HU231335B1 - Szelektív hisztamin H3 receptor antagonista savaddíciós sók és eljárás előállításukra - Google Patents
Szelektív hisztamin H3 receptor antagonista savaddíciós sók és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU231335B1 HU231335B1 HUP1900193A HUP1900193A HU231335B1 HU 231335 B1 HU231335 B1 HU 231335B1 HU P1900193 A HUP1900193 A HU P1900193A HU P1900193 A HUP1900193 A HU P1900193A HU 231335 B1 HU231335 B1 HU 231335B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethanone
- piperidin
- salt
- methyl
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003382 histamine H3 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 46
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 46
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 36
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 16
- -1 1-[4-(4-{3-[(2R)-2-methyl-pyrrolidin-1-yl]-propoxy}-phenoxy)piperidin-1-yl]-ethanone dihydrobromide salt Chemical compound 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 22
- BDDVHFUUXVOMBE-QGZVFWFLSA-N 1-[4-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenoxy]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OC1CCN(C(C)=O)CC1 BDDVHFUUXVOMBE-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 7
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMXLKINHOHTCHM-UNTBIKODSA-N 1-[4-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenoxy]piperidin-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OC1CCN(C(C)=O)CC1 BMXLKINHOHTCHM-UNTBIKODSA-N 0.000 description 1
- BRUWSFUBFQYNPG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypiperidine Chemical group C1CCCCN1OC1=CC=CC=C1 BRUWSFUBFQYNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)C(=O)O PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLUYESWNVICHE-GGMCWBHBSA-N 4-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenoxy]piperidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H]1CCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OC1CCNCC1 NRLUYESWNVICHE-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940122931 Histamine H3 receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical compound [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N pitolisant Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOCCCN1CCCCC1 NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003651 pitolisant Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SZELEKTÍV HISZTAMIN H3 RECEPTOR ANTAGONISTA SAVADDÍCIÓS SÓK ÉS ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA
1. A találmány tárgya
A jelen találmány az 1. képletű l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-1 -il]-etanon
θ 1. képlet szelektív hisztamin H3 receptor antagonista hatású vegyület fizikailag és kémiailag stabil sóira és/vagy azok polimorf módosulataira és/vagy azok hidrátjaira/szolvátjaira vonatkozik, továbbá ezek előállítási eljárására, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, 15 valamint a hisztamin H3 receptorok modulációját igénylő állapotok (például Alzheimer-kór, elhízás, skizofrénia, miokardiális ischaemia, migrén, autizmus spektrumbetegség), gyógyításában és/vagy megelőzésében történő alkalmazásukra.
2. A technika állásának ismertetése
A hisztamin H3 receptor antagonistákat széles körben vizsgálták azzal a céllal, hogy olyan gyógyszereket állítsanak elő, amelyek különböző betegségek, például Alzheimer-kór, elhízás, szkizofrénia, miokardiális ischaemia, migrén, orr-dugulás, stb. kezelését lehetővé teszik (Leurs és mtsai, 2005 Nat. Rev. Drug Disc. 4: 107-120; Berlin és mtsai, 2011 J. Med. Chem.
54, 26-53). Számos vegyület ígéretes preklinikai eredményeket mutatott és klinikai fázisba lépett, olyan kórképekben, mint például a Parkinson-kórhoz kapcsolódó túlzott nappali álmosság (EDS), az obstruktív alvási apnoe, az epilepszia, a skizofrénia, a demencia és a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (Kuhne és mtsai, 2011 Exp. Opinion. Invest. Drugs 20: 1629-1648). Felmerült, hogy a hisztamin H3 receptor antagonisták/inverz agonisták az alvászavarok farmakoterápiás kezelésére is alkalmasak lehetnek (Barbier és Bradbury, 2007 βίί 30 CNS Neurol. Disord. Drug Targets 6: 31-43), eddig azonban csak egy hisztamin H3 receptor
N »™»Η&8220 antagomsta, a pitolisant (a Wakix márkanév alatt) kapott forgalombahozatali engedélyt a felnőttek kataplexiával járó vagy anélküli narkolepsziájának kezelésére (Kollb-Sielecka és mtsai,2017 Sleep Med. 33, 125-129).
A WO 2014/136075 számú bejelentés kémiailag módosítható, szelektív és gyógyszerszerü H3 antagonisták és inverz agonisták szintézisét ismerteti. Olyan fenoxi-piperidin alapvázzal rendelkező vegyületek előállítását és jellemzését írja le, melyek H3 receptorhoz nagy affinitással és nagy szelektivitással kötődnek és gyógyszerszerűek.
A WO 2014/136075 számú bejelentés tárgyát képező vegyületek közül kiemeljük az 1. képlet szerinti, 1 -[4-(4- {3 - [(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il]-etanon hidroklond sóját. A vegyület 11. példában ismertetett előállítása során 4-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin dihidroklorid sóból indultak ki. A bázis felszabadítását követően, diklórmetánban acetilkloriddal reagáltatják, majd a reakcióelegy vizes extrakciós feldolgozását követően a képződött 1. képlet szerinti bázis megszárított diklórmetános oldatát bepárolják. A nyerstermék diklórmetános oldatához feleslegben lévő sósavas etil-acetátot adnak. A kivált csapadékot szűrés után etil-acetáttal, és dietil-éterrel mosva egy kristályos terméket kapnak, az 1 -[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi}fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon hidroklorid sót.
Gyógyszerészeti készítmény fejlesztéséhez a hatóanyagokkal szembeni általános kívánalom, hogy a hatóanyag megfelelő fizikai, fizikai-kémiai és kémiai paraméterekkel rendelkezzen. Ilyen paraméter lehet például az oldhatóság, elsősorban a vízben való oldhatóság. Másik fontos tulajdonság, amelyet az ipari méretű gyártás során figyelembe kell venni, a könnyű kezelhetőség és a jó izolálhatóság, mely rendkívül fontos a gyártási eljárás gazdaságossága szempontjából. További fontos szempont, hogy a hatóanyag szilárd formában megfelelő fizikai és kémiai stabilitással rendelkezzen, például ne legyen higroszkópos, ne bomoljon számottevő mértékben. Továbbá adott só eltérő polimorf módosulatai is különböző szilárdfázisú jellemzőkel, fizikai és kémiai stabilitással rendelkezhetnek.
A gyógyszerhatóanyagok fejleszthetősége szempontjából az anyag vízmegkötő hajlama, higroszkóposságának (nedvszívó képesség) mértéke, kiemelt jelentőséggel bír, mivel a hőmérséklet mellett a környezeti páratartalom meghatározó kölcsönhatást jelent. A hatóanyagok higroszkóposságának mértéke kihatással van az anyag kezelhetőségére, <1 un n tarolására, stabilitására, formulálhatóságára, és számos egyéb minőségi jellemzőjére. A hatóanyagok higroszkópos tulajdonságainak jellemzésére, a higroszkóposság mértékének kategorizálására többféle megközelítés és módszer létezik, melyet részletesen foglal össze Newman és mtsi. tanulmánya (A. W. Newman és mtsi. 2007 J. Pharm. Sci. 97(3): 1047-1059). Az irodalomban jellemzően nem higroszkópos, kevéssé higroszkópos, közepesen 5 higroszkópos, nagyon higroszkópos, valamint elfolyósodó, míg a gyógyszerkönyvekben (European Pharmacopeia 9.0, 5.11. Character Section in Monographs) a kevéssé higroszkópos, higroszkópos, erősen higroszkópos és elfolyósodó kategóriákat alkalmazzák attól függően, hogy a vizsgálati körülmények között mekkora tömegnövekedés mérhető adott hőmérsékleten és relatív páratartalom mellett, adott idő alatt. A higroszkópos hajlam 10 vizsgálatára statikus és dinamikus mérési módszerek léteznek. A dinamikus módszerek között a gyógyszeriparban általánosan alkalmazott technika a dinamikus gőzszorpciós analízis (DVS), mely jellemzően izoterm körülmények között változó relatív páratartalom függvényében méri az anyag tömegváltozását (szorpciós és deszorpciós görbe), melyből következtethetünk a szorpciós folyamat jellegére, mechanizmusára, fázisátalakulásokra.
Hatóanyagok higroszkóposság vizsgálata szempontjából különösen fontos annak megállapítása, hogy az anyag elfolyósodásra hajlamos-e, vagyis mi az a pont, amikor a szilárd halmazállapotú anyag oldott állapotba kerül a környezeti páratartalommal kölcsönhatásban (L. J. Mauer és mtsi. 2010 Pharm. Dev. Techn. 15(6): 582-594). Az anyag elfolyósodása akkor következik be, amikor a relatív páratartalom (RH) eléri vagy meghaladja azt a kritikus 20 relatív páratartalmat (CRH), amikor a szilárd anyag felületén telített oldatnak megfelelő filmréteg alakul ki. A páratartalom további növelésével az anyag folyamatosan nedvességet köt meg, ami drasztikus tömegnövekedéshez vezet az anyag teljes beoldódásának, illetve a keletkező oldat hígulásának következtében. Az anyag akár csak kismértékű felületi elfolyósodása jelentős hatással lehet a vegyület kémia stabilitására is, hiszen jellemzően savas 25 vagy bázikus karakterű vegyületek esetében olyan mikrokörnyezet alakulhat ki, ami savra vagy lúgra érzékeny vegyületek bomlásához vezet. A kristályos hatóanyagok elfolyósodása és erős nedvszívó képessége jellemzően jó oldhatóságuk miatt következik be.
A kritikus relatív páratartalom meghatározása gravimetriás módszerrel, pl. DVS technikával 30 lehetséges, ahol a relatív páratartalmat alkalmasan megválasztott lépésekben változtatják és megfelelően hosszú időt alkalmaznak a kvázi-egyensúly beállására. A kritikus relatív páratartalom elérését követően a szorpciós görbében többé-kevésbé éles törés figyelhető meg, wt* Sí W rí amit jellemzően monoton emelkedés és jelentős tömegnövekedés követ, melynek mértéke és szorpciós görbe alakja nem hozható összefüggésbe hidrát forma kialakulásával.
3. A találmány rövid leírása
A jelen találmány tárgyát képező sók bázis formája, az 1. képlet szerinti 1-(4-(4-{3-[(2R)-2metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon, kristályos formában nem izolálható, csak olajként.
Célul tűztük ki az l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]etanon olyan szilárd formájának előállítását (só és/vagy polimorf), amely a fentebb említett szempontokból megfelelő tulajdonságokkal rendelkezik, megfelelő fizikai és kémiai stabilitást mutat, kevéssé higroszkópos, nem folyósodik el, ezáltal izolálása könnyebb jobban kezelhető, és oldhatósága is kiváló.
Az l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis hidrokloriddal alkotott savaddíciós sóinak kristályos formában történő előállítása során azt tapasztaltuk, hogy a monohidroklorid sztöchiometriával jellemzett sónak két kristályos polimorf módosulata (Form A és Form B) állítható elő. Továbbá a monohidroklorid mellett előállítható a vegyület kristályos dihidroklorid sója is.
