TWI330081B - New compounds, their preparations and their use in treatment and/or prevention of disease associated with glycogen synthase kinase-3 - Google Patents

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TWI330081B
TWI330081B TW092106042A TW92106042A TWI330081B TW I330081 B TWI330081 B TW I330081B TW 092106042 A TW092106042 A TW 092106042A TW 92106042 A TW92106042 A TW 92106042A TW I330081 B TWI330081 B TW I330081B
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Description

1330081 * 0) · 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於一種式la與lb之新穎化合物如其自由鹼或 醫藥可接受鹽，該活性化合物之醫藥調配物，及該活性化 合物在治療上之用途。本發明進一步關於一種製備式la與 lb化合物之方法及其中使用之新穎中間物。 先前技術 糖原合成酶激酶3 (GSK3)為由兩種同源（α與β)組成之絲 胺酸/羥丁胺酸蛋白質激酶，其由不同之基因編碼但在催 化領域内為高度同系。GSK3在中樞及週邊神經系統中高 度表現。GSK3將許多種基質磷酸化，包括陶，β-連接素' 糖原合成酶、丙酮酸鹽去氫酶、及延長引發因子2b (eIF2b) 。胰島素與生長因子將蛋白質激酶B活化，其將絲胺酸9 殘基上之GSK3磷酸化且將其去活化。 阿茲海默爾症（AD)痴呆及陶治療法 AD特徵為辨識衰退、膽礆能失能、及神經元死亡、神 經原纖維糾纏 '與包括澱粉樣蛋白-β沉積物之老人斑。這 些事件在AD之關連尚不明確，但是據信彼此有關。糖原 合成酶激酶3β (GSK3P)或陶（τ)磷酸化激酶在AD腦中過度磷 酸化之位置將神經元中結合微管之蛋白質τ選擇性地磷酸 化。過度磷酸化之蛋白質τ對微管具有較低之親和力，而 且累積成為成對螺旋纖絲，其為在AD腦中產生神經原纖 維糾纏與神經纖維網節之主要成因。如此造成微管之解聚 1330081 (2) ' 發明說明續頁： ’其導致軸突枯萎及神經性營養不良》神經原纖維糾纏在 如AD、肌萎縮側硬化、高姆氏帕金森症疾呆、皮質基退 化、拳擊手痴呆與頭部外傷、當氏症狀、帕金森症後期腦 萎縮、進行性核上麻痒、尼-皮症、與皮克症之病症中一 致地發現。將澱粉樣蛋白-β加入主要海馬培養物中經 GSK3 β活性诱發造成τ之過度磷酸化及似成對螺旋纖絲狀 態’繼而為軸突傳遞瓦解及神經元死亡（Imah〇rm Uchida2 J. Biochem 121: 179-188, 1977)。GSK3P優先將神經原纖維糾纏 標記且已證明在AD腦中之糾纏前神經元.為活性的。在得 自AD病人之腦組織中，GSK3蛋白質含量亦增加5〇%。此外 ，GSK3p將丙酮酸鹽去氫酶（一種糖解路徑中之關鍵酶）鱗 酸化且防止丙酮酸鹽轉化成為乙醯基_Co-A(Hoshi等人、 PNAS 93:2719-2723，1996)。乙醯基-Co-A對於乙醯基膽檢 (一種具辨識功能之神經介質）之合成為重要的。因此 GSK3p抑制可在伴隨阿兹海默爾症及其他上述相闞病& 之進展及辨識缺陷具有有益之效果。 慢性及急性神經退化疾病 已證明PI3K/Akt路徑之生長因子傳遞活化在神經元生存 中扮演關鍵之角色。此路徑之活化造成GSK3p抑制。& 之研究（Bhat等人之 PNAS 97:11074-11079 (2000))顯示， 活性在神經退化（如腦缺血或生長因子缺乏）之細胞及％ 物模型中增加。例如，細胞凋亡，其為一種常被認為在十s 性及急性退化病症（如阿茲海默爾症、帕金森症、肌萎_ 側硬化、抗廷頓症與HIV痴呆、缺血性中風 '及頭部外# 1330081 餐粗說明績頁 經元中大量 (3) · 中發生之細胞死亡型式，活性位置磷酸化在神 增加。在造成GSK3P抑制之劑量，鋰在抑制細胞中與腦中 細胞凋亡為神經保護性。因此，GSK3p抑制劑可用於縮減 神經退化病症之期間。 兩極疾病（BD) 兩極疾病特徵為燥狂發作或憂鬱發作。鋰已基於其情緒 安定效果而用於治療BD。鋰之缺點為窄治療窗及過量導 致鋰中毒之危險。近來治療濃度之鋰抑制GSK3P之發現已 引起此酶代表腦中鋰作用之關鍵目標之可能性（Stambolic 等人之 Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein與 Melton之 PNAS 93:8455-8459，1996)。抑制GSK30因此在BD之治療及具有情 感性疾病之AD病人具治療關連性。 精神分裂症 GSK3涉及多細胞過程之信號傳導串接，特別是在神經 發展時。Kozlovsky 等人（Am J Psychiatry 2000 年 5 月； 157(5):83 1-3)發現精神分裂症病人之GSK3P含量比比較病 患低4 1 %。此研究顯示，精神分裂症涉及神經發展性病理 學，及不正常GSK3調節可能參與精神分裂症。此外已報 告，在呈現精神分裂症之病人中有降低之β-羥丁胺酸含量 (Cotter等人之 Neuroreport 9: 1379-1383 (1998))。 糖尿病 胰島素在骨骼肌肉中經糖原合成酶之去磷酸化因此及 活化而模擬糖原合成。在靜止條件下，GSK3經去磷酸化 將糖原合成酶磷酸化及去活化。GSK3亦在第II型糖尿病病 1330081 , (4) . 發明說明績頁 人之肌肉中過度表現（Nikoulina等人之Diabetes 2000年2月； 49(2):263-71)。GSK3抑制增加糖原合成酶活性，因而藉由 將其轉化成為糖原而降低葡萄糖含量。GSK3抑制因此在 第I型與第II型糖尿病及糖尿病神經病之治療中具治療關 連性。 掉髮 GSK3將β-羥丁胺酸磷酸化及降解。β-羥丁胺酸為keratonin 合成路徑之效應子。β-羥丁胺酸安定化可導致增加頭髮產 生。因以GSK3磷酸化將位置突變而呈現安定β-羥丁胺酸之 老鼠進行類i以重新頭髮形態生成之過程（Gat等人之Cell 1998年11月25曰；95 (5):605-14)。新毛囊形成皮脂腺及皮膚 乳實，其通常僅在胚胎發生中建立。因此GSK3抑制可提 供禿頭治療。 口服避孕藥
Vijajaraghavan等人（Biol Reprod 2000年 6 月；62 (6): 1647-54) 報告，GSK3相對於固定性精子為機動性。免疫細胞化學 顯示，GSK3出現在精子頭之鞭毛及前部中。這些資料建 議，GSK3可為在附睪中進行機動性引發及調節成熟精子 功能之關鍵元素。GSK3抑制劑可作為男性避孕藥。 發明内容 本發明之目的為提供一種對GSK3具有抑制效果且具有 良好之生物利用性之化合物。 1 .因此，本發明提供一種式la與lb化合物： 1330081 (5) · 讎鐵
P表示含一或兩個獨立選自N、〇與S之雜原子之5-或6_員雜 芳族環，其中至少一個原子為氮； R1為氫； -
R2與R3獨立選自鹵素、硝基、Cu烷基、〇2.6埽基、C2_6炔基 、C〇_6烷基C3_6環烷基、C〇_6烷基芳基、C〇-6烷基雜芳基、CHO 、C〇_6烷基 OR4、OCu烷基 OR4、C0-6烷基 SR4、OC!—6烷基 SR4 、（CO)R4、（CO)OR4、0(C0)R4、氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OCw烷基氰 基、C〇-6烷基氰基、Cw烷基 C02R4、OC卜6烷基 co2r4、〇(CO)OR4 、〇(：“烷基 COR4、Cu烷基 COR4、NR4〇R5、C“烷基 NR4R5 、OCu烷基 nr4r5、C0.6烷基 CONR4R5、OCk烷基 conr4r5、 OCk 烷基 NR4(CO)R5、C〇.6 烷基 NR4(CO)R5、Cq.6 烷基 nr4(co)nr4r5、o(co)nr4r5' nr4(co)or5、c〇.6烷基（so2)NR4R5 、OCu 烷基（S02)NR4R5、C〇-6 烷基 NR4(S02)R5、OCi.6 烷基 nr4(so2)r5、C0.6烷基（SO)NR4R5、OCw烷基（so)NR4R5、so3r4 、Cq.6烷基 nr4(so2)nr4r5、cQ.6烷基 nr4(so)r5、oc〇.6烷基 NR4(SO)R5、oc0.6烷基 so2R4、c0.6烷基 so2R4、c0.6烷基 SOR4 10- 1330081 ⑹ ， I今f綠萌續頁 、OCw烷基SOR4、與XiR6基，其中X1為一直接鍵、0、CONR7R8 、S02NR9R10、S02Rn、或 NR12R13 ;及其中 R6鍵聯至 R8、R10 、R11、與 R13 ; R7、R9與R12各獨立為氫或Cw烷基； R8、r1〇、Rii、與 r13為 Cl 6烷基；
R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-、 6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或該苯基 或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N、Ο、與 S之原子之5-或6-員飽和或不飽和環熔融，及此苯基或雜環 基可經一或兩Ί固選自W之取代基取代； m為 0、1、2、3、或 4 ; η為 0、1、2、3、或 4 ; R4選自氫、Ck烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、CQ.6烷基C3.6環烷 基、<：〇.6烷基芳基、C〇.6烷基雜芳基、Cu烷基NR14R15、及 含一或兩個獨立選自Ν、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜環基 ，其中該雜環基可視情況經Y基取代；
R5選自氫、Ck烷基、C2.6晞基、C2.6炔基、C〇.6烷基C3.6環烷 基、CG.6烷基芳基、CG.6烷基雜芳基、與Cu烷基NR14R15 ; 及其中R4與R5可一起形成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S 之雜原子之4-、5-、6-或7-員雜環基，其中該雜環基可視情 況經Y基取代；及其中任何在R2至R5下定義之Cw烷基、C2 烯基、C2.6炔基、CG.6烷基C3.6環烷基、<：。_6烷基芳基、與C0.6 烷基雜芳基可經一或更多個Z基取代； R14與R15獨立選自氫、CN6烷基與CQ.6烷基C3_6環烷基，及其 -11 - 1330081 ⑺ 發明說明續頁 中R14與R15可一起形成含一或更多個獨立選自N、0與S之雜 原子之5-與6-員雜環基，其中該雜環基可視情況經Y基取 代；
W與Z獨立選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、（：丨.6烷基、C0.6 烷基芳基、C〇_6烷基C3_6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、〇(^.6烷基 NR16R17、NR16R17、CONR16R17、NR16(CO)R17、OCCCOCu烷基 、（CCOOCu烷基、COR16、（S02)NR16R17、S02R16、SOR16、（CCOCu 烷基NR16R17、（SC^Cw烷基NR16R17、含一或兩個獨立選自N 、O與S之雜原’子之5-與6-員雜環基、苯基、與雜芳基，此 雜環基、苯基或雜芳基可視情況經Y基取代；
Y選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、Ci.6烷基、C0.6烷基芳 基、C〇.6烷基C3_6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、OCu烷基NRl6R17 、NR16R17、CONR16R17、NR16(CO)R17、0((：0)(：!—6烷基、（CCOOCw 烷基、COR16、（S02)NR16R17、S02R16、SOR16、（(:0)(:,.6烷基 NR16R17、（SOJCu烷基NR16R17、苯基、c0.6烷基芳基與雜芳 基，其中苯基、（：0_6烷基芳基與雜芳基可視情況經鹵素、 硝基、CN、OR16、（：丨_6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氟曱氧基、二氟甲氧基、與三氟曱氧基取代； R16與R17獨立選自氫與Cu烷基，及其中R16與R17可一起形 成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S之雜原子之5-與6-員雜 環基； 如自由驗或其醫藥可接受鹽。 -12- 1330081 ⑻ . 發明說明續頁 在本發明之一個態樣中，提供一種式la與lb化合物，其 中P為含一或兩個氮原子之6-員雜芳族環。 在本發明此態樣之第一具體實施例中，提供一種式la與 ·' lb化合物，其中P為p比峻。 : 在本發明此態樣之另一個具體實施例中，提供一種式la 與lb化合物，其中P為p密淀。 在本發明之另一個態樣中，提供一種式la化合物。 ^ 在本發明之另一個態樣中，提供一種式la與lb化合物， * 其中R2與R3獨立選自：鹵素、硝基、C0_6烷基雜芳基、三氟 $ 甲基、C〇.6烷塞氰基、C0.6烷基NR4R5、C0.6烷基CONR4R5、 ocu·虎基 nr4r5、<:0-6烷基（so2)nr4r5、與 XiR6基，其中 X1 為一直接鍵；R6為含一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子 之5-員雜環基，及此雜環基可經一或兩個取代基W取代， ： 較佳為（：丨.6烷基；m為0、1、2 ;及η為1或2。 : 在本發明之另一個態樣中，提供一種式la與lb化合物， 其中R4獨立選自氫、CN6烷基、C0.6烷基（：3.6環烷基、C0.6烷 基芳基、CG_6烷基雜芳基、CU6烷基NR14R15、及含一或兩個 $ 獨立選自N、0與S之雜原子之5-或6-員雜環基，其中該雜 ^ 環基可視情況經Y基取代；R5選自氫、Cw烷基；其中R4 與R5可一起形成含一或更多個獨立選自N、Ο與S之雜原子 之4-、5-、6-或7-員雜環基，其中該雜環基可視情況經Y基 .
取代；及其中任何在R2至R5下定義之Cw烷基、CQ_6烷基芳 基可經一或更多個Z基取代；R14與R15獨立為Cw烷基，及 其中R14與R15可一起形成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S -13 - 1330081 00 -1 Η-啕哚-5-腈； 2-羥基-3-(5-{[甲基（苯基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-1Η-吲哚-5-腈； 1 2、羥基-3-{5-[(3-甲基六氫吡啶-1-基）曱基]吡啶-2-基}-1Η-吲 哚-5-腈； 3-(5-{[環己基（甲基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基-1Η--?丨哚 -5-腈； 2- 羥基-3-[5-(六氫吡啶-1-基甲基）吡啶-2-基]-1H-4哚-5-腈； 3- {5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-叫丨哚-2-醇氫氯酸鹽； 6-氯-3-{5-[(4-甲基六氫吡•井-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-吲 哚-2-醇氫氣酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基羰基）吡啶-2-基]-5-硝基-1H-啕哚-2-醇； 6-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-2-醇氫氯酸鹽； 2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-6-腈氫氣酸 鹽， 5-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇氫氣酸鹽； 5,6-二溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-2-醇氫氯 酸鹽； 3 -氣-3-[5-(嗎淋-4 -基干基）p比咬-2 -基]-2 -氧叫丨嗓-6-腊氮氯酸 鹽； 3-{5-[(4-芊基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H- 11弓丨嗓-5-腈氫氣酸鹽； 2-羥基-3-(5-{[4-(3-甲基丁基）六氫吡畊-1-基]磺醯基}吡啶-2·
-16- 1330081 (12) · I發:明’說頁 基）-1Η-吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 2- 羥基-3-{5-[(4-異丙基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1 Η- 丨嗓-5-月青氫氯酸鹽； 3- {5-[(4-乙基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶_2-基}-2-羥基-ΙΗ-4丨°朵-5 -腈氫氯酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-嘧吩-2-基-1H-吲哚-2-醇氫
氯酸鹽； 5-(2-呋喃基）-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇氫 氯酸鹽； 3-{3-溴-5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-硝基 -1H-啕哚-2-醇氫氯酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-(三氟甲基）-1Η-啕哚-2-醇 氫氯酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4 -甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈氫氯酸鹽；
N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）曱基]-6-(2-羥基-5-硝基哚-3- 基）於檢酿胺氫氣酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基）-N-(2-嗎啉-4-基乙基）菸鹼醯 胺氫氯酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-lH-p引哚-3-基）-N-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶 -4-基）菸鹼醯胺氫氯酸鹽； 5 -硝基-3-{5-[(4 - p比哈攻-1 -基7T氣p比咬-1 -基）幾^基]ρ比咬-2_ 基}-1Η-吲哚-2-醇氫氯酸鹽； -17- 1330081 (13) 3-(5-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}吡啶-2-基）-5-硝基 -1H-吲哚-2-醇氫氯酸鹽； N-[2-(二甲胺基）-1-.甲基乙基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3- 基）於驗醯胺氫氣酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基）-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）菸生僉 醯胺反丁埽二酸鹽；
3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-呻 哚-2-醇反丁晞二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-啕哚-3-基）-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）菸鹼 醯胺反丁烯二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基）-N-甲基-N-(2-吡咯啶-1-基乙 基）吡啶-3-磺醯胺氫氯酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-啕哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]吡啶 -3-磺醯胺反丁烯二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-W哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-乙 基吡啶-3-磺醯胺反丁晞二酸鹽；
6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基）-N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）甲 基]吡啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1,4-二氮雜革-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚-5-腈反丁烯二酸鹽； 2- 羥基-3-[5-(嗎啉-4-基磺醯基）吡啶-2-基]-1H-弓丨哚-5-腈； 3- {5-[(4-甲基六氫吡哺-1-基）磺醯基]P比啶-2-基}-5-(2-甲基 -1,3-噻唑-4-基）-1Η-啕哚-2-醇氫氯酸鹽； 3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(1,3-嘧唑 -18- 1330081 (14) 、 丨辨明磺頁 -4-基）-1Η-吲哚-2-醇反丁晞二酸鹽； 3-{5-[(4-甲基六氫吡啡-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噚唑 -5-基）-1Η-Η丨哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-硝基-1Η-β哚-2-醇氫氯酸 鹽0 實施方式
下列為用於敘述本發明之說明書及申請專利範圍之各 名詞之定義。 為了避免困惑，應了解在本說明書中，在藉「以上定 義」、「定義於上」或「如以上所定義」敘述基之處，該基 包含第一次發生及最廣義定義，及此基之各與所有之其他 定義。 為了避免困惑，應了解在本說明書中，“C〇_6”表示具有0 、1、2、3、4、5、或6個碳原子之碳基。 為了避免困惑，應了解在本說明書中，“(^.6 ”表示具有1 、2、3、4、5、或6個碳原子之碳基。
在本說明書中，除非另有指示，名詞「烷基」包括直鏈 及分支鏈烷基，而且可為但不限於甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基 、異戊基、第三戊基、新戊基、正己基、或異己基、第三 己基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「環烷基」指視情 況經取代之飽和環形烴環系統。名詞「（：3_6環烷基」可為 但不限於環丙基、環丁基、環戍基、或環己基。 -19- 1330081 (15) 發响說明續·頁 在本說明書中，除非另有指示，名詞「烷基芳基」包括 經取代與未取代烷基芳基，其可在烷基及/或芳基上經取 代，而且可為但不限於（：丨.6烷基芳基、芊基或乙基苯基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「雜芳基」可為單. 環雜芳族，或雙環熔融環雜芳族基。該雜芳基之實例包括 但不限於p比峻基、ρ比嘻基、p夫喃基、p塞吩基、味嗅基、σ号 唑基、異噚唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、4丨哚基 、異Μ丨嗓基、苯并咪峻基、塔ρ井基、Ρ密淀基、Ρ比井基、四 峻基、與三吐基。 在本說明書 '中，除非另有指示，名詞「埽基」包括直鏈 及分支鏈烯基，但是指稱如2-丁烯基之個別晞基時，僅指 定直鏈版本。名詞（：2.6晞基具有2至6個碳原子及一或兩個 雙鍵，而且可為但不限於乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙 晞基、丁晞基、異丁婦基、巴豆基、戊綿基、異戊晞基、 或己烯基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「炔基」包括直鏈 及分支鏈炔基，但是指稱如2-丁炔基之個別炔基時，僅指 定直鏈版本。名詞C2.6炔基具有2至6個碳原子及一或兩個 參鍵，而且可為但不限於乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁 炔基、戍炔基、異戍炔基、或己炔基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一或兩個獨立 選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜芳族環，其中至少一 個原子選自氮」包括但不限於異噚唑基、異噻唑基、哼唑 基、说p井基、p比11圭基、塔11井基、咬基、ρ密淀基、ρ比洛基 -20- 1330081 (16) 寮萌龠明續貢 、》塞σ坐基、味淀基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一或更多個獨 立選自Ν、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜環基」或「含一或 兩個獨立選自Ν、Ο與S之雜原子之5-、6-或7-員雜環基，此 雜環基可為飽和或不飽和」或「含一或更多個獨立選自Ν 、Ο與S之雜原子之4-、5-、6-、或7-員雜環基」可為但不 限於氮雜革基、氮雜環丁基、咪咬咬基、咪吨11林基、嗎ρ林 基、六氫17比ρ井基、六氫p比咬基、六氫ρ比咬酮基、ρ比嗅咬基 、ρ比嗤ρ林基、ρ比ρ各咬基、ρ比嘻〇林基、四氫喊喃基、硫嗎淋 基、吱喃基、異吟吐基、異ρ塞嗅基、吟0i基、吡畊基、ρ比 β坐基、塔^井基、ρ比淀基、p密淀基、p比嘻基、塞攻基、p塞吩 基、味吐基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含選自C、N、0 、與S之原子之5 -或6 -員飽和或不飽和環」包括飽和或不飽 和之芳族、雜芳族環及雜環。此雜環之實例可為但不限於 p矢喃基、異崎嗤基、異》塞峻基、°号吨基、比畊基、p比吐基 、塔11井基、p比淀基、n密淀基、p比p各基、p塞唆基、魂吩基、 咪峻基、味峻淀基、咪唾p林基、嗎p林基、六氫p比p井基、六 氫ρ比咬基 '六氫p比咬酮基、ρ比峻咬基、ab σ坐1#基、ρ比哈咬 基、峨哈〇林基、四氫味喃基、硫嗎α林基、苯基、環己基、 或環戍基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一或兩個氮原 子之6-員雜芳族環」包括但不限於吡畊基、嗒畊基、吡啶 基、或〇密淀基。 -21 - 1330081 (17) · 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一 選自N、Ο與S之雜原子之5-員雜環基」包括但 基、P比哈基、P塞吐基、4吐基、P塞吩基、吱鳴 、異嘧唑基、或異嘮唑基。 在其中下標為整數0(零）之情形，下標所指 基不存在，即，基間為一直接鍵。 在本說明書中，除非另有指示，名詞鹵素3 溴、或峨。 本發明係關於以上定義之式la與lb化合物及 。用於醫藥組奋物之鹽為醫藥可接受鹽，但是 用於式la與lb化合物之製造。 有機與無機酸均可用以形成本發明化合物 藥可接受鹽。醫藥可接受鹽包括但不限於氫氯 烯二酸鹽。這些鹽易藉此技藝已知之方法製{ 某些式la與lb化合物可具有對掌中心及/或 心（E-與Z-異構物），而且應了解，本發明包含 學、非鏡像異構與幾何異構物。 在本發明内應了解，式la化合物或其鹽可j 示之互變異構現象。應了解本發明包含式la化 互變異構形式，而且不限於下式圖内使用之任 異構形式： 發叼說明嘖頁 或兩個獨立 不限於ρ比也 基、咪峻基 之基表示此 為氟、氯、 其鹽之用途 其他之鹽可 之無毒性醫 酸鹽與反丁 η 0 幾何異構中 所有此種光 L現如圖1所 合物之任何 何一種互變 -22- 1330081 (18)
