라이드가 다시 첨가되고 결과물인 슬러리는 하룻밤 동안 50℃까지 가열된다. 실온으로 냉각된 후, pH=7일 될 때까지 물이 첨가되고 수용액 상은 AcOEt로 2회 추출된다. 유기상은 물/염수 (1:1)로 세척된다. 유기상은 MgSO4로 건조되고 용매가 증발되어 DMF를 일부 함유하는 노란색 오일을 산출한다. 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄 / AcOH, 1:9:0.5) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 오일로서 30%로 표제 화합물(365 mg)을 산출한다: t R = 8.74 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 442.20 [M+H]+.
출발물질 N-05e
rac 4-(2- 사이클로헥실 -2- 페닐 - 아세틸아미노 )- 벤조익 애시드 에틸 에스테르
티오닐 클로라이드(1.52 g, 929 ml, 12.8 mmol) 및 한 방울의 DMF를 함유하는 플라스크에 사이클로헥실페닐아세틱 애시드(1.87 g, 8.54 mmol)가 첨가된다. 결과물인 용액은 1시간 동안 교반된다. 티오닐 클로라이드가 감압하에서 증발되고 결과물인 크루드 애시드 클로라이드는 디클로로메탄(15 ml)에 희석된다. 이 용액에 디클로로메탄 (15 ml) 내 4-아미노-벤조익 애시드 에틸 에스테르(1.41 g, 8.54 mmol) 및 트리에틸아민(1.49 ml, 1.08 g, 10.67 mmol) 용액이 한 방울씩 첨가된다. 결과물인 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반된다. 이것은 디클로로메탄으로 희석되고 결과물인 유기상은 10% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 Na2CO3 용액 및 물로 세척된다. 그 후 Na2SO4로 건조되고 용매가 진공에서 증발된다. 크루드 잔류물은 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 1:4)에서 정제되어, 백색 고체로서 97%로 표제 화합물(3.04 g)을 산출한다: t R = 8.00 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 366.18 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 364.25 [M-H]+.
알킬화제 Q-01d
펜타노익 애시드 (3- 클로로 -프로필)- 펜에틸 - 아마이드
디클로로메탄(6 ml) 내 발레릴 클로라이드(342 mg, 338 ml, 2.83 mmol) 용액에 (3-클로로-프로필)-펜에틸-아민(출발물질 Q-01e, 560 mg, 2.83 mmol) 용액이 첨가되고 0℃로 냉각된다. 무색의 용액은 노란색으로 변하고, 2분 후에 고체 결정이 생성된다. Et3N(315 mg, 409 ml, 2.83 mmol)를 한 방울씩 첨가하자마자 용액은 무색으로 다시 변하고 고체는 즉시 용해된다. 상기 혼합물은 4시간 동안 교반되고 그때 고체 결정이 다시 생성된다. 포화 수성 NH4Cl 용액이 첨가되고 유기상은 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 용매가 진공에서 제거되고 잔류물은 높은 진공하에서 건조되어, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 산출한다: t R = 2.48 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 282.07 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.86-0.97 (m, 3H, CH3), 1.23-1.44 (m, 4H, CH 2CH3), 1.55 (quint., 1H, CH 2CH2CH3), 1.65 (quint., 1H, CH 2CH2CH3), 1.95 (quint., 2H, CH 2CH2N), 2.03-2.19 (m, 2H, CH2C=O), 2.90 (t, 2H, CH2Ph), 3.35-3.59 (m, 6H), 7.15-7.34 (m, 2 Harom).
출발물질 Q-01e
(3- 클로로 -프로필)- 펜에틸 -아민
본 화합물은 Brinner, K. M.; Kim, J. M.; Habashita, H.; Gluzman, I. Y.; Goldberg, D. E.; Ellman, J. A., Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3649, 3661 에 개시된 과정에 따라 합성되었다. 아세토니트릴 (15 ml) 내 펜에틸아민(7.1 g, 7.38 ml, 58.5 mmol) 및 브로모클로로프로판 (3.07 g, 1.93 ml, 19.5 mmol)의 혼합물은 16시간 동안 교반된다. 반응 도중에 백색 결정성 고체가 형성된다. 포화 수성 NaHCO3 용액이 첨가되어 pH를 9-10으로 조절한다. 자유 아민은 AcOEt로 3회 추출된다. 조합된 유기상은 Na2SO4로 건조된다. 용매가 진공에서 증발되어 노란색 오일을 산출한다. 이것은 실리카-겔 (디클로로메탄 / MeOH, 95:5) 상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 엷은 노란색 오일로서 26%로 표제 화합물 (1.02 g)을 산출하며, 이것은 결정이 되어 흐르지 않는다 : 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.91 (quint., 2H, CH 2CH2N), 2.75 (m, 4H), 2.81-2.89 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, CH 2Cl), 7.20 (m, 3 Harom), 7.24-7.32 (m, 2 Harom).
실시예 S-01a
[2-(3-{ 부틸옥시카르보닐 -[(4- 에틸옥시카르보닐 )- 페닐 ]-아미노}- 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
tert-부틸 [2-(3-{부틸옥시카르보닐-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트(전구체 S-01b, 233 mg, 0.41 mmol)가 TFA/디클로로메탄(1:1, 5 ml)에 용해된다. 본 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매가 진공에서 증발되고 고 진공에서 건조되어 오프-화이트 고체로서 97%로 표제 화합물(206 mg)을 산출한다: t R = 6.71 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 514.23 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 512.31 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.86 (t, 3H, CH2CH3), 1.25 (m, 2H, CH2CH3), 1.39 (t, 3H, OCH2CH3), 1.50 (quint., 2H, OCH2CH2), 1.89 (br. t, 2H, SCH2CH2), 3.38 (br. t, 2H, SCH2), 3.81 (m, 2H, CH2N), 4.04 (t, 2H, OCH2CH2), 4.39 (q, 2H, OCH2CH3)4.88 (s, 2H, CH2CO2), 7.20 (d, 2 Harom), 7.40 (m, 2Harom), 7.59 (br. s, 1H, ac. H), 7.71 (d, 2 Harom), 8.14 (d, 2 Harom).
전구체 S-01b
tert -부틸 [2-(3-{ 부틸옥시카르보닐 -[(4- 에틸옥시카르보닐 )- 페닐 ]-아미노}- 프로필설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트
아세톤 (3 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 264 mg, 1 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2 mmol, 2 eq.)의 현탁액에 4-[부톡시카르보닐-(3-클로로-프로필)-아미노]-벤조익 애시드 에틸 에스테르 (341 mg, 1 mmol) 및 소량의 소듐 아이오다이드 결정이 첨가된다. 결과물인 혼합물은 36시간 동안 환류되면서 교반된다. 그 후 냉각되고 유리 깔때기 상에서 여과되어 모든 고체 불순물이 제거된다. 진공에서의 용매 증발은 크루드 오일(크루드 oil)을 산출하며 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 1:4) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체로서 49%로 표제 화합물(280 mg)을 산출한다: t R = 8.07 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 570.31 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.88 (t, 3H, CH2CH3), 1.25-1.32 (m, 2H, CH2CH3), 1.34 (t, 3H, OCH2CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), 1.50 (m, 2H, OCH2CH2), 2.05 (quint., 2H, SCH2CH2), 3.38 (br. t, 2H, SCH2), 3.87 (m, 2H, CH2N), 4.06 (t, 2H, OCH2CH2), 4.35 (q, 2H, OCH2CH3), 4.66 (s, 2H, CH2CO2), 7.14-7.24 (m, 3 Harom), 7.28 (d, 2 Harom), 7.68 (m, 2 Harom), 8.00 (d, 2 Harom).
알킬화제 S-01d
4-[ 부톡시카르보닐 -(3- 클로로 -프로필)-아미노]- 벤조익 애시드 에틸 에스테르
는 알킬화제 K-01d에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 펜에틸-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르를 적절한 카바메이트로 치환한다. 이것은 무색의 오일로서 수득된다: t R = 2.60 min (LC-2), MS (pos.): m/z 342.17 [M+H]+.
실시예 T-01a
[2-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
는 실시예 J-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, J-01b 대신에 전구체 T-01b를 사용한다: t R = 1.78 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 366.31 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 364.40 [M-H]+.
전구체 T-01b
tert -부틸 [2-(3- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
THF (1 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 502 mg, 1.9 mmol) 및 DBU (289 mg, 284 ml, 1.9 mmol) 용액에 THF (1 ml) 내 (3-브로모-프로필)-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르 (407 mg, 1.71 mmol) 용액에 첨가된다. 결과물인 용액은 실온에서 2시간 동안 교반된다. 이것은 천천히 탁해지며 바람직하지 않은 고체는 유리 깔때기 상에서 여과된다. 본 용액은 THF (2 ml)로 희석되며 DIPEA(491 mg, 650 ml, 3.8 mmol)가 첨가된다. 상기 혼합물은 THF (1 ml) 내 2-클로로트리틸 클로라이드 레진 (200-400 mesh), 1% DVB (1.0 - 1.6 mmol / g, 475 mg, 0.76 mmol) 현탁액에 부어지고, 3시간 동안 교반된다. 상기 레진은 여과되고 THF로 헹구어진다. 용매는 진공에서 제거되고 잔류물은 디클로로메탄(5 ml)으로 희석된다. 본 유기상은 수성 시트르산 용액(pH=4) 및 물로 세척된다. 용매는 감압하에서 증발된다. 동일한 정제 과정이 반복되는데, 용매로 THF 대신 디클로로메탄을 사용한다. 수득된 유기상은 포화 수성 KH2PO4 용액 및 물로 세척된다. 진공에서 용매의 증발은 잔류물을 산출하고 이것은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 무색의 오일로서 73%로 표제 화합물 (587 mg)을 산출한다: t R = 2.41 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 422.50 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.37 (s, 9H, tBu), 1.39 (s, 9H, tBu), 1.74 (quint. 2H, CH2CH2N), 3.20 (dd, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.67 (s, 2H, CH2CO2), 5.82 (br. s, 1H, NH), 7.10-7.29 (m, 3Harom), 7.65 (m, 1Harom).
전구체 T-12b
tert -부틸 [2-(3- 벤조일아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
디클로로메탄 (0.4 ml) 내 3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-프로필-암모늄 클로라이드 (전구체 U-08b, 6 mg, 0.02 mmol) 현탁액에 DIPEA (10mg, 15 ml, 0.085 mmol) 및 벤조일 클로라이드(3.9 mg, 3.24 ml, 0.03 mmol)가 첨가되고 결과물인 용액은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 트리스-(2-아미노에틸) 아민 폴리스타이렌(3.4 mmol/g, 33mg, 0.11 mmol)가 첨가되고 혼합물은 실온에서 추가 3시간 동안 교반된다. 용매는 증발되고 잔류물은 고 진공하에서 건조되어, 무색의 오일로서 표제 화합물을 산출한다: t R = 2.62 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 510.49 [M+H]+.
다음 표 28의 전구체 T-13b 내지 T-27b는 전구체 T-12b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 벤조일 클로라이드 대신에 적절한 아실 클로라이드를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [min] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] -
T-13b {2-[3-( 사이클로헥산카르보닐 -아미노)- 프로필설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C23H33N3O3S 431.59 2.34 ( LC -2) 432.29 n/a
T-14b {2-[3-(4- 메톡시 - 벤조일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C24H29N3O4S 455.57 na ( LC -2) n/a n/a
T-15b (2-{3-[( 퓨란 -2-카르보닐)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C21H25N3O4S 415.51 2.15 ( LC -2) 416.41 n/a
T-16b {2-[3-( 사이클로프로판카르보닐 -아미노)-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 tert-부틸 에스테르 C20H27N3O3S 389.51 2.10 ( LC -2) 390.43 388.47
T-17b (2-{3-[(나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 tert-부틸 에스테르 C27H29N3O3S 475.61 2.41 ( LC -2) 476.48 474.62
T-18b {2-[3-(3- 사이클로펜틸 - 프로피온일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C24H35N3O3S 445.63 2.45 ( LC -2) 446.44 444.58
T-19b {2-[3-(2,2-디메틸- 프로피온일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 tert-부틸 에스테르 C21H31N3O3S 405.56 2.26 ( LC -2) 406.47 n/a
T-20b {2-[3-(3- 페닐 - 아크릴로일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C25H29N3O3S 451.59 2.33 ( LC -2) 452.48 450.49
T-21b {2-[3-(3- 페닐 - 프로피온일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C25H31N3O3S 453.60 2.29 ( LC -2) 454.47 452.60
T-22b N-[3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1H- 벤조이미다졸 -2-일설파닐)-프로필]- 옥살라믹 애시드에틸 에스테르 C20H27N3O5S 421.52 2.39 ( LC -2) 422.45 420.52
T-23b (2-{3-[( 바이페닐 -4-카르보닐)-아미노]-프로필설파닐}- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 tert-부틸 에스테르 C29H31N3O3S 501.65 2.55 ( LC -2) 502.47 500.48
T-24b (2-{3-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]- 프로필설파닐 }- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C22H26N4O3S 426.54 1.97 ( LC -2) 427.39 425.53
T-25b {2-[3-(3,3-디메틸- 부티릴아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C22H33N3O3S 419.59 2.30 ( LC -2) 420.46 n/a
T-26b [2-(3- 옥타노일아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C24H37N3O3S 447.64 2.54 ( LC -2) 448.50 446.57
T-27b {2-[3-(4- 브로모 - 벤조일아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 tert -부틸 에스테르 C23H26BrN3O3S 504.45 2.45 ( LC -2) 506.38 504.46
실시예 U-01a
[2-(3- 펜에틸아미노 - 프로필설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
tert-부틸 {2-[3-(tert-부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 J-01b, 5.5 mg, 0.015 mmol)가 TFA/디클로로메탄(1:1, 1.5 ml)에 용해되고 실온에서 1.5시간 동안 교반된다. 용매는 감압하에서 증발되고 잔류물은 고 진공 하에서 건조되어, 순수한 표제 화합물을 산출한다: t R = 1.51 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 370.39 [M+H]+; ESI-MS (neg.): m/z 368.42 [M-H]+.
다음 표 29의 실시예 U-02a 내지 U-07a는 실시예 U-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, J-01b 대신에 전구체 J-02b 내지 J-07b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
U-02a {2-[3-(4-피페리딘-1-일- 페닐아미노 )- 프로필설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C23H28N4O2S 424.567 1.41 ( LC -2) 425.43 n/a
U-04a [2-(3- 벤질아미노 -프로필설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H21N3O2S 355.461 1.45 ( LC -2) 356.38 354.47
U-06a [2-(3- 페닐아미노 -프로필설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C18H19N3O2S 341.434 1.65 ( LC -2) 342.30 340.39
U-07a {2-[3-(2,2- 디페닐 - 에틸아미노 )-프로필설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C26H27N3O2S 445.585 1.73 ( LC -2) 446.39 n/a
전구체 U-01b
[3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2- 일설파닐 )-프로필]- 펜에틸 -암모늄 클로라이드
tert-부틸 {2-[3-(tert-부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트(전구체 J-01b, 199 mg, 0.38 mmol)가 에틸 아세테이트 (1.89 ml) 내 1M HCl 용액에 용해된다. 결과물인 용액은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 용매는 증발되고 크루드 고체는 디클로로메탄에 용해되며, 결과물인 유기상은 포화 수성 NaHCO3 용액 및 물로 세척된다. 진공에서 용매의 증발 및 실리카-겔 (디클로로메탄 / MeOH, 92:8) 상에서 잔류물의 크로마토그래피는 백색 고체로서 61%로 표제 화합물 (107 mg)을 산출한다: t R = 2.62 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 510.49 [M+H]+.