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy az l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidinl-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid és dihidroklorid sókkal szemben az általunk újonnan előállított dihidrobromid, szulfát, oxalát, monocitrát és dicitrát sók kiemelkedően jó tulajdonságokkal rendelkeznek, kevésbé higroszkóposak, ezért könnyebben izolálhatóak, fizikai és kémiai stabilitásuk előnyösebb, továbbá oldhatóságuk is kiváló. Mindezen előnyös tulajdonságaik az általunk újonnan előállított 1 -(4-(4-{3-[(2R)-2metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid, szulfát, oxalát, monocitrát és dicitrát sókat alkalmassá teszik gyógyszerkészítmény fejlesztésére a szelektív H3 receptor modulációját célzó betegségek kezelésére.
Jelen találmány tárgya az 1-(4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid, szulfát, oxalát, monocitrát és dicitrát sói, és/vagy azok polimorf módosulatai és/vagy azok hidrátjai/szolvátjai, eljárás előállításukra, az ezeket βΐ Η Wii Sis N tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint ezek H3 receptorok modulálását igénylő állapotok (például Alzheimer-kór, elhízás, skizofrénia, miokardiális ischaemia, migrén, autizmus spektrumbetegség) gyógyításában és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
4. Ábrák rövid ismertetése
1. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid só Form A módosulat röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (6. példa).
2. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid só Form A módosulat dinamikus gőzszorpciós analízis (DVS) felvétele (6. példa).
3. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid só Form B módosulat röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (7. példa).
4. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid só Form B módosulat infravörös spektrumának (IR) felvétele (7. példa).
5. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid só Form B módosulat Raman spektrumának (Raman) felvétele (7. példa).
6. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid só Form B módosulat dinamikus gőzszorpciós analízis (DVS) felvétele (7. példa).
7. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon 20 dihidroklorid só röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (2. példa).
8. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidroklorid só termogravimetriás (TG) felvétele (2. példa).
9. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidroklorid só differenciális pásztázó kalorimetriás (DSC) felvétele (2. példa).
10. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]etanon dihidroklorid só infravörös spektrumának (IR) felvétele (2. példa).
11. ábra. 1 -[4-(4- {3-[(2R)-2-metil-pinOlidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] - etanon dihidroklorid só Raman spektrumának (Raman) felvétele (2. példa).
12. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon dihidroklorid só dinamikus gőzszorpciós analízis (DVS) felvétele (2. példa).
13. ábra. A vizsgált sók dinamikus gőzszorpciós görbéi (relatív tömegváltozás % - relatív páratartalom %) 25°C-on (a) elfolyósodó sók (b) nem elfolyósodó sók.
Η tói
Pl
14. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon monocitrát só Form A módosulat röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (17. példa).
15. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon monocitrát só Form A módosulat infravörös spektrumának (IR) felvétele (17. példa).
16. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon monocitrát só Form A módosulat Raman spektrumának (Raman) felvétele (17. példa).
17. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon monocitrát só Form B módosulat röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (18. példa).
18. ábra. 1 - [4-(4- {3 - [(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il] -propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] etanon monocitrát só Form B módosulat infravörös spektrumának (IR) felvétele (18. példa).
19. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon monocitrát só Form B módosulat Raman spektrumának (Raman) felvétele (18. példa).
20. ábra. l-[4<4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon monocitrát só dinamikus gözszorpciós analízis (DVS) felvétele (17. példa).
21. ábra. 1 -[4-(4- {3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] etanon dicitrát só röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (20. példa).
22. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon dicitrát só infravörös spektrumának (IR) felvétele (20. példa).
23. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon dicitrát só Raman spektrumának (Raman) felvétele (20. példa).
24. ábra. 1 -(4-(4- {3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] - etanon dicitrát só dinamikus gözszorpciós analízis (DVS) felvétele (20. példa).
25. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pinolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon dihidrobromid só röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (9. példa).
26. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon dihidrobromid só infravörös spektrumának (IR) felvétele (9. példa).
27. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon dihidrobromid só Raman spektrumának (Raman) felvétele (9. példa).
28. ábra. 1 - [4-(4- {3 - [(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il] -propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] - etanon dihidrobromid só dinamikus gözszorpciós analízis (DVS) felvétele (9. példa).
29. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon szulfát só röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (10. példa).
Φ rí rí π
30. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon szulfát só infravörös spektrumának (IR) felvétele (11. példa).
31. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon szulfát só Raman spektrumának (Raman) felvétele (11. példa).
32. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]etanon szulfát só dinamikus gőzszorpciós analízis (DVS) felvétele (10. példa).
33. ábra. l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon oxalát só röntgen-pordiffrakciós (XRPD) felvétele (13. példa).
34. ábra. 1 -[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-1 -il]- etanon oxalát só infravörös spektrumának (IR) felvétele (13. példa).
35. ábra. 1 -[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il]- etanon oxalát só Raman spektrumának (Raman) felvétele (13. példa).
36. ábra. 1 -[4-(4-{3 -[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] - etanon oxalát só dinamikus gőzszorpciós analízis (DVS) felvétele (13. példa).
5. A találmány részletes ismertetése
A jelen találmány tárgyát képező sók bázis formája, az 1 -[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirroIidin-1 il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon, kristályos formában nem izolálható, csak olajként. A bázis a WO 2014/136075 találmány 11. példában szereplő leírás alapján a 20 keletkező termék diklórmetános oldatának bepárlásával, vagy a hidroklorid só izolálását követően - szakember számára nyilvánvaló módon - bázisfelszabadítással nyerhető. Munkánk során előállítottuk a l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon bázis (1. példa) hidrokloriddal alkotott savaddíciós sóit kristályos formában (2-8. példa). Azt tapasztaltuk, hogy a monohidroklorid sztöchiometriával jellemzett 25 sónak két kristályos polimorf módosulata (Form A és Form B) állítható elő (4-8. példa), melyek röntgen-pordiffrakciós (XRPD) diffraktogramja, infravörös (IR) és Raman spektruma, valamint dinamikus gőzszorpciós (DVS) felvétele az 1-6. ábrán láthatók. Mindkét monohidroklorid polimorf módosulat (Form A és Form B) erősen higroszkópos, elfolyósodásra hajlamos. A 25 °C-on végzett DVS vizsgálat alapján a Form A módosulat 40 30 % relatív páratartalom felett, a Form B módosulat pedig már 30 % relatív páratartalom felett nagymértékű, folyamatos tömegnövekedést mutat a szorpciós folyamatban, amit az anyag elfolyósodása okoz.
©
További kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a monohidroklorid mellett előállítható a vegyület kristályos dihidroklorid sója (diHCl) is (2-3. példa), aminek XRPD, termogravimetriás (TG), differenciális pásztázó kalorimetriás (DSC), IR, Raman és DVS felvétele a 7-12. ábrán látható. Az l-[4-(4-{3-[(27?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)5 piperidin-l-il]-etanon vegyület egyetlen erősen bázikus centrumot (pirrolidin nitrogén) tartalmaz, mely ekvimoláris hidrokloriddal sztöchiometrikus sót képes képezni, így a dihidroklorid sztöchiometria kialakulása a vegyület sav/bázis karaktere alapján nem várható. A második moláris mennyiségű hidroklorid TG és DSC vizsgálat alapján a kristály rácsban kevésbé erősen kötődik, illékony komponensként viselkedik. A vegyület termikusán kevéssé 10 stabil, TG vizsgálat szerint illékony HC1 vesztése már szobahöfoktól is tapasztalható, de intenzívvé kb. 70-80°C-tól válik (8. ábra). DSC és mikroszkópos vizsgálat szerint ezzel a folyamattal párhuzamosan a minta kb. 100°C-tól kezdődően bomlás közben megolvad (9. ábra).
A dihidroklorid forma további hátrányos tulajdonsága, hogy erősen higroszkópos, 25 °C-on 15 végzett DVS (dinamikus gőzabszorpció) vizsgálat alapján 60% relatív páratartalom felett a szorpciós görbén jelentős mértékű monoton tömegnövekedés figyelhető meg, ami az anyag elfolyósodását mutatja (12. ábra).
Az 1 - [4-(4- {3 - [(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il] -propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] -etanon monoés dihidroklorid sóinak higroszkópos jellege számos problémát vetít előre a vegyület 20 gyógyszeripari fejleszthetősége, kezelhetősége, tárolása, stabilitása és formulálhatósága tekintetében. Megfigyeltük, hogy a hidroklorid sók már az izolálás körülményei között is képesek elfolyósodni, szűrésük és kezelhetőségük problémás. Az anyag bomlási hajlama higroszkópos jellegével is egyértelműen összefügg, mivel sav hatására nedvesség jelenlétében a vegyület dezacetileződése mehet végbe.
Ezért szükség van a l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-lil]-etanon mono- és dihidroklorid sóknál kevésbé higroszkópos, jobban kezelhető, fizikailag és kémiailag stabilabb sók előállítására.
Kísérleteink során sikerült előállítani az l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}30 fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid (9. példa), szulfát (10-12. példa), oxalát (13-14. példa), monocitrát (15-18. példa) és dicitrát (19-22. példa) sóit kristályos formában, melyek előnyösebbek a vegyület mono- és dihidroklorid sóinál, mivel kevésbé higroszkóposak (1.
Ui rí w táblázat), ezáltal könnyebben izolálhatóak és kezelhetőek, valamint stabilitásuk is lényegesen kedvezőbb (2. táblázat).
A vizsgált 1 -[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pinolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il]-etanon kristályos sók polimorf módosulatainak jellemzésére alkalmas röntgen-pordifrakciós, IR és
Raman adatokat a 3-5. táblázatok tartalmazzák.
Jelen találmány tárgya tehát az l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon gyógyászatilag elfogadható, kevésbé higroszkópos, szerves vagy szervetlen savakkal képezhető savaddíciós sói és/vagy azok polimorf módosulatai és/vagy 10 azok hidrátjai/szolvátjai. Ilyen szerves vagy szervetlen savakból képezhető savaddíciós sók például a hidrogén-bromidból, kénsavból, oxálsavból, vagy citromsavból levezethető sók.
Jelen találmány tárgya előnyösen az l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid, szulfát, oxalát, monocitrát és dicitrát sói, 15 és/vagy azok polimorf módosulatai és/vagy azok hidrátjai/szolvátjai.
Jelen találmány tárgya továbbá eljárás az l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propox^ fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon gyógyászatilag elfogadható kevésbé higroszkópos szerves vagy szervetlen savakkal képezhető savaddíciós sói, előnyösen dihidrobromid, szulfát, oxalát, monocitrát és dicitrát sói, és/vagy azok polimorf módosulatai és/vagy azok hidrátjai/szolvátjai 20 előállítására.
A jelen találmány tárgya továbbá az (l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid, szulfát, oxalát, monocitrát és dicitrát sók H3 receptorok modulálását igénylő állapotok gyógyításában és/vagy megelőzésében történő alkalmazásra.
A jelen találmány tárgya az (l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon sók alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására.