發明龙明嘖見 本發明之目的為提供一種治療用式la或lb化合物，特別 是用於對哺乳動物（包括人類）預防及/或治療伴隨糖原合 成酶激酶-3 (0SK3)之病況之化合物。特別是對GSK-3呈現 選擇性親和力之式la或lb化合物。 醫藥组合物 依照本發明之一個態樣，提供一種包含式la或lb化合物 如自由驗或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物，其用於預防及 /或治療伴隨糖原合成酶激酶-3之病況。 此組合物可為適合口服施藥之形式，例如，藥錠，非經 腸胃注射，如無菌溶液或懸浮液。以上組合物通常可使用 醫藥載劑或稀釋劑以習知方式製備。式la或lb化合物在治 療哺乳動物（包括人類）時之適當每曰劑量為，經口施藥為 约0.01至250毫克/公斤體重，及非經腸胃施藥為約0.001至 250毫克/公斤體重。活性成分之典型每日劑量在廣泛範圍 内改變，而且視各種因素而定，如相關指示、施藥途徑、 病人之年齡、體重、與性別，而且可由醫師決定。 式la或lb化合物或其醫藥可接受鹽可直接使用，但是通 -23 - 1330081 (19) 發明說明續頁 常以醫藥组合物之形式施藥，其中式la或lb化合物/鹽（活 性成分）結合醫藥可接受稀釋劑或載劑。視施藥模式而定 ，醫藥組合物可包含0.05至99重量％ (重量百分比），例如， 0.10至50重量％之活性成分，所有之重量百分比係以全部 組合物計。 稀釋劑或載劑包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、糖（如乳糖）、果膠、糊精、澱粉、黃耆膠、 微晶纖維素、甲基纖維素、鈉羧甲基纖維素、或可可脂。 本發明之組合物可為藥錠或可注射形式。藥錠可另外包 含分解劑及/或可經塗覆（例如，使用腸塗料或塗以如羥丙 基甲基纖維素之塗覆劑）。 本發明進一步提供一種製備本發明醫藥組合物之方法 ，其包含混合以上定義之式I化合物、或其醫藥可接受鹽 、與醫藥可接受稀釋劑或载劑。 本發明醫藥組合物之實例為含以上定義之本發明化合 物或其醫藥可接受鹽與無菌水，如果需要，及氫氧化鈉或 氫氯酸以使最終組合物之pH為約pH 5，視情況及界面活性 劑以幫助溶解之可注射溶液。 含式la或lb化合物或其鹽之液態溶液溶於水中。 溶液 毫克/毫升 活性化合物 5.0% w/v 純水 至 100% 醫學用途 令人驚奇地，已發現本發明中定義之化合物，如自由鹼 -24- 1330081
或其醫藥可接受鹽，極適合用於抑制糖原合成酶激酶-3 (GSK3)。因此，預期本發明之化合物可用於預防及/或治療 伴隨糖原合成酶激酶-3活性之病況，即，此化合物可用以 視此預防及/或治療之需，對哺乳動物（包括人類）產生GSK3 之抑制效果。 GSK3在中樞及週邊神經系統中及其他組織中高度表現 。因此，預期本發明之化合物極適合用於預防及/或治療 在中樞及週邊神經系統中伴隨糖原合成酶激酶-3之病況 。特別地，預期本發明之化合物適合用於預防及/或治療 特別是痴呆、阿兹海默爾症、帕金森症、額顧痴呆帕金森 症型、高姆氏帕金森症痴呆综合症、HIV痴呆、伴隨神經 原纖維糾纏病理之疾病、與拳擊手疾呆之病況。 其他之病況係選自以下組成之群组：肌萎縮側硬化、皮 質基退化、當氏症狀、杭廷頓症、帕金森症後期腦萎縮、 進行性核上麻痒、皮克症、尼-皮症、中風、頭部外傷與 其他慢性神經退化疾病、兩極疾病、情感性疾病、憂#症 、精神分裂症、辨識失能、掉髮、及避孕藥醫療β 其他之病況係選自以下組成之群組：痴呆前狀態、溫和 辨識受損、年齡性記憶力受損、年齡相關辨識衰退、非痴 呆辨識受損、溫和辨識衰退、溫和神經辨識衰退、老年健 忘症、記憶力受損與辨識受損、血管痴呆、盧伊體痴呆、 及雄性禿。 本發明之一個具體實施例係關於痴呆及阿茲海默爾症 之預防及/或治療。 -25 - 1330081
對於特定疾病之治療或預防性治療之所需劑量必然視 被治療者、施藥途徑、及被治療疾病之嚴重性而定。 本發明亦關於一種定義於上之式la與lb化合物在製造用 於預防及/或治療伴隨糖原合成酶激酶-3之病況之醫藥劑 之用途。 在本發明之内容中，名詞「治療」亦包括「預防」，除 非特別相反地指示。名詞「治療性」及「治療上」應視為 同義。 本發明亦提供一種治療及/或預防伴隨糖原合成酶激酶 -3之病況之方法，其包含視此治療及/或預防之需要，對 哺乳動物（包括人類）施以治療有效量之以上定義之式I a與 lb化合物。 非醫藥用途 除了在治療醫藥劑之用途，式la與lb化合物如自由鹼或 其醫藥可接受鹽亦可在用於評估實驗室動物（如貓、狗、 兔子、猴子、鼠類）之GSK3相關疾病抑制劑效果之體外及 體内測試系統之發展及標準化中作為藥理工具，成為尋求 新穎治療試劑之一部份。 製備方法 本發明亦關於一種製備式la或lb化合物之方法。在以下 此方法之全部說明中應了解，在適當之處，以熟悉有機合 成技藝者易於了解之方式加入適當之保護基繼而自各種 反應物與中間物移除。使用此保護基之習知步驟及適當保 護基之實例敘述於’例如，T.W. Greene、P.G.M. Wutz之 -26- 1330081 奋日为減:續貫:
Wiley-Interscience * 紐 (22) “Protective Groups in Organic Synthesis 約，1999 。 中間物製備 其中halo為鹵素，R3、R4、R5、R6、X1、η與m如以上定義 之方法包含 (i)將式II化合物（其中R2為鹵素）鹵化，
得到式III化合物（其中halo為鹵素，例如，漠、氯或峨）， 可在適當溶劑（如乙腈、乙酸、HC1/乙酸、或水）中，有或 無適當之驗（例如，如乙酸鈉之乙酸驗金屬鹽），在-20 °C至 室溫間之反應溫度使用適當之鹵化劑（如Br2、Cl2、I2、IC1 、S02C12)或其他適當之鹵化劑（如N-溴琥珀醯亞胺），藉芳 族親電子性取代實行。 (ii)將式IV化合物（其中halo為鹵素，例如，溴或碘）轉化 得到式V化合物（其中X1為一直接鍵及R6如以上所定義），
其可藉由在25°C至回流間之溫度範圍，在適當溶劑（如四 -27- 1330081
(23) 氫呋喃、乙腈、甲苯、或Ν,Ν-二甲基甲醯胺）中於觸媒（如 氯化貳（三苯膦）把（II)、肆（三苯膦）鈀（0)、或乙酸貳（三苯 膦）鈀（II))存在下，以適當之錫試劑（如三烷錫-R6試劑，例 如，三丁錫-R6)反應而進行。此反應可因氯化四乙銨之存 在而有幫助。 (iii)將式VI化合物還原得到式VII化合物，
(VI) (VII) 其可在適當溶劑（如甲苯、四氫吱喃、二乙鍵、或四氫吱 喃與如甲醇或乙醇之醇之混合物）中於適當還原劑（如硼 氫化鋰或硼氫化鈉）存在下及在o°c至回流間之反應溫度 進行。 (iv)將式VII化合物氧化得到式VIII化合物， Η /
0 OH (VII) (VIII) 其可在適當溶劑（如氣仿、四氫咬喃或P比淀）中於適當氧化 劑（如氧化鉻（VI)或氧化錳（IV))存在下及在0°c至+100°C間 之反應溫度進行。 -28- 1330081 發曰頁 (24) (v)將式VIII化合物轉化得到式IX化合物，
其可在適當溶劑（如醇，例如，甲醇）中於適當試劑（如異氰 化甲苯磺醯基）及適當鹼（如碳酸鉀或碳酸鈉）存在下及在 o°c至回流間之反應溫度進行。 (vi)將式X化'合物轉化得到式XI化合物，
/H
/H
其可在適當溶劑（如二硫化碳）中於適當試劑（如三氯化鋁 與氯化氯乙醯基）存在下及在o°c至回流間之反應溫度進 行。 (vii)將式XI化合物轉化得到式XII化合物， 尸 尸
-29· 1330081 (25) 發彳月說'明續頁 其可在適當溶劑（如甲苯、二呤烷或四氫呋喃）中於適當試 劑（如硫甲醯胺）及適當鹼（如三烷胺，例如，三乙胺，或碳 酸鉀）存在下及在+25°C至回流間之反應溫度進行。 (viii)將式XI化合物轉化得到式XIII化合物，
其可在適當溶劑（如乙酸）中於適當試劑（如硫乙醯胺）存在 下及在+25°C至回流間之反應溫度進行。 (ix)將式XIV化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴） 轉化成為式XV化合物可如下將式XIV化合物中之酸官能 基活化而進行 halo halo
(XIV) (XV)
a)在適當溶劑（如二氯甲烷、氯仿或甲苯）中使用自化劑 (如氯化磺醯基或氯化草醯基），或使用純試劑，及此反應 可在0至+80°C間之溫度發生，繼而在適當之溶劑（如二氯 甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈）中，有或無適當鹼（如鹼金屬 -30- 1330081 (26) 铎β月章Ί續·寅 ^ ^ - ___ ·*> 、鹼土金屬碳酸鹽、或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸飼、氫氧化鈉、或氫氧化卸，或燒胺驗，如三乙胺）， 以適當之胺R4R5NH反應，及此反應可在-20°C至+80°C間之 溫度發生*或
b)使用適當之偶合劑（如1,3-二異丙基碳化二醯亞胺、1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽、1,3-二環 己基碳化二醯亞胺、四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲脲、六氟磷酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲脲、1，1’-羰基二咪唑、或六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1· 基）-N，N，N’，N’-四甲脲），其中反應可因加入1-羥基苯并三唑 水合物而有幫助，及在適當溶劑（如二氣甲烷、N，N-二甲 基甲醯胺或四氫呋喃）中，及此反應可在+20°C至+130°C間 之溫度發生，繼而加入適當胺R4R5NH及在+20°C至+130°C 間之反應溫度。 (X)將式XVI化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴） 轉化成為式XV化合物可藉由 halo
¥ N-R
halo ίΤ^Ν
halo
r4/ (XVI) (XV) 在適當之溶劑（如二氯曱烷、氣放仿、甲苯、或乙腈）中， 有或無適當之鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉 -31 - 1330081 (ΠΛ mmmm 、或氫氧化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），以適當之胺r4r5nh 反應而進行，此反應可在-20°C至+80°C間之溫度發生。 (xi)將式XVII化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氣或 溴）轉化成為式XVIII化合物可藉由
(XVII) (XVIII) 在適當溶劑（如二氯甲烷、氯仿、乙腈、或甲苯）中以適當 鹵化劑（如氯化磺醯基或氧氯化磷）活化式XVII化合物中之 磺酸官能基而進行，及可加入環丁颯作為共溶劑以利於反 應。催化量之N，N-二甲基乙醯胺可加速反應，及此反應可 在0°C至+120°C間之溫度發生，繼而在適當之溶劑（如二氯 甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈）中，有或無適當之鹼（如碳酸 鈉、碳酸钾、碳酸#5、氫氧化納、或氫氧化奸，或燒胺驗 ，如三乙胺），以適當之經取代胺R4R5NH反應，及此反應 可在-20°C至+80°C間之溫度發生。 (xii)將式XIX化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴 ，及R3為氫或鹵素，例如，氟 '氯或溴）轉化成為式XVIIIa 化合物可藉由 -32- 1330081
(XIX) (XVIIIa) 在適當之溶劑（如二氣甲烷、氣仿、甲苯、或乙腈）中，有 或無適當之鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、 或氫氧化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），以適當胺R4R5NH反 應而進行，及此反應可在-20°C至+80°C間之溫度發生。 (xiii)將式XX化合物（其中halo為鹵素）反應成為式XXI化 合物可藉由
(XX) (XXI) 在適當之溶劑（如二氯甲烷、氯仿、乙腈、或N，N-二T基 甲醯胺）中，有或無適當之鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣 、氫氧化鈉、或氫氧化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），以適 當胺R4R5NH反應而進行，及此反應可在〇°C至+120°C間之 溫度發生。 (xiv)將式XXII物（其中halo為鹵素）反應成為式XXIII物可 藉由 -33- 1330081 (29)
(XXII) 10 halo
(XXIII) 發明說明飧頁 • 5_ “ · ' 在適當溶劑（如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、或Ν,Ν-二 甲基曱醯胺）中於適當鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫 氧化納、氫氧化卸、或氫化納，·或燒胺驗，如三乙胺）存 在下，以適當試劑R4OH應而進行，及此反應可在0°c至+80 °C間之溫度發1。 (xv)將式XXIV化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氣或 溴）轉化成為式XXV化合物可藉由
(XXIV) (XXV) 在適當之溶劑（如二氣甲烷、氯仿、乙腈、或Ν,Ν-二甲基 曱醯胺）中，有或無適當之鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣 、氫氧化鈉、或氫氧化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），或巨 孔性聚苯乙晞陰離子交換樹脂（如ΜΡ-碳酸鹽）或交聯聚苯 乙埽一共一二乙烯基苯（如PS-二異丙基乙胺），以適當胺 R4R5NH反應式XXIV化合物而進行，及此反應可在〇°C至 -34- 1330081 (31)
(XXV) (C) (XXVIII) (xvii)以式C化合物（其中R2與m如以上所定義，例如，式 III ' V、IX、XII、或XIII化合物）反應式XXV化合物（其中halo 為鹵素，例如，氟、氯或溴）形成式XXVIII化合物可在適 當溶劑（如醚，例如，四氫吱喃或1,4-二17号燒，芳族烴溶劑 ，如甲苯，或二極性非質子溶劑，如Ν,Ν-二甲基甲醯胺、 Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基吡咯啶-2-酮、或二甲基亞颯） 中進行，及此反應可在+10°C至+150°C間之溫度發生。 此反應在鹼存在下有利地進行。適當之鹼可為有機胺鹼 ，如吡啶、2,6-二甲叶b啶、柯林礆、4-二甲胺基吡啶、三 乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、 四甲基脈淀，或驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。或者 ，此驗可為驗金屬氫化物，如氫化制，或驗金屬或驗土金 屬醯胺鹽，如鈉醯胺鹽、鈉貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽、鉀 臨胺鹽、或鉀武（三甲基珍燒基）酿胺鹽.。 最终產物之製備方法 -36- 1330081 (32) 發明說朗續:頁’ 本發明之另一個目的為一種用於製備通式la與lb化合物 t * (其中halo為鹵素，P、R1、R2、R3、R4、R5、m、與η如以上 所定義，除非另有指示）及其鹽之方法a、b、c、d、與e。 這些方法包含： a)反應式 B化合物（XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)，其中 L1為脫離基，如鹵素，例如，氟、氯或溴，與式C化合物 (例如，式III、V、IX、XII、XIII化合物）；其中R1、R2與m 如以上所定義，形成式la化合物；
(R3)n-i^P (B) (C) (la)
方法a之反應可在適當溶劑（如酸，例如，四氬吱喃或1，4-二呤烷，芳族烴溶劑，如甲苯，或二極性非質子溶劑，如 N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、或二甲基亞颯）中進行，及此反應可在+10°C至+150°C 間之溫度發生。 此反應在鹼存在下有利地進行。適當之鹼可為有機胺鹼 ，如吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林礆、4-二甲胺基吡啶 '三 乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-晞、 四甲基胍淀，或驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。或者 ，此鹼可為驗金屬氫化物，如氫化納，或驗金屬或驗土金 -37- 1330081 (33) 發明說明續頁 屬醯胺鹽，如鈉醯胺鹽、鈉貳（三曱基矽烷基）醯胺鹽、鉀 醯胺鹽、或鉀貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽。在希望得到酸鹽 時，自由驗可在適當溶劑（如四氫咬喃、二乙链、甲醇、 乙醇、氯仿、或二氣甲烷，或其混合物）中經酸（如鹵化氫 ，如氯化氫，或羧酸，如反丁烯二酸）處理，此反應可在 -30°C至+50°C間發生。 b)反應式XXV化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴） 與式C化合物（例如，式III、V、IX、XII、XIII化合物）；其 中R1、R2與m如以上所定義；形成式la化合物；
方法b之反應可在適當溶劑（如醚，例如，四氫吱喃或1，4 -二噚烷，芳族烴溶劑，如曱苯，或二極性非質子溶劑，如 N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、或二甲基亞颯）中進行，此反應可在+10°C至+150°C間 之溫度發生。 此反應在鹼存在下有利地進行。適當之鹼可為有機胺鹼 ，如吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林驗、4-二甲胺基吡啶、三 乙胺、嗎淋、N-曱基嗎17林、二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-綿·、 -38- 1330081 mrn^ » ^ ..：i<kfx^,:.i<3r；je».--s»>itw,--xiirf<i^i^Si; ιΐε»χί™» 於適當試劑（如三甲鋁）存在下及在〇°c至回流間之反應溫 度，反應式XXVII化合物與適當胺R4R5NH，或 i i)以純或在適當之溶劑（如二氣甲烷、氯仿、甲苯、或乙 腈）中’有或無適當之驗（如驗金屬、驗土金屬竣酸鹽或氫 氧化物，如碳酸鋼、碳酸钾、碳酸#5、氫氧化鋼、或氫氧 化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），反應式XXVII化合物與適當 胺R4R5NH，此反應可在-20°C至+150°C間之溫度發生。 在希望得到酸鹽時，自由驗可在適當溶劑（如四氫吱喃 、二乙醚、甲醇、乙醇、氣仿、或二氣甲烷，或其混合物） 中經酸（如鹵化氫，如氯化氫，或幾酸，如反丁晞二酸）處 理，此反應可在-30°C至+50°C間發生。 d)將式XXVIII化合物中之N-氧化物還原形成式la化合物；
da) (XXVIII) N-氧化物可在適當溶劑（如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或 乙酸乙酯）中使用適當試劑（如三氣化磷）還原，及此反應可 在0°C至+l〇〇°C間之溫度發生。 -40- 1330081 (36)
mMM 在希望得到酸鹽時，自由驗可在適當溶劑（如四氫吱喃 、二乙醚、甲醇、乙醇、氣仿、或二氣甲烷，或其混合物） 中經酸（如_化氫，如氯化氫，或幾酸，如反丁浠二酸）處 理，此反應可在-30°C至+50°C間發生。 e)將式la化合物氟化形成式lb化合物
方法e之反應可在適當溶劑（如醚，例如，四氫咬喃或1,4-二呤烷，或其混合物）中於適當氟化劑（如三氟甲磺酸1-氟 -2,4,6-三曱基吡啶鹽）與適當鹼（如正丁鋰或鈉貳（三甲基矽 烷基）醯胺鹽）存在下及在-40°C至+80°C間之反應溫度進行。
在希望得到酸鹽時，自由驗可在適當溶劑（如四氫吱喃 、二乙醚、甲醇、乙醇、氯仿、或二氣甲烷，或其混合物） 中經酸（如鹵化氫，如氯化氫，或幾酸，如反丁烯二酸）處 理，此反應可在-30°C至+50°C間發生。 中間物 本發明進一步關於一種新穎中間物及這些中間物在製 備以上定義之式la與lb化合物之用途。 在本發明之一個態樣中，中間物為依照式XXV之化合物 -41 - 1330081 (37)
Halo
(XXV) 奋，日赠續頁 其中halo為鹵素；R3選自鹵素、硝基、Cw烷基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、OC丨.6烷基 NR4R5、CQ.6烷基氰基、CG.6烷基 CONR4R5、c〇.6 烷基（S02)NR4R5、C〇_6烷基NR4R5、與X1!^基，其中X1為一直 接鍵、0、conr7r8、so2nr9r10、S02Ru、或 NR12R13; R7、 R9與R12各獨立為氫或（：丨.3烷基；R8、R1G、R"、與R13為C0.4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、0與S之雜原子 之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、0、與S之原子之5 -或6 -員飽和或不飽和環熔融，及此苯 基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6鍵聯 至 R8、R1Q、R11、與 R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式XXV之 化合物，其中R3為c0_6烷基NR4R5 ;及η為1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 1- [(6-氣吡啶-3-基）甲基]-4-甲基六氫吡畊； 2- 氣-5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-1-氧化物； 2-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基）吡啶-1-氧化物； 1-[(6-氣-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-曱基-1,4-二氮雜革； •42- 1330081 ，日㈣續頁 2-氯-5-[(4-p比哈淀-1-基六氫p比咬-1-基）甲基]p比淀-1-氧化物； 1- [(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-Ν,Ν-二甲基吡咯啶-3·胺； 2- 氯-5-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-1-氧化物； 1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-苯基六氫吡畊； 1- [(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基）苯 基]六氫p比呼； 3- [[(6-乳-1-氧化p比咬-3-基）甲基](乙基）胺基]丙赌， N-(4-氯苄基）-N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N-甲胺； N-[(6 -氣- 比淀-3-基）甲基]-N-(2-p夫喃基甲基）-N-甲胺； N-[(6-氣-1-氧也吡啶-3-基）甲基]-N-甲基-N-苯基胺； 5-(氮雜環丁 -1-基甲基）-2-氯吡啶-1-氧化物； 2- 氯-5-[(3-甲基吡啶-1-基）甲基]吡啶-1-氧化物； N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N-環己基-N-甲胺； 2-氯-5-(吡啶-1-基甲基）吡啶-1-氧化物； 如自由驗或其鹽。 在本發明之另一個態樣中，中間物為依照式B之化合物 (XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)
其中P表示含一或兩個獨立選自N、0與S之雜原子之5-或6-員雜芳族環，其中至少一個原子選自氮，及L1為脫離基， 如鹵素，例如，氟、氯或溴；其中R3選自鹵素、硝基、Cu -43 - 1330081 ft故試$續頁 基、二氟甲 (39) 坑基、氟甲基、二氟甲基、三氣甲基、氟甲氧 氧基、三氟甲氧基、OCm烷基NR4R5、c0.6烷基氰基、c0.6 烷基 CONR4R5、C〇.6烷基（S〇2)NR4R5、C〇.6烷基 NR4R5、與 XiR6 基，其中 X1為一直接鍵、ο、conr7r8、so2nr9r10、so2ru 、或NR12R13 ; R7、R9與R12各獨立為氫或Ci.3烷基；R8、R10 、Rn、與R13為CG.4烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自 N、Ο與S之雜原子之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽 和或不飽和，或該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與 含獨立選自C、N、Ο、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和 環熔融，及此辈基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基 取代；及R6鍵聯至R8、R1G、R11、與R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式B之化 合物（XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)，其中 P為吡啶或嘧 啶環，及L1為脫離基，如鹵素，例如，氯；其中R3選自C〇.6 统基 CONR4R5、C〇-6烷基（S02)NR4R5、與 C〇-6 烷基 NR4R5 ; η為 1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 2-氯-Ν-[2-(二甲胺基）乙基]異菸蠄醯胺； 1-(2-氯異菸礆醯基）-4-曱基六氫吡畊； 6-氯-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-甲基菸礆醯胺； 4-{2-[(6-氣嘧啶-4-基）氧基]乙基}嗎啉； 1_芊基-4-[(6-氣吡啶-3-基）磺醯基]六氫吡畊； 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-(3-甲基丁基）六氫吡畊； 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-異丙基六氫吡畊； 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-乙基六氫吡畊； -44- 1330081 (40) 舞:巧说初嗲頁 l-[(5-溴-6-氣吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基六氫吡畊； 6·氣-N-甲基-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[2-(二甲胺基）乙基]吡啶-3-磺醯胺； 6-氣-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-乙基吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-N-[(l -乙基吡咯啶-2-基）甲基]吡啶-3-磺醯胺； 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基-1，4-二氮雜革； 4-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]嗎啉； 如自由驗或其鹽。 在本發明之另一個態樣中，中間物為依照式C之化合物 (III、V、IX、XII、XIII) R1
(C) 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、Cw烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、OCw烷基 NR4R5、C〇_6烷基氰基、C〇-6烷基 CONR4R5、c〇_6 烷基（S02)NR4R5、C〇_6烷基NR4R5、與xl6基，其中X1為一直 接鍵、Ο、CONR7R8、S02NR9R10、S02Rn、或 NR12R13 ; R7、 R9與R12各獨立為氫或Cw烷基；R8、R1G、R11、與R13為c0.4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子 之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、0、與S之原子之5 -或6 -員飽和或不飽和環溶融，及此苯 -45 - 1330081 (42) 丨g鱗頁 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、Cu烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、OC,—6烷基 NR4R5、C〇-6烷基氰基、C0.6烷基 CONR4R5、C" 烷基（S〇2)NR4R5、C0_6烷基NR4R5、與χ46基，其中X1為一直 接鍵、Ο、CONR7R8、so2nr9r10、S02Ru、或 NR12R13 ; R7、 R9與R12各獨立為氫或Cb3烷基；R8、R1G、R11、與R13為C0.4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子 之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、〇、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和環熔融，及此苯 基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6鍵聯 至 R8、R10、R11、與 R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式XXVII之 化合物，其中R1為氫；R2選自硝基與氰基；m為1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 6-(2-羥基-5-硝基-1H-4哚-3-基）菸礆酸乙酯； 6-(2-羥基-5-氰基-ΙΗ-Μ丨哚-3-基）菸绘酸乙酯； 如自由驗或其鹽。 在本發明之另一個態樣中，中間物為依照式XXVIII之 化合物 -47- 1330081 (43) (R)m