다음 표 30의 전구체 U-02b 내지 U-08b는 전구체 U-01b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, J-01b 대신에 전구체 J-02b 내지 J-08b를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
U-02b [3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1H- 벤조이미다졸 -2- 일설파닐 )-프로필]-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-암모늄 클로라이드 C27H37ClN4O2S 517.12 1.82 ( LC -2) 481.43
U-03b [3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2- 일설파닐 )-프로필]-(4- 에톡시카르보닐 - 페닐 )-암모늄 클로라이드 C25H32ClN3O4S 506.05 2.55 ( LC -2) 470.41
U-04b 벤질-[3-(1- tert -부톡시카르보닐메틸-1 H -벤조이미다졸-2- 일설파닐 )-프로필]-암모늄 클로라이드 C23H30ClN3O2S 448.02 1.81 ( LC -2) 411.55
U-05b [3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2- 일설파닐 )-프로필]- 사이클로프로필 -암모늄 클로라이드 C19H28ClN3O2S 397.96 1.70 ( LC -2) 362.36
U-06b [3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2- 일설파닐 )-프로필]- 페닐 -암모늄 클로라이드 C22H28ClN3O2S 433.99 2.39 ( LC -2) 398.4
U-07b [3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2- 일설파닐 )-프로필]-(2,2-디페닐-에틸)-암모늄 클로라이드 C30H36ClN3O2S 538.14 1.97 ( LC -2) 502.46
U-08b 3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1 H - 벤조이미다졸 -2- 일설파닐 )-프로필-암모늄 클로라이드 C16H24ClN3O2S 357.90 1.60 ( LC -2) 322.37
실시예 V-01a
{2-[2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
는 실시예 G-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, G-01b 대신에 전구체 V-01b를 사용한다: t R = 5.21 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 382.15 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 380.20 [M-H]+.
실시예 V-02a
[2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
tert-부틸 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트(전구체 V-02b, 28.5 mg, 0.07 mmol)가 0.2 M 수성 NaOH (2.1 ml)에 현탁되고, 그 후 THF(3.95 ml)가 첨가되어 초기 탁한 현탁액이 맑은 용액이 된다. 7시간 후에, 1M 수성 HCl 용액(420 ml)이 첨가된다. 용액은 물(10 ml)로 희석되고 디클로로메탄(15 ml)으로 추출된다. 유기상은 MgSO4로 건조되고 유리 깔때기 상에서 여과되며 용매는 진공에서 증발된다. 고 진공에서 잔류물의 건조는 무색의 고체로서 77%로 표제 화합물(19 mg)을 산출한다: t R = 1.74 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 352.17 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 350.20 [M-H]+.
다음 표 31의 실시예 V-03a 내지 V-05a는 실시예 V-02a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, V-02b 대신에 전구체 V-03b 내지 V-05b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
V-03a [2-(2- 부톡시카르보닐아미노 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C16H21N3O4S 351.42 1.74 ( LC -2) 352.2 350.2
V-04a [2-(2- 디페닐아세틸아미노 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C25H23N3O3S 445.53 2.00 ( LC -2) 446.26 444.29
V-05a {2-[2-(3- 페닐 -우레이도)- 에틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C18H18N4O3S 370.43 1.58 ( LC -2) 371.22 369.12
전구체 V-01b
tert -부틸 {2-[2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트
는 전구체 G-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, G-01d 대신 2-(2-브로모-에틸)-이소인돌-1,3-디온을 사용한다: t R = 6.84 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 438.35 [M+H]+.
전구체 V-02b
tert -부틸 [2-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
0℃로 냉각된 건조 THF (2.6 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 1.31 g, 4.97 mmol) 용액에 건조 THF (1 ml) 내 DBU (756.6 mg, 742.5 ml, 0.47 mmol) 용액에 첨가된다. 이것은 페이스트를 산출하여 본 페이스트는 건조 THF (2.5 ml)로 희석된다. 그 후 건조 THF (2.6 ml) 내 (2-브로모-에틸)-카바믹 애시드 tert-부틸 에스테르 (1.17 g, 5.22 mmol) 용액이 첨가되고 결과물인 혼합물은 2시간 동안 교반된다. 용매는 감압하에서 제거되고 포화 수성 KH2PO4 용액(50 ml)이 첨가된다. 생성물은 AcOEt (150 ml)로 추출되고, 유기상은 물로 1회, 염수로 1회 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 용매는 진공에서 제거되며 크루드 혼합물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:12) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 오일로서 69%로 표제 화합물(1.41 g)을 산출한다: t R = 2.35 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 408.27 [M+H]+.
전구체 V-03b
tert -부틸 [2-(2- 부톡시카르보닐아미노 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
tert-부틸 [2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트(전구체 V-02b)가 AcOEt 내 3M HCl에 용해되며 실온에서 1시간 동안 교반된다. 진공에서 용매의 증발은 무색의 고체로서 2-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-에틸-암모늄 클로라이드를 산출한다. 0℃로 냉각된 건조 THF (0.5 ml) 내 n-부틸클로로포메이트 (14.9 mg, 14 ml, 0.11 mmol) 용액에 건조 THF (0.5 ml) 내 HOBt (17.3 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (18 mg, 23.8 ml, 0.14 mmol) 용액에 첨가된다. 결과물인 혼합물은 10분 동안 교반된다. 그 후 이것은 0℃에서 건조 THF (0.7 ml) 내 2-(1-tert -부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐)-에틸-암모늄 클로라이드 (30 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (11.2 mg, 14.9 ml, 0.09 mmol) 용액에 한 방울씩 첨가된다. 결과물인 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 그 후 트리스-(2-아미노에틸) 아민 폴리스타이렌(3.4 mmol/g, 25.6 mg)이 첨가되고 결과물인 슬러리는 실온에서 2시간 동안 교반되고 그 후 여과된다. 용매는 진공에서 제거되고 잔류물은 디클로로메탄(5 ml)으로 희석된다. 본 유기상은 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 수성 KH2PO4 용액으로 1회 세척된다. 진공에서 용매의 증발은 무색의 오일로서 48%로 표제 화합물 (17.1 mg)을 산출한다: t R = 2.35 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 408.29 [M+H]+.
다음 표 32의 전구체 V-04b 및 V-05b는 전구체 V-03b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, n-부틸클로로포메이트 대신 적절한 애시드 클로라이드 또는 이소시아네이트를 사용한다. 이소시아네이트의 경우, HOBt는 사용되지 않는다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
V-04b tert -부틸 [2-(2- 디페닐아세틸아미노 - 에틸설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C29H31N3O3S 501.64 2.46 ( LC -2) 502.33 500.3
V-05b tert -부틸 {2-[2-(3- 페닐 - 우레이도 )- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C22H26N4O3S 426.53 2.17 ( LC -2) 427.28 425.3
중간체 4-I
tert -부틸 [2-(2- 브로모 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
THF (1 ml) 내 tert -부틸 (2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-I, 0.5 g, 1.9 mmol) 용액에 DBU(304 mg, 300 ml, 2 mmol)가 첨가되고 결과물인 혼합물은 실온에서 2분 동안 교반된다. 본 용액은 디브로모에탄(7.5 ml, 88 mmol)에 천천히 한 방울씩 첨가된다. 결과물인 용액은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 디클로로메탄(20 ml)의 첨가 이후 유기상은 수성 시트르산 용액(pH=4), 물 및 염수로 세척된다. 진공에서 용매의 증발은 무색의 오일로서 표제 화합물을 산출한다: t R = 1.43 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 373.23 [M+H]+.
실시예 W-01a
[2-(2- 페닐아미노 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
EtOH (0.7 ml) 내 tert-부틸 [2-(2-브로모-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (중간체 4-I, 25 mg, 0.065 mmol) 용액에 아닐린(31.3 mg, 0.34 mmol)이 첨가된다. 결과물인 혼합물은 1시간 동안 70℃까지 가열된다. 냉각 이후 용매는 진공에서 증발되고 크루드 에스테르는 TFA/디클로로메탄 (3:2, 2 ml)에 용해되고 2시간 동안 실온에서 교반된다. 진공에서 용매의 증발은 크루드 생성물을 산출하고 이것은 실리카-겔 (디클로로메탄 / MeOH, 100:7.5) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어, 순수한 표제 화합물을 산출한다: t R = 2.11 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 328.33 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 326.34 [M-H]+.
실시예 (5/6)-Me-D-01a
{2-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 에틸설파닐 ]-5- 메틸 - 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 및 이것의 6- 메틸 위치이성질체
TFA / 디클로로메탄 (1:1, 0.5 ml) 내 tert-부틸-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-5-메틸-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 및 이것의 6-메틸 위치이성질체 (전구체 (5/6)-Me-D-01b, 80.5 mg, 0.15 mmol) 용액이 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 진공에서 증발된다. 생성물은 AcOEt / 헵탄 (1:1, 1 ml)의 첨가 및 초음파 분해(sonication)에 의해 고체화된다. 이것은 여과되고 동일한 용매로 2회 헹구어지고 그 후 고 진공하에서 건조된다. 표제 화합물 및 이것의 6-메틸 위치이성질체(42 mg)는 백색 고체로서 74%의 전체 수득률로 (3:2)혼합물로 수득된다: t R = 6.32 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 377.18 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 375.24 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.41 (s, 3H, Me), 3.67 (t, 2H, SCH2), 4.30 (t, 2H, CH 2O), 4.96 and 4.97 (s, 2H, CH 2CO2), 6.97-7.01 (m, 3 Harom), 7.27-7.36 (m, 3 Harom), 7.44 (d, 1 Harom).
실시예 (5/6)-CN-H-01a
[5-시아노-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-시아노 위치이성질체
TFA / 디클로로메탄 (1:1, 1 ml) 내 tert-부틸 [(5-시아노-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이것의 6-시아노 위치이성질체 (전구체 (5/6)-CN-H-01b, 20 mg, 0.045 mmol) 용액이 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 진공에서 증발된다. 잔류물은 AcOEt / 헵탄 (1:1, 1% AcOH 함유)에서 침전되며, 여과되고 고 진공에서 건조된다. 표제 화합물 및 이것의 6-시아노 위치이성질체는 백색 고체로서 28%의 전체 수득률로 (1:1) 혼합물로서 수득된다: t R = 5.97 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 382.13 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 380.14 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.82 (s, 3H, Me), 4.72 and 4.73 (s, 2H, SCH2), 5.03 and 5.04 (s, 2H, CH2CO2), 7.44 (t, 1 Harom), 7.58 (dt, 1 Harom), 7.69-7.76 (m, 2Harom), 7.83 (d, 1 Harom), 8.08 and 8.17 (s, 1 Harom), 8.08 (m, 1 Harom).
실시예 (5/6)-F-E-03a
[2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 및 이것의 6- 플루오로 위치이성질체
TFA /디클로로메탄 (1:1, 2 ml) 내 tert-부틸 [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이것의 6-플루오로 위치이성질체 (전구체 (5/6)-F-E-03b, 24 mg, 0.075 mmol) 용액이 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 진공에서 증발되며 크루드 혼합물은 Et2O (1 ml) 내에서 테이크 업(take up)되고 초음파분해된다. 고체는 여과되고, Et2O로 2회 헹구어지고 고 진공에서 건조된다. 표제 화합물 및 이것의 6-플루오로 위치이성질체는 백색 고체로서 30%의 전체 수득률로 (1:1) 혼합물로서 수득된다: t R = 1.96 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 355.04 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 353.13 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.19 (t, 3H, CH3), 1.72 (m, 4H), 2.36 (t, 2H, CH2CO), 3.32 (t, 2H, SCH2), 4.06 (q, 2H, CH 2O), 5.00 and 5.02(s, 1H, CH2CO2), 7.01 (dt, 1 Harom), 7.39 and 7.47 (dd, 1 Harom), 7.52 (m, 1 Harom).
다음 표 33의 실시예 6-I-D-02a 내지 (5/6)-F-H-01a는 실시예 (5/6)-Me-D-01a, (5/6)-CN-H-01a, 또는 (5/6)-F-E-03a에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조되는데, (5/6)-Me-D-01b, (5/6)-CN-H-01b, 또는 (5/6)-F-E-03b 대신에 각각 전구체 6-I-D-02b 내지 (5/6)-F-H-01b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
6-I-D-02a [6- 아이오도 -2-(2- 페녹시 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C17H15IN2O3S 454.283 6.75 ( LC -1) 455.18 453.29
(5/6)- Cl -D-01a {5- 클로로 -2-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )-에틸설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 및 이것의 6- 클로로 위치이성질체 C17H14Cl2N2O3S 397.281 6.98 ( LC -1) 397.13 395.18
(4/7)- Me -D-01a {2-[2-(4- 클로로 -페녹시)- 에틸설파닐 ]-4-메틸- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 및 이것의 7- 메틸 위치이성질체 C18H17ClN2O3S 376.863 6.49 ( LC -1) 377.19 375.24
(5/6)- CN -D-02a [5- 시아노 -2-(2- 페녹시 -에틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 및 이것의 6- 시아노 위치이성질체 C18H15N3O3S 353.401 6.18 ( LC -1) 354.14 352.14
(5/6)- CN -E-03a [5- 시아노 -2-(4- 에틸옥시카르보닐-부틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세 틱 애시드 및 이것의 6- 시아노 위치이성질체 C16H17N3O4S 347.394 5.77 ( LC -1) 362.16 360.18
(5/6)- CF3 -E-03a [2-(4-에틸옥시카르보닐- 부틸설파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 및 이것의 6- 트리플루오로메틸 위치이성질체 C17H19F3N2O4S 404.408 6.46 ( LC -1) 405.27 403.36
(5/6)- CF3 -H-01a [2-(3- 메톡시카르보닐 -벤질설파닐)-5- 트리플루오로메틸-벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 및 이것의 6-트 리플루오로메 틸 위치이성질체 C19H15N2O4F3S 424.398 6.58 ( LC -1) 425.16 423.08
(5/6)-F-D-02a [5- 플루오로 -2-(2- 페녹시 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 및 이것의 6- 플루오로 위치이성질체 C17H15N2O3FS 346.381 2.1 ( LC -2) 345.1 347.08
(5/6)-F-H-01a [5- 플루오로 -2-(3- 메톡시카르보닐-벤질설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]-아 세틱 애시드 및 이것의 6- 플루오로 위치이성질체 C18H15N2O4FS 374.391 2.02 ( LC -2) 373.13 375.1
전구체 (5/6)- Me -D-01b
tert -부틸-{2-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 에틸설파닐 ]-5- 메틸 - 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 및 이것의 6- 메틸 위치이성질체
DMF (2 ml) 내 2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-5-메틸-벤조이미다졸 (중간체 5-Me-D-01c, 106 mg, 0.3 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (59 mg, 44.3 ml, 0.3 mmol) 및 K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol) 현탁액이 실온에서 3시간 동안 교반된다. 물의 첨가 이후에, 수용액상은 AcOEt로 2회 추출된다. 조합된 유기상은 물/염수(1:1)로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 진공에서 용매의 증발 및 고 진공하에서 잔류물의 건조는 표제 화합물 및 이것의 6-메틸 위치이성질체(131 mg)를 무색의 오일로서 정량적인 전체 수득률로 (3:2) 혼합물로서 산출한다. 이것은 후속단계에서 정제 없이 사용된다: t R = 2.73 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 433.29 [M+H]+.
전구체 (5/6)-CN-H-01b
tert -부틸 [5- 시아노 -2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6- 시아노 위치이성질체
아세톤 (0.3 ml) 내 5-시아노-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸 (중간체 5-CN-H-01c, 25 mg, 0.075 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (12 mg, 9 ml, 0.06 mmol) 및 K2CO3 (30 mg, 0.155 mmol)의 현탁액이 2시간 동안 환류되면서 교반된다. 크루드 현탁액은 냉각되고 용리액으로 AcOEt를 사용하여 짧은 패드의 실리카 겔 상에서 여과된다. 용매는 진공하에서 증발되고 잔류물은 고 진공하에서 건조된다. 표제 화합물 및 이것의 6-시아노 위치이성질체는 갈색을 띤 오일로서 (1:1) 혼합물로 수득되며 이것은 후속 단계에서 정제되지 않고 사용된다: t R = 2.47 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 438.14.29 [M+H]+.
