UA79447C2 - Indole derivates, pharmaceutical composition based thereon, process for their preparation (variants), intermediate compound - Google Patents
Indole derivates, pharmaceutical composition based thereon, process for their preparation (variants), intermediate compound Download PDFInfo
- Publication number
- UA79447C2 UA79447C2 UA20040806742A UA20040806742A UA79447C2 UA 79447 C2 UA79447 C2 UA 79447C2 UA 20040806742 A UA20040806742 A UA 20040806742A UA 20040806742 A UA20040806742 A UA 20040806742A UA 79447 C2 UA79447 C2 UA 79447C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pyridin
- hydroxy
- indol
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 287
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 100
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 86
- -1 4-methyl-1,4-diazepan-1-yl Chemical group 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 80
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 31
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 21
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims description 15
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 15
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 claims description 10
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- OBLVPWTUALCMGD-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CN=C1 OBLVPWTUALCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims description 3
- MTDZOMKWYKURBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(5-cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=C(O)NC2=CC=C(C#N)C=C12 MTDZOMKWYKURBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- ZSBINQQBBOUXFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-hydroxy-5-nitro-1H-indol-3-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1=C(O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 ZSBINQQBBOUXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001682 neurofibril Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 3
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims 2
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims 1
- LLAZTZBIMDHGFQ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-cyano-2-hydroxy-1H-indol-3-yl)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-3-sulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.OC=1NC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(N=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NCCN1CCCC1 LLAZTZBIMDHGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 267
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 104
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 48
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 33
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 27
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- NZOSLRYUVHMXTQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-dihydroindole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 NZOSLRYUVHMXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PGQOYAJLRDKANT-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-yl cyanate Chemical compound N#COC1=CC=C2NC=CC2=C1 PGQOYAJLRDKANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- RPCLPGKRXFYJKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC(CCl)=CC=C1Cl RPCLPGKRXFYJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XRZSTVZROYQDLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-chloro-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methyl]morpholine Chemical compound C1=C(Cl)[N+]([O-])=CC(CN2CCOCC2)=C1 XRZSTVZROYQDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWOFOOPKKDKSFM-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C1=CC=CO1 AWOFOOPKKDKSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 4
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDZNKWOYWRIHHC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-oxido-5-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-1-ium Chemical compound C1=C(Cl)[N+]([O-])=CC(CN2CCCCC2)=C1 GDZNKWOYWRIHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHCFCOSDTCWCLH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-oxido-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-1-ium Chemical compound C1=C(Cl)[N+]([O-])=CC(CN2CCCC2)=C1 IHCFCOSDTCWCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVPGDKVBKNRUMN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(Br)=CC2=C1NC(=O)C2 MVPGDKVBKNRUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXXSQYREYZMOEC-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-thiazol-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C1=CSC=N1 OXXSQYREYZMOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFRFROAKFMUGLR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=C1 JFRFROAKFMUGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMZZYZHCYDDCOL-UHFFFAOYSA-N 5-(azetidin-1-ylmethyl)-2-chloro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=C(Cl)[N+]([O-])=CC(CN2CCC2)=C1 BMZZYZHCYDDCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFEKDTIWYDGPPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 KFEKDTIWYDGPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXXJBDYWKIOAPJ-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-yl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C1=CC=CS1 RXXJBDYWKIOAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 3
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 3
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 3
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C=CC2=C1 PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQLYAWHLEWFJNM-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-yl hypobromite Chemical compound BrOC1=CC=C2NC=CC2=C1 KQLYAWHLEWFJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPTJDKSTSDEZNR-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3-dihydroindole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JPTJDKSTSDEZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQMSZHJYVIGPMV-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-oxazol-5-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C1=CN=CO1 HQMSZHJYVIGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 2
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSUZRNVWYHBNS-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 OJSUZRNVWYHBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOCDAGIYEHKJRS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)piperazine Chemical compound CC(C)CCN1CCNCC1 IOCDAGIYEHKJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNDIWBXKRQJHC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 KJNDIWBXKRQJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRIGFEJKMMRJSF-UHFFFAOYSA-M 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CC1=CC(C)=[N+](F)C(C)=C1 PRIGFEJKMMRJSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperazine Chemical compound CCC1CNCCN1 DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPDWWYLCZDJKD-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-3-ylethanol Chemical compound OCCC1COCCN1 TVPDWWYLCZDJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCSNWKQNPKIHK-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)C1CNCCN1 HBCSNWKQNPKIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RUVUQOOKKGVDNN-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)propanenitrile Chemical compound CCNCCC#N RUVUQOOKKGVDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCC(N)C1 JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGGCJTJHZSXKJT-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]morpholine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1CN1CCOCC1 SGGCJTJHZSXKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVYXWSODSCHHHB-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC=CC2=C1 XVYXWSODSCHHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURGMVYIESHZBE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=NC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Br TURGMVYIESHZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCGHRDKVZPCRO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JQCGHRDKVZPCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLTVBQXJFVRPFK-UHFFFAOYSA-N AZD1080 Chemical compound OC=1NC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(N=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 BLTVBQXJFVRPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 241000876472 Umma Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000009579 hair morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- GYGYDOOXVKDZCF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound CNCCN1CCCC1 GYGYDOOXVKDZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003988 neural development Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triphenylphosphane;diacetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010061159 protein kinase P Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN=C1 CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N tributyl(thiophen-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CS1 UKTDFYOZPFNQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових сполук формули Іа та ІБ, як вільних основ або їх фармацевтично 2 прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки та застосування вказаних сполук у терапії. Представлений винахід стосується також способу отримання сполук формули Іа та ІБ та нових інтермедіатів, використаних при цьому.
Глікоген-синтазною кіназою З ((35К3) є серин/треонін-білюова кіназа, що складається з двох ізоформ (о та Д), які кодовано відмінними генами але є високо гомологічними у каталітичному домені. З5КЗ сильно то експресується у центральній та периферійній нервовій системі. З5КЗ фосфорилує кілька субстратів, включаючи тау, р-катенін, глікоген-синтазу, піруват дегідрогеназу та фактор елонгації ініціації 25 (еіБ2Б). Інсулін та фактори росту активують білкову кіназу р, яка фосфорилує СЗКЗ на сериновому залишку 9 та інактивує її.
Деменції при хворобі Альцгеймера та таупатії.
Хвороба Альцгеймера характеризується нестачею пізнавальної здатності, холінергічною дисфункцією та загибеллю нейронів, сплетінням нейрофібрил та сенільними бляшками, що складаються з відкладень амілоїду-ВД. Послідовність цих виявів при хворобі Альцгеймера є неясною, але можна вважати, вони є пов'язаними. Глікоген-синтазна кіназа Зр (35КЗр) або фосфорилувальна кіназа Тау (їх) селективно фосфорилує мікроканалець, асоційований білок х у нейронах на ділянках, що є гіперфосфорилованими у мозках при хворобі
Альцгеймера. Гіперфосфорилований білок т має нижчу афінність стосовно мікроканальців та накопичується як спаровані спіральні нитки, які є головними компонентами, що складають сплетіння нейрофібрил та нейропільні нитки у мозках при хворобі Альцгеймера. Це призводить до деполімеризації мікроканальців, яка викликає загибель підкладки аксонів та невритну дистрофію Сплетіння нейрофібрил постійно знаходять при хворобах, як-то хвороба Альцгеймера, . бічний аміотрофічний склероз, паркінсонізм-деменція Гуама, корково-базальна с дегенерація, деменція боксерів та травма голови, синдром Дауна, постенцефалітний паркінсонізм, прогресивний (5) супрануклеарний параліч, хвороба Нейманна-Піка та хвороба Піка. Додавання амілоїду-Д до первинної культури гіпокампу призводить до гіперфосфорилування ї та спареної спірально-нитко-подібної структури через індукцію активності ЗЗКЗВ, а потім розладу аксонного транспорту та нейронної загибелі (Ітапйогі та Оспіаа., у.
Віоспет 121:179-188,19971. 5ЗКЗВ преференційно відмічає сплетіння нейрофібрил та показана як активна о перед сплетінням і у нейронах у мозках при хворобі Альцгеймера. Рівні білюу ОЗКЗ є також збільшеними на 5095 « у тканині мозку від пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Далі, З5КЗр о фосфорилує піруват-дегідрогеназу, ключовий фермент у гліколітичному шляху обміну та попереджує перетворення пірувату в ацетил-Со-А |Нозпі еї « а! РМАБ 93:2719-2723,19961. Ацетил-Со-А є критичним стосовно синтезу ацетилхоліну, нейротрансмітер з Ге! когнітивними функціями. Відтак, інгібування ЗЗКЗ Д може мати корисну дію у прогресії, а також когнітивному дефіциті, асоційованими з хворобою Альцгеймера та іншими вищенаведеними хворобами. -
Хронічні та гострі нейродегенеративні хвороби.
Опосередкована фактором росту активація шляху обміну РІЗК /АКЇ, як показано, грає ключову роль у виживанні нейронів. Активація цього шляху обміну призводить до інгібування З5ЗКЗ Д. Нещодавні дослідження «
ІВнаї еї. аіІ., РМАЗ 97:11074-11079 (2000)) вказують, що активність СОЗКЗД є збільшеною у клітинній та тваринній З 70 моделі нейродегенерації, як-то церебральна ішемія або після втрати фактору росту. Наприклад, активна ділянка с фосфорилування є збільшеною у нейронів, уразливих стосовно апоптозу, тип загибелі клітин звичайно, можна :з» думати, відбувається при хронічних та гострих дегенеративних хворобах, як-то хвороба Альцгеймера, хвороба
Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Гентингтона та ВІЛ-деменція, ішемічний приступ та травма голови. Літій є нейрозахисником при інгібуванні апоптозу у клітинах та у тканині мозку при доза, що -1 395 призводять до інгібування ЗЗКЗ р. Відтак інгібітори 55КЗрД могли б бути корисними для зміни перебігу нейродегенеративних хвороб. се) Біполярні розлади (БР) їх Біполярні розлади характеризуються маніакальними приступами та депресивними приступами. Літій мав би бути використаним для лікування БР на основі його стабілізуючої дії на настрій. Недоліком літію є вузьке т» 20 терапевтичне вікно та небезпека передозування, що може викликати інтоксикацію літієм. Нещодавні виявлення, -ч що літій інгібує ЗЗКЗ при терапевтичних концентраціях, підвищило можливість того, що цей фермент представляє ключову ціль дії літію у тканині мозку |бФатрбоїїс еї аїЇ., Си. Віої. 6:1664-1668, 1996; Кіеїп та
Меп; РМАЗ 93:8455-8459,19961). Інгібування З5КЗВ може тому бути терапевтично релевантним у лікуванні БР а також у пацієнтів при хворобі Апьцгеймера, що мають афективні розлади. 59 Шизофренія
ГФ) КЗ залучено у каскади передачі сигналу багатьох клітинних процесів, особливо при нервовому розвитку. з ІКоліоузКу еї а (Ат У Рзуспіану 2000 Сап; 157(5):831-3)) знайшли, що рівні СЗКЗД на 4195 нижчі у пацієнтів з шизофренією, ніж у порівнюваних суб'єктів. Це дослідження вказує, що шизофренія залучає патологію во нейророзвитку та що анормальне регулювання З5КЗ може грати роль при шизофренії. Далі, зменшені рівні Д-катеніну доведені у пацієнтів, вияивляючих шизофренію |Соцег еї аі!., Мейгогерогі 9:1379-1383 (1998).
Діабет
Інсулін стимулює синтез глікогену у скелетних м'язах шляхом дефосфорилування та відтак активацією глікогсен-синтази. У станах відпочинку С5КЗ фосфорилує та інактивує глікоген-синтазу шляхом 65 дефосфорилування. 5ЗКЗ також зверхекспресується у м'язах з пацієнтів з діабетом типу І! (Мікоціїпа еї а).,
Оіарейфез 2000 Реб;49(2):263-71). Інгібування 5КЗ збільшує активність глікоген-синтази, зменшуючи тим рівні глюкози її перетворенням у глікоген. Інгібування С5КЗ може тому бути терапевтично релевантним у лікуванні діабету типу І та типу ІІ та діабетичної невропатії.
Втрата волосся
КЗ фосфорилує та розкладає р-катенін. Д-катенін є ефектором шляху обміну для синтезу кератоніну, стабілізація р-катеніну може збільшувати розвиток волосся. Миші, що експресують стабілізований Др-катенін мутацією ділянок, фосфорилованих О5КЗ, піддаються процесу типу нового морфогенезу волосся |заї еї а!., СеїЇ 1998 МОМ 25595 (5):605-14)). Нові фолікули утворюють сальні залози та дермальні сосочки, що звичайно створюються тільки при ембріогенезі. Відтак інгібування О5КЗ може забезпечувати лікування проти облисіння.
Пероральні контрацептиви
ІМідадагадпамап еї аї. (Віої Кергод 2000 дцп; 62 (6): 1647-54) доповілию, що СОЗКЗ багато у рухливому сперматозоїді у порівняні з нерухливим. Імуноцитохімією виявлено, що З5КЗ наявний у джгутиковій та передній частині голівки сперматозоїду. Це свідчить, що ЗЗКЗ може бути ключовим елемент, що лежить в основі ініціації рухливості у придатку яєчка та регулювання функції зрілого сперматозоїду. Інгібітори 55КЗ можуть бути 75 Корисними як контрацептиви для самців.
Об'єктом представленого винаходу є забезпечення сполуки з інгібувальною дією на З5КЗ, а також з гарною біозасвоюваністю. 1. Відповідно, представлений винахід стосується сполук формул Іа та Ір: я с та о по т ча де:
Р представляє 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані З незалежно з М, О та 5, з яких принаймні один атом є нітрогеном; «І в! представляє гідроген; б 22 та КЗ незалежно вибрано з групи: огалоген, нітро, С.валкіл, Совалкеніл, С» валкініл, 325 Со валкілСа вциклоалкіл, Со валкіларил, Со валкілгетероарил, СНО, Со валкілов", ОС. валкілОвВ", Су валкіле?, -
ОС. валкілОВ?, (СО)В7, (СО, О(СО)В7, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС». валкілціано, Совалкілціано, Сі валкілСО»В", Осі валкілСО2В,
О(СФОВ, ОС. валкілСОВ?, Су валкілСОВ?, МАЛО, Со валкілМА В, ОС. валкілМА В, Со валкілСОМА "В, «
ОСівалкілСОМе "В, Ос. валкілМЕ"(СО)ВУ, Со валкілМА(СО)ВУ, Со валкілМеЕ (СОМ? О(СсОМвІВ?, ПУ с МА'(СФООВ», Совалкіл(ЗвО2)Ме" В», ОС. валкіл(ЗО»)МВ" В», Со валкілМА(505)82, Ос. далкілМА (50), ч» Совалкіл(ЗО)МВ"В?, Ос. валкіл(ЗО)МА" ВУ, 5038", Со-валкілМА (302)МВИВ?, СовалкілМА (ЗОВ, " ОС валкілМв (ЗО), Осо. валкілЗО»В", Со-валкілЗО2Ви, Со658ОВ", ОС. валкілЗОВ" та група Х'ВЄ, де Х! дв представляє безпосередній Х представляє безпосередній зв'язок, 0, СОМ "88, 805МВУВО, 85058 або - МАВ; і причому 29 зчеплений з ВЕ, ВО, В! та В 7; со 27, ВУТа в "7, кожний незалежно, представляють гідроген або С. лалкіл; 28, ВО, В та "З представляють Су валкіл; ве 25 представляє феніл або 5-, 6- або 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, їз 50 вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути насиченою або ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, 6- або 7-ч-ленна гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним "ч насиченим або ненасиченим кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, ці феніл або гетероциклічна група можуть бути заміщеними одним або двома замісниками вибраними з МУ; т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 52 п дорівнює 0, 1, 2, З або 4;
ГФ) В" вибрано з групи: гідроген, Су.валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Со валкілСз вциклоалкіл, Со валкіларил, юю Со валкілгетероарил, Сі валкілмМв Во та 5- або б-членна гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути во заміщеною групою У;
В? вибрано з групи: гідроген, Су .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл, Со валкілсз вциклоалкіл, Со валкіларил,
Со валкілгетероарил та Сі-валкілмв "В 5; причому В" та ВЕ? можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; причому будь-який С /.далкіл, 65 Совалкеніл, Со. валкініл, Со валкілСз вциклоалкіл, Со.валкіларил; та Со валкілгетероарил, визначений для БК 2-К2У, може бути заміщеним одною або більше групами 7;
В" та В!» незалежно вибрані з групи: гідроген, Сі.далкіл та СовалкілСз вциклоалкіл, причому В" та Во можуть разом утворювати 5- або б-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою
ДЦ Є
МУ та 7 незалежно вибрано з групи: оксо, галоген, нітро, СМ, ОК, сС.далкіл, Совалкіларил,
Со валкілсз дциклоалкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС валкілюМв 517, МАВ!" сом!" Ме'ЯсСОоВ!!, О(СО)С. валкіл, (СО)С. валкіл,
Сокт6 (503)Мв'бв!!, 80о8в'б, вОовб, (СО)Су валкілМв 9817 ((805)С1 валкілМВ 9В!!, 5- або б-членна то гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, феніл та гетероарил, ці гетероциклічна група, феніл або гетероарил можуть, як варіант, бути заміщеними групою У;
М вибрано з групи: оксо, галоген, нітро, СМ, ов'єЄ. С. валкіл, Со валкіларил, Со валкілСз вциклоалкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, 75 ОоСсОоМмв'ЯВ!!, СОМ! МА'ЯСОвВ!, О(СО)С. валкіл, (СО)ОС. валкіл, СО, (805)МАВ 9!" 5Оо, 5ОВ8, (СО)С. валкілм 9817. (805)Су валкілМА ЗЕ", феніл, Со валкіларил та гетероарил, причому феніл,
Со валкіларил та гетероарил можуть бути, як ларил та гетероарил, причому феніл, Со валкіларил та гетероарил можуть бути, як варіант, заміщеними замісником, вибраним з групи: галоген, нітро, СМ, ОК 16. Сі далкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси та трифлуорметокси;
В'5 та КВ!" незалежно вибрані з групи: гідроген та С. валкіл, причому К 5 та В!" можуть разом утворювати 5- або 6б--ленну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5; як вільних основ або їх фармацевтично прийнятних солей.
Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано сполуки формул Іа та ІБ, де Р представляє б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два атоми нітрогену. с 29 Згідно з першим втіленням цього аспекту винаходу запропоновано сполуки формул Іа та Іб, де Р представляє (9 піридин.
Згідно з ще одним втіленням цього аспекту винаходу запропоновано сполуки формул Іа та ІБ, де Р представляє піримідин.
Згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано сполуки формули Іа. -
Згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано сполуки формул Іа та ІБ, де В? та КЗ «І незалежно вибрано з груп: о галоген, нітро, Совалкілгетероарил, трифлуорметил, Со валкілціано, «
Со валкілМ ВУ, Со валкілСОМА "ВУ, ОСо валкілМв В», Со валкілЗО2)МА "В та група Х'КЄ, де Х! представляє безпосередній зв'язок; РУ представляє 5-членну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, Ф вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути заміщеною одним або двома замісниками МУ, - переважно С. валккіл; т дорівнює 0, 1, 2; а п дорівнює 1 або 2.
Згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано сполуки формул Іа та ІБ, де В" незалежно вибрано з групи: гідроген, Сі.валил, Со валкілСз вциклоалкіл, Со валкіларил, Со. валкілгетероарил, «
Сі валкілмМв В 15 та 5- або б-членна гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, де вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; Б? вибрано но) с з групи: гідроген, Су валкіл; де В" та КЕ? можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклічну групу, хз що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, де вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; причому будь-який С валкіл, Со.валкіларил, визначений для К2-К,
Може бути заміщеним одною або більше групами 7; В"Я та В"? незалежно представляють С. валкіл, де -І КТЯ та в!5 можуть разом утворювати 5- або б-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше с гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5; 7 незалежно вибрано з групи: галоген, Сі. валкіл, СМ, МеВ; у вибрано з групи: Сі валкіл, Со валкіларил, МАЕ 9817, феніл, де феніл може бути, як варіант, заміщеним нітро та ве трифлуорметилом; В "З та ВЕ!" представляють Су валкіл, де В 5 та В!" можуть разом утворювати 5- або б-ч-ленну ї5» 20 гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5.
Згідно з ще одним аспектом представленого винаходу запропоновано сполуки формул Іа та ІБ, де Р
Що. представляє піридин; в" представляє гідроген; 2 представляє СМ; в представляє С овалкілю В; де
КА та во можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5. 59 Згідно з ще одним аспектом винаходу сполуки вибрано з групи:
ГФ) 2-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-І(2-(диметиламіно)етиліізонікотинамід;
ГФ 2-Гідрокси-3-4-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-Гідрокси-3-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)/карбоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-ілІ|-1Н-ізоїіндол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 60 2-Гідрокси-3-(6-(2-морфолін-4-ілетокси)піримідин-4-іл|І-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-15-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2--диметиламіно)етил|-М-метилнікотинаміду гідрохлорид; 2-Гідрокси-3-15-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонаміду гідрохлорид; 65 2-Гідрокси-3-І(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил;
2-Гідрокси-3-(5-(піролідин-1-ілметил)піридин-2-іл|-їН-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-Гідрокси-3-15-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)уметилІ|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-Гідрокси-3-15-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 3-(5-13-«Диметиламіно)піролідин-1-іл|Іметил)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-15-(4-метилпіперидин-1-іл)уметил)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-15-(4-фенілпіперазин-1-ілуметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-(5-(азетидин-1-ілметил)піридин-2-іл|-2-гідрокси-1Н-ізоіндол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-(5-(14-(2-нітро-4--трифлуорметил)фенілі|піперазин-1-іліуметил)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбоніт 70 РИл; 3-(5-Щ((2-Ціаноетил)(етил)аміно|метил/)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-(5-Щ(4-Хлорбензил)(метил)аміно|метил)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-(5-Щ(2-Фурилметил)(метил)аміно|метил/)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-(5-Іметил(феніл)аміно|метил)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-15-((З-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-(5-ЇЦиклогексил(метил)аміно|метил)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-Гідрокси-3-(5-(піперидин-1-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-5-(4-Метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; б-Хлор-3-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)сульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 3-І5-«Морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-2-іл|-5-нітро-1Н-індол-2-ол; 6-Бром-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олу гідрохлорид; 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-їН-індол-б6-карбонітрилу гідрохлорид; 5-Бром-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олу гідрохлорид; 5,6-Дибром-3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олу гідрохлорид; сч 3-Флуор-3-І5-«(«морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-2-оксоіндолін-б-карбонітрилу гідрохлорид; 3-5-(4-Бензилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; і) 2-Гідрокси-3-(5-(14-(З-метилбутил)піперазин-1-іл|ісульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-Гідрокси-3-15-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-ілІ)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; ї- зо 3-5-(4-Етилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 3-І5-«Морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5-піридин-3-іл-1Н-індол-2-ол; « 3-І5-«Морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5-тіен-2-іл- ЯІН-індол-2-олу гідрохлорид; «Е 5-(2-Фурил)-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олу гідрохлорид; 3-(3-Бром-5-((4-метилпіперазин-1-іл)сульфоніл|піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; Ме 3-І5-«Морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5-"трифлуорметил)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; М 2-Гідрокси-3-15-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-б6-карбонітрилу гідрохлорид;
М-((1-Етилпіролідин-2-іл)метил/і-6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)нікотинаміду гідрохлорид; 6-(2-Гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-1л)-М-(2-морфолін-4-ілетил)нікотинаміду гідрохлорид; 6-(2-Гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)-М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)нікотинаміду гідрохлорид; « 5-Нітро-3-15-((4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)карбоніл|Іпіридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; з с 3-(5-13-«Диметиламіно)піролідин-1-ілікарбоніл/піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; . М-(2--(Диметиламіно)-1-метилетил|-6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)нікотинаміду гідрохлорид; а 6-(2-Гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)-М-(2-піролідин-1 -ілетил)нікотинаміду фумарат; 3-5-(4-Метилпіперазин-1-іл)укарбоніл|піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу фумарат; 6-5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-З3-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)нікотинаміду фумарат; -І 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-метил-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонамід гідрохлорид; 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2--диметиламіно)етил|піридин-3-сульфонаміду фумарат; і, 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2--диметиламіно)етил|-М-етилпіридин-3-сульфонаміду фумарат; їх 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-К1-етилпіролідин-2-іл)уметил|Іпіридин-3-сульфонаміду фумарат; 2-Гідрокси-3-15-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу фумарат; о 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілсульфоніл)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил; "М 3-5-(4-Метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-5-(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 3-5-(4-Метилпіперазин-1-іл)сульфоніл|піридин-2-іл)-5-(1,3-тіазол-4-іл)-1Н-індол-2-олу фумарат; 3-5-((4-Метилпіперазин-1-іл)сульфоніл|піридин-2-іл)-5-(1,3-оксазол-5-іл)-1Н-індол-2-ол; 3-І5-«Морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид.
Нижченаведено визначення різних термінів, використаних у описі та формулі представленого винаходу.
Ф) Для запобігання неясності треба розуміти, що там, де у цьому описі групу охарактеризовано "вищезазначено"' ко або "визначено вище", вказана груп стосується першої появи та найширшого визначення а також кожного та усіх інших визначень для такої групи. во Для запобігання неясності треба розуміти, що у цьому описі "С д.д означає карбонову групу, що має 0, 1, 2,
З, 4,5 або 6 атоми карбону.
Для запобігання неясності треба розуміти, що у цьому описі "С 4.6 означає карбонову групу, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атоми карбону.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "алкіл" залучає алкіли з лінійним та розгалуженим 65 ланцюгом та ним може бути, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, і-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, і-пентил, трет-пентил, нео-пентил, н-гексил або і-гексил, трет-гексил.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "циклоалкіл" стосується, як варіант, заміщеної, насиченої циклічної вуглеводневої кільцевої системи. Термін "Сз єциклоалкіл" може стосуватися, але без обмеження, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу чи циклогексилу.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "алкіларил", залучає заміщені та не-заміщені алкіларили, які можуть бути заміщеними на алкілі та/або арилі та можуть представляти, але без обмеження, С о.валкіларил, бензил або етилфеніл.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "гетероарил" може бути моноциклічною гетероароматичною або дициклічною конденсованою з кільцем гетероароматичною групою. Приклади вказаного гетероарилу /о залучають, але без обмеження, піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піразоліл, бензофурил, індоліл, ізоіндоліл, бензимідазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл та триазоліл.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "алкеніл" залучає алкеніли з лінійним та розгалуженим ланцюгом, але посилання на індивідуальні алкеніли, як-то 2-бутеніл, є специфічними тільки для варіанту лінійного ланцюга. Термін "Со валкеніл, що має 2-6 атомів карбону та один або два подвійні зв'язки, може стосуватися, але без обмеження, вінілу, алілу, пропенілу, і-пропенілу, бутенілу, і-бутенілу, кротилу, пентенілу, і-пентенілу або гексенілу.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "алкініл" залучає алкініли з лінійним та розгалуженим ланцюгом, але посилання на індивідуальні алкініли, як-то 2-бутиніл, стосується тільки варіанту лінійного го ланцюга. Термін "Со-Св алкініл, що має 2-6 атомів карбону та один або два потрійні зв'язки, може стосуватися, але без обмеження етинілу, пропаргілу, бутинілу, і-бутинілу, пентинілу, і-пентинілу або гексинілу.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, з яких принаймні один атом вибрано з нітрогену" залучає, але без обмеження, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, сч ов Піримідил, піроліл, тіазоліл, імідазоліл.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, терміни "5- або б--ленна гетероциклічна група, що містить один і) або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, або "5-, 6- або 7-ч-ленна гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, яка може бути насиченою або ненасиченою" або "4-, 5-, 6- або 7--ленна гетероциклічна група, що містить один або більше гетероатомів, вибраних ї- зо незалежно з М, О та З" може стосуватися, але без обмеження, азепанілу, азитидинілу, імідазоллідинілу, імідазолінілу, морфолінілу, піперазинілу, піперидилу, піперидонілу, піразоллідинілу, піразолінілу, « піролідинілу, піролінілу, тетрагідропіранілу, тіоморфолінілу, фурилу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, «Е піразинілу, піразолілу, піридазинілу, піридилу, піримідилу, піролілу, тіазолілу, тієнілу, імідазолілу.
