TWI298635B - Benzimidazolone carboxylic acid derivatives - Google Patents

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TWI298635B TW094119692A TW94119692A TWI298635B TW I298635 B TWI298635 B TW I298635B TW 094119692 A TW094119692 A TW 094119692A TW 94119692 A TW94119692 A TW 94119692A TW I298635 B TWI298635 B TW I298635B
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Satoru Iguchi
Noriaki Murase
Yoshinori Murata
Toyoharu Numata
Hiroki Sone
Chikara Uchida
Tatsuo Ueki
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Description

1298635 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於苯并咪唑酮羧酸衍生物。此等化合物具有 ' 選擇性5-ΗΤ4受體促效活性。本發明亦關於用以治療受 5-HT4受體活性，尤其是5-HT4受體促效活性調節之病症 之包括上述衍生物之醫藥組合物、治療方法及用途。 【先前技術】 通常，5-HT4受體促效劑已發現可用於治療各種疾 0 病，如胃食道逆流疾病、胃腸疾病、胃能動性疾病、非 潰瘍性消化不良、功能性消化不良、腸燥症（IBS)、便 秘、消化不良、食道炎、胃食道疾病、嗔心、中樞神經 系統疾病、阿茲海默氏症、認知障礙、σ區吐、偏頭痛、 神經性疾病、疼痛、心血管疾病、心臟衰竭、心律不 整、糖尿病及窒息徵候群（見77h，1992, 13, 141; Ford Α· Ό. 專 k、Med· Res. Rev·，1993, 13, 633; Gullikson G. W.等人，Drwg Res., 1992f 26, 405; Richard M. # Eglen等人，16，391; Bockaert J·等人，CMS Drugs， 1， 6; Romanelli Μ. N.等人，Arzheim
Forsch·/Drug Res·，1993，43，913; Kaumann A·等人， Naunyn-Schmiedeberg’s· 1991，344，150;及 Romanelli M· 專 k，Arzheim Forsch、/Drug Res·，1993，43，。 WO 94/00449揭示作為5-HT4促效劑或拮抗劑及/或5-HT3拮抗劑之苯并咪唑酮化合物。尤其，以下式表示之 化合物係揭示為實例1 0 :
101975.doc !298635
目則需要提供為良好藥物推薦物之新穎5-ΗΤ4促效 劑。尤其，較佳之化合物應與5-HT4受體強效的結合， 同時對其他受體顯示極小之親和性，且顯示作為促效劑 之功犯性活性。其應被胃腸道充分的吸收，新陳代謝上 安定且帶有有利的醫藥動態性質。若目標為對抗中樞神 、、二系統之受器時，則其應可自由地穿越血液腦部障礙， 且若目標為選擇性的抗末梢神經系統中之受器，則其不 應穿越血液腦部障礙。其應無毒且證明極少副作用。再 者，理想之藥物推薦物應以安定、非·吸水性及容易調 配之物理態存在。 【發明内容】 本發明已發現（1)以哌啶/吼咯啶環置換啥寧環可改蓋 對5-HT4受體之親和性，及/或（2)導入羧基基團可降低多 菲利特（dofetilide)之親和性，避免QT延長。 因此，如今已意外的發現本發明化合物相較於先前技 藝，具有較強的選擇性5-HT4促效活性，及/或改善 dofetilide之親和性，且因此可用於治療受5-HT4活性听 節之病症，如胃食道逆流疾病、胃腸疾病、胃能動性疾 病、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良、腸燥症 (IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾病、噁心、 101975.doc 1298635 中拖神經系統疾病、阿茲海默氏症、認知障礙、唱吐' 偏頭痛、神經性疾病、疼痛、心血管疾病、心臟衰竭、 心律不整、糖尿病及窒息徵候群（尤其是因鴉片投藥引 起）。 本發明提供下式（I)之化合物：