전구체 (5/6)-F-E-03b
tert -부틸 [2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6- 플루오로 위치이성질체
아세톤 (0.5 ml) 내 2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸 (중간체 5-F-E-03c, 44 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 브로모아세테이트 (31 mg, 24 ml, 0.155 mmol) 및 K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol) 현탁액이 3시간 동안 환류되면서 교반된다. 크루드 현탁액은 냉각되고 용리액으로 AcOEt를 사용하여 짧은 패드의 실리카 겔 상에서 여과된다. 용매는 진공하에서 제거되고 잔류물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 3:7) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된다. 표제 화합물 및 이것의 6-플루오로 위치이성질체는 무색의 고체로서 (1:1) 혼합물로 수득된다: t R = 7.25 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 411.26 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 408.93 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.25 (t, 3H, CH3), 1.42 and 1.44 (s, 9H, tBu), 1.79 (m, 4H), 2.34 (t, 2H, CH2CO), 3.36 (dd, 2H, SCH2), 4.12 (q, 2H, CH 2O), 4.70 and 4.72 (s, 1H, CH2CO2), 6.86 and 7.01 (dd, 1 Harom), 6.94 (t, 1 Harom), 7.39 and 7.56(dd, 1Harom).
다음 표 34의 전구체 5-Cl-D-01b 내지 5-F-H-01b 뿐만 아니라 전구체 D-01b는 전구체 (5/6)-Me-D-01b, (5/6)-CN-H-01b 또는 (5/6)-F-E-03b에 대하여 기술된 과정 중 하나와 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c 또는 5-F-E-03c 대신에 중간체 5-Cl-D-01c 내지 5-F-H-01b 및 D-01c를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
(5/6)- Cl -D-01b tert -부틸 {5- 클로로 -2-[2-(4- 클로 로- 페녹시 )- 에틸설파닐 ]- 벤조이미 다졸-1-일}-아세테이트 및 이것의 6-클 로 로 위치이성질체 C21H22Cl2N2O3S 453.38 2.81 ( LC -2) 453.18
(4/7)- Me -D-01b tert -부틸 {2-[2-(4- 클로로 -페녹시)- 에틸설파닐 ]-4- 메틸 - 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 및 이것의 7- 메틸 위치이성질체 C22H25ClN2O3S 432.96 2.8 ( LC -2) 433.23
(5/6)- CN -D-02b tert -부틸 [5- 시아노 -2-(2- 페녹시 -에틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6- 시아노 위치이성질체 C22H23N3O3S 409.5 2.58 ( LC -2) 410.14
(5/6)- CN -E-03b tert -부틸 [5- 시아노 -2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6-시 아 노 위치이성질체 C21H27N3O4S 417.52 2.45 ( LC -2) 418.23
(5/6)- CF3 -E-03b tert -부틸 [2-(4-에틸옥시카르보닐- 부틸설파닐 )-5-트리플루오로메틸- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6- 트리플루오로메틸 위치이성질체 C21H27F3N2O4S 460.51 2.64 ( LC -2) 461.40
(5/6)- CF3 -H-01b tert -부틸 [2-(3- 메톡시카르보닐 -벤질설파닐)-5- 트리플루오로메틸 -벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 및 이것의 6- 트리플루오로메틸 위치이성질체 C23H23F3N2O4S 480.5 7.85 ( LC -1) 481.24
(5/6)-F-D-02b tert -부틸 [2-(2- 페녹시 - 에틸설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6- 플루오로 위치이성질체 C21H23N2O3FS 402.49 2.6 ( LC -2) 403.20
(5/6)-F-H-01b tert -부틸 [5- 플루오로 -2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6-플 루오 로 위치이성질체 C22H23N2O4FS 430.50 2.49 ( LC -2) 431.16
중간체 D-01c
2-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸
Matthews, C. J.; Clegg, W.; Elsegood, M. R. J.; Leese, T. A.; Thorp, D.; Thornton, P.; Lockart, J. C., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1996, 1531-1538에 의해 기술된 과정에 따른다.
건조 THF (3 ml) 내 2-설파닐벤즈이미다졸 (159 mg, 1.06 mmol) 및 DIPEA (150 mg, 200 ml, 1.16 mmol) 용액이 30분 동안 환류된다. 실온으로 냉각된 후, 1-(2-브로모-에톡시)-4-클로로-벤젠(250 mg, 1.06 mmol)이 첨가된다. 추가 4시간의 환류 이후, 용매가 진공에서 제거되고 잔류물은 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 1:9 to 3:7) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 백색 고체로서 88%로 표제 화합물 (285 mg)을 산출한다: t R = 5.40 min (LC-1), ESI-MS (neg.): m/z 303.0 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ 3.76 (t, 2H, SCH2), 4.31 (t, 2H, OCH2), 6.76 (d, 2 Harom), 7.18 (d, 2 Harom), 7.22-7.32 (m, 3 Harom), 7.57 (m, 1 Harom).
중간체 5-Me-D-01c
2-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 에틸설파닐 ]-5- 메틸 - 벤조이미다졸
아세톤 (10 ml) 내 5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-티올 (492 mg, 3 mmol), 1-(2-브로모-에톡시)-4-클로로-벤젠 (777 mg, 3.3 mmol) 및 K2CO3(828 mg, 6 mmol)의 현탁액이 3시간 동안 환류된다. 냉각되고 여과지 상에서 여과된다. 용매가 진공에서 제거되고 크루드는 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 3:7) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 오프-화이트 고체로서 55%로 표제 화합물(530 mg)을 산출한다: t R = 2.02 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 319.21 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 317.23 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 3H, Me), 3.59 (t, 2H, SCH2), 4.23 (t, 2H, CH 2O), 6.75 (d, 2Harom), 6.97 (d, 1 Harom), 7.13 (d, 2 Harom), 7.18 (s, 1 Harom), 7.34 (d, 1Harom).
중간체 5-CN-H-01c
5- 시아노 -2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸
아세톤 (0.6 ml) 내 5-시아노-1H-벤조이미다졸-2-티올 (35 mg, 0.2 mmol), 3-브로모메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르 (46 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol) 현탁액 및 3방울의 DMF가 2시간 동안 환류된다. 냉각되고 실리카 겔의 짧은 충전물 상에서 여과되고 AcOEt로 헹구어진다. 용매는 공기 스팀 하에서 제거된다. 크루드 잔류물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:2) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 노란색 고무(gum)로서 59%로 표제 화합물 (38 mg)을 산출한다: t R = 6.14 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 324.14 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 322.22 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.92 (s, 3H, Me), 4.67 (s, 2H, SCH2), 5.29 (s, 1H, NH), 7.36-7.56 (m, 4Harom), 7.65 (d, 1Harom), 7.94 (d, 1Harom), 8.10 (s, 1Harom)
중간체 5-F-E-03c
2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸
아세톤 (2 ml) 내 5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-티올 (168 mg, 1 mmol), 5-브로모-펜타노익 애시드 에틸 에스테르 (188 mg, 0.9 mmol, 145 ml) 및 K2CO3 (276 mg, 2 mmol) 현탁액이 3시간 동안 환류된다. 냉각된 후 실리카 겔의 짧은 충전물 상에서 여과되고 AcOEt로 헹구어진다. 용매는 진공에서 제거된다. 크루드는 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 갈색 오일로서 64%로 표제 화합물 (190 mg)을 산출한다: t R = 1.87 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 297.28 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 295.30 [M-H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.25 (t, 3H, CH3), 1.79 (br. t, 4H), 2.36 (br. t, 2H, CH2CO), 3.28 (br. t, 2H, SCH2), 4.14 (q, 2H, CH 2O), 6.93 (dt, 1Harom), 7.20 (dd, 1Harom), 7.41 (dd, 1Harom).
다음 표 35의 중간체 5-Cl-D-01c 내지 5-F-H-01c는 중간체 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c 또는 5-F-E-03c에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-티올, 5-시아노-1H-벤조이미다졸-2-티올 또는 5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-티올 대신에 적절한 5-치환 벤즈이미다졸-2-티올을 사용한다.
중간체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5- Cl -D-01c 5- 클로로 -2-[2-(4- 클로로 -페녹시)- 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 C15H12Cl2N2OS 339.24 7.23 ( LC -1) 353.12 355.15
4- Me -D-01c 2-[2-(4- 클로로 - 페녹시 )-에틸설파닐]-4- 메틸 - 벤조이미다졸 C16H15ClN2OS 318.82 6.18 ( LC -1) 317.13 319.19
5- CN -D-02c 5- 시아노 -2-(2- 페녹시 - 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 C16H13N3OS 295.36 6.37 ( LC -1) 296.02 294.21
5- CN -E-03c 5- 시아노 -2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )- 벤조이미다졸 C15H17N3O2S 303.38 5.96 ( LC -1) 304.17 302.22
5- CF3 -E-03c 2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 C15H17F3N2O2S 346.37 6.66 ( LC -1) 347.3 345.4
5- CF3 -H-01c 2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 C17H13F3N2O2S 366.36 4.14 ( LC -1) 300.19 298.17
5-F-D-02c 5- 플루오로 -2-(2- 페녹시 -에틸설파닐)- 벤조이미다졸 C15H13N2OFS 288.345 2.11 ( LC -2) 289.19 287.22
5-F-H-01c 5- 플루오로 -2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 C16H13N2O2FS 316.355 6.05 ( LC -1) 317.11 315.26
실시예 5- NO2 -C-02a
(2- 벤질설파닐 -5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드
tert-부틸 (2-벤질설파닐-5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (전구체 5-NO2-C-02b, 20 mg, 0.05 mmol)가 TFA / 디클로로메탄 (1:1, 0.5 ml)에 용해되고 실온에서 2시간 동안 교반된다. 용매가 공기 스트림 하에서 증발되고 Et2O (1 ml)가 크루드 혼합물에 첨가된다. 수득된 고체는 여과되고, Et2O로 2회 헹구어지고 높은 진공하에서 건조되어 엷은 노란색 고체로서 60%로 표제 화합물 (10.4 mg)을 산출한다: t R = 6.30 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 344.23 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 342.34 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.66 (s, 2H, SCH2), 5.07 (s, 2H, CH2CO2), 7.23-7.33 (m, 3 Harom), 7.46 (dd, 2 Harom), 7.74 (d, 1 Harom), 8.13 (dd, 1 Harom), 8.44 (d, 1 Harom).
다음 표 36의 실시예 5-NO2-D-01a 내지 6-NO2-G-06a는 실시예 5-NO2-C-02a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 5-NO2-C-02b 대신에 전구체 5-NO2-D-01b 내지 6-NO2-G-06b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [min] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H]+
5- NO2 -D-01a {5-니트로-2-[2-(4- 클로로 )- 페녹시 -에틸설파닐]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C17H14ClN3O5S 407.833 6.84 ( LC -1) 408.12 406.21
(5/6)- NO2 -D-02a 5-니트로-2-(2- 페녹시 -에틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 and its 6-니트로 위치이성질체 C17H15N3O5S 373.388 6.46 ( LC -1) 374.25 372.36
5- NO2 -C-02a (2- 벤질설파닐 -5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C16H13N3O4S 343.362 6.3 ( LC -1) 344.23 342.34
5- NO2 -C-05a [2-(3,3- 디페닐 - 프로필설파닐 )-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C24H21N3O4S 447.514 7.24 ( LC -1) 448.36 446.4
5- NO2 -E-03a [2-(4-에틸옥시카르보닐- 부틸설파닐 )-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C16H19N3O6S 381.408 6.11 ( LC -1) 382.3 380.34
5- NO2 -G-06a {2-[3-(1,3- 디옥소 -1,3-디하이드로- 이소인돌 -2-일)- 프로필설파닐 ]-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H16N4O6S 440.435 6.14 ( LC -1) 441.29 439.33
5- NO2 -H-01a [2-(3- 메톡시카르보닐 -벤질설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C18H15N3O6S 401.398 6.24 ( LC -1) 402.24 400.28
5- NO2 -K-01a {2-[3-( 부톡시카르보닐 -펜에틸-아미노)- 프로필설파닐 ]-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C25H30N4O6S 514.601 7.37 ( LC -1) 513.3 515.2
5- NO2 -T-04a [2-(3- 디페닐아세틸아미노 - 프로필설파닐 )-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C26H24N4O5S 504.56 2.24 (c) 505.58 503.54
6- NO2 -C-02a (2- 벤질설파닐 -6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틱 애시드 C16H13N3O4S 343.362 6.27 ( LC -1) 344.3 342.34
6- NO2 -C-05a [2-(3,3- 디페닐 - 프로필설파닐 )-6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C24H21N3O4S 447.514 7.26 ( LC -1) 448.36 446.4
6- NO2 -E-03a [2-(4-에틸옥시카르보닐- 부틸설파닐 )-6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C16H19N3O6S 381.408 6.07 ( LC -1) 382.3 380.34
6- NO2 -G-06a {2-[3-(1,3- 디옥소 -1,3-디하이드로- 이소인돌 -2-일)- 프로필설파닐 ]-6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C20H16N4O6S 440.435 6.11 ( LC -1) 441.29 439.4
전구체 5-NO2-C-02b
tert -부틸 (2- 벤질설파닐 -5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)
아세톤 (1 ml) 내 tert-부틸-(2-머캅토-5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3- IIa, 31 mg, 0.1 mmol), 벤질 브로마이드 (18.8 mg, 13 ml, 0.11 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol) 현탁액이 2시간 30분 동안 환류된다. 크루드 혼합물은 짧은 실리카-겔 패드 상에서 여과되고 아세톤으로 헹구어진다. 진공에서 용매의 증발 및 높은 진공에서의 건조는 노란색 오일로서 표제 화합물을 산출하는데, 이것은 이후 단계에서 추가적인 정제 없이 사용된다: t R = 7.69 min (LC-1), ESI-MS (pos.): m/z 400.28 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) (CDCl3): 1.33 (s, 9H, tBu), 4.60 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.13 (d, 2 Harom), 7.17-7.26 (m, 3 Harom), 7.34 (m, 2 Harom), 8.12 (dd, 1 Harom), 8.55 (d, 1 Harom).
다음 표 37의 전구체 5-NO2-C-05b 내지 6-NO2-G-06b는 전구체 5-NO2-C-02b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 벤질 브로마이드 대신에 적절한 알킬 또는 아릴 할로게나이드 그리고 적절한 중간체 3- IIa 또는 중간체 - IIb, 또는 이들의 (1:1) 혼합물을 각각 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H]+
5- NO2 -C-02b tert -부틸 (2- 벤질설파닐 -5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C20H21N3O4S 399.46 7.69 ( LC -1) 400.28 n/a
5- NO2 -C-05b tert -부틸 [2-(3,3- 디페닐 -프로필설파닐)-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C28H29N3O4S 503.61 8.42 ( LC -1) 504.43 502.47
5- NO2 -D-01b tert -부틸 {5-니트로-2-[2-(4- 클로로 )- 페녹시 - 에틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C21H22ClN3O5S 463.93 8.03 ( LC -1) 464.14 462.27
(5/6)- NO2 -D-02b tert -부틸 [5-니트로-2-(2-페녹시- 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 및 이것의 6-니트로 위치이성질체 C21H23N3O5S 429.49 7.76 ( LC -2) 430.31 428.24
5- NO2 -E-03b tert -부틸 [2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C20H27N3O6S 437.51 7.45 ( LC -1) 438.35 436.39
5- NO2 -G-06b tert -부틸 {2-[3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 -이소인돌-2-일)- 프로필설파닐 ]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C24H24N4O6S 496.54 7.38 ( LC -1) 497.36 495.4
5- NO2 -H-01b tert -부틸 [2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C22H23N3O6S 457.5 2.54 ( LC -2) 458.38 456.58
5- NO2 -K-01b tert -부틸 {2-[3-( 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C29H38N4O6S 570.7 8.43 ( LC -1) 571.30 569.4
6- NO2 -C-02b tert -부틸 (2- 벤질설파닐 -6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C20H21N3O4S 399.46 7.67 ( LC -1) 400.35 n/a
6- NO2 -C-05b tert -부틸 [2-(3,3- 디페닐 -프로필설파닐)-6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C28H29N3O4S 503.61 8.44 ( LC -1) 504.33 502.54
6- NO2 -D-02b tert -부틸 [6-니트로-2-(2-페녹시- 에틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C21H23N3O5S 429.49 7.76 ( LC -1) 430.31 428.24
6- NO2 -E-03b tert -부틸 [2-(4- 에틸옥시카르보닐 - 부틸설파닐 )-6-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C20H27N3O6S 437.51 7.43 ( LC -1) 438.35 436.39
6- NO2 -G-06b tert -부틸 {2-[3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 -이소인돌-2-일)- 프로필설파닐 ]-6-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C24H24N4O6S 496.54 7.38 ( LC -1) 497.36 495.4
다음 표 38의 실시예 H-12a 내지 H-14a는 실시예 H-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, H-01b 대신 전구체 H-12b 내지 H-14b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
H-12a [2-(3- 이소프로필옥시카르보닐 -6- 메톡시 -벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C21H22N2O5S 414.47 0.86 ( LC -3) 415.23 n/a
H-13a [2-(3-메틸옥시카르보닐-6- 페닐 -벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C24H20N2O4S 432.49 1.05 ( LC -3) 432.92 431.04
H-14a [2-(4- 메틸옥시카르보닐 -옥사졸-2- 일메틸설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C15H13N3O5S 347.35 1.70 ( LC -2) 347.88 346
다음 표 39의 H-12b 및 H-14b는 전구체 H-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르 대신에 알킬화제 H-12d 및 H-14d를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
H-12b tert -부틸 [2-(3- 이소프로필옥시카르보닐 -6- 메톡시 - 벤질설파닐 )-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C25H30N2O5S 470.58 2.70 ( LC -2) 471.99
H-14b tert -부틸 [2-(4- 메틸옥시카르보닐 - 옥사졸 -2- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C19H21N3O5S 403.45 2.24 ( LC -2) 403.92
알킬화제 H-12d
3- 클로로메틸 -4- 메톡시 - 벤조익 애시드 이소프로필 에스테르
McKillop, A.; Madjdabadi, F., A.; Long. D. A. Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1933-1936에 개시되어 있는 바와 같다.