У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "5- або б-ч-ленне насичене або не-. насичене кільце, що Ме
Зв Містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5", залучає ароматичні, гетероароматичні кільця та М гетероциклічні кільця, що є насиченими або ненасиченими. Приклади таких гетероциклічних кілець залучають, але без обмеження фурил, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, тіазоліл, тієніл, імідазоліл, імідазолідиніл, імідазолініл, морфолініл, піперазиніл, піпери-дил, піперидоніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл, тетрагідропіраніл, « тіоморфолініл, феніл, циклогексил або циклопентил. з с У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один або . два атоми нітрогену" залучає, але без обмеження, піразиніл, піридазиніл, піридил або піримідил. а У цьому описі, якщо не визначено інакше, термін "5--ленна гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми атоми, вибрані незалежно з М, О та 5", залучає, але без обмеження, піразоліл, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, тієніл, фурил, імідазоліл, ізотіазоліл або ізоксазоліл. -І У випадку, де нижній індекс дорівнює 0, група, якої стосується нижній індекс, відсутня, тобто існує безпосередній зв'язок між групами. іс, У цьому описі, якщо не визначено інакше, галоген може представляти флуор, хлор, бром або йод. їх Представлений винахід стосується застосування сполук формули Іа та ІБ, які визначено вище, а також їх солей. Солі для застосування у фармацевтичних композиціях повинні бути фармацевтично прийнятними солями, о але інші солі можуть бути корисними у продукуванні сполук формули Іа та ІБ. "М Можна застосовувати органічні та неорганічні кислоти, отримуючи нетоксичні фармацевтично прийнятні солі сполук цього винаходу. Фармацевтично прийнятні солі залучають, але без обмеження гідрохлорид та фумарат.
Ці солі легко отримують засобами, відомими у рівні техніки.
Деякі сполуки формул Іа та ІБ можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- та 7-ізомери), і треба розуміти, що винахід охоплює усі такі оптичні, діастереоізомерні та геометричні ізомери.
Ф) В рамках представленого винаходу треба розуміти, що сполука формули Іа або її сіль може виявляти ка таутомерію, як показано у Фіг.1. Треба розуміти, що винахід охоплює будь-які таутомерні форми сполук формули
Іа та без обмеження будь-яку одну таутомерну форму з малюнків формул: 60 б5
5 що а
Фк де Р, В", В, ВУ, т та п визначено вище.
Об'єктом винаходу є забезпечення сполук формул Іа чи ІБ для терапевтичного застосування, особливо сполук, що є корисними для попередження та/або лікування станів, асоційованих з глікоген-синтазною кіназою-3 (о5КЗ3) у ссавців, включаючи людин. Особливо, сполук формул Іа чи ІБ, що виявляють селективну афінність с 725 стосовно ОЗК-3. Ге)
Фармацевтичні композиції
Згідно з одним аспектом представленого винаходу запропоновано фармацевтичні композиції, що містять сполуку формул Іа або Ір, як вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування у попередженні та/або лікуванні станів, асоційованих з глікоген-синтазною кіназою-3. - 30 Композиції можуть мати форму, придатну для перорального застосування, наприклад, таблетки, для «І парентеральної ін'єкції як стерильні розчин або суспензія. Загалом вищенаведені композиції можна отримати звичайним чином, застосовуючи фармацевтичні носії або розріджувачі. Придатною добовою дозою сполук М формули Іа або |Б у лікуванні ссавця, включаючи людину, є приблизно 0,01-250мг/кг маси тіла при пероральному Фу застосуванні та приблизно 0,001 до 25Омг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні. Типова добова доза 35 активних інгредієнтів варіює в широких межах та залежить від різних факторів, як-то обгрунтовані показання, - шлях застосування, вік, маса та стать пацієнта, її може визначити лікар.
Сполуку формули Іа або Ір, або її фармацевтично прийнятну сіль, можна використовувати на саму по собі але слід звичайно застосовувати у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль формул Іа чи Ір « (активний інгредієнт) є в асоціації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Залежно від режиму - 70 застосування, фармацевтична композиція може містити від 0,05 до 9995 (масова частка), наприклад, від 0,10 до с 5090 активного інгредієнту, усі проценти є процентами від загальної маси композиції. з» Розріджувач або носій залучає воду, водний поліетиленгліколь, магній карбонат, магній стеарат, тальк, цукор (як-то лактоза), пектин, декстрин, крохмаль, камедь трагаканту, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу або масло какао. 45 Композиція винаходу може бути у таблетках або придатній для ін'єкцій формі. Таблетка може додатково містити дезинтегратор та/або може бути покритою (наприклад, ентеросолюбільним покриттям, або покритою (Се) агентом для покриття, як-то гідроксипропілметилцелюлоза).
Винахід далі забезпечує спосіб отримання фармацевтичної композиції винаходу, який залучає змішування ве сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, які вищезазначено, з фармацевтично прийнятним «г» 20 розріджувачем або носієм.
Прикладом фармацевтичної композиції винаходу є придатний для ін'єкцій розчин, що містить сполуку тм винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, які визначено вище, та стерильну воду, а, якщо необхідно, натрій гідроксид або гідрохлоридну кислоту для доведення рН кінцевої композиції до рН 5, та, як варіант, сурфактант для поліпшення розчинності.
Рідкий розчин, що містить сполуку формули Іа або ІБ, або її сіль, розчиняють у воді. о з 60
Медичне застосування
Несподівано показано, що сполуки, визначені у представленому винаході, як вільні основи або їх фармацевтично прийнятні солі, є добре придатними для інгібування глікоген-синтазної кінази-3 (КЗ).
Відповідно, сполуки представленого винаходу, можна очікувати, будуть корисними у попередженні та/або 65 лікуванні станів, асоційованих з активністю глікоген-синтазної кінази-3, тобто сполуки можна використовувати для продукування інгібіторної дії з35КЗ у ссавців, включаючи людину, що потребує такого попередження та/або лікування. ОЗКЗ сильно експресується у центральній та периферійній нервовій системі та в інших тканинах.
Відтак, можна очікувати, що сполуки винаходу є добре придатними для попередження та/або лікування станів, асоційованих з глікоген-синтазною кіназою-3 у центральній та периферійній нервовій системі. Зокрема, сполуки винаходу, можна очікувати, будуть придатними для попередження та/або лікування станів, особливо асоційованих з деменцією, хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, лобово-скроневою деменцією типу
Паркінсона, комплекс деменції Паркінсона Гуама, ВІЛ-деменцією, хворобами з асоційованими патологіями сплетіння нейрофібрил та деменцією боксерів.
Інші стани вибирають з групи, в яку залучено бічний аміотрофічний склероз, корково-базальну дегенерацію, 7/0 биндром Дауна, хворобу Гентингтона, постенцефалітний паркінсонізм, прогресивний супрануклеарний параліч, хворобу Піка, хворобу Нейманна-Піка, інсульт, травму голови та інші хронічні нейродегенеративні хвороби, біполярну хворобу, афективні розлади, депресію, шизофренію, когнітивні розлади, втрату волосся та контрацептивне лікування.
Наступні стани вибрано з групи, що складається з передбожевільних станів, помірного погіршання пізнавальної здатності, асоційованого з віком погіршання пам'яті, асоційованої з віком нестачі пізнавальної здатності, погіршання пізнавальної здатності без деменції, помірної нестачі пізнавальної здатності, помірного нейрокогнітивного зниження, старечого безпам'ятства, погіршання пам'яті та погіршання пізнавальної здатності, судинної деменції, деменції з тільцями Леві та рогенетичної алопеції. Одне втілення винаходу стосується попередження та/або лікування деменції та хвороби Альцгеймера.
Доза, потрібна для терапевтичного або попереджувального лікування конкретної хвороби обов'язково змінюватиметься залежно від господаря, якого лікують, шляху застосування та суворості хвороби, що лікують.
Представлений винахід стосується також застосування сполук формул Іа чи ІБ, які визначено вище, у виробництві медикаменту для попередження та/або лікування станів, асоційованих з глікоген-синтазною кіназою-3. сч
Термін "терапія" також залучає "попередження", якщо не визначено інші специфічні показання. Терміни о "терапевтичний" та "терапевтично" слід розуміти відповідно.
Винахід також стосується способу попередження та/або лікування станів, асоційованих з глікоген-синтазною кіназою-3, що залучає застосування до ссавця, включаючи людину, що потребує такого попередження та/або лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формул Іа чи Ір, які визначено вище. ї- зо Немедичне застосування
На додаток до їх застосування у терапевтичній медицині сполуки формул Іа чи ІБ як вільні основи або їх « фармацевтично прийнятні солі, є також корисними як фармакологічний інструментарій у розробці та «Е стандартизації тест-систем іп мійго та іп мімо для оцінки дії інгібіторів на активність С5КЗ3 у лабораторних тварин, як-то коти, собаки, кролі, мали, щури та миші, як частини дослідження нових терапевтичних засобів. б»
Способи отримання ї-
Представлений винахід стосується також способів отримання сполук формули Іа або ІБ. При описі таких способів зрозуміло, що там, де прийнятно, треба додавати придатні захисні групи, а далі видаляти з різних реагентів та інтермедіатів відомим фахівцям з органічного синтезу чином. Звичайні способи застосування таких захисних груп, а також приклади придатних захисних груп, наприклад, описано у | Ргоїесіїме Сгоцрз у Огдапіс « зЗупіпевів", Т.М. Сгеепе, Р.С.М Му, УМіПеу-Іпіегесіепсе, Мем" Могк, 1999). з с Отримання інтермедіатів . Спосіб, де паю представляє галоген, КЗ, ВК", КР, 6, Х", п та т, якщо не визначено інакше, визначено вище, "» залучає, () галогенування сполуки формули ЇЇ, ш- . («е) «е шичаничннния щ» їз 50
Щ й п) де в2 представляє галоген, для отримання сполуки формули І, де паіо представляє галоген, наприклад, бром, хлор або йод, можна провадити ароматичним електрофільним заміщенням, застосовуючи придатний засіб 22 галогенування, як-то Вго, Сі», І», ІСІ, 5О»СІ» або інший придатний засіб галогенування, як-то М-бромсукцинімід У
Ф! прийнятному розчиннику, як-то ацетонітрил, оцтова кислота, НСі/етанол або вода, з придатною основою чи без неї, наприклад, ацетатом лужного металу, як-то натрій ацетат, при температурі реакції між -202С та кімнатною о температурою. (ї) перетворення сполуки формули ІМ, де паю представляє галоген, наприклад, бром або йод, для отримання 60 сполуки формули М, де Х! представляє безпосередній зв'язок, а З визначено вище, б5 ую - тро й яке можна провадити реакцією з придатним станум-реагентом, як-то триалкілстанум-В 59, наприклад, трибутилстанум-К?У у присутності придатного каталізатору, як-то біс(трифенілфосфін)паладій(ІЇ) хлорид, тетракістутрифенілфосфін)паладій(0) або біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) ацетат, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, ацетонітрил, толуол або М,М-диметилформамід та у температурних межах між 2590 та температурою кипіння під зворотним холодильником. Реакції можна сприяти присутністю тетраетиламоній 75 хлориду. (ії) відновлення сполуки формули МІ для отримання сполуки формули МІЇ, чо пічне о. с су (лу о яке можна провадити у придатному розчиннику, як-то толуол, тетрагідрофуран, діетилетер або суміш тетрагідрофурану та спирту, як--о метанол або етанол, у присутності придатного відновнику, як-то літій м зо борогідрид або натрій борогідрид та при температурі реакції між 09С та температурою кипіння під зворотним холодильником. « (ім) окиснення сполуки формули МІ! для отримання сполуки формули МІ, « (22) кчтпишшшищя - с с (пи, з яке можна провадити у придатному розчиннику, як-то хлороформ, тетрагідрофуран або піридин у присутності придатного окисненику, як-то хром (МІ) оксид або манган(ІМ) оксид, та при температурі реакції між 02С та «10026. (М) перетворення сполуки формули МІЇІ для отримання сполуки формули ІХ, -І се) чний ї . їз 50 "І й яке можна провадити у придатному розчиннику, як-то спирт, наприклад, метанол у присутності придатного
ГФ) реагенту, як-то тозилметил ізоціанід та придатної основи, як-то калій карбонат або натрій карбонат, при з температурі реакції між 02С та температурою кипіння під зворотним холодильником. (мі) перетворення сполуки формули Х для отримання сполуки формули ХІ, 60 б5 й то 5 п, яке можна провадити у придатному розчиннику, як-то карбон дисульфід у присутності придатних реагентів, як-то алюміній трихлорид та хлорацетилхлорид, при температурі реакції між 02С та температурою кипіння під зворотним холодильником. (мії) Перетворення сполуки формули ХІ для отримання сполуки формули ХІЇ,
палав чо що. (7 с з кю (8) яке можна провадити у придатному розчиннику, як-то толуол, діоксан або тетрагідрофуран у присутності придатного реагенту, як-то тіоформамід та придатної основи, як-то триалкіламін, наприклад, триетиламін, або калій карбонат та при температурі реакції між 252С та температурою кипіння під зворотним холодильником. (мії) перетворення сполуки формули ХІ для отримання сполуки формули ХІЇ, в. « чинни я «І і 7 (о) м. т 40 . - яке можна провадити у придатному розчиннику, як-то оцтова кислота, у присутності придатного реагенту, с як-то тіосацетамід, при температурі реакції між 2592 та температурою кипіння під зворотним холодильником. :з» (їх) перетворення сполуки формули ХІМ, де паю представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, у сполуку формули ХМ можна провадити
-І се) їз 50 . що о активацією кислотної функціональної групи у сполуці формули ХІМ, а) засобом галогенування, як-то тіонілхлорид або оксалілхлорид, у придатному розчиннику, як-то 60 метиленхлорид, хлороформ або толуол, або застосовуючи реагент без добавок, реакція може відбуватися при температурі між 02С та «802С, з наступною реакцією з прийнятним аміном КВ? МН у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, толуол або ацетонітрил, з придатною основою чи без неї, як-то карбонат або гідроксид лужного металу, лужно-земельного металу, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій гідроксид, або алкіламіновою основою, як-то триетиламін, реакція може відбуватися бо при температурі між -202С та -802С, або
Б) придатним сполучальним реагентом, як-то 1,3-діізопропілкарбодіїмід, 1-33--(диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіїміду гідрохлорцц, 1,3-дициклогексилкарбодіїмід,
О-(бензотриазол-і-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафлуорборат,
О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат, 1,1-карбонілдіїмідазол або
О-(7-азабензотриазол-1нл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат, де реакції можна сприяти додаванням /1-гідроксибензотриазолу гідрату, у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид,
М,М-диметилформамід або тетрагідрофуран, реакція може відбуватися при температурі між 4209 та -1302С, а потім додаванням прийнятного аміну Е"В?МН, при температурі реакції між -202С та н1302С. (С) перетворення сполуки формули ХМІ, де паіо представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, у сполуку формули ХМ можна провадити о зілля іігінічрічтитьшрь- . - . А 5 Ге реакцією з прийнятним аміном К"К?МН у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, толуол або ацетонітрил, з придатною основою чи без неї, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, (о) натрій гідроксид або калій гідроксид або алкіламіновою основою, як-то триетиламін, реакція може відбуватися при температурі між -202С; та 48090. (хі) Перетворення сполуки формули ХМІЇ, де паіо представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, у ча зо сполуку формули ХМІІЇ можна провадити « ' « (22) і нпнніннвн я шнониія пили 35 . м. 40 . ! - с сг, чи) "з активацією сульфонової кислотної функціональної групи у сполуці формули ХМІЇ придатним галогенувальним " реагентом, як-то тіонілхлорид або фосфороксихлорид у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, ацетонітрил або толуол, та. можна додавати сульфолан як співрозчинник для полегшення реакції. Каталітична кількість М,М-диметилацетаміду може прискорювати реакцію, реакція може відбуватися при - температурі між 09С та 1202С, а потім реакцією з прийнятним заміщеним аміном Б 'ВУМН у придатному со розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, толуол або ацетонітрил, з придатною основою чи без неї, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій гідроксид, або алкіламіновою ве основою, як-то триетиламін, реакція може відбуватися при температурі між -202С та 8096. їх 20 (хі) перетворення сполуки формули ХІХ, де паіо представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, що а КЗ представляє гідроген або галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, у сполуку формули ХМІ На можна провадити
Й о І ння й іме) 60 65 реакцією з прийнятним аміном КЕ? МН у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, толуол або ацетонітрил, з придатною основою чи без неї, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат,
натрій гідроксид або калій гідроксид, або алкіламіновою основою, як-то триетиламін, реакція може відбуватися при температурі між -202С; та 48090. (хії) реакцію сполуки формули ХХ, де пао представляє галоген, у сполуку формули ХХІ можна провадити ові зів швіни щі - реакцією з прийнятним аміном БЕ 7БОМН у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, ацетонітрил або М,М-диметилформамід, з придатною основою чи без неї, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій гідроксид, або алкіламіновою основою, як-то триетиламін, реакція може відбуватися при температурі між 02С та 412096. (хім) реакцію сполуки формули ХХІЇ, де паю представляє галоген, наприклад, флуор хлор, бром, у сполуку формули ХХІЇЇ можна провадити с й
З (8) нини й « хо) акт) з . - А й (22) реакцією з прийнятним реагентом КОН у придатному розчиннику, як-то ацетонітрил, метиленхлорид,
Зо хлороформ, толуол або М,М-диметилформамід, у присутності придатної основи, як-то натрій карбонат, калій о карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид, калій гідроксид або натрій гідрид, або алкіламіновою основою, як-то триетиламін, реакція може відбуватися при температурі між 02С та 8026. (ху) Перетворення сполуки формули ХХІМ, де паю представляє галоген, наприклад, флуор, хлор, бром, у « сполуку формули ХХМ можна провадити "ЧУ - с - и? чі - і жриці чані се) щ» ' їз 50 7 ах гу реагуванням сполуки формули ХХІМ з прийнятним аміном В 7ВОМН у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, ацетонітрил або М,М-диметилформамід, з придатною основою чи без неї, як-то
ГФ) натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій гідроксид або, алкіламіновою
Ге основою, як-то триетиламін або, макропористою полісти-рольною аніонообмінною смолою, як-то МР-Карбонат або, перехресно зчеплений полістирол-ко-дивінілбензол, як-то РоО-діїззопропілетиламін, та реакція може во відбуватися при температурі між 02С та 412026. (хмї) реагування сполуки формули ХХМІ, де К 7? представляє С /валкіл, а паю представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, зі сполукою формули С (де БК? та т визначено вище, наприклад, сполук формул І, М, ІХ, ХІЇ або ХІІІ), отримуючи сполуку формули ХХМІЇ, б5
- -- ж можна провадити у прийнятному розчиннику, як-то етер, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичний вуглеводневий розчинник, як-то толуол або диполярний апротон-ний розчинник, як-то
М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид, реакція може відбуватися при температурі між -109С та 15096.
Реакцію переважно провадять у присутності основи. Придатною основою може бути органічний амін, як-то піридин, 2,б6-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін, діазадицикло/5,4,0ундец-7-ен, тетраметилгуанідин або карбонат або гідроксид лужного металу або лужно-земельного металу, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій с гідроксид. Альтернативно, такою основою може бути гідрид лужного металу, як-то натрій гідрид, або амід лужного металу або лужно-земельного металу, як-то натрій амід, натрій біс(триметилсиліл)амід, калій амід або о калій біс(триметилсиліл)амід. . ї- ля їй « ще - б г ие " ча ; ча
І - с з» сит, і, КУТИ, п (хуїї) реагування сполуки формули ХХУ, де паю представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, зі сполукою формули С (де БК? та т визначено вище, наприклад, сполукою формул І, М, ЇХ, ХІЇ або ХІЇ), -І отримуючи сполуку формули ХХМІІЇ, можна провадити у прийнятному розчиннику, як-то етер, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичний вуглеводневий розчинник, як-то толуол або диполярний со апротонний розчинник, як-то М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин-2-он або ї» диметилсульфоксид, реакція може відбуватися при температурі між -102С та 150960,
Реакцію переважно провадять у присутності основи. Придатною основою може бути органічний амін, як-то ве піридин, 2,б6-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін, "М діазадициклої|5,4,0ундец-7-ен, тетраметилгуанідин або карбонат або гідроксид лужного металу або лужно-земельного металу, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій гідроксид. Альтернативно, такою основою може бути гідрид лужного металу, як-то натрій гідрид, або лужного ов металу або амід лужно-земельного металу, як-то натрій амід, натрій біс(триметилсиліл)амід, калій амід або калій біс(триметилсиліл)амід.
Ф) Способи отримання кінцевих продуктів ка Іншим об'єктом винаходу є способи а, Б, с, й та є отримання сполук загальних формул Іа та ІБ, де На представляє галоген, Р, В", В2, ВУ, В, ВУ, т та п, якщо не визначено інакше, визначено вище, та їх солей. 60 Ці способи залучають: а) реагування сполуки формули В (ХМ, ХМІ, ХМІПа, ХХІ, ХХІЇЇ), де І! представляє відщеплювану групу, як-то галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, зі сполукою формули С (наприклад, сполуками формул ІП, М, ІХ, ХІЇ,
ХІІ); де В", В2 та т визначено вище, отримуючи сполуку формули Іа; б5 к. г
М ; . з ся ж а с о
Реакцію способу можна провадити у прийнятному розчиннику, як-то етер, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичний вуглеводневий розчинник, як-то толуол або ди-полярний апротонний розчинник, як-то
М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид, реакція може відбуватися при температурі між -109Стан150260.
Реакцію переважно провадять у присутності основи. Придатною основою може бути органічний амін, як-то піридин, 2,б-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін, діазадициклої|5,4,0ундец-7-ен, тетраметилгуанідин або карбонат або гідроксид лужного металу або лужно-земельного металу, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій гідроксид. Альтернативно, такою основою може бути гідрид лужного металу, як-то натрій гідрид, або лужного металу або амід лужно-земельного металу, як-то натрій амід, натрій біс(триметилсиліл)амід, калій амід або Ге
Калій біс(триметилсиліл)амід. Коли бажано, для отримання солі вільну основу можна обробляти кислотою, як-то о гідрогалогенід, як-то гідрогенхлорид, або карбоновою кислотою, як-то фумарова кислота, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, діетилетер, метанол, етанол, хлороформ або метиленхлорид, або їх суміші, реакція може відбуватися між -302С до 5020.
Б) реагування сполуки формули ХХУ, де Ппаіо представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, зі - сполукою формули С (наприклад, сполукою формул І, М, ЇХ, ХІЇ, ХІІ); де К!, Б? та т визначено вище); « отримуючи сполуку формули Іа; « й (о) і -
І! : т ч - с - а . .- 15 т, Са ай ш- ! . ,
Реакцію способу Б можна провадити у прийнятному розчиннику, як-то етер, наприклад, тетрагідрофуран або со 1,4-діоксан, ароматичний вуглеводневий розчинник, як-то толуол, або диполярний апротонний розчинник, як-то їз М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид, реакція може відбуватися при температурі між -102С та 15020. ве Реакцію переважно провадять у присутності основи. Такою основою може бути органічний амін, як-то
І піридин, 2,б6-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін, діазадициклої|5,4,0ундец-7-ен, тетраметилгуанідин або карбонат або гідроксид лужного металу або лужно-земельного металу, як-то натрій карбонат, калій карбонат, кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій
Гідроксид. Альтернативно, такою основою може бути гідрид лужного металу, як-то натрій гідрид, лужного металу або амід лужноземельного металу, як-то натрій амід, натрій біс(триметилсиліл)амід, калій амід або калій (Ф) біс(триметилсиліл)амід. М-оксид можна видалити, застосовуючи придатний реагент, як-то фосфортрихлорид, у ко придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, толуол або етилацетат, реакція може відбуватися при температурі між 02С та 410096. 60 Коли бажано, для отримання солі вільну основу можна обробляти кислотою, як-то гідрогалогенід, як-то гідрогенхлорид, або карбонова кислота, як-то фумарова кислота у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, діетилетер, метанол, етанол, хлороформ або метиленхлорид, або їх суміші, реакція може відбуватися між -302С та 45090, с) реагування сполуки формули ХХМІЇ, де Б 7 представляє С 1валкіл, з прийнятним аміном НУК 185, 65 отримуючи сполуку формули Іа;
прод , .
Реакцію способу с можна провадити: ї) реакцією сполуки формули ХХМІЇ з прийнятним аміном Е7ВОМН у придатному розчиннику, як-то бензол, метиленхлорид, хлороформ, толуол або ацетонітрил у присутності придатного реагенту, як-то триметилалюміній, при температурі реакції між 02С та температурою кипіння під зворотним холодильником або, ї) реакцією сполуки формули ХХМІЇ з прийнятним аміном В 7ВОМН без розчиннику або у придатному розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, толуол або ацетонітрил, з придатною основою чи без неї, як-то с карбонат або гідроксид лужного металу, лужно-земельного металу, як-то натрій карбонат, калій карбонат, о кальцій карбонат, натрій гідроксид або калій гідроксид, або алкіламіном, як-то триетиламін, реакція може відбуватися при температурі між -202С та 15096.
Коли бажано для отримання солі вільну основу можна обробляти кислотою, як-то гідрогалогенід, як-то гідрогенхлорид, або карбонова кислота, як-то фумарова кислота, у придатному розчиннику, як-то о тетрагідрофуран, діетилетер, метанол, етанол, хлороформ або метиленхлорид, або їх суміші, реакція може « відбуватися між -302С та 45090, а) відновленням М-оксиду у сполуці формули ХХМІІЇ, отримуючи сполуку формули Іа; « . й й сід . (о)
В і: ж ше ЩЕ я ї- : о. гені. йо і 2 с ук й
Г "З г и? 7 "Б і ' й : -І се) і чі ль й ве М-оксид можна відновлювати, застосовуючи придатний реагент, як--о фосфортрихлорид, у придатному "м розчиннику, як-то метиленхлорид, хлороформ, толуол або етилацетат, реакція може відбуватися при температурі між 02 та 410026.
Коли бажано, для отримання солі вільну основу можна обробляти кислотою, як-то гідрогалогенід, як-то бв Гідрогенхлорид, або карбонова кислота, як-то фумарова кислота, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, діетилетер, метанол, етанол, хлороформ або метиленхлорид або суміші їх, реакція може
Ф) відбуватися між -302С до 45096, ко е) флуорування сполуки формули Іа, отримуючи сполуку формули Ір; 60 б5 ре: пох
В ня нини линии щі по ш-
Реакцію способу є можна провадити у прийнятному розчиннику, як-то етер, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, або їх суміші у присутності придатного реагенту флуорування, як-то 1-флуор-2,4,6-триметилпіридиній трифлат. та придатної основи, як-то н-бутиллітій або натрій біс(триметилсиліл)амід, при температурі реакції між -402С та 48020.
Коли бажано, для отримання солі вільну основу можна обробляти кислотою, як-то гідрогалогенід, як-то гідрогенхлорид, або карбонова кислота, як-то фумарова кислота, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, діетилетер, метанол, етанол, хлороформ або метиленхлорид, або їх суміші, реакція може відбуватися між -302С до 45096,
Інтермедіати
Представлений винахід стосується також нових інтермедіатів та застосування цих інтермедіатів при Га отриманні сполук формул Іа та ІЮ, що визначено вище.