A jelen találmány tárgya továbbá olyan gyógyászati készítmény, mely az 1 - [4-(4-{3-[(2R)-2metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid, szulfát, oxalát, monocitrát és dicitrát sókat gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmazza egy vagy több 30 gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
A jelen találmány tárgya továbbá az előző paragrafusban jellemzett gyógyászati készítmény 0 H3 receptorok modulálását igénylő állapotok gyógyításában és/vagy megelőzésében, tíü E> pi Rl előnyösen autizmus spektrum betegség gyógyításában és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
A sók előállítása a bázisból például az alábbi módon történhet: a l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil5 pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázist megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, majd az elegyhez az adott savat vagy annak - l-[4-(4-{3-[(2Á)-2metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon-nál gyengébb bázissal alkotott - sóját illetve azok oldatát adjuk. Továbbá a 1 -[4-(4-{3-[(27?)-2-metil-pirrolidin-l-il]propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázist előállíthatjuk valamilyen sójából kiindulva, 10 majd a bázisfelszabadítást követően megfelelő elválasztást és/vagy oldószercserét követően, a bázis izolálása nélkül, sav hozzáadásával képezzük a kívánt sót. Szükség esetén a reakcióelegy koncentrációját betöményítéssel növeljük, szobahöfokon vagy visszahűtés után a kivált terméket szűréssel izoláljuk, szükség szerint megfelelő hőfokon szárítjuk. Szükség esetén a keletkező sót oldatából alkalmas antiszolvens adagolásával szobahőfokon vagy 15 visszahűtés után kristályosítjuk, a kivált terméket szűréssel izoláljuk, szükség szerint megfelelő hőfokon szárítjuk.
A jelen találmány tárgyát képező sók jól izolálhatok és az eljárás eredményeképpen nagy tisztaságban kinyerhetők, ami különösen értékessé teszi azokat gyógyszeripari felhasználás 20 szempontjából. A találmány megvalósítása szempontjából a monocitrát és dicitrát sók különösen előnyösek gyógyszerkészítmény előállítására, mert ebben az esetben kapjuk a legjobb minőségű és a legstabilabb terméket kiváló kitermeléssel. A monocitrát és dicitrát sók kevéssé higroszkóposak, nem folyósodnak el, fizikai és kémiai stabilitásuk, továbbá oldhatóságuk is kiváló.
Mindkét citrát só nagyobb olvadásponttal rendelkezik, mint a dihidroklorid só. A monocitrát esetében kb. 15°C-os, míg dicitrát esetében kb. 30°C-os olvadáspont növekedés tapasztalható, ami nagyobb stabilitásra utal és gyógyszerkészítmény előállítása szempontjából előnyösebb. A monocitrát só normál laboratóriumi körülmények között monohidrát formában (monocitrát 30 Form A módosulat) stabil, azonban a hőmérséklet emelésével szobahőfoktól kb. 70-90 °C-ig elveszíti gyengén kötött szerkezeti vizét, és átalakul anhidrát formába (monocitrát Form B módosulat). A leszárított minta is viszonylag hamar visszaveszi a sztöchiometrikus víztartalmát a környezet páratartalmával kölcsönhatásban. A dicitrát só anhidrát formában H tfíl G» fi rí stabil, hidrát formává nem alakul át, és fejlesztési szempontból kedvezően, kellően nagy olvadásponttal rendelkezik.
Az 1 - [4-(4- {3 - [(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il] -propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] -etanon vizsgált 5 sóinak 25°C-on mért dinamikus gőzszorpciós görbéinek (DVS) összehasonlítása a 13. ábrán látható, ami a relatív tömegváltozást (~ 0% relatív páratartalomnál meghatározott tömeghez képesti százalékos tömegváltozás) mutatja a relatív páratartalom (RH %) függvényében.
A monohidroklorid só Form A módosulat szorpciós görbéjén (2. ábra) 40% RH-ig mintegy 3% vizet köt, majd magasabb páratartalom mellett elfolyósodik (95% RH - relatív 10 tömegváltozás: 97%).
A monohidroklorid só Form B módosulat szorpciós görbéjén (6. ábra) 30% RH-ig csak 0.3% vizet köt, vélhetően felületi adszorpcióval, majd magasabb páratartalom mellett elfolyósodik (95% RH - relatív tömegváltozás: 61%).
A dihidroklorid só szorpciós görbéjén (12. ábra) 60% RH-ig mintegy 0,7% vizet köt a 15 leszárított tömeghez képest, majd magasabb páratartalom mellett elfolyósodik (70% RH-n már 17% relatív tömegnövekedést mutat, 90% RH-n a relatív tömegváltozás 63 %). A dihidroklorid só DVS mérése esetében az általános módszerleírástól eltérően a mérési ciklusban az 5% és 95% relatív páratartalomnál mérés nem történt, de ez a különbség az elfolyósodás kezdetének meghatározását (lásd alább) érdemben nem befolyásolja.
A dihidrobromid só szorpciós görbéjén (28. ábra) 70% RH-ig mintegy 6% nedvességet adszorbeál, majd magasabb páratartalom mellett elfolyósodik (95% RH — relatív tömegváltozás: 90%).
A szulfát só szorpciós görbéjén (32. ábra) 80% RH-ig mintegy 5% vizet köt meg, majd magasabb páratartalom mellett szintén elfolyósodik (95% RH - relatív tömegváltozás: 53%). 25 Az oxalát só a szorpciós görbéjén (36. ábra) a leszárított tömeghez képest a 10-50 % RH tartományban mintegy 4,7 % relatív tömegnövekedés tapasztalható, mely tömeg kb. 70 % RH-ig állandónak tűnik. Ez a tömegnövekedés monohidráthoz közeli sztöchiometriájú hidrát forma kialakulására utal. 80 % RH felett további lassú vízfelvétel kezdődik, de az oxalát só a vizsgálati körülmények között 90 % RH felett sem folyósodik el. A deszorpciós ciklusban 2030 70 % RH között 7,1-7,3 % relatív tömegnél stabilizálódik, ami dihidrát formának megfelelő sztöchiometria kialakulására utal. Az oxalát só tehát a páratartalom függvényében különböző összetételű hidrát formában stabilizálódik.
© irt éi» fi
A monocitrát só DVS felvételén (20. ábra) jól elkülöníthető a minta monohidrát (Form A) ill. anhidrát (Form B) állapota. 30% RH felett 2,6-4,3% vizet köt az anyag leszárított állapotához képest, amely érték jól közelíti a monocitrát monohidrát elméleti számított értékét (3,2%). A monohidrát formája annyira stabilnak bizonyult, hogy a monohidrát Form A módosulat a 5 deszorpció során 10% RH alatt alakul csak át az anhidrát Form B módosulattá. A monocitrát só 90 % RH felett sem folyósodott el.
A dicitrát só szorpciós görbéjén (24. ábra) 80% RH-ig 3,2% vizet köt, 90 % RH-ig 6,8 %-ot, 90 % RH felett sem folyósodott el, tömege reverzibilisen csökken a deszorpciós szakaszban. Az 1 - [4-(4- {3 - [(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il] -propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] -etanon sóinak 10 általánosan megfigyelt higroszkópos jellege többek között összefüggésben áll a sók jó oldhatóságával. Szimulált gyomomedvben (SGF pepszin nélkül, pH=1.3) a dihidroklorid só oldhatósága nagyobb, mint 59 mM, a monocitrát só oldhatósága nagyobb, mint 44 mM, a dicitrát só oldhatósága 469 mM.
Az egyes sók elfolyósodási hajlamát a kritikus relatív páratartalom (CRH) értékkel jellemezzük (1. táblázat), amit DVS vizsgálattal 25 °C-on izoterm körülmények között, az alábbi mérési paraméter beállítások mellett mért szorpciós görbék alapján határoztunk meg az alábbiak szerint.
A szorpciós görbe 10-90 % RH közötti szakaszán képeztük a szorpciós görbe deriváltját úgy, 20 hogy meghatároztuk 10 % RH változásra vonatkoztatott relatív tömegváltozások különbségeit:
Ám = m2-mi ahol mi és m2 a szorpciós görbe adott RHi és RH2 relatív páratartalom százalékos értékéhez tartozó kvázi egyensúlyi relatív tömegváltozás (~ 0% relatív páratartalomnál meghatározott 25 tömeghez képesti százalékos tömegváltozás), és
ÁRH = RH2-RHi = 10
Amennyiben az adott szorpciós lépcsőben Ám/ÁRH > 0,5, úgy az RHi értéket tekintettük az anyag fizikai stabilitásának végpontját jelző kritikus relatív páratartalom (CRH) értékének. Az így meghatározott érték jó egyezést mutat a szorpciós görbén vizuálisan megfigyelhető 30 jelentős, monoton tömegnövekedés kezdetével. A kritikus relatív páratartalom értéke felett már az anyag elfolyósodásának folyamata határozza meg a szorpciós görbén tapasztalt tömegnövekedést.
H
M'l ©
rí
1. táblázat. A vizsgált sók elfolyósodását jellemző kritikus relatív páratartalom (CRH) és Am/ARH értékek 25 °C-on végzett DVS vizsgálat alapján.
| Só | monoHCl Form B Form A | diHCl | diHBr | szulfát | oxalát | mono citrát | dicitrát | |
| CRH | 30% | 40% | 60% | 70% | 80% | nem elfolyó sodó | nem elfolyó sodó | nem elfolyós odó |
| RHi | Am/ARH | |||||||
| 0% | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 10% | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,0 |
| 20% | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,1 | 0,2 | 0,0 |
| 30% | 0,6 | 0,3 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,2 | 0,1 | 0,0 |
| 40% | 0,7 | 1,1 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,0 |
| 50% | 0,4 | 0,5 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 60% | 0,6 | 0,6 | 1,7 | 0,3 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 70% | 0,9 | 1,1 | 2,4 | 3,1 | 0,1 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 80% | 1,5 | 2,6 | 2,1 | 3,3 | 1,6 | 0,1 | 0,0 | 0,1 |
Megállapítható, hogy a monohidroklorid sókhoz képest a diHBr, szulfát sók jelentősen nagyobb kritikus relatív páratartalom felett kezdenek elfolyódosni, ami nagyobb fizikai stabilitásukkal összefüggő csökkent higroszkópos hajlamot bizonyít. Meglepő módon az oxalát, a monocitrát és dicitrát sók a DVS vizsgálat körülményei között nem folyósodnak el, fizikailag a legstabilabbak.
A környezeti páratartalommal szembeni megnövekedett stabilitás előnyös a hatóanyag hosszabb távú fizikai és kémiai stabilitása szempontjából. A csökkent higroszkópos jelleg és az ezzel összefüggésben megmutatkozó nagyobb kémiai stabilitás közötti összefüggést a legelőnyösebb citrát sók esetében mutatjuk be a dihidrokloriddal való összehasonlításban.
A 2. táblázatban feltüntettük a dihidroklorid, a monocitrát és a dicitrát sók 10 napos szilárd terheléses stabilitásvizsgálatának HPLC tisztaságvizsgálati eredményeit. Az eredményekből egyértelműen megállapítható, hogy a dihidroklorid só hő hatására kismértékben, míg hő és páratartalom együttes hatására számottevően bomlik. Ezzel szemben a monocitrát és dicitrát 20 sók fenti körülmények között stabilak, jelentős mértékben előnyösebbek.