(I) 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中 A為具有1至4個碳原子之伸烷基，該伸烷基為未經取代 或以1至4個獨'立選自由鹵素原子、具有1至4個碳原子之 院基、具有1至4個碳原子之羥基·烧基，及具有2至6個 碳原子之烷氧基-烷基組成之取代基取代，其中任2個非 _素取代基可與其附接之碳原子一起形成視情況含至少 一個選自N、0及S之雜原子之3-、4- ' 5-或6-員環； R1為異丙基或環戊基； R為氲原子、鹵素原子或經基； R為羧基、四唑基、5-氧代-1，2,4·呤二唑-3-基或5·氧代_ 1，2,4-噻二唑-3-基；且 m為整數1或2。 本發明之一具體例提供如上述之式（I)化合物、或其醫 藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： 101975.doc 1298635 肇 ♦ A為具有1至4個碳原子之伸烧基，該伸烧基為未經取代 或以1至4個獨立選自由鹵素原子、具有1至4個碳原子之 烧基、具有1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個 碳原子之烷氧基·烷基組成之取代基取代，其中任2個非 鹵素取代基可與其附接之碳原子一起形成視情況含至少 一個選自N、0及S之雜原子之6·員環； R1為異丙基或環戊基； R2為氫原子、鹵素原子或經基； • R3為羧基、四唑基、5·氧代-1，2,4-嘮二唑-3-基或5-氧代· 1，2,4-嘧二唑_3_基；且 m為整數1或2。 本發明之一具體例提供如上述之式（I)化合物、或其醫 藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： A為具有1至4個碳原子之伸烷基，該伸烷基係以1至4個 獨立選自由鹵素原子、具有1至4個碳原子之烷基、具有 1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個碳原子之烷 籲 氧基-烷基組成之取代基取代，其中任2個非鹵素取代基 可與其附接之碳原子一起形成視情況含至少一個選自 N、0及S之雜原子之5_員環； R1為異丙基或環戊基； R為氫原子、_素原子或羥基； R3為羧基、四唑基、5_氧代哼二唑_3_基或5_氧代-1，2,4-噻二唑-3-基；且 m為整數1或2。 101975.doc 1298635 * 本發明之一具體例提供如上述之式（i)化合物、或其醫 藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： A為具有1至4個碳原子之伸烧基，該伸烧基係以1至4個 獨立選自由產素原子、具有1至4個碳原子之烷基、具有 1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個碳原子之烷 氧基-烷基組成之取代基取代，其中任2個非處素取代基 可與其附接之碳原子一起形成視情況含至少一個選自 N、0及S之雜原子之3至4-員環； R1為異丙基或環戊基； R為氫原子、鹵素原子或羥基； R3為羧基、四唑基、5-氧代-1，2,4-咩二唑-3-基或5-氧代-1，2,4_嘧二唑-3·基；且 m為整數1或2。 而且，本發明提供各如本文所述之式（I)化合物、或其 醫藥可接受性鹽或溶劑化物用以製造供治療受5_ΗΤ4受 體活性，尤其是5_ΗΤ4促效活性調節之症狀之醫藥之用 途。 車乂好本發明亦提供各如本文所述之式（I)化合物或其 西藥可接5：性鹽或溶劑化物用以製造供治療選自胃食道 逆机疾病、月腸疾病、胃能動性疾病、非潰瘍性消化不 良消化不良、腸燥症（IBS)、便秘、消化不良、 艮道犬、月食道疾病、噁心、中樞神經系統疾病、阿茲 海默氏症、認知障礙”區吐、偏頭痛、神經性疾病、疼 痛ϋ管疾病、心臟衰竭、心律不整、糖尿病及窒息 101975.doc -10- 1298635 徵候群之疾病之醫藥之用途。 或 i毅荜可^發明亦提供包括各如本文所述式⑴化合物双 :::性…刺化物，《及該化合物用之醫藥 了接又性載劑之醫藥組合物。 本發明提供-種治療哺乳動物個體中受％町4 =性調節之症狀之方法，該方法包括對需要該治療 4 物投予治療有效量之各如本文所述之式⑴化合
物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 、党5-HT4受體活性調節之症狀之實例包含(但不限)胃食 道逆流疾病、胃腸疾病、胃能動性疾病、非潰瘍性消化 不良、功能性消化不良、腸燥症（IBS)、便秘、消化不 良艮道炎、胃食道疾病、噁心、中樞神經系統疾病、 阿茲海默氏症、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經性疾 病、疼痛、心血管疾病、心臟衰竭、心律不整、糖尿病 及窒息徵候群 而且’ ^發明提供下式（XI)之化合物或其鹽，其中·· (χι) R2為氫原子、羥基或鹵素原子； R6為氫原子或胺基-保護基； Y為具有1至4個碳原子之烷氧基、具有2至8個碳原子之 二烧基胺基、咪唑基、酞醯亞胺基、琥珀醯亞胺基或石黃 醯基；且 m為1或2。 101975.doc 11 - 1298635
而且，1發明提供下式（IXa)之化合物： p6 R 或其鹽，其中： A為具有1至4個碳原子之伸烷基，該伸烷基為未經取代 或以1至4個獨立選自由_素原子、具有1至4個碳原子之 烷基、具有1至4個碳原子之羥基_烷基，及具有2至6個 反原子之烧氧基-烧基組成之取代基取代，其中任2個非 鹵素取代基可與其附接之碳原子一起形成視情況含至少 一個選自N、〇及S之雜原子之;3至6-員環； 汉為氫原子、羥基或鹵素原子； r3為羥基或羧基-保護基； r6為氫原子或胺基-保護基；且 m為1或2。 本發明之化合物顯示較低之毒性、良好之吸收、分 散、良好之溶解性、較低之蛋白質結合親和性、較低之 藥物-藥物作用及良好之新陳代謝安定性。 【實施方式】 本發明之化合物中： 當A為具有1至4個碳原子之伸烷基時，其可為直鏈 基，且實例包含（但不限）亞甲基、伸乙基、三亞甲基及 四亞甲基。