건조 니트로메탄 (10 ml) 내 4-메톡시벤조익 애시드 이소프로필 에스테르 (370 mg, 1.89 mmol) 용액에 AlCl3 (301 mg, 2.26 mmol, 1.2 eq.) 및 메톡시아세틸클로라이드 (181 ml, 215 mg, 1.98 mmol, 1.05 eq.)가 첨가되며 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 물(10 ml)이 첨가되고 수용액상은 디클로로메탄으로 2회 추출된다. 유기상은 Na2SO4로 건조되고 용매는 진공에서 제거된다. 노란색 잔류물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:4) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어, 29%로 표제 화합물 (87 mg)을 산출한다: t R = 2.47 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 242.95 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.33 (d, 6H, CH(CH 3)2), 3.91 (s, 3H, OCH 3), 4.61 (s, CH 2Cl), 5.19 (sept., 1H, CH(CH3)2), 6.87 (d, 1 Harom), 7.98 (m, 2 Harom).
알킬화제 H14-d는 다음에 개시된 4 단계 과정에 따라 제조된다: Hermitage, S. A.; Cardwell, K. S.; Chapman, T.; Cooke, J. W. B.; Newton, R. Org. Proc. Res. Development, 2001, 5, 37-44.
전구체 H-13b
tert -부틸 [2-(3- 메틸옥시카르보닐 -6- 페닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
1,2-디메톡시에탄 (1.5 ml) 내 tert-부틸 {2-[(6-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 H-08b, 49.1 mg, 0.1 mmol) 용액에 페닐보로닉 애시드 (12.2 mg, 0.1 mmol, 1 eq.), bis(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.7 mg, 1 mmol, 1 % mol) 및 물 (0.3 ml) 내 포화 Na2CO3 용액이 첨가된다. 결과물인 2-상(biphasic) 혼합물은 80℃에서 25시간 동안 교반되고 그 후 2시간 동안 환류된다. 그 후 촉매가 첨가되고 반응은 하룻밤 동안 환류된다. 혼합물은 실온으로 냉각되고 용매는 진공에서 제거된다. 노란색 잔류물은 실리카-겔 (AcOEt / 헵탄, 1:4) 상에서 크로마토그래피에 의해 2회 정제되어, 무색의 오일로서 19%로 표제 화합물 (9 mg)을 산출한다: t R = 1.22 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 488.98 [M+H]+.
실시예 H-15a 및 H-16a
rac {2-[2- 메톡시 -5-(1- 메톡시 -에틸)- 벤질설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 및 rac {2-[5-(1- 하이드록시 -에틸)-2- 메톡시 - 벤질설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세틱 애시드
건조 메탄올 (1 ml) 내 [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 (실시예 H-11a, 75 mg, 0.2 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드 (36 mg, 0.92 mmol, 0.46 eq.)가 첨가되고 혼합물은 수 분 동안 실온에서 교반된다. 1 N HCl 수용액(5 ml)이 첨가되고 혼합물은 AcOEt로 3회 추출된다. 조합된 유기상은 염수로 세척되고 MgSO4로 건조된다. 용매는 공기 스트림 하에서 제거되어 노란색 고체 잔류물을 산출하고 이것은 예비 HPLC에 의해 정제되어 다음을 산출한다: 백색 고체로서 6%로 rac {2-[2-메톡시-5-(1-메톡시-에틸)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드: t R = 1.70 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 385.16 [M+H]+ 및 백색 고체로서 4%로 rac {2-[5-(1-하이드록시-에틸)-2-메톡시-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 (2.9 mg): t R = 1.73 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 372.24 [M+H]+.
다음 표 40의 실시예 (R)-I-01a 및 (S)-I-01a는 실시예 I-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 2단계로 제조되는데, I-00b 대신에 전구체 (R)-I-00b 및 (S)-I-00b를 사용한다. 이들 둘은 모두 실리카-겔: 용리액 (클로로포름/ MeOH/ AcOH, 90:10:1)상에서 예비 얇은 막 크로마토그래피에 의해 정제된다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
(R)-I-01a [2-((R)-1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H25N3O3S 375.493 0.72 ( LC -3) 376.33
(S)-I-01a [2-((S)-1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H25N3O3S 375.494 0.72 ( LC -3) 376.33
다음 표 41의 실시예 (R)-I-00b 및 (S)-I-00b는 실시예 I-01b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, rac 3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르 대신에 (R)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르 또는 (S)-3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
(R)-I-00b tert -부틸 [2-((R)-1- tert - 부틸옥시카르보닐 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H35N3O4S 461.63 1.02 ( LC -3) 462.36
(S)-I-00b tert -부틸 [2-((S)-1- tert - 부틸옥시카르보닐 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H35N3O4S 461.64 1.02 ( LC -3) 462.36
실시예 I-14a
rac {2-[1-(3- 페닐 -아크릴로일)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
TFA / 디클로로메탄 (1:1, 1 ml) 내 rac tert-부틸 {2-[1-(2-페닐-에텐설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 I-14b, 6 mg, 0.011 mmol)는 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 공기 스트림 하에서 제거되고 결과물인 생성물은 높은 진공하에서 건조된다. 이것은 무색의 오일로서 100%로 표제 화합물 (5.6 mg)을 산출하는데, 이것은 결정이 되어 흐르지 않게 된다 : t R = 1.06 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 471.88 [M+H]+.
다음 표 42의 실시예 I-15a 내지 I-23a는 실시예 I-14a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, I-14b 대신에 전구체 I-15b 내지 I-23b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
I-15a rac {2-[1-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C21H21Cl2N3O4S2 514.45 1.16 ( LC -3) 513.84
I-16a rac [2-(1- 페닐메탄설포닐 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C22H25N3O4S2 459.58 1.01 ( LC -3) 459.91
I-17a rac {2-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C22H25N3O4S2 459.58 1.06 ( LC -3) 459.91
I-18a rac {2-[1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C25H25N3O4S2 495.61 1.12 ( LC -3) 495.91
I-19a rac {2-[1-(부탄-1- 설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C19H27N3O4S2 425.57 0.98 ( LC -3) 425.92
I-20a rac {2-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C22H25N3O5S2 475.58 1.02 ( LC -3) 475.9
I-21a rac {2-[1-(프로판-2- 설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C18H25N3O4S2 411.54 0.89 ( LC -3) 411.87
I-22a rac {2-[1-(티오펜-2- 설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C19H21N3O4S3 451.58 1.00 ( LC -3) 451.81
I-23a rac [2-(1- 메탄설포닐 -피페리딘-3-일메틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C16H21N3O4S2 383.49 0.8 0 ( LC -3) 383.91
전구체 I-14b
rac tert -부틸 {2-[1-(2- 페닐 - 에텐설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트
1,2-디클로로에탄 (0.5 ml) 내 DIPEA (63.9 ml, 48.3 mg, 0.37 mmol, 4.5 eq.) 및 2-페닐-에텐설포닐 클로라이드 (25.2 mg, 0.125 mmol, 1.5 eq.) 용액에 1,2-디클로로에탄 (1 ml) 내 3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-1H-벤조이미다졸-2-일설파닐메틸)-피페리디늄 클로라이드 (중간체 I-00b-bis, 30 mg, 0.083 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 감압하에서 증발되고 크루드는 예비 HPLC에 의해 정제되어 무색의 오일로서 18%로 표제 화합물을 산출한다: t R = 1.20 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 528.35 [M+H]+.
다음 표 43의 전구체 I-15b 내지 I-23b는 전구체 I-14b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 2-페닐-에텐설포닐 클로라이드 대신에 적절한 설포닐 클로라이드를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
I-15b rac tert -부틸 {2-[1-(3,4-디클로로- 벤젠설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C25H29Cl2N3O4S2 570.55 n/a ( LC -3) n/a n/a
I-16b rac tert -부틸 [2-(1- 페닐메탄설포닐 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C26H33N3O4S2 515.69 1.18 ( LC -3) 516.3 n/a
I-17b rac tert -부틸 {2-[1-(톨루엔-4- 설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C26H33N3O4S2 515.69 1.21 ( LC -3) 516.3 n/a
I-18b rac tert -부틸 {2-[1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C29H33N3O4S2 551.72 1.24 ( LC -3) 552.39 550.45
I-19b rac tert -부틸 {2-[1-(부탄-1- 설포닐 )-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C23H35N3O4S2 481.67 1.17 ( LC -3) 482.3 n/a
I-20b rac tert -부틸 {2-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C26H33N3O5S2 531.69 1.19 ( LC -3) n/a n/a
I-21b rac tert -부틸 {2-[1-(9ropane-2-설포닐)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C22H33N3O4S2 467.65 1.13 ( LC -3) 468.31 n/a
I-22b rac tert -부틸 {2-[1-(티오펜-2- 설포닐 )-피페리딘-3- 일메틸설파닐]-벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C23H29N3O4S3 507.69 1.17 ( LC -3) 508.27 n/a
I-23b rac tert -부틸 [2-(1- 메탄설포닐 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C20H29N3O4S2 439.59 1.08 ( LC -3) 440.26 n/a
중간체 I-00b-bis
3-(1- tert - 부톡시카르보닐메틸 -1H- 벤조이미다졸 -2- 일설파닐메틸 )- 피페리디늄 클로라이드
rac tert-부틸 [2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (중간체 I-00b, 409 mg, 0.89 mmol)가 AcOEt / Et2O (1:1, 4 ml)에 용해되고, Et2O 내 2M HCl 용액 2.2 ml가 첨가된다. 45분 후에 용매는 진공에서 제거되고, 형성된 크루드 고체는 높은 진공하에서 건조되어, 백색 고체로서 100%로 표제 화합물 (360 mg)을 산출한다: t R = 0.74 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 362.31 [M+H]+.
다음 표 44의 실시예 I-24a는 실시예 I-01a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, I-01b 대신 전구체 I-24b를 사용한다. 이것은 용리액으로 (AcOEt/ 아세톤/ 물/ 아세틱 애시드) (16:2:1:1)를 사용하는 실리카-겔 상에서 플래시-크로마토그래피에 의해 정제된다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
I-24a [2-(1- 부티릴 -피페리딘-4- 일메틸설파닐) - 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C19H25N3O3S 375.49 2.00 ( LC -2) 376.25 374.21
다음 표 45의 전구체 I-24b는 실시예 I-00b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르 대신에 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
I-24b rac tert -부틸 [2-(1- tert - 부틸옥시카르보닐 -피페리딘-4-일메틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H35N3O4S 461.62 8.95 ( LC -1) 462.26
다음 표 46의 실시예 5-NO2-H-11a는 실시예 5-NO2-C-02a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 5-NO2-C-02b 대신에 전구체 5-NO2-H-11b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5- NO2 -H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H17N3O6S 415.42 1.02 ( LC -3) 416.06 414.12
다음 표 47의 전구체 5-NO2-H-11b는 전구체 5-NO2-C-02b에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 벤질 브로마이드 대신에 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-에탄온을 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5- NO2 -H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H25N3O6S 471.53 1.17 ( LC -3) 472.10 470.16
다음 표 48의 실시예 4,6-CF32-H-01a 내지 5,6-Cl2-I-01a는 실시예 (5/6)-Me-D-01a, (5/6)-CN-H-01a, 또는 (5/6)-F-E-03a에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, (5/6)-Me-D-01b, (5/6)-CN-H-01b, 또는 (5/6)-F-E-03b 대신에 전구체 4,6-CF32-H-01b 내지 5,6-Cl2-I-01b를 각각 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
4,6- CF32 -H-01a [2-(5- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )-4,6- bis - 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C20H14F6N2O4S 492.39 2.60 ( LC -2) 492.91
4,6- CF32 -H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-4,6- bis - 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C21H16F6N2O4S 506.42 2.55 ( LC -2) 506.95
4,6- CF32 -I-01a [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-4,6- bis - 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C21H23F6N3O3S 511.48 1.19 ( LC -3) 512.04
5,6- Me2 -H-01a [2-(5- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5,6-디메틸- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C20H20N2O4S 384.45 0.98 ( LC -3) 384.95
5,6- Me2 -H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5,6-디메틸- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C21H22N2O4S 398.48 0.96 ( LC -3) 399.24
5,6- Me2 -I-01a [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-5,6-디메틸- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C21H29N3O3S 403.54 0.90 ( LC -3) 404.12
5,6- Cl2 -H-01a [2-(5- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5,6- 디클로로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C18H14Cl2N2O4S 425.29 1.14 ( LC -3) 425.02
5,6- Cl2 -H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5,6- 디클로로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H16Cl2N2O4S 439.31 0.97 ( LC -3) 439.1
5,6- Cl2 -I-01a [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-5,6- 디클로로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H23Cl2N3O3S 444.38 1.09 ( LC -3) 443.99
다음 표 49의 전구체 4,6-CF32-H-01b 내지 5,6-Cl2-H-11b는 전구체 (5/6)-Me-D-01b, (5/6)-CN-H-01b 또는 (5/6)-F-E-03b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c 또는 5-F-E-03c 대신에 중간체 4,6-CF32-H-01b 내지 5,6-Cl2-H-11b를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
4,6- CF32 -H-01b tert -부틸 [2-(5- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )-4,6- bis - 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H22F6N2O4S 548.50 1.33 ( LC -3) 548.95
4,6- CF32 -H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-4,6- bis - 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H24F6N2O4S 562.52 1.32 ( LC -3) 562.94
4,6- CF32 -I-01b tert -부틸 [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-4,6- bis - 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H31F6N3O3S 567.59 1.33 ( LC -3) 568.06
5,6- Me2 -H-01b tert -부틸 [2-(5- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5,6-디메틸- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H28N2O4S 440.56 1.21 ( LC -3) 441.01
5,6- Me2 -H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5,6-디메틸- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H30N2O4S 454.58 1.17 ( LC -3) 454.99
5,6- Me2 -I-01b tert -부틸 [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C25H37N3O3S 459.64 1.16 ( LC -3) 460.05
5,6- Cl2 -H-01b tert -부틸 [2-(5- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5,6- 디클로로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C22H22Cl2N2O4S 481.39 1.27 ( LC -3) 480.88
5,6- Cl2 -H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5,6- 디클로로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H24Cl2N2O4S 495.42 1.26 ( LC -3) 494.87
5,6- Cl2 -I-01b rac tert -부틸 [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-5,6- 디클로로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H31Cl2N3O3S 500.48 1.26 ( LC -3) 499.92
다음 표 50의 중간체 4,6-CF32-H-01c 내지 5,6-Cl2-I-01c는 중간체 5-Me-D-01c, 5-CN-H-01c 또는 5-F-E-03c에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-메틸-1H-벤조이미다졸-2-티올, 5-시아노-1H-벤조이미다졸-2-티올 또는 5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-티올 대신에 적절한 5-치환 벤즈이미다졸-2-티올을 각각 사용한다.