Згідно з одним аспектом винаходу інтермедіатом є сполука формули ХХМ о ча « « (22) ту і - де паю представляє галоген; Б З вибрано з групи: галоген, нітро, С. валкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС. валкілМ" В», Су валкілціано,
Со валкілСОМА "В, Со. валкіл(ЗО2)МВ"Р», Со валкілМ" Ве та група Х'ВЄ, де Х! представляє безпосередній « 70 Зв'язок, О, СОМ "ВУ, 802МАУВО, 8028! або МАВ; В", ВУ та В!?, кожний незалежно, представляють (З с гідроген або С. залкіл; 8, КО, в"! та "З представляють С одалкіл; КУ представляє феніл або 5-, 6- або є 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, ця "» гетероциклічна група може бути насиченою або ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, 6- або 7-ч-ленна гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим
Кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, та ці феніл або гетероциклічна група можуть бути -| заміщеними одним або двома замісниками, вибраними з Му; а 29 зчеплений з 8, ВО, 8! та ВУ, со Згідно з одним втіленням цього аспекту запропоновано сполуки формули ХХМ, де В З представляє
С. валкілюв" В»; а п дорівнює 1. т У згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки: ьч 250 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)метил)|-4-метилпіперазин; . 2-Хлор-5-(морфолін-4-ілметил)піридин 1-оксид; і 2-Хлор-5-(піролідин-1-ілметил)піридин 1-оксид; 1-(6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил)|-4-метил-1,4-діазепан; 2-Хлор-5-((4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметил|піридин 1-оксид; 1-(6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил|-М,М-диметилпіролідин-3-амін;
ГФ) 2-Хлор-5-((4-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин 1-оксид; 1-(6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метилі|-4-фенілпіперазин; по 1-(6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил/і-4-(2-нітро-4--трифлуорметил)феніл|піперазин; 3-І(6б-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил)(етил)аміно|пропаннітрил; 60 М-(4-Хлорбензил)-М-|(б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил)|-М-метиламін;
М-Кб-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метилі|-М-(2-фурилметил)-М-метиламін;
М-Кб-ХлоР-1-оксидопіридин-3-іл)метил|-М-метил-М-феніламін; 5-(азетидин-1-ілметил)-2-хлорпіридин 1-оксид; 2-Хлор-5-((З-метилпіперидин-1-іл)метил|піридин 1-оксид; бо М-Кб-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил|-М-циклогексил-М-метиламін;
2-Хлор-5-(піперидин-1-ілметил)піридин 1-оксид; як вільні основи або їх солі.
Згідно з ще одним аспектом представленого винаходу інтермедіатом є сполука формули В (ХМ, ХМІІІ, ХМ Ша,
ХХІ, ХХІ!) 1 -й де Р представляє 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані 7/5 незалежно з М, О та 5, з яких принаймні один атом вибрано з нітрогену, а | представляє відщеплювану групу, як-то галоген, наприклад, флуор, хлор або бром; де КЗ вибрано з групи: галоген, нітро, С. валкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, Ос) валкілМв" В»,
Со валкілціано, СовалкілСОМВ "Ве, Со валкіл(ЗО2)МВ"Р?, Со валкілМА"В? та груп ХВЄ, де Х! представляє безпосередній зв'язок, 0, СОМ "8, 5025МВУВО, 8058!! або МЕ"2В'З; В", ВУ та "2, кожний незалежно, 2 представляють гідроген або Сі залкіл; ВЕУ, ВО, в! та ВЗ представляють Солалкіл; КЗ? представляє феніл або 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути насиченою або ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, 6- або 7-ч-ленна гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим сч кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, та ці феніл або гетероциклічна група можуть бути заміщеними одним або двома замісниками, вибраними з Му; а КЗ зчеплений з 8, ВО, В та ВЗ, о
Згідно з одним втіленням цього аспекту запропоновано сполуки формули В (ХМ, ХМІ, ХМІШа, ХХІ, ХХІ), де Р представляє піридинове або піримідинове кільце, а Ї! представляє відщеплювану групу, як-то галоген, наприклад, хлор; де ЕЗ вибрано з Со валкілСОМЕ "В, Со валкіл(ЗО»)МВ" В та Со валкілМ В; п дорівнює 1. м.
Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки: 2-Хлор-М-(2-диметиламіно)етиліізонікотинамід; З 1--2-Хлорізонікотиноїл)-4-метилпіперазин; «І б-Хлор-М-(2-(диметиламіно)етил|-М-метилнікотинамід; 4-2-(6-Хлорпіримідин-4-іл)уокси|етилуморфолін; Ф 1-Бензил-4-((б-хлорпіридин-3-іл)сульфоніл|піперазин; - 1-К6-Хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|-4-(З-метилбутил)піперазин; 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)сульфоніл|-4-ізопропілпіперазин; 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)-4-етилпіперазин; « 1-(5-Бром-6-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|-4-метилпіперазин; 6-Хлор-М-метил-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонамід; - с б-Хлор-М-(2-(диметиламіно)етил|піридин-3-сульфонамід; ч б-Хлор-М-(2-(диметиламіно)етил|-М-етилпіридин-3-сульфонамід; ,» б-Хлор-М-(1-етилпіролідин-2-іл)уметил|піридин-3-сульфонамід; 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|-4-метил-1,4-діазепан; 4-(6-Хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)морфолін; як вільні основи або їх солі. -і Згідно з ще одним аспектом винаходу інтермедіатом є сполука формули С (І, М, ЇХ, ХІЇ, ХП) і, ' щ» їз 50 о що і де В! представляє гідроген; КБ? вибрано з групи: галоген, нітро, С. валкіл, флуорметил, дифлуорметил, о трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС. валкілМ" В», Со валкілціано, ко Со валкілСОМА "В, Со. валкіл(ЗО2)МВ"Р», Со валкілМ" Ве та група Х'ВЄ, де Х! представляє безпосередній зв'язок, ОО, СОМ "В8, 50259, 8058!! або МА"? З; В", КУТа КК"? кожний незалежно, представляють 60 гідроген або С. залкіл; 8, КО, в"! та "З представляють С одалкіл; КУ представляє феніл або 5-, 6- або 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути насиченою чи ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, 6- або 7-членна гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, та ці феніл або гетероциклічна група можуть бути б5 заміщеними одним або двома замісниками, вибраними з Му; а 29 зчеплений з 8, ВО, В! та ВУ,
Згідно з одним втіленням цього аспекту запропоновано сполуки формули С (І, М, ЇХ, ХІИЇ, ХІІ), дев! представляє гідроген; 2 вибрано з групи: галоген та група Х'ВУ, де Х! представляє безпосередній зв'язок; В. 9 представляє 5- або б--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М,
ОО та З; т дорівнює 1 або 2.
Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки: 5,6-Дибром-1,3-дигідроіндол-2-он; 5-Піридин-3З-іл-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-Тієн-2-іл-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 70 5-(2-Фурил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-(1,3-Оксазол-5-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-(1,3-Тіазол-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 5-(2-Метил-1,3-тіазол-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; як вільні основи або їх солі.
Згідно з ще одним аспектом винаходу інтермедіатом є сполука формули ХХМІЇ с (8) ча зо ахмв « де В! представляє гідроген; КБ? вибрано з групи: галоген, нітро, С. валкіл, флуорметил, дифлуорметил, « трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС. валкілмМ "В, Со валкілціано, Ге»! зв Со валкілСОМА "В, Со валкіл(ЗО2)МВ" Р», Со валкілМ "В? та група Х'ВЄ, де Х' представляє безпосередній ча зв'язок, ОО, СОМ "В8, 50259, 8058!! або МА"? З; В", КУТа КК"? кожний незалежно, представляють гідроген або С. залкіл; 8, КО, в"! та "З представляють С одалкіл; КУ представляє феніл або 5-, 6- або 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, ця « гетероциклічна група може бути насиченою чи ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, 6- або 7-членна гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б-членним насиченим або ненасиченим /-- с кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, та ці феніл або гетероциклічна група можуть бути з» заміщеними одним або двома замісниками, вибраними з Му; а 29 зчеплений з 8, ВО, В! та ВУ, " Згідно з одним втіленням цього аспекту запропоновано сполуки формули ХХМІЇ, де 2! представляє гідроген; 22 вибрано з групи: нітро та ціано; т дорівнює 1.
Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки: ш- Етил 6-(2-гідрокси-5-нітро-1 Н-індол-З-іл)нікотинат;
Ге) Етил 6-(2-гідрокси-5-ціано-1 Н-індол-З-іл)нікотинат; як вільні основи або їх солі. о Згідно з ще одним аспектом винаходу інтермедіатом є сполука формули ХХМІЇ
Ії щ» -4 "у -
Ф) іме) 60 бо де К' представляє гідроген; Б? вибрано з групи: галоген, нітро, Сі.валкіл, флуорметил, дифлуорметил,
трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС. валкілмМ "В, Со валкілціано,
Со валкілСОМА "В, Со. валкіл(ЗО2)МВ" Р», Со валкілМ В? та група Х'В?, де Х! представляє безпосередній зв'язок, ОО, СОМ "88, 802МвУВо, 8058!! або МВ; В", ВУ та К!?, кожний незалежно, представляють 2 гідроген або Су залкіл; КУ, ВО, В"! та КЗ представляють С одалкіл; КУ представляє феніл або 5-, 6- або 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути насиченою чи ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, 6- або 7-членна гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, та ці феніл або гетероциклічна група можуть бути то заміщеними одним або двома замісниками, вибраними з Му; а 29 зчеплений з КЗ, ВО, В В та ВУ,
Згідно з одним втіленням цього аспекту запропоновано сполуки формули ХХМІЇЇ, де КЕ! представляє гідроген;
В2 представляє групу Х КЗ, де Х! представляє безпосередній зв'язок; Б 9 представляє 5- або б-членну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5; т дорівнює 1
Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки: 3-І5-«(Морфолін-4-іл метил )-1-оксидопіридин-2-іл|-5-піридин-З3-іл-1Н-ізоіндол-2-ол; 3-І5-«(Морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-5-тієн-2-іл-ІН-індол-2-ол; 5-(2-Фурил)-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-1Н-індол-2-ол; як вільні основи або їх солі.
Згідно з ще одним аспектом запропоновано сполуки: 5-(Гідроксиметил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 2-Оксоіндолін-5-карбальдегід; 5-(Хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; як вільні основи або їх солі. сч
Згідно з одним аспектом винаходу запропоновано застосування сполук будь-якої з формул ХХУ; В (ХМ, ХМ,
ХМУШа, ХХІ, ХХ); С (ПІ, М, ІХ, ХІІ, ХП); ХХМІЇ; ХХМІЇЇ; для отримання сполук формул Іа чи ІБ. о
Робочі приклади
Винахід ілюстровано, але без обмеження, наступними прикладами, якщо не визначено інакше: () температуру представлено у градусах Цельсія (С); операції провадять при кімнатній температурі, тобто ї-
Зо при температурі у межах 18-25; (ї) вихід представлено тільки для ілюстрації та не обов'язково він може бути отриманим належним З способом; отримання повторюють якщо потрібно більше матеріалу; «Її (її) при наявності дані ЯМР мають форму дельта-значень у частках на мільйон (млн.") відносно розчиннику б або відносно тетраметилсилану (ТМ5) як внутрішнього стандарту; (їм) хімічні символи мають їх звичайні значення; використовують одиниці та символи 51; - (М) співвідношення розчинників представлено як об'ємні частки (М/М); та (мі) мас-спектри: де вказано, іонізацію здійснюють як хімічну іонізацію (ХІ), електронним ударом (ЕУ), бомбардуванням швидкими атомами (БША) або електророзпиленням (ЕР) якщо не визначено інакше; « представлено значення для т/г; загалом, представлено тільки вихідну масу іонів.
Приклад 1 - с 2-Хлор-М-(2--диметиламіно)етиліізонікотинамід ч До розчину 2-хлорізонікотинової кислоти (0,50 г, З,17ммоль) у М,М-диметилформамід (20мл) додають є» 1,1-карбонілдіїмідазол (0,565г, 3,4Уммоль). Розчин гріють при 709С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають М,М-диметилетан-1,2-діамін (0,31г, 3,49ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють у вакуумі та залишок очищають на - колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНуз(водн.), (90:10:11) як елюент, отримуючи
Ге) 4Омг (5,796 виходу) потрібної сполуки як безбарвне масло: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,51 (а, У-5Гц, 1Н), 7,68 (в, 71), 7,56 (аа, 9-51ГЦ, 1Н), 6,92-7,08 (рг 85, 1Н), 3,58-3,48 (т, 2Н), 2,59-2,52 (т, 2Н), 2,28 (в, 6 Н); те МС (Т8Р) т/2 228(М 1). т» 20 Приклад 2 . 1--2-Хлорізонікотиноїл)-4-метилпіперазин і Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 1, застосовуючи 2-хлорізонікотинову кислоту та 1-метилпіперазин. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц.
МНз(водн.), (100:10:1) як елюент, отримуючи потрібну сполуку як безбарвне масло. Вихід: 6895: "Н ЯМР (СОСІз, 40ОМГцЦ) 5 8,51 (а, 9-5ГЦ, 1Н), 7,57 (в, 1Н), 7,43 (аа, оО-51ГуЦ, 1 Н), 3,66-3,58 (т, 2Н), 3,28-3,21 (т, 2Н),
Ф) 2,41-2,34 (т, 2Н), 2,30-2,24 (т, 2Н), 2,20 (в, ЗН); МС (Т5Р) т/2 240 (М 1). ка Приклад З б-Хлор-М-(2-(диметиламіно)етил|-М-метилнікотинамід во До розчину М,М,М'-триметилетилендіаміну (1,0г, ТОммоль) та триетиламіну (2,0г, 20ммоль) у метиленхлориді (25мл) додають б-хлорнікотинілхлорид (1,7г, ТОммоль) у метиленхлориді (5Омл) при кімнатній температурі. Після 2 годин при кімнатній температурі розчинник видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між 2М водним розчином МаонН та метиленхлоридом. Поєднані екстракти сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи 2,бг сирого продукту. Залишок очищають на колонці з силікагелем, б5 застосовуючи ацетонітрил/триетиламін, (90:10) як елюент, отримуючи 2,1г (8770 виходу) потрібної сполуки як ярко-жовте масло: "Н ЯМР (ДМСО-аб, 400МГц) 5 8,62 (4, 9У-2Гц, 1), 8,06 (да, У-8,2Гц, 1), 7,76 (а, У-8Гц,
1Н)У, 7,76 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 3,70 (в, 1Н), 3,19 (а, 9-19ГЦ, 1Н), 2,64 (8, 1Н), 2,51 (в, 1Н), 2,37 (в, ЗН), 2,13 (85, ЗН), МС (Т5Р) т/г2 242 (М"1).
Приклад 4 4-2-(6-Хлорпіримідин-4-іл)іокс|етилуморфолін
До розчину М-(2-гідроксіетил)морфоліну (1,09г, 8,27ммоль) у М,М-диметилформаміді (мл) порціями додають натрій гідрид (0,364г, 9,1Оммоль, 6095 дисперсія у маслі) та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години та протягом 1,5 годин при температурі 452С. Зеленуватий розчин додають краплями до розчину 4,6-дихлорпіримідину (3,0г, 20,1ммоль) у М,М-диметилформаміді (бмл), розчинник видаляють у вакуумі та 70 залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічний шар сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи етилацетат як елюент, отримуючи 1,17г (5896 виходу) потрібної сполуки як жовте масло: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 5 8,57 (в, 1Н), 6,80 (в, 1Н), 4,53 (І, 9-6Гц, 2Н), 3,72 (Її, 9-5Гц, 4Н), 2,77 (ї, 9-6Гц, 2Н), 2,55 (і, У-4Гц, 4Н), С ЯМР (СОСІ», 100МГц) 5 170,0, 160,7, 158,1,108,0, 66,9, 64,6, 571, 53,9, МС (ЕР) т/з2 244 (М'1). 19 Приклад 5 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)метил)-4-метилпіперазин
До суспензії 2-хлор-5-«хлорметил)піридину (0,971г, 5,99ммоль) в ацетонітрилі (5бОмл) додають розчин
М-метилпіперазину (1,20г, 12,0ммоль) в ацетонітрилі, а потім калій карбонат (0,83г, 5,99ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години та протягом 1,5 годин при температурі 4520. Отриманий жовтий розчин кип'ятять під зворотним холодильником протягом 40 хвилин. Суміші дають охолонути протягом 10 хвилин і розчинник видаляють у вакуумі, а залишок розподіляють між водою, Масі (насич.) та етилацетатом. Водний шар ще екстрагують етилацетатом. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи 1,0г (7495 виходу) потрібної сполуки як жовте масло: "Н ЯМР (СОСІЗз, 400МГЦ) 5 сч ов 8,31 (а, У-2Гу, 1Н), 7,65 (да, У-8,2Гу, 1Н), 7,29 (ад, У-8ГЦ, 1Н), 3,49 (в, 2Н), 2,46 (Бг в, 8Н), 2,28 (в, ЗН), Зб яЯМР о (СОСІз, 100МГЦ) 5 150,2, 150,1, 139,5, 132,8, 124,0, 59,2, 55,0, 53,0, 46,0, МС (ЕР) т/: 226 (М"1).
Приклад 6 2-Хлор-5-(морфолін-4-ілметил)піридин М-оксид
Суміш 2-хлор-5-(хлорметил)піридин 1-оксиду (1,1б6г, 6б,52ммоль; описано (|(ТШеу, 9. МУ. ей аг, 54. 14 Нейегосусіїс Спет. 1979,16,3331), морфоліну (1,14г, 13,0ммоль), та калій карбонату (0,90г, 6,52ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 72 годин. Розчинник видаляють у вакуумі З та залишок очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/етанол, (9:11) якелюент, що дає 121г «Ж (8196 виходу) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт: темп.пл. 72-742С; "ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 б 8,34 (в, 1Н), 7,39 (4, У-8Гц, 1Н), 7,16 (да, 9У-8,2Гц, 1Н), 3,65 (ї, У-5Гц, 4Н), 3,40 (в, 2Н), 2,40 (і, 2-4Гц, 4Н); С ЯМР (СОСІз100МГу) 5 140,4 (бБг), 135,9, 126,6, 126,6, 66,8, 59,2, 53,4; МС (ЕР) т/2 229 (М"1). -
Приклад 7 6-Хлор-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонамід
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі З, застосовуючи 2-піролідин-1-іл-етиламін та « б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид (описано Маедеїї, С. еї аіЇ. Неїм. Спіт. Асіа). 1938,21,1746-1750). Очистка на - т0 колонці з силікагелем, застосовуючи етилацетат/триетиламін, (9:11) як елюент, дає потрібну сполуку. Вихід: с 9890: "ІН ЯМР: (СОСІз, 400МГц) 5 8,79 (9, 9-2Гц, їн), 8,05 (ад, 9-8, У Гу, 1), 7,42 (4, 9-9Гц, МН), 3,00 (ї, ;» 9-6Гц, 2Н), 2,50 (ї, 9У-6Гц, 2Н), 2,33 (т, 4Н), 1,67 (т, 4Н); "СЯМР (СОСІЗ,100МГц) 5 155,7, 148,8, 137,8, 1361, 125,0, 54,1, 53,9, 41,6, 23,9; МС (Т5Р) т/з2 290 (М 1).
Приклад 8 - І 2-Хлор-5-(піролідин-1-ілметил)піридин 1-оксид
До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридин 1-оксиду (477мг, 2,68ммоль; описано ТПШеу, 9. МУ. еї аї, 9. ї-о Неїйегосусіїс Спет. 1979,16, 3331) в ацетонітрилі (1Омл) додають піролідин (381мг, 5,3бммоль), та реакційну
ЧК» суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють, та залишок розчиняють у 2М
НС (водн.) та промивають етилацетатом. Водний шар підлужують до рН 8 Мансо»з (насич), та суміш е екстрагують чотири рази етилацетатом. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та "і розчинник випарюють, отримуючи 0,4Зг (7595 виходу) потрібної сполуки як червоне масло: "Н ЯМР (СОСІ», 40ОМГц) 5 8,37 (а, 9-1Гу, 1), 7,44 (а, о-8Гу, 1), 7,23 (аа, 9-8,2ГЦ, 1), 3,57 (в, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н); 73С ЯМР (СОСІЗ,100МГц) 5 140,1, 139,9, 137,2, 126,4, 126,4, 56,4, 54,0, 23,5; МС (ЕВ8) т/2 213 (М 1). 52 Приклад 9
ГФ) 1-(6-Хлор-1 -оксидопіридин-3-іл)метил!-4-метил-1,4-діазепан
До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридин 1-оксиду (94Омг, 5,28ммоль; описано ТПШеу, 9. МУ. еї аї, 9. о Неїйегосусіїс Спет. 1979,16,333Ї) в ацетонітрилі (ЗОмл) додають М-метилгомопіперазин (1,21г, 10,бммоль), та калій карбонат (73Омг, 5,28ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3,5 діб. 60 Розчинник видаляють у вакуумі, та залишок розподіляють між розсолом та етилацетатом. Водний шар екстрагують ще двома порціями етилацетату та одною порцією тетрагідрофурану. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом, та випарюють, отримуючи 0,8бг (6495 виходу) потрібної сполуки як оранжеве масло: ІН яЯМР (ацетон-4б6, 400ОМГц) 5 8,30 (аа, о-2Гуц, 1), 7,60 (а, 9-8Гц, 1), 7,29 (аа, о-8, в5 2ГЦ, 1Н), 3,65 (в, 2Н), 2,74-2,69 (т, АН), 2,62-2,54 (т, АН), 2,29 (в, ЗН), 1,81-1,75 (т, 2Н); МС (ЕР) т/2 256 (М7--1).
Наступні приклади, 10-11, отримують як описано у прикладі 9:
Приклад 10 2-Хлор-5-((4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметил|піридин.. 1-оксид
Вихідний матеріал: 4-(1-піролідиніл)піперидин. Вихід: 9396: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,33 (а, 9-1Гц, МН), тА (а, о-8ГгЦ, 1), 7,21 (ад, 0-82ГЦ, 1Н), 3,41 (в, 2Н), 2,83-2,78 (т, 2Н), 2,58-2,53 (т, 4Н), 2,15-2,00 (т, ЗН), 1,88-1,83 (т, 2Н), 1,81-1,75 (т, 4Н), 1,61-1,53 (т, 2Н); МС (ЕР) т/2 296 (М 1).
Приклад 11 1-(6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил|-М,М-диметилпіролідин-3-амін
Вихідний матеріал: 3-(диметиламіно)піролідин. Вихід: 6796: "Н ЯМР (ацетон-аб, 400МГц) 5 8,28 (а, 9-1Гц, 70 1н), 7,60 (а, 9-8Гц, 1), 7,27 (ад, 9У-8,2Гц, 1Н), 3,66-3,53 (т, 2Н), 2,76-2,63 (т, 2Н), 2,58-2,50 (т, 1Н), 2,А43-2,35 (т, 1Н), 2,24-2,21 (т, 1Н), 2,12 (в, 6Н), 1,96-1,89 (т, 1Н), 1,74-1,64 (т, 1Н); МС (ЕР) т/2 256 (М'-1).
Приклад 12 2-Хлор-5-((4-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин 1-оксид
До розчину 2-хлор-5-(хлорметил)піридин 1-оксиду (222мг, 1,25ммоль; описано ТПШеу, 9. МУ. еї аї, 9.
Неїйегосусіїс Спет. 1979,16,333)) у тетрагідрофурані (2мл) додають розчин 4-метилпіперидині (247мг, 2,49ммоль) у тетрагідрофурані (1,5мл), каталітичну кількість калій йодиду та МР-Карбонат (2,55ммоль/г, 1,47г, 3,74ммоль). Суміш обережно перемішують при кімнатній температурі протягом одного тижня. Суміш фільтрують (поліетиленовий фільтр 20мкм) та кульки промивають кількома порціями метиленхлориду. Фільтрат промивають натрій гідрокарбонат (водн. насич.), сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють, отримуючи сирий продукт як очищають хроматографією на колонці, застосовуючи хлороформ/етанол, (95:5) як елюент, отримуючи 168мг (5695 виходу) потрібної сполуки як жовте масло: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,37 (4, 9У-1ГЦ, 13, 7,41 (а, о-8гц, 1), 7,20 (аа, 9-8,2ГЦ, 1Н), 3,41 (в, 2Н), 2,80-2,75 (т, 2Н), 2,00 (а 9-12, 2Гц, 2Н), 1,63-1,58 (т, 2Н), 1,45-1,30 (т, 1Н), 1,22 (т, 2Н), 0,92 (ад, 9-6Гц, ЗН); МО (ЕР) т/2 241 (М"1). с
Приклад 13 1-(6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил|-4-фенілпіперазин о
РБЗ-Діізопропілетиламін (З3,54ммоль/г, 0,4г, 1,4Оммоль) промивають тетрагідрофураном та додають 2-хлор-5-(хлорметил)піридин 1-оксид (100мг, 0,5бммоль; описано |ТШеу, 9. МУ. еї аїЇ, 9. Нейегосусіс Спет. 1979,16,333)), а потім тетрагідрофуран (мл). Розчин 1-фенілпіперазину (182мг, 1,12ммоль) у тетрагідрофурані ча зо (мл) та каталітичну кількість калій йодиду додають і суміш обережно перемішують (100г/хвилин) при кімнатній температурі протягом одного тижня. РоБ-ізоціанат (1,7бммоль/г, 0,80г, 1,40Оммоль) промивають « тетрагідрофураном та додають до суміші з додаванням тетрагідрофурану (Імл). Суспензію обережно «г перемішують (100г/хвилин) при кімнатній температурі протягом 19 годин. Суспензію фільтрують (поліетиленовий фільтр 2О0мкм) та смолу промивають метиленхлоридом, тетрагідрофураном та етанолом. Летючі продукти Ме) зв5 видаляють у вакуумі та залишок суспендують у 1:1-суміші тетрагідрофурану та етанолу (8мл) з наступним ї- додаванням М-етил-М,М-дізопропіламіну (5Омкл, О0,28ммоль). Суміш додають до Ре-Тіофенолу (1,35ммоль/г, 0,21г, О,28ммоль) та МР-Карбонату (3,20ммоль/г, 9Омг, 0,28ммоль), що попередньо набрякли у тетрагідрофурані.
Суміш перемішують (100г/хвилин) при кімнатній температурі протягом ночі з наступним фільтруванням. Смолу промивають метиленхлоридом, тетрагідрофураном та етанолом та фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи « 420 А41мг (8395 виходу) потрібної сполуки: ТН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,42 (в, 1Н), 7,45 (а, 9-8Гц, 1), 7,30-7,26 І с (т, 2Н), 7,25-7,21 (т, 1Н), 6,95-6,90 (т, 2Н), 6,89-6,85 (т, 1Н), 3,51 (в, 2Н), 3,22-3,18 (т, 4Н), 2,65-2,60 « (т, 4Н); МС (ЕР) т/» 304 (М"-1). ,» Наступні приклади, 14-19, отримують як описано у прикладі 13:
Приклад 14 1-К6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил)і-4-(2-нітро-4--тоифлуорметил)феніл|піперазин - Вихідний матеріал: 1-(2-нітро-4-(трифлуорметил)феніл|піперазин. Вихід: 10095: "Н ЯМР: (СОСІз, 400МГц) 5 со 8,43 (а, 9-1Гу, 71н), 8,06 (а, 0-2Гц, їн), 7,68 (аа, 2-92гГц, їн), 7,45 (а, о-8Гц, тн), 7,19 (аа, 9-8,2Гц, 1Н), 7,16 (а, 9-9Гц, 1Н), 3,54 (в, 2Н), 3,18 (І, У-5Гц, 4Н), 2,64 (ї, 9-5Гц, 4Н); МС (ЕР) т/2 417 (М"1). шк Приклад 15 «г» 20 3-((6-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил|(етил)аміно)пропаннітрил -ч Вихідний матеріал: З-(етиламіно)пропіонітрил. Вихід: 8290: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,35 (а, У-1Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-8Гц, 1), 7,32 (ад, 9-9 1ГцЦ, 1Н), 3,60 (в, 2Н), 2,82 (5 9-1Гц, 2Н), 2,60 (а, 9-7Гц, 2Н), 2,47 (6
У-7Гц, 2Н), 1,07 (ї, 9-7Гц, ЗН); МО (ЕР) т/2 240 (М 1).