<1 el
Ml g» rí
2. táblázat. 10 napos szilárd terheléses stabilitásvizsgálat HPLC tisztaságvizsgálati eredmények a dihidroklorid, monocitrát és dicitrát sók esetében
| Körülmény | |||||
| Tárolási körülmény | kiindulási minta | 40 °C, 75%RH | 50°C, 75%RH | 50°C | 75°C |
| nyitott üveg | nyitott üveg | zárt üveg | zárt üveg | ||
| Sóforma | Összes szennyezés (terület%) | ||||
| dihidroklorid | 0,85% | 59,56% | 51,32% | 0,98% | 1,50% |
| monocitrát | 0,19% | 0,19% | 0,19% | 0,20% | 0,19% |
| dicitrát | 0,23% | 0,24% | 0,25% | 0,23% | 0,24 % |
3. táblázat. Az l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]- etanon kristályos sói és polimorf módosulatai mért röntgen-pordifrakciós jellemzői ______________dihidroklorid______
Csúcspozíció d-távolság Rel. int.
I^Th-l IÁI I%1
| 2,8 | 31,5 | 20 |
| 14,2 | 6,3 | 6 |
| 15,2 | 5,8 | 98 |
| 15,8 | 5,6 | 67 |
| 16,8 | 5,3 | 57 |
| 17,0 | 5,2 | 36 |
| 17,7 | 5,0 | 9 |
| 18,8 | 4,7 | 12 |
| 19,7 | 4,5 | 7 |
| 20,3 | 4,4 | 15 |
| 22,0 | 4,0 | 37 |
| 25,6 | 3,5 | 100 |
| 26,1 | 3,4 | 15 |
| 28,7 | 3,1 | 19 |
| 30,7 | 2,9 | 9 |
| 31,2 | 2,9 | 11 |
| monohidroklorid Form A módosulat | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| [°2Th.J | [A] | [%1 |
| 6,0 | 14,7 | 15 |
| 12,1 | 7,3 | 13 |
| 14,4 | 6,2 | 9 |
| 15,0 | 5,9 | 9 |
| 15,3 | 5,8 | 44 |
| 16,1 | 5,5 | 100 |
| 16,7 | 5,3 | 31 |
| 17,6 | 5,0 | 8 |
SI © Η irt fi fi
| 18,1 | 4,9 | 10 |
| 18,6 | 4,8 | 39 |
| 19,2 | 4,6 | 39 |
| 20,8 | 4,3 | 52 |
| 21,2 | 4,2 | 16 |
| 21,5 | 4,1 | 13 |
| 22,5 | 4,0 | 29 |
| 22,6 | 3,9 | 24 |
| 23,0 | 3,9 | 11 |
| 24,0 | 3,7 | 26 |
| 25,5 | 3,5 | 12 |
| 25,7 | 3,5 | 15 |
| 27,0 | 3,3 | 24 |
| 27,7 | 3,2 | 19 |
| 30,2 | 3,0 | 8 |
| 30,9 | 2,9 | 7 |
| monohidroklorid Form B módosulat | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| f°2Th.J | [A] | Í%1 |
| 15,3 | 5,8 | 91 |
| 15,6 | 5,7 | 50 |
| 16,0 | 5,5 | 100 |
| 16,3 | 5,5 | 47 |
| 16,8 | 5,3 | 42 |
| 17,3 | 5,1 | 20 |
| 17,9 | 5,0 | 21 |
| 18,1 | 4,9 | 25 |
| 20,0 | 4,4 | 20 |
| 21,3 | 4,2 | 49 |
| 22,1 | 4,0 | 8 |
| 23,3 | 3,8 | 8 |
| 24,5 | 3,6 | 10 |
| 25,9 | 3,4 | 71 |
| 27,0 | 3,3 | 12 |
| 27,7 | 3,2 | 13 |
| 28,1 | 3,2 | 7 |
| 28,5 | 3,1 | 11 |
| 30,0 | 3,0 | 6 |
| 30,6 | 2,9 | 9 |
| dicitrát | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| [°2Th.| | [A] | [%] |
| 10,1 | 8,7 | 40 |
| 12,0 | 7,4 | 100 |
| 12,8 | 6,9 | 39 |
9, Ff, Ül ©I
| 14,1 | 6,3 | 28 |
| 15,9 | 5,6 | 24 |
| 16,8 | 5,3 | 12 |
| 17,1 | 5,2 | 32 |
| 17,9 | 5,0 | 11 |
| 18,2 | 4,9 | 17 |
| 19,0 | 4,7 | 58 |
| 19,3 | 4,6 | 45 |
| 19,6 | 4,5 | 52 |
| 20,2 | 4,4 | 13 |
| 20,5 | 4,3 | 66 |
| 21,1 | 4,2 | 21 |
| 22,1 | 4,0 | 8 |
| 22,8 | 3,9 | 41 |
| 23,5 | 3,8 | 16 |
| 24,1 | 3,7 | 11 |
| 25,9 | 3,4 | 9 |
| 26,2 | 3,4 | 13 |
| 27,0 | 3,3 | 15 |
| 27,4 | 3,3 | 11 |
| 28,8 | 3,1 | 8 |
| 30,4 | 2,9 | 8 |
| monocitrát Form A | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| [°2Th.l | [A] | [%] |
| 3,4 | 26,2 | 14 |
| 9,4 | 9,4 | 35 |
| 10,2 | 8,7 | 6 |
| 11,1 | 8,0 | 54 |
| 11,8 | 7,5 | 12 |
| 12,1 | 7,3 | 23 |
| 13,5 | 6,6 | 59 |
| 15,9 | 5,6 | 20 |
| 16,2 | 5,5 | 13 |
| 16,6 | 5,3 | 25 |
| 18,0 | 4,9 | 47 |
| 18,8 | 4,7 | 32 |
| 19,5 | 4,5 | 100 |
| 19,8 | 4,5 | 82 |
| 20,3 | 4,4 | 34 |
| 21,5 | 4,1 | 58 |
| 22,3 | 4,0 | 8 |
| 24,3 | 3,7 | 22 |
| 24,6 | 3,6 | 22 |
| 25,8 | 3,5 | 18 |
βί rí Ui Sírt rt
| 26,5 | 3,4 | 8 |
| 26,6 | 3,3 | 10 |
| 27,9 | 3,2 | 12 |
| 30,3 | 3,0 | 15 |
| 32,3 | 2,8 | 11 |
| ______33,4 | 2,7 | 8 |
| __________monocitrát Form B | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| [°2Th.] | [A] | [%] |
| 3,4 | 25,5 | 18 |
| 9,5 | 9,3 | 27 |
| 10,4 | 8,5 | 7 |
| 11,3 | 7,8 | 38 |
| 11,9 | 7,5 | 14 |
| 12,2 | 7,2 | 11 |
| 13,4 | 6,6 | 12 |
| 13,7 | 6,4 | 28 |
| 14,0 | 6,3 | 28 |
| 15,5 | 5,7 | 13 |
| 15,8 | 5,6 | 17 |
| 16,4 | 5,4 | 20 |
| 17,8 | 5,0 | 32 |
| 18,1 | 4,9 | 13 |
| 19,1 | 4,7 | 100 |
| 19,5 | 4,6 | 27 |
| 19,9 | 4,5 | 35 |
| 20,4 | 4,3 | 48 |
| 21,0 | 4,2 | 7 |
| 21,9 | 4,1 | 10 |
| 22,3 | 4,0 | 38 |
| 22,7 | 3,9 | 12 |
| 24,4 | 3,6 | 20 |
| 25,1 | 3,6 | 17 |
| 26,0 | 3,4 | 17 |
| 28,3 | 3,2 | 10 |
| 31,2 | 2,9 | 8 |
| 32,4 | 2,8 | 5 |
| ________ dihidrobromid | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| [°2Th.] | [A] | í%] |
| 2,8 | 31,6 | 18 |
| 5,6 | 15,7 | 17 |
| 8,4 | 10,5 | 8 |
| 11,3 | 7,8 | 24 |
| 14,1 | 6,3 | 7 |
<Ί
Uli
Ér
W
W
| 14,9 | 6,0 | 23 |
| 15,4 | 5,8 | 17 |
| 16,4 | 5,4 | 33 |
| 16,7 | 5,3 | 63 |
| 17,0 | 5,2 | 100 |
| 17,7 | 5,0 | 17 |
| 19,5 | 4,5 | 9 |
| 20,2 | 4,4 | 22 |
| 21,6 | 4,1 | 7 |
| 22,0 | 4,0 | 33 |
| 23,7 | 3,8 | 11 |
| 24,7 | 3,6 | 88 |
| 26,0 | 3,4 | 35 |
| 27,2 | 3,3 | 7 |
| 28,5 | 3,1 | 38 |
| 29,0 | 3,1 | 10 |
| 29,9 | 3,0 | 21 |
| 30,4 | 2,9 | 7 |
| 31,0 | 2,9 | 11 |
| 32,1 | 2,8 | 7 |
| oxalát | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| [°2Th.J | [A] | [%] |
| 4,1 | 21,4 | 8 |
| 8,5 | 10,4 | 44 |
| 9,3 | 9,5 | 11 |
| 14,6 | 6,1 | 13 |
| 14,8 | 6,0 | 23 |
| 15,4 | 5,8 | 30 |
| 16,5 | 5,4 | 24 |
| 16,6 | 5,3 | 22 |
| 17,4 | 5,1 | 30 |
| 18,7 | 4,7 | 13 |
| 20,8 | 4,3 | 100 |
| 21,6 | 4,1 | 12 |
| 22,3 | 4,0 | 29 |
| 22,5 | 3,9 | 50 |
| 23,6 | 3,8 | 23 |
| 26,7 | 3,3 | 14 |
| 27,4 | 3,3 | 14 |
| 29,0 | 3,1 | 37 |
| 37,0 | 2,4 | 8 |
| szulfát | ||
| Csúcspozíció | d-távolság | Rel. int. |
| [°2Th.] | [A] | [%] |
Ίΐ Cft e*
Ρί
Pi
| 7,8 | 11,4 | 5 |
| 11,4 | 7,7 | 8 |
| 11,7 | 7,6 | 10 |
| 12,6 | 7,0 | 6 |
| 13,4 | 6,6 | 3 |
| 14,2 | 6,2 | 2 |
| 14,7 | 6,0 | 6 |
| 15,6 | 5,7 | 19 |
| 16,1 | 5,5 | 3 |
| 16,5 | 5,4 | 18 |
| 17,1 | 5,2 | 9 |
| 17,7 | 5,0 | 9 |
| 18,0 | 4,9 | 37 |
| 18,5 | 4,8 | 77 |
| 19,6 | 4,5 | 40 |
| 19,9 | 4,5 | 55 |
| 21,0 | 4,2 | 5 |
| 21,6 | 4,1 | 3 |
| 22,5 | 4,0 | 11 |
| 22,9 | 3,9 | 100 |
| 23,9 | 3,7 | 9 |
| 24,4 | 3,6 | 4 |
| 25,2 | 3,5 | 12 |
| 25,5 | 3,5 | 8 |
| 27,5 | 3,2 | 13 |
| 28,3 | 3,2 | 12 |
| 28,7 | 3,1 | 4 |
| 30,4 | 2,9 | 3 |
| 32,8 | 2,7 | 3 |
4. táblázat. Az l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]etanon kristályos sói és polimorf módosulatai IR spektrumaiban mért jellemző csúcsok
| Csúcsok | Dicitrát | Monocitrát Form A | Monocitrát Form B | Oxalát | Szulfát | diHCl | HC1 Form B | diHBr |
| 1 | 3523 | 3466 | 2962 | 3431 | 3389 | 3364 | 3429 | 3419 |
| 2 | 3038 | 3011 | 2872 | 2938 | 2955 | 3044 | 2953 | 3043 |
| 3 | 2951 | 2962 | 1732 | 2881 | 2615 | 2959 | 2695 | 2958 |
| 4 | 2521 | 2859 | 1637 | 2513 | 2513 | 2931 | 1621 | 2930 |