중간체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
4,6- CF32 -H-01c 4,6- bis - 트리플루오로메틸 -2-(3- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )-벤조이미다졸 C18H12F6N2O2S 434.36 1.22 ( LC -3) 434.85 433.26
4,6- CF32 -H-11c 4,6- bis - 트리플루오로메틸 -2-(3-아세틸-6-메톡시벤질설파닐)- 벤조이미다졸 C19H14F6N2O2S 448.38 1.21 ( LC -3) 448.83 447.17
4,6- CF32 -I-01c rac 4,6- Bis - 트리플루오로메틸 -2-(1- 부타노일 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 C19H21F6N3OS 453.44 1.19 ( LC -3) 453.89 453.26
5,6- Me2 -H-01c 5,6-디메틸-2-(3- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 C18H18N2O2S 326.41 0.93 ( LC -3) 326.91 325.11
5,6- Me2 -H-11c 5,6-디메틸-2-(3-아세틸-6- 메톡시벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 C19H20N2O2S 340.44 0.88 ( LC -3) 340.95 339.22
5,6- Me2 -I-01c rac 5,6-디메틸-2-(1-부타노일-피페리딘-3-일메틸설파닐)- 벤조이미다졸 C19H27N3OS 345.50 0.85 ( LC -3) 346 344.27
5,6- Cl2 -H-01c 5,6- 디클로로 -2-(3- 메틸옥시카르보닐 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 C16H12Cl2N2O2S 367.25 0.93 ( LC -3) 326.91 325.11
5,6- Cl2 -H-11c 5,6- 디클로로 -2-(3-아세틸-6- 메톡시벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 C17H14Cl2N2O2S 381.28 1.14 ( LC -3) 380.87 n/a
5,6- Cl2 -I-01c rac 5,6-디클로로-2-(1- 부타노일 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 C17H21Cl2N3OS 386.34 1.1 ( LC -3) 385.92 n/a
실시예 5-HCO-H-11a
[2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 포르밀 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
TFA / 디클로로메탄 (1:1, 4 ml) 내 tert-부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-포르밀-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 5-HCO-H-11b, 16 mg, 0.035 mmol) 용액이 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 공기 스트림 하에서 제거되고 결과물인 생성물은 높은 진공하에서 건조된다. 이것은 노란색 고체로서 100%로 표제 화합물 (14 mg)을 산출한다: t R = 0.94 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 398.86 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 397.06 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.46 (s, 3H, COCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.59 (s, 2H, SCH2), 4.96 (s, 2H, CH2CO2), 7.11 (d, 1 Harom), 7.65 (d, 1 Harom), 7.74 (d, 1 Harom), 7.90 (dd, 1 Harom), 8.06 (d, 1 Harom), 8.12 (d, 1 Harom), 10.01 (s, 1H, CHO).
다음 표 51의 실시예 5,6-F2-H-11a 내지 5-F-H-11a는 실시예 5-HCO-H-11a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 5-HCO-H-11b 대신에 전구체 5,6-F2-H-11b 내지 5-F-H-11b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5,6-F2-H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐) -5,6- 디플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애 시드 C19H16F2N2O4S 406.40 1.01 ( LC -2) 406.96 405.09
5- MeSO2 -H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 메탄설포닐 -벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C20H20N2O6S2 448.51 0.91 ( LC -3) 448.83 447.03
5- MeCO -H-11a [5-아세틸-2-(5-아세틸-2-메톡시- 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C21H20N2O5S 412.46 0.94 ( LC -3) 412.84 411.04
4-F-H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-4- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H17FN2O4S 388.41 0.99 ( LC -3) 388.83 387.03
5- CF3 -H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C20H17F3N2O4S 438.42 1.07 ( LC -3) 438.86 437.06
5-F-H-11a [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C19H17FN2O4S 388.41 0.96 ( LC -3) 388.94 387.08
실시예 6-F-H-11a
[2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-6- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
건조 THF (0.3 ml) 내 메틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 6-F-H-11b, 11.3 mg, 0.029 mmol) 용액에 1 N 리튬 하이드록사이드 수용액(0.140 ml, 5 eq.)이 첨가된다. 결과물인 2-상 용액은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 용매는 진공에서 제거되고, 물 내 1N HCl 뿐만 아니라 물이 첨가되어 수용액의 pH를 pH=1로 맞춘다. 결과물인 산성 수용액상은 AcOEt로 3회 추출된다. 유기상은 Na2SO4로 건조되고 용매는 진공에서 제거되며 생성물은 높은 진공하에서 건조된다. 이것은 회색 고체로서 55%로 표제 화합물 (6 mg)을 산출한다: t R = 0.95 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 388.89 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 387.10 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.40 (s, 3H, COCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.49 (s, 2H, SCH2), 4.82 (s, 2H, CH2CO2), 7.01 (t, 1 Harom), 7.09 (d, 1 Harom), 7.42 (d, 1 Harom), 7.53 (dd, 1 Harom), 7.86 (d, 1 Harom), 7.98 (s, 1 Harom).
다음 표 52의 실시예 5-F-H-11a (1'-Me)는 실시예 6-F-H-11a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 6-F-H-11b 대신에 전구체 5-F-H-11b (1'-Me)를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5-F-H-11a (1'- Me ) rac 2-[2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-프로피오닉 애시드 C20H19FN2O4S 402.44 1.00 ( LC -3) 402.87 401.07
다음 표 53의 전구체 5-HCO-H11b 내지 5-F-H-11b (1'-Me)는 전구체 H-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르 대신에 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하고, 중간체 3-I 대신에 중간체 3-III 내지 3-IXbis를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5- HCO -H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시- 벤질설파닐 )-5- 포르밀 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H26N2O5S 454.54 1.13 ( LC -3) 454.92 n/a
5,6-F2-H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시- 벤질설파닐 )-5,6- 디플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H24F2N2O4S 462.51 1.06 ( LC -3) 463.32 n/a
5- MeSO2 -H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시- 벤질설파닐 )-5- 메탄설포닐 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H28N2O6S2 504.62 1.08 ( LC -3) 504.91 503.25
5- MeCO -H-11a tert -부틸 [5-아세틸-2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H28N2O5S 468.57 1.13 ( LC -3) 468.98 n/a
4-F-H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시- 벤질설파닐 )-4- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H25FN2O4S 444.52 1.16 ( LC -3) 444.89 n/a
5- CF3 -H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시- 벤질설파닐 )-5- 트리플루오로메틸-벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H25F3N2O4S 494.53 1.21 ( LC -3) 494.94 n/a
5-F-H-11b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2-메톡시- 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H25FN2O4S 444.52 1.16 ( LC -3) 445.03 n/a
6-F-H-11b 메틸 [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-6-플루오로- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C20H19FN2O4S 402.44 1.06 ( LC -3) 402.87 n/a
5-F-H-11a (1'- Me ) 에틸 2-[2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 프로피오네이트 C22H23FN2O4S 430.49 1.12 ( LC -3) 430.97 n/a
중간체 3-VIII
tert -부틸 (2- 머캅토 -5- 트리플루오로메틸 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트
격막(septum)을 갖춘 테스트 튜브 내에서, tert-부틸 (2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세테이트 (출발물질 5-VIII, 80 mg, 0.25 mmol)가 건조 THF (0.5 ml)에 용해된다. 10분 동안 상기 용액에 아르곤을 주입하여 거품을 일으킨다. 그 후 건조 팔라듐 온 탄소[dry palladium on carbon] (10% w/w, 26 mg, 10% mol)가 첨가되고 플라스크는 H2 대기 하에 세트된다. 결과물인 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 격렬하게 흔들어진다. 필요하다면, 추가로 8% mol의 팔라듐 온 목탄(palladium on charcoal) 10% w/w가 첨가되고 결과물인 현탁액은 H2 대기 하에서 추가 1시간 동안 교반된다. 크루드 혼합물은 그 후 모든 고체 입자를 제거하기 위해 셀라이트 상에서 여과된다. 셀라이트는 건조 THF로 1회 헹구어진다. 아르곤 하에서, 결과물인 밝은 노란색 용액에 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.5 mmol, 2 eq.)이 첨가된다. 결과물인 오렌지색 용액은 실온에서 5시간 동안 교반된다. 그 후 물이 첨가된다. 형성된 노란색 고체는 유리 깔때기에서 여과되고, 물로 완전히 헹구어지고 높은 진공하에서 건조된다. 이것은 노란색 고체로서 73%로 표제 화합물 (60 mg)을 산출한다: t R = 1.10 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 332.99 [M+H]+, 331.13 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.41 (s, 9H, tBu), 5.06 (s, 2H, NHCH 2CO2), 7.44 (s, 1H, Harom), 7.57 (s, 2H, Harom), 13.25 (br. s, 1H, SH).
다음 표 54의 중간체 3-III 내지 3-IXbis는 중간체 3-VIII에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 출발물질 5-VIII 대신에 출발물질 5-III 내지 5-IXbis를 사용한다.
몇몇 경우에 생성물은 적절한 (AcOEt / 헵탄) 혼합물 [(3:7), (4:6) 또는 (5:5)]를 용리액으로 사용하는 실리카-겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제된다.
중간체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
3- III tert -부틸 (5- 포르밀 -2- 머캅토 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C14H16N2O3S 292.35 1 ( LC -3) n/a 291.15
3- IV tert -부틸 (5,6- 디플루오로 -2- 머캅토 -벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 C13H14F2N2O2S 300.32 1.21 ( LC -3) n/a 299.17
3-V tert -부틸 (2- 머캅토 -5- 메탄설포닐 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C14H18N2O4S2 342.43 0.97 ( LC -3) 342.82 341.16
3- VI tert -부틸 (5-아세틸-2- 머캅토 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C15H18N2O3S 306.38 1 ( LC -3) n/a 305.12
3- VII tert -부틸 (4- 플루오로 -2-머캅토- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C13H15FN2O2S 282.33 1.03 ( LC -3) n/a 281.13
3- IX tert -부틸 (5- 플루오로 -2-머캅토- 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C13H15FN2O2S 282.33 1.05 ( LC -2) n/a 281.13
3-X 메틸 (6- 플루오로 -2- 머캅토 - 벤조이미다졸 -1-일)-아세테이트 C10H9FN2O2S 240.25 0.9 ( LC -3) 240.89 239.17
3- IXbis rac 에틸 2-(5-플루오로-2- 머캅토 - 벤조이미다졸 -1-일)- 프로피오네이트 C12H13FN2O2S 268.31 0.99 ( LC -3) 268.99 267.09
출발물질 5-VIII
tert -부틸 (2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-아세테이트
건조 DMSO (1 ml) 내 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드 (209 mg, 1 mmol), 글리신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (201 mg, 1.2 mmol) 및 NaHCO3 (128 mg, 2 mmol) 혼합물이 50 또는 65℃에서 하룻밤 동안 교반된다. 반응이 완료되지 않는 경우에는 85℃ 내지 100℃에서 3시간 동안 추가적인 가열이 필요하다. 반응물은 그 후 실온으로 냉각되고 물이 첨가된다. 형성된 노란색 내지 오렌지색 고체는 유리 깔때기에서 여과되고, 물로 완전히 헹구어지며 높은 진공하에서 건조된다. 이것은 노란색 고체로서 79%로 표제 화합물 (254 mg)을 산출한다: t R = 1.08 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 403.2 [M+2AcCN]+, m/z 321.56 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.44 (s, 9H, tBu), 4.23 (d, 2H, NHCH 2CO2), 7.08 (d, 1H, Harom), 7.80 (dd, 1H, Harom), 8.34 (br. s, 1H, Harom), 8.65 (t, 1 H, NH).
다음 표 55의 출발물질 5-III 내지 5-IXbis는 출발물질 5-V에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 4-플루오로-3-니트로벤조트리플루오라이드 대신 적절한 o-니트로플루오로벤젠을, 글리신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 적절한 아미노-애시드 에스테르 하이드로클로라이드를 사용한다.
몇몇 경우에 생성물은 헵탄 / 톨루엔 (1:1) 혼합물을 이용한 재결정, 또는 용리액으로 헵탄 / AcOEt (4:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제된다.
출발물질 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5- III tert -부틸 (4- 포르밀 -2-니트로- 페닐아미노 )-아세테이트 C13H16N2O5 280.28 1.09 ( LC -3) n/a 279.33
5- IV tert -부틸 (4,5- 디플루오로 -2-니트로- 페닐아미노 )-아세테이트 C12H14F2N2O4 288.25 1.09 ( LC -3) n/a 287.14
5-V tert -부틸 (4- 메탄설포닐 -2-니트로- 페닐아미노 )-아세테이트 C13H18N2O6S 330.36 1.04 ( LC -3) n/a 329.19
5- VI tert -부틸 (4-아세틸-2-니트로-페닐아미노)-아세테이트 C14H18N2O5 294.30 1.1 ( LC -3) 294.89 n/a
5- VII tert -부틸 (3- 플루오로 -2-니트로- 페닐아미노 )-아세테이트 C12H15FN2O4 270.26 1.01 ( LC -3) n/a n/a
5- IX tert -부틸 (4- 플루오로 -2-니트로- 페닐아미노 )-아세테이트 C12H15FN2O4 270.26 1.03 ( LC -3) 271.21 n/a
5-X 메틸 (5- 플루오로 -2-니트로- 페닐아미노 )-아세테이트 C9H9FN2O4 228.18 1.94 ( LC -2) 228.8 227.2
5- IXbis rac 에틸 2-(4- 플루오로 -2-니트로- 페닐아미노 )- 프로피오네이트 C11H13FN2O4 256.23 1.14 ( LC -3) 271.03 n/a
실시예 5-F-H-17a
{2-[5-(2,3- 디하이드로 -인돌-1-카르보닐)-2- 메톡시 - 벤질설파닐 ]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드
TFA / 디클로로메탄 혼합물 (1:1, 0.5 ml) 내 tert-부틸 {2-[5-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-2-메톡시-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 (전구체 5-F-H-17b, 26 mg, 0.047 mmol)가 실온에서 4시간 동안 교반된다. 용매는 공기 스트림 하에서 제거된다. 생성물은 Et2O내에 침전되고, 여과되며, Et2O로 헹구어지며 높은 진공하에서 건조된다. 이것은 밝은 핑크색 고체로서 99%로 표제 화합물(22 mg)을 산출한다: t R = 1.04 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 492.11 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 490.18 [M-H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.88 (t, 2H, NCH2CH 2Ar), 3.85 (t, 2H, NCH 2CH2Ar), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.54 (s, 2H, SCH2), 4.95 (s, 2H, CH2CO2), 6.97 (t, 1 Harom), 7.02-7.09 (m, 4 Harom), 7.11 (d, 1 Harom), 7.21 (d, 1 Harom), 7.38-7.57 (m, 3 Harom).