Приклад 16
М-К4-Хлорбензил)-М-|(б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил|-М-метиламін
Ф) Вихідний матеріал: н-хлор-М-метилбензиламін. Вихід: 10090: ІН ЯМ (СОСІЗУудДМСО-ав, 7:1, 400МГц) 5 8,39 іме) (в, 1), 7,46 (аа, 9-81Гу, 1), 7,34-7,26 (т, 4Н), 7,24-7,20 (т, 1Н), 3,54 (й, 92-2ГЦ, 2Н), 3,45 (в, 2Н), 2,20 (а, 9-2Гц, ЗН); МС (ЕР) т/2 297 (М"1). бо Приклад 17
М-Кб-Хлор-1-оксіїідопіридин-З-іл'їметил|-М-(2-фурилметил)-М-метиламін
Вихідний матеріал: М-метилфурфуриламін. Вихід: 7190: "ЯН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,37 (4, 9У-1Гуц, 1Н), 7,43 (а, о-8Ггц, їн), 7,39 (аа, 9-2,1гц, 1), 7,22 (аа, 0-8,2Гц, 1), 6,34 (ад, 9-32ГЦ, 1Н), 6,22,6,20 (т, 1Н), 3,61 (8, 2Н), 3,46. (в, 2Н), 2,26 (в, ЗН); МС (ЕР) т/:2 253 (ММ). бо Приклад 18
М-Кб-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил|-М-метил-М-феніламін
Вихідний матеріал: М-метиланілін. Вихід: 100905: ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,26 (а, 9-1Гц, 1Н), 7,42 (са,
У8ГЦ, 1), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,10-7,06 (т, 1Н), 6,81-6,75 (т, 71Н), 6,71-6,67 (т, 2Н), 4,45 (в, 2Н), 3,02 (8, ЗН); МС (ЕР) т/» 249 (М" 1).
Приклад 19 5-(азетидин-1-ілметил )-2-хлорпіридин 1-оксид
Вихідний матеріал: азетидин. Вихід: 10095: МС (ЕР) т/з 199 (М -1).
Приклад 20 2-Хлор-5-((З-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин 1-оксид
РБЗ-Діізопропілетиламін (З3,54ммоль/г, 0,4г, 1,4Оммоль) промивають тетрагідрофураном та додають 2-хлор-5-(хлорметил)піридин 1-оксид (100мг, 0,5бммоль; описано |ТШеу, 9. МУ. еї аїЇ, 9. Нейегосусіс Спет. 1979,16,333)), а потім тетрагідрофуран (мл). Розчин З-метилпіперидину у тетрагідрофурані (1,5мл) та каталітичну кількість калій йодиду додають та суміш обережно перемішують (8Ог/хвилин) при кімнатній температурі протягом 5 діб. Ро-ізоціанат (1,10ммоль/г, 1,27г, 14Оммоль) промивають тетрагідрофураном та 72 додають до суміші з наступним додаванням тетрагідрофурану (2мл). Суспензію обережно перемішують (в8Ог/хвилин) при кімнатній температурі протягом ночі. М-Етил-М,М-діізопропіламін (5Омкл, 0,28ммоль) та
МР-Карбонат (2,55ммоль/г, 0,66бг, 1,6вммоль) додають та змішують і обережно перемішують протягом 24 годин.
Суміш фільтрують (поліетиленовий фільтр 20мкм) та смолу промивають метиленхлоридом. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи 138мг (99965 виходу) потрібної сполуки: МС (ЕР) т/2 241 (М 1).
Наступні приклади, 21-22, отримують як описано у прикладі 20:
Приклад 21
М-Кб-Хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил|-М-циклогексил-М-метиламін
Вихідний матеріал: М-метилциклогексиламін. Вихід: 9690: МО (ЕР) т/2 255 (М'1).
Приклад 22 сч 29 2-Хлор-5-(піперидин-1-ілметил)піридин 1-оксид Ге)
Вихідний матеріал: піперидин: МС (ЕР) т/2 227 (М"--1)
Приклад 23 5,6-Дибром-1,3-дигідроіндол-2-он М 6-Бромоксіїндол (0,168г, О,вммоль) розчиняють у оцтову кислоту (4мл) та перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. М-Бромсукцинімід (0,14г, О0,бммоль) додають та жовту реакційну суміш перемішують (Ж протягом З годин при температурі довкілля. Суміш виливають на лід та утворений осад збирають фільтруванням « та сушать у вакуумі, отримуючи 0,192г (8395 виходу) потрібної сполуки як білий твердий продукт: "НН ЯМР (ДМОО-авб, 400МГц) 5 10,61 (в, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,14 (в, 1Н), 3,52 (в, 2Н). (22)
Приклад 24 ч- 1-Бензил-4-((б-хлорпіридин-3-іл)сульфоніл|піперазин
До розчину бензилпіперазину (0,45мл, 2,59ммоль) у метиленхлориді (15мл), охолодженому на льодяній бані, додають повільно б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид (0,50г, 2,3бммоль; описано |Маедеїї, С. еї аЇ. Нем. Спіт.
АсіаІ. 1938, 21,1746-17501), розчинений у метиленхлориді (1Омл). Реакційну суміш перемішують протягом 30 « хвилин та утворений білий осад фільтрують та промивають метиленхлоридом та водою, що дає після сушки Ше) с О,68г (82956 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-46, 400МГц) 5 8,70 (4, 9У-3Гц, 1Н), 8,14 (да, У-8,3ГЦ, ч 1), 7,76 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 7,50-7,43 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, ЗН), 4,23 (рг 85, 2Н), 3,79-3,63 (т, 2Н), 3,45-3,18 » (т, 2Н), 3,11-2,96 (т, 2Н), 2,96-2,81 (т, 2Н); МС (ЕР) т/з2 352 (М 1).
Приклад 25 1-К6-Хлорпіридин-3-іл)сульфоніл|-4-(З-метилбутил)піперазин - До розчину 1-(З-метилбутил)піперазину (0,41г, 2,60ммоль; описано (Матапе, Т. еї аіЇ. Спет. Рпапгт. Виї. со 1993,41,148-1551) у метиленхлориді (1бмл) охолодженому на льодяній бані додають повільно б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид (0,50г, 2,3бммоль; описано |Маедеїї, С. еї а). Неїм Спіт. Асіа|. ї- 1938,21,1746-17501), розчинений у метиленхлориді (1Омл). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин та їз 50 додають розчин 595 НСЇІ (водн.) (ЗОмл) та фази розділяють. Водний шар підлужують насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату до рН 9 та суміш екстрагують метиленхлоридом. Органічні шари поєднують, сушать "м безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, що дає б5Омг (8395 виходу) потрібної сполуки як білий твердий продукт: ТН яЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,75 (а, 9-2Гц, тн), 7,97 (аа, 9-82Гц, 1), 7,51 (а,
У-8ГЦ, 71), 3,33-3,05 (т, 4Н), 2,86-2,29 (т, 6Н), 1,66-1,50 (т, 1Н), 1,5-128 (т, 2Н), 0,88 (а, 9-7Гц, 6Н); 22 МО (ЕР) т/х 332 (М" 1).
ГФ) Приклад 26 т 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)усульфонал/)|-4-ізопропілпіперазин
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 25, застосовуючи М-ізопропілпіперазин та во б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид |описано Маедеїї, С. еї а). Неїм. Спіт. АсіаЇ. 1938,21, 1746-1750). Вихід: 8995: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,73 (а, 9-3Гц, 1), 7,96 (да, 9-8,3Гуц, 1Н), 7,48 (4, У-8ГуЦ, 1Н), 3,12-3,01 (т, 4Н), 2,76-2,63 (т, 1Н), 2,63-2,54 (т, 4Н), 0,99 (а, 9У-7Гц, 6Н); С ЯМР (СОСІЗ, 100МГц) 5 156,1, 149,3, 138,2, 131,7, 125,0, 54,8, 48,0, 46,7, 18,7; МО (ЕР) т/2 304 (М 1).
Приклад 27 6Е 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)-4-етилпіперазин
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 25, застосовуючи М-етилпіперазин та б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид (описано Маедеїі, С. еї аі. Нем. Спіт. Асіа!. 1938, 21,1746-1750). Вихід:83905: "Н
ЯМР: (СОСІз, 400МГц) 5 8,75 (а, 9-3Гу, 1), 7,97 (аа, о-8,3Ггц, 1), 7,50 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 3,16-3,06 (т, 4Н), 2,60-2,46 (т, 4Н), 2,42 (4, 9-7Гц, 2Н), 1,04 (5 9-7Гц, ЗН); ЗС ЯМР (СОСІЗ, 100МГц) 5 155,8, 148,9, 137,8, 131,3, 124,7, 51,9, 51,6, 46,0, 11,9; МС (ЕР) т/2 290 (М"-1).
Приклад 28 1-К5-Бром-6-хлорпіридин-3-іл)усульфонал|)|-4-метилпіперазин
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 3, застосовуючи 1-метилпіперазин та 5-бром-6-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид. Вихід: 9196: "ЯН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,59 (а, У-2Гц, 1Н), 7,67 то (а, 9-2Гц, 1Н), 3,08-3,01 (т, 4Н), 2,43 (6 9-5Гц, 4Н), 2,22 (в, ЗН); С ЯМР (СОСІз, 100МГц) 5 155,5, 146,8, 141,2, 132,7, 121,4, 54,2, 46,3, 46,1.
Приклад 29 6-Хлор-М-метил-М-(2-піролідин1-ілетил)піридин-3-сульфонамід
До розчину б-хлорпіридин-З-сульфонілхлориду (63бмг, Зммоль; описано |Маедеїї, С. еї аЇ. Нем, СпПіт.
АсіаІ. 1938,21,1746-1750)Ї) у метиленхлориді (1Омл) додають краплями метил-(2-піролідин-1-ілетил)амін (З84мг,
Зммоль; описано |). Атег. Спет. бос. 1955, 77, 3632-3634Ї), розчинений у метиленхлориді (1Омл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, а потім екстрагують водною НОЇ (3905). Кислотний водний шар підлужують насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату та екстрагують метиленхлоридом.
Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та випарюють у вакуумі, отримуючи 0,75г (8095 виходу) потрібної сполуки: МС (ЕР) т/2 304 (М 1).
Приклад 30 б-Хлор-М-(2--(диметиламіно)етил|піридин-3-сульфонамід
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 29, застосовуючи 6б-хлорпіридин-З-сульфонілхлорид та су
М,М-диметилетан-1,2-діамін. Вихід: 7295: МС (ЕР) т/з2 264 (М'-1).
Приклад 31 і) б-Хлор-М-(2-"диметиламіно)етил|-М-етилпіридин-3-сульфонамід
До розчину М-етил-М,М-диметилетан-1,2-діамін (0,б2мл, 44ммоль) у метиленхлориді (1Омл) додають б-хлорпіридин-3-сульфонілхлорид (0,85г, 4ммоль; описано (|Маедеїї, С. ей а). Неїм. Сппіт. АсіаЇ. 1938, |р- 21,1746-17501)), розчинений у метиленхлориді (1Омл) краплями. Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, а потім екстрагують водною НС (595). Кислотний водний шар підлужують т насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату та екстрагують метиленхлоридом. Органічну фазу сушать «Ж безводним натрій сульфатом та випарюють у вакуумі, отримуючи 0,7г (6095 виходу) потрібної сполуки: МС (ЕР)
Н (22) т/2 292 (М 1).
Приклад 32 - б-Хлор-М-(1-етилпіролідин-2-іліметил|піридин-3-сульфонамід
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 31, застосовуючи (1-етилпіролідин-2-іл)уметиламін. Вихід: 5ВОЮ: МС (ЕР) т/2 304 (М 1). «
Приклад 33 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)-4-метил-1,4-діазепан З с Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 31, застосовуючи 1-метилгомопіперазин. Вихід: 6090: МС "з (ЕР) т/2 290 (М 1). " Приклад 34 4-(6-Хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|Іморфолін
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 31, застосовуючи морфолін. Сирий продукт очищають на - колонці з силікагелем, застосовуючи гептан/етилацетат, (1:1) як елюент: Вихід: 6090: МС (ЕР) т/2 263 (М 1). (се) Приклад 35
Етил 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-ізоіндол-З-іл)нікотинат ве До охолодженого розчину 5-нітрооксіндолу (5,27г, 29,б6ммоль) у М,М-диметиламіді (ХОмл) додають натрій т» 20 гідрид (1,4г, Збммоль) протягом 5 хвилин при 02С. Після 10 хвилин при 09 додають краплями б-хлорнікотинової ще кислоти етиловий естер (5,0г, 26,9ммоль) та реакційну суміш гріють до 1359С протягом 45 хвилин. Суміш розбавляють водою (200мл) та насиченим МН АСІ (водн.) (10О0мл). Утворений осад фільтрують та промивають водою, метанолом, етилацетатом та діетилетером. Залишок зелено-жовтого твердого продукту сушать,
Отримуючи 4,1г (4796 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-аб6, ЗООМГцЦ) 5 14,57 (8, 1Н), 11,24 (в, 1Н), 8,73 (в, 1Н), 8,26 (в, 1), 8,10 (а, 0-9Гц, 1), 7,92 (а, ю9-8Гц, їн), 7,67 (а, о-9гц, тн), 7,03 (а, 9-оГц, (Ф, 1Н),4,31 (а, 9-7Гц, 2Н), 1,32 (ї, 9-7Гц, ЗН). ка Приклад 36
Етил 6-(2-гідрокси-5-ціано-1Н-індол-З3-іл)нікотинат 60 До розчину 5-ціанооксіндолу (ЗбОмг, 2,27ммоль) у М,М-диметилформаміді (бмл) додають натрій гідрид (106бмг, 4,41ммоль). Зеленувату реакційну суміш перемішують протягом 50 хвилин і додають б-хлорнікотинової кислоти етиловий естер (З35Омг, 1,89ммоль), розчинений у М,М-диметилформаміді (5мл). Реакційну суміш гріють при 1102 протягом ЗО хвилин та воду (5Омл) і насичений водний розчин хлориду амонію (20мл) додають, а потім екстрагують етилацетатом. Фази розділяють та органічна фаза містить потрібну сполуку як осад, що 65 Відфільтровують. Розчинник концентрують у вакуумі та осаджується додатковий продукт, що фільтрують, отримуючи загалом 200мг (3495 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-а6, ЗООМГц) 5 14,50 (Бг в, 1Н),
11,00 (8, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 7,95 (в, 2Н), 7,80 (в, 1Н), 7,48 (в, 1Н), 6,954 -7ГЦ, 1Н), 4,50-4,15 (т, 2Н), 1,32 (ї, 9-7Гц, ЗН).
Приклад 37 5-Піридин-3З-іл-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суміш 5-бромоксіїндолу (0,95г, 4,48ммоль), З-(три-н-бутилстаніл)піридин (1,65г, 4,48ммоль), тетраетил амоній хлорид (2,23г, 13,4ммоль) та біс(трифенілфосфін паладій(І!) хлорид (0,16г, 0,22ммоль) в ацетонітрилі (20мл) гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури довкілля суміш розбавляють хлороформом (100мл) та додають розчин калій флуориду (10905, 7/0 25Омл). Суміш фільтрують через броунмілерит та шари розділяють. Органічний шар сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі Залишок очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/етанол, (50:1) як елюент, що дає 165мг (1895 виходу) потрібної сполуки як білий твердий продукт: /Н
ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц) 5 9,64 (рг 8, 1), 7,97 (а, 9У-2Гу, 1), 7,66 (аа, 9У-51Гц, 1), 7,21-7,10 (т, 1Н), 6,73 (в, 1Н), 6,73-6,65 (т, 1Н), 6,65-6,54 (т, 1Н), 6,08 (а, 9-8Гц, 1Н), 2,69 (в, 2Н); МО (ЕР) т/2 211 (М 1).
Приклад 38 5-Тіен-2-іл-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 37, застосовуючи 5-бромоксіндол та три-н-бутил(2-тієніл)станум: МС (ЕР) т/2 216 (М 1).
Приклад 39 5-(2-Фурил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 37, застосовуючи 5-бромоксіндол та три-н-бутил(2-фурил)станум: МС (ЕР) т/2 200 (М 1).
Приклад 40 5-(гідроксиметил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он с
До охолодженої льодом суміші метил 2-оксоіндолін-5о-карбоксилату (0,57, 2,бммоль) У суміші (9 тетрагідрофуран/етанол (15:0,Змл) додають літій борогідрид (115мг, 5,2ммоль) одною порцією. Після ЗО хвилин ще порцію літій борогідриду (10Омг, 4,5ммоль) додають та реакційний розчин перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі. Третю порцію літій борогідриду (200мг, 92ммоль) та етанол (0,Змл) додають та реакційний розчин перемішують протягом 14 годин при кімнатній температурі. Реакцію гасять водою (1Омл) та - водним насиченим розчином амоній хлориду (ЗОмл) та екстрагують етилацетатом. Поєднані органічні фази -«ф сушать безводним натрій сульфатом та випарюють у вакуумі. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи метиленхлорид/метанол, (10:1) як елюент, отримуючи 140мг (3395 виходу) потрібної сполуки: /Н т
ЯМР (ДМСО-а6, ЗООМГЦ) 5 10,3 (рг 85, 1), 7,14 (в, 1Н), 7,09 (а, 9-8Гуц, тн), 6,74 (а, 0-8Гц, 1), 503(5 ЙДЩщФ
У-6ГЦ, 1Н), 4,41 (7, 9-6Гц, 2Н), 3,44 (в, 2Н). м
Приклад 41 2-оксоіндолін-5-карбальдегід
Хром(МІ) оксид (240мг, 2,4ммоль) додають до охолодженого льодом піридину (Змл), в отриману жовту суспензію додають додатково піридин (2мл) та 5-(гідроксиметил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он (13Омг, О,8ммоль), « дю розчинений у піридині (Змл). Реакцію гасять після 15 хвилин додаванням води (5Омл) та екстрагують - етилацетатом. Органічні фази сушать безводним натрій сульфатом та випарюють у вакуумі. Сирий продукт с очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи метиленхлорид/метанол, (10:1) як елюент, отримуючи бОмг :з» (4695 виходу) потрібної сполуки.
Приклад 42 15 5-(1,3-Оксазол-5-іл|-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он -1 Суміш 2-оксоіндолін-о-карбальдегіду (бОмг, 0,3вммоль), тозилметилізоціаніду (145мг, 0,75ммоль) та калій карбонату (10Змг, 0,75ммоль) у метанолі (20мл) гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником се) протягом 2 годин. Суміш концентрують у вакуумі та розбавляють водним насиченим розчином натрій їх гідрокарбонату та екстрагують метиленхлоридом. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та випарюють у вакуумі. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи гептан/етилацетат, ве (1:4) як елюент, отримуючи 40мг (5395 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-46, ЗООМГц) 5 10,54. (Бе в, "м 1Н), 8,36 (Бг в, 1Н), 7,64-7,44 (т, ЗН), 6,89 (а, У-8Гц, 1Н), 3,54 (рг 5, 2Н).
Приклад 43 5-«Хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
До суміші алюміній трихлориду (17г, 128ммоль) та хлорасетилхлориду (Зг, 2,65ммоль) у карбон дисульфіді (40мл) додають оксііндол (2,73г, 20,5ммоль) та суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним (Ф) холодильником протягом 3,5 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та обережно гасять ко охолодженою водою (5Омл), гашену реакційну суміш перемішують протягом 2 годин та утворений осад фільтрують та промивають два рази водою. Твердий продукт сушать, отримуючи 2,Зг (5395 виходу) потрібної бо сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-а6, ЗООМГц) 5 10,82 (рг 8, 1), 7,87 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 6,92 (4, У-8Гц, 1Н), 5,08 (5, 2Н), 3,57 (в, 2Н).
Приклад 44 5-(1,3-Тіазол-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суспензію 5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (63Омг, Зммоль), тіоформаміду (ЗОмл, ЗОммоль; 65 описано |). Мед. Спет. 1995, 858-8681) та триетиламіну (0,42мл, Зммоль) у діоксані гріють при 110922 протягом З годин. Додатково додають 5 тіоформамід (1Омл, 1Оммоль) та реакційну суміш перемішують при 1109 протягом
2 годин. Це поєднують з новою . партією, починаючи з 23Омг 5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону та поєднану реакційну суміш концентрують до приблизно 1Омл і додають водний насичений розчин натрій гідрокарбонату (5Омл) та розчин екстрагують етилацетатом. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та випарюють у вакуумі. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи гептан/етилацетат, (1:2) як елюент, отримуючи 400мг (3595 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-а6,
ЗООМГцЦ) 5 10,47 (в, 1Н), 9,15 (85, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 7,83 (рг 5, 2Н), 6,87 (а, 9У-8ГуЦ, 1Н), 3,54 (з, 2Н); МО (ЕР) т/2 217 (М'1).
Приклад 45 5-(2-Метил-1,3-тіазол-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он
Суспензію 5-(хлорацетил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (1,5г, 7,15ммоль) та тіоацетаміду (54Омг, 7,15ммоль) у оцтовій кислоті (18мл) гріють при 802 протягом З годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та утворений осад фільтрують та промивають етилацетатом два рази та діетилетером два рази та твердий продукт сушать під вакуумом, отримуючи 1,5г (9196 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-а6, ЗООМГц) 5 10,49 (в, 19 1Н), 7,90-7,70 (т, ЗН), 6,85-6,75 (т, 1Н), 3,55 (8, 2Н), 2,70 (в, ЗН).
Приклад 46 3-І5-«(Морфолін-4-ілметил|-1-оксидопіридин-2-іл|-5-піридин-3-іл-1Н-індол-2-ол
У суспензію натрій гідриду (0,05г, 1,2ммоль, 6095 дисперсія у маслі, попередньо промита гексаном) у
М,М-диметилформаміді (Змл) додають розчин 5-піридин-З-іл-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону (0,19г, 0,9Оммоль) у
М,М-диметилформаміді (4мл). Суміш перемішують протягом 20 хвилин в атмосфері азоту. 2-Хлор-5-(морфолін-4-ілметил)піридин 1-оксид (0,14г, О,бОммоль), розчинений у М,М-диметилформаміді (Змл) додають краплями та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, а тоді гріють при 1302С протягом 1,5 годин. Розчинник випарюють у вакуумі та залишок розподіляють між 2М Неї та етилацетатом та фази розділяють. Водний шар підлужують додаванням натрій гідрокарбонату (насич.) та екстрагують с 29 етилацетатом. Органічний шар сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, що дає (У 200мг потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: МС (ЕР)т/2403(М 7-1).
Приклад 47 3-І5-«Морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-5-тіен-2-іл-1Н-індол-2-ол м зо Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 46, застосовуючи 5-тіен-2-іл-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он:
МС (ЕР) т/2408 (М 1). «
Приклад 48 « 5-(2-Фурил)-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-1Н-індол-2-ол
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 46, застосовуючи 5-(2-фурил)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он: (2)
Зв МС (ЕР) т/х 392 (МН). ч-
Приклад 49 2-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2--диметиламіно)етиліїзонікотинамід
У суспензію натрій гідриду (0,15г, 3,7О0ммоль, 6095 дисперсія у маслі, попередньо промита гексаном) у
М,М-диметилформаміді (Змл) додають розчин 5-ціанооксііндолу (0,29г, 1,84ммоль) у М,М-диметилформаміді « (йамл). Суміш перемішують протягом Зо хвилин в атмосфері азоту. шщ с 2-Хлор-М-І(І2--(диметиламіно)етиліізонікотинамід (0,21г, 0,92ммоль), розчинений у М,М-диметилформаміді (4мл) . додають краплями та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а тоді гріють при 15026 "» протягом 45 хвилин. Розчинник випарюють у вакуумі та залишок розподіляють між етилацетатом та водою. 2М водний розчин НСІ додають до рН 2 та суміш екстрагують етилацетатом. До водного шару 4595 водний розчин Маон додають до рН 11 та суспензію екстрагують етилацетатом. Водний шар концентрують у вакуумі та сирий -І продукт очищають препаративною ВЕРХ (колонка Хіета, 719х300мм, елюент: буфер 0,05М ацетату с амонію/ацетонітрил, 9:1 до 3:7), отримуючи 15мг (595 виходу) потрібної сполуки як червоний твердий продукт: /Н
ЯМР (ДМОСО-аб, 400МГц) 5 14,88 (рго5, 1Н), 11,03 (рг 5, 71), 9,10 (Бг 5, тн), 8,28 (а 9-6ГЦ, л1Н), т. 8,04-7,96 (т, 1Н), 7,95-7,83 (т, 1Н), 7,42-7,34 (т, 1Н), 7,13-7,02 (т, 2Н), 3,62-3,50 (т, 2Н), 2,86-2,69 (т, їх 50 2Н), 2,58-2,29 (т, 6Н); МС (Т5Р) т/2 350 (ММ).
Приклад 50 що 2-Гідрокси-3-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид
Реакцію провадять як описано у прикладі 49, застосовуючи 5-ціанооксіндол та 1-(2-хлорізонікотиноїл)-4-метилпіперазин. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/етанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (100:10:1) як елюент. Основу (2ОмгГ), о розчинену у хлороформі та розчин НСЇ у діетилетері додають до кислотного рН. Утворений осад фільтрують та промивають діетилетером. Сушка у вакуумі дає 1О0мг потрібної сполуки як червоний твердий продукт. Вихід: о 290: 1Н ЯМР (020, 400МГц) 5 7,82-7,77 (т, 1Н), 7,18-7,11 (т, 1Н), 7,09-7,05 (т, 1Н), 7,04-6,98 (т, 1Н), 6,78-6,71 (т, 1Н), 6,67- 6,61 (т, 1Н), 4,05-3,94 (т, 1Н), 3,93-3,82 (т, 1Н), 3,67-3,48 (т, 2Н), 3,48-3,37 (т, бо 1нН), 3,35-3,04 (т, ЗН), 2,92-2,80 (т, ЗН); МС (Т5Р) т/з 362 (М 1).
Приклад 51 2-Гідрокси-3-15-(4-метилпіперазин-1-іл)укарбонуппіридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил
Суміш 5-ціанооксіїндолу (21Змг, 1,35ммоль) та натрій гідриду (72мг, 1,80ммоль, 6095 дисперсія у маслі) у
М,М-диметилформаміді (4мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчин бо 1-Кб-хлорпіридин-3-іл)карбоніл|-4-метилпіперазину (216мг, О0,901ммоль; описано | пипиз, ЇЇ. Апп. РІагт. Рг.
1977, 35(5-6), 197-2031) у М,М-диметилформаміді (2мл) додають краплями. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, тоді при 502 протягом 2,5 годин. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між хлороформом та водою. Фази розділяють та рН водної фази доводять до 82М водним розчином НСІ. Водний шар екстрагують етилацетатом та органічні шари сушать безводним натрій сульфатом, поєднують та розчинник видаляють у вакуумі, що дає оранжевий напівтвердий матеріал, який очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол, (8:2) як елюент, що дає 24мг (795 виходу) потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: темп.пл. з розкладанням »2952С; "Н ЯМР: (СОСІз, 400МГц) 5 7,95 (в, 1Н), 7,91 (в, 1), 7,74 (аа, 0-92ГЦ, 7Н), 7,69 (в, 1Н), 7,48 (а, 9-9Гц, тн), 7,36 (аа, 9-8,1Гц, тн), 7,06 (а, 70. дЕВГЦ, 1Н), 3,69 (Бг в, 4Н); 2,48 (Ьг в, АН), 2,36 (в, ЗН); МС (Т5Р) т/2 362 (М'"-1).