| 5 | 1966 | 1731 | 1595 | 1987 | 1590 | 2903 | 1507 | 2901 |
| 6 | 1727 | 1618 | 1508 | 1706 | 1507 | 2874 | 1456 | 2843 |
| 7 | 1687 | 1594 | 1477 | 1693 | 1487 | 2604 | 1392 | 2614 |
| 8 | 1587 | 1507 | 1452 | 1624 | 1453 | 2519 | 1366 | 2520 |
| 9 | 1507 | 1479 | 1398 | 1507 | 1374 | 2184 | 1271 | 1840 |
| 10 | 1489 | 1454 | 1367 | 1470 | 1360 | 1773 | 1218 | 1685 |
| 11 | 1475 | 1394 | 1316 | 1455 | 1269 | 1682 | 1131 | 1616 |
| 12 | 1426 | 1318 | 1288 | 1367 | 1220 | 1616 | 1118 | 1508 |
| 13 | 1394 | 1285 | 1271 | 1220 | 1112 | 1508 | 1038 | 1469 |
| 14 | 1358 | 1270 | 1217 | 1134 | 1044 | 1468 | 998 | 1441 |
| 15 | 1315 | 1217 | 1172 | 1044 | 1010 | 1441 | 970 | 1413 |
| 16 | 1276 | 1175 | 1131 | 1008 | 975 | 1422 | 829 | 1337 |
| 17 | 1216 | 1133 | 1068 | 976 | 924 | 1337 | 781 | 1284 |
| 18 | 1130 | 1043 | 1043 | 948 | 855 | 1285 | 748 | 1232 |
| 19 | 1116 | 1004 | 1000 | 832 | 816 | 1232 | 595 | 1133 |
| 20 | 1062 | 974 | 975 | 805 | 777 | 1162 | 527 | 1117 |
| 21 | 1030 | 937 | 951 | 752 | 722 | 1118 | 1091 | |
| 22 | 1000 | 908 | 908 | 722 | 646 | 1092 | 1074 | |
| 23 | 962 | 847 | 818 | 648 | 624 | 1075 | 1053 | |
| 24 | 948 | 806 | 746 | 593 | 591 | 1053 | 1033 | |
| 25 | 933 | 771 | 664 | 478 | 516 | 1030 | 1005 | |
| 26 | 872 | 746 | 601 | 448 | 1006 | 938 | ||
| 27 | 825 | 665 | 521 | 436 | 975 * | 949 | ||
| 28 | 805 | 601 | 489 | 939 | 938 | |||
| 29 | 782 | 535 | 434 | 918 | 817 | |||
| 30 | 736 | 488 | 897 | 755 | ||||
| 31 | 695 | 434 | 818 | 718 | ||||
| 32 | 661 | 754 | 670 | |||||
| 33 | 606 | 722 | 584 | |||||
| 34 | 588 % | 671 | 571 | |||||
| 35 | 497 | 576 | 516 | |||||
| 36 37 | 477 443 % | ÉH | 516 496 | 495 |
Wh sít rí
5. táblázat. Az l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pi^olidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]etanon kristályos sói és polimorf módosulatai Raman spektrumaiban mért jellemző csúcsok '^si iH tf!
w ri
| Csúcsok | Dicitrát | Monocitrát Form A | Monocitrát Form B | Oxalát | Szulfát | diHCl | HCI Form B | diHBr |
| 1 | 3070 | 3065 | 3086 | 3077 | 3076 | 3073 | 3074 | 3072 |
| 2 | 3011 | 3012 | 3011 | 3033 | 3059 | 3048 | 3051 | 3045 |
| 3 | 2971 | 2979 | 2982 | 2984 | 2992 | 3023 | 2981 | 3022 |
| 4 | 2933 | 2961 | 2961 | 2935 | 2935 | 2958 | 2932 | 2983 |
| 5 | 1719 | 2931 | 2930 | 2883 | 2907 | 2935 | 2875 | 2958 |
| 6 | 1611 | 2905 | 2881 | 2757 | 2893 | 2878 | 2767 | 2935 |
| 7 | 1585 | 2888 | 2853 | 1733 | 1613 | 2766 | 1615 | 2902 |
| 8 | 1489 | 2849 | 1718 | 1707 | 1584 | 1662 | 1583 | 2876 |
| 9 | 1457 | 1715 | 1628 | 1611 | 1487 | 1614 | 1469 | 1687 |
| 10 | 1394 | 1618 | 1615 | 1477 | 1453 | 1583 | 1442 | 1613 |
| 11 | 1274 | 1603 | 1586 | 1443 | 1378 | 1468 | 1362 | 1583 |
| 12 | 1256 | 1585 | 1476 | 1364 | 1360 | 1442 | 1311 | 1469 |
| 13 | 1191 | 1480 | 1454 | 1305 | 1304 | 1325 | 1257 | 1442 |
| 14 | 1158 | 1457 | 1365 | 1268 | 1257 | 1312 | 1164 | 1265 |
| 15 | 1132 | 1438 | 1307 | 1246 | 1172 | 1266 | 1133 | 1198 |
| 16 | 1053 | 1370 | 1251 | 1203 | 1152 | 1198 | 1095 | 1164 |
| 17 | 1031 | 1304 | 1169 | 1178 | 1133 | 1163 | 1041 | 1034 |
| 18 | 1000 | 1283 | 1134 | 1157 | 1106 | 1093 | 1005 | 910 |
| 19 | 936 | 1252 | 1043 | 1137 | 1053 | 1068 | 910 | 852 |
| 20 | 910 | 1242 | 999 | 1108 | 1011 | 1034 | 886 | 843 |
| 21 | 854 | 1169 | 930 | 1068 | 961 | 911 | 853 | 719 |
| 22 | 782 | 1134 | 857 | 1044 | 926 | 853 | 837 | 671 |
| 23 | 720 | 1053 | 718 | 1009 | 854 | 809 | 724 | 638 |
| 24 | 660 | 1039 | 665 | 981 | 821 | 722 | 668 | 519 |
| 25 | 640 | 1006 | 647 | 958 | 792 | 706 | 638 | 378 |
| 26 | 607 | 950 | 602 | 928 | 723 | 672 | 518 | 319 |
| 27 | 516 | 935 | 513 | 858 | 706 | 638 | 464 | 261 |
| 28 | 460 | 859 | 380 | 842 | 644 | 517 | 413 | |
| 29 | 371 | 840 | 308 | 807 | 625 | 496 | 378 | |
| 30 | 314 | 804 | 253 | 745 | 581 | 466 | ||
| 31 | 257 | 722 | 725 | 519 | 418 | |||
| 32 % | 665 | 708 | 482 | 379 | ||||
| 33 | 642 | 648 | 469 | 299 | ||||
| 34 % | 619 | 621 | 420 | |||||
| 35 | 515 | 514 | 381 | |||||
| 36 | 470 | 489 | ||||||
| 37 | 389 | 456 | ||||||
| 38 | 309 | 428 | ||||||
| 39 | 265 | 382 g | ||||||
| 40 | 329 | |||||||
| 41 | 298 | |||||||
| 42 % | 222 |
A szilárdfázisú analitikai vizsgálatoknál az alábbi kísérleti körülményeket alkalmaztuk:
Az FT-IR spektroszkópiai mérések paraméterei:
| Készülék: | Thermo-Nicolet 6700 |
| Fázis: | KBr pasztilla |
| Spektrális felbontás: | 4 cm’1 |
| Detektor: | DTGS |
| Beamsplitter: | XT-KBr |
| Tükörmozgatási sebesség: | 0,6329 |
| Scan-szám: | 100 |
Az FT-Raman spektroszkópiai mérések paraméterei:
| Készülék: | Thermo-Nicolet NXR9650 |
| Méréstartomány: | 3500 - 200 cm'1 |
| Spektrális felbontás: | 4 cm'1 |
| Detektor: | Ge |
| Beamsplitter: | CaF2 |
| Tükörmozgatási sebesség: | 0,1581 |
| Scan-szám: | 256 |
| Lézer teljesítmény: | 500 mW |
A röntgen-pordiffrakciós vizsgálat paraméterei:
| Készülék: | PANanalytical X’Pert PRO MPD |
| Sugárzás Gyorsítófeszültség: | CuKa 40 kV |
| Anódáram: | 40 mA |
| Goniométer: | PW3050/60 |
| Felvételi sebesség: | 0,0305 °/s |
| Lépésköz: | 0,0131 ° |
| Mintatartó: | PW1818/25 & 40 (transzmissziós mintatartó, a minta |
| fóliák között) | |
| Mintatartó forgató: Mintatartó forgási sebessége: | PW3064/60 (reflexiós/transzmissziós forgató) 1 fordulat/s |
| Detektor: A 20 mérés bizonytalansága: | PIXcel (PW3018/00) ±0,2° |
A TG mérés paraméterei:
| Készülék: Fűtési sebesség: | TA Instruments TGA Q5000 vagy Discovery TGA 5500 10°C/min |
| A minta tömege: | ~ 5 - 10 mg |
| Atmoszféra: | 60 ml/min N2 |
A DSC mérés paraméterei:
Készülék:
Fűtési sebesség:
TA Instruments DSC QI000 vagy Discovery DSC 2500 10°C/min
A minta tömege: Tégely típusa: Atmoszféra:
~1 -2 mg nyitott A1 tégely 50 ml/min N2
DVS mérés paraméterei:
Készülék:
dm/dt kritérium:
Idő limit max. / min.:
Hőmérséklet:
Ciklus:
Gázáram:
Oldószer:
SMS DVS Advantage 1
0,002 %/min
360 min /10 min °C
0-5-10-20-30-40-50-60-70-80-90-95-90-80-70-60-5040-30-20-10-5-0 %RH
150 ml/min N2 víz rí
Ml β*
W ©
fi w
Gyógyszerkészítmények
A találmány tárgya szerinti sók bármilyen, gyógyszerészetileg megfelelő módon adagolhatóak, például orálisan, parenterálisan, szájüreg nyálkahártyán keresztül, nyelv alatt, orr nyálkahártyán keresztül, rektálisan vagy bőrön át, értelemszerűen a gyógyszerkészítmény 5 formulájának megfelelően. A terápiásán hatékony dózis értéke: 0,01 és 40 mg /nap.