다음 표 56의 실시예 5-F-H-18a 내지 5-F-H-29a는 실시예 5-F-H-17a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 5-F-H-17b 대신에 전구체 5-F-H-18b 내지 5-F-H-29b를 사용한다. 몇몇 경우에는 정제가 예비 HPLC에 의해 실행되어야만 한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5-F-H-18a [2-(5- 부틸카바모일 -2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C22H24FN3O4S 445.51 1.00 ( LC -3) 446.12 444.18
5-F-H-19a {2-[2- 메톡시 -5-(모르폴린e-4-카르보닐)- 벤질설파닐 ]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C22H22FN3O5S 459.49 0.88 ( LC -3) 460.18 458.17
5-F-H-20a [2-(5- 벤질카바모일 -2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 C25H22FN3O4S 479.52 1.01 ( LC -3) 480.13 478.19
5-F- H21a [2-(5- 디에틸카바모일 -2-메톡시- 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C22H24FN3O4S 445.51 0.96 ( LC -3) 446.19 444.18
5-F- H22a {2-[5-(벤질-에틸- 카바모일 )-2- 메톡시 -벤질설파닐]-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C27H26FN3O4S 507.58 1.04 ( LC -3) 508.19 506.25
5-F- H23a [2-(5-아세틸-2- 에톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C20H19FN2O4S 402.44 1.01 ( LC -3) 403.04 401.1
5-F-H-24a {2-[5-아세틸-2-(3- 하이드록시 - 프로폭시 )- 벤질설파닐 ]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C21H21FN2O5S 432.47 1.48 ( LC -3) 433.3 431.16
5-F-H-25a [2-(5-아세틸-2- 프로폭시 -벤질설파닐)-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C21H21FN2O4S 416.47 1.05 ( LC -3) 417.1 415.16
5-F- H26a [2-(5-아세틸-2- 부톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C22H23FN2O4S 430.49 1.09 ( LC -3) 431.06 429.15
5-F- H27a [2-(5- 벤조일 -2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C24H19FN2O4S 450.48 1.07 ( LC -3) 451.04 448.96
5-F- H28a [5- 플루오로 -2-(6-메톡시-3-옥소-인단-5- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C20H17FN2O4S 400.42 0.96 ( LC -3) 401.04 399.1
5-F- H29a [5- 플루오로 -2-(3-메톡시-8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일메틸설파닐)- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C21H19FN2O4S 414.45 1.00 ( LC -3) 415.03 413.09
5-F-H-17b
tert -부틸 {2-[5-(2,3- 디하이드로 -인돌-1-카르보닐)-2- 메톡시 - 벤질설파닐 ]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트
건조 DMF (0.8 ml) 내 tert-부틸 [2-(3-하이드록시카르보닐-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 (전구체 5-F-H-00b, 44.6 mg, 0.1 mmol) 용액에 연속적으로 Et3N (21.1 ㎕, 15.2 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.), HOBt (23.0 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (28.8 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) 및 인돌린 (16.8 ㎕, 17.9 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.)이 첨가된다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반된다. 용매는 감압하에서 증발되며, 디클로로메탄(4 ml)이 첨가되고 결과물인 유기상은 용매가 물인 1M NaHCO3 용액 2 ml로 1회, 용매가 물인 1M 소듐 하이드로젠 설페이트 용액 2 ml로 1회 세척된다. 산성인 수용액상은 디클로로메탄 (2 ml)으로 1회 추출된다. 조합된 유기상은 염수로 세척된다. 용매는 공기 스트림 하에서 제거되고 결과물인 크루드 생성물은 높은 진공하에서 하룻밤 동안 건조되어 밝은 갈색 오일로서 83%로 표제 화합물 (40 mg)을 산출한다: t R = 1.20 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 548.23 [M+H]+, 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.400 (s, 9H, tBu), 2.95 (t, 2H, NCH2CH 2Ar), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.95 (t, 2H, NCH 2CH2Ar), 4.65 (s, 2H, SCH2), 4.72 (s, 2H, CH2CO2), 6.91-7.19 (m, 7 Harom), 7.45 (m, 1 Harom), 7.52 (m, 1 Harom), 7.64 (m, 1 Harom).
다음 표 57의 전구체 5-F-H-18b 내지 5-F-H22b는 전구체 5-F-H-17b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 2-페닐-에텐설포닐 클로라이드 대신에 적절한 설포닐 클로라이드를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5-F-H-18b tert -부틸 [2-(5-부틸카바모일-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C26H32FN3O4S 501.61 1.16 ( LC -3) 502.23 500.23
5-F-H-19b tert -부틸 {5- 플루오로 -2-[2- 메톡시 -5-(모르폴린e-4-카르보닐)- 벤질설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C26H30FN3O5S 515.60 1.09 ( LC -3) 516.29 514.56
5-F-H-20b tert -부틸 [2-(5-벤질카바모일-2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C29H30FN3O4S 535.63 1.17 ( LC -3) 536.24 534.23
5-F- H21b tert -부틸 [2-(5- 디에틸카바모일 -2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C26H32FN3O4S 501.61 1.14 ( LC -3) 502.3 n/a
5-F- H22b tert -부틸 {2-[5-(벤질-에틸- 카바모일 )-2- 메톡시 -벤질설파닐]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C31H34FN3O4S 563.68 1.21 ( LC -3) 564.30 n/a
전구체 5-F-H-00b
tert -부틸 [2-(3- 하이드록시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
불활성 대기 하에서, 0℃로 냉각된 건조 THF (50 ml) 내 3-하이드록시메틸-4-메톡시-벤조익 애시드 (출발물질 H-00e, 910 mg, 5 mmol) 용액에 연속적으로 트리페닐포스핀 (1782 mg, 6 mmol, 1.2 eq.) 및 디-tert-부틸-아조디카르복실레이트 (1381 mg, 6 mmol, 1.2 eq)가 첨가된다. 초기 진한 노란색은 10분 후에 사라진다. 그 후 tert-부틸 (5-플루오로-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-III, 1270 mg, 0.9 mmol, 0.9 eq.)가 첨가된다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 이 온도에서 1시간 동안 교반된다. 진공에서 용매의 증발 및 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄/ AcOH, 10:90:1) 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의한 정제는 베이지색 고체로서 30%로 표제 화합물 (680 mg)을 산출한다: t R = 1.08 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 447.09 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 426.18 [M-H]+.
출발물질 H-00e
3- 하이드록시메틸 -4- 메톡시 - 벤조익 애시드
물 (25 ml) 내 Ca(OCl)2 (7.14 g, 49.95 mmol, 3.3 eq.)의 따뜻한 용액에 물 (25 ml) 내 K2CO3 (5.14 g, 37.35 mmol, 2.49 eq.) 및 KOH (1.46 g, 26.1 mmol, 1.74 eq.)의 따뜻한 용액이 첨가된다. 30분 동안의 격렬한 교반 이후, 형성된 원하지 않는 고체는 여과되고 소량의 물로 헹구어진다. 수득된 용액은 1,4-다이옥산 (10 ml) 내 1-(3-클로로메틸-4-메톡시-페닐)-에탄온 (2.98 g, 15 mmol) 현탁액에 부어진다. 결과물인 현탁액은 실온에서 2시간 동안 교반되고 70℃에서 2시간 동안 교반된다. 얼음 욕조에서 현탁액을 냉각시키면서, 고체 NaHSO3 (100 mg)가 첨가되고, 그 후 pH = 3이 될 때까지 96% 황산이 첨가된다. 그 후 수득된 수용액상은 AcOEt로 4회 추출된다. 조합된 유기상은 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 진공에서 용매의 증발은 백색 고체로서 66%로 표제 화합물 (1.8 g)을 산출한다. t R = 0.72 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 182.99 [M+H]+.
다음 표 58의 전구체 5-F-H-23b 내지 5-F-H-29b는 전구체 H-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 5-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르 대신에 알킬화제 H-23d 내지 H-29d를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
5-F- H23b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 에톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H27FN2O4S 458.55 1.18 ( LC -3) 459.14
5-F-H-24b tert -부틸 {2-[5-아세틸-2-(3-하이드록시- 프로폭시 )- 벤질설파닐 ]-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일}-아세테이트 C25H29FN2O5S 488.57 1.08 ( LC -3) 489.07
5-F-H-25b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 프로폭시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일]-아세테이트 C25H29FN2O4S 472.57 1.22 ( LC -3) 473.20
5-F- H26b tert -부틸 [2-(5-아세틸-2- 부톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C26H31FN2O4S 486.60 1.24 ( LC -3) 487.13
5-F- H27b tert -부틸 [2-(5- 벤조일 -2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C28H27FN2O4S 506.59 1.22 ( LC -3) 507.22
5-F- H28b tert -부틸 [5- 플루오로 -2-(6- 메톡시 -3-옥소-인단-5- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C24H25FN2O4S 456.53 1.16 ( LC -3) 457.14
5-F- H29b tert -부틸 [5- 플루오로 -2-(3- 메톡시 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-2- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H27FN2O4S 470.56 1.17 ( LC -3) 471.20
다음 표 59의 알킬화제 H-23d 내지 H-29d는 알킬화제 H-12d에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 4-메톡시벤조익 애시드 이소프로필 에스테르 대신에 대응되는 시약 또는 H-24g를 사용한다.
알킬화제 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
H-23d 1-(3- 클로로메틸 -4- 에톡시 -페닐)- 에탄온 C11H13ClO2 212.67 1.07 ( LC -3) 213.09
H-24d 1-[3- 클로로메틸 -4-(3- 하이드록시 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 에탄온 C12H15ClO3 242.70 0.92 ( LC -3) 243.05
H-25d 1-(3- 클로로메틸 -4- 프로폭시 - 페닐 )- 에탄온 C12H15ClO2 226.70 1.11 ( LC -3) 227.13
H-26d 1-(3- 클로로메틸 -4- 부톡시 -페닐)- 에탄온 C13H17ClO2 240.73 1.15 ( LC -3) 241.11
H-27d (3- 클로로메틸 -4- 메톡시 - 페닐 )-페닐- 메탄온 C15H13ClO2 260.72 1.01 ( LC -3) 261.11
H-28d 6- 클로로메틸 -5- 메톡시 -인단-1-온 C11H11ClO2 210.66 0.99 ( LC -3) 211.08
H-29d 7- 클로로메틸 -6- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 C12H13ClO2 224.68 1.04 ( LC -3) 225.06
출발물질 H-24g
1-[4-(3- 하이드록시 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 에탄온
는 다음 문헌에 개시된 방법에 따라 제조된다: Mandoli, A.; Calamante, M.; Feringa, B. L.; Salvadori, P. Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 3647-3650.
다음 표 60의 실시예 5-F-I-01a 내지 5-F-I-35a는 실시예 I-01a의 합성에 대하여 기술된 두번째 과정과 유사하게 제조되는데, 5-F-H-17b 대신에 전구체 5-F-I-01b 내지 5-F-I-35b를 사용한다. 결정이 되지 않은 생성물은 다음 단계에서 사용될 수 있을 정도로 충분히 순수하였다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5-F-I-01a rac [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3-일메틸설파닐)-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C19H24FN3O3S 393.48 0.92 ( LC -3) 394.02 392.22
5-F-I-11a rac {5- 플루오로 -2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C20H20FN3O4S 417.45 0.94 ( LC -3) 417.89 416.16
5-F-I-13a rac {2-[1-(4- 브로모 -벤조일)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C22H21BrFN3O3S 506.39 1.01 ( LC -3) 507.89 506.09
5-F-I-34a (S)-[5- 플루오로 -2-(1- 벤질 옥시카르보닐- 아제티딘 -2- 일 메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C21H20FN3O4S 429.46 1.02 ( LC -3) 430.12 428.18
5-F-I-35a [5- 플루오로 -2-(1- 벤질옥시카르보닐 - 아제티딘 -3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C21H20FN3O4S 429.46 1.01 ( LC -3) 429.98 428.11
전구체 5-F-I-01b
rac tert -부틸 [2-(1- 부티릴 -피페리딘-3- 일메틸설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트
불활성 대기하에서, 0℃로 냉각된 건조 THF (10 ml) 내 1-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1-온 (출발물질 I-01e, 278 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq.) 용액에 연속적으로 트리페닐포스핀 (458 mg, 1.75 mmol, 1.75 eq.) 및 디-tert-부틸-아조디카르복실레이트 (402 mg, 1.75 mmol, 1.75 eq)가 첨가된다. 초기 진한 노란색은 10분 후에 사라진다. 그 후 tert-부틸 (5-플루오로-2-머캅토-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트 (중간체 3-III, 280 mg, 1 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물은 하룻밤 동안 천천히 실온으로 가온된다. 진공에서 용매의 증발 및 실리카 겔 (AcOEt / 헵탄, 2:3) 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의한 정제는 엷은 노란색 레진으로서 95%로 표제 화합물 (217 mg)을 산출한다: t R = 1.14 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 450.08 [M+H]+.
다음 표 61의 전구체 5-F-I-11b 내지 5-I-35b는 전구체 5-F-I-01b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 출발물질 I-01e 대신에 출발물질 I-11e 내지 I-35e를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
5-F-I-11b rac tert -부틸 {5- 플루오로 -2-[1-( 퓨란 -2-카르보닐)-피페리딘-3- 일메틸설파닐 ]- 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C24H28FN3O4S 473.56 1.19 ( LC -3) 474.03
5-F-I-13b rac tert -부틸 {2-[1-(4-브로모- 벤조일 )-피페리딘-3-일메틸설파닐]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}-아세테이트 C26H29BrFN3O3S 562.49 1.18 ( LC -3) 563.98
5-F-I-34b (S)- tert -부틸 [5- 플루오로 -2-(1- 벤질옥시카르보닐 - 아제티딘 -2- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H28FN3O4S 485.57 1.19 ( LC -3) 485.98
5-F-I-35b tert -부틸 [5-플루오로-2-(1- 벤질옥시카르보닐 - 아제티딘 -3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C25H28FN3O4S 485.57 1.16 ( LC -3) 486.02
다음 표 62의 출발물질 I-11e 및 I-13e는 출발물질 I-01e에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 부티릴 클로라이드 대신에 대응하는 애시드 클로라이드를 사용한다.
출발물질 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
I-11e 퓨란 -2-일-(3- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온 C11H15NO3 209.24 0.62 ( LC -3) 210.15
I-13e (4- 브로모 - 페닐 )-(3- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온 C13H16BrNO2 298.18 0.77 ( LC -3) 298.1
출발물질 I-34e
(S)-2- 하이드록시메틸 - 아제티딘 -1- 카르복실릭 애시드 벤질 에스테르
0℃로 냉각된 0.3 ml 건조 THF 내 (S)-아제티딘-1,2-di카르복실릭 애시드 1-벤질 에스테르 (출발물질 I-34f, 94 mg, 0.4 mmol) 용액에 THF가 용매인 1M 보란 용액 450 ml가 한 방울씩 첨가된다. 결과물인 용액은 0℃에서 1시간 동안 교반되고 하룻밤 동안 실온까지 가온된다. 그 후 물이 용매인 포화 NaHCO3 용액 일부뿐만 아니라 AcOH (1 ml) 및 물(1 ml)이 pH=9가 될 때까지 첨가되고 더 이상의 가스 발생을 일어나지 않는다. 결과물인 수용액상은 AcOEt로 3회 추출된다. 조합된 유기상은 물이 용매인 포화 NaHCO3 용액으로 1회, 물로 1회 세척된다. 용매는 진공에서 증발되고 크루드 오일은 높은 진공에서 하룻밤 동안 건조되어, 무색의 오일로서 89%로 표제 화합물 (79 mg)을 산출한다: t R = 0.84 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 222.08 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.00 (m, 1H, CH 2CH2N), 2.22 (m, 1H, CH 2CH2N), 3.78-4.01 (m, 5H, CH 2N 및 CH 2OH), 4.52 (s, 2 H, OCH 2Ph), 7.35 (s, 5 H, Harom .).
다음 표 63의 출발물질 I-35e는 출발물질 I-34e에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, I-34f 대신 출발물질 I-35f를 사용한다.
출발물질 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
I-35e 3- 하이드록시메틸 - 아제티딘 -1- 카르복실릭 애시드 벤질 에스테르 C12H15NO3 221.26 0.87 ( LC -3) 222.22
출발물질 I-34f
(S)- 아제티딘 -1,2- 디카르복실릭 애시드 1-벤질 에스테르
2N 수성 NaOH (0.675 ml) 내 L-아제티딘-2-카르복실릭 애시드 (101.1 mg, 1 mmol) 용액에 벤질클로로포미에이트 (169 ㎕, 204.7 mg, 1.2 eq.)가 첨가되고 결과물인 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반된다. 수용액상은 Et2O로 1회 세척된다. 상기 수용액은 농축된 HCl 수용액으로 pH=2로 조절되고, 그 후 고체 Na2SO4로 포화된다. 이것은 AcOEt로 3회 추출된다. 조합된 유기상은 Na2SO4로 건조된다. 용매는 공기 스트림 하에서 증발되고 크루드 오일은 높은 진공하에서 하룻밤 동안 건조되어, 무색의 오일로서 53%로 표제 화합물 (126 mg)을 산출한다: t R = 0.76 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 277.16 [M+Na]+; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.53 (bs, 2H, CH 2CH2N), 4.01 (t, 2H, CH 2N), 4.82 (t, 1 H, CHCO2H), 5.15 (s, 2H, OCH 2Ph), 7.35 (s, 5 H, Harom .).
다음 표 64의 출발물질 I-35f는 출발물질 I-34f에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, L-아제티딘-2-카르복실릭 애시드 대신 3-아제티딘 카르복실릭 애시드를 사용한다.