N-R5
(XXVIII) 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、Cw烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基 、OCu烷基 NR4R5、CG_6烷基氰基、CG.6烷基 CONR4R5、c〇.6 烷基（S02)NR4R5、C0_6烷基NR4R5、與X1!^6基，其中X1為一直 接键、Ο、CONR7R8、S02NR9R10、S02R11、或 NR12R13 ; R7、 R9與R12各獨立為氫或Cw烷基；R8、R1G、R11、與R13為C0.4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子 之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、0、與S之原子之5 -或6 -員飽和或不飽和環嫁·融，及此苯 基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6鍵聯 至 R8、R10、R11、與 R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式XXVIII 之化合物，其中R1為氫；R2為Xi6基，其中X1為一直接鍵 ;R6為含一或兩個獨立選自N、0與S之雜原子之5-或6-員雜 環基；m為1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： -48- 1330081
3-[5-(嗎啉基-4-基甲基）-i_氧化吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-啕 哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉基-4-基甲基）-i-氧化吡啶-2·基]-5-，塞吩-2-基-ΙΗ-ρ弓丨 哚-2-醇； 5-(2-呋喃基）-3-[5-(嗎啉基-4-基甲基）-1-氧化吡啶-2-基]-1H· p弓卜朱-2-醇； 如自由驗或其鹽。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 5-(羥甲基）-1,3-二氫-2H-W 哚-2-嗣； 2-氧啕嗓-5-羰申路； 5-(氯乙醯基）-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮； 如自由驗或其鹽。 本發明之進一步態樣係關於依照式XXV ; B(XV、XVIII ' XVIIIa、XXI、XXIII) ; C(III、V、IX、XII、XIII) ; XXVII ;XXVIII ;在製備式la與lb化合物之用途。 作業例 本發明現在在以下之非限制實例中描述，除非另有所 述： (i) 溫度係以攝氏度數（°C )表示；操作係在室溫進行，即， 在18至25°C範圍之溫度； (ii) 產率僅為描述用而表示，而且不必然為可藉努力之方 法發展可得者；如果需要更多材料鑿則重複製備； (iii) 在表示時，NMR資料為δ值之形式，其以相對溶劑或相 對作為内標準品之四甲基矽烷（TMS)之百萬份點（ppm)表示； -49- 1330081 (45) (iv)化學符號具有其一般意義
使用SI單位及符號： (v) 溶劑比例係就體積：體積（v/v)表示；及 (vi) 質譜：在顯示時，除非另有指示，游離化係藉化學游 離（CI)、電子衝擊（EI)、快速原子揸擊（Fab)、或電子噴射（ESP) 進行；其值以m/z表示；通常僅報告表示母體質量之離子。 實例1 2-氣-Ν-Γ2-(二甲胺某）乙基1異菸格酿_ 將1，1’-羰基二咪唑（0.565克，3.49毫莫耳）加入2-氯異菸撿 酸（〇·50克，3.17毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2〇毫升）之溶液 中。溶液在70。(：加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫jl 加入N，N-二甲基乙烷_丨，2-二胺（〇.31克，3 49毫莫耳）。將溶 液在室溫攪拌過夜。將溶劑真空蒸發且殘渣在矽膠管柱上 使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液）(90:10:1)作為溶離劑而純化 ’提供40毫克（產率5.7%)標題化合物如無色油：1h nmr (CDC13, 400 MHz) δ 8·51 (d，J = 5 Hz, 1 H)，7.68 (s，1 H)，7.56 (dd， J = 5, 1 Hz, 1 H), 6.92-7.08 (br s, 1 H), 3.58-3.48 (m> 2 H), 2.59-2.52 (m，2 H)，2_28 (s，6 H); MS (TSP) m/z 228 (M++i)。 實例2 氣異菸蠄醯某）-4-甲某六氤吡畊 如實例1所述，使用2-氯異菸礆酸與1-甲基六氫吼喷製備 標題化合物。粗產物在妙膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NR (水溶液）（100: 10:1)作為溶離劑而純化，產生標題化合物如 無色油。產率：68% : 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.51 j = 5
Hz，1 H)，7.57 (s，1 η), 7.43 (dd, J = 5, 1 Hz，1 H)，3.66-3.58 (m 2 -50- 1330081 (46) 2·30·2.24 (m, 2 Η), 2.20 Η), 3.28-3.21 (m, 2 Η), 2.41-2.34 (m, 2 Η), (s, 3 H); MS (TSP) m/z 240 (Μ++1)。 實例3 6-氪-Ν-Γ2-Γ二甲胺基）乙基卜Ν-甲基菸生合酿_^
在室溫將二氯甲燒（25毫升）中之氣化6·氯菸礆醯基u 7 克，10毫莫耳）加入Ν,Ν，Ν’·三甲基伸乙二胺（1〇克，1〇毫莫 耳）與三乙胺（2_0克，20毫莫耳）之溶液中。在室溫2小時後 ，將溶劑真空去除且殘渣在2Μ NaOH水溶液與二氯甲燒間 分配。將組合萃取液乾燥（NadOO且將溶劑真空去除而提 供2.6克粗產物、殘渣在矽膠管柱上使用乙腈/三乙胺（9〇:1〇) 作為溶離劑而純化’提供2.1克（產率87%)標題化合物如亮 黃色油：4 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 8.62 (d J == 2 Hz 1 H) 8.06 (dd，J = 8，2 Hz, 1 H)，7.76 (d，J = 8 Hz，l h)，3.70 (s，1 H), 3.41 (s，1 H)，3.12 (d，J = 19 Hz，3 H)，2.64 (s，l h), 2.51 (s，1 H)， 2.37 (s，3 H)，2.13 (s，3 H); MS (TSP) m/z 242 (M++1)。 實例4
4-{2-丨(~6-意响咗-4-基）氧某1乙某}嗎啉 將氫化納（364毫克，9.10毫莫尋，於油中之60%分散液） 分批加入N-(2-經乙基）嗎琳（1_09克，8.27毫莫耳）於ν，ν·二甲 基甲醯胺（5毫升）之溶液中。混合物在室溫攪拌丨小時及在 45°C攪拌1_5小時。將泛綠色溶液經5分鐘逐滴加入4,6•二氯 嘧啶（3.0克，20.1毫莫耳）於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）之溶 液中。將溶劑真空去除’及殘渣在水與乙酸乙酯間分配。 將有機層乾燥（NajO4)且將溶劑真空去除。粗產物在碎膠 -51· 1330081
1_17克（產率 (47) 管柱上使用乙酸乙酯作為溶離劑而純化’提供 58%)標題化合物如黃色油：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.57 (s， 1 Η), 6.80 (s, 1 Η), 4.53 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.77 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 4 Hz, 4 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 170.0, 160.7, 158.1, 108.0, 66.9, 64.6, 57.1, 53.9; MS (ESP) w/z 244 (M++l) ° 實例5 1-Γ(6-氣卩比症-3-基）甲基1-4-甲基7T氣卩比p井 將N-甲基六氫吡畊（1.20克，12.0毫莫耳）於乙腈（3毫升）之 溶液繼而碳酸鉀（0.83克，5.99毫莫耳）加入2-氯-5-(氯曱基） 吡啶（971毫克，5,99毫莫耳）於乙腈（50毫升）之溶液中所得黃 色溶液回流加熱4 0分鐘。使混合物冷卻10分鐘’及將落劑 真空去除。殘渣在水、NaCl(水溶液）與乙酸乙酯間分配。 以另一份乙酸乙酯萃取水層。將組合有機層乾燥（Na2S04) 且將溶劑真空去除，提供1.0克（產率74%)標題化合物如黃 色油：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.31 (d，J = 2 Hz，1 H), 7.65 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.46 (br s, 8 H), 2.28 (s, 3 H); ,3C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 150.2, 150.1, 139.5, 132.8, 124.0，59.2, 55.0，53.0, 46.0; MS (ESP) m/z 226 (M++l)。 實例6 2 -氣-5-f嗎g林-4_某甲基V比淀-1-氣化物 在室溫將2-氯-5-(氯甲基）吡啶-1-氧化物（1.16克，6.52毫莫 耳；敘述於 Tilley, J. W.等人之 J. Heterocyclic Chem. 1979, 16， 333)、嗎啉（1·14克，13.0毫莫耳）' 與碳酸鉀（0.90克，6.52 -52- 1330081
將溶劑真空 (48) 毫莫耳）於乙腈（30毫升）之混合物授拌72小時。 去除且殘渣在矽膠管拄上使用氣仿’乙醇（9:1)作為溶離劑 而純化，提供1.21克（產率81%)標題化合物如無色固體：mp 72-74°C ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.34 (s，1 H)，7.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.65 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.40 (s, 2 H)，2.40 (t, J = 4 Hz, 4 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 140.4 (br), 135.9, 126.6, 126.6, 66.8, 59.2, 53.4; MS (ESP) m/z 229 (M++1)。 實例7 6-氪-Ν-Γ2-吡略啶-1-篡乙基）吡啶-3-磺醯胺 如實例3所迹，使用2-吡咯啶-1-基乙胺與氯化6-氯吡啶-3-磺醯基（敘述於 Naegeli，C.等人之 Helv· Chim· Actal. 1938，21, 1746-1750)製備標題化合物。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/ 三乙胺（9: 1)作為溶離劑純化產生標題化合物。產率：58% ：*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.00 (app. t, J = 6 Hz, 2 H), 2.50 (app. t, J = 6 Hz, 2 H), 2.33 (m, 4 H), 1.67 (m, 4 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 155.7，148.8，137.8，136.1, 125.0, 54.1，53.9, 41.6, 23.9; MS (TSP) m/z 290 (M++l)。 實例8 2 -氣-5 - (p比鸣·咬 -1 -基甲基Vtk咬-1 -氣化物 將吡咯啶（381毫克，5.36毫莫耳）加入2-氯-5-(氯甲基）吡啶 -1-氧化物（477毫克，2.68毫莫耳；敘述於Tilley，J. W.等人之 J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 333)於乙腈（10毫升）之溶液，及 將反應混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發，及將殘渣溶 1330081 (49) «啫頁： 於2 M HC1(水溶液）且以乙酸乙酯清洗。以NaHC03(永溶液） 將水層鹼化至pH 8，及以乙酸乙酯將混合物萃取4次。將 组合有機層乾燥（Na2S04)，及將溶劑蒸發產生〇·43克（產率 ' 75%)標題化合物如紅色油：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.37 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.51 (m, 4 H), 1.80 (m, 4H); I3C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 140.1, 139.9, 137.2, 126.4, 126.4, 56.4, 54.0, 23.5; MS (ES) m/z 213 (M++1)。 實例9 氣-1-氢比啶-3-基）甲某1-4-甲基-1 ,4-二氤魏苴 將Ν-甲基均聚六氫吡畊（1 21克，1〇 6毫莫耳）與k2C〇3(73〇 毫克’ 5.28毫莫耳）加入2-氯-5-(氯甲基）吡啶-ΐ·氧化物（940 笔克 5.28愛莫耳，敎述於Tilley, J. W.等人之j. Heterocyclic Chem，1979, 16, 333)於乙腈（30毫升）之溶液。將反應混合物 在室溫檀拌3·5日。將溶劑真空蒸發。殘渣在鹽水與乙酸 乙g曰間分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯及一份四氫吱喃 萃取°將組合有機層乾燥（NkSO4)及蒸發產生〇 86克（產率 64%)標題化合物如橙色油：iH NMR(丙酮_d6, 4〇〇 ΜΗζ) δ 8 3〇 (dd, J = 2 Hz, 1 Η), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H)，3.65 (s, 2 H), 2.74-2.69 (m, 4 H), 2.62-2.54 (m, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.81-1.75 (m, 2 H); MS (ES) m/z 256 (M++l)。 以下實例l〇-US如實例9所述而製備· 實例10 Ί乳-5-丨（4二^^啶小基六_i-基^某1吡途小望化物 -S4 - 1330081 (50) 原料：4-(卜吡咯啶基）六氫吡啶。產率：93%。iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 2.83-2.78 (m, 2 H), 2.58-2.53 (m, 4 H), 2.15-2.00 (m, 3 H), 1.88-1.83 (m, 2 H), 1.81-1.75 (m, 4 H), 1.61-1.53 (m, 2 H); MS (ES) m/z 296 (M++l)。 實例11 氣匕.吡啶-3-基）甲基1-N.N-二曱某吡略啶-3-胺 原料：3-(二甲胺基）P比咯啶。產率：67%。iH nmR(丙酮-d6, 400 MHz) δ 8.28 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.66-3.53 (m, 2 H), 2.76-2.63 (m, 2 H), 2.58-2.50 (m, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.24-2.21 (m, 1 H), 2.12 (s, 6 H), 1.96-1.89 (m, 1 H)，1.74-1.64 (m，1 H); MS (ES) m/z 256 (M++l)。 實例12 2-l-5-.[(4二甲六-1-某、甲某1吡啶-1-氫化物 將4-甲基六氫吨啶（247毫克，2·49毫莫耳）於四氫呋喃（1 5 毫升）之溶液、催化量碘化鉀、與ΜΡ-碳酸鹽（2.55毫莫耳/ 克’ 1_47克’ 3.74毫莫耳）加入2_氯_5_(氯甲基）(7比啶]•氧化物 (222毫克’ 1.25毫莫耳；敘述於TiUey, j w等人之j
Heterocyclic Chem· 1979, 16, 333)於四氫呋喃（2毫升）之溶液。
將混合物在室溫溫和攪拌一週。將混合物過濾（2〇微米聚 乙缔滤器）’及以數份二氣甲烷清洗顆粒。將濾液以 NaHC〇3(飽和水溶液）清洗，乾燥（Na2S〇4)，及將溶劑蒸發產 生粗產物’其藉管柱層析術使用氯仿/乙醇（95: 5)作為溶離 劑純化產生168毫克（產率56%)標題化合物如紅色油：*H 1330081 #：明説I月續頁> (51) NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.37 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 2.80-2.75 (m, 2 H), 2.00 (dt, J = 12, 2 Hz, 2 H), 1.63-1.58 (m, 2 H), 1.45-1.30 (m, 1 H), 1.22 (m5 2 H), 0.92 (d, J =6 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 241 (M++l) » 實例13 hK6-氯-1-氧化吡啶-j二基）甲某]_4•茉基六氤毗，并 以四氫咬喃清洗PS_二異丙基乙胺（3 54毫莫耳/克，〇 4克 ’ 1.40毫莫耳）且加入2_氯·5·(氯甲基风啶小氧化物（1〇〇毫克 ’ 0.56毫莫耳；叙述於 TiUey，j w 等人之 j Heter〇cycHc 1979，16，333)繼而四氫呋喃（1毫升）。加入卜苯基六氫吡，井 (182毫克’ ι·12毫莫耳）於四氫呋喃（1毫升）之溶液與催化量 換化卸’及將混合物在室溫溫和攪拌（1〇〇 r/分鐘）一週。將 PS-異氰酸醋（丨76毫莫耳/克，〇 8〇克，丨4〇毫莫耳）以四氫呋 喃清洗且加入混合物繼而加入四氫呋喃（丨毫升）。將懸浮 液在至溫溫和攪拌（1〇〇 r/分鐘）19小時。將懸浮液過濾（2〇 微米聚乙烯濾器），及以二氯甲烷、四氫呋喃與乙醇清洗 樹脂。將揮發杨真空去除，及將殘渣懸浮於四氫呋喃與乙 醇之1: 1混合物（8毫升）中，繼而加入N_乙基_N，N^異丙胺 (5〇微升’ 0·28毫莫耳）。將混合物加入PS-硫酚（1,35毫莫耳/ 克’0.21克，〇.28毫莫耳）與他-碳酸鹽（3.20毫莫耳/克，9〇 笔克’ 0.28毫莫耳）’其均在四氫呋喃中預先膨脹。將混合 物在1：溫攪拌（100 r/分鐘）過夜繼而過濾。樹脂以二氣曱烷 、四氫咬喃與乙醇清洗，及將濾液真空濃縮產生M丨毫克（ 產率 83%)標題化合物：iH nmR (CDC13, 400 MHz) δ 8.42 (s，1 1330081 (52) y '...v ,-^Λ ·. , 發a月說明績頁 Η), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.89-6.85 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.22-3.18 (m, 4 H)，2.65-2.60 (m，4 H); MS (ES) m/z 304 (M++1)。 以下實例14-19係如實例13所述而製備： 實例14 1-Γ(6-#. -1-氳化吡啶-3-基）甲基1-4-丨2-硝某-4-(三氟曱基）苯 基Ί六氤叶匕咕 原料：1-[2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]六氫吡畊。產率：100% ：*H NMR (CDC13s 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.18 (t, J = 5 Hz，4 H), 2_64 (t, J = 5 Hz, 4 H); MS (ES) m/z 417 (M++1)。 實例15 氣-卜氧化吡啶-3-基）甲基U乙某、胺某1丙腈 原料：3-(乙胺基）丙腈。產率：82%: NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.35 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 9, 1 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.82 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.60 (q, J = 7 Hz, 2 H). 2.47 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.07 (t, J = 7 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 240 (M + +l) 〇 實例16 过dL4-氣芊基）-Ν-Γ(6-氯-卜氧化吡啶-3-某）甲某1-N-甲胺 原料：對-氯-N-甲基苄胺。產率：1〇〇% : 4 NMR (CDC13/ ^Μεο-άό, 7: 1, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1 Η), 7.46 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7-34-7.26 (m, 4 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 3.54 (d, J = 2 Hz, 2 H), 3.45 -57- 1330081 (53) (s，2 H)，2·20 (d，J = 2 Hz，3 H); MS (ES) m/z 297 (M++1)。 實例17 Ν-Γ(6-氣-1-氳化吡啶-3-其）甲某1-Ν-Γ2-哇喃某甲某VN-甲胺 原料：N-甲基呋喃甲胺。產率：71% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.37 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2, 1 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.22-6.20 (m, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H); MS (ES) m/z 253 (M++1)。 實例18 N-[(6-氣-1-氧化吡啶-3-某）甲某1-N-甲基-N-茉某胺 原料：N-甲基苯胺。產率：ι〇〇〇/0 ·· 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 6.81-6.75 (m, 1 H), 6.71-6.67 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H)，3.02 (s，3 H); MS (ES) m/z 249 (M++l)。 實例19 hi氮雜環丁 -1-某甲基）-2-氯吡啶-1-ft.化物 原料：氮雜環 丁烷。產率：100% : MS (ES) m/z 199 (M++l)。 實例20 L乳-5-丨（3 -甲某氫吡啶-卜基）甲某1吡啶-丨爱化物 以四氫呋喃清洗PS-二異丙基乙胺（3.54毫莫耳/克，〇.4克 1.40¾莫耳）且加入2_氯_5_(氣甲基）p比喊小氧化物（1〇〇毫克 ’ 0.56毫莫耳；敘述於TiUey，j w等人之】Heter〇cyciic ch· i979，16，333)繼而四氫呋喃（1毫升”加入3·甲基六氫吡啶 於四氫呋喃（1.5亳升）之溶液與催化量碘化鉀，及將混合物 -58- 1330081 發明說明續頁 (1.10毫莫耳 (54) 在室溫溫和攪拌（80 r/分鐘）5日》將PS-異氰酸酯 /克，1.27克’ 1_40毫莫耳）以四氫呋喃清洗且加入混合物繼 而加入四氫呋喃（2毫升）。將懸浮液在室溫溫和攪拌（8〇 r/ 分鐘）過夜。加入N-乙基·Ν，Ν-二異丙胺（50微升，〇 28毫莫 耳）與ΜΡ-碳酸鹽（2_55毫莫耳/克，0.66克，1.68毫莫耳），及 將内谷物混合且溫和揽掉24小時。將混合物過滤（2〇微米 聚乙烯濾器），及以二氯甲烷清洗樹脂。將揮發物真空去 除產生138毫克（產率99%)標題化合物：MS (ES) m/z 241 (M++1)。 以下實例21-22係如實例20所述而製備： 實例21 N-[(6-f. -1-氳化吡啶-3-某）甲某1-N-環己基-N-甲脖 原料：N-甲基環己胺。產率：96% : MS (ES) m/z 255 (M++l)。 實例22 2-氣-5六 j. p比啶-1 -某甲基v此咬-1 -氳化物 原料：六氫吡啶：MS (ES) m/z 227 (M++1)。 實例23 二溪1,3-二氤 4 哚-2-酮 在室溫將6-溴氧4哚（0.168克，0.8毫莫耳）溶於乙酸（4毫 升）中且攪拌5分鐘《在室溫加入N-溴琥珀醯亞胺（0.14克， 0.8毫莫耳）且將黃色反應混合物攪拌3小時。將混合物倒在 冰上且藉過濾收集所得沉澱，及真空乾燥產生〇.192克（產 率83%)標題化合物如白色固體：iH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.61 (s，1 h)，7.60 (s，1 H)，7.14 (s，1 H)，3.52 (s, 2 Η)。 •59- 1330081 (55) 實例24 1-竽基-4-Γ(6-翕毗啶-3-某）破_ 將溶於二氣甲烷（10毫升）之氣化6-氣哺淀·3_續酿基（0.50 克，2.36毫莫耳；敘述於 Naegeli，c·等人之 Helv. Chim· Actal. 1938，21，1746-1750)緩慢地加入节基六氫P比1^ (0.45毫升’ 2.59毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）之落液。將反應授拌30分 鐘且將形成之白色沉澱過濾，及以二氯甲坑與水清洗而在 乾燥後提供0·68克（產率82%)標題化合物：lH NMR (DMS〇-d6, 400 MHz) δ 8.70 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.38-7.30 (m, 3 H), 4.23 (br s, 2 H), 3.79-3.63 (m, 2 H), 3.45-3.18 (m, 2 H), 3.11-2.96 (m, 2 H), 2.96-2.81 (m，2 H); MS (ES) m/z 352 (M++1) » 實例25 1-Γ(6-氣吡啶-3-甚）磺醯基1-4-Π-甲基丁基）六i.吡畊 將溶於二氯甲烷（10毫升）之氯化6·氯吡啶-3-磺醯基（〇.50 克 ’ 2.36¾ 莫耳；敘述於 Naegeli，C.等人之 Helv. Chim. Actal. 1938, 21，1746-1750)緩慢地加入ι_(3-甲基丁基）六氫吡畊 (0.41 克 ’ 2.60毫莫耳；敘述於 Yarnane，T.等人之 Chem. Pharm. Bull. 1993, 41，148-155)於二氣甲燒（15毫升）之溶液。將反應 攪拌30分鐘且加入5% HC1(水）溶液（3〇毫升），及將相分離。 以NaHC〇3飽和水溶液將水層驗化直到pH 9，及混合物以二 氯甲燒萃取。將有機層组合，乾燥（Na2S〇4)及將溶劑真空 去除提供650毫克（產率83%)標題化合物如白色固體：ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.75 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 8, 2 -60- 1330081 (56\ __’讀頁.
Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.33-3.05 (m, 4 H), 2.86-2.29 (m, 6 H), 1.66-1.50 (m, 1 H), 1.5-1.28 (m, 2 H), 0.88 (d, J = 7 Hz, 6 H)； MS (ES) m/z 332 (M++l)。 實例26 -氣p比咬-3-基）績酿基1-4 -異丙基六遗，叶匕口井 如實例25所述，使用N-異丙基六氫吡畊與氯化6-氣吡啶 -3-績酿基（敘述於 Naegeli，C.等人之 Helv. Chim· Actal. 1938, 21， 1746-1750)製備標題化合物。產率：89% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J - 8 Hz, 1 H), 3.12-3.01 (m, 4 H), 2.76-2.63 (m, 1 H), 2.63-2.54 (m, 4 H), 0.99 (d, J = 7 Hz, 6 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 156.1, 149.3, 138.2, 131.7, 125.0, 54.8, 48.0, 46.7, 18.7; MS (ES) m/z 304 (M++l) » 實例27 1-『（6-氣吡啶-3-基）磺醯基1-4-乙某六氤吡畊 如實例25所述，使用N-乙基六氫吡畊與氯化6-氯吡啶-3-磺疏基（敘述於 Naegeli, C.等人之 He丨V. Chim. Actal. 1938，21， 1746-1750)製備標題化合物。產率：83%:lHNMR(CDCl3,400 MHz) δ 8.75 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.50 (d5 J = 8 Hz, 1 H), 3.16-3.06 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 4 H), 2.42 (q, J = 7 Hz，2 H)，1.04 (t，J = 7 Hz, 3 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 155.8, 148.9, 137.8, 131.3, 124.7, 51.9, 51.6, 46.0, 1 1.9; MS (ES) m/z 290 (M++l)。 實例28 -61 - 1330081 (57) 發明說明續頁 1 - Γ (5 -溴-6 -氣口比淀-3 -基）績酿基1 - 4 -甲基六產‘叶匕口井 如實例3所述，使用1-甲基六氫吡畊與氯化5-溴-6-氯吡啶 -3-磺醯基製備標題化合物。產率：91% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.59 (d, J = 2 Hz, 1 Η), Ί.61 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.08-3.01 (m, 4 H), 2.43 (t, J - 5 Hz, 4 H), 2.22(s, 3 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 155.5, 146.8，141·2, 132.7，121.4, 54.2, 46.3, 46.1 ° 實例29 6-氣-N-甲某-Ν-Γ2-吡咯啶-1-基乙基V比啶-3-磺醯胺 將溶於二氯甲烷（10毫升）之甲基-(2-吡咯啶-1-基乙基）胺 (384 毫克，3毫莫耳；敘述於 J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 3632-3634)逐滴加入氣化6-氯吡啶-3-磺醯基（636毫克，3毫莫 耳；敘述於 Naegeli, C·等人之 Helv. Chim. Actal. 1938，21, 1746-1750)於二氯甲烷（10毫升）之溶液。在室溫將反應混合 物攪拌過夜繼而以HC1水溶液（3%)萃取。以NaHC03飽和水 溶液將酸性水層鹼化且以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥 (Na2S04)及真空蒸發產生0.75克（產率80%)標題化合物：MS (ES) m/z 304 (M+LH)。 實例30 6-氣-N-「2-(二甲胺某）乙基1吡啶-3-磺醯胺 如實例29所述，使用氯化6-氯吡啶-3-磺醯基與Ν,Ν-二甲 基乙-1,2-二胺製備標題化合物。產率：72% : MS (ES) m/z 264 (M++l)。 實例3 1 6-氣-N-丨2-(二甲胺某）乙基1-N-乙基说啶-3-磺醯胺 -62- 1330081 (58) mrnmm; 將溶於二氯曱烷（10毫升）之氣化6-氯P比嗓1 ·3-績酿基（0‘85 克，4毫莫耳；敘述於 Naegeli，C.等人之 Helv· Chim· Actah 1938, 21，1746-1750)逐滴加入 N，-乙基-Ν,Ν-二甲基乙-1，2_二胺（0·62 毫升，4.4毫莫耳）於二氯甲烷（10毫并）之洛液。在$溫將反 應混合物攪拌30分鐘繼而以HC1水溶液（5%)萃取°以 NaHC03飽和水溶液將酸性水層鹼化且以二氣甲垸*萃取。 將有機相乾燥（Na2S04)及真空蒸發產生〇.7克（產率60%)標 題化合物：MS (ES) m/z 292 (M++1)。 實例32 6-氣-Ν-ΓΠ-乙基p比略唆-2-某）甲某在-3-績醯胺 如實例31所述，使用（1-乙基吡咯啶-2-基）曱胺製備標題 化合物。產率：58% : MS (ES) m/z 304 (M++l)。 實例33 l-『（6-吡啶-3-某）磺醯基1-4-曱某-1.4-二氣.雜箪 如實例3 1所述，使用1 -甲基均聚六氫吡畊製備標題化合 物。產率：60% : MS (ES) m/z 290 (M++1)。 實例34 4 -「（ 6 -17比歧-3 -基）確驢基1嗎g林 如實例3 1所述，使用嗎啉製備標題化合物。.粗產物在矽 膠管柱上使用庚燒/乙故乙醋（1: 1)作為溶離劑純化。產率： 60% : MS (ES) m/z 263 (M++1)。 實例35 6·(2-羥基-5-硝基乙醋 在0°C將氫化鈉（1.4克，35毫莫耳）於5分鐘加入5·硝基氧 -63 - (59) 1330081 ，，說 W嗓（5_27克，29.6毫莫耳）於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（5〇毫升）之"^ 卻溶液。在0°C 10分鐘後，將6-氣菸鹼酸乙酷μ Λ + 日曰（5-〇克，26.9 毫莫耳）逐滴加入且將反應加熱至135Χ： 45分锫 竣°將混合物 以水（200毫升）與飽和NH4C1(水溶液）（1〇〇毫升）稀 啤^將形成 之沉澱過濾且以水、甲醇、乙酸乙酯、與二乙趟土先將 殘留之綠黃色固體乾燥產生4.1克（產率47%)標題化人物· 4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 14.57 (s，1H)，11.24 (s，i H) 8 73 (s，1 H)，8_26 (s，1 H)，8.10 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.92 (d, J = 8 Hz j H) 7.67 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.03 (d，J = 9 Hz，1 H)，4.31 (q，j = 7Hz，2 H) 1.32 (t，J = 7 Hz，3 H)。 實例36 6-(2-羥基-5-氰基°朵-3-某）路输酸乙酉旨 將氫化鈉（106毫克，4.41毫莫耳）加入5-氰基氧4噪（36〇 毫克，2_27毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）之溶液，將 綠黃色反應混合物攪拌50分鐘，然後加入溶於Ν，Ν-二甲基 甲醯胺（5毫升）之6-氣菸鹼酸乙酯（350毫克’ 1.89毫莫耳）。 反應混合物在110°C加熱30分鐘且加入水（50毫升）與飽和 NH4C1(水溶液）（20毫升），繼而以乙酸乙酯萃取。將相分離 且有機相含標題化合物如沉澱，將其濾出。將溶劑真空濃 縮及將沉澱之其他產物過濾產生總共200毫克（產率34%) 標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 14.50 (br s，1 H)， 11.00 (s，1 H)，8.73 (s，1 Η), 7.95 (s，2 H)，7.80 (s，1 Η), 7.48 (s，1 H)， 6.95(d，J = 7 Hz，1 H)，4.50-4.15 (m，2H)，1.32 (t，J =7Hz，3H)。 實例37 -64· 1330081 發明就明續頁 (60) 5-吡啶-3-基-1,3-二&. -2H-W 哚-2-酮 將5-溴氧啕哚（0,95克，4.48毫莫耳）、3-(三正丁錫基）吡啶 (1.65克，4·48毫莫耳）、氣化四乙銨（2.23克，13.4毫莫耳）、 與氯化貳（三苯膦）鈀（11)(0.16克，0.22毫莫耳）於乙腈（20毫升） 之混合物在回流加熱過夜。在冷卻至周溫後，將混合物以 氯仿（100毫升）稀釋且加入氟化鉀溶液（10%，250毫升）。將 混合物經矽藻土過濾且將層分離。將有機層乾燥（Na2S04) 且將溶劑真空去除。殘渣在矽膠管柱上使用氯仿/乙醇 (50:1)作為溶離劑純化提供165毫克（產率18%)標題化合物 如白色固體：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 9_64 (br s, 1 H)， 7.97 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 7.21-7.10 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.73-6.65 (m, 1 H), 6.65-6.54 (m, 1 H), 6.08 (d, J =8 Hz, 1 H)，2·69 (s，2 H); MS (ES) m/z 211 (M++1)。 實例38 5-嚓吩-2-基-1,3-二氫-2H-W 哚-2-酮 如實例37所述，使用5-溴氧叫丨哚與三正丁基（2-噻吩基） 錫製備標題化合物：MS (ES) m/z 216 (M++1)。 實例39 5-(2-呋喃基）-1,3-二氤-2H-41 哚-2-酮 如實例37所述，使用5-溴氧4丨哚與三正丁基（2-呋喃基） 錫製備標題化合物：MS (ES) m/z 200 (M++1)。 實例40 5-(羥甲基）-1 J-二 i. -2H-W 哚-2-酮 將硼氫化鋰（115毫克，5.2毫莫耳）一次加入2-氧吲哚-5- -65- 1330081 (61) 贅明滅明餐頁·. 羧酸甲酿（〇_5克’ 2.6毫莫耳）於四氫呋喃/乙醇混合物（15:().3 毫升）之冰冷混合物。30分鐘後，加入另一份硼氫化鋰（1〇〇 毫克’ 4.5毫莫耳）且在室溫將反應溶液攪拌4小時。加入第 三份硼氫化鋰（200毫克，9.2毫莫耳）與乙醇（0.3毫升）且在室 溫將反應溶液攪拌14小時。將反應以水（10毫升）與氣化錄 飽和水溶液（30毫升）驟冷且以乙酸乙酯萃取。將組合有機 相乾燥（NajO4)及真空蒸發。粗產物在矽膠管柱上使用二 氯甲烷/甲醇（10: 1)作為溶離劑純化產生140毫克（產率33%) 標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.3 (br s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.03 (t, j = 6 Hz, 1 H)，4_41 (7, J = 6 Hz，2 H)，3.44 (s，2 H)。 實例41 H丨哚-5-羰甲醛 將氧化絡（VI)(240毫克，2.4毫莫耳）加入冰冷ρ比咬（3毫升） 。將額外之吡啶（2毫升）與溶於吡啶（3毫升）之5-(羥甲基）-二氫-2Η-Ί丨哚_2_酮（130毫克，0.8毫莫耳）加入形成之黃 色懸浮液。在15分鐘後加入水（50毫升）將反應驟冷及以乙 酸乙酯萃取。將有機相乾燥（NasSO4)及真空蒸發。粗產物 在矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇（10:1)作為溶離劑純化 |生60毫克（產率46%)標題化合物。 實例42 ^^-崎唑-5-某）-1.3-二氤-211二叫哚-2:15一 將2-氧吲哚-5-羰曱醛（60毫克，〇·38毫莫耳）' 異氰化甲苯 磺醯基甲基（145毫克，0.75毫莫耳）與碳酸卸（103毫克，〇_75 -66" !33〇〇81 (62) 毫莫耳）於甲醇（20毫扑）之 合物真空濃縮且以破酸氫
混合物在回流加熱2小時。將混 納飽和水落液稀釋及以一鼠甲 燒萃取。將組合有機層乾燥（Na2S〇4)及真空蒸發。粗，產物 在矽·膠管柱上使用庚烷/乙酸乙醋（1:4)作為洛離劑純化產 生40毫克（產率53%)標題化合物：lH NMR (DMS0_d6, 300 MHz) δ 10.54 (br s，1 H)，8.36 (br s，1 Η), 7.64-7.44 (m，3 H)，6.89 (d，J = 8 Hz, 1 H)，3.54 (br s，2 H)。 實例43 ^_^_乙..酿_基丨设-2-酮 將氧丨哚（2·73克，20.5毫莫耳）加入三氯化鋁（17克，128 毫莫耳·）與氣化氣乙醯基（3克，2.65毫莫耳）於二硫化碳（40 毫升）之混合物，及將混合物在回流攪拌3.5小時。將混合 物冷卻至室溫且以冷水（5〇毫升）小心地驟冷。將驟冷混合 物揽拌2小時且將形成之沉澱過濾及以水清洗2次。將固體 乾燥產生2.3克（產率53%)標題化合物：iH nmR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.82 (br s, i H)# 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.92 (d，J = 8 Hz，1 H)，5.08 (s，2 H)，3.57 (s，2 H)。 實例44 違嗤-4二M 丨唼-2_酮 將5-(氯乙酿基二氫-2Η-啕哚-2-酮（630毫克，3毫莫 耳）、硫甲酿胺（30毫升，3〇毫莫耳；敘述於j Med chem. 1995, 858-868)與三乙胺（0.42毫升，3毫莫耳）於二呤烷之懸浮液在 11 〇 C加熱3小時。加入額外之硫甲醯胺（10毫升，10毫莫 耳）且反應在ll〇°C攪拌2小時。將此批料組合由23〇毫克 -67- 1330081
(63) 5-(氯乙縫基）-1，3-二氫-2H-°?丨嗓-2-酮開始之新批料，而且將 組合反應混合物濃縮成約1〇毫升’及加入碳酸氫納飽和水 溶液（50毫升）且以乙酸乙酯將溶液萃取。將組合有機層乾 燥（NaJO4)及真空蒸發。粗產物在矽膠管柱上使用庚燒^ /乙 酸乙酯（1:2)作為溶離劑純化產生400毫克（產率35%)標題化 合物：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.47 (s，1 H)，9.15 (s 1 H) 7.97 (s, 1 Η), 7.83 (br s, 2 H), 6.87 (d, J — 8 Hz, 1 H), 3.54 (s 2 H) MS (ES) m/z 217 (M++l)。 實例45 甲基-1,3-破峻-4-基）-1·3·二氤-2Η-θ1 c朵-2-_ 將5-(氯乙醯基）-1，3-二氫-2H-Η丨哚-2-酮（1·5克，7.15毫莫 耳）與硫乙醯胺（540毫克’ 7_15毫莫耳）於乙酸（18毫升）之懸 浮液在80C加熱3小時。將混合物冷卻至室溫且將形成之 沉殿過滤及以乙酸乙酯清洗2次，而且將固體真空乾燥產 生 15克（產率 91%)標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10-49 (s, 1 Η), 7.90-7.70 (m, 3 Η), 6.85-6.75 (m, 1 Η), 3.55 (s, 2 Η), 2.70 (s, 3 H)。 實例46 基）-1-氫化吡啶-2-篡 1-5-吡啶-3-某-1Η-4 B采_ 2 -醉 將5_"比咬·3-基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮（0.19克，0.90毫莫 耳）於N，N_二曱基甲醯胺（4毫升）之溶液加入氫化鈉（0.05克 ’ 1.2愛莫耳’於油中之6〇%分散液，以己烷預先清洗）於 N，N-二甲基甲睦胺（3毫升）之懸浮液。在氮大氣下將混合物 -68- 1330081 (64) 發明說頁; 攪拌20分鐘。逐滴加入溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）之2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-1-氧化物（0.14克，0.60毫莫耳）， 而且將混合物在室溫攪拌2小時然後在130°C加熱1.5小時 。將溶劑真空蒸發且殘渣在2 M HC1與乙酸乙酯之間分配 ，及將相分離。加入NaHC03(水溶液）將水層驗化且以乙酸 乙酯萃取。將有機層乾燥（Na2S04)及將溶劑真空去除而提 供200毫克標題化合物如黃色固體：MS (ES) m/z 403 (M++1) 實例47 _ 3-「5-嗎p株-4-基曱基1 -乳化p比淀-2-基1 -5-碟吩-2-基-1 Η-口弓丨 哚-2-醇 如實例46所述，使用5-嘧吩-2-基-1,3-二氫-2Η-吲哚-2-酮製 備標題化合物：MS (ES) m/z 408 (Μ++1)。 實例48 5-(2-呋喃基V3-「5-(嗎啉-4-基甲基VI-氣化吡啶-2-基1-1H-喵 哚-2-醇 如實例46所述，使用5-(2-呋喃基）-1,3-二氫-2H-W哚-2-酮 製備標題化合物：MS (ES) m/z 392 (M++1)。 實例49 2-(5-氰基-2-羥基-1H-W哚-3-基）-Ν-Γ2-(二甲胺基）乙某1異菸 生会醯胺 將5-氰基氧吲哚（0.29克，1.84毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯 胺（4毫升）之溶液加入氫化鈉（0.15克，3.70毫莫耳，於油中 之60%分散液，以己烷預先清洗）於Ν,Ν-二甲基曱醯胺（3毫 -69- l33〇〇8l
升）之懸浮液。在氮大氣下將混合物攪拌30分鐘。逐滴加 入溶於N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）之2-氯-N-[2-(二甲胺基）乙 基]異菸捡醯胺（〇.21克，0·92毫莫耳），而且將混合物在室 溫攪拌30分鐘然後在150°C加熱45分鐘。將溶劑真空蒸發 且殘渣在乙酸乙酯與水之間分配。加入2 M HC1水溶液直 到pH 2且以乙酸乙酯將混合物萃取。將45% NaOH水溶液加 入水層直到pH 11，及以乙酸乙酯將懸浮液萃取。將水層 真空濃縮，及粗產物藉製備性HPLC(管柱：Xterra，19x300 毫米，溶離劑：0.05 M NHjOAc緩衝液/乙腈，9: 1至3: 7)純化 產生15毫克（產率5°/。）標題化合物如紅色固體：〖h NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.88 (br s, 1 H), 11.03 (br s, 1 H), 9.10 (br s, 1 H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.04-7.96 (m, 1 H), 7.95-7.83 (m} 1 H)，7.42-7.34 (m，1 H)，7.13-7.02 (m, 2 H)，3.62-3.50 (m，2 H)， 2.86-2.69 (m，2 H)，2.58-2.29 (m，6 H); MS (TSP) m/z 350 (M++l)。 實例50 2-#空基—..-3-{4-「（4-曱基六蘯.n比》4 -1-基）裁某p比咬_2-其 嗓-5-赌氫氪酸鹽- 如實例49所述’使用5-氰基氧吲哚與氯異菸绘醯 基）-4-甲基六氫吡畊實行反應。粗產物在矽膠管柱上使用 氯仿/乙醇/濃NHd水溶液）（1〇〇: 1〇:1)作為溶離劑純化。將鹼 (20¾克）溶於氣仿中且加入hci於二乙醚之溶液直到酸性 pH。將形成之沉澱過濾且以二乙醚清洗。真空乾燥提供】〇 宅克標題化合物如紅色固體。產率：2% : iH NMr (〇2〇, 4〇0 ΜΗζ) δ 7.82-7.77 (m, 1 Η), 7.18-7.11 (m, 1 Η), 7.09-7.05 (m, 1 Η), -70- (66) 1330081 7.04- 6.98 (m，1 H)，6.78-6.71 (m，1 H)，6.67-6.61 (m, i η), 4.05- 3.94 (m，1 Η), 3.93-3.82 (m，1 Η), 3.67-3.48 (m，2 Η), 3.48-3.37 (m, 1 H), 3.35-3.04 (m, 3 H), 2.92-2.80 (m, 3 H); MS (TSP) m/s 362 (M++1) ° 實例5 1 丨吡畊-1-基）幾甚 1吡啶-2-某卜— 口朵_ 5.月眘
將5-氰基氧4丨哚（213毫克，ι·35毫莫耳）與氫化鈉（72毫克 ’ 1.80毫莫耳’於油中之60%分散液）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (4毫升）之混合物在室溫攪拌1〇分鐘。將氯吡啶_3基） 羰基]-4-甲基六氫吡畊（216毫克，0.901毫莫耳；敘述於
Thunus，L.之 Ann. Pharm. Fr. 1977, 35(5-6), 197-203)於：N，N-二甲