Az alábbi kiszerelési példák a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szemléltetik. A jelen találmány azonban nem korlátozódik ezen készítményekre.
| A) Orális szilárd gyógyszerforma | |
| Tabletta | |
| Hatóanyag(ok) | 0,005 - 90% |
| Töltőanyag | 1 - 99,9% |
| Kötőanyag | 0 - 20% |
| Dezintegráns | 0 - 20% |
| Lubrikáns | 0-10% |
| Egyéb speciális segédanyag(ok) | 0 - 50% |
| B) Parenterális gyógyszrforma | |
| Intravénás injekció | |
| Hatóanyag(ok) | 0,001 -50% |
| Oldószer | 10-99,9% |
| Koszolvens | 0 - 99,9% |
| Izotonizáló szer | 0 - 50% |
| Puffer | q.s. |
| C) Egyéb gyógyszerforma | |
| Kúp | |
| Hatóanyag(ok) | 0,0003 - 50% |
| Vivőanyag | 1 - 99,9% |
| Felületaktív anyagok | 0 - 20% |
| Lubrikáns | 0 - 20% |
| Tartósítószer | q.s. |
ifi él ei © ΓΙ W
Példák
A találmányt az alábbi referencia és kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét azokra korlátoznánk.
Referencia példák
1. példa
L·Γ4-(4-{3-Γ(2R)-2-metil-piπolidin-l-ill-propoxi)-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon
A WO 2014/136075 találmány 11. példája szerint állított l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidinl-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon hidroklorid sóból 40 g-ot feloldunk 480 ml 10 diklórmetánban 0-5°C-on, majd hozzá adagolunk 168 ml 1M NaOH vizes oldatát. 10 perces keverést követően a vizes és szerves fázist elválasztjuk, majd a szerves fázist 2 x 120 ml ioncserélt vízzel mossuk, szárítjuk 25 g Na-szulfáttal és szűrjük. Vákuumban olajra pároljuk az oldatot. Bepárlási maradék: 32,8 g olaj.
2. példa l-[4-(4-{3-IY2R)-2-metil-pinOlidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidm-l-ilí-etanon dihidroklorid só
2,0 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázist (5,55 mmol) feloldunk 20 ml acetonban szobahőfokon. 0-5°C-ra hütjük az elegyet és 20 hozzácsepegtetünk 0,8 ml >37%-os sósavoldatot. 30 perc kevertetés 0-5°C-on, majd a kristályokat szűrjük, 1,5 ml hideg acetonnal fedjük a terméket, szobahőfokon szárítjuk. Fehér kristályos anyag. Kitermelés: 1,7 g.
3. példa
1 rf4-(4- {3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -ill-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -íl1-etanon dihidroklorid só
0,548 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázist feloldunk szobahőfokon 1,1 ml izopropanolban. A bázis oldatához lassan csepegtetve szobahőfokon hozzáadunk 0,391 g 30 %-os sósavas izopropanolt. A kivált sűrű szuszpenziót 30 szűrjük, majd 2 órát vákuumban, nitrogén áram mellett szárítjuk 40 °C-on. Kitermelés: 0,42g.
4. példa
1-(4-(4- {3-((2Rj-2-metil-pirrolidin-1 -il1-propoxi) -fenoxij-piperidin-1 -il1-etanon monohidroklorid só Form A módosulata
Bemérünk 11,831 mg l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-lil]-etanon dihidroklorid sót platina tégelybe és TA Instruments TGA Q50 készülékben 1 mól HC1 távozásáig hőkezelőjük az alábbi program szerint:
1. Fűtés 90 °C-ig 10 °C/min fűtési sebességgel
2. Hőn tartás 90 °C-on 103,7 percig
3. Fűtés 95 °C-ig 10 °C/min fűtési sebességgel
4. Hőn tartás 95 °C-on 12,9 percig
5. Fűtés 100 °C-ig 10 °C/min fűtési sebességgel
6. Hőn tartás 100 °C-on 180 percig
5. példa
1-(4-(4- (3-((2Rj-2-metil-pirrolidin-1 -ill-propoxi) -fenoxij-piperidin-1 -ill-etanon monohidroklorid só Form A módosulata
0,2 g 1-(4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxij-piperidin-1 -il]-etanon dihidroklorid sóhoz 0,4 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot (97,5 mg NaHCCh/l ml
H2O) adunk. Az alkalmazott ekvimoláris bázissal az oldat pezsgése mellett felszabadítottunk 1 mól HCl-t. Az oldathoz 1 ml 1,4-dioxánt adunk, majd bepárlást követően olajat kapunk. 2030 mg olajat 0,5 ml metil-etil-ketonban elkeverünk, átszűrjük, majd 0,5 ml diizopropil-éterrel kicsapjuk, amikor is olajos kiválás tapasztalunk. Oltjuk a 4. példában termikus úton előállított 25 l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pinOlidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monohidroklorid sóval. Kristályosodást követően a terméket szűrjük, szobahőfokon szárítjuk. Kitermelés: 27 mg.
6. példa
1-(4-(4- f 3 -((2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxij-piperidin-1 -il1-etanon monohidroklorid só Form A módosulata
0,1 g l-(4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pinOlidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon
Wí e* cm
FÍ rí dihidroklorid sót feloldunk 0,2 ml ioncserélt vízben és hozzáadagolunk 0,2 ml (97,5 mg NaHCCh/l ml H2O) vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot. A kapott oldatot visszapároljuk 50 °C-on és 70 mbar-on, majd 5 ml metil-etil-ketonban oldjuk, szűrjük, és átmossuk 1 ml metil-etil-ketonnal. Az oldathoz 11,5 ml diizopropil-étert adagolunk és a 4. példa termékével 5 oltjuk, olajos kiválás tapasztalunk. Szárazra pároljuk az oldatot, a „maradékot” feloldjuk 1 ml dimetil-formamidban és 15 ml metil-terc-butil-étert adagolunk hozzá, majd oltjuk az 5. példa termékével. Másnap szűréssel izoláljuk a kivált kristályos terméket. Kitermelés: 25 mg.
7. példa
-[4-(4- {3 - r(2R)-2-metil-ninolidin-1 -il]-nropoxi} -fenoxij-piperidin-1 -ill-etanon monohidroklorid só Form B módosulata
2,0 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázist 15 feloldunk 20 ml acetonban szobahőfokon. 0-5°C-ra hűtjük az elegyet és hozzácsepegtetünk
0,4 ml >37%-os sósavoldatot. 30 perc kevertetés 0-5°C-on, majd 40 °C-os vízfürdőn vákuumban tömegállandóságig pároljuk. Ezután 2x30ml toluolt párolunk le róla. Fehér kristályos anyag. Kitermelés: 1,5 g.
8. példa l-r4-(4-{3-r(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il1-propoxi}-fenoxi)-pineridin-l-il1-etanon hidroklorid só Form B módosulata
0,548 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázist feloldunk szobahőfokon 0,55 ml metil-terc-butil-éterben. A bázis oldatához lassan 25 csepegtetve szobahőfokon hozzáadunk 0,18 g 30%-os sósavas izopropanolt. A kezdetben kétfázisú elegy kevertetés hatására elegyedik, majd sűrű kristályos szuszpenzióvá alakul. A kivált szuszpenziót szűrjük, majd 2 órát vákuumban, nitrogén áram mellett szárítjuk 40 °Con. Kitermelés: 0,33 g.
«ί ri Ui Sí Μ Μ
Kiviteli példák
9. példa 5 H4-í4-{3-r(2R)-2-metil-pirrolidin-l-ill-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon dihidrobromid só
0,53 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázist feloldunk szobahőfokon 5 ml etil-acetátban, majd 0,8 ml hidrogénbromiddal telített 10 ecetsavas oldatot adagolva megképezzük a sót. Szűrés után mossuk 2 x 1 ml hidrogénbromiddal telített ecetsavas oldattal. A leszárított termék tömege 0,65 g.
10. példa 15 l.-r4-(4-{3-r(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il1-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon szulfát só
0,1 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis olajat feloldunk 9 ml acetonban szobahőfokon, majd 0,125 ml 20,4% H2SO4 oldatot adunk hozzá lassan csepegtetve. A keletkezett oldat először opálosodik, majd kristályos 20 szuszpenziót kapunk, amit 2 órát szobahőfokon kevertetünk. A kapott terméket szűrjük, 2x0,5 ml acetonnal mossuk. Vákuumban nitrogén áram mellett 40 °C-on szárítjuk 2 órát. Kitermelés: 0,08g
11. példa
-r4-(4-{3-r(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -il1-propoxi)-fenoxi)-piperidin-l -ilj-etanon szulfát só
0,99 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis olajat feloldunk 20 ml acetonban, amihez 1,3 ml 18,4% H2SO4 oldathoz adagolunk. Oltjuk a 30 10. példa termékével (0,05 ml víz hozzáadása mellett). A terméket 20 ml acetonnal csapjuk ki, fél órát kevertetjük, majd szűrjük, mossuk és N2 alatt 40°C-on szárítjuk. Kitermelés: 0,814 g. A termék olvadáspontja (DSC csúcsmaximum alapján): 79,5 °C.
12. példa b[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1 -ill-propoxi}-fenoxi)-piperidin-1 -il1-etanon szulfát só
1,008 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis olajat elkeverünk 0,935 ml 3M H2SO4 oldattal, további 15 percig kevertetjük. 20 ml acetont adagolunk hozzá és oltjuk a 11. példa termékével, majd tovább kevertetjük szobahőfokon egy éjszakán át. Szűrjük, nitrogén áram alatt szárítjuk 40°C-on tömegállandóságig. A termék olvadáspontja (DSC csúcsmaximum alapján): 79,3°C.
13. példa l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi)-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon oxalát só
0,1 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis olajat feloldunk 0,1 ml acetonban szobahöfokon, amihez 0,055 g oxálsav 0,5 ml acetonnal készült oldatát adagoljuk. A terméket 0,3 ml etil-acetáttal csapjuk ki. Szűrjük, majd szárítjuk nitrogén alatt tömegállandóságig.
14. példa
D£4-(4-{3-r(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il1-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon oxalát só
0,5 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis 25 olajat feloldunk 0,5 ml acetonban, amihez 0,275 g oxálsav 1,5 ml acetonnal készült oldatát és 0,05 ml vizet adagolunk. A kivált anyagot szűrjük, majd 0,05 ml víz és 2,75 ml aceton keverékében 0,1375 g oxálsav jelenlétében átkeverjük. A kapott terméket szűrjük és szárítjuk.
15. példa l-í4-(4-{3-í(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il1-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon monocitrát só Form A módosulata
0,13 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis 35 olajhoz 0,081 g citromsav monohidrátot adunk szobahőfokon keverés közben. 0,5 ml acetont adunk hozzá és egy éjszakán át kevertetjük. Másnap még 1 ml aceton hozzáadása után további 30 percig kevertetjük, majd szűrjük és 0,5 ml acetonnal mossuk. A keletkezett mintát 25°C'!®· © on vákuumban N2-áram alatt szárítjuk. Kitermelés: 0,163 g.