중간체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
I-35f 아제티딘 -1,3- 디카르복실릭 애시드 모노벤질 에스테르 C12H13NO4 235.25 0.75 ( LC -3) 236.14
실시예 5-F-I-29a
rac [5- 플루오로 -2-(1- 페닐아세틸 - 피롤리딘 -3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드
rac [2-(피롤리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 (전구체 5-F-I-36a, 17.3 mg, 0.05 mmol)가 디클로로메탄 (1 ml)에 현탁되고 Et3N (10.2 mg, 14.3 ml, 0.1 mmol, 2 eq.) 뿐만 아니라 페닐아세틸 클로라이드 (9.28 mg, 8.00 ml, 0.06 mmol, 1.2 eq.)가 후속하여 첨가된다. 결과물인 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 일부 1N NaOH 수용액(1 ml)이 첨가되고 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반된다. 그 후 디클로로메탄 (1 ml) 및 물 (1 ml)이 첨가되고 상기 수용액은 비-산성 불순물을 제거하기 위하여 디클로로메탄으로 2회 세척된다. 조합된 유기상은 염수로 세척된다. 양쪽 수용액상(염기성 + 염수)는 그 후 1 ml AcOH에 의해 산성이 되고 크루드 오일은 디클로로메탄 (2 ml)으로 2회 추출된다. 조합된 유기상은 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 진공에서 용매의 증발 및 높은 진공하에서의 건조는 백색 고체로서 68%로 표제 화합물 (15 mg)을 산출한다: t R = 0.94 min (LC-2), ESI-MS (pos.): m/z 428.11 [M+H]+, ESI-MS (neg.): m/z 426.18 [M-H]+.
다음 표 65의 실시예 5-F-I-25a 내지 5-F-I-33a는 5-F-I-29a에 대하여 기술된 과정과 유사하게 제조되는데, 페닐아세틸 클로라이드 대신에 대응하는 애시드 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] + MS Data m/z [M-H] +
5-F-I-25a rac {2-[1-(4- 브로모 -벤조일)- 피롤리딘 -3- 일메틸설파닐 ]-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일}- 아세틱 애시드 C21H19BrFN3O3S 492.36 0.99 ( LC -3) 493.92 491.98
5-F-I-26a rac {5- 플루오로 -2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피롤리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C19H18FN3O4S 403.43 0.90 ( LC -3) 404.08 402.14
5-F-I-27a rac [2-(1- 부티릴 -피롤리딘-3-일메틸설파닐)-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C18H22FN3O3S 379.45 0.89 ( LC -3) 380.12 378.11
5-F-I-28a rac {5- 플루오로 -2-[1-(3- 페닐 - 프로피오닐 )- 피롤리딘 -3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C23H24FN3O3S 441.52 0.99 ( LC -3) 442.11 440.17
5-F-I-30a rac [5- 플루오로 -2-(1- 옥타노일 - 피롤리딘 -3- 일메틸설파닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 C22H30FN3O3S 435.56 1.08 ( LC -3) 436.15 434.21
5-F-I-31a rac {5- 플루오로 -2-[1-(2- 페닐 - 에텐설포닐 )- 피롤리딘 -3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C22H22FN3O4S2 475.56 1.04 ( LC -3) 476.04 474.1
5-F-I-32a rac {2-[1-(부탄-1- 설포닐 )-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C18H24FN3O4S2 429.53 0.99 ( LC -3) 430.05 428.18
5-F-I-33a rac {5- 플루오로 -2-[1-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-피롤리딘-3- 일메틸설파닐 ]-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 C21H22FN3O5S2 479.54 1.01 ( LC -3) 480.06 478.12
다음 표 66의 전구체 5-F-I-36a는 전구체 I-00a에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 전구체 I-00b 대신 대응하는 전구체 5-F-I-25b를 사용한다.
실시예 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
5-F-I-36a [5- 플루오로 -2-( 피롤리딘 -3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]- 아세틱 애시드 C14H16FN3O2S 309.36 0.62 ( LC -3) 310.12
다음 표 67의 전구체 5-F-I-25b는 전구체 I-00b에 대하여 기술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조되는데, 중간체 3-I 대신 대응하는 중간체 3-III를, 3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르 대신 3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실릭 애시드 tert-부틸 에스테르를 사용한다.
전구체 이름 화학식 분자량 t R [ min ] ( Meth .) MS Data m/z [M+H] +
5-F-I-25b rac tert -부틸 [2-(1- tert - 부틸옥시카보닐 - 피롤리딘 -3- 일메틸설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세테이트 C23H32FN3O4S 465.58 1.18 ( LC -3) 466.28
실시예 옥시-F-H-11a
rac [2-(5-아세틸-2- 메톡시 - 페닐메탄설피닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (3 ml) 내 [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 (실시예 5-F-H-11a, 194 mg, 0.5 mmol) 현탁액에 m-클로로퍼벤조익 애시드 (103 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq.)가 첨가되고 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반된다. 고체는 유리 깔때기 상에서 여과되고 디클로로메탄으로 완전히 헹구어진다. 수득된 백색 고체는 높은 진공하에서 건조되어 백색 고체로서 59%로 표제 화합물 (120 mg)을 산출한다: t R = 0.89 min (LC-3), ESI-MS (pos.): m/z 404.91 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.39 (s, 3H, C=OCH3), 3.65 (s, 3H, OCH3), 4.66 (dd, 2H, S=OCH2), 5.20 (d, 2 H, CHCO2H), 7.11 (d, 1H, Harom .), 7.29 (dt, 1 H, Harom .), 7.59 (dd, 1 H, Harom .), 7.75 (m, 1 H, Harom.), 7.98 (dd, 1 H, Harom .).
생물학적 시험:
CRTH2 멤브레인의 제조 및 라디오리간드 바인딩 시험:
멤브레인의 제조 및 라디오리간드 바인딩 시험은 예를 들면 Sawyer N. et al. (Br . J. Pharmacol., 2002, 137, 1163-1172)와 같은 공지된 방법에 따라 수행된다. 높은 수준의 유전자 재조합 hCRTH2 수용체를 발현하는, 클로날 HEK 293 셀 라인이 멤브레인의 제조를 위하여 선택된다. 플레이트당 5 ml 버퍼 A(5 mM Tris, 1 mM MgCl2x6 H2O, 0.1 mM PMSF, 0.1 mM 펜안트롤린)가 있는 배양 플레이트로부터 폴리스 고무를 사용하여 셀을 분리시켜 원심분리 튜브에 넣고 -80℃에서 냉동된다. 해동 후, 셀은 5분 동안 500g이 원심분리되고 그 후 버퍼 A에 다시 현탁된다. 셀은 그 후 30초 동안 폴리트론 균질기에 의한 균질화에 의해 조각으로 분해된다. 멤브레인 조각은 40분 동안 3000g이 원심분리되고 버퍼 B (50 mM Tris, 25 mM MgCl2, 250 mM 사카로스, pH 7.4)에 있는 멤브레인에 다시 현탁되고 분취량은 냉동되어 저장된다.
바인딩 시험은 250 ㎕의 전체 부피에서 수행된다. 각각의 웰(well)에서, 75 ㎕ 버퍼 C [50 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA (프로테아제 없음), 0.01 % NaN3, pH 7.4]가 50 ㎕ {3H}-PGD2 [Amersham사의 2.5 nM (220.000 dpm/웰)에서, TRK734], 웰 당 80 ㎍을 제공하는 100 ㎕ CRTH2 멤브레인 및 1% DMSO를 함유하는 버퍼 C 내의 시험 화합물 25 ㎕와 혼합된다. 특정되지 않은 바인딩을 위해, 1 μM의 최종 농도에서 PGD2가 반응 혼합물에 첨가된다. 본 바인딩 시험 혼합물은 실온에서 90분 동안 배양되고 그 후 GF/C 필터 플레이트를 통하여 여과된다. 여과액은 얼음처럼 차가운 바인딩 버퍼로 3회 세척된다. 그 후, 웰 당 40 ㎕의 Microscint-40 (Packard)이 첨가되고 바운드 방사능(bound radioactivity)이 Topcount (Packard)에 의해 정량화된다.
CRTH2 수용체에 대한 길항제 바인딩 시험 :
화학식 I의 화합물은 다음 표 68에 나타난 바와 같이, 10 μM 미만의 IC50 값을 나타낸다.
화합물 이름 hCRTH2 BDG IC 50 (μM)
{2-[3-( 부톡시카르보닐 - 펜에틸 -아미노)- 프로필설파닐 ]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 0.001
{2-[5-아세틸-2-(3-하이드록시-프로폭시)-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 0.002
[2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.004
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-포르밀-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.006
rac. [2-(3-{(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.007
[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.009
{2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 및 이것의 소듐 염 0.010
{2-[3-(펜타노일-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 0.012
rac 2-[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로피오닉 애시드 0.013
(2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-펜타노일-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드 0.015
[2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.015
rac. {2-[1-(4-브로모-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 0.018
rac. [2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.022
rac {2-[1-(4-브로모-벤조일)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 0.023
세포내 칼슘 이동 시험(FLIPR):
셀( HEK -293)은 발현 벡터 pcDNA5 ( Invitrogen )의 단일 삽입으로부터 얻은 사이토메갈로바이러스 프로모터를 조절하면서 hCRTH 2 수용체를 안정하게 발현하는데, 상기 셀( HEK -293)은 성장되어 표준 포유동물 셀 배양 조건(5% CO 2 의 습도 환경의 37℃) 하에서 10% 소태아혈청( both Bioconcept, Switzerland )을 갖는 DMEM (저 글루코스 , Gibco ) 매질에 합류한다. 셀을 해리 버퍼(0.02% EDTA in PBS , Gibco )를 사용하여 1분 동안 배양 디쉬로부터 분리되고, 시험 버퍼 [ Hank's BSS ( HBSS , Bioconcept ) 및 DMEM (저 글루코스 , 페놀 레드 없음, Gibco )의 동일 양] 내에서 실온에서 5분 동안의 원심분리에 의해 200 g이 수집된다. 1 μM Fluo -4 및 0.04% Pluronic F-127 (둘 모두 Molecular Probes ), 시험 버퍼 내 20 mM HEPES ( Gibco )의 존재하에 45 분 (37℃ 및 5% CO 2 ) 동안 배양된 후, 셀은 시험 버퍼로 세척되고 재 현탁된 후, 384-웰 FLIPR 시험 플레이트( Greiner ) 상에 66 ㎕/웰 내 50,000 셀로 씨드되고 , 원심분리에 의해 침전된다.
시험 화합물의 스톡 용액은 DMSO 내 10 mM 의 농도를 구성하고, 연속으로 시험 버퍼에 희석되어 억제 용량 반응 커브에 대하여 요구되는 농도가 된다. 프로스타글란딘 D 2 ( Biomol , Plymouth Meeting , PA )가 작용물질로 사용된다.
FLIPR384 기기( Molecular Devices )는 제조자의 표준 지시에 따라 작동되며, DMSO 에 10 mM 로 용해된 시험 화합물 4 ml 가 첨가되고, 시험 버퍼 내에서 실험되기에 앞서 희석되어 원하는 최종 농도를 수득한다. 10 ㎕ of 80 nM 프로스타글란딘 D 2 ( Biomol , Plymouth Meeting, PA )를 함유하고, 0.8% 우혈청 알부민 (지방산 함량 <0.02%, Sigma )를 갖는 시험 버퍼가 그 후 첨가되어 각각 10 nM 및 0.1%의 최종 농도를 얻는다. 형광성의 변화는 λ ex =488 nm 및 λ em =540 nm 에서 시험 화합물의 첨가 전 후에 관찰된다. 프로스타글란딘 D 2 첨가 이후 기준 수준 이상의 방출 피크 값은 기준 라인을 뺀 이후에 확산된다 . 기준 라인 값(프로스타글란딘 D 2 첨가 없음)을 뺀 이후에 상기 값은 높은 -수준의 컨트롤(시험 화합물 첨가 없음)로 일반화된다. 프로그램 XLlfit 3.0 ( IDBS )가 방정식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))의 단일 사이트 용량 반응 커브에 데이터를 일치시키고 IC 50 값을 계산하기 위해 사용된다.
길항제 분석:
화학식 I의 화합물은 다음 표 69에 제시된 바와 같이 10 μM 미만의 IC50 을 갖는 프로스타글란딘 D2 매개된 hCRTH2 수용체 활성에 대항한다.
화합물 이름 hCRTH2 FLIPR IC 50 (μM)
{2-[5-(2,3- 디하이드로 -인돌-1-카르보닐)-2- 메톡시 - 벤질설파닐 ]-5- 플루오로 -벤조이미다졸-1-일}- 아세틱 애시드 0.004
[2-(3- 메톡시카르보닐 - 벤질설파닐 )-5-니트로- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틱 애시드 0.015
[2-(5- 부틸카바모일 -2- 메톡시 - 벤질설파닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-아세틱 애시드 0.021
rac {2-[1-(4-브로모-벤조일)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 0.088
[2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6 트리플루오로메틸 위치이성질체 0.098
[2-(3-{디페닐프로피온일-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.128
[2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.148
rac {2-[1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 0.156
{2-[(6-메톡시-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드 0.201
[2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-6-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 0.212
제제:
본원발명의 화합물은 본질적으로 공지된 방법에 따라 활성성분으로 조제되어 예를 들면 다음 조성의 약제학적 제조를 제공할 수 있다.
1. 500 mg 태블릿
활성 성분(Active ingredient) 500 mg
분말 락토오스(Powdered lactose) 149 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
디옥틸 소듐 설포숙시네이트 1 mg
소듐 카르복시메틸 스타치 30 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
전체 700 mg
2. 50 mg 태블릿
활성 성분 50 mg
분말 락토오스 50 mg
미정질(Microcrystalline) 셀룰로오스 82 mg
소듐 카르복시메틸 스타치 15 mg
전체 200 mg
3. 100 mg 캡슐
활성 성분 100.0 mg
분말 락토오스 104.7 mg
옥수수 스타치 70.0 mg
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 10.0 mg
디옥틸 소듐 설포숙시네이트 0.3 mg
탈크 12.0 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
전체 300.0 mg
4. 500 mg 좌약
활성 성분 500 mg
좌약 질량 ad 2000 mg
5. 100 mg 소프트 겔라틴 캡슐
활성 성분 100 mg
미디움 체인 트리글리세라이드 300 mg
전체 400 mg
본원발명은 2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드 유도체 및 프로스타글란딘 매개 질환의 치료에 있어 잠재적인 "Th2 셀 상에서 발현하는 화학유인물질 수용체-동족 분자" 길항제로서 이들의 용도, 상기 유도체를 함유는 제약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Claims (23)

  1. CRTH2 수용체 길항제 치료에 반응하는 질환의 억제를 위한 약물 제조에 사용되는, 화학식 I의 2-설파닐-벤조이미다졸-1-일-아세틱 애시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 용도:
    Figure 112007023770314-PCT00027
    여기서
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 할로알킬; 할로겐; 니트로; 시아노; 포르밀; 메틸설포닐; 또는 메틸카르보닐을 나타내며;
    n은 0 또는 1 내지 10의 정수이며;
    r은 0 또는 정수 1이며;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 아릴; 아릴옥시; 알킬카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐; 아릴알킬카르보닐; N-알킬-N-아릴-카바모일; N-알킬-N-아릴알킬-카바모일; N-아릴알킬-N-아릴-카바모일; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴옥시; 헤테로사이클릴카르 보닐; 또는 화학식 NR8R9의 아미노를 나타내거나; 또는 R5-R7 중 둘은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R8은 수소 또는 R9를 나타내며;
    R8로부터의 R9는 독립적으로 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 아릴;사이클로알킬아릴알킬; 아릴알킬; (디아릴)-알킬; 알킬카르보닐; 알켄일카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 사이클로알킬알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시디카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴알킬카르보닐; 아릴알켄일카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 사이클로알킬아릴알킬카르보닐; 헤테로사이클릴카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 그룹을 형성하며;
    R11은 수소 또는 메틸이며;
    그리고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라세메이트, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세메이트, 부분입체이성질체성 라세메이트의 혼합물, 메소 형, 기하이성질체, 및 전구약물 형성 그룹이 존재하는 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 용매화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염, 및 모폴로지컬 형태 임.