基甲酿胺（2毫升）之溶液逐滴加入。將反應在室溫撥拌3小 時，然後在50°C攪拌2.5小時。將溶劑真空去除且殘渣在氯 仿與水之間分配。將相分離且以HC1之2 Μ水溶液將水相之 pH調整至8。將水層以乙酸乙酯萃取及將有機層乾燥 (Na2S〇4)，組合’及將溶劑真空去除而提供橙色半固體。 此材料在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇（8:2)作為溶離劑純化 而提供24毫克（產率7%)標題化合物如黃色固體：mp分解 >295〇C ； !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.69 (br s, 4 H); 2.48 (br s, 4 H), 2.36 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 362 (M++l)。 實例52 -71- (67)1330081 發明'嬈明啧頁 2-羥 鹽 吲哚-5-腈蔚，氰醢 將氣化納㈣毫克， 入“基氧十朵⑺〇亳多， 於油中义傷分散液）加 .枰淬该 4.55鼋莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺 毫并）=15分鐘後，將4修氣A甲基] (5 古 - 叩，-u〇-礼π哫- j-基）甲基 嗎啉（323 ¾克，1.52毫莫， 斗’欽述於Maienfisch P等人之j Med. Chem. 2000, 43, 5〇〇 ，r.守入；j· ,J、Βφ。I +制t + 加入溶液β將混合物在回流加熱1 小同^將洛劑真2去除 、 ^ ^ . 、且殘渣在乙酸乙酯與水之間分配。 將2 M HC1水溶液加人 ^
乙酸乙酯與水混合物直到微酸性pH ，然後加入NaHC〇3(水右 P ^ ^谷液）直到飽和。將混合物以乙酸乙 画日卒取。將有機層以雎 观尺化洗，乾燥（Na2S04)，及將溶劑 真2去除。將粗產物汝认前^ . 合於甲醇與乙酸乙酯之混合物且在冰 上冷卻。加入HC1於-7 、 、一乙驗之溶液直到酸性pH ^真空去除 ·= 一半之溶劑體積。將沉；殿之氫氯酸鹽過滤，以乙酸乙醋 /月洗及真空乾燥。藉由在乙酸乙酯與NaHC03飽和水溶 視足間分配而將鹽轉回鹼。得到之材料（142毫克）在矽膠管 柱上使用氯仿/乙醇（9:丨）作為溶離劑純化而提供34毫克（產 率7%)標題化合物如黃色固體之鹼：iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 14.96 (br s, 1 H)，8.83 (br s，1 Η), 7.79 (dd，J = 9，1 Hz，1 H)，7.69 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.75-3.72 (m, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.50-2.49 (m，4 H)。 將驗溶於甲醇 '二氣甲烷與乙酸乙酯之混合物（總體積 15毫升）且在冰上冷卻。加入HC1於二乙醚（丨M)之溶液直到 -72· 1330081
(68) 酸性pH。真空去除約一半之溶劑體積，及加 。將沉澱之氫氯酸鹽過濾，以乙酸乙酯清洗，及在40°C真 空乾燥而提供33毫克（由鹼得到產率87%)如黃色固體：4 NMR (DMSO-d6s 400 MHz) δ 14.75 (br s, 1 H), 11.36 (br s, 1,H), 10.98 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J =8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.98-3.94 (m，2 H)，3.82-3.75 (m，2 H)，3.37-3.32 (m, 2 H)， 3.11-3.08 (m, 2 H)； ,3C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 168.9, 148.4, 142.6, 139.7, 137.4, 124.8, 124.8, 120.8, 119.4, 118.4, 113.1, 108.9, 101.5, 85_6, 63.0, 55.5, 50·2; MS (TSP) m/z 335 (M++l)。 實例53 2·：羥基-3-丨6-(嗎琳-4-基乙氣基V密啶-4-某1-1K哚-5-腈 將氳化鈉（181毫克，4.52毫莫耳，於油中之60%分散液） 加入5-氰基氧吲嗓（411毫克’ 2.60毫莫耳）於ν，Ν-二甲基甲酿 胺（4毫升）之溶液。1〇分鐘後，逐滴加入4_{2·[(6_氯嘧啶_4_ 基）氧基]乙基}嗎啉（367毫克，1.51毫莫耳）κΝ,Ν·二甲基曱 臨胺（1.5毫升）之溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。將溶 劑真空去除且將殘渣懸浮在2 M HC1水溶液中且以乙酸乙 酷清洗2次。藉由加入45% NaOH水溶液將水層驗化至ρΗ 8 °將得到之懸浮液以乙酸乙醋萃取。將組合相以鹽水清洗 ’乾燥（NhSCU) ’及將溶劑真空去除。粗產物在矽膠管柱 上使用氯仿/乙醇（9:1)至氯仿/甲醇（8:2)作為溶離劑純化而 提供172毫克（產率31〇/〇)標題化合物如黃色固體：lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.89 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.02 (s 1 H) •73· 1330081 (69) 發明說明嘖頁 7.30 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 4.52 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 4 Hz, 4 H), 2.77 (m, 2 H), 2.54 (m, 4 H); MS (TSP) m/z 366 (M++l)。 實例54 2-與某-3二啶 _2_某 唼腈氤 將5-氰基氧崎哚（694耄克，4.39毫莫耳）與氫化鈉（234毫克 ，5.85毫莫耳，於油中之60%分散液）於N，N-二曱基甲醯胺 (2.5毫升）之混合物在室溫揽拌15分鐘。將1-[(6-氯吡啶-3-基）甲基]-4-甲基六氫吡畊（330毫克，1.46毫莫耳）於N,N_二甲 基甲醯胺（1.2毫升）之落液加入此泛綠色溶液，而且混合物 在150。(：加熱30分鐘。使混合物冷卻且將溶劑真空去除。 將殘渣懸浮在2 M HC1水溶液中且以乙酸乙酯清洗2次。以 NaHC03(水溶液）將水層驗化直到飽和’繼而以乙酸乙酯萃 取3次。將有機層組合’乾燥（Na2S〇4)，及將溶劑真空去除 。得到之材料在矽膠上使用氯仿/甲醇/濃NH3 (水溶液） (90:10: 0.5)作為溶離劑藉管柱層析術純化而提供56毫克油 。將38毫克油藉製備性只？1^(管柱：又〖61^’19\300毫米， 溶離劑：0.05 M NHUOAc緩衝液/乙腈，9:1-3:7)純化而提供29 毫克（產率60/〇)標題化合物如黃色固體：mp分解>240°C ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.74 (s，1 H)，7.78 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.70 (s，1 Η), 7.64 (s，1 H)，7.50 (d, J = 9 Hz，1 H)，7·29 (m，1 H)，7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 2.52 (br s, 8 H), 2.31 (s, 3 H); ,3C NMR (CDC13, 100 MHz) 5 169.1, 149.6, 141.7, 136.1, 134.2, 125.4, 124.7, -74- 1330081 (70) 123.6,121.0, 119.7, 118.4, 109.3, 103.2, 85.4, 59.0, 55.0, 52.9, 45.9。 將10毫克固體溶於乙酸乙酯、二氯甲烷與少量甲醇之混 合物（總體積10毫升）。溶液在冰上冷卻，及加入於二乙醚 中之HC1 (1 M)直到酸性pH。真空去除約2/3之溶劑體積，及 加入乙酸乙酯。將沉澱之氫氯酸鹽過濾，以乙酸乙酯清洗 ，及真空乾燥而提供12毫克標題化合物如橙色固體：巾 NMR (D20, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1 Η), 7.68-7.65 (m, 1 Η), 7.47 (s, 1 Η), 7.34-7.31 (m, 1 Η), 7.14-7.11 (m, 1 Η), 6.93-6.6.90 (m, 1 Η), 3.62-3.48 (m，10 Η), 2.77 (s，3 H); MS (TSP) m/z 348 (M++1)。 實例55 6-(5-氨某-2-鞀某咱哚-3-基二甲胺基）乙基1-N-曱 基菸铪醯胺氤氯酸鹽__ 將氫化鈉（330毫克’ 8·2毫莫耳’於油中之60%分散液’ 以己烷預先清洗）於Ν，Ν-二甲基甲酿胺（2毫升）之混合物加 入於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（4毫升）中之5_氰基氧吲哚（980毫克 ，6,2毫莫耳）。將形成之棕色混合物在室溫攪拌20分鐘， 及加入於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中之6·氯-Ν-[2_(二甲胺 基）乙基]-Ν-甲基菸绘醯胺（5〇0毫克，2·1毫莫耳）。將得到之
.19: 1)作為溶離劑而純化。收集含產 酸乙酯萃取。將組合萃取 去除而提供45〇毫克粗產物 甲醇/濃ΝΗ3(水溶液）（80:19: • 75· 1330081
物部份，真空蒸發及在25°C真空乾燥而提供70毫克。殘渣 藉製備性HPLC(管柱：Xterra，19x300毫米，溶離劑：0.05 Μ >^4〇八(；緩衝液/乙腈，9:1-3:7)純化。收集含產物部份，真 空蒸發及在25°C真空乾燥而提供35毫克（產率4.6%)標題化 合物如鹼：〖H NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 7.89 (s，1 H)，7.59 (d，J = 9 Hz, 1 Η), 6.96 (s, 1 Η), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.07 (s, 3 H), ♦ 2.84 (s, 6 H)。 將10毫克鹼溶於二乙醚且以於二乙醚中之5 M HC1處理 。氫氯酸鹽在'25°C真空乾燥而提供6毫克標題化合物如橙 色粉末：MS (ESP) m/z 364 (M++l)。 實例56 2-蕤基-3“5-Γ(4-甲某六氤吡畊-1-基）磺醯基1吡啶-2-基}-1H- W g朵-5-賭氤氯酸鹽 如實例55所述，使用1-(6-氯吡啶-3-磺醯基）-4-甲基六氫 叶匕 11井（敍述於 Thunus L.之 Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35，197-203)實行反應。產率·· 9.8% : NMR (D20, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1 Η), 7.60 (d, J =10 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.60 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.24 (app. t, J = 11 Hz, 2 H), 3.02 (app. t, J = 12 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H); MS (TSP) m/z 398 (M++l)。 實例57 6-Γ5-着某-2-羥基-1H-4哚-3-基）-N-(2-吡咯啶-1·某乙基V比啶 -76- 1330081 發萌說〖月續頁
-3-碏醯胺氤氣酸I 如實例55所述，使用&氣-N-(2_P比洛唉十基乙基）峨啶-3-磺醯胺實行反應。在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水 溶液）（80:19:1)作為溶離劑純化產生、題化合物如鹼。產率 :9.8%。將15毫克鹼溶於二氯甲烷/四虱呋喃/甲醇（總體積3 毫升），及以於二乙酸中之5M HC1處理。氫氣酸鹽在40。〇 真空乾燥而提供11毫克標遂化口物4撥色粉末：NMR (D20, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1 Η), 7.47 (d, J = 9 Hz, ! H)? 6 g? (s> j ^ 6.74 (d，J = 8 々，1 H)，6.66 (d，J = 9 Hz’ i H)，6.5〇 】=8 Hz，i H)，3.61 (m，2 H)’ 3.25 (m，4 H)，3.02 (m，2 H)，h97 (m，4 H); (TSP) m/z 412 (M++1) 0 實例58 2-與基-3-Γ5-⑽琳 將5-氰基氧# (310毫克’丨·96毫莫耳）加入氣化納（105 毫克，2.62毫莫$，於油中之6G%分散液）加人^Ν,Ν-二甲 基甲醯胺(2毫升)之懸浮液。將混合物在室溫攪拌1〇分鐘。 將2-氣-5-(嗎啉-4-基甲基）说心卜氧化物（2"毫克’ L31毫莫 耳）加入得到之泛黃色溶液，及在氮下將混合物在n〇°C加 熱30分鐘。使暗色反應混合物冷卻且將溶劑真空去除。殘 渣在HC丨之2 Μ水溶液與乙酸乙醋之間分配。以NaHC03(水 溶液）小心地將水層飽和，及以乙酸乙醋萃取2次。組合最 後2次之有機層，乾燥（Na2S04)，及將溶劑真空去除。將殘 渣溶於乙酸乙酯（50毫升）且加入三氯化磷（〇.5毫升，5.7毫 莫耳）於乙酸乙酯（3毫升）之濃縮溶液。形成泛黃色沉澱。 -77- 1330081 (73) 發$>3^續頁. 將混合物在室溫攪拌過夜，然後在60°C加熱30分鐘，及最 後在回流10分鐘。使混合物冷卻然後以乙酸乙醋稀釋及以 NaHC03飽和水溶液清洗。將水層以乙酸乙醋重複地萃取 。將組合有機層乾燥（Na2S04)，及將溶劑真空去除。殘渣 在矽膠管柱上使用氯仿/乙酸乙酯（9: 1)作為溶離劑純化而 提供195毫克（產率45%)標題化合物如黃色固體：1111) 228-230〇C ^ 'H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.79 (br s, 1 H), 10.87 (s, 1 Η), 8.10 (s, 1 Η), 7.91 (s, 1 Η), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J =9, 1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.58 (t, J = 4 Hz，4 H)，3·39 (s，2 H)，2 38 (br s，4 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 168.6, 148.4, 142.0, 136.9, 135.9, 125.2, 124.0, 122.3, 121.0, 118.7, 118.3, 108.7, 101.2, 84.4, 66.1, 58.3, 52 8; MS (ESP) m/z 335 (M++l)。 實例59 二淼基士『5·(ρ比哈.淀基甲^上比淀^Α·ΙιΙΗ-喵哚-s-崎薪氣
將5-氰基氧4嗓（213毫克’丨·35^莫耳）加入氫化鈉（於礦 物油中’ 72毫克，1.80毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（1 毫升）之懸浮液，及將混合物在周溫攪拌15分鐘。將2_氯_5_ 一咯症小基甲基）被啶小氧化物（191毫克，〇.9〇毫莫耳）於 N，屮二f基甲醯胺（1.5毫升）之溶液加入得到之泛棕色溶液 。將得到之紅色溶液在125°C加熱20分鐘，然後使之冷卻 。將混合物溶於2 M HC1(水溶液）中且以乙酸乙酯清洗。將 赛機層以2 M HC1(水溶液）萃取’及以乙酸乙酯萃取2次。 -78- j33〇〇81 (74) 將級合水層以NaHC〇3(水溶液）驗化至飽和，及以乙酸乙酯 萃取2次。將萃取液組合，乾燥（N幻s〇〇 ,及將溶劑真空去 除/產生270毫克粗產物。將此材料溶於乙酸乙酯（15毫升） ，及加入三氯化磷（0_25亳升，2 87毫莫耳）於乙酸乙酯（3毫 并）之i液。即形成橙色沉殿。將混合物在回流加熱3〇 分鐘’然後使之冷卻。混合物在乙酸乙酯與NaHC03飽和 水溶液之間分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯萃取。將組 合有機層乾燥（NazSO4)，及將溶劑蒸發產生粗產物，其在 矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃]^113(水溶液）（90:10:0.5)作為 溶離劑純化而提供85毫克（產率37%)標題化合物如橙色固 體自由鹼：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 14.9 (br s，I H), 9.02 (s，
1 Η), 7.78 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 1 h)，7.25-7.22 (m，1 H)，7.05 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.56 (s, 2 H), 2.55-2.51 (m, 4 H), 1.83-1.79 (m, 4 H)； MS (ES) m/z 319 (M++l) 。將鹼（65毫克）溶於乙酸乙酯（20毫升）、二氯甲烷（l〇毫升） 與甲醇（2毫升）之混合物，然後在冰上冷卻。加入HC1於二 乙趟中之溶液（1 M)直到酸性pH。蒸發約60%之溶劑體積， 及將乙酸乙酯加入殘留之懸浮液。將得到之橙色氫氣酸鹽 過遽，以乙酸乙酯清洗，及在40。(：真空乾燥而提供65毫克 (由鹼得到產率95%)標題化合物如泛棕色固體：NMR (DMS〇.d6, 4〇〇 MHz) δ 14.70 (br s，1 H)，ll.oo (br s，1 Η), 10.97 (s, 1 8-3l (Sj 1 Η), 8.07 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.91 (d, J " 8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.29 = 6 Hz, 2 H), 3.45-3.39 (m, 2 H), 3.09-3.02 (m, 2 H), 2.04-1.98 -79· i33〇〇s1 (m， 2 Η) ， ψ\ 6〇
1.92-1.87 (m，2 Η)。 實d
將5_氰基氧β u朵（0·78克’ 4·94毫莫耳）分批加入氫化麵（於 中60% ’ 263毫克，6·58毫莫耳）於N，N_二甲基甲酿 痛物冲 妝 (3毫扑）之懸浮液。將混合物在周溫攪拌10分鐘。將1_[(6 氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-甲基-1，4-二氮雜萆（842毫克， 3 ·29毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）之溶液加入得到 之泛括色溶液。在氮大氣下將反應混合物在130°C加熱3〇 分絲· 里。使暗色混合物冷卻及將溶劑真空去除。將2 M UC1 (水緣液）加入殘留之油中且將得到之懸浮液以乙酸乙酿 清、'4 死2次。將水層以45% NaOH水溶液中和且以NaHC03(水溶 液）驗化至飽和，及以乙酸乙酯萃取2次且以四氫呋喃萃取 1次。將萃取液組合，乾燥（Na2S04)，及將溶劑真空去除而 提供克粗N-氧化物：MS (ES) m/z 278 (M++1)。將部份材料 (841毫克，2.23毫莫导）在加熱時溶於乙腈毫升）。將三氯 化嶙（1毫升，U1毫莫耳）起初逐滴然後以較快之速率加入 _ 4液。將得到之授色懸浮液在回流加熱1小時，然後使 <冷卻。將沉澱過濾，以乙腈清洗，及真空乾燥提供780 毫克殘渣。將部份材料（240毫克）溶於H20。加入NaHC03 (水緣液）直到飽和，及將混合物以乙酸乙酯萃取3次且以 四氣呋喃萃取1次。將組合有機層乾燥（Na2S04與MgS04) ’ &牌溶劑蒸發產生165毫克油，其在矽膠管柱上使用氯仿/ -80- 1330081 (76) 蔡辨箭萌％頁 甲醇/濃NH3(水溶液）（80:20:1)作為溶離劑純化產生84毫克 標題化合物如泛棕色固體自由鹼：4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 14.70 (br s，1 Η), 10.79 (br s，1 Η)，8·11 (s, 1 Η), 7.92 (s，1 Η), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 2.69-2.57 (m, 8 H), 2.30 (s，3 H)，1.78-1.70 (m，2 H)。使用實例59所述之方法將鹼（66 毫克）轉化成為氫氯酸鹽。標題化合物之產率：99%(由鹼
計算）如橙色固體：NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 7.91 (s，1 H), 7.65 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.01-6.95 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.32 (s，2 H)，3.80-3.54 (m, 8 H)，2.97 (s, 3 H), 2.31 (br s，2 H)。 以下之實例61-62係如實例60所述而製備： 實例61 2-¾基比哈咬-1-基六適.p比咬-1-芊‘）甲基比途_2 基1-1H-喵哚-5-腈氪氣酸鹽