Ή
8» fi fi 'W
Ml e* M Pí
16. példa
H4-(4-{3-|'(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il1-propoxi)-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon monocitrát só Form A módosulata
0,513 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis olajhoz 0,315 g citromsav monohidrát 5 ml acetonnal készült oldatát adagoljuk szobahőfokon keverés közben. Az oldatot oltjuk a 15. példában előállított termékkel. 2 h kevertetés után még 2 ml acetont adunk hozzá és egy hétvégét kevertetjük. Az elegyet szűrjük 10 és 5 ml acetonnal mossuk. A keletkezett kristályos anyagot 25°C-on vákuumban N2-áram alatt szárítjuk. Kitermelés: 0,63 g. Karl-Fischer víztartalom 3,1 %.
17. példa 15 l-[4-(4-{3-f(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il1-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon monocitrát só Form A módosulata
Egy 100 ml-es reaktorba bemérünk 1,020 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis olajat és elkeverjük 15 ml acetonnal 20 szobahőmérsékleten. Az oldathoz 15 ml citromsav monohidrát acetonos oldatát (0,872 g citromsav monohidrát oldva 20 ml acetonban) adagoljuk szobahőfokon. Közben oltjuk a 16. példában előállított monocitrát só szuszpenziójával (0,0767 g szuszpendálva 0,5 ml acetonban). A keletkező szuszpenziót 1 órát kevertetjük szobahőfokon, majd a kivált sót szűrjük és 10 ml acetonnal mossuk. A keletkezett kristályos anyagot 25°C-on nitrogén 25 áramban szárítjuk. Kitermelés: 1,385 g. A termék olvadáspontja (DSC onset): 114,3°C. KarlFischer víztartalom 3,5 %.
18. példa l-~.[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monocitrát só Form B módosulata
A 17. példában előállított monocitrát só Form A módosulatát 70-90 °C hőmérsékleten nitrogén áramban tömegállandóságig szárítjuk.
19. példa
Há^ílJ^O^metil^irrolidiml^
0,5 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis olajat feloldunk 1 ml acetonban, amihez 0,962 g citromsav monohidrát 4 ml acetonnal készült oldatát adagoljuk. 1 h 15 min reflux hőmérsékletű kevertetés után szobahőfokra hütjük, majd szűrjük és 10 ml acetonnal mossuk. A keletkezett mintát 1 éjszakán át 25°C-on vákuumban nitrogénáram alatt szárítjuk. Kitermelés: 0,832 mg.
20. példa
H4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-ill-propoxi}-fenoxi)-piperídin-l-ill-etanon dicitrát só
Egy 100 ml-es reaktorba bemértünk 1,928 g citromsav monohidrátot és feloldjuk szobahőmérsékleten 15 ml acetonban. Az oldathoz a 19. példában előállított dicitrát só acetonos szuszpenzióját (0,1039 g / 0,5 ml) adagoljuk. Az oldathoz 15 ml bázis acetonos oldatát (1,695 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]etanon bázis olajat oldunk 17,5 ml acetonban) adagoljuk. Az oldatot 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük a kivált sót és 10 ml acetonnal mossuk. A keletkezett mintát 1 napig 25°C-on nitrogén alatt szárítjuk. Kitermelés: 2,8lg. A termék olvadáspontja (DSC onset): 133,1°C. Karl-Fischer víztartalom 0,4 %.
21. példa l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il1-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il1-etanon dicitrát só
7,6 kg diklórmetánt mérünk be a reaktorba, majd inertizáltuk nitrogénnel és a hőmérsékletét
0-5°C-ra állítjuk be. Beadagolunk 1 ,lkg l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dihidrokloridot, majd hozzáadagolunk 5,7 kg tisztított víz és 0,19 kg NaOH elegyét, a hőmérsékletet mindeközben 0-5°C-on tartva. 15-20 perc reakcióidő után a szervest fázist leeresztjük egy másik reaktorba, amit szintén nitrogénnel inertizálunk. 2200 ml diklór-metánt adunk a szerves fázishoz és 30-40 perces kevertetést követően, újra elválasztjuk a szerves fázist. Kétszer ismételjük meg az alábbi lépést; 3300 ml tisztított vizet adunk a szerves fázishoz és 30-40 perces kevertetést követően, újra elválasztjuk a szerves rl
US
S?
Pl rí fázist. Az elválasztott szerves fázishoz 0,66 kg NaCl 2,6 1 tisztított vízzel készült oldatát adagoljuk, majd 30-40 perces kevertetést követően, újra elválasztjuk a szerves fázist. A szerves fázist 0,5 bar vákuumban max. 35°C-on visszapároljuk a keverhetőségi határig (3-4 litene). Háromszor ismételve hozzámérünk 8,8 kg acetont, majd 0,7 bar vákuumban max.
45°C-on visszapároljuk a keverhetőségi határig (3-4 literre) a felszabadított bázist. 7,0 kg acetonban feloldunk 1,1 kg citromsav-monohidrátot, miközben az oldat hőmérsékletét 2025°C között tartjuk. A keletkezett citromsavas oldathoz 5,0 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dicitrát oltókristályt adunk. Az elkészült oldathoz adagoljuk a bepárolt l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}10 fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis acetonos oldatát 110-130 perc alatt, hőmérsékletet továbbra is 20-25°C között tartva. Beadagolást követően az elegyet 55-60°C-ra felmelegítjük és 10-12 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 20-25°C-ra visszahűtve az elegyet további 10 órát kevertetjük. A keverési idő lejártával centrifugáljuk az anyagot és szárítjuk. Kitermelés: 1,398 kg. A termék olvadáspontja (DSC onset): 132,7°C.
22. példa
H4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pinolidin-l-il]-nropoxi}-fenoxi)-niperidin-l-il1-etanon dicitrát só
Bemérünk 70 g l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]etanon dihidroklorid sót és feloldjuk 840 ml diklórmetánban 0-5°C-on, majd hozzá adagoljuk 11,9 g NaOH 350 ml ioncserélt vízzel készült oldatát. 15 perces utókeverést követően elválasztjuk, majd a vizes fázist 140 ml diklórmetánnal átrázzuk. Az egyesített szerves fázist 2x210 ml ioncserélt vízzel, majd 210 ml telített sóoldattal rázzuk. Vákuumban olajra pároljuk az oldatot (max. 35°C-on). Ezt követően 3 x 700 ml acetonnal hígítjuk és lepároljuk. A bepárlási maradékot acetonnal 560 ml-re egészítjük ki. A l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidm-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon acetonos oldatát 64 g citromsav anhidrát 560 ml acetonnal és 6 ml vízzel (20-25°C-on) készített oldatához adagoljuk 2 óra alatt 20-25 C hőmérsékletet tartva. 15 perces refluxos kevertetés után visszahütjük 30 szobahőmérsékletre a szuszpenziót és további 2 órás utókeverést követően szűrjük a kivált anyagot, mossuk 2 x 60 ml acetonnal és 50°C-on, vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 101,6 g. A termék olvadáspontja (DSC onset): 132,6°C.
Claims (34)
1 }34; 859; 840; 722 cm'1 ± 4 cm'1 értéktartományokban.
Iá | rí tói
PH pi
I NH-10033R79?
1. 1 -[4-(4- {3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il]-etanon
2. Az 1. igénypont szerinti sók, ahol a só monocitrát só.
3. A 2. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon monocitrát só kristályos Form A módosulata azzal jellemezve, hogy
4. A 2. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon monocitrát só kristályos Form A módosulata azzal jellemezve, hogy
5. A 2. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2^)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon monocitrát só kristályos Form A módosulata azzal jellemezve, hogy
5 hidrogén-bromiddal, kénsavval, oxálsavval és citromsavval képzett sói azzal jellemezve, hogy a 25 C-on végzett dinamikus gőzszorpciós (DVS) vizsgálat alapján
a.) elfolyósodást csak 70% relatív páratartalom felett mutatnak, azaz a szorpciós görbe 10-90 % RH tartományában meghatározott, az anyag elfolyósodásának kezdetét jellemző kritikus relatív páratartalom érték (CRH) legalább 70 %, vagy 10 b) elfolyósodást nem mutatnak, azaz a szorpciós görbe 10-90 % RH tartományában Am/ARH < 0,5 értékkel jellemzett, ahol
Am = mi-mi, az RH2 és RHi relatív páratartalom értékéhez tartozó kvázi egyensúlyi m2 és mi relatív tömegváltozások különbsége, és ahol
ARH = RH2-RH1=1O.
6. A 2. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon monocitrát só kristályos Form B módosulata azzal jellemezve, hogy röntgen-pordiffraktogramjában CuKa hullámhosszon mérve jellemző reflexiók vannak a 9,5; 11,3, 13,4, 13,7; 14,0; 17,8; 19,1; 20,4; 22,3 0 ± 0,2 °20 szórási szög értéktartományokban.
7. A 2. igénypont szerinti 1 -[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pinolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon monocitrát só kristályos Form B módosulata azzal jellemezve, hogy infravörös spektrumában elnyelési sávok vannak a 2962; 2872; 1732; 1637; 1595; 1508; 1217; 1068; 1043; 818 cm’1 ± 4 cm'1 értéktartományokban.
8. A 2. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon monocitrát só kristályos Form B módosulata azzal jellemezve, hogy Raman spektrumában elnyelési sávok vannak a 3086; 2930; 2881; 1718; 1628; 1476; 1251; 857; 718 cm'1 ± 4 cm'1 értéktartományokban.
9. Az 1. igénypont szerinti sók, ahol a só dicitrát só.
10. A 9. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon dicitrát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy röntgenpordiffraktogramjában CuKa hullámhosszon mérve jellemző reflexiók vannak 10,2; 12,0; 12,8; 14,1; 19.0; 19,3; 20,5; 22,8 ° ± 0,2 °20 szórási szög értéktartományokban.
H. A 9. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon dicitrát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy infravörös spektrumában elnyelési sávok vannak a 3523; 3038; 2521; 1727; 1687; 1587; 1507; 1216; 782; 661 cm'1 ± 4 cm'1 értéktartományokban.
«ϋ Ή
Wí gr rí
11,1, 13,5, 18,0; 19,5; 19,8; 21,5 0 ± 0,2 °20 szórási szög értéktartományokban.
12. A 9. igénypont szerinti 1 -[4-(4-{3-[(27?)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon dicitrát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy Raman spektrumában elnyelési sávok vannak a 3070; 2971; 2933; 1611; 1489; 936; 854; 782; 720; 660 cm'1 ± 4 cm’1 értéktartományokban.
13. Az 1. igénypont szerinti sók, ahol a só dihidrobromid só.
14. A 13. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid só kristályos formája azzal jellemezve, hogy röntgenpordiffraktogramjában CuKa hullámhosszon mérve jellemző reflexiók vannak 5,6; 11,3; 16,4; 16,7; 17,0; 24,7; 28,5 0 ± 0,2 °20 szórási szög értéktartományokban.