  2. 제 1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀을 나타내며;
    r은 0이며; 그리고
    R11은 수소임을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 용도.
  3. {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드를 제외하고, 치료상으로 활성인 물질로서 사용됨을 특징으로 하는, 제 1항 또는 제 2항의 정의에 따르는 화합물.
  4. 제 3항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유함을 특징으로 하는 약물.
  5. 다음을 제외한, 제 1항 또는 제2항에서 정의된 화합물:
    (2-옥틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-이소프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-sec-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-이소부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-알릴설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-사이클로헥실설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-펜에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    [2-(나프탈렌-1-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-프로폭시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-에톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(3-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-부톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-에틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-이소프로필-4-메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-이소프로폭시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드; 및
    {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드.
  6. 제 5항에 있어서,
    R5 는 수소를 나타내며;
    R6 은 수소; 알킬; 또는 알콕시카르보닐을 나타내고; 그리고
    R7 은 알콕시카르보닐;N-알킬-N-아릴알킬-카바모일;N-알킬-N-아릴-카바모일;알킬카르보닐;N-아릴알킬-N-아릴-카바모일;아릴알킬카르보닐;아릴카르보닐;사이클 로알킬카르보닐; 헤테로사이클릴카르보닐; 헤테로사이클릴옥시; 화학식 NR8R9의 아미노; 하나 또는 두 개의 알콕시, 알킬카르보닐, 및 알콕시카르보닐 그리고 선택적으로 추가적인 할로겐으로 치환된 아릴; 또는 알킬카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, (디아릴)알킬 카르보닐 또는 헤테로사이클릴카르보닐 및 선택적으로 추가적인 할로겐으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내거나; 또는
    R6 은 알킬 또는 알콕시카르보닐을 나타내고 R7 은 아릴을 나타내거나; 또는
    R6 및 R7 은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 포화 헤테로사이클릴을 형성함을 특징으로 하는
    화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 할로알킬; 할로겐; 니트로; 시아노; 포르밀; 메틸설포닐; 또는 메틸카르보닐을 나타내며;
    n 은 0 또는 1 내지 5의 정수이며;
    r 은 0 또는 정수 1이며;
    R5, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 수소; 알킬;알켄일;사이클로알킬;아릴;아릴옥시; 알콕시카르보닐;아릴카르보닐;N-알킬-N-아릴-카바모일;N-알킬-N-아릴알킬-카 바모일;N-아릴알킬-N-아릴-카바모일;헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴옥시; 헤테로사이클릴카르보닐; 또는 화학식 NR8R9의 아미노를 나타내거나; 또는 R5-R7 중 둘은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 포환 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R8은 수소 또는 R9를 나타내며;
    R8로부터의 R9는 독립적으로 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 아릴; 아릴알킬; (디아릴)-알킬; 알킬카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 사이클로알킬알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시디카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴알킬카르보닐; 아릴알켄일카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 헤테로사이클릴카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 그룹을 형성하며;
    R11은 수소 또는 메틸이며;
    다음 화합물을 제외함을 특징으로 하는 화합물:
    (2-옥틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-이소프로필설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-sec-부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-이소부틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-알릴설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-사이클로헥실설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-펜에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    [2-(나프탈렌-1-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-tert-부틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-에톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(3,4-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(3-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-부톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-에틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-메틸페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-이소프로필-4-메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(나프탈렌-1-일옥시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2,6-디메틸-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(4-이소프로폭시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-플루오로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[2-(2-메톡시-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;및
    {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드.
  8. 제 5항 또는 제 7항에 있어서,
    단독으로 또는 조합하여 R5-R9로서 존재하는 아릴 그룹은, 치환되지 않거나 또는 저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알콕시-저급 알킬; 할로겐; 시아노; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 아릴;아릴-저급 알킬; 사이클로알킬; 2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐; 저급 알킬카바모일; 모르폴린-4-카르보닐; 아릴-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬카바모일; N-저급 알킬-N-아릴- 저급 알킬-카바모일; 하이드록시-저급 알콕시; 아릴카르보닐; 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 모노- 또는 디-치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7는 이들이 부착된 탄소와 함께, R10으로 치환되는 하나의 질소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릴 고리를 형성하며, 여기서 R10은 알킬카바모일; 알킬카르보닐; 알콕시카르보닐; 알킬설포닐; 아릴알킬카바모일; 아릴알킬카르보닐; 아릴알콕시카르보닐; 아릴알킬설포닐; 아릴카바모일; 아릴카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 아릴설포닐; 아릴알켄일설포닐; 사이클로알킬카바모일; 사이클로알킬알킬카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 사이클로알킬옥시카르보닐; 사이클로알킬설포닐; 헤테로사이클릴카바모일; 헤테로사이클릴카르보닐; 헤테로사이클릴옥시카르보닐; 또는 헤테로사이클릴설포닐을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 플루오로, 클로로, 브로모; 니트로; 시아노; 또는 포르밀을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2이며; R5 및 R6 는 각각 수소를 나타내며; R7 는 화학식 NR8R9의 아미노를 나타내며;
    R8 은 수소를 나타내고;
    R9 는 사이클로알킬; 아릴;아릴알킬; (디아릴)-알킬; 알킬카르보닐; 사이클로알킬-알킬카르보닐; 사이클로알킬카르보닐; 알켄일카르보닐; 알콕시카르보닐; 알콕시디카르보닐; 아릴카르보닐; 아릴알킬카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 헤테로사이클릴카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내거나; 또는
    R8 은 사이클로알킬; 아릴알킬; 아릴;알콕시카르보닐을 나타내고;
    R9 는 사이클로알킬; 사이클릴알킬-알킬; 아릴;아릴알킬; (디아릴)-알킬; 사이클로알킬-알킬카르보닐; 알킬카르보닐; 아릴알킬카르보닐; (디아릴)-알킬카르보닐; 알킬카바모일; 아릴카바모일; 아릴알킬카바모일; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 아릴알킬설포닐을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 프탈라진일; 이소인돌일; 벤조 이미다졸일; 인다졸일; 퀴나졸린일; 또는 벤조이소티아졸일 고리계를 형성함
    을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서,
    R8 은 수소를 나타내고;
    R9 는 3-페닐-아크릴로일; 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐; 에톡시디카르보닐; 프로필카바모일; 2,2-디메틸-프로피온일; 3,3-디메틸-부티릴, 3-옥타노일, 펜타노일; 부탄-1-설포닐; 4-피페리딘-1-일-페닐, 페닐; 2,2-디페닐-에틸, 3-벤질; 2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸, 3,3-디페닐-프로피온일, 3-페닐-프로피온일, 디페닐아세틸, 페닐아세틸; 페닐메탄설포닐; 페닐카바모일; 4-브로모-벤조일, 4-메톡시-벤조일, 벤조일, 바이페닐-4-카르보닐, 나프탈렌-1-카르보닐, 벤젠설포닐; 사이클로헥산카르보닐, 사이클로프로판카르보닐, 3-사이클로펜틸-프로피온일; 퓨란-2-카르보닐, or 피리딘-3-카르보닐을 나타내거나; 또는
    R8 은 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐; 4-카르보에톡시페닐, 4-피페리딘-1-일-페닐, 페닐; 벤질, 2,2-디페닐-에틸, 펜에틸; 사이클로프로필을 나타내고;
    R9 는 프로필카바모일; 펜타노일; 부탄-1-설포닐; 4-피페리딘-1-일-페닐, 페닐; 벤질, 펜에틸, 2,2-디페닐-에틸; 벤질카바모일; 2-사이클로헥실-2-페닐-아세 틸, 2-페닐아세틸, 3,3-디페닐-프로피온일, 디페닐아세틸, 페닐메탄설포닐; 페닐카바모일; 벤젠설포닐; 사이클로헥실, 사이클로프로필; 또는 사이클로헥실메틸을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 1-옥소-1H-프탈라진-2-일; 1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; 2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일; 1-에톡시카르보닐-3-옥소-2,3-디하이드로-인다졸-2-일; 2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일; or 1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일; 1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일을 나타냄
    을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 5 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이며; R5 및 R6 는 각각 수소를 나타내며; R7 은 페닐; 퓨란일, 옥사졸일, 피리딘일 또는 티아졸일, 상기 모두 하나 또는 두 개의 알콕시, 알킬카르보닐 , 및 알콕시카르보닐에 의해 치환되며, 선택적으로 추가 할로겐으로 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이며; R5 및 R6 는 각각 수소를 나타내며;
    R7 은 페닐(선택적으로 모노- 또는 디 치환됨)을 나타내며, 여기서 치환체는 독립적으로 하이드록시-알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 할로, 알킬카르보닐, 페닐, 2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐, 알킬카바모일, 모르폴린-4-카르보닐, 벤질카바모일, N,N-디알킬카바모일, N-알킬-N-벤질-카바모일, 하이드록시알콕시 및 벤조일로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    R7 은 3-옥소-인단-5-일 또는 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일(양쪽 모두 알콕시로 치환됨)을 나타냄
    을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 5항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이며; R5 는 수소를 나타내며; R6 및 R7 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 하나의 질소 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-멤버 포화 헤테로사이클릴을 형성하며, 여기서 상기 질소 고리 원자는 치환체 R10을 함유하며, R10 은 제 9항에 정의된 바에 따름을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 5항에 있어서,
    {2-[3-(부톡시카르보닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac[2-(3-{(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    (2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-펜타노일-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    [2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    rac{2-[1-(4-브로모-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[(6-메톡시-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [5-플루오로-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-플루오로 위치이성질체;
    {2-[(6-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(3-{부틸옥시카르보닐-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [5-시아노-2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-시아노 위치이성질체;
    [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(3-{디페닐아세틸-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(3-{[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-펜타노일-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    rac{2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(벤질-부톡시카르보닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac{2-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[(4-에틸옥시카르보닐페닐)-(페닐아세틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(벤질-펜타노일-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(사이클로프로필-디페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(3-{디페닐프로피온일-[(4-에틸옥시카르보닐)-페닐]-아미노}-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    rac[2-(1-메틸-2-옥소-2-페닐-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-트리플루오로메틸 위치이성질체;
    [2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-6-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    (2-벤질설파닐-5-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드 및 이것의 6-니트로 이성질체;
    {2-[3-(1-펜에틸-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac{2-[1-(3-클로로-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-5-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(1,1,3-트리옥소-1,3-디하이드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-{3-[사이클로프로필-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    rac(2-{3-[(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-사이클로프로필-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-{3-[디페닐아세틸-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    rac[2-(1-헵타노일-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(3,3-디페닐-프로피온일아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[(부탄-1-설포닐)-펜에틸-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(벤질-(페닐메탄설포닐)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-(페닐아세틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(벤젠설포닐-사이클로프로필-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(펜에틸-(페닐메탄설포닐)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(펜에틸-(페닐아세틸)아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(디페닐아세틸-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아 세틱 애시드;
    (2-{[(2-클로로-4-메틸옥시카르보닐)-피리딘-6-일]-메틸-설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    rac[2-(바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(3-아세틸-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [5-플루오로-2-(2-페녹시-에틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-플루오로 위치이성질체;
    [2-(3-페닐메탄설포닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-6-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로필설파닐]-6-니트로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[페닐메탄설포닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-플루오로 위치이성질체;
    [2-(3-디페닐아세틸아미노-프로필설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(사이클로프로필-(페닐메탄설포닐)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[(5-브로모-3-메톡시카르보닐)-벤질설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {5-니트로-2-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(3,3-디페닐-프로필설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(벤질-(페닐아세틸)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[(2,2-디페닐-에틸)-(페닐메탄설포닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    rac[2-(1-아세틸-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    (2-{3-[벤질-(3,3-디페닐-프로피오닐)-아미노]-프로필설파닐} 벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(사이클로프로필-(페닐아세틸)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸- 1-일}-아세틱 애시드;
    rac[2-(1-메틸옥시카르보닐-1-페닐-메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(부톡시카르보닐-사이클로헥실-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(3-디페닐아세틸아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(1,3-디페닐-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-벤질설파닐-6-니트로-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    rac[2-(1-디페닐아세틸-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(사이클로프로필-펜타노일-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[벤젠설포닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(벤질-디페닐아세틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    {2-[3-(tert-부톡시카르보닐-페닐-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(3-페닐-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(3-메톡시카르보닐-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(3-벤젠설포닐아미노-프로필설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[3-(1-벤질-3-프로필-우레이도)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[1-(2,2-디페닐-에틸)-3-프로필-우레이도]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    [2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-트리플루오로메틸 위치이성질체;
    [5-시아노-2-(4-에틸옥시카르보닐-부틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드 및 이것의 6-시아노 위치이성질체;
    [2-(5-에틸옥시카르보닐-펜틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    (2-{3-[(3,3-디페닐-프로피오닐)-페닐-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(부톡시카르보닐-(사이클로헥실메틸)-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[tert-부톡시카르보닐-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    (2-{3-[페닐아세틸-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(2,3-디하이드로-1-에틸옥시카르보닐-3-옥소-인다졸-2-일)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac{2-[1-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    (2-{3-[tert-부톡시카르보닐-(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-프로필설파닐}-벤조이미다졸-1-일)-아세틱 애시드;
    {2-[3-(벤젠설포닐-펜에틸-아미노)-프로필설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드; 및
    {2-[5-(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-5-옥소-펜틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드
    로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서,
    rac{2-[1-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac{2-[1-(3-페닐-아크릴로일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-메틸옥시카르보닐-벤질설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세 틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5,6-디클로로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-((R)-1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5,6-디플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    rac[2-(1-부티릴-피페리딘-3-일메틸설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    rac{5-플루오로-2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac{2-[1-(4-브로모-벤조일)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-메탄설포닐-벤조이미다졸-1-일]-아세 틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-6-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-4-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [5-아세틸-2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-포르밀-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    rac2-[2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-프로피오닉 애시드;
    [2-(5-부틸카바모일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-벤질카바모일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[5-(2,3-디하이드로-인돌-1-카르보닐)-2-메톡시-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(5-디에틸카바모일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-메톡시-벤질설파닐)-5-니트로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애 시드;
    rac{2-[1-(4-브로모-벤조일)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac{5-플루오로-2-[1-(퓨란-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    rac {5-플루오로-2-[1-(2-페닐-에텐설포닐)-피롤리딘-3-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-부톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    {2-[5-아세틸-2-(3-하이드록시-프로폭시)-벤질설파닐]-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일}-아세틱 애시드;
    [2-(5-벤조일-2-메톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [5-플루오로-2-(6-메톡시-3-옥소-인단-5-일메틸설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-에톡시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드;
    [2-(5-아세틸-2-프로폭시-벤질설파닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틱 애시드; 및
    rac [2-(5-아세틸-2-메톡시-페닐메탄설피닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1- 일]-아세틱 애시드
    로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  18. 다음 화학식 II의 화합물
    Figure 112007023770314-PCT00028
    여기에서 R1-R7 및 n은 화학식 I의 것과 동일하며, R 은 다음 화합물을 제외한 알킬 그룹을 나타냄:
    메틸 [2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
    메틸 [2-(4-클로로-벤질설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
    메틸 (2-벤질설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
    메틸 [2-(5-니트로-피리딘-2-일설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
    메틸 (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
    에틸 (2-메틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
    메틸 (2-에틸설파닐-벤조이미다졸-1-일)-아세테이트;
    에틸 [2-(1,3,7-트리메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-푸린-8-일 설파닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세테이트;
    에틸 {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트; 및
    메틸 {2-[3-메틸-4-(2-모르폴린-4-일-에틸설파닐)-피리딘-2-일메틸설파닐]-벤조이미다졸-1-일}-아세테이트.
  19. 다음 화학식의 화합물
    Figure 112007023770314-PCT00029
    여기서 R1-R7 및 n은 화학식 I의 것과 동일함.
  20. 다음 화학식의 화합물
    Figure 112007023770314-PCT00030
    여기서 R1-R4 및 R11 는 화학식 I에 대하여 정의된 것과 동일하며 R은 알킬 그룹을 나타냄.
  21. 치료상 활성 물질로서 사용되는 제 5항에 정의된 화합물.
  22. 제 5항에 따르는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약물.
  23. CRTH2 수용체 길항제 치료에 반응하는 질환 치료용 약물의 제조를 위한 제 5항의 화합물의 용도.
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