Приклад 52 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілметиліІпіридин-2-ілІ|-АН-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид
У суспензію 5-ціанооксіндолу (720мг, 4,55ммоль) у М,М-диметилформамід (бмл) додають натрій гідрид (248мг, б,2ммоль, 6096 дисперсія у маслі). Після 15 хвилин, додають 4-|(б-хлорпіридин-3-іл)уметил|морфолін (32Змг, 1,52ммоль; описано |Маїепіїзс!, Р. еї аЇ. У. Мей. Спет. 2000,43, 50031) до розчину. Реакційну суміші гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 1 години. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між етилацетатом та водою. 2М водний розчин НСІ додають до суміші етилацетату та води до слабко кислотного рН, а тоді додають до насичення розчин натрій гідрокарбонату (насич.). Суміш екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають розсолом, сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі. Сирий продукт розчиняють у суміші метанолу та етилацетату та охолоджують на льоді. Розчин НСЇ у діетилетері додають до кислотного рН. Приблизно половину об'єму розчиннику видаляють у вакуумі. Осаджений гідрохлорид фільтрують, промивають етилацетатом та сушать у вакуумі. Сіль знов перетворюють в основу розподілом між етилацетатом та насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату.
Отриманий матеріал (142мг) очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/етанол, (9:1) як с елюент, що дає Замг (796 виходу) потрібної сполуки як основи, як жовтий твердий продукт: "Н ЯМР (СОСІ», Ге) 40ОМГЦ) 5 14,96 (рг 8, 1Н), 8,83 (рг ов, 1), 7,79 (ай, ю-91гЦ, 1), 7,69 (в, 71Н), 7,63 (в, 1Н), 7,50 (а,
У9Гц, 1), 7,29-7,26 (т, 7Н), 7,06 (а, 9У-8ГЦ, 7), 3,75-3,72 (т, 4Н), 3,44 (в, 2Н), 2,50-2,49 (т, 4Н).
Основу розчиняють у суміші метанолу, дихлорметану та етилацетату (загальний об'єм 15мл), охолодженому на льоді. Розчин НСІ у діетилетері (1М) додають до кислотного рН. Приблизно половину об'єму розчиннику в видаляють у вакуумі та додають етилацетат. Осаджений гідрохлорид фільтрують, промивають етилацетатом та «І сушать у вакуумі при 402С, що дає ЗЗмг (87965 виходу від основи) як жовтий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-аб, 40ОМГЦ) 5 14,75 (рг 5, 1Н), 11,36 (рге5, 1Н), 10,98 (в, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 8,07-8,02 (т, 2Н), 7,90 (а, 9-9Гу, З 1), 7,32 (а, 9-8Гц, 1), 7,02 (й, 9-8ГЦ, 1Н), 4,29 (в, 2Н), 3,98-3,94 (т, 2Н), 3,82-3,75 (т, 2Н), 3,37-3,32 ФІ) (т, 2Н), 3,11-3,08 (т, 2Н); ЗС ЯМР (ДМСО-46, 100МГц) 5 168,9, 148,4, 142,6, 139,7, 137,4, 124,8, 124,8, чн 120,8, 119,4, 118,4, 113,1, 108,9, 101,5, 85,6, 63,0, 55,5, 50,2; МО (Т5Р) т/2 335 (ММ).
Приклад 53 2-Гідрокси-3-І6-(2-морфолін-4-ілетокси)піримідин-4-іл|І-1Н-індол-5-карбонітрил
До розчину 5-ціанооксіндолу (411мг, 2,6б0ммоль) у М,М-диметилформаміді (А4Амл) додають натрій гідрид « (18їмг, 4,52ммоль, 6095 дисперсія у маслі). Через 10 хвилин додають краплями розчин з с 4-2-(б-хлорпіримідин-4-іл)окси)етиліморфоліну (36б7мг, 1,5їммоль) у М,М-диметилформаміді (1,5мл). Суміш . перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок а суспендують у 2М водному розчині НСІ та промивають два рази етилацетатом. Водний шар підлужують до рН 8 додаванням 4595 водного розчину МасН. Отриману суспензію екстрагують двічі етилацетатом. Поєднані фази промивають розсолом, сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі. Сирий продукт -І очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи як елюент суміш хлороформ/етанол (9:1) до суміші хлороформ/метанол (8:2), що дає 172мг (3195 виходу) потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: "Н ЯМР шо (ДМСО-аб, 400МГц) 5 10,89 (рге, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,30 (а, 9У-1Гу, тн), 6,97 (а, 9-8ГцЦ, 1), т. 6,83 (Бг 8, 1Н), 4,52 (ї, 9-5Гц, 2Н), 3,60 (І, У-4Гц, АН), 2,77 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н); МС (Т5Р) т/:2 366 (М 1). ї» 50 Приклад 54 2-Гідрокси-3-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид "і Суміш 5-ціанооксііндолу (694мг, 4,39ммоль) та натрій гідриду (234мг, 5,85ммоль, 6095 дисперсія у маслі) у
М,М-диметилформаміді (2,5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. До зеленуватого розчину додають розчин 1-(6б-хлорпіридин-3-іл)метил)|-4-метилпіперазину (3ЗОмг, 1,46бммоль) у 55. М,М-диметилформаміді (1,2мл) та суміш гріють при 1502 протягом ЗО хвилин. Суміші дають охолонути та о розчинник видаляють у вакуумі. Залишок суспендують у 2М водному розчині НСІ та промивають два рази етилацетатом. Водний шар підлужують розчином натрій гідрокарбонату (насич.) до насичення, а потім тричі ю екстрагують етилацетатом. Органічні шари поєднують, сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють під вакуумом. Отриманий матеріал очищають двічі хроматографією на колонці на оксиді силіцію, 60 застосовуючи суміш хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (90:10:0,5) як елюент, що дає 5бмг масла. Звмг масла очищають препаративною ВЕРХ (колонка: Хіета, 19х300мм, елюент: буфер 0,05М ацетат амонію/ацетонітрил, 9:1-3:7), що дає 29мг (695 виходу) потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: темп.пл. з розкладанням 22409С; ІН яЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,74 (в, 1Н), 7,78 (а, 9-9Гу, 1), 7,70 (5, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,50 (а, 9-9ГцЦ, 1), 7,29 (т, 1Н), 7,06 (а, 9-8ГцЦ, 1), 3,44 (в, 2Н), 2,52 (рг в, 8Н), 2,31 (в, бо ЗН); С ЯМР (СОСІЗ, 100МГц) 5 169,1, 149,6, 141,7, 136,1, 134,2, 125,4, 124,7, 123,6, 121,0, 119,7, 118,4,
109,3, 103,2, 85,4, 59,0, 55,0, 52,9, 45,9. 10мг твердого продукту розчиняють у суміші етилацетату, метиленхлориду та невеликого об'єму метанолу (загальний об'єм 1Омл). Розчин охолоджують на льоді та додають НСІ у діетилетері до кислотного рН (1М).
Приблизно 2/3 об'єму розчиннику видаляють у вакуумі та додають етилацетат. Осаджений гідрохлорид фільтрують, промивають етилацетатом та сушать у вакуумі, що дає 12мг потрібної сполуки як оранжевий твердий продукт: "Н ЯМР (020, 400МГцЦ) 5 7,78 (в, 1Н), 7,68-7,65 (т, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 7,34-7,31 (т, 1Н), 7,14-7,11 (т, 1Н), 6,93-6,6,90 (т, 1Н), 3,62-3,48 (т, 10ОН), 2,77 (8, ЗН); МС (Т5Р) т/2 348 (М).
Приклад 55 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-З3-іл)-М-(2--диметиламіно)етил|-М-метилнікотинамідм гідрохлорид
Суміш натрій гідриду (З3З3ЗОмг, 8,2ммоль, 6095 дисперсія у маслі, попередньо промита гексаном) у
М,М-диметилформаміді (2мл) додають до 5-ціанооксііндолу (98О0мг, б,2ммоль) у М,М-диметилформаміді (4мл).
Утворену коричневу суміші перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин та додають б-хлор-М-(2--(диметиламіно)етил|-М-метилнікотинамід (500мг, 2,Іммоль) у М,М-диметилформаміді (Змл). 75 Отриманий червоний розчин гріють при 15023 протягом 30 хвилин та тоді дають досягти кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між 2М водним розчином НОСІ та етилацетатом. Суміш підлужують до рН 8 додаванням розчину натрій гідрокарбонату (насич.) та екстрагують етилацетатом. Поєднані екстракти сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи 45О0мг сирого продукту. Залишок очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/ метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (80:19:11) як елюент. Фракції, що містить продукт збирають, випарюють у вакуумі та сушать при 259С у вакуумі, отримуючи 7Омг. Залишок очищають препаративною ВЕРХ (колонка:; Хіегта, 19х300мм, елюент: буфер 0,05М ацетат амонію/ацетонітрил, 9:1-3:7).
Фракції, що містять продукт збирають, випарюють у вакуумі та сушать при 252С у вакуумі, отримуючи З5мг (4,690 виходу) потрібної сполуки як основу: "Н ЯМР (020, 400МГц) 5 7,89 (в, 1Н), 7,59 (й, 9-9Гц, 1Н), 6,96 (в, 1Н), с 6,92 (4, 9-8Гц, 1), 6,84 (а, У-9Гуц, 1Н), 6,65 (а, 9У-8Гц, 1), 3,76 (в, 2Н), 3,30 (з, 2Н), 3,07 (в, ЗН), 2,84. СО) (5, 6Н). 1Омг основи розчиняють у діетилетері та обробляють 5М НСЇІ у діетилетері. Гідрохлорид сушать при 252С у вакуумі, отримуючи бмг потрібної сполуки як оранжевий порошок: МС (ЕР) т/з2 364 (М 1).
Приклад 56 їм- зо 2-Гідрокси-3-І5-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид
Реакцію провадять як описано у прикладі 55, застосовуючи 1-(б-хлорпіридин-3-сульфоніл)-4-метилпіперазин « (описано Тпипиз ГІ, АппаІез Рпагтасецііднез .) ЕРгапсаізев 1977,35,197-203). Вихід: 9,890: ТН яЯМР (020, 400МГЦ) 5 «І 8,12 (в, 71), 7,60 (а, О-10ГЦ, 71), 7,13 (в, 71Н), 7,00 (аа, 0-8,2Гц, тн), 6,93 (а, О-9Гц, 1Н), 6,73 (аа,
У-8,2Гц, 1), 3,91 (а, 9-13Гц, 2), 3,60 (а, 9-11Гц, 2Н), 3,24 (арр. 5 О-11ГЦц, 2Н), 3,02 (арр. 5 9У-12ГЦ, б 2Н), 2,89 (в, ЗН); МС (Т5Р) т/:2 398 (М 1). -
Приклад 57 6-К5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонамід гідрохлорид
Реакцію провадять як описано у прикладі 55, застосовуючи « б-хлор-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонамід. Очистка она колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (80:19:1) як елюент, дає потрібну сполуку - с як основу. Вихід: 9,890. 15мг основи розчиняють у суміші метиленхло-рид/тетрагідрофуран/метанол (Змл ч загальний об'єм) та обробляють 5М НОЇ у діетилетері. Гідрохлорид сушать при 402С у вакуумі, отримуючи 11мг
Б потрібної сполуки як оранжевий порошок: "Н ЯМР (0250, 400МГц) 5 7,96 (в, 1Н), 7,47 ха, 9-9Гц, 1Н), 6,87 (в, 1Н), 6,74 (а, 0-8Гц, 1Н), 6,66 (а, 2-9Гуц, 1Н), 6,50 (а, 2-8ГЦ, 1Н), 3,61 (т, 2Н), 3,25 (т, 4Н), 3,02 (т, 2Н), 79 3,97 (у, 4Н)9У; МС (Т9Р) м/г/» 412 (М). і Приклад 58 (Се) 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-ілІ|-1Н-індол-5-карбонітрил
У суспензію натрій гідриду (105мг, 2,62ммоль, 6095 у маслі) у М,М-диметилформаміді (2мл) додають т 5-ціанооксіїндол (З31Омг, 1,р9бммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. До т» 20 отриманого жовтуватого розчину додають 2-хлор-5-(морфолін-4-ілметил)піридин 1-оксид (299мг, 1,31ммоль) та що суміш гріють під азотом при 1302 протягом 30 хвилин. Темній реакційній суміші дають охолонути та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розподіляють між 2М водним розчином НСІ та етилацетатом. Водний шар обережно насичують розчином натрій гідрокарбонату (насич.) та екстрагують двічі етилацетатом. Два останні органічні шари поєднують, сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті (бОмл) та додають концентрований розчин фосфор трихлориду (0,5мл, 5,7ммоль) в
ГФ) етилацетаті (Змл). Утворюється жовтуватий осад. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі 7 та тоді гріють при 602С протягом 30 хвилин та під кінець при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 10 хвилин. Суміші дають охолонути та тоді розбавляють етилацетатом та промивають насиченим во водним розчином натрій гідрокарбонату. Водний шар екстрагують повторно етилацетатом. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/етилацетат, (9:11) як елюент, що дає 195мг (4595 виходу) потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: темп.пл. 228-2302С; "Н ЯМР (ДМСО-аб, 400МГц) 5 14,79 (Бг в, 1Н), 10,87 (5, 1), 8,10 (8, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,84 (а, 2-9Гуц, 1), 7,79 (да, 0-91гц, тн), 7,28 (а, 9-8Гц, тн), 7,00 65 (а, 9-8Гц, 1Н), 3,58 (Її, У-4Гц, 4Н), 3,39 (в, 2Н), 2,38 (Бг 5, 4Н); С ЯМР (ДМСО-а6,100МГц) 5 168,6, 148,4, 142,0 136,9, 135,9, 125,2, 124,0, 122,3, 121,0, 118,7, 118,3, 108,7, 101,2, 84,4, 30 66,1, 58,3, 52,8; МО (ЕР) т/2 335
(М).
Приклад 59 2-Гідрокси-3-(5-(піролідин-1-ілметилі!піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил у гідрохлорид
У суспензію натрій гідриду (6095 у мінеральному маслі, 72мг, 1,80ммоль) у М,М-диметилформаміді (мл) додають 5-ціанооксіндол (21Змг, 1,3бммоль) та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 15 хвилин. До отриманого коричнюватого розчину додають розчин 2-хлор-5-(піролідин-1-ілметил)піридин 1-оксиду (191мг, О0,9О0ммоль) у М,М-диметилформаміді (1,5мл). Отриманий червоний розчин гріють при 1259С протягом 20 хвилин та тоді дають охолонути. Суміш розчиняють у 2М НСЇ (водн.) та промивають етилацетатом. Органічний 70 шар екстрагують 2М НОЇ (водн.). Поєднані водні шари підлужують до насичення натрій гідрокарбонатом (насич.) та екстрагують два рази етилацетатом. Екстракти поєднують, сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи 27Омг сирого продукту, матеріал розчиняють в етилацетаті (15мл) та додають розчин фос- . фор трихлориду (0,25мл, 2,87ммоль) в етилацетаті (Змл). Оранжевий осад негайно утворюється.
Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ЗО хвилин та тоді дають 75 охолонути. Суміш розподіляють між етилацетатом та насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату.
Водний шар екстрагують ще двома порціями етилацетату. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють, отримуючи сирий продукт, який очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи як елюент хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (90:10:0,5), що дає 8Бмг (37965 виходу) потрібної сполуки як вільної основи, як оранжевий твердий продукт: "Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦ) 5 14,9 (рг 85, 1Н), 9,02 (в, 1Н), 7,78 (аа, 9-9,2ГЦ, 1), 7,68 (в, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,46 (а, .-9Гц, 1Н)У, 7,25-7,22 (т, 1Н), 7,05 (а, 2-8ГЦ, 1Н), 3,56 (в, 2Н), 2,55-2,51 (т, 4Н), 1,83-1,79 (т, 4Н); МО (ЕР) т/: 319 (М'1). Основу (б5мг) розчиняють у суміші етилацетату (20мл), метиленхлориду (1Омл) та метанолу (2мл) та тоді охолоджують на льодяній бані. Розчин НСЇ у діетилетері (ІМ) додають до кислотного рН. Приблизно 6095 об'єму розчиннику випарюють та до залишку суспензії додають етилацетат. Отриманий оранжевий гідрохлорид с фільтрують, промивають етилацетатом та сушать у вакуумі при 402С, що дає бомг (9595 виходу від основи) (3 потрібної сполуки як коричнюватий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц) 5 14,70 (Бг в, 1Н), 11,00 (Бг 8, 1Н), 10,97 (в, 1Н), 8,31 (5, 7Н), 8,07 (аа, 9-9,1ГЦц, 71Н), 8,02 (в, 71Н), 7,91 (а, 0-8ГЦц, тн), 7,32 (а,
У-1Гц, 1), 7,02 (а, О-7Гц, 1), 4,29 (а, 9-6ГЦ, 2Н), 3,45-3,39 (т, 2Н), 3,09-3,02 (т, 2Н), 2,04-1,98 (т, М 2Н), 1,92-1,87 (т, 2Н).
Приклад 60 « 2-Гідрокси-3-(5-((4-метил-1,4-діазепан-1-ілуметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид «
У суспензію натрій гідриду (6095 у мінеральному маслі, 263мг, б6,58ммоль) у М,М-диметилформаміді (Змл) додають порціями 5-ціанооксіїндол (0,78г, 4,94ммоль). Суміш перемішують при температурі довкілля протягом 10 /-Ф3 зб ХВИЛИН. До отриманого коричнюватого розчину додають розчин м 1-((6б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил)|-4-метил-1,4-діазепану (842мг, З3,29ммоль) у М,М-диметилформаміді (Змл).
Реакційну суміші гріють при 1302 в атмосфері азоту протягом 30 хвилин. Темній суміші дають охолонути та розчинник видаляють у вакуумі до залишкового масла додають 2М НСЇ (водн.) та отриману суспензію промивають два рази етилацетатом. Водний шар нейтралізують 4595 Маон та підлужують до насичення натрій « гідрокарбонатом (насич) та екстрагують два рази етилацетатом та одноразово тетрагідрофураном. Екстракти пу с поєднують, сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, що дає 1,0г сирого М-оксиду: й МО (ЕР) т/2 278 (М"--1). Частину матеріалу (841мг, 2,2Зммоль) розчиняють в ацетонітрилі (7Омл) протягом «» нагрівання. До теплого розчину додають фосфор трихлорид (мл, 11,1ммоль), спочатку краплями, а тоді швидше. Отриману оранжеву суспензію гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 1 години та тоді дають охолонути, осад фільтрують, промивають ацетонітрилом та сушать у вакуумі, що дає 780мг -і оранжевого залишку. Частину матеріалу (240мг) розчиняють у воді. Розчин натрій гідрокарбонату (насич.) додають до насичення та суміш екстрагують три рази етилацетатом та одноразово тетрагідрофураном. Поєднані о органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та магній сульфатом і розчинник випарюють, отримуючи «їз» 165мг масла, яке очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/концентрований водний 5ор розчин гідроксиду амонію, (80:20:11) як елюент, отримуючи 84мг потрібної сполуки як вільну основу, як те коричнюватий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-аб6, 400МГц) 5 14,70 (ргв, 1Н), 10,79 (Бгв, 1Н), 8,11 (в, 1Н), що 7,92 (в, 1), 7,87 (а, 0-9Гц, 1), 7,79 (а, о-8Гц, 1), 7,25 (а, 9-7Гц, їн), 6,98 (а, 9-7ГЦ, 1Н), 3,53 (в, 2Н), 2,69-2,57 (т, 8Н), 2,30 (в, ЗН), 1,78-1,70 (т, 2Н). Основу (ббмг) перетворюють у гідрохлорид, застосовуючи спосіб, що описано у прикладі 59. Вихід: 9995 (розраховано від основи) потрібної сполуки як 2о оранжевий твердий продукт: ТН яЯМР (020, 400МГЦ) 5 7,91 (в, 1Н), 7,65 (аа, 9У-9,2Гц, 1), 7,01-6,95 (т,
Ге) ЗН), 6,74 (0, 9-7 ГЦ, 1Н), 4,32 (8, 2Н), 3,80-3,54 (т, 8Н), 2,97 (в, ЗН), 2,31 (рів, 2Н).
Наступні приклади, 61-62, отримують як описано у прикладі 60: о Приклад 61 2-Гідрокси-3-15-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид 60 Вихідний матеріал: 2-хлор-5-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметил)піридин 1-оксид. Продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (90:10:0,5), як елюент. Вихід: 15965 потрібної сполуки як основи, як оранжевий твердий продукт: "Н ЯМР (СОСІ», 40О0МГЦ) 5 8,75 (Бгов5, 71), 7,76 (ай, 0-92Гу, 1), 7,69 (85, 1Н), 7,64 (в, 1Н), 7,49 (а о-9ГЦц, тн), 7,29-7,25 (т, 71Н), 7,05 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 3,41 (в, 2Н), 2,88 (0, 9У-11ГЦц, 2Н), 2,58 (Бг 5, 4Н), 2,11-1,99 (т, б5 ЗН), 1,90 (а, У-12Гц, 2Н), 1,80 (ргв, АН), 1,65-1,53 (т, 2Н); МО (ЕР) т/2 402 (М"-1). Основу (72мг) розчиняють у суміші етилацетату (5мл), метиленхлориду (1Омл) та тоді охолоджують на льодяній бані. Розчин НСІ у діетилетері є (1М) додають до кислотного рН. Отриманий оранжевий гідрохлорид фільтрують, промивають етилацетатом та сушать під вакуумом при кімнатній температурі, що дає б8мг (8095 виходу, розраховано від основи) потрібної сполуки як оранжевий твердий продукт: ТН ЯМР (050, 400МГц) 5 7,90 (з, 1Н), 7,71 (49,
У-9ГЦ, 1), 7,25 (в, 1Н), 7,15 (а, 2О-9Гц, їн), 7,12 (а, о-8Гц, 71Н), 6в9(а, 9-8ГцЦ, 1Н), 4,00 (рг в, 2Н), 3,55-3,41 (т, 5Н), 2,92-2,82 (т, 2Н), 2,43 (а, 9-13Гц, 2Н), 2,09 (Бгв, 4Н), 1,98-1,87 (т, 2Н).
Приклад 62 3-(5-13-(диметиламіно)піролідин-1-іл|метилі|піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил 70 Вихідний матеріал: 1-((б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил|-М,М-диметилпіролідин-З-амін. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи як елюент хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (85:15:1). Отриманий матеріал очищають далі препаративною ВЕРХ (колонка: Хіегїта,
Св, 7мкм, 19х30Омм; елюент: 0,1М амоній-ацетатний буфер/ацетонітрил, 8:2 до 4:6), що дає потрібну сполуку як оранжевий твердий продукт. Вихід: 695: ІН яЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 9,12 (Бг в, 1Н), 7,77 (а, 9-9Гу, 1), 7,71 12 (в, 1Н), 7,63 (в, 71Н), 7,49 (а, 9О-9ГЦ, 1Н), 7,28-7,24 (т, 7Н), 7,06 (а, 2-8ГЦ, 1Н), 3,60-3,48 (т, 2Н), 2,95-2,89 (т, 1), 2,82-2,76 (т, 1Н), 2,72-2,68 (т, 1Н), 2,64-2,58 (т, 1Н), 2,53-2,48 (т, 1Н), 2,27 (в, 6Н), 2,09-2,00 (т, 1Н), 1,87-1,79 (т, 1Н); МС (ЕР) т/: 362 (ММ).
Приклад 63 2-Гідрокси-3-15-(4-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил
У суспензію натрій гідриду (6095 у мінеральному маслі, 54мг, 1,35ммоль) у М,М-диметилформаміді (мл) додають 5-ціанооксіндол (161мг, 1,02ммоль) та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 10 хвилин. До отриманого коричнюватого розчину додають розчин 2-хлор-5-((4-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин 1-оксиду (163Змг, 0,677ммоль) у М,М-диметилформаміді (1,5мл). Реакційну суміші гріють при 1302 протягом 25 хвилин та тоді дають охолонути. Розчинник видаляють у вакуумі та до залишку додають 2М НС (водн.). с
Отриманий осад розподіляють між насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату та етилацетатом. Водний ге) шар екстрагують ще двома порціями етилацетату. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, що дає сирий продукт, матеріал розчиняють в етилацетаті (25мл) та додають фосфор трихлорид (0,24мл, 2,71ммоль). Оранжевий осад негайно утворюється. Суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 30 хвилин та тоді дають охолонути. Суміш розподіляють між в. етилацетатом та насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату. Водний шар екстрагують ще порцією « етилацетату. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи як елюент хлороформ/метанол, (95:5), а потім « препаративною ВЕРХ (колонка: Хіегта, Св, 7мкм, 19х300мм; елюент: 0,1М амоній-ацетатний буфер/ацетонітрил, б 8:2 до 4:6), що дає 4мг (295 виходу) потрібної сполуки як оранжевий твердий продукт: "Н ЯМР (ацетон-аб,
Зо 40ОМГц) 5 9,88 (ргов8, 1Н), 8,11 (а, 9-1гу, 1), 7,90 (аа, 92-9,2Гуц, тн), 7,85 (а, 9-9Гц, 1), 7,82 (а, 9У-1Гцу, - 13, 7,26 (аа, 0-82ГЦц, 1), 7,11 (а, 9О-8ГЦ, 1), 344 (в, 2Н), 2,91-2,86 (т, 2Н), 2,10-1,98 (т, 2Н), 1,65-1,59 (т, 2Н), 1,40-1,35 (т, 1Н), 1,28-1,16 (т, 2Н), 0,92 (ад, 9-7Гц, ЗН); МС (ЕР) т/:2 347 (М"1).
Приклад 64 « 20 2-Гідрокси-3-15-(4-Фенілпіперазин-1-ілметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил -в
У суспензію натрій гідриду (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 45мг, 1,12ммоль) у М,М-диметилформаміді с (Імл) додають 5-ціанооксіндол (13Змг, 0,84ммоль). Суміш перемішують протягом 15 хвилин та додають :з» суспензію /1-К(б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил|-4-фенілпіперазину (0,5бммоль) у М,М-диметилформаміді (2,3мл). Реакційну суміші гріють при 1302 протягом 10 хвилин та тоді дають охолонути до кімнатної
Температури. Темну реакційну суміші кислотно/основно екстрагують, застосовуючи автоматичний пристрій АПех. -І Залучено такі етапи: додавання НС! (водн.) промивка етилацетатом (для видалення надлишку 5-ціанооксіїндолу), підлужування (насич.) розчином натрій гідрокарбонату та під кінець повторні екстракції ре) етилацетатом. Поєднані органічні екстракти сушать безводним натрій сульфатом та розчинник видаляють у їз вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті (1Омл) та додають фосфор трихлорид (0,2мл, 2,24ммоль). Утворену суспензію перемішують при температурі довкілля протягом 1,5 годин та тоді гріють при температурі кипіння під - зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури. «м Суміш промивають насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату, застосовуючи автоматичний пристрій
АПех. Водний шар повторно екстрагують етилацетатом. Поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють, отримуючи 20мг оранжевого продукту, який очищають на оксиді силіцію,
Застосовуючи хлороформ/етанол, (95:5) як елюент. Отриманий матеріал (1О0мг) очищають далі препаративною
ВЕРХ (колонка: Хіегта, Св, 7мкм, 19х300мм; елюент: 0,1М амоній-ацетатний буфер/ацетонітрил, 8:2 до 4:6), що
Ф) дає Бмг (1,195 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-46, 400МГц) 5 14,78 (рг 5, 1Н), 10,86 (в, 1Н), 8,14 ко (85, 1), 7,91 (в, 1Н), 7,86-7,82 (т, 2Н), 7,27 (а, 9-8Гц, 1Н), 7,23-7,16 (т, 2Н), 7,00 (а, 0-8Гц, 1Н), 6,93 (а, 9-8Гц, 2Н), 6,77 (ї, 9-7Гц, 1Н), 3,46 (5, 2Н), 3,16-3,12 (т, 4Н), 2,57-2,53 (т, 4Н); МС (ЕР) т/:2 410 (М'1). 60 Наступні приклади, 65-70, отримують як описано у прикладі 64:
Приклад 65 3-(5-(азетидин-1-ілметил)піридин-2-іл|-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил
Вихідний матеріал: 5-(азетидин-1-ілметил)-2-хлорпіридин 1-оксид. Потрібну сполуку очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію (90:10:0,5). 65 Вихід: 196: "Н ЯМР (ацетон-аб, 400МГц) 5 9,86 (рг ов, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,86-7,83 (т, 2Н), 7,81 (49,
У-2Гц, 1), 7,26 (аа, 0-8,2Гц, 1), 7,11 (а, У-8ГцЦ, 1), 3,51 (а, 9-1Гц, 2Н), 3,22 (Її, 9-7Гц, 4Н); МС (ЕР) т/2 305
(М).