15. A 13. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolid^ piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid só kristályos formája azzal jellemezve, hogy infravörös spektrumában elnyelési sávok vannak a 3419; 2930; 2614; 1685; 1616; 1508; 1232; 817 cm' 1 ± 4 cm'1 értéktartományokban.
16. A 13. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon dihidrobromid só kristályos formája azzal jellemezve, hogy Raman spektrumában elnyelési sávok vannak a 3072; 3022; 3045; 2935; 1613; 1265; 1164; 852 cm' 1 ± 4 cm’1 értéktartományokban.
17. Az 1. igénypont szerinti sók, ahol a só szulfát só.
18. A 17. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pinolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon szulfát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy röntgenpordiffraktogramjában CuKa hullámhosszon mérve jellemző reflexiók vannak 7,8; 11,7; 15,6; 18,0; 18,5; 19,6; 19,9; 22,9 0 ± 0,2 °20 szórási szög értéktartományokban.
19. A 17. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-i^ piperidin-l-il]-etanon szulfát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy infravörös spektrumában elnyelési sávok vannak a 3389; 2955; 2615; 2513; 1590; 1507; 1220; 1044; 855; 591 cm'1 ± 4 cm’1 értéktartományokban.
20. A 17. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2/?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon szulfát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy Raman spektrumában elnyelési sávok vannak a 3076; 3059; 2935; 1613; 1584; 1453; 1257; 1053; 854; 723 cm'1 ± 4 cm’1 értéktartományokban.
20 röntgen-pordiffraktogramjában CuKa hullámhosszon mérve jellemző reflexiók vannak 9,4;
21. Az 1. igénypont szerinti sók, ahol a só oxalát só.
22. A 21. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon oxalát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy röntgenpordiffraktogramjában CuKa hullámhosszon mérve jellemző reflexiók vannak 8,5; 14,8; 15,4; 16,5; 17,4; 20,8; 22,5 ° ± 0,2 °20 szórási szög értéktartományokban.
23. A 21. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanon oxalát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy infravörös spektrumában elnyelési sávok vannak a 3431; 2513; 1987; 1706; 1693; 1507; 1220; 832; 722 cm'1 ± 4 cm’1 értéktartományokban.
24. A 21. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(27?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-prop^ piperidin-l-il]-etanon oxalát só kristályos formája azzal jellemezve, hogy Raman spektrumában elnyelési sávok vannak a 3077; 2935; 2883; 1611; 1477; 1443; 858; 842; 725 cm'1 ± 4 cm'1 értéktartományokban.
rí Mii
Φ
Uf η
r*
25. Eljárás az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy a (l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-lil]-etanon bázist megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, majd az elegyhez az adott savat vagy annak - a (l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propox^ piperidin-l-il]-etanonnál gyengébb bázissal alkotott - sóját illetve azok megfelelő oldószerrel készült oldatát adjuk, majd adott esetben a reakcióelegy koncentrációját betöményítéssel növeljük, vagy anélkül, szobahőfokon vagy visszahütés után a kivált terméket szűréssel izoláljuk.
25 infravörös spektrumában elnyelési sávok vannak a 3466, 3011; 2962; 1731; 1618; 1594;
1507; 1217; 1043; 665 cm'1 ± 4 cm'1 értéktartományokban.
26. Eljárás az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy a (l-[4-(4-{3-[(27?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-lil]-etanon bázist megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, majd az elegyhez az adott savat vagy annak - a (l-[4-(4-{3-[(22?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)piperidin-l-il]-etanonnál gyengébb bázissal alkotott - sóját illetve azok megfelelő oldószerrel készült oldatát adjuk, majd az így készült oldathoz adagolt alkalmas antiszolvens alkalmazásával kristályosítjuk, szobahőfokon vagy visszahütés után a kivált terméket szűréssel izoláljuk.
27. A 25. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 2-12. igénypontban jellemzett kristályos l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon monocitrát és dicitrát sók előállítása az alábbi eljárás szerint történik:
(i) l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metiI-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis oldása acetonban; és (ii) a citrát só kristályosítása citromsav acetonos oldatának a bázis acetonos oldatához történő adagolásával.
28. A 25. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 2-12. igénypontban jellemzett kristályos 1 -[4-(4-{3-[(2/ü)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxij-piperidin-1 -il]-etanon monocitrát és dicitrát sók előállítása az alábbi módszer szerint történik:
(i) 1-(4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon bázis oldása acetonban; és (ii) a citrát só kristályosítása a bázis acetonos oldatának a citromsav acetonos oldatához történő adagolásával.
29. A 25. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a 9-12. igénypontban jellemzett kristályos l-[4-(4-{3-[(2J?)-2-metil-pirrolidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon dicitrát só előállítása az alábbi módszer szerint történik:
(i) 1 - [4-(4- {3 - [(2Á)-2-metil-pirrolidin-1 -il]-propoxi} -fenoxi)-piperidin-1 -il] -etanon dihidroklorid sóból kiindulva a bázist felszabadítjuk, majd acetonos oldószercserét követően az oldatot bepároljuk; és (ii) a dicitrát só kristályosítását a bázis acetonos oldatának a citromsav acetonos oldatához történő adagolásával végezzük.
30. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti (l-[4-(4-{3-[(2J?)-2-metil-pinolidin-l-il]propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon sók H3 receptorok modulálását igénylő állapotok, úgymint Alzheimer-kór, elhízás, skizofrénia, miokardiális ischaemia, migrén, autizmus spektrumbetegség gyógyításában és/vagy megelőzésében történő alkalmazásra.
30 Raman spektrumában elnyelési sávok vannak a 3065; 2961; 2931; 1715; 1618; 1480; 1242;
31. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti (l-[4-(4-{3-[(2Á)-2-metil-pirrolidin-l-il]propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon sók alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására.
32. Gyógyászati készítmény, mely az 1-24. igénypont szerinti l-[4-(4-{3-[(2J?)-2-metilpinOlidin-l-il]-propoxi}-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanon sókat gyógyászatilag hatásos mennyiségben tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
33. A 32. igénypont szerinti gyógyászati készítmény H3 receptorok modulálását igénylő állapotok, úgymint Alzheimer-kór, elhízás, skizofrénia, miokardiális ischaemia, migrén, autizmus spektrumbetegség gyógyításában és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
34. A 32. igénypont szerinti gyógyászati készítmény autizmus spektrum betegség gyógyításában és/vagy megelőzésében való alkalmazásra.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900193A HU231335B1 (hu) | 2019-05-31 | 2019-05-31 | Szelektív hisztamin H3 receptor antagonista savaddíciós sók és eljárás előállításukra |
| CN202080040296.3A CN113906016A (zh) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | 选择性组胺h3拮抗剂酸加成盐及其制备方法 |
| JP2021570822A JP2022534974A (ja) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | 選択的ヒスタミンｈ３アンタゴニスト酸付加塩およびその調製方法 |
| PCT/IB2020/055105 WO2020240490A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof |
| US17/615,176 US20220235030A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof |
| CA3141698A CA3141698A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof |
| EP20730747.1A EP3976598B1 (en) | 2019-05-31 | 2020-05-29 | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1900193A HU231335B1 (hu) | 2019-05-31 | 2019-05-31 | Szelektív hisztamin H3 receptor antagonista savaddíciós sók és eljárás előállításukra |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1900193A1 HUP1900193A1 (hu) | 2020-12-28 |
| HU231335B1 true HU231335B1 (hu) | 2023-01-28 |
Family
ID=89992918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP1900193A HU231335B1 (hu) | 2019-05-31 | 2019-05-31 | Szelektív hisztamin H3 receptor antagonista savaddíciós sók és eljárás előállításukra |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220235030A1 (hu) |
| EP (1) | EP3976598B1 (hu) |
| JP (1) | JP2022534974A (hu) |
| CN (1) | CN113906016A (hu) |
| CA (1) | CA3141698A1 (hu) |
| HU (1) | HU231335B1 (hu) |
| WO (1) | WO2020240490A1 (hu) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP1300139A2 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | Phenoxypiperidine h3 antagonists |
-
2019
- 2019-05-31 HU HUP1900193A patent/HU231335B1/hu unknown
-
2020
- 2020-05-29 EP EP20730747.1A patent/EP3976598B1/en active Active
- 2020-05-29 JP JP2021570822A patent/JP2022534974A/ja active Pending
- 2020-05-29 CN CN202080040296.3A patent/CN113906016A/zh active Pending
- 2020-05-29 US US17/615,176 patent/US20220235030A1/en active Pending
- 2020-05-29 CA CA3141698A patent/CA3141698A1/en active Pending
- 2020-05-29 WO PCT/IB2020/055105 patent/WO2020240490A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3976598C0 (en) | 2024-03-27 |
| JP2022534974A (ja) | 2022-08-04 |
| WO2020240490A1 (en) | 2020-12-03 |
| US20220235030A1 (en) | 2022-07-28 |
| CA3141698A1 (en) | 2020-12-03 |
| EP3976598B1 (en) | 2024-03-27 |
| HUP1900193A1 (hu) | 2020-12-28 |
| CN113906016A (zh) | 2022-01-07 |
| EP3976598A1 (en) | 2022-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
| US20100087488A1 (en) | Physiologically Acceptable Salts of 3-[(2--1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester | |
| JP2014513143A (ja) | リナグリプチンベンゾエートの多形体 | |
| WO2012051246A1 (en) | Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof | |
| TW202110811A (zh) | Btk抑制劑之結晶形狀 | |
| US9353097B2 (en) | Solid state forms of a quinazoline derivative and its use as a BRAF inhibitor | |
| US20230295121A1 (en) | Solid forms of pralsetinib | |
| KR20120028362A (ko) | ６?(１ｈ?이미다졸?１?일)?２?페닐퀴나졸린의 결정 형태 | |
| HU231335B1 (hu) | Szelektív hisztamin H3 receptor antagonista savaddíciós sók és eljárás előállításukra | |
| TWI449705B (zh) | １１－（２－吡咯啶－１－基－乙氧基）－１４，１９－二－５，７，２６－三氮雜－四環〔１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）〕二十七碳－１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３－十烯檸檬酸鹽 | |
| US11993582B2 (en) | Crystalline forms of a LTA4H inhibitor | |
| EA045559B1 (ru) | Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения | |
| US20200283381A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
| US7777049B2 (en) | Crystalline forms of Rizatriptan benzoate | |
| US20230265043A1 (en) | Crystalline form of phentermine hydrochloride and process for obtaining same | |
| US11535604B2 (en) | Fasoracetam crystalline forms | |
| TW201718538A (zh) | 福奈孚匹坦的結晶形式 | |
| WO2023173182A1 (pt) | Sal de docusato de vilazodona, processo de obtenção, composição farmacêutica e uso | |
| Sirikun et al. | Solid-State Characterization and Interconversion of Recrystallized Amodiaquine Dihydrochloride in Aliphatic Monohydric Alcohols | |
| Bevill et al. | A Comprehensive Approach for Solid Form Selection in Preclinical Development and Beyond. | |
| TW201506020A (zh) | ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式 | |
| AU2012203844B2 (en) | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| EA031198B1 (ru) | Твердая форма тапентадола малеата и способ его получения |