原料.2-風* -5-[(4-〃比啥咬·1-基穴氫p比唆-1_基）甲基]p比咬_i 氧化物。產物係在梦膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶 液）（90:10: 0.5)作為溶離劑而純化。標題化合物之產率：15% 如橙色固體鹼：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.75 (br s 1 H) 7 76 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49 (d j = 9 Hz 1 H)，7.29-7.25 (m，1 H)，7.05 (d，J = 8 Hz，1 H)，3 41 (s，2 H) 2 88 (d，J = 11 Hz，2 H), 2.58 (br s，4 H)，2.11-1.99 (m，3 H)，i 9〇 (d j = 12 Hz, 2 H), 1.80 (br s, 4 H), 1.65-1.53 (m, 2 H)； MS (ES) m/z 402 (M++l)。將鹼（72毫克）溶於乙酸乙酯（5毫升）與二氯甲院（1〇 毫升）之混合物’然後在冰浴上冷卻。加入HC1於二乙醚中 •81- 1330081 (77) 續頁 之溶液（1 Μ)直到酸性pH。將得到之橙色氫氯酸鹽過滤， 以乙酸乙酯清洗，及在室溫真空乾燥而提供68毫克（由鹼 計算產率80°/。）標題化合物如橙色固體：4 NMR (D20，400 MHz) δ 7.90 (s, 1 Η), 7.71 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.00 (br s, 2 H), 3.55-3.41 (m, 5 H), 2.92-2.82 (m, 2 H), 2.43 (d, J -13 Hz, 2 Η), 2·09 (br s，4H), 1.98-1.87 (m, 2H)。 實例62 3-(5-{丨3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基1甲基丨吡啶-2-某）-2-羥某 -1H-W 哚-5-腈 原料：1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N，N-二甲基吡咯啶 -3-胺。粗產物係在矽膠管柱上使用氣仿/甲醇/濃NH3(水溶 液）（85: 15: 1)作為溶離劑而純化。得到之材料進一步藉製備 性HPLC(管柱：Xterra，C8，7微米，19x300毫米；溶離劑： 0.1 M NH4OAc緩衝液/乙腈，8:2-4: 6)純化而提供標題化合物 如橙色固體。產率：6% : # NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 9.12 (br s, 1 H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.60-3.48 (m, 2 H), 2.95-2.89 (m, 1 H), 2.82-2.76 (m, 1 H), 2.72-2.68 (m, 1 H), 2.64-2.58 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.27 (s, 6 H), 2.09-2.00 (m, 1 H)，1.87-1.79 (m，1 H); MS (ES) m/z 362 (M++l)。 實例63 2-罗空基-3-{5-「（4 -甲基直p比咬-1-基）甲基比咬-2-基丨-1H-P?丨 哚-5-腈 -82- 1330081
將5-氰基氧啕哚（161毫克’ 1.02毫莫耳）加入氫化鈉（於礦 物油中60%，54毫克，1.35毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（1 毫升）之懸浮液’及在周温將混合物攪拌10分鐘。將2-氣 -5-[(4·甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-1-氧化物（163毫克， 0.677毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1.5毫升）之溶液加入得 到之泛棕色溶液《將反應混合物在130°C加熱25分鐘，然 後使之冷卻。將溶劑真空去除’及將2 M HC1(水溶液）加入 殘渣。得到之沉澱在NaHC03飽和水溶液與乙酸乙酯之間 分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯萃取。將組合有機層乾 燥（Na2S04)，及將溶劑真空去除而提供粗產物。將此材料 溶於乙酸乙酯（25毫升），及加入三氣化磷（0.24毫升，2.71 毫莫耳）。立即形成橙色沉澱。將混合物在回流加熱30分 鐘，然後使之冷卻。混合物在乙酸乙酯與NaHC03飽和水 溶液之間分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯萃取。將組合 有機層乾燥（Na2S04)，及將溶劑蒸發。粗產物在矽膠管柱 上使用氣仿/ f醇（95: 5)作為溶離劑純化，繼而為製備性 HPLC(管柱：Xterra，C8，7微米，19x300毫米；溶離劑：〇·1 Μ NH4OAc緩衝液/乙腈，8:2至4:6)，而提供4毫克（產率2%)標 題化合物如橙色固體：4 NMR(丙酮-d6，400 ΜΗζ) δ 9.88 (br s, 1 H), 8.11 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H)s 3.44 (s, 2 H), 2.91-2.86 (m, 2 H), 2.10-1.98 (m, 2 H), 1.65-1.59 (m, 2 H), 1.40-1.35 (m, 1 H), 1.28-1.16 (m5 2 H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 347 (M+十 1)。 !33〇〇8ι (79) 弩明—敢5月續頁 實例64 Μ 某-W5-卜4-茉甚六 將5-氰基氧4丨嗓（133毫克，0_84毫莫耳）加入氫化鈉（於礦 物油中60%，45毫克’丨.12毫莫耳）於Ν，Ν•二甲基甲醯胺（1 毫升）之懸浮液。將混合物攪拌15分鐘，及加入W(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基l·4·黎基六氛扯喷（〇.56毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（2.3毫升）之懸浮液°將反應混合物在130°C 加熱10分鐘，然後使之冷卻至室溫。使用AUex機械人將暗 色反應混合物酸/鹼萃取。其包括以下之步驟：加入HC1 (水溶液），以乙酸乙酯清洗（以去除過量S-氰基氧吲哚），以 (飽和）NaHC〇3鹼化’最後以乙酸乙酯重複萃取。將組合有 機層乾燥（NaaSOO ’及將溶劑真空去除。將殘渣溶於乙酸 乙酯（10毫升）’及加入三氯化磷（0.2毫升，2 24毫莫耳）。將 所得懸浮液在室溫攪拌1.5小時，然後在回流加熱3〇分鐘。 使反應混合物冷卻至室溫。使用A„ex機械人以NaHc〇3飽和 水溶液清洗混合物。將水層以乙酸乙酯重複地萃取。將組 合有機層乾燥（NajO4)，及將溶劑蒗蘇±A ^ M蒸發產生20毫克橙色產 物’其在矽膠管柱上使用氯仿/甲醢 7甲和（95: 5)作為溶離劑純化 。將得到之材料（1 〇毫克）進—步制 稽I備性HPLC(管柱：Xterra ，（:8，7微米’ 19x300毫米；溶龜卞 合離劑：0.1 MNH4OAc缓衝液/ 乙腈，8: 2至4:6)純化而提供5誉* ^ 兄（產率1.1%)標題化合物： 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ id 14 (s，1 Η)，7.91 (s, 1 Η), 7.86-7.82 14·78 (br s, 1 Η), 10.86 (s, 1 Η)： 2 Η), 7.27 (d, J = 8 Hz, -84. 1330081
Η), 7.23-7.16 (m, 2 Η), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.77 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 3.16-3.12 (m, 4 H), 2.57-2.53 (m, 4 H); MS (ES) m/z 410 (M++1)。 以下實例65-70係如實例.64所述而製備： 實例65 3-「5-(氤雜環丁 -1-基甲基）吡啶-2-基1-2-羥基-1H-W哚-5-腈 原料：5-(氮雜環丁 -1-基甲基）-2-氯吡啶-1-氧化物。標題 化合物係在矽膠管柱上使用氣仿/甲醇/濃NH3 (水溶液） (90:10:0.5)純化。產率·· 1%。4 NMR(丙酮-d6，400 ΜΗζ) δ 9.86 (br s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.81 (d, 3 = 2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.51 (d, J = 1 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 7 Hz, 4 H); MS (ES) m/z 305 (M++l)。 實例66 2- 羥基-3-「5-Π4-丨2-硝基-4-(三氟甲基）笨基1六i.吡畊-l-基} 甲基）吡啶-2-基l-ΙΗ-β哚-5-腈 原料·· 1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟 甲基）苯基]六氫吡畊。產率：1%。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.79 (br s, 1 Η), 10.85 (s, 1 Η), 8.15-8.12 (m, 2 Η), 7.90 (s, 1 Η), 7.87-7.80 (m, 3 Η), 7.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.17-3.14 (m, 4 H), 2.55-2.52 (m，4 H); MS (ES) m/z 523 (M++1)。 實例67 3- 〔5-(「〔2-氰某乙某V乙基）胺基1甲基丨吡啶-2-基）-2-羥某-1H-4哚-5-腈 -85- (81) (81)1330081 ~ ~~ — 原料.3-[[(6-鼠-1-乳化11比咬-3-基）曱基](乙基）胺基]内月太 。產率：1〇/〇。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.80 (br s 1 只） 10.84 (s，1 H)，8.11 (s，1 H)，7·93 (s，1 H)，7·86 (d，J = 9 Hz，1 7.83 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.26 (d，J = 8 Hz，1 H)，6.99 (d，J = 8 Hz i H), 3.52 (s, 2 H), 2.73-2.70 (m, 2 H), 2.69-2.65 (m, 2 H), 2.53 (q j =7 Hz，2 H)，1.00 (t，J = 7 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 346 (M++1)。 實例68 3_(5-([(4-氟芊某K甲某）胺基1甲某}吡啶-2-基）-2-鞀 哚-5-腈 原料：N-(“氯苄基）-N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]_N_ 甲胺。產率：1%。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.79 (br s，1 Η), 10.85 (s，1 H)，8.15 (s，1 Η), 7.90 (s, 1 H)，7.85-7.82 (m，2 Η) 7.41-7.36 (m, 4 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.52(s，2H)，3.44 (s，2 H)，2.11 (s，3 H); MS (ES) m/z 401 (M+-1)。 實例69 3-(5-丨「（2-呋喃基甲基）（甲基）胺基1甲基丨吡啶-2-基）-2-海其 -1H-峭哚-5-腈 原料：N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N-(2-呋喃基甲基）-N-甲胺。產率：4%。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.80 (br s， 1 Η), 10.86 (s, 1 Η), 8.10 (s, 1 Η), 7.91 (s, 1 Η), 7.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.34 (d, 3 Hz, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H); MS (ES) m/z 359 (M++1)。 -86- 1330081 η Μ» |Γ-^« JS> if 、/ 一說明喰頁 實例70 2-羥基-3-(5-(『甲基（笨基）胺基1甲基丨吡啶-2-基）-1Η-<哚-5- - 原料：N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N甲基-N-苯基胺 。此產物係在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液） (90:10:0.5)純化。產率：2%。1HNMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 10.82 (br s, 1 Η), 8.06 (s, 1 Η), 7.91-7.68 (m, 3 Η), 7.26-7.23 (m, 1 Η), 7.22-7.16 (m, 2 Η), 7.00-6.96 (m, 1 Η), 6.80 (d, J - 8 Hz, 2 H), 6.66 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 2.98 (s, 3 H); MS (ES) m/z 353 (m+-i)。 實例71 2-羥基-3-(5-Γ(3-甲基六氫吡啶-1-基）甲基1吡啶-2-基 哚-5-腈 將5-氰基氧吲哚（133毫克，0.84毫莫耳）加入氫化鈉（於礦 物油中60%，45毫克，1.12毫莫耳）於N，N-二曱基曱醯胺（1 毫升）之懸浮液，及將混合物在室溫攪拌10分鐘。將2-氣 -5-[(3-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-1-氧化物（0.56毫莫耳） 於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1.5毫升）之溶液加入得到之泛棕色溶 液。將反應混合物在130°C加熱30分鐘，然後使之冷卻。 將2 M HC1(水溶液）加入殘渣及以乙酸乙酯清洗得到之懸 浮液。將水層以45% NaOH(水溶液）中和且以NaHC03鹼化至 飽和，及以乙酸乙酯萃取2次。將萃取液組合，乾燥（MgS04) ，及將溶劑真空去除而提供84毫克粗產物。將此材料溶於 乙酸乙酯（10毫升），及將三氣化磷（0.2毫升，2.24毫莫耳） -87- rI330081
.㈣ .[XW 加入溶液。將得到之橙色懸浮液在回流加熱1小時，然後 使之冷卻。將沉澱過濾，以乙酸乙酯清洗，及真空乾燥而 提供70毫克橙色殘渣。此材料藉製備性HPLC(管柱：Xterra ，（:8，7微米，19x300毫米；溶離劑：0.1 M NH4OAc緩衝液/ 乙腈，8:2至4:6)純化而提供15毫克（產率8%)標題化合物如 橙色固體：NMR(丙酮-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.86 (br s，1 H), 8.11 (s， 1 Η), 7.91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.44 (s, 2 H), 2.00-1.50 (m, 6 H), 0.95-0.81 (m, 4 H); MS (ES) m/z 347 (M++1)。 以下實例72-73係如實例71所述而製備： 實例72 3-(5-Π環己基（甲基）胺基1甲某丨吡啶-2-基）-2-羥基-1H-吲哚 -5-腈 原料：N-[(6-氣-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N環己基-N-曱胺 。產率：3%。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.64 (br s，1 H)，7.79 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.88-1.80 (m, 5 H), 1.36-1.02 (m, 6 H); MS (ES) m/z 361 (M++1)。 實例73 2-羥基-3-「5-(六氤吡啶-1-基甲基）吡啶-2-基1-1H-吲哚-5-腈 原料：2-氣-5-(六氫吡啶-1-基）吡啶-1-氧化物。產率：4% 。4 NMR(丙酮-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.85 (br s，1 H)，8.11 (s，.l H), 7.91 • 88 - (84) 1330081
1 Η), 7.82 (d, J = 1 Hz, 1 H), =8 Hz, 1 H), 3.43 (s, 2 H), 1.49-1.41 (m, 2 H); MS (ES) (dd，J = 9, 2 Hz, 1 H)，7.85 (d，J = 9 Hz， 7.26 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.12 (d, j 2.47-2.41 (m, 4 H), 1.61-1.54 (m, 4 H), m/z 333 (M++1)。 實例74 3-{5-[(4-甲.基 A 菌基 1毗啶 _2_某 啞-?- 醇i.氪酸鹽 將氫化鈉（46毫克，於鏈烷煃中之6〇%分散液）以己烷清 洗及真空乾燥。將N，N_二甲基甲醯胺（3毫升）、氧4哚（72 毫克，0.54毫莫耳）與W(6·氯吡啶_3基）績醯基]4甲基六氫 吡畊（100毫克，0.36毫莫耳；敘述於Thunus L之Annales Phamaceutiques Francaises 1977, 35, 197·2〇3)加入氫化鈉且將 反應混合物在室溫攪拌5分鐘。反應混合物然後在ΐ3〇1加 熱10分鐘。在冷卻至室溫後，如入碳酸氫鈉飽和水溶液。 將犯口物以一氯甲烷萃取2次且將組合有機層乾燥（&28〇4) ，過濾及真2去除落劑。殘渣在矽膠管柱上使用梯度乙酸 乙西曰/甲醇（4〇:1至1:1)作為溶離劑純化。將產物溶於二氯甲 烷（5毫升）與甲醇（5毫升）之混合物。加入氯化氫（3毫升’於 一乙醚中1 M)且持續攪拌1〇分鐘。以二乙醚清洗沉澱及真 空乾燥產生5〇毫克（產率37%)標題化合物：4 NMR (D20, 4〇〇 MHz) δ 7.95 (m，1 H)，7.45 (d，J = 2 Hz，1 Η)，7·43 (dd，J = 9, 2 Hz， 1 H), 7.23 (m5 ! H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.00 (m, 2 H), 3.88 (d, J =14 Hz，2 H)，3.60 (d，卜 12 HZ，2 H)，3.23 (m，2 H)，2.94 (m，2 H)， 2.90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 373 (M++l)。 -89- 1330081 (85) 發明説明璜寅 實例75 6-氪-3“5-|ϊ4-甲基六氤吡畊-1-某）碏醯基1吡咗-2-基丨-lH-Sl 嗓-2-醇衋.氪酸鹽 如實例74所述，使用6-氯氧>·?丨噪製備標題化合物。驗係 在矽膠管柱上使用梯度氯仿/曱醇（100:0至4: 1)作為溶離劑 純化。將產物溶於氯仿（10毫升）與甲醇（10毫升）之混合物。 加入氣化氫（3毫升，於二乙醚中1 M)且持續攪拌10分鐘。 以二乙醚清洗沉澱及真空乾燥產生50毫克（產率29%)標題 化合物：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.95 (m，1 H)，10.79 (s， 1 Η), 8.49 (s, 1 Η), 7.68 (m, 1 Η), 7.64 (m, 1 Η), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1 H)，6.98 (m，1 H)，6_93 (m，1 H), 3.74 (m，2 H)，3_45 (m，2 H)，3.12 (m，2 H), 2.97 (m，2 H)，2.75 (m，3 H); MS (ES) m/z 407 (M++l)。 實例76 3-Γ5-Γ嗎啉-4-基羰某V比啶-2-基1-5-硝某-1H-喵哚-2-醅 將6-(2-羥基-5-硝基-ΙΗ-叫丨哚-3-基）菸蠄酸乙酯（0.327克， 1.0毫莫耳）懸浮於苯（13毫升）中繼而加入嗎啉（0.21 8克，2.5 毫莫耳）。將混合物在〇°C攪拌（N2大氣）5分鐘。將三乙鋁 (於己規中之2 Μ溶液，2毫升，4毫莫耳）經針筒加入此混合 物。在10分鐘後溫度升至70°C，及將反應混合物攪拌20小 時，然後倒於冰冷NaHC03飽和水溶液上及以氯仿萃取。將 組合有機層濃縮及淺棕色殘渣在矽膠管柱上使用氯仿/甲 醇/三乙胺（50: 10: 1)作為溶離劑純化而產生0.22克（產率60%) 標題化合物：1h NMR(丙酮-d6, 400 ΜΗζ) δ 8.47 (s, 1 H), 8.41 (s， Η), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8 Hz, -90· 1330081 (86) I ㈣ ^?Γ 一 1 Η)，7.19 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，3.79 (br s，2 Η)，3.73 (br s，4 Η)，2.68 (br s，4 H); MS (El) m/z 369 (M+1+)。 實例77 6-溴-3-Γ5-(嗎啉-4-某甲基、吡啶·2-基卜1Η·吲哚-2-醇％ 酸鹽 將6-溴氧"?丨哚（0.159克，0.75毫莫耳）加入氫化鈉（於油中 之60%分散液，40毫克，1.〇毫莫耳，以己烷預先清洗）之N n_
二甲基甲醯胺（1.5毫升）懸浮液。將形成之混合物在室溫授 拌5分鐘繼而加入2-氯_5·(嗎啉_4_基甲基）吡啶-丨_氧化物 ((Ul4克，〇.5毫莫耳p將所得反應混合物在i2〇°C攪拌（n2 大氣）3〇分鐘。將溶劑真空蒸發且殘留油在矽膠管柱上使 用翕 A仿/甲醇（10: 1)作為溶離劑純化而提供N_氧化物產物。 牌 Ν-ϋ ... 、 果·化物各於氯仿（3¾升）及加入三氣化鱗（0,412克，3.0 毫贫 耳）。將反應混合物在60°C攪拌30分鐘然後冷卻至室 7牌混合物以甲醇驟冷及濃縮。殘渣在矽膠管柱上使用 氮仿/
^ 甲醇梯度（10:1至1:2)作為溶離劑純化產生52毫克（產 4/〇)標題化合杨如泛棕色固體鹼。將鹼（3〇毫克，〇 〇77毫 莫耳 ..