Приклад 66 2-Гідрокси-3-(5-(14-(2-нітро-4--трифлуорметил)фенілі|піперазин-1-ілуметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбоніт рил
Вихідний матеріал: 1-К(6-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)метил|-4-(2-нітро-4--трифлуорметил)феніл)піперазин.
Вихід: 196: "Н ЯМР (ДМСО-4а6, 400МГц) 5 14,79 (ргв, 1Н), 10,85 (в, 1Н), 8,15-8,12 (т, 2Н), 7,90 (в, 1Н), 7,87-7,80 (т, ЗН), 7,43 (а, 9-9Гц, 1), 7,27 (а, 9-8Гц, 1), 7,00 (а, 9-8ГЦ, 1), 3,47 (в, 2Н), 3,17-3,14 (т, 4Н), 2,55-2,52 (т, 4Н); МС (ЕР) т/:2 523 (М 1).
Приклад 67 3-(5-((2-ціаноетил)(етил)аміно|метил)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил
Вихідний матеріал: 3-((б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил)(етил)аміно|пропаннітрил.
Вихід: 196: "Н ЯМР: (ДМСО-46, 400МГц) 5 14,80 (рг 8, 1), 10,84 (в, 1Н), 8,11 (в, 1Н), 7,93 (в, 1Н), 7,86 (а, 9-9Гц, тн), 7,83 (а, 9-9Гц, 1), 7,26 (а, 9-8Гц, їн), 6,99 (а, 9-8ГЦ, 1), 3,52 (в, 2Н), 2,73-2,70 то (т, 2Н), 2,69-2,65 (т, 2Н), 2,53 (а, 9-7Гц, 2Н), 1,00 (Її, У9У-1Гц, ЗН); МС (ЕР) т/2 346 (М 1).
Приклад 68 3-(5-((4-Хлорбензиліїметил)аміно|метил|піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил
Вихідний матеріал: М-(4-хлорбензил)-М-|(б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил|-М-метиламін. Вихід: 196: "ІН ЯМР (ДМСО-аб, 400МГЦц) 5 14,79 (рг 5, 1Н), 10,85 (5, 1Н), 8,15 (5, 71Н), 7,90 (85, 1Н), 7,85-7,82 (т, 2Н), 7,41-7,36 (т, 4Н), 7,27 (а, 9-8Гц, 1), 7,00 (а, 9-8ГцЦ, 1Н), 3,52 (8, 2Н), 3,44 (8, 2Н), 2,11 (в, ЗН); МС (ЕР) т/ 401 (М).
Приклад 69 3-(5-((2-Фурилметил)(метил)аміно|метил)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил Га
Вихідний матеріал: М-|(б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил)-М-(2-фурилметил)-М-метиламін. Вихід: 4905: /Н (5)
ЯМР (ДМСО-а6, 400МГЦц) 5 14,80 (Бг 5, 1), 10,86 (в, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,85 (а, 9У-9ГуЦ, 1), 7,79 (а, 2-9гц, 1), 7,61 (а, 9-1гу, 1), 7,27 (а, о-8Гц, тн), 7,00 (а, о-8Гц, їн), 6,43 (аа, 0-3,2Гц, 1), 6,34 (а, ЗГЦ, 1Н), 3,59 (в, 2Н), 3,42 (в, 2Н), 2,15 (в, З Н); МС (ЕР) т/:2 359 (М 1).
Приклад 70 в. 2-Гідрокси-3-(5-(метил(феніл)аміно|метил)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил «г
Вихідний матеріал: М-((б-хлор-1-оксидопіридин-3-іл)уметил|-М-метил-М-феніламін. Продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, « (90:10:0,5) як елюент. Вихід 290: "ІН яЯМР (дМоСО-аб, 400МГц) 5 10,82 (рг 5, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 7,91-7,68(т, Ф)
ЗН), 7,26-7,23 (т, 1Н), 7,22-7,16 (т, 2Н), 7,00-6,96 (т, 1 Н), 6,80 (а, 9-8Гц, 2Н), 6,66 (і, 9-7Гц, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 2,98 (в, ЗНУ; МС (ЕР) т/з 353 (М"-1). -
Приклад 71 2-Гідрокси-3-15-(З-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил
У суспензію натрій гідриду (6095 у мінеральному маслі, 45мг, 1,12ммоль) у М,М-диметилформаміді (мл) « 20 додають 5-ціанооксіндол (13Змг, 0,864ммоль) та суміш перемішують при температурі довкілля протягом 10 -в хвилин. До отриманого коричнюватого розчину додають розчин 2-хлор-5-((З-метилпіперидин-1-іл)уметил|піридин с 1-оксиду (0О0,5бммоль) у М,М-диметилформаміді (1,5мл). Реакційну суміші гріють при 1302 протягом 30 хвилин та з тоді дають охолонути. До залишку додають 2М НОЇ (водн.) та отриману суспензію промивають етилацетатом.
Водний шар нейтралізують 4595 МаоН|(водн.) та підлужують до насичення натрій гідрокарбонатом (насич.) та екстрагують два рази етилацетатом. Екстракти поєднують, сушать безводним магній сульфатом та розчинник -І видаляють у вакуумі, що дає 84мг сирого продукту. Матеріал розчиняють в етилацетаті (1Омл) та до розчину додають фосфор трихлорид (0,2мл, 2,24ммоль). Отриману оранжеву суспензію гріють при температурі кипіння ре) під зворотним холодильником протягом 1 години та тоді дають охолонути. Осад фільтрують, промивають їз етилацетатом та сушать у вакуумі, що дає 7Омг оранжевого залишку. Матеріал очищають препаративною ВЕРХ (колонка: Хіегта, Св, 7мкм, 19х300мм; елюент: 0,1М амоній-ацетатний буфер/ацетонітрил, 8:2 до 4:6), що дає те 1Б5мг (895 виходу) потрібної сполуки як оранжевий твердий продукт: "Н ЯМР (ацетон-аб, 400МГц) 5 9,86 (бБг в, "І 1Н), 8,11 (в, 1), 7,91 (аа, 9-9,2Гц, 1), 7,84 (а, 9-9Гц, тн), 7,82 (а, 9д-1гц, 1), 7,26 (аа, 9У-8,2Гц, МН), 7,11 (а, 9-8Гц, 1Н), 3,44 (в, 2Н), 2,00-1,50 (т, ЄН), 0,95-0,81 (т, 4Н); МС (ЕР) т/2 347 (М"-1).
Наступні приклади, 72-73, отримують як описано у прикладі 71:
Приклад 72 3-(5-"Циклогексил(метил)аміно|метил)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил
ІФ) Вихідний матеріал: М-((б-хлор-1-оксидопіридин-З-іл)метил)|-М-циклогексил-М-метиламін. іме) Вихід: 396: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,64 (Бгов, 1), 7,79 (ад, 9-9,2Гц, 1), 7,75 (в, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,53 (а, о-огц, їн), 7,30 (аа, о-8,1гц, їн), 7,05 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 3,52 (8, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 1,88-1,80 (т, 60 5Н), 1,36-1,02 (т, 6Н); МС (ЕР) т/2 361 (М"-1).
Приклад 73 2-Гідрокси-3-(5-(піперидин-1-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил
Вихідний матеріал: 2-хлор-5-(піперидин-1-ілметил)піридин 1-оксид. Вихід: 495: "Н ЯМР (ацетон-аб, 400МГц) 5 9,85 (рг 8, 1Н), 8,11 (в, 1), 7,91 (аа, 0-92Гуц, 1Н), 7,85 (а, 2-9Гц, 1), 7,82 (а, 9У-1Гц, тн), 7,26 (аа, бо У-8,2Гц, 1), 7,12 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 3,43 (в, 2Н), 2,47-2,41 (т, 4Н), 1,61-1,54 (т, 4Н), 1,49-1,41 (т, 2Н); МС
(ЕР) т/2 333 (М 1).
Приклад 74 3-(5-((4-Метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид
Натрій сгідрид (4бмг, 6095 дисперсія у парафіні) промивають огексаном та сушать у вакуумі.
М,М-Диметилформамід (Змл), оксіїндол (72мг, О,54ммоль) та 1-(б-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|-4-метилпіперазин (100мг, 0,Збммоль; описано: | пипиз І, АппаІез Рпапгтасеціїдцез Егапсоїзез 1977,35,197-2031Ї) додають до натрій гідриду та реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Реакційну суміші тоді гріють протягом 10 хвилин при 1302С. Після охолодження до кімнатної температури додають насичений водний 70 розчин натрій гідрокарбонату. Суміш екстрагують двічі метиленхлоридом та поєднані органічні шари сушать безводним натрій сульфатом, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи градієнт етилацетат/метанол, (40:1 до 1:1) як елюент. Продукт розчиняють у суміші метиленхлориду (бмл) та метанолу (5мл). Гідрогенхлорид (Змл, 1М у діетилетері) додають та перемішування продовжують протягом 10 хвилин. Осад промивають діетилетером та сушать у вакуумі, отримуючи 5Омг (3790 75 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (020, 400МГц) 5 7,95 (т, 1Н), 7,45 (а, 9У-Гц, 1Н), 7,43 (да, 9У-9,2Гц, 1
Н), 7,23 (т, 1Н), 7,14 (а, 20-9ГЦ, 71Н), 7,00 (т, 2Н), 3,88 (й, 90-14Гц, 2Н), 3,60 (а, 9О-12Гц, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,90 (в, Н); МС (ЕР) т/2 373 (М"1).
Приклад 75 б-Хлор-3-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)сульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 74, застосовуючи б-хлороксіїндол. Основу очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи градієнт хлороформ/метанол, (100:0 до 4:1) як елюент. Продукт розчиняють у суміші хлороформу (1Омл) та метанолу (1Омл). Гідрогенхлорид (Змл, 1М у діетилетері) додають та перемішування продовжують протягом 10 хвилин. Осад промивають діетилетером та сушать у вакуумі, отримуючи 5Оомг (29965 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР: (ДМСО-46, 400МГц) 5 10,95 (т, 1Н), 10,79 (в, 1Н), сч 29 8,49 (5, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,64 (т, 1), 7,55 (а, У-8ГЦ, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 3,74 (т, 2), 345 О) (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 2,75 (т, ЗН); МС (ЕР) т/2 407 (М"1).
Приклад 76 3-І5-«Морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-2-іл|-5-нітро-1Н-ізоіндол-2-ол М
Етил 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-ізоіндол-З-іл)інікотинат (0,327г, 1,0ммоль) суспендують у бензолі (1Змл) з 30 й й й й наступним додаванням морфоліну (0,218г, 2,5ммоль). Суміш перемішують (в атмосфері азоту) протягом 5 «І хвилин при 02С. До цієї суміші додають через шприц триметилалюміній (2М розчин у гексані, 2мл, 4ммоль). -
Через 10 хвилин температуру підвищують до 702С та реакційну суміші перемішують протягом 20 годин тоді виливають на лід-холодний насичений водний розчин натрій гідрокарбонату та екстрагують хлороформом. б»
З5 Поєднані органічні шари концентрують та світло-коричневий залишок очищають на колонці з силікагелем, М застосовуючи хлороформ/метанол/триетиламін, (50:10:1) як елюент, отримуючи 0,22г (6095 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ацетон-іб, 400МГцЦ) 5 8,47 (з, 1Н), 8,41 (з, Б), 8,05 (а, У-8Гц, 1Н), 7,99 (4, 9У-8Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-8Гц, 1), 7,19 (а, 9-8Гц, 1Н), 3,79 (Бг в, 2Н), 3,73 (Бг в, 4Н), 2,68 (Бг 5, 4Н); МС (ЕУ) т/2 369 (М 1). «
Приклад 77 40 6-Бром-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олугідрохлорид - с До суспензії у М,М-диметилформаміді (1,5мл) натрій гідриду (6095 дисперсія у маслі, 4Омг, 1,0ммоль, ч попередньо промита гексаном) додають б-бромоксіїндол (0,159г, 0,75ммоль). Утворену суміші перемішують -» протягом 5 хвилин при кімнатній температурі з наступним додаванням 2-хлор-5-(морфолін-4-ілметил)піридин 1-оксиду (0,114г, О,бммоль). Утворену реакційну суміші перемішують (в атмосфері азоту) протягом 30 годин при 45 1202С. Розчинник випарюють у вакуумі та залишкове масло очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи - хлороформ/метанол, (10:1) як елюент, що дає М-оксидний продукт. М-оксид розчиняють у хлороформі (Змл) та со додають фосфор трихлорид (4,412г, З,Оммоль) і реакційну суміші перемішують протягом 30 хвилин при 602С, а тоді охолоджують до кімнатної температури. Суміш гасять метанолом та концентрують. Залишок очищають на ве колонці з оксидом силіцію, застосовуючи хлороформ/метанол з градієнтом (10:11 до 1:2) як елюент, отримуючи їх 20 Б2мг (495 виходу) потрібної сполуки як основи, як коричнюватий твердий продукт. Основу (ЗОмг, 0,077ммоль) розчиняють у суміші метиленхлорид/метанол, (1:11) та обробляють 1М НСЇІ у діетилетері при 0 2С. Утворені
Що. жовтувато-оранжеві кристали збирають фільтруванням та промивають діетилетером, отримуючи 5мг (1590 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-аб, 400МГЦ) 5 10,61 (в, 1Н), 8,59 (рг в, 1Н), 8,23 (в, 1Н), 7,96 (85, 1), 7,70 (в, 1), 7,54 (а, о-8Гц, 1), 7,09 (а, 9-8Гц, 1), 7,05 (в, 1Н), 4,17 (рг 8, 2Н), 3,85 (Брг в,
АН), 3,10 (Бг 5, 4Н); МО (ЕУ) т/2 388 (М), 390 (М'2). (Ф) Приклад 78 г 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілметил|піридин-2-ілІ|-їН-індол-б6-карбонітрилу гідрохлорид;
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 77, застосовуючи б-ціанооксіндол. Основу отримують як во жовтий твердий продукт після очистки препаративною ВЕРХ (колонка: Хіегта, Св, 7мкм, 19х300мм; елюент: 01М амоній-ацетатний буфер/ацетонітрил, 8:2 до 4:6). Вихід: 13965. Основу перетворюють у жовтий гідрохлорид з виходом 3395: "Н ЯМР (020, 400МГц) 5 8,21 (в, 1Н), 8,04 (0, 9У-8Гц, їн), 7,82 (9, 9У-8Гц, 1Н), (а, 9У-8ГЦ, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 7,28 (а, 9-8ГцЦ, 1Н), 3,97 (в, 2Н), 3,69 (Бг в, 4Н), (Бг в, 4Н); МС (ЕУ) /Я 335 (М1).
Приклад 79 6Е 5-Бром-3-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олу гідрохлорид
До суспензії у М,М-диметилформаміді (З,0мл) натрій гідриду (6095 дисперсія у маслі, 0,480г, 12,Оммоль,
попередньо промита гексаном) додають 5-бромоксііндол (1,9г, 9, О0ммоль). Суміш перемішують протягом 10 хвилин при 02С та протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. 2-Хлор-5-(морфолін-4-ілметил)піридин 1-оксид (1,37, б,Оммоль) додають та утворену реакційну суміші перемішують (в атмосфері азоту) протягом 50 хвилин при 1209С, тоді охолоджують до кімнатної температури. М,М-диметилформамідний розчин розбавляють насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату та Масі (5, 2г) додають, а потім екстрагують хлороформом та етилацетатом. Поєднані органічні фази сушать безводним натрій сульфатом та концентрують у вакуумі.
Залишковий М,М-диметилформамід видаляють співвипарюванням з толуолом два рази. Залишкове масло розчиняють у хлороформі (1Омл) та додають фосфор трихлорид (3,0г, 21,8ммоль). Реакційну суміші 70 перемішують протягом 30 хвилин при 602С та тоді охолоджують до кімнатної температури. Суміш виливають у насичений водний розчин натрій гідрокарбонату. Утворюється коричневий осад, який відфільтровують та фільтрат (що містить трохи продукту) обробляють окремо (дивись нижче). Коричневий твердий продукт розчиняють у метанолі (15Омл) та нерозчинні матеріали видаляють фільтруванням. Цей розчин концентрують до коричнювато-жовтого твердого продукту, який суспендують в етилацетаті (15мл) та перемішують протягом ночі 75 при кімнатній температурі. Жовтий твердий продукт збирають фільтруванням та сушать, отримуючи 1,28г продукту. До розчину натрій гідрокарбонату (фільтрат, дивись вище), Масі (насич.) (2,0г) додають, а потім екстрагують хлороформом та етилацетатом. Поєднані органічні фази сушать безводним натрій сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол, (5:1) як елюент. Залишок суспендують в етилацетаті (15мл) та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Твердий продукт фільтрують, сушать, отримуючи З9Омг потрібної сполуки як жовтий твердий продукт, як основу.
Отриманою загальною кількістю основи є 1,37г (5990 виходу). Невелику кількість вільної основи (12мгГ, 0,ОЗммоль) розчиняють у суміші метиленхлорид/метанол, (1:11) та обробляють 1М НСЇ у діетилетері при 0 2С.
Утворені жовті кристали збирають фільтруванням та промивають діетилетером для отримання 1Змг (10095 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-аб, 400МГц) 5 10,52 (в, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 7,81 (а, 9-8Гц, їн), М 7,70 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 7,04 (4, у-8ГЦ, 1), 6,86 (а, У-8Гц, 1), 3,62 (бг 8, 4Н), 340 (в, 2Н), Го) 2,42 (Бг в, АН); МС (ЕУ) т/:2 388 (М), 390 (М 2).
Приклад 80 5,6-Дибром-3-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-їН-індол-2-олу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 79, застосовуючи 5,6-дибром-1,3-дигідро-індол-2-он. -
Основу (2795 виходу) перетворюють у гідрохлорид. Сіль очищають перекристалізацією з суміші «Ж хлороформ/метанол/діетилетер та кристали промивають диметилсульфоксидом (мл), отримуючи потрібну сполуку. Вихід: 496: "ЯН ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,29 (в, 1Н), 7,75 (й, 9-10Гу, 1), 7,68 (в, 1Н), 7,62 (в, 1Н), ч 7,47 (а, 20-10ГцЦ, 1), 7,21 (8, 1Н), 3,72 (рг 8, 4Н), 3,40 (в, 2Н), 2,48 (рг в, 4Н). (22)
Приклад 81 чн 3-Флуор-3-І5-«(«морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-2-оксоіндолін-б-карбонітрилу гідрохлорид 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|І-АН-індол-б-карбонітрил (0,10г, О,Зммоль) розчиняють у суміші тетрагідрофурані/діоксан, (1:1,1бмл) в атмосфері азоту та перемішують при -202С протягом 5 хвилин. До цієї суміші розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (1М у тетрагідрофурані, О,3Омл, 0,Зммоль) додають через « 70 шприц та реакційну суміші перемішують протягом 20 хвилин при температурі довкілля. в с 1-Флуор-2,4,6-триметилпіридиній трифлат (0,112г, О0,3Зммоль) додають та реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом 16 годин. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок ;» переносять в етилацетаті та промивають насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та випарюють у вакуумі. Сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (колонка: Хіегта, Се, 1Омкм, 19х300мм; елюент: 0,05М амоній-ацетатний буфер/ацетонітрил, 8:2-2:8), що дає -І 5Омг (4795 виходу) жовтувато-коричневого твердого продукту. Твердий продукт (40мг, 0,11ммоль) розчиняють у суміші метиленхлорид/метанол, (1:1) та обробляють 1М НОЇ у діетилетері при 02С. Утворені жовті кристали ї-о збирають фільтруванням та промивають діетилетером, отримуючи 18мг (4295 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР їх (ДМСО-аб, 400МГц) 5 8,42 (в, 1Н), 7,96 (а, о-8Гу, тн), 7,83 (а, о-8Ггу, 1), 7,50 (а, 9-8Гу, тн), 7,46 (а, їх 50 де8ГЦ, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 3,60 (Бг 5, 4Н), 3,54 (5, 2Н), 2,38 (Бг в, 4Н): МО (ЕУ) т/2 353 (М 1).
Приклад 82 "м 3-5-(4-Бензилпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид
У суспензію натрій гідриду (0,09г, 2,2ммоль, 6095 дисперсія у маслі, попередньо промита гексаном) у
М,М-диметилформаміді (Змл), охолоджену на льодяній бані, додають розчин 5-ціанооксіїндолу (0,32г, 2,0ммоль) у
М,М-диметилформаміді (Змл). Суміш перемішують протягом 20 хвилин в атмосфері азоту та видаляють льодяну
Ге! баню. 1-Бензил-4-((б-хлорпіридин-3-іл)сульфоніл|піперазин (0,35г, 1,О0ммоль), розчиняють у
М,М-диметилформаміді (4мл), додають краплями та суміш гріють при 1302 протягом 40 хвилин. Розчинник о випарюють у вакуумі та залишок розподіляють між метиленхлоридом та водним розчином натрій гідрокарбонату (рнН»е7). Суміш екстрагують метиленхлоридом. Органічні шари поєднують, сушать безводним натрій сульфатом 60 та розчинник видаляють у вакуумі. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/етанол, (20:1) як елюент. Основ (120мг) розчиняють у хлороформі/метанолі та додають розчин НОСІ у діетилетері (1М) до кислотного рН. Утворений осад фільтрують та промивають діетилетером, що дає 71мг (14965 виходу) потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-46, 400МГц) 5 11,15 (бів, 1Н), 10,54 (рг5, 1Н), 8,54 (рге, 1Н), 8,01 (ргв, 71Н), 7,88-7,81 (т, 71), 7,70 (аа, 9-9,2Гц, 1Н), 7,56-7,47 (т, 2Н), бо 7,47-7,38 (т, 4Н), 7,06 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 3,83- 3,66 (т, 2Н), 3,23-3,04 (т, 4Н), 3,04-2,88
(т, 2Н); МС (ЕР) т/2 474(М7 1).
Приклад 83 2-Гідрокси-3-(5-(4-(З-метилбутил)піперазин-1-іл|ісульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 82, застосовуючи 5-ціанооксіндол та 1-(б-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)-4-(3-метилбутил)піперазин. Вихід: 595 потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц) 5 11,15 (бг в, 1Н), 10,63 (рго8, 1Н), 8,57 (в, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,94-7,81 (т, 1), 7,73 (а, 0О-9Гц, їн), 7,41 (а, о-8Гц, 1), 7,05 (а, 9-8ГЦ, МН), 3,82-3,67 (т, 2Н), 3,62-3,34 (т, 2Н), 3,20-2,92 (т, 6Н), 1,64-1,46 (т, ЗН), 0,86 (а, У-6Гц, 6 Н); МС (ЕР) т/2 454 (М 1).
Приклад 84 2-Гідрокси-3-(5-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 82, застосовуючи 5-ціанооксіндол та 1-(б-хлорпіридин-3-іл)сульфоніл|-4-ізопропілпіперазин. Вихід: 3095 потрібної сполуки як жовтий твердий продукт; "Н ЯМР (ДМСО-аб6, 400МГц) 5 11,56 (рг в, 1Н), 10,68 (Бг 8, 1Н), 8,57 (Бг. 8, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,93-7,81 (т, 1), 7,74 (да, 9-92Гц, 1), 7,42 (ад, о-8,1Гу, 1), 7,06 (а, 9У-8ГЦ, 1Н) 3,82-3,71 (т, 2Н), 3,58-3,31 (т, ЗН), 3,24-1,82 (т, 4Н), 1,24 (д, 9-7Гц, 6Н); МС(Х5)ІЗзЗОКЬНІ).
Приклад 85 3-(5-Г(4-Етилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)І2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 82, застосовуючи 5-ціанооксіндол та , , , , но до. в - ще 1-(б-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|-4-етилпіперазин. Вихід: 495 потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: НН
ЯМР: (ДМСО-аб, 400МГЦ) 5 11,15 (рг 5, 1Н), 10,75 (рг5, 1Н), 8,56 (Бг 5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,93-7,82 (т, 1нУ, 7,73 (аа, 0-92Гц, їн), 7,41 (аа, о-8,1гц, їн), 7,05 (а, О-8ГЦ, 1Н), 3,83-3,69 (т, 2Н), 3,69-3,42 (т, 2Н), 3,18-2,92 (т, 6Н), 1,20 (ї, 9-7,2Гц, ЗН); МС (ЕР) т/з2 412 (М"1). с
Приклад 86 3-(5-"Морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5-піридин-3-іл-1Н-індол-2-ол і)
До розчину 3-(5-(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-5-піридин-З-іл-1Н-ізоіндол-2-олу (200мг,
О,бммоль) в етилацетаті (бОмл) додають фосфор трихлорид (0,4мл). Жовтий осад утворюється та суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом З годин та тоді розбавляють етилацетатом та їм- зр промивають насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату. Водний шар екстрагують двома порціями етилацетату та одною порцією хлороформу. Органічні шари поєднують, сушать безводним натрій сульфатом та « концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ (колонка: Хіетпа, 19хЗ00мм, елюент: «р вода/ацетонітрил, (градієнт 0:100 до 100:0), що дає бмг (396 виходу) потрібної сполуки як жовтий твердий продукт: "Н ЯМР (ДМСО-аб, 400МГц) 5 10,50 (рг в, 1), 8,92 (а, 9-2Гц, 1Н), 8,49 (да, 9У-4,1Гуц, МН), о 8,12-8,06 (т, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,90-7,71 (т, 1Н), 7,71-7,67 (т, 2Н), 7,43 (да, 0-8,5Гц, 71Н), 7,20 (а, їм
Ув8Гц, 1), 6,98 (а, У-8Гц, 1Н), 3,63-3,53 (т, 4Н), 3,40-3,24 (т, 2Н), 2,42-2,34 (т, АН); МС (ЕР) т/:2 388 (М 1).
Приклад 87 3-І5-«МорФолін-4-ілмєтил)піридин-2-іл|-5-тієн-2-іл-1Н-індол-2-олугідрохлорид «
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 86, застосовуючи 3-(5-(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-5-тієн-2-іл-1Н-індол-2-ол та фосфор трихлорид. Основу - с розчиняють у хлороформі/метанолі, (3:1) та додають розчин НСЇІ у діетилетері (1М) до кислотного рН. Утворений ч осад фільтрують, промивають діетилетером та сушать. Вихід: 9905 потрібної . сполуки як жовтий твердий продукт:
Б "Н ЯМР (ДМСО-а6, 400МГЦ) 5 11,10 (Бг 8, 1Н), 10,55 (в, 1Н), 8,21 (в, 1Н), 8,02-7,90 (т, 1Н), 7,85-7,62 (т, 2Н), 7,54-7,46 (т, 1Н), 7,46-7,37 (т, 1), 7,18 (а, 9-8Гуц, 1), 7,15-7,06 (т, 1Н), 6,92 (а, 9-8Гц, 1), 35 4,24 (в, 2Н), 4,03-3,89 (т, 2Н), 3,84-3,51 (т, 2Н), 3,39-3,28 (т, 2Н) 3,16-3,05 (т, 2Н); МС (ЕР) т/в 392 (М 1). і Приклад 88 (Се) 5-(2-Фурил)-3-(5-(морФолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олугідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 86, застосовуючи ве 5-(2-фурил)-3-(5-(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-1Н-ізоїндол-2-ол. Вихід: бо потрібної сполуки як
ЧК» 50 жовтий твердий продукт: ІН яЯМР (ДдМСО-аб, 400МГЦц) 5 10,26 (рг 85, 1Н), 10,56 (85, 71Н), 8,22 (8, 1Н), -Ч 8,03-7,94 (т, 1Н), 7,83-7,71 (т, 2Н), 7,66 (в, 1Н), 7,30 (а, 9-8ГЦ, тн), 6,98-6,86 (т, 2Н), 6,59-6,53 (т, 1Н), 4,31-4,10 (т, 2Н), 4,16-3,85 (т, 2Н), 3,85-3,70 (т, 2Н), 3,39-3,26 (т, 2Н), 3,17-3,01 (т, 2Н); МО (ЕР) т/2 376 (МУ),
Приклад 89 3-(3-Бром-5-((4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид
Ф) Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 55, застосовуючи 5Б-нітрооксіндол та ка 1-11-((5-бром-6-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл)|-4-метилпіперазин. Очистка на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол, (8:2) як елюент, дає потрібну сполуку як основу: "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,78 (г в, бо 1), 8,47 (Бг 85, 1), 8,24 (да, 9-9,2ГЦ, 1Н), 7,96 (т, 71Н), 7,10 (а, 9-9ГЦ, МН), 3,12 (т, 4Н), 2,50 (ї,
У5ГЦ, 4Н), 2,26 (в, ЗН).
Основу розчиняють у хлороформі та обробляють 5М НОЇ у діетилетері. Гідрохлорид сушать у вакуумі та перекристалізовують з метанолу, отримуючи потрібну сполуку. Вихід: 9,590.
Приклад 90 6Е 3-(5-"Морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5-"'трифлуорметил)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 55, застосовуючи 5-трифлуорметилоксіїндол. Вихід:
896: НО ЯМР (020, 400МГц) 7,87 (в, 1Н), 7,64 (а, 9-9ГуЦ, 1Н), 7,55 (в, 1Н), 7,44 (а, 9-9Гц, 1), 7,29 (ад,
У-8Гц, 1Н), 7,07 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 4,15 (в, 2Н), 4,06-3,85 (т, 4Н), 3,41-3,26 (т, 4Н).
Приклад 91 2-Гідрокси-3-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-б6-карбонітрилу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 55, застосовуючи б-ціанооксіндол (1,бекв) та 1-(6-хлорпіридин-3-сульфоніл)-4-метилпіперазин (Текв; описано | пипиз І, Аппаіез Рпагтасецііднев Егапсоїізев5 1977, 35,197-2031). Очистка на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/концентрований водний розчин гідроксиду амонію, (76:23:11) як елюент, дали потрібну сполуку як основу. Основу розчиняють в 70 ацетоні/хлороформі/метанолі та обробляють 5М НОЇ у діетилетері. Гідрохлорид сушать, отримуючи 24мг (5,190 виходу) потрібної сполуки: "Н ЯМР (ДМСО-аб, 400МГц) 5 14,87 (в, 1Н), 11,00 (в, 1Н), 10,21 (в, 1Н), 8,62 (5, 1), 7,83 (в, 2), 7,73 (а, о0-8Гц, 1), 7,38 (а, 9-8ГЦ, 71), 7,23 (8, 1Н), 3,81-3,67 (т, 2Н), 3,57-3,38 (т, 2Н), 3,22-3,05 (т, 2Н), 2,97-2,85 (т, 2Н), 2,77 (в, ЗН).
Приклад 92
М-((1-Етилпіролідин-2-іл)метил/-6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З3-іл|нікотинаміду гідрохлорид
У суспензію етил 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З-іл)нікотинату (10Омг, 0,ЗОммоль) у толуолі (5мл) додають 2-(амінометил)-1-етилпіролідин (78мг, О0,біммоль) та суміш охолоджують до 02С в атмосфері азоту.
Триметилалюміній (0,бмл, 2М у гексані, 1,2ммоль) додають краплями протягом 5 хвилин та реакційну суміш гріють до 702 протягом ночі. Реакцію гасять водою та насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату і екстрагують хлороформом. Поєднані екстракти сушать безводним натрій сульфатом та розчинник випарюють у вакуумі. Залишок очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлорформ /метанол/конц. МНАОН.), (80:19:1) як елюент. Фракції, що містять продукт збирають та випарюють у вакуумі. та сушать при 25 9С у вакуумній шафі протягом ночі. Залишок розчиняють у метанолі/хлороформі та обробляють 5М НОСІ у діетилетері.
Гідрохлорид сушать у вакуумі, отримуючи ЗОмг (2095 виходу) потрібної сполуки як оранжевий твердий с 29 продукт: "Н ЯМР (020, 400МГц) 5 7,65 (в, 1Н), 7,42 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 7,32 (9, 9-8Гц, 1), 7,16 (з, їн), 6,63 (У (а, 9-9ГЦц, тн), 6,53 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 3,66-3,52 (т, 4Н), 3,49-3,41 (т, 71Н), 3,13-3,02 (т, 2Н), 2,23-2,16 (т, 1Н), 2,05-1,88 (т, 2Н), 1,87-1,76 (т, 1Н), 1,26 (ї, 9-7Гц, ЗН).
Наступні приклади, 93-97, отримують як описано у прикладі 92:
Приклад 93 - 6-(2-Гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)-М-(2-морфолін-4-ілетил)нікотинаміду гідрохлорид «І
Вихідний матеріал: 4-(2-аміноетил)уморфолін. Утворений гідрохлорид перекристалізо-вують з метанолу. «
Вихід: 4,196: "Н ЯМР (020, 400МГц) 5 7,70 (в, 1Н), 7,52 (а, 9У-9Гц, 1), 7,45 (а, 9-8ГЦ, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 6,78 (а, 9-9Гц, 1Н), 6,64 (а, У-8ГцЦ, 1Н), 4,05-3,75 (т, 4Н), 3,65-3,62 (т, 2Н), 3,50-3,20 (т, 6Н). Ме)
Приклад 94 їм- 6-(2-Гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)-М-Метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)нікотинамідм гідрохлорид;
Вихідний матеріал: 1-метил-4-(метиламіно)піперидин. Утворений гідрохлорид перекристалізовують з метанолу. Вихід: 3,390: МС (ЕР) т/2 410 (М 1).
Приклад 95 « 5-Нітро-3-(5-К4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)карбоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 8 с Вихідний матеріал: 4-(1-піролідиніл)піперидин. Утворений гідрохлорид перекристалізовують з метанолу. ч Вихід: 5,290: МС (ЕЇ, 70 ем) т/ (відносна інтенсивність) 435 (М'1), 298 (6), 282 (7), 207 (5), 174 (14), 154 "» (17), 124 (17), 110 (100), 98 (75), 84 (26), 70 (61), 52 (23).
Приклад 96 3-(5-(3-Диметиламіно)піролідин-1-ілІікарбоніл/піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; - І Вихідний матеріал: 3-(диметиламіно)піролідин. Утворений гідрохлорид перекристалізовують з метанолу. с Вихід: 1,596: "Н ЯМР (ДМСО-46, 400МГЦ) 5 11,22 (8, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 8,04 (да, 9-9,2Гц, 1Н), 7,91 (аа, 0-92гГц, тн), 7,73 (а, о-9гц, їн), 7,05 (а, 9О-9ГЦ, 1Н), 4,05-3,83 (т, 2Н), 3,82-3,70 (т, 2Н), ве 3,66-3,54 (т, 1Н), 2,80 (г 8, 6Н), 2,40-2,29 (т, 1Н), 2,23-2,10 (т, 1Н). їх 50 Приклад 97
М-(2-Диметиламіно)-1-метилетил|-6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)нікотинаміду гідрохлорид "М Вихідний матеріал: 3-(диметиламіно)піролідин. Вихід: 3,290: ТН ЯМ: (020, 400МГцЦ) 5 7,85 (в, 1Н), 7,60 (а,
У-ОГц, 1), 7,47 (а, 9У-9ГцЦ, 1), 7,36 (в, 1Н), 6,84 (а, 9-9Гц, 1Н), 6,64 (а, 2-9ГЦ, 1Н), 4,51440 (т, 1Н), 3,27-3.02 (т, 2Н), 2,88-2,77 (т, 6Н), 1,25 (а, 7-6Гц, ЗН). 52 Приклад 98
ГФ) 6-(2-Гідрокси-5-нітро-1Н-індол-3-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)нікотинаміду фумарат
Розчин етил 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-ізоіндол-З-іл)нікотинату (200мг, О,біммоль) у о 2-піролідин-1-іл-етиламіні (1,5мл) гріють при 12092 у герметичній посудині протягом 24 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють водою та водним розчином натрій гідрокарбонату, а 60 потім екстрагують хлороформом. Фази розділяють та випарюють у вакуумі. Очистка на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНз/(водн.), (100:15:1,5) як елюент, дали 9Омг (3795 виходу) потрібної сполуки як основу. Основу перетворюють у фумарат згідно зі способом, що описано у прикладі 103: МС (ЕР) т/27 396(М 1). в5 Приклад 99 3-(5-(4-Метилпіперазин-1-іл)карбоніл|піридин-2-іл|-5-нітро-1Н-індол-2-олу фумарат
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 92, застосовуючи етил 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З-іл)нікотинат (Текв), триметил алюміній (4 екв), М-метилпіперазин (2екв) та бензол як розчинник. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНз(водн.), (100:12:1,2) як елюент. Вихід: 6990 потрібної сполуки як основ. Основу перетворюють у фумарат згідно зі способом, що описано у прикладі 103: МС (ЕР) т/2 382 (М"1).
Приклад 100 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл|-М-(2-піролідин-1-ілетил)нікотинаміду фумарат
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 98, застосовуючи етил 70. 8-(2-гідрокси-5-ціано-1Н-індол-З-іл)нікотинат та 2-піролідин-1-іл-етиламін. Вихід: 1395 потрібної сполуки: "ЯН яЯМР (на основ, СОСІз, ЗООМГЦ) 5 10,8 (рг 5, 1Н), 8,80-8,52 (т, 2Н), 8,18-7,86 (т, ЗН), 7,35-7,18 (т, 1Н), 6,98 (90, 9-7ГЦ, 1Н), 6,55 (в, 1Н), 3,60-3,35 (т, 2Н). 2,83 (т, 6Н), 1,80 (ргв, 4Н).
Приклад 101 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-З3-іл)-М-метил-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонаміду гідрохлорид
До охолодженого льодом розчину 5-ціанооксіндолу (200мг, 1,2бммоль) у М,М-диметилформаміді (5мл) додають натрій гідрид (бОмг, 1,5ммоль). Реакційну суміші перемішують протягом 25 хвилин, а потім додають б-хлор-М-метил-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонамід (ЗОЗмг, Ттммоль). Реакційну суміші гріють при 13092 протягом години та тоді дають охолонути до кімнатної температури. Насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (ббмл) додають та водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНз(водн.), (500:35:3,5 до 500:50:5) як елюент. Розчинники випарюють у вакуумі та залишок перемішують протягом ночі в етилацетаті, фільтрують та сушать, отримуючи 1бОмг (3895 виходу) потрібної сполуки як основу. Основу розчиняють у хлороформі/метанолі, обробляють НОСІ у діетилетері, отримуючи потрібну сполуку: МС (ЕР) т/2 426(М 1). с
Приклад 102 о 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2--диметиламіно)етил|піридин-3-сульфонаміду фумарат
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи б-хлор-М-(2--(диметиламіно)етил|піридин-3-сульфонамід та 5-ціанооксіїндол. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНуз(водн.), (100:10:1) як елюент, а потім ще очищають в. на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНз(водн.), (100:7:0,7) як елюент. Основу « перетворюють у фумарат згідно зі способом, що описано у прикладі 103: Вихід: 2095: МС (ЕР) т/2 386 (М 1).
Приклад 103 « 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-(2--(диметиламіно)етил|-М-етилпіридин-3-сульфонаміду фумарат б
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи
В-хлор-М-І(2-(диметиламіно)етил|-М-етилпіридин-3-сульфонамід та 5-ціанооксіїндол. Сирий продукт очищають на - колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МН» (водн.), (100:10:1) як елюент: МО (ЕР) т/:7 414 (М 1). Основу розчиняють у хлороформі (15мл) та метанолі (2мл), а фумарову кислоту розчиняють у метанолі (2мл) і додають. Діетилетер (20мл) додають та утворений осад фільтрують та сушать, отримуючи « 20 потрібну сполуку. Вихід: 10905: МС (ЕР) т/2 414 (М"1). з
Приклад 104 с 6-(5-Ціано-2-гідрокси-1Н-індол-3-іл)-М-К1-етилпіролідин-2-іл)уметил|піридин-3-сульфонаміду фумарат :з» Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи б-хлор-М-(1-етилпіролідин-2-ілуметил|Іпіридин-3-сульфонамід та 5-ціанооксіндол. Сирий продукт очищають на 15 колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНз (водн.), (100:18:1,8) як елюент. Вихід: -І БОЮ: МС (ЕР) т/:2 426 (М" 1). Основу перетворюють у фумарат згідно зі способом, що описано у прикладі 103.
Приклад 105 ре) 2-Гідрокси-3-15-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу фумарат їз Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи 1-(6-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|-4-метил-1,4-діазепан та 5-ціанооксііндол. Сирий продукт очищають на колонці ве з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНз(водн.), (100:15:1,5) як елюент. Вихід: 5090: МС "М (ЕР) т/2 412 (М"-1). Основу перетворюють у фумарат згідно зі способом, що описано у прикладі 103.
Приклад 106 2-Гідрокси-3-(5-(морфолін-4-ілсульфоніл)піридин-2-ілІ|-1Н-індол-5-карбонітрил
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи 4-(6-хлорпіридин-3-іл)усульфонілІморфолін та 5-ціанооксіндол. Реакційну суміші гасять водою та розчинники
Ф) випарюють у вакуумі. Воду додають та суміш фільтрують. Твердий матеріал промивають. водою, метанолом, ко етилацетатом та діеєтилетером, отримуючи потрібну сполуку. Вихід: 4495: МС(ЕР) т/2 385 (М'1).
Приклад 107 60 3-(5-((4-Метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл|-5-(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи 1-(б-хлорпіридин-3-іл)сульфоніл|-4-метилпіперазин |описано Тпипиз Ї., АппаІез РНІаптасеціідцевз Ргапсоізев5 1977,35,197-2031| та 5-(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МН» (водн.), (50:3:0,3) як елюент. Основу розчиняють у 65 хлороформі/метанол та перетворюють у гідрохлорид, застосовуючи НСЇ у діетилетері (1М). Вихід: 35905 потрібної сполуки: МС (ЕР) т/2 470 (М --1).
Приклад 108 3-(5-((4-Метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл)-5-(1,3-тіазол-4-іл)-1Н-індол-2-олу щ фумарат
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи 500 1-(6-хлорпіридин-3-іл)сульфоніл)-4-метилпіперазин (описано Тпипиз ГГ, Аппаїез Рпагтасеціїдцез Ргапсоівез 1977, 35,197-203| та 5-(1,3-тіазол-4-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол/конц. МНу(водн.), (100:7:0,7) як елюент. Основу перетворюють у фумарат згідно зі способом, що описано у прикладі 103: Вихід: 895 потрібної сполуки: МС (ЕР) т/2 456 (М 1).
Приклад 109 70 3-5-(4-Метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)піридин-2-іл|-5-(1,3-оксазол-5-іл)-1Н-індол-2-ол
Потрібну сполуку отримують як описано у прикладі 101, застосовуючи 1-(6б-хлорпіридин-3-іл)усульфоніл|-4-метилпіперазин |описано Тпипиз |, Аппаіез РІагтасеціідцевз Ргапсоізев5 1977,35,197-203| та 5-(1,3-оксазол-5-іл)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлорформ/метанол/конц. МНз(водн.), (100:10:1) як елюент, з наступним 75 розтиранням в етилацетаті. Вихід: 195 потрібної сполуки: МС (ЕР) т/з2 441 (М"-1).
Приклад 110 3-(5-"Морфолін-4-ілмєтил)піридин-2-іл|-5-нітро-1Н-індол-2-олугідрохлорид
У суспензію натрій гідриду (6095 дисперсія у маслі, 0,048г, 1,19ммоль, попередньо промита гексаном) у
М,М-диметилформаміді (2,0мл) додають 5-нітрооксіндол (0,185г, 1,04ммоль). Утворену суміші перемішують протягом 5 хвилин при кімнатній температурі та додають 2-хлор-5-(морфолін-4-ілметил)піридин 1-оксид (0,16г,
О,7ммоль). Утворену реакційну суміші перемішують протягом 30 хвилин при 1309 (в атмосфері азоту).
Розчинник видаляють у вакуумі та залишкове масло очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол, (10:1) як елюент, що дає М-оксидний продукт. М-оксид розчиняють у хлороформі (2мл) та фосфор трихлорид (0,385г, 2,860ммоль) додають. Реакційну суміші перемішують протягом ЗО хвилин при 609С, а... СМ потім екстрагують насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату. Органічний шар сушать безводним натрій о сульфатом та концентрують до жовтувато-ч-ервоного масла, яке очищають на колонці з силікагелем, застосовуючи хлороформ/метанол, (10:1) як елюент, отримуючи 1Омг (495 виходу) потрібної сполуки як вільну основу, як жовтий твердий продукт. Основу (1Омг, 0,028ммоль) розчиняють у суміші метиленхлорид/метанол, (1:11) та обробляють 1М НС! у діетилетері при 0 С. Утворені жовтувато-оранжеві кристали збирають ї- фільтруванням та промивають діетилетером для отримання 2мг (1695 виходу) потрібної сполуки: НН ЯМР «Її (ДМСО-аб, 400МГЦ) 5 11,23 (85, 1Н), 10,83 (рг 5, 1Н), 8,36 (в, 2Н), 8,10 (аа, 9У-102Гу, тн), 7,94 (аа,
У-9,1гц, їн), 7,87 (а, 9-10Гц, їн), 7,09 (а, 9-9ГЦ, 1Н), 4,34 (в, 2Н), 4,02 (а, 9У-13Гц, 2Н), 3,77 (5 9У-12Гц, т 2Н), 3,38 (й, У-11ГцЦ, 2Н), 3,14 (с1, -ОГц, 2Н). Ге»)
Фармакологія
Зо Визначення конкуренції АТФ в сцинтиляційному аналізі спорідненості з З3КЗД -
Сцинтиляційний аналіз спорідненості з ЗК.
Експерименти з конкуренції провадять у оподвоєнні з 10 різними концентраціями інгібіторів у мікротитрувальних планшетах з прозорим дном (УмМаїїас, Ріпіапа). Біотинілований пептидний субстрат, « 20 Віойіп-АІа-АІа-СІц-С1ш-І ен-Азр-Зег-Ага-АІа-Сіу-зе(РОзН»)-Рго-СІп-Їец (АвігалЛепеса, па), додають при -в кінцевій концентрації тмкМ у буфері для аналізу, що містить ТІмікроодиницю рекомбінантної 3З5КЗВ людини с (ОЮцпдее Опімегейу, ШК), 12мМ морфо-лінпропансульфонову кислоту (МОРБ) рН 7,0, 03мММ ЄОТА, :з» 0,0195 р-меркапторетанол, 0,0049о Вгії 35 (природний детергент), 0,590 гліцерин та 0,5мкг ВЗА/25мкл. Реакцію починають додаванням 0,04мккКі Іу-ЗР|ДТФ (Атегепат, ШК) та неміченого АТФ при кінцевій концентраці їмкМ та об'ємі аналізу 25мкл. Після інкубування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі кожну реакцію зупиняють -І додаванням 25мкл стоп-розчину, що містить 5ММ ЕОТА, 5О0мМмкМ АТФ, 0,195 Тритону Х-100 та 0,25мг покритих стрептавідином кульок для сцинтиляційного аналізу спорідненості (ЗРА) (Атегзпат, ОК). Після 6 годин іш радіоактивність визначають сцинтиляційним рідинним лічильником (1450 МісгоВейа Тгйих, УМаМас). Криві «» інгібування аналізують за нелінійною регресією, застосовуючи СгарпРайд Ргізт, ОЗА. Значення К яд АТФ для ЗКЗРД, використане для розрахунку константи інгібування (К)) різних сполук є 20мкМ. т Використано такі скорочення: "І МОРБ Морфолінпропансульфонова кислота
ЕОТА Етилендіамінтетраоцтова кислота
ВЗА Альбумін коров'ячої сироватки
АТФ Аденозин Трифосфат
ЗРА Сцинтиляційний аналіз спорідненості і) О5КЗ Глікоген-синтазна кіназа З ко МР-Карбонат Макропористий триетиламоній метилполістиролкарбонат
РЗ-Діізопропілетиламін М,М-(Діїзопропіл)уамінометилполістирол во РЗ-Тіофенол 3-(3-Меркаптофеніл)пропанамідометилполістирол
РЗ-ізоціанатПолістиролметилізоціанат
Результати
Типові значення К; для сполук представленого винаходу є у межах приблизно 0,001-10000нМ. Інші значення К, є у межах приблизно 0,001-1000нМ. Наступні значення К, є у межах приблизно 0,01о0нМ-зООнМм. б5
Claims (34)
1. Сполука формули Іа та Ір: й р (п и свя чия я 70 лк Ц я С їх з й та ' аз, ай де: Р представляє 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два гетероатоми, вибрані Ге незалежно з М, О та 5, з яких принаймні один атом є нітрогеном; о в! представляє гідроген; 22 та КЗ незалежно вибрано з групи: огалоген, нітро, С.валкіл, Совалкеніл, С» валкініл, Со валкілС дциклоалкіл, Со валкіларил, Со валкілгетероарил, СНО, Со валкілов 7, ОС. валкілОв", Со валкілО В, к зо ОС. валкіля!В?, (СО)В7, (СФО)0ОВ7, О(СО)В7, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС». валкілціано, Совалкілціано, Сі валкілСО»В", Осі валкілСО2В, « О(СО)ОВ", ОС. валкілСОВ", Сі валкілСОВ", МАЛОК?, Со валкілМв" ВУ, ОС. валкілМА"В?, Со валкілСОМА" В? «ф
ОС. валкілСОМв" В», ОС. валкілМА (СОР, Со валкілМА (СО)? Со валкілмМА (СОМ? о(СОМеВ, о МА'(СФООВ», Со валкіл(ФО2)МА"В?, ОС. валкіл(ЗО»)МВ" В», Со валкілМА (502)22, Ос. валкілМА (502), Соувалкіл(ЗОМА"В5, ОС. валкіл(ЗО)МА"В5, 503", СовалкілМе"(502)МА"В?, Со валкілМВ (5О)В5, 0 ОС валкілюв (ЗО)А5, ОСо валкілЗО2 В", Со-валкілЗО2 В", Со-валкілЗ ОВ", ОС. валкілЗОК" та група ХВЄ, де Х! представляє безпосередній зв'язок, 0, СОМЕ "8, 502Мв9в79, 8058! або МЕ"2В"З; причому КЗ зчеплений з 8 во в!" та в'з « 27, ВЗ та "2, кожний незалежно, представляють гідроген або С валкіл; - с 28, Во, В" та "З представляють Сі валкіл; "» 25 представляє феніл або 5-, 6- або 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, " вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути насиченою чи ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, 6- або 7-ч-ленна гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, ці феніл або ш- гетероциклічна група можуть бути заміщеними одним або двома замісниками вибраними з МУ; Ге! т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п дорівнює 0, 1, 2, З або 4; е В вибрано з групи: гідроген, Су.валкіл, Со-валкеніл, Со валкініл, Со валкілСз вциклоалкіл, Со валкіларил, Її 50 Со валкілгетероарил, Сі валкілмМв В 75 та 5- або б-ч-ленна гетероциклічна група, що містить один чи два «м гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; В? вибрано з групи: гідроген, Су .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл, Со валкілсз вциклоалкіл, Со валкіларил, Со валкілгетероарил та Сі.валкілмМв "В 5; причому В" та ЕК? можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членну о гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; причому будь-який С /3.валкіл, де С» валкеніл, С» валкініл, Со валкілсз вциклоалкіл, Со валкіларил та Со. валкілгетероарил, що визначено для К2- В?, може бути заміщеним одною або більше групами 7; бо В" та ВК!» незалежно вибрані з групи: гідроген, Су валкіл та Со валкілсз вциклоалкіл, причому ВК"? та ВЗ можуть разом утворювати 5- або б-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; МУ та 7 незалежно вибрано з групи: оксо, галоген, нітро, СМ, ов'єЄ. С. валкіл, Со валкіларил, бо Со валкілсз дциклоалкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси,
трифлуорметокси, ОС. валкілмв Зв", Ме! бв!", сома В", Ма'ЯсовВ", о(СО)С. валкіл, (СОС. валкіл, сов'б, (305)МВ'5в!", 80285 ОВ (СО)С. валкілМА 987, (805)С1 валкілМК У, 5- або б-членна гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, феніл та гетероарил, ці гетероциклічна група, феніл або гетероарил можуть, як варіант, бути заміщеними групою У; М вибрано з групи: оксо, галоген, нітро, СМ, ОК'Є, Су валкіл, Со валкіларил, СовалкілСз вциклоалкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС. валкіліюк 1617, МАВ, сома вт, МАСОВІ, О(СО)С. валкіл, (СО)ОС. валкіл, СОВ'Є, (802)МВ 977, 506, ЗОК16, (СО)С. валкілМе 9817, (802)Са валкілМ 9877, феніл, Со валкіларил та гетероарил, причому феніл, то С валкіларил та гетероарил можуть бути, як варіант, заміщеними замісником, вибраним з групи: галоген, нітро, см, Оов'б, С. валкіл, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси та трифлуорметокси; В'5 та КВ!" незалежно вибрані з групи: гідроген та С. валкіл, причому К 5 та В!" можуть разом утворювати 5- 75 або б--ленну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де Р представляє б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два атоми нітрогену.
З. Сполука за п. 1, де Р представляє піридин. 20
4. Сполука за п. 1, де кільце Р представляє піримідин.
5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, причому вказаною сполукою є сполука формули Іа.
б. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де К 2 та ВЗ незалежно вибрані з групи: галоген, нітро, Со валкілгетероарил, трифлуорметил, Со валкілціано, Со-валкілімв "ВУ, Со-валкілСОМв ТЕ, ОС, валкілів" В», Со валкіл(ЗО2)МВ"В? та група Х'В?У, де Х! представляє безпосередній зв'язок; БК с 29 представляє 5-членну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежноз М Ота (У 5, І ця гетероциклічна група може бути заміщеною одним або двома замісниками МУ, переважно С. валкілом; т дорівнює 0, 1, 2; а п дорівнює 1 чи 2.
7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1 - 6, де: - 30 4 ши ! . . ! Кк незалежно вибрано з групи: гідроген, Сівалкіл, СовалкілСсз сциклоалкіл, Со валкіларил, « Со валкілгетероарил, Су валкілМ "В !5 та 5- або б-членна гетероциклічна група, що містить один або два «г гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; о 35 ВЕ? вибрано з групи: гідроген, С. валкіл; причому ВЕ? та В? можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7--ленну |» гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; причому будь-який С /3.валкіл, Со валкіларил, визначений для 22 - 5, може бути заміщеним одною або більше групами 7; « В'Я та "5 представляють незалежно С 1 валкіл, причому БК"? та БК!» можуть разом утворювати 5- або 40 в-членну гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5; в) с 7 незалежно вибрано з групи: галоген, С. валкіл, СМ, МАВ 17 :з» М вибрано з групи: С. валкіл, Со валкіларил, Мр, феніл, причому феніл може бути, як варіант, заміщеним нітро та трифлуорметилом; В'5 та Кк!" представляють С 1 валкіл, причому К'5 та КК!" можуть разом утворювати 5-або б-членну -1 гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5.
8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3 та пп. 5-7, де Р представляє піридин; Кк 2 представляє СМ; в іш представляє С о-валкілю "В; причому КО та ВК? можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членну «» гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5.