)落於二氯甲燒/甲醇（丨_J)及在〇〇C以於二乙醚中之1 M ^ @。藉過滤收集所得泛黃橙色結晶及以二乙醚清洗 產生气合 %克（產率15%)標題化合物：iH nmR (DMSO-d6，400 MHz') x 〇 10.61 (s, 1 Η), 8.59 (br s, 1 Η), 8.23 (s, 1 Η), 7.96 (s, 1 Η), 7.7〇 ( 1 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.05 (s, )’ 4.17 (br s，2 H)，3.85 (br s，4 h), 3.10 (br s, 4 H); MS (El) m/z 388 (ΚΓ)，390 (m++2)。 •91- 1330081 (87) 發明說明嘖頁 -_4 J ^ 實例78 2-海某-3-Γ5彳嗎啉-4-基甲某 如實例77所述，使用6-氰基氧吲哚製備標題化合物。鹼 係在藉製備性HPLC(管柱：Xterra，Cg，7微米’ 19x3〇〇毫米 ;溶離劑：0.1 M NH4OAc緩衝液/乙腈，8:2至4··6)純化後得 到如黃色固體。產率：13〇/〇。將鹼以33%產率轉化成黃色 氫氯酸鹽。1H NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 8.21 (s，1 H)，8·04 (d，J = 8 Hz, 1 Η)，7.82 (d, J = 8 Ηζ，1 Η)，7.64 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，7.29 (s，1 Η), 7.28 (d, J = 8 Hz，1 H)，3.97 (s，2 H)，3.69 (br s，4 H)，2.65 (br s， 4 H); MS (El) m/z 335 (M.+ l)。 實例79 5-溴-3-Γ5-(嗎啉-4-某甲某）岫咗-9-某 酸鹽 將5-溴氧Μ丨.°朵（1.9克，9.0毫莫耳）加入氫化鈉（於油中之 60%分散液，0.480克，12.0毫莫耳，以己校預先凊洗）之Ν，Ν_ 二甲基甲醯胺（3.0毫升）懸浮液。將混合物在攪拌10分 鐘及在室溫攪拌5分鐘。加入2-氯-5-(鳴啉*4·基甲基）峨淀+ 氧化物（1.37克，6·〇毫莫耳）及將所得反應混合物在I20 C攪 拌（Ν2大氣）50分鐘，然後冷卻至室溫。將Ν，Ν-二甲基甲酿胺 溶液以NaHC〇3飽和水溶液稀釋，及加入NaCl(固體，2克）繼 而以氣仿與乙酸乙酯萃取。將組合有機相乾燥（Na2S〇4)及 真空濃縮。殘留之N，N_二甲基甲醯胺藉由與甲苯共蒸發2 次而去除。將殘留油溶於氯仿（10毫升）且加入三氯化磷（3 〇 •92- 1330081
克，21.8毫莫耳）。將反應混合物在6〇°C攪拌30分鐘然後冷 卻至室溫。將混合物倒於NaHC03飽和水溶液上。 形成棕色沉澱，將其過濾，及分別地處理濾液（含一些 產物）（參見以下）。 將棕色固體溶於甲醇（150毫升）及藉過濾去除不溶材料 。將此溶液濃縮成泛棕黃色固體，將其懸浮於乙酸乙酯（15 毫升）且在室溫攪拌過夜。藉過濾收集黃色固體及乾燥而 提供1.28克產物》將NaCl(固體，2_0克）加入此NaHC03溶液 (滤液’參見以上），繼而以氯仿與乙酸乙酯萃取。將組合 有機相乾燥（Na2S04)及真空濃縮。殘渣在矽膠管柱上使用 氯仿/甲醇（5: 1)作為溶離劑而純化。將殘渣懸浮在乙酸乙 酯（15毫升）中且在室溫攪拌過夜。將固體過濾，乾燥產生 90毫克標題化合物如黃色固體鹼。得到之鹼總量為丨37克 (產率59%)。將少量自由鹼（12毫克，0 03毫莫耳）溶於二氯 曱烷/甲醇（1:1)且在0°C以於二乙醚中之1 M HC1處理。藉過 濾收集所得黃色結晶及以二乙醚清洗而得13毫克（產率 100°/。）標題化合物：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.52 (s，1 Η), 8.09 (s, 1 Η), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 Η), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.62 (br s，4 H)，3.40 (s，2 H)，2.42 (br s，4 H); MS (El) m/z 388 (M+), 390 (M++2) 〇 實例80 5,6-二溴二^|5-(嗎淋-4_某甲基）吡啶-2_某1_11^41哚-2-醇氫惫, 酸鹽 -93- 1330081 (89) 如實例79所述，使用5,6-二澳_ι，3-二氫4哚-2-酮製備標 題化合物。將驗（產率27%)轉化成氫氯酸鹽。此鹽係由氯 仿/甲醇/二乙醚再結晶而純.化，及結晶以二甲基亞戚（1毫 升）清洗產生標題化合物。產率：4% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.29 (s，1 Η), 7.75 (d，J = 10 Hz，1 H)，7.68 (s，1 H)，7.62 (s，1 H)， 7.47 (d, J =l〇 Hz, 1 H), 7.21 (s, i H), 3.72 (br s, 4 H), 3.40 (s, 2 H), 2.48 (br s，4 H)。 實例81 八i. 基曱基、吡晗-2-基1-2-氧啕哚-6-月音氤盡. 酸鹽 在Ν2大氣下將2-羥基_3-[5-(嗎啉-4-基Τ基）吡啶-2-基]-1Η-吲哚-6-猜（〇.10克’ 〇.3毫莫耳）溶於四氫咬喃/二气燒（1:1，16 毫升）且在-20 C槐拌5分鐘。將麵武（三甲基碎燒基）酿胺鹽 (於四氫呋喃中之1 Μ溶液，0.30毫升，0.3毫莫耳）經針筒加 入此混合物’及使反應在周溫攪拌20分鐘。加入三乳甲續 酸1-氟-2,4,6·三甲基吡啶鹽（〇_1丨2克，〇_33毫莫耳）且使反應 加溫至室溫及攪拌16小時。將溶劑真空去除及將殘渣溶於 乙酸乙酯且以NaHC〇3飽和水溶液清洗。將有機相乾燥 (Na2S〇4)及真空蒸發。粗產物藉製備性HPLC(管柱·· Xterra ，C8 ’ 1〇微米’ 19x300毫米；溶離劑：0.05 M NH4〇Ac緩衝 液/乙赌’ 8.2-2:8)純化提供50¾克（產率47%)泛黃掠色固體 。將固體（40毫克，0.11毫莫耳）溶於二氯甲烷/曱醇（1:1)且 在〇。(：以於二乙醚中之1 M HC1處理。藉過濾收集所得黃色 結晶及以二乙醚清洗而得18毫克（產率42%)標題化合物：ιΗ 1330081 奋相說胡f頁’ (90) 丨一 NMR (DMSO-d6, 4G0 ΜΗζ) δ 8.42 (s，1 H)，7·96 (d，J = 8 Hz，1 H)， 7.83 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.50 (d，J = 8 HZ，1 H)，7.46 (d，J = 8 HZ，1 H)，7.44 (s，1 H)，3.60 (br s，4 田，3.54 (S，2 H)，2·38 伽 S，4 H): MS (El) m/z 353 (M++l)。 縫基1吡啶-2-基丨-2-羥基-1H- 實例82 3-{5-|~(4-土 棊_u比»并 _ 1 二 4丨哚-5-腈氫氧酸鹽 將5-氰基氧十朵（0.32克，2.〇毫莫耳）於N，N_二甲基甲酿胺 (3毫升）之溶崠加入氫化鈉（〇.09克，2.2毫莫耳，於油中之 60¾分散液，以己烷預先渍洗）於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升） 之懸浮液。在氮大氣下將璐合物攪拌20分鐘且移除冰浴。 將溶於N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）尤1_卞基·4-[(6-氯"比淀-3-基）績醢基]六氫吡，井（0.35克’丨.0毫莫耳）逐滴加入且將混合 物在130。(：攪拌40分鐘。将溶劑真2蒸發且殘渣在二氣甲 烷與NaHC03水溶液（PH>7)之分配。將混合物以二氣甲烷萃 取。組合有機層’乾燥（NkSO4)及將琢劑真空去除。粗產 物在珍膠管柱上使用氯仿/乙醇（20:1)作為溶離劑而純化 。將驗（120毫克）溶於氯仿/审結 τ%中且加入於二乙醚中之HC1 溶液（1 Μ)直到酸性pH。鮮少、 J成足沉ί殿過濾及以二乙醚清 洗提供71毫克（產率I4%)榡韻&人仏，
題化合物如黃色固體：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.15 rk (br s，1 Η)，10.54 (br s, 1 Η)，8.54 (br s，1 H)，8.01 (br s，1 H)，7.88、7 … •«1 (m, 1 H), 7.70 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.56-7.47 (m，2 H)，7.47、7 3 « (m, 4 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.40-4.28 (m, 2 H), 3.83- 3 * 6 (m, 2 H), 3.23-3.04 (m, 4 H), -95- 1330081 (91) 發明說明喷页 3.04-2.88 (m, 2 H); MS (ES) m/z 474 (M++1)。 實例83 2-羥基-3-(5-(「4-(3-甲基丁基）六氫吡畊-1-某1磺醯基丨吡啶-2-基V1H-啕哚-5-腈氤氣酸鹽 如實例82所述，使用5-氰基氧啕哚與1-[(6-氯吡啶-3-基） 磺醯基]-4-(3-甲基丁基）六氫吡畊製備標題化合物。標題化 合物之產率：5%，如黃色固體：4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.15 (br s，1 H)，10.63 (br s，1 Η), 8.57 (s，1 Η), 8.02 (s，1 Η), 7.94-7.81 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.82-3.67 (m, 2 H), 3.62-3.34 (m, 2 H), 3.20-2.92 (m, 6 H), 1.64-1.46 (m, 3 H), 0.86 (d, J = 6 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 454 (M++l)。 實例84 2- 羥基-3-(5-丨（4-異丙基六氫吡哺-1-基）磺醯基1吡啶-2-某}-1H-蜊哚-5-腈氪氣酸鹽 如實例82所述，使用5-氰基氧吲哚與1-[(6-氯吡啶-3-基） 磺醯基]-4-異丙基六氫吡畊製備標題化合物。標題化合物 之產率：30%，如黃色固體；NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.56 (br s, 1 Η), 10.68 (br s, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93-7.81 (m, 1 H), 7.74 (dd5 J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J - 8, 1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1 H) 3.82-3.71 (m, 2 H), 3.58-3.31 (m, 3 H), 3.24-1.82(m，4H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 304 (M++1)。 實例85 3- {5-[~(4-乙基六氬口比口井-1-基）續S&基1 口比咬-2 -基基-1H- -96- 1330081 ㈤ 绩頁 ..二5-_猜皇氟酸鹽 如實例82所述，使用5·氰基氧吲哚與^[(6-氯吡啶_3_基） 績酿基]-4-乙基六氫峨畊製備標題化合物。標題化合物之 產率：4%，如黃色固體：！h nmr (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.15 (br s，1 Η)，ι〇·75 (br s，1 Η)，8.56 (br s，1 Η), 8.04 (s，1 Η), 7.93-7.82 (m5 i h), 7.73 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.83-3.69 (m, 2 H), 3.69-3.42 (m, 2 H), 3.18-2.92 (m，6 H)，1_20 (t，J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 412 (M++l)。 實例86 - 3-f5-(嗎味二比 1·2-基1-5-吡啶-3-基-1H-叼丨哚-2-醇 將三氯化磷（0,4毫升）加入3-[5-(嗎啉-4-基甲基）-1-氧化吡 症-2-基]-5-p比咬-3-基卜朵-2-醇（200毫克，0.6毫莫尋）於 乙酸乙酯（60毫升）之溶液。形成黃色沉澱且將混合物回流3 小時’然後以乙酸乙酯稀釋及以NaHC03飽和水溶液清洗 。將水層以兩份乙酸乙酯及一份氯仿萃取。組合有機層， 乾燥（Na2S04)及真空濃縮。粗產物藉製備性HPLC(管柱： 父161^，19\300毫米，溶離劑：水/乙腈（〇:1〇〇至1〇〇:〇)梯度） 純化而提供6毫克（產率3%)標題化合物如黃色固體：lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.50 (br s, 1 Η), 8.92 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 4, 1 Hz, 1 H), 8.12-8.06 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.90-7.71 (m, 1 H), 7.71-7.67 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.63-3.53 (m, 4 H), 3.40-3.24 (m, 2 H)，2.42-2-34 (m, 4 H); MS (ES) m/z 388 (M++l) ° -97- 1330081 (93) 奁明說明續頁 實例87 3·「5-(嗎啉-4-某甲某）吡啶-2-某1-5-4吩-2-基-lH-β哚-2-醇教 氣酸鹽
如實例86所述，使用3-[5-(嗎啉-4-基甲基）-1-氧化吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇與三氯化磷製備標題化合物 。將鹼溶於氯仿/甲醇（3:1)中且加入於二乙醚中之HC1溶液 (1 M)直到酸性pH。將形成之沉澱過濾，以二乙醚清洗及 乾燥。標題化合物之產率：9%，如黃色固體：^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.10 (br s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.02-7.90 (m, 1 H), 7.85-7.62 (m, 2 H), 7.54-7.46 (m, 1 H), 7.46-7.37 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.15-7.06 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.03-3.89 (m, 2 H), 3.84-3.51 (m, 2 H), 3.39-3.28 (m，2 H)，3.16-3.05 (m, 2 H); MS (ES) m/s 392 (M++1)。 實例88 5-(2-咭喃基）-3-「5-(嗎啉-4-基甲基V比啶-2-基l-ΙΗ-β哚-2-醇 1氣酸鹽 如實例86所述，使用5-(2-呋喃基）-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）-1-氧化吡啶-2-基]-1H-啕哚-2-醇製備標題化合物。標題化合 物之產率：6%，如黃色固體：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.26 (br s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.03-7.94 (m, 1 H), 7.83-7.71 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.98-6.86 (m, 2 H), 6.59-6.53 (m, 1 H), 4.31-4.10 (m, 2 H), 4.16-3.85 (m, 2 H), 3.85-3.70 (m, 2 H), 3.39-3.26 (m, 2 H), 3.17-3.01 (m, 2 H); MS (ES) m/z 376 (M++l)。 -98- 1330081
(94) 實例89 3-Π-溴-5-K4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基Mb啶-2-基丨-5-硝某 -1H-W哚-2-醇氪氣酸鹽 如實例55所述，使用5-硝基氧峭哚與1-1-[(5-溴-6-氯吡啶 -3-基）磺醯基]-4-甲基六氫吡畊製備標題化合物。在矽膠管 柱上使用氣仿/甲醇（8:2)作為溶離劑產生標題化合物如鹼 :'H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.78 (br s，1 H), 8.47 (br s，1 Η)，8·24 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 2.50 (t，J = 5 Hz，4 H)，2.26 (s, 3H)。 將鹼溶於‘仿且以於二乙醚中之5 M HC1處理。將氫氯 酸鹽真空乾燥及由甲醇再結晶而提供標題化合物。產率 9.5%。 實例90 3-「5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基1-5-(三氟甲基）-1Η-啕哚-2-醇 氫氣酸鹽 如實例55所述，使用5-三氟甲基氧啕哚製備標題化合物 。產率：8% :NMR (D20, 400 MHz) 7.87 (s，1 Η), 7·64 (d，J = 9 Hz, 1 Η), 7.55 (s, 1 Η), 7.44 (d. J = 9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1 H)，7.07 (d，J = 8 Hz，1 H)，4.15 (s，2 H)，4.06-3.85 (m，4 H)， 3.4卜3.26 (m，4 H)。 實例91 2-羥基-3-丨5-丨（4-甲某六i.吡畊-1-基）磺醯基1吡啶-2-基丨-1H- p采-6-月眚i.氣酸鹽 如實例55所述，使用6-氰基氧吲哚（1.5當量）與1-(6-氯吡 -99- 1330081 (95) 丨灘黟 啶-3-續醯基M-甲基六氫吡畊（1當量；敘述於Thunus L.之 Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35，197-203)製備標題 化合物。在矽膠管柱上使用氣仿/甲醇/濃NH3(水溶液 )(76:23: 1)作為溶離劑產生標題化合物如驗。將驗溶於丙酮 /氯仿/甲醇且以於二乙醚中之5MHC1處理。將氫氯酸鹽乾 燥而提供24毫克（產率5.1%)標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.87 (s, 1 Η), 11.00 (s, 1 Η), 10.21 (s, 1 Η), 8.62 (s, 1 Η), 7.83 (s, 2 Η), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.81-3.67 (m, 2 H), 3.57-3.38 (m, 2 H), 3.22-3.05 (m, 2 H), 2.97-2.85 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H) 〇 實例92 迎（1-乙基」出_哈啶-2-基）f..基輿甚臬-1Η-β哚-3- 基）菸铪醯胺氤氳龄輮 將2-(胺基甲基）-1-乙基被咯啶（78毫克，〇 61毫莫耳）加入 6-(2-經基-5-硝基-1H-W哚-3-基）芬礆酸乙醋（1〇〇毫克，〇 3〇 毫莫耳）於甲苯（5毫升）之懸浮液中，及在氣大氣下將混合 物冷卻至0°C »將三甲銘（0.6毫升，於己烷中2 M，丨2毫莫 耳）經5分鐘逐滴加入且將反應加熱至％^過夜。將反應以 水與NaHC〇3飽和水溶液驟冷及以氯仿萃取。將組合萃取 液乾燥（Ν_4)且將溶劑真空蒸發。殘；查在碎膠管柱上使 用氯仿/甲醇/濃ΝΗ3(水溶液）（80:19: υ作為溶離劑純化。收 集含產物部份且在真空箱中於2 51真空蒸發及乾燥過夜 。將殘澄溶於甲醇/氣仿且以於二乙鍵中之5 Μ脆處理。 將氣氯酸鹽真空乾燥而提供3〇毫克（產率2〇%)標題化合物 -100. 1330081 (96) 發明說明續頁 如橙色固體：4 NMR (D20, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1 H)，7.42 (d，J = 8 Hz, 1 Η), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.66-3.52 (m, 4 H), 3.49-3.41 (m, 1 H), 3.13-3.02 (m, 2 H), 2.23-2.16 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 1 H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3 H)。 以下之實例93-97係如實例92所述而製備： 實例93
6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基）-N-(2-嗎啉-4-基乙基）菸铪 醯胺氫氯酸鹽 原料：4-(2-胺基乙基）嗎啉。形成之氫氯酸鹽由甲醇再結 晶。產率：4.1% : 4 NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 7·70 (s，1 H)，7.52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05-3.75 (m, 4 H), 3.65-3.62 (m, 2 H)，3.50-3.20 (m, 6 H)。 實例94
6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基）-N-甲基-Ν-Π-甲基六j,吡啶 -4-基）菸t会醯胺氫氣酸鹽 原料：1-曱基-4-(甲胺基）六氫吡啶。形成之氫氯酸鹽由 甲醇再結晶。產率：3.3% : MS (ES) m/z 410 (M++1)。 實例95 5 -硝基-3-{ 5-1~(4 - 口比格淀-1 -基¢1, 口比峻-1 -基）基1 口比淀-2 - 基1-1H-州哚-2-醇氤氟酸鹽 原料：4-(l-p比洛咬基）六氫p比症。形成之氫氯酸鹽由甲醇 再結晶。產率：5.2% : MS (EI, 70 eV) m/z(相對強度）435 (M+, 1), -101 - 1330081 (97) 發咏辦；明續頁 298 (6)，282 (7)，207 (5), 174 (14)，154 (17)，124 (17)，110 (100)，98 (75)，84 (26)，70 (61)，52 (23)。 實例96 3-(5-(丨3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基1羰基丨吡啶-2-基）-5-硝某 -1H-W哚-2-醇氫氣酸鹽
原料：3-(二甲胺基）吡咯啶。形成之氫氣酸鹽由甲醇再 結晶。產率：1.5% : 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.22 (s, 1 Η), 8.50 (s, 1 Η), 8.29 (s, 1 Η), 8.04 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.05-3.83 (m, 2 H), 3.82-3.70 (m, 2 H), 3.66-3.54 (m, 1 H), 2.80 (br s, 6 H), 2.40-2.29 (m，1 H)，2.23-2.10 (m, 1 H)。 實例97 N-「2-(二甲胺基）-1-甲基乙基1-6-(2-羥基-5-硝基-1H-州哚-3- 基）芬生会酉盘胺氪氯，酸鹽 原料：3-(二甲胺基）吡咯啶。產率：3.2% : 4 NMR (D20, 400
MHz) δ 7.85 (s, 1 Η), 7.60 (d, J - 9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J - 9 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.51-4.40 (m, 1 H), 3.27-3.12 (m, 2 H), 2.88-2.77 (m, 6 H), 1.25 (d, J = 6 Hz，3 H)。 實例98 6-(2-羥基-5-硝基-1H-4哚-3-基VN-(2-吡咯啶-1-某乙某）菸生合 醯胺反丁烯二酸鹽 在封閉容器中將6-(2-羥基-5-硝基-1H-啕哚-3-基）菸礆酸 乙酯（200毫克，0.61毫莫耳）於2-吡咯啶-1-基乙胺（1.5毫升） -102- 1330081 (98) #明說朗續頁 之溶液於120°C加熱24小時。將混合物冷卻至室溫且以水 與NaHC03飽和水溶液稀釋，繼而以氯仿萃取。將相分離 及真空蒸發。在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液） (100: 15: 1.5)作為溶離劑純化產生90毫克（產率37%)標題化 合物如鹼。依照實例103所述之步驟將鹼轉化成反丁烯二 酸鹽：MS (ES) m/z 396 (M++1)。 實例99
3-·ί5-「（4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基1吡啶-2-基丨-5-硝基-1H-W 哚-2-醇反丁烯二酸鹽 如實例92所述，使用6-(2-羥基-5-硝基-1Η-吲哚-3-基）菸生会 酸乙酯（1當量）、三甲鋁（4當量）、N-甲基六氫吡畊（2當量） 及作為溶劑之苯製備標題化合物。粗產物在矽膠管柱上使 用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（100: 12: 1.2)作為溶離劑純化。 標題化合物之產率：69%，如鹼。依照實例103所述之步驟 將鹼轉化成反丁烯二酸鹽：MS (ES) m/z 382 (M++1)。
實例100 6-(5-氰某-2-羥基-1H-4哚-3-基）-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）菸输 醯胺反丁烯二酸鹽 如實例98所述，使用6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基）菸礆 酸乙酯與2-吡咯啶-1-基乙胺製備標題化合物。標題化合物 之產率：13% ·· NMR(鹼，CDC13, 300 ΜΗζ) δ 10.8 (br s，1 H)， 8.80-8.52 (m, 2 H), 8.18-7.86 (m, 3 H), 7.35-7.18 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.60-3.35 (m, 2 H), 2.83 (m, 6 H), 1.80 (br s, 4 H)。 -103 - (99)1330081 實例101 6-ί5-氰基-2-羥某-1H-口5丨哚-3-甚、-M犯w . 乙 基）吡啶-3_-磺醯胺氤氯酸鹽
將氫化鈉（60毫克’ 1.5毫莫耳）加入5 A -氰基氧啕哚（2qq ’ 1.26毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（5毫 开）（冰冷溶液中。 將反應混合物攪拌25分鐘，然後加入6备χτ w甘 軋-N-甲基.N、（ 咯啶-1-基乙基）吡啶-3-磺醯胺（303毫克，]古世订 1¾莫耳）。塒反岸 混合物在130°C加熱1小時，然後使之A名 、 〜 7卩主至溫。加入 '·
NaHCO3(50毫升）之飽和水溶液且將水相 以乙酸乙酯萃取 。將有機相乾燥（Na2S〇4)及在矽膠管柱你田备 工使·用虱仿/甲醇/ 濃NH3(水溶液）(500:35:3.5至500:50:5)作為溶離劑而 、Ά化。將 溶劑真空蒸發且將殘渣於乙酸乙酯中攪拌過夜，過 、遞及乾 燥產生160毫克（產率38%)標題化合物如鹼。將溶於氣仿/ 甲醇之驗以於二乙醚中之HC1處理產生標題化合物：ms (ES) m/z 426 (M++1)。 實例102
6-(5-農羞-2-羥某胺篡、乙其上比咬 _3_碏醯胺反丁 ·締二醢鹽 如實例101所述，使用6-氯-N-[2-(二甲胺基）乙基]p比啶-3_ 磺醯胺與5·氰基氧4嗓製備標題化合物。粗產物在矽膠管 柱上使用氣仿/甲醇/濃NHS(水溶液）（1〇〇:i〇:丨）作為溶離劑 純化，繼而在矽膠管拄上使用氯仿/甲醇/濃Νη3(水溶液） (100: 7: 0.7)作為溶離劑進一步純化。依照實例103所述之步 驟將鹼轉化成反丁烯二酸鹽：產率：20% : MS (ES) m/z 386 -104- 1330081 (100) (M++1)。 實例103 6-(5-氰基-2-羥基-1H--?丨哚-3-基）-Ν-Γ2-(二甲胺基）乙基1-N-乙 基吡啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽 如實例101所述，使用6-氯-Ν-[2-(二甲胺基）乙基]-Ν-乙基 吡啶-3-磺醯胺與5-氰基氧吲哚製備標題化合物。粗產物在 矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃ΝΗ3(水溶液）（100: 10:1)作為 溶離劑純化：MS (ES) m/z 414 (M++1)。將鹼溶於氣仿（15毫 升）且加入溶參甲醇（2毫升）之反丁婦二酸。加入二乙醚（20 毫升）且將形成之沉澱過濾產生標題化合物。產率：10% : MS (ES) m/z 414 (M++1)。 實例104 6-(5-氰基-2-羥某-1H-吲哚-3-墓）-Ν-ΓΠ-乙基吡略啶-2-某）甲 基1吡啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽 如實例101所述，使用6-氯-N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）甲基] 吡啶-3-磺醯胺與5-氰基氧啕哚製備標題化合物。粗產物在 矽膠管柱上使用氣仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（100: 18: 1.8)作為 溶離劑純化。產率：50% : MS (ES) m/z 426 (M++1)。依照實 例103所述之步驟將鹼轉化成反丁烯二酸鹽。 實例105 2-羥基-3-{5-「（4-甲基-1,4-二氮雜箪-1_基）磺醯基1吡啶-2-基丨哚-5-腈反丁烯二酸鹽 如實例101所述，使用1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基 -M-二氮雜革與5-氰基氧β哚製備標題化合物。粗產物在 1330081 (⑻） 矽膠管柱上使用氣仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（100:15: 1.5)作為 溶離劑純化。產率：50% : MS (ES) m/z 412 (M++1)。依照實 例103所述之步驟將鹼轉化成反丁烯二酸鹽。 實例106
2-羥基-3-「5-(嗎琳-4-基續醯某）毗啶-2-基1-1Η-Θ丨哚-5-月眚 如實例101所述，使用4-[(6-氯p比咬-3-基）續醯基]嗎琳與5-氰基氧啕哚製備標題化合物。將反應混合物以水驟冷及將 溶劑真空蒸發。加入水且將混合物過濾》將固態材料以水 、甲醇、乙酸乙酯、與二乙醚清洗而產生標題化合物。產 率：44% : MS (ES) m/z 385 (M++1)。 實例107 1·-丄5-|~(4-.甲基六氤吡畊-1-基）碏醯某1吡啶-2-某}-5-(2-甲其 二L_3-嚓唑-4-某VIH-β哚-2-醇氤氪酸鹽
如實例101所述，使用1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基 六氫 p比 p井（敘述於 Thunus，L.之 Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203)與 5-(2-甲基-1，3-嘍唑-4-基）-l，3-二 氫吲哚·2_酮製備標題化合物。粗產物在矽膠管柱上使 用氯仿/甲醇/濃ΝΗ3(水溶液）（50:3 :0.3)作為溶離劑純化。將 驗溶於氯仿/甲醇，而且使用於二乙醚中之HC1 (1 M)轉化成 氫氣酸鹽。標題化合物之產率·· 35% : MS (ES) m/z 470 (M++1)。 實例108 甲某六〶毗畊-1-某）磺醯基1吡啶-2-某丨-5-(1,3-嘧唑 吲哚反丁烯二酸鹽 如實例101所述，使用1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基 -106- 1330081
(102) 穴氮峨"井（敘述於 Thunus，l.之 Annales Pharmaceutiques Franchises 1977, 35, 197-2〇3)與 5·(13_噻唑 _4-基）13 二氫·2H_ 吲W -2-酮製備標題化合物。粗產物在矽膠管柱上使用氯 仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（100:7: 〇.7)作為溶離劑純化。依照實 例103所述之步驟將鹼轉化成反丁烯二酸鹽。標題化合物 之產率.8% : MS (ES) m/z 456 (M++1)。 實例109
丨（4-甲基六氤吡畊-1_某）磺醯基1吡啶_2_某丨_5彳13_哼唑 -5-基丨设-7.-辞 如實例101所述，使用1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基 六氫 p比呼（敘述於 Thunus，L.之 Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203)與 5-(1，3-〇塞唑-5-基）-l，3-二氫·2Η-
吲哚-2-酮製備標題化合物。粗產物在矽膠管柱上使用氯 仿/甲醇/濃ΝΗ3(水溶液）（100:10:1)作為溶離劑純化，繼而在 乙酸乙酯中粉碎。標題化合物之產率：1% : MS (ES) m/z 441 (M++l)。 實例110 3-Γ5-(嗎嗾-4-&甲農在-2-基上么_确’基，1H-Pd2-醇氮i-酸鹽 將5-硝基氧t来（(U85克，1.〇4毫莫耳）加入氮化納（於油 中之60%分錢，0_〇48克，0毫莫耳，〃以預先清洗： ,、>縣浮液。將形成之混合物 於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2.0毫井）之〜 丄 "嗎Β沐-4-基甲基）ρ比淀-1-氧 在罜溫攪拌5分鐘且加入2-虱-5 1 >：史玲疼混合物在130°C (N2大氣 化物（0.16克，0.7毫莫耳）。將反您 -107- 1330081