9. Сполука за п.1, яка вибрана з групи: шк 2-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-(2--(диметиламіно)етиліізонікотинамід; "І 2-гідрокси-3-4-((4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|піридин-2-ілІі-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-І6-(2-морфолін-4-ілетокси)піримідин-4-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|піридин-2-ілі-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; іФ) 6-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-(2--(диметиламіно)етил|-М-метилнікотинаміду гідрохлорид; ко 2-гідрокси-3-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 6-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонаміду гідрохлорид; во 2-гідрокси-3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-І5-(піролідин-1-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-(5-((4-метил-1,4-діазепан-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-(5-((4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)уметил|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 3-(5-13-(диметиламіно)піролідин-1-іл|метил)піридин-2-іл)-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил; 65 2-гідрокси-3-(5-((4-метилпіперидин-1-іл)уметил)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-(5-((4-фенілпіперазин-1іл)метилі|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил;
3-(5-(азетидин-1-ілметил)піридин-2-ілІ|-2-гідрокси-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-І(5-(14-(2-нітро-4--трифлуорметил)феніл|піперазин-1-іл)уметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбоніт рил; 3-(5-Щ(2-ціаноетил)(етил)аміно|метип)піридин-2-іл)-2-гідроксі-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-(5-Щ(4-хлорбензил)(метил)аміно|метил/)піридин-2-іл)-2-гідроксі-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-(5-Щ(2-фурилметил)(метил)аміно|метил)піридин-2-іл)-2-гідроксі-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-(5-Іметил(феніл)аміно|метил)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-(5-((З-метилпіперидин-1-ілуметилі|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрил; 70 3-(5-Їциклогексил(метил)аміно|метил/)піридин-2-іл)-2-гідроксі-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-гідрокси-3-(5-(піперидин-1-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-5-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-ілІ)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; б-хлор-3-15-((4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 3-І5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-2-іл|-5-нітро-1Н-індол-2-ол; б-бром-3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-б6-карбонітрилу гідрохлорид; 5-бром-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 5,6-дибром-3-(5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|І-ТН-індол-2-олу гідрохлорид; З-флуор-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)придин-2-іл|-2-оксоіїндолін-6-карбонітрилу гідрохлорид; 3-5-(4-бензилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-2-гідроксі-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-(5-14-(3-метилбутил)піперазин-1-іл|ісульфоніл)піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-(5-((4-ізопропілпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 3-5-(4-етилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-2-гідроксі-АН-індол-5-карбонітрилу гідрохлорид; 3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2іл|-5-піридин-3-іл-1Н-індол-2-ол; сч 3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5-тієн-2-іл-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 5-(2-фурил)-3-І5-«(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-АН-індол-2-олу гідрохлорид; і) 3-3-бром-5-((4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-іл|-5--трифлуорметил)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 2-гідрокси-3-(5-((4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-б6-карбонітрилу гідрохлорид; ї- зо ІМ-((1-етилпіролідин-2-іл)метил/-6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З-іл)нікотинаміду гідрохлорид; 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-М-(2-морфолін-4-ілетил)нікотинаміду гідрохлорид; « 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-іл)нікотинаміду гідрохлорид; «Е Б-нітро-3-15-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)карбоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; 3-(5-13-(диметиламіно)піролідин-1-ілІікарбоніл)піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; Ме М-(2-(диметиламіно)-1-метилетил/-6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З3-іл)нікотинаміду гідрохлорид; М 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З3-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)нікотинаміду фумарат; 3-5-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|піридин-2-іл)-5-нітро-1Н-індол-2-олу фумарат; 6-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)нікотинаміду фумарат; 6-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-метил-М-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-3-сульфонаміду гідрохлорид; « 6-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-(2--(диметиламіно)етил|Іпіридин-3-сульфонаміду фумарат; з с 6-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-(2-(диметиламіно)етил|-М-етилпіридин-3-сульфонаміду фумарат;
. 6-(5-ціано-2-гідроксі-1Н-індол-3-іл)-М-(1-етилпіролідин-2-іл)уметил|піридин-3-сульфонаміду фумарат; а 2-гідрокси-3-(5-((4-метил-1,4-діазепан-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-1Н-індол-5-карбонітрилу фумарат; 2-гідрокси-3-І5-(морфолін-4-ілсульфоніл)піридин-2-іл|-1Н-індол-5-карбонітрил; 3-5-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-5-(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)-1Н-індол-2-олу гідрохлорид; -І 3-5-(4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-5-(1,3-тіазол-4-іл)-1Н-індол-2-олу фумарат; 3-5-((4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл|піридин-2-іл)-5-(1,3-оксазол-5-іл)-1Н-індол-2-ол; і, 3-І5-(морфолін-4-ілметил)піридин-2-ілІ-5-нітро-1Н-індол-2-олу гідрохлорид. їх 10. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість сполуки 5о за будь-яким одним з пп. 1-9 в асоціації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами. о 11. Фармацевтична композиція за п. 10, призначена для застосування у попередженні та/або лікуванні "М станів, асоційованих з глікогенсинтазною кіназою-3.
12. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9, призначена для застосування у терапії.
13. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для попередження та/або ов Лікування станів, асоційованих з глікогенсинтазною кіназою-3.
14. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для попередження та/або Ф) лікування деменції, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, лобово-скроневої деменції типу Паркінсона, ка комплексу деменції Паркінсона-Гуама, ВІЛ- деменції, хвороб з асоційованими патологіями сплетіння нейрофібрил та деменції боксерів. во
15. Застосування сполуки за п. 14, коли хвороба є хворобою Альцгеймера.
16. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для попередження та/або лікування бічного аміотрофічного склерозу, кірково-базальної дегенерації, синдрому Дауна, хвороби Гентингтона, постенцефалітного паркінсонізму, прогресивного супрануклеарного паралічу, хвороби Піка, хвороби Нейманна-Піка, інсульту, травми голови та інших хронічних нейродегенеративних хвороб, біполярної 65 хвороби, афективних розладів, депресії, шизофренії, когнітивніх розладів, втрати волосся та контрацептивного лікування.
17. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1 - 9 у виробництві медикаменту для попередження та/або лікування передбожевільних станів, помірного погіршання пізнавальної здатності, асоційованого з віком погіршання пам'яті, асоційованої з віком нестачі пізнавальної здатності, погіршання пізнавальної здатності без деменції, помірної нестачі пізнавальної здатності, помірного нейрокогнітивного зниження, старечого безпам'ятства, погіршання пам'яті та погіршання пізнавальної здатності, судинної деменції, деменції з тільцями Леві, лобово-скроневої деменції та андрогенетичної алопеції.
18. Спосіб попередження та/або лікування станів, асоційованих з глікогенсинтазною кіназою-3, який передбачає введення ссавцю, включаючи людину, що потребує такого попередження та/або лікування, 7/0 терапевтично ефективної кількості сполуки формул а чи ІБ за будь-яким одним з пп. 1-9.
19. Спосіб попередження та/або лікування деменції, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, лобово-скроневої деменції типу Паркінсона, комплексу деменції Паркінсона-Гуама, ВІЛ-деменції, хвороб з асоційованими патологіями сплетіння нейрофібрил та деменції боксерів, який передбачає введення ссавцю, включаючи людину, що потребує такого попередження та/або лікування, терапевтично ефективної кількості 7/5 бполуки формул а чи ІБ за будь-яким одним з пп. 1-9,
20. Спосіб за п. 19, коли хвороба є хворобою Альцгеймера.
21. Спосіб попередження та/або лікування бічного аміотрофічного склерозу, кірково-базальної дегенерації, синдрому Дауна, хвороби Гентингтона, постенцефалітного паркінсонізму, прогресивного супрануклеарного паралічу, хвороби Піка хвороби Нейманна-Піка, інсульту, травми голови та інших хронічних нейродегенеративних хвороб, біполярної хвороби, афективних розладів, депресії, шизофренії, когнітивних розладів, втрати волосся та контрацептивного лікування, який передбачає введення ссавцю, включаючи людину, що потребує такого попередження та/або лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формул Іа чи Ір за будь-яким одним з пп. 1-9.
22. Спосіб попередження та/або лікування передбожевільних станів, помірного погіршання пізнавальної сч здатності, асоційованого з віком погіршання пам'яті, асоційованої з віком нестачі пізнавальної здатності, погіршання пізнавальної здатності без деменції, помірної нестачі пізнавальної здатності, помірного о нейрокогнітивного зниження, старечого безпам'ятства, погіршання пам'яті та погіршання пізнавальної здатності, судинної деменції, деменції з тільцями Леві, лобово-скроневої деменції та андрогенетичної алопеції, який передбачає введення ссавцю, включаючи людину, що потребує такого попередження та/або лікування, ча зо терапевтично ефективної кількості сполуки формул Па чи ІБ за будь-яким одним з пп. 1-9.
23. Спосіб отримання сполуки формули Іа за п. 1, у якому: здійснюють взаємодію сполуки формули В (ХУ, « ХМІЇЇ, ХМІПа, ХХІ, ХХІ), де І! представляє відщеплювану групу, таку як галоген, наприклад, флуор, хлор або «Її бром, зі сполукою формули С (сполуки формул І, М, ІХ, ХІЇ, ХІ); де В", 2 та т визначено у п. 1, з отриманням сполуки формули Іа Ф 24) м. й (п с) М І т и . ч й т - с М Н с» , сф ша. 4 їх т (В) (С) (в) се) - с. у прийнятному розчиннику при температурі між 4-10 С та 150 20. т» 24. Спосіб отримання сполуки формули Іа за п. 1, у якому: ї» 50 здійснюють взаємодію сполуки формули ХХМ, де паіо представляє галоген, наприклад, флуор, хлор або бром, зі сполукою формули С (сполуки формул І, М, ЇХ, ХІЇ, ХП); де В", В2 та т визначено у п. 1, з отриманням "м сполуки формули Іа Ф) іме) 60 б5
(т т м паю о є до я М - І; у м Н - р М 70 -4 хо, й І М-ке: / - вн в -к г. (с (ів) у прийнятному розчиннику при температурі між -102С та 415026.
25. Спосіб отримання сполуки формули Іа за п. 1, у якому: здійснюють взаємодію сполуки формули ХХМІІ з прийнятним аміном НМЕ 789, з отриманням сполуки формули Іа , с з» ЛО Й (Зк В (8) ча зо х х « шо Н м ще Н - Ф з ї- Кі ші с . С, -єалкіл Ко и? М з ФОКЛІ) (г) се) причому - її) реакцію сполуки формули ХХМІЇ з прийнятним аміном БЕ ЕУМН проводять у придатному розчиннику у ї» 50 присутності придатного реагенту при температурі реакції між 0 «С та температурою кипіння із зворотним холодильником, або "м ї) реакцію сполуки формули ХХМІЇ з прийнятним аміном Е7ЕУМН проводять з чистим аміном Е"ВЕ?МН або у придатному розчиннику, з придатною основою чи без неї при температурі між -20 С та 150 260.
26. Спосіб отримання сполуки формули Іа за п. 1, у якому: шляхом відновлення М-оксиду у сполуці формули ХХМІІЇ отримують сполуку формули Іа Ф) іме) 60 б5
(кт / Я (т ря М М НН Н шт о в о с ній дО . М де с -- м-й5 м-н й ' кі ве 10 (ХХІ) (в) застосовуючи придатний реагент у придатному розчиннику при температурі між 0 С та 4-100 20.
27. Спосіб отримання сполуки формули ІБ за п. 1, в якому: с здійснюють флуорування сполуки формули Іа, з отриманням сполуки формули Ір; ге) (« в! (ве в. т й й м М щ я т о ще їй пен Оля і Ф во мг ер » (3), рей в « (я) (В) 7 - у прийнятному розчиннику у присутності придатного реагенту флуорування та придатної основи при «» температурі реакції між -40 «С та 80 20.
28. Сполука формули ХХМІЇ -І се) щ» їз 50 що Ф) іме) 60 б5
(вд р 70 й Н й С. валкіл Аж АЧИ сч 25 де в! представляє гідроген; 2 вибрано з групи: галоген; нітро, С. валкіл, флуорметил, дифлуорметил, Ге) трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС. валкілМ" В», Со валкілціано, Со валкілСОМА "В, Со валкіл(ЗО2)МВ" Р», Со валкілМ "В? та група Х'ВЄ, де Х' представляє безпосередній зв'язок, ОО, СОМ "8, 5025МвУво, 8058!! або МА"; В", КЗ та ВК, кожний незалежно, представляють /-їч- 30 гідроген або С. залкіл; Б, ВО, в"! та В!З представляють С одалкіл; БУ представляє феніл або 5-, 6- або « 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути насиченою чи ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, б- або 7-членна Ж гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим Фу кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, причому феніл або гетероциклічна група можуть 35 бути заміщеними одним або двома замісниками, вибраними з Му; а 25 зчеплений з БЕ8, ВЗ, В та КЗ; в. В вибрано з групи: гідроген, Су.валкіл, Со-валкеніл, Со валкініл, Со валкілСз вциклоалкіл, Со валкіларил, Со валкілгетероарил, Сі валкілмМв Во та 5- або б-членна гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути « заміщеною групою У; ш-в с В? вибрано з групи: гідроген, Су .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл, Со валкілсз вциклоалкіл, Со валкіларил, . Со валкілгетероарил та Су-валкілМА "В 5; причому ВК" та КЕ? можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членну ,» гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О ти 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; причому будь-який С /3.валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Со валкілСз вциклоалкіл, Со валкіларил та Со валкілгетероарил, визначений для В 2 - ш- В?, може бути заміщеним одною або більше групами 7; со т дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
29. Сполука за п. 28, де в! представляє гідроген; 2 вибрано з нітро та ціано; е т дорівнює 1. «г» 20
30. Сполука за п. 28, яка вибрана з групи: етил 6-(2-гідрокси-5-нітро-1Н-індол-З3-іл)нікотинат; в етил 6-(2-гідрокси-5-ціано-1Н-індол-З3-іл)нікотинат; як вільна основа або Її сіль.
31. Сполука формули ХХМЇ Ф) іме) 60 б5
М ра й о С- 70 щ й -ї. ЕЕ БОСЛІВ де В представляє гідроген; К 2 вибрано з групи: галоген, нітро, Сі валкіл, флуорметил, дифлуорметил, СМ трифлуорметил, флуорметокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, ОС валкілМА ВУ, Со валкілціано, о Со валкілСОМА "Ве, Со валкіл(ЗО2)МА "В, Со валкілМА"? та група Х'ВЄ, дех! представляє безпосередній зв'язок, ОО, СОМ "В8, 50259, 8058!! або М"2В'З; В", КЗ та В/2, кожний незалежно, представляють гідроген або С. залкіл; 8, КО, в"! та "З представляють С одалкіл; КУ представляє феніл або 5-, 6- або м 7--ленну гетероциклічну групу, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, ця гетероциклічна група може бути насиченою чи ненасиченою, або вказаний феніл чи 5-, б- або 7-членна Ж гетероциклічна група можуть, як варіант, бути конденсованими з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим - кільцем, що містить атоми, вибрані незалежно з С, М, О та 5, причому феніл або гетероциклічна група можуть бути заміщеними одним або двома замісниками, вибраними з Му; а 25 зчеплений з ВЗ, ВО, в" та ВЗ; Ме) В" вибрано з групи: гідроген, Су.валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Со валкілСз вциклоалкіл, Со валкіларил, рч- Со валкілгетероарил, Сі валкілмМв Во та 5- або б-членна гетероциклічна група, що містить один або два гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5, причому вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою У; « В? вибрано з групи: гідроген, Су .валкіл, Со валкеніл, С» валкініл, Со валкілсз вциклоалкіл, Со валкіларил, 70 Су валкілгетероарил та Сі. валкілМ "В И5; причому В" та КЗ можуть разом утворювати 4-, 5-, 6- або 7-членну 8 с гетероциклічну групу, що містить один або більше гетероатомів, вибраних незалежно з М, О та 5, причому :з» вказана гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною групою МУ, причому будь-який С /3.валкіл, С» валкеніл, Со валкініл, Со валкілСз вциклоалкіл, Со валкіларил та Со валкілгетероарил, визначений для К2- ВУ, Може бути заміщеним одною або більше групами 7; - т дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
32. Сполука за п. 31, де БК! представляє гідроген; Б 2 представляє групу Х БУ, де Х! представляє ї-о безпосередній зв'язок; Б 9 представляє 5- або б-членну гетероциклічну групу, що містить один або два «г» гетероатоми, вибрані незалежно з М, О та 5; т дорівнює 1. їх 50
33. Сполука за п. 31, яка вибрана з групи: 3-І5-«(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-5-піридин-З3-іл-1Н-індол-2-ол; "І 3-(І5-(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-5-тієн-2-іл-1Н-індол-2-ол; 5-(2-фурил)-3-І5-(морфолін-4-ілметил)-1-оксидопіридин-2-іл|-1Н-індол-2-ол; як вільна основа або Її сіль.
34. Застосування сполук за пп. 28-33 для отримання сполуки формул Іа або ІБ за будь-яким одним з пп. 1-9. Ф, Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ко мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0200979A SE0200979D0 (sv) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | New compounds |
PCT/SE2003/000508 WO2003082853A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-03-28 | New compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA79447C2 true UA79447C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=20287447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20040806742A UA79447C2 (en) | 2002-03-28 | 2003-03-28 | Indole derivates, pharmaceutical composition based thereon, process for their preparation (variants), intermediate compound |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7399780B2 (uk) |
EP (2) | EP1492785B9 (uk) |
JP (2) | JP3989444B2 (uk) |
KR (1) | KR101014525B1 (uk) |
CN (2) | CN100519550C (uk) |
AR (1) | AR038996A1 (uk) |
AT (1) | ATE416171T1 (uk) |
AU (1) | AU2003216026B2 (uk) |
BR (1) | BR0308196A (uk) |
CA (1) | CA2476343C (uk) |
CY (1) | CY1108823T1 (uk) |
DE (1) | DE60325032D1 (uk) |
DK (1) | DK1492785T3 (uk) |
ES (1) | ES2316784T3 (uk) |
HK (1) | HK1071360A1 (uk) |
IL (2) | IL163894A0 (uk) |
IS (1) | IS7471A (uk) |
MX (1) | MXPA04009163A (uk) |
MY (1) | MY144659A (uk) |
NO (1) | NO329884B1 (uk) |
NZ (1) | NZ534664A (uk) |
PL (1) | PL211096B1 (uk) |
PT (1) | PT1492785E (uk) |
RU (1) | RU2338742C2 (uk) |
SA (1) | SA03240054B1 (uk) |
SE (1) | SE0200979D0 (uk) |
SI (1) | SI1492785T1 (uk) |
TW (1) | TWI330081B (uk) |
UA (1) | UA79447C2 (uk) |
UY (1) | UY27740A1 (uk) |
WO (1) | WO2003082853A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200407665B (uk) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0302546D0 (sv) | 2003-09-24 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US20040067985A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Fortuna Haviv | Method of inhibiting angiogenesis |
EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
US8032389B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-10-04 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Method for use of environmental classification in product selection |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
SA07280004B1 (ar) * | 2006-02-02 | 2011-10-29 | استرازينيكا ايه بي | ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات |
WO2007089193A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Astrazeneca Ab | A process for preparing 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] lh-indole-5-carbonitrile as a free base or salts thereof |
EP1981500A4 (en) * | 2006-02-02 | 2010-08-25 | Astrazeneca Ab | PHARMACEUTICAL USE OF 2-HYDROXY-3- [5- (MORPHOLIN-4-YLMETHYL) PYRIDINE-2-YL] -1H-INDOL-5-CARBONITRIL AS FREE BASE OR SALT |
US20120115865A1 (en) * | 2006-02-28 | 2012-05-10 | Anna-Lena Berg | New Salts of an Indole Derivative and Their Use in Medicine |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
WO2007120102A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Astrazeneca Ab | New substituted oxindole derivatives |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20080086340A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Crop quality insurance |
JP2010505962A (ja) | 2006-10-09 | 2010-02-25 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
RU2009119181A (ru) | 2006-10-21 | 2010-11-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг (De) | Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы-3 |
US8417534B2 (en) | 2006-12-29 | 2013-04-09 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Automated location-based information recall |
BRPI0810216A2 (pt) | 2007-04-18 | 2014-10-21 | Astrazeneca Ab | Processo para a preparação de composto, composto, e, método de tratamento de distúrbio bipolar |
WO2009017455A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | A new combination of (a) an alpha-4-beta-2 -neuronal nicotinic agonist and (b) a gsk3 inhibitor |
WO2009017453A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958 |
JP2010535200A (ja) * | 2007-07-30 | 2010-11-18 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 2−ヒドロキシ−3−[5−(モルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル]−1h−インドール−5−カルボニトリル・クエン酸塩の新しい結晶形態 |
WO2009017454A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960 |
EP3037419B1 (en) * | 2007-09-06 | 2019-09-04 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases |
US20090291982A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | New Substituted Oxindole Derivative 352 |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
TW201040191A (en) * | 2009-03-27 | 2010-11-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
WO2010143803A2 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Industry Foundation Of Chonnam National University | New nicotinamide derivatives with anti-androgen effects, processes of preparing, and antiandrogens comprising the same |
JP2011178752A (ja) * | 2010-03-03 | 2011-09-15 | Nagoya Univ | 含窒素複素環化合物及びその製造方法 |
WO2012041814A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
CA2819373A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Amgen Inc. | Bicyclic compounds as pim inhibitors |
JP5980808B2 (ja) | 2010-12-21 | 2016-08-31 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | トリアジニル−置換オキシインドール類を製造する方法 |
US9090592B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-07-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
JP2014510105A (ja) | 2011-03-22 | 2014-04-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pim阻害剤としてのアゾール化合物 |
SI2970890T1 (sl) | 2013-03-14 | 2020-10-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Sestavki in postopki za razmnoževanje in kultiviranje epitelijskih matičnih celic |
EP3169337A1 (en) | 2014-07-17 | 2017-05-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for treating neuromuscular junction-related diseases |
EP3189134A1 (en) | 2014-09-03 | 2017-07-12 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss |
WO2016207366A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
US11021687B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-06-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells |
US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
RU2648820C2 (ru) * | 2016-04-14 | 2018-03-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" | Средство, обладающее противоклоногенной активностью в отношении опухолевых клеток человека |
SG10201910821XA (en) | 2016-12-30 | 2020-01-30 | Frequency Therapeutics Inc | 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells |
CN108440401A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-24 | 华东理工大学 | 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备方法 |
WO2020037326A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo |
AU2019321641A1 (en) | 2018-08-17 | 2021-04-15 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1 |
WO2020163812A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Frequency Therapeutics, Inc. | Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ192948A (en) * | 1979-03-09 | 1982-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha | Preparation of beta-trifuloromethyl-pyridine derivatives directly from beta-picoline |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5565580A (en) * | 1994-01-27 | 1996-10-15 | Neurosearch A/S | Glutamate Antagonists |
CA2183655C (en) | 1994-02-23 | 2001-03-06 | Lee D. Arnold | 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives |
TW530047B (en) | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
ES2237135T3 (es) | 1998-08-20 | 2005-07-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento. |
WO2000071129A1 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
MXPA02003436A (es) | 1999-10-07 | 2002-08-20 | Amgen Inc | Inhibidores de triazina cinasa. |
US6455525B1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Heterocyclic substituted pyrazolones |
EP1136493A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives |
CZ2003555A3 (en) | 2000-07-27 | 2004-03-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta |
US20020045566A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gribkoff Valentin K. | Selective maxi-K potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof |
SE0104341D0 (sv) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New use |
SE0104340D0 (sv) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
TW200301123A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Uk Ltd | New use |
AU2002359162A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Astrazeneca Ab | Use of oxindole derivatives in the treatment of dementia related diseases, alzheimer's disease and conditions associated with glycogen synthase kinase-3 |
SE0302546D0 (sv) * | 2003-09-24 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | New compounds |
MXPA04012188A (es) * | 2002-06-05 | 2005-07-25 | Johnson & Johnson | Derivados de bisindolil-maleimida como inhibidores de cinasa. |
-
2002
- 2002-03-28 SE SE0200979A patent/SE0200979D0/xx unknown
-
2003
- 2003-03-17 AR ARP030100931A patent/AR038996A1/es unknown
- 2003-03-19 TW TW092106042A patent/TWI330081B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 SA SA03240054A patent/SA03240054B1/ar unknown
- 2003-03-26 MY MYPI20031117A patent/MY144659A/en unknown
- 2003-03-28 EP EP03745498A patent/EP1492785B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 BR BR0308196-6A patent/BR0308196A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 AT AT03745498T patent/ATE416171T1/de active
- 2003-03-28 RU RU2004125146/04A patent/RU2338742C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 SI SI200331526T patent/SI1492785T1/sl unknown
- 2003-03-28 PT PT03745498T patent/PT1492785E/pt unknown
- 2003-03-28 DK DK03745498T patent/DK1492785T3/da active
- 2003-03-28 NZ NZ534664A patent/NZ534664A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 CN CNB038073897A patent/CN100519550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 UY UY27740A patent/UY27740A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 IL IL16389403A patent/IL163894A0/xx unknown
- 2003-03-28 WO PCT/SE2003/000508 patent/WO2003082853A1/en active Application Filing
- 2003-03-28 UA UA20040806742A patent/UA79447C2/uk unknown
- 2003-03-28 PL PL372966A patent/PL211096B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 KR KR1020047015389A patent/KR101014525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 CN CNA2006101537141A patent/CN1923812A/zh active Pending
- 2003-03-28 MX MXPA04009163A patent/MXPA04009163A/es active IP Right Grant
- 2003-03-28 AU AU2003216026A patent/AU2003216026B2/en not_active Ceased
- 2003-03-28 EP EP08157461A patent/EP1961748A3/en not_active Withdrawn
- 2003-03-28 JP JP2003580319A patent/JP3989444B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 US US10/509,268 patent/US7399780B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 ES ES03745498T patent/ES2316784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 DE DE60325032T patent/DE60325032D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 CA CA2476343A patent/CA2476343C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-02 IL IL163894A patent/IL163894A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 ZA ZA200407665A patent/ZA200407665B/en unknown
- 2004-09-27 IS IS7471A patent/IS7471A/is unknown
- 2004-10-19 NO NO20044432A patent/NO329884B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-17 HK HK05104104.0A patent/HK1071360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-13 JP JP2007155810A patent/JP2007224051A/ja active Pending
-
2008
- 2008-06-17 US US12/140,510 patent/US20090149460A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-19 CY CY20091100196T patent/CY1108823T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA79447C2 (en) | Indole derivates, pharmaceutical composition based thereon, process for their preparation (variants), intermediate compound | |
EP3350170B1 (en) | Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof | |
CA2976350C (en) | Kdm1a inhibitors for the treatment of disease | |
EP3510025B1 (en) | Heteroaryl inhibitors of pad4 | |
CA2960971A1 (en) | Compounds and compositions as raf kinase inhibitors | |
KR20160046756A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 억제제 | |
CA2936886A1 (en) | Heterocyclic compounds as nav channel inhibitors and uses thereof | |
BG108070A (bg) | Нови пиримидинови съединения | |
TW200528101A (en) | Chemical compounds | |
ES2875841T3 (es) | Inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) | |
BR112017026535B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
IL269933B (en) | Benzozapine analogues as inhibitors for proton tyrosine kinase | |
WO2008153959A1 (en) | Novel heterocycle compounds and uses thereof | |
BRPI0616663A2 (pt) | composto e uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto | |
TW200904436A (en) | Arylamide pyrimidone derivatives | |
CN100569767C (zh) | 苯基吡啶基哌嗪化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
WO2020117877A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
EP2166860B1 (en) | Novel heterocycle compounds and uses thereof | |
BR112019012920A2 (pt) | amidas aromáticas de ácido carboxílico como antagonistas do receptor b1 de bradicinina | |
CN106661053B (zh) | 吡啶基-三氮杂二环类化合物 | |
TW202024020A (zh) | 治療神經退化性疾病之方法 | |
EA004933B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[АЛКИЛ], 1-[(ГЕТЕРОАРИЛ)АЛКИЛ] И 1-[(АРИЛ)АЛКИЛ]-7-ПИРИДИНИЛ-ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)ОНА | |
AU2003287137B2 (en) | Novel compounds having selective inhibiting effect at GSK3 | |
WO2017045751A1 (en) | Compounds as asic inhibitors and uses thereof | |
TW202342061A (zh) | Lonp1抑制劑、用途及方法 |