管柱上使用 (103) 攪拌30分鐘。將溶劑真空去除且殘留油在矽膠 氣仿/甲醇（1〇: 1)作為溶離劑純化而提供N-氧化物產物。將 N-氧化物溶於氣仿（2毫升）及加入三氣化磷（0.385克，2.80 毫莫耳）。將反應混合物在60Ό攪拌30分鐘繼而以NaHC〇3 飽和水溶液萃取。將有機層乾燥（Na2S04)及濃縮成泛黃紅 色油，其在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇（10:1)作為溶離劑純 化產生10毫克（產率4%)標題化合物如黃色固體自由鹼。將 鹼（10毫克，0.028毫莫耳）溶於二氣甲烷/甲醇（1: 1)及在〇°C 以於二乙醚中之1 M HC1處理》藉過濾收集所得泛黃橙色 結晶及以二乙醚清洗得到2毫克（產率16%)標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.23 (s, 1 Η), 10.83 (br s, 1 H), 8.36 (s, 2 H), 8.10 (dd, 7 = 10, 2 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.02 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3.77 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.38 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3.14 (d，J = 10 Hz, 2 H)。 藥理學 閃爍接近度GSK3p檢驗中之ATP競爭之測定 GSK3B閃換接近詹檢驗 在透明底微量滴定板（芬蘭之Wallac)中以10種不同濃度 之抑制劑重複進行競爭實驗。將生物素化肽基質，生物素 -Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-L eu (AstraZeneca, Lund)，以1 μΜ之最終濃度加入含1 mU重組 人類GSK3p (英國之Dundee大學）、pH 7.0之12 mM嗎啉丙磺酸 (MOPS)、0.3 mM EDTA、0.1% β-氬硫乙醇、0.004% Brij 35 (一種天然清潔劑）、0.5°/。甘油、與0.5微克BSA/25微升之檢 -108- 1330081 (104) 發明說明續/Γ 驗緩衝液中。反應係藉由加入1 μΜ最終濃度與25微升檢驗
體積之0.04 μ(：ί[γ-33Ρ]ΑΤΡ(英國之Amersham)及未標記ΑΤΡ而 引發。在室溫培養20.分鐘後，藉由加入25微升含5 mM EDTA ' 50 μΜ ATP、0.1% Triton X-100、與 0.25毫克塗覆鏈酶親和 素之閃燦接近度檢驗（SPA)顆粒（英國之Amersham)之中止溶 液而終止各反應。6小時後，在液相閃爍計數器（Wallac之 1450 MicroBeta Trilux)中測定放射線活性。使用美國之 GraphPad Prism以非線性迴歸分析抑制曲線。ATP對GSK3p之 Km值為20 μΜ，其用以計算各種化合物之抑制常數（Ki)。 已使用以下之簡寫： MOPS 嗎啉丙磺酸 EDTA 伸乙二胺四乙酸 BSA 牛血清清蛋白 ATP 腺甞三磷酸 SPA 閃爍接近度檢驗 GSK3 糖原合成酶激酶3
MP-碳酸鹽 巨孔性三乙銨曱基聚苯乙烯碳酸鹽 PS-二異丙基乙胺Ν,Ν-(二異丙基）胺基甲基聚苯乙稀 PS-硫酚 3-(3-氫硫苯基）丙醯胺基甲基聚苯乙晞 PS-異氰酸酯 聚苯乙烯甲基異氰酸酯 結果 本發明化合物之典型Ki值為约0.001至約10,000 nM之範 圍。其他之Ki值為約0.001至約1000 nM之範圍。進一步之Ki 值為約0.010 nM至約300 nM之範圍。 -109-

Claims (1)

1330081
第092106〇42號專利申請案 中文申請專利範圍替H(99年6月) 拾.:、申请專利範圍 1 · 一種式la化合物，
其中P表示吡啶或嘧咬； R1為氫； R與R3獨立選自鹵素、硝基、c〇 0烷基雜芳基、三氟甲 基、C0.6烷基氰基、c“烷基nr4r5、c〇 6烷基c〇nr4r5、 ocw烷基 nr4r5、c〇.6烷基（s〇2)nr4r5、與 乂土6基，其中 ^ 為一直接鍵及R6為含一或兩個獨立選自N、〇與s之雜原 子之5-員雜環基，及此雜環基可經一或兩個霤取代基取 代； m為0、1或2 ; η為〇、1或2 ; R4獨立選自氫、Cl.6烷基、Cg 6烷基C3 6環烷基、& 6烷基 芳基、C〇·6烷基雜芳基' Ci·6烷基nrhr15及含一或兩個獨 立選自N、〇與S之雜原子之5_或6_員雜環基，其中該雜 環基可視情況經Y基取代； R5選自氫與C!·6烷基；其中尺4與R5可一起形成含一或更多 1330081
個獨立選自N、0與S之雜原子之4-、5-、6-或7-員雜環基 ，其中該雜環基可視情況經Y基取代； 及其中任何在R2至R5下定義之Cw烷基與C〇_6烷基芳基可 經一或更多個Z基取代； R14與1115為Cw烷基，且其中R14與R15可一起形成含一或 更多個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-與6-員雜環基； …為Cu烷基； Z選自鹵素、Cw烷基、CN與NR16R17 ;
Y選自Cw烷基、<：〇_6烷基芳基NR16R17與苯基，其中笨基 可視情況經硝基與三氟曱基取代； R16與R17為Cw烷基，且其中R16與R17可一起形成含一或 更多個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-與6-員雜環基； 其為自由鹼或其醫藥可接受鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中P為吡啶；R2 為CN; R3為C〇.6烷基NR4R5;其中R4與R5可一起形成含 一或更多個獨立選自N、0與S之雜原子之5 -或6 -員雜環
3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為 2-(5-氰基-2-羥基-1H-4I哚-3-基）-N-[2-(二曱胺基）乙基]異 菸蝓醯胺； 2-羥基-3-{4-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2-基}-1Η- 丨嗓-5-腈氫氯酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-曱基六氫吡啩-1-基）羰基]吡啶-2-基}-1Η-p引哚-5-腈； -2- 1330081
2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-5-腈氫 氣酸鹽； 2-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基）嘧啶-4-基]-1H-啕哚 -5-腈； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）曱基]吡啶-2-基}-1Η-4丨哚-5-腈氫氯酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基哚-3-基）-N-[2-(二曱胺基）乙基]-N- 甲基菸礆醯胺氫氣酸鹽； 2 -羥基-3 - { 5 - [(4 -曱基六氫吡畊· 1 -基）磺醯基]吡啶-2 -基}-1Η-啕哚-5-腈氫氯酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-ΙΗ-Μ丨哚-3-基）-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）吡 啶-3-磺醯胺氫氣酸鹽； 2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-5-腈； 2-羥基-3-[5-(吡咯啶-1-基曱基）吡啶-2-基]-1Η-β哚-5-腈氫 氯酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜革-1-基）曱基]吡啶-2-基}-1Η-蚓哚-5-腈氫氯酸鹽； 2- 羥基-3-{5-[(4-吡咯啶-1-基六氫吡啶-1-基）曱基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 3- (5-{[3-(二曱胺基）吡咯啶-1-基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基 -1H-啕哚-5-腈； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）曱基]吡啶-2-基}-1Η-p5| 嗓-5-腈； 2-羥基-3-{5-[(4-苯基六氫吡畊-1-基）曱基]吡啶-2-基}-1坪5 / 't \ -3- 1330081 啕哚-5-腈； 3-[5-(氮雜環丁 -1-基曱基）吡啶-2-基]-2-羥基- lH-W哚 -5-腈； 2- 羥基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟曱基）苯基]六氫吡畊-1-基}甲基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-5-腈； 3- (5-{[(2-氰基乙基）（乙基）胺基]曱基}吡啶-2-基）-2-羥基 -1H-M丨哚-5-腈；
3-(5-{[(4-氣芊基）（曱基）胺基]曱基}吡啶-2-基）-2-羥基-1H-4哚-5-腈； 3-(5-{[(2-呋喃基曱基）（曱基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥 基-1H-啕哚-5-腈； 2-羥基-3-(5-{[甲基（苯基）胺基]曱基}吡啶-2-基）-1Η-^哚 -5-腈； 2- 羥基-3-{5-[(3-曱基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-p弓丨哚-5-腈；
3- (5-{[環己基（甲基）胺基]曱基}吡啶-2-基）-2-羥基-1H-口弓丨 哚-5-腈； 2- 羥基-3-[5-(六氫吡啶-1-基曱基）吡啶-2-基]-1H-叫丨哚-5-腈； 3- {5-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-^哚 -2-醇氫氯酸鹽； 6-氯-3-{5-[(4-曱基六氫吡11井-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η- 啕哚-2-醇氫氯酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基羰基）吡啶-2-基]-5-硝基-1Η-β哚-2-醇； 6-溴-3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-1Η-吲哚-2-醇氫氯 CS) -4- 1330081
酸鹽； 2- 羥基-3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-1H-M丨哚-6-腈氫 氯酸鹽； 5-溴-3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-2-醇氫氣 酸鹽； 5,6-二溴-3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-1H-4哚-2-醇氫 氯酸鹽； 3- {5-[(4-苄基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-2-羥基 -1H-4丨哚-5-腈氫氣酸鹽； 2-羥基-3-(5-{[4-(3-曱基丁基）六氫吡畊-1-基]磺醯基}吡 啶-2-基）-1Η-吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 2- 羥基-3-{5-[(4-異丙基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-Μ丨哚-5-腈氫氯酸鹽； 3- {5-[(4-乙基六氫吡啫-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-2-羥基 -1Η-Μ丨哚-5-腈氫氣酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1Η-啕哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉-4-基曱基”比啶-2-基]-5-嘧吩-2-基-1Η-吲哚-2- 醇氫氣酸鹽； 5-(2-呋喃基）-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1Η-吲哚-2- 醇氫氯酸鹽； 3-{3-溴-5-[(4-甲基六氫吡哨 -1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-啕哚-2-醇氫氯酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-(三氟曱基哚-2- 醇氫氯酸鹽； r -5- 1330081
2 -羥基-3 - { 5 - [ (4 -曱基六氫吡畊-1 -基）磺醯基]吡啶-2 -基}-1Η-啕哚-6-腈氫氣酸鹽； N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）甲基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-M丨嗓 -3-基）菸礆醯胺氫氣酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1H-啕哚-3-基）-N-(2-嗎啉-4-基乙基）菸 礆醯胺氫氣酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1Η-β哚-3-基）-N-曱基-N-(l -曱基六氫 吡啶-4-基）菸殮醯胺氫氣酸鹽；
5-硝基-3-{5·[(4-吡咯啶-1-基六氫吡啶-1-基）羰基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚-2-醇氫氣酸鹽； 3-(5-{[3-(二曱胺基）吡咯啶-1-基]羰基}吡啶-2-基）-5-硝基 -1H-叫丨哚-2-醇氫氣酸鹽； N-[2-(二曱胺基）-1-甲基乙基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-啕哚 -3-基）菸礆醯胺氫氯酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1H-啕哚-3-基）-Ν-(2·吡咯啶-1-基乙基） 菸铪醯胺反丁烯二酸鹽；
3-{5-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1Η-啕哚-2-醇反丁烯二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1Η-吲哚-3-基）-Ν-(2-吡咯啶-卜基乙基） 菸礆醯胺反丁烯二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1Η-Μ丨哚-3-基）-Ν-曱基-Ν-(2-吡咯啶·1·基 乙基）吡啶-3-磺醯胺氫氣酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-lH-β哚-3-基）-Ν-[2-(二甲胺基）乙基]吡 啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽； -6-
6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N- 乙基吡啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基）-N-[(l-乙基吡咯啶-2-基） 甲基]吡啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-曱基-1,4-二氮雜萆-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-β哚-5-腈反丁烯二酸鹽； 2- 羥基-3-[5-(嗎啉-4-基磺醯基）吡啶-2-基]-1Η-引哚-5-腈； 3- {5-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(2-曱 基-1,3-嘧唑-4-基）-1Η-Μ丨哚-2-醇氫氣酸鹽； 3-{5-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(1,3-噻 唑-4-基）-1Η-4丨哚-2-醇反丁烯二酸鹽； 3-{5-[(4-曱基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噚 唑-5-基）-1Η-啕哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉-4-基曱基）吡啶-2-基]-5-硝基-1Η-4丨哚-2-醇氫 氯酸鹽。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 -羥基-3 - [ 5 -( 嗎啉-4基甲基）吡啶-2 -基]-1 Η - 4丨哚-5 -腈。 一種醫藥調配物，其包含治療有效量之根據申請專利 範圍第1至4項任一項之化合物作為活性成分結合醫藥 可接受載劑或稀釋劑。 根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其係用 於治療。 一種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物之用 途，其係用於製造預防及/或治療以下疾病之醫藥劑： 1330081
痴呆、阿茲海默爾症、帕金森症、額顳痴呆帕金森症 型、高姆氏帕金森症痴呆綜合症、HIV痴呆、伴隨神經 原纖維糾纏病理之疾病、與拳擊手痴呆。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物之用途，其中該疾病 為阿茲海默爾症。
9. 一種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物之用 途，其係用於製造預防及/或治療以下疾病之醫藥劑： 肌萎縮側硬化、皮質基退化、當氏症狀、杭廷頓症、 帕金森症後期腦萎縮、進行性核上麻痺、皮克症、尼-皮症、中風、頭部外傷與其他慢性神經退化疾病、兩 極疾病、情感性疾病、憂鬱症、精神分裂症、辨識失 能、掉髮及避孕藥醫療。 10. —種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物之用 途，其係用於製造預防及/或治療以下疾病之醫藥劑： 痴呆前狀態、溫和辨識受損、年齡性記憶力受損、年 齡相關辨識衰退、非痴呆辨識受損、溫和辨識衰退、 溫和神經辨識衰退、老年健忘症、記憶力受損與辨識 受損、血管痴呆、盧伊體痴呆、額顳痴呆及雄性禿。 11. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式la化合物之方法 ，其包含： a)在+10°C至+150°C間之溫度，在適當溶劑中，反應式 B化合物（其中L1為脫離基且P、R3、R4、R5與η如申請專 利範圍第1項所定義）與式C化合物（其中R1、R2、R6、 X1與m如申請專利範圍第1項所定義）以形成式la化合 -8- 1330081
物；
b)在+10°C至+150°C間之溫度，在適當溶劑中，反應式 XXV化合物（其中halo為鹵素且R4與R5如申請專利範圍第 1項所定義）與式C化合物（其中R1、R2與m如申請專利範 圍第1項所定義）以形成式la化合物；
(XXV) (C) (la) c)反應式XXVII化合物（其中RlR2與m如申請專利範圍第 1項所定義）與適當胺HNR4R5(其中R4與R5如申請專利範 圍第1項所定義）以形成式la化合物； -9- 1330081
其係如下進行： Φ i)在適當溶劑中於適當試劑存在下，在0°C至回流間之 反應溫度，反應式XXVII化合物與適當胺R4R5NH，或 ii)在-20°C至+150°C間之溫度，以純或在適當之溶劑中， 有或無適當之鹼，反應式XXVII化合物與適當胺R4R5NH ; d)在0°C至+100°C間之溫度，在適當溶劑中使用適當試劑 將式XXVIII化合物（其中R1、R2、R4、R5與m如申請專利 範圍第1項所定義）中之N-氧化物還原形成式la化合物。
(XXVIII) (la) 12. —種根據式XXVII之化合物， -10- 1330081 (R)m
〇/ 9 Cl-6垸基 (XXVII) 其中R1為氫；R2選自硝基與氰基；m為1。 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其為 6 - (2 -經基-5 -石肖基-1Η -丨嗓-3 -基）於会酸乙S旨， 6-(2-羥基-5-氰基-1H-M丨哚-3-基）菸礆酸乙酯； 其為自由鹼或其鹽。 14. 一種根據式XXVIII之化合物，
N-R5 (XXVIII) 其中R1為氫；R2為Xi6基，其中X1為一直接鍵；R6為含 一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜環基 -11 -
1330081 15.根據申請專利範圍第14項之化合物，其為 3-[5-(嗎啉基-4-基曱基）-1-氧化吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基 -1H-M丨哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉基-4-基甲基）-1-氧化吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基 -1H-4 哚-2-醇； 5 - (2 -呋喃基）-3 - [ 5 -(嗎啉基-4 -基曱基）-1 -氧化吡啶-2 -基]-ΙΗ-叫丨哚-2-醇； 其為自由鹼或其鹽。
-12-
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
BRPI0611682A2 (pt) * 2005-06-10 2010-09-28 Pioneer Hi Bred Int métodos de seleção e determinação de produtos de semente e artigo de programa de computador
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
SA07280004B1 (ar) * 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
US20090221576A1 (en) * 2006-02-02 2009-09-03 Astrazeneca Ab Global Intellectual Property Pharmaceutical Use of 2-Hydroxy-3-[5-(Morpholin-4-Ylmethyl) Pyridin-2-YL]-1H-IN-Dole-5-Carbonitrile as a Free Base or Salts
WO2007089193A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Astrazeneca Ab A process for preparing 2-hydroxy-3- [5- (morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl] lh-indole-5-carbonitrile as a free base or salts thereof
EP1991539A4 (en) * 2006-02-28 2010-08-25 Astrazeneca Ab NEW SALTS OF INDIGENOUS DERIVATIVES AND THEIR USE IN MEDICINE
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007120102A1 (en) * 2006-04-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab New substituted oxindole derivatives
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080086340A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Crop quality insurance
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
US8642598B2 (en) 2006-10-21 2014-02-04 Abbvie Inc. Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
US8417534B2 (en) 2006-12-29 2013-04-09 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Automated location-based information recall
RU2009138136A (ru) 2007-04-18 2011-05-27 Астразенека Аб (Se) Новый способ получения соединения 2-гидрокси-3-[5-(морфолин-4-илметил)пиридин-2-ил]1н-индол-5-карбонитрила 701
JP2010535200A (ja) * 2007-07-30 2010-11-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−ヒドロキシ−３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−１ｈ−インドール−５−カルボニトリル・クエン酸塩の新しい結晶形態
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
WO2009017454A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
WO2009017455A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab A new combination of (a) an alpha-4-beta-2 -neuronal nicotinic agonist and (b) a gsk3 inhibitor
CA2736177A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Boston Biomedical, Inc. Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases
US20090291982A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Astrazeneca Ab New Substituted Oxindole Derivative 352
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
TW201040191A (en) * 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2010143803A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Industry Foundation Of Chonnam National University New nicotinamide derivatives with anti-androgen effects, processes of preparing, and antiandrogens comprising the same
JP2011178752A (ja) * 2010-03-03 2011-09-15 Nagoya Univ 含窒素複素環化合物及びその製造方法
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP2014500277A (ja) 2010-12-09 2014-01-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としての二環式化合物
CN103380125B (zh) 2010-12-21 2015-11-25 拜耳知识产权有限责任公司 制备三嗪基取代的羟吲哚的方法
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP2014510105A (ja) 2011-03-22 2014-04-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としてのアゾール化合物
NZ713219A (en) 2013-03-14 2017-04-28 Massachusetts Inst Technology Compositions and methods for epithelial stem cell expansion and culture
WO2016008966A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
CN107073042A (zh) 2014-09-03 2017-08-18 布里格海姆妇女医院公司 用于产生内耳毛细胞来治疗听力损失的组合物、系统和方法
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
EP3400286A1 (en) 2016-01-08 2018-11-14 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
RU2648820C2 (ru) * 2016-04-14 2018-03-28 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" Средство, обладающее противоклоногенной активностью в отношении опухолевых клеток человека
KR20190104359A (ko) 2016-12-30 2019-09-09 프리퀀시 테라퓨틱스, 인크. 줄기/전구체 지지 세포의 자가 재생을 유도하기 위한 1h-피롤-2,5-다이온 화합물 및 이의 사용 방법
CN108440401A (zh) * 2018-04-13 2018-08-24 华东理工大学 5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制备方法
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ192948A (en) * 1979-03-09 1982-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Preparation of beta-trifuloromethyl-pyridine derivatives directly from beta-picoline
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5565580A (en) * 1994-01-27 1996-10-15 Neurosearch A/S Glutamate Antagonists
AU686843B2 (en) 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6576656B1 (en) 1998-08-20 2003-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Oxindole derivative
ES2328269T3 (es) * 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
EP1136493A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
CA2417277A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3.beta.
CA2425771A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Christopher G. Boissard Selective maxi-k- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
SE0104341D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
DE60221283T2 (de) 2001-12-21 2008-03-20 Astrazeneca Ab Verwendung von oxindolderivaten zur behandlung von mit demenz in zusammenhang stehenden krankheiten, alzheimer-krankheit und mit glycogensynthasekinase-3 assoziierten leiden
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
SE0302546D0 (sv) * 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
WO2003104222A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Bisindolyl-maleimid derivatives as kinase inhibitors

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