此等中較佳者為亞甲基及伸乙基，且最佳者 為伸乙基。 當A之取代基為具有1至4個碳原子之烧基時，其可為 101975.doc -12- 1298635 直鏈或支鏈基，且實例包含（但不限）甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。此 等中較佳者為具有1至3個碳原子之烷基；更佳者為甲 基、乙基、丙基及異丙基；且最佳者為甲基及乙基。 當Y之取代基為具有1至4個碳原子之烷氧基時，此代 表經該烷基取代之氧原子，且實例包含（但不限）甲氧 基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁 基氧基、第二丁基氧基及第三丁基氧基。此等中，較佳 者為具有1至2個碳原子之烷基；且更佳者為甲氧基。 當Y之取代基為具有2至8個碳原子之二烷基胺基時， 此代表經二該烷基取代之胺基，且實例包含（但不限）二 甲胺基、N-甲基-N-乙基胺基、二乙胺基、二丙胺基、 二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基及沭冰二（1-甲基丙 基）胺基。此等中，較佳者為具有2至4個碳原子之二烷 基月文基’更佳者為二甲胺基、N-甲基乙基胺基及二 乙胺基。 當A之取代基為具有1至4個碳原子之經基-烧基時，其 可為直鏈或支鏈基，且實例包含（但不限）羥甲基、2_羥 乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2-羥基_1_甲基 乙基、4-羥丁基、3-羥丁基、2-羥丁基、3_羥基甲基 丙基及3-羥基-1-甲基丙基。此等中，較佳者為具有丨至3 個碳原子之經基-烷基；更佳者為羥曱基、2_羥乙基及2_ 羥丙基，且最佳者為羥甲基及2-羥乙基。 當A之取代基為具有2至6個碳原子之烷氧基_烷基時， 101975.doc • 13 · 1298635 其可為直鏈或支鏈基，且實例包含（但不限）甲氧基甲 基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、^甲 氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、甲氧基丙 基、2-甲氧基-1_曱基乙基、4-甲氧基丁基、‘乙氧基丁 基、3-甲氧基丁基、2_甲氧基丁基、3_甲氧基_2_甲基丙 基及3-甲氧基-1-甲基丙基。此等中，較佳者為具有2至4 個石反原子之烧基氧基-烧基，更好者為甲氧基甲基、甲 氧基乙基及3 -甲氧基丙基；且最佳者為2_曱氧基乙基及 %甲氧基丙基。 當任2非-鹵素取代基可與其所附接之碳原子一起形成 視情況含有至少一選自N、0及S之雜原子之3、4、5、 或6-員環時’該環可為環烧基或雜環烧基，且實例包含 環丙基、環戊基、環丁基、環己基、甲基環丙基、乙基 %丙基、甲基環丁基、甲基環戊基、甲基環己基、乙基 環己基、羥基環丙基、羥基環丁基、羥基環戊基、羥基 %己基、甲氧基環丙基、甲氧基環丁基、甲氧基環戊 基、甲氧基環己基、四氫呋喃基及四氫σ比喃基，較好為 %丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基環己基及四 歲比南基’且最好為環丁基、環戊基、環己基及四氫〇比 口南基。 當R6為胺基-保護基時，其代表保護基可經化學方法 如氫解、水解、電解或光解斷鏈，且該胺基—保護基敘 述於由 Τ· W· Greene等人（j〇hn Wiley & Sons，1999)出版 有械 a 成保 δ蒦基（Protective Groups in Organic
1〇1975.dOC -14- 1298635
Synthesis)中，且實例包含（但不限）苄基、c2H5〇(〇0)_ 、CH3(C=0)-、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯 基石夕烧基、苄基氧基羰基及第三丁氧基羰基。此等基 中，較佳者為第三丁氧基羰基。 當R4為羧基-保護基時，其代表保護基可經化學方法 如氣解、水解、電解或光解斷鏈，且該敌基_保護基敘 述於由 T. W· Greene 等人（John Wiley & Sons，1999)出版
之有機合成保護基（Protective Groups in 〇rganic Synthesis)中，且實例包含（但不限）甲氧基、乙氧基、第 三丁基氧基、甲氧基曱氧基、2,2,2_三氯乙氧基 '苄基 氧基、二苯基甲氧基、三甲基矽烷基氧基、第三丁基二 甲基石夕烧基氧基及浠丙基氧基，此等基之中，較佳者為 第二丁氧基、甲氧基或乙氧基。 田R及A之取代基代表鹵素原子時，此等可為氟、 氣、漠或碘原子，此等中，較佳者為說或氯原子。 +又甲所用 療 -"了、丨小1日/石深、网程及預防 A ’包含逆轉、減輕、抑制該名詞所指之疾病或症狀 忒疾病或症狀之一或多種徵候群之進行或預防。 Μ至於本發明所用之物件”—，，係指所指標的之單-或 恶二者，除非另有說明。 車乂乜犬員之本發明化合物為各如本文所述之式⑴化合物 或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中： (A) R1為異丙基； (B) R為氫原子、氟原子或經基； 101975.doc 1298635 (C) R2為氫原子； (D) R3為魏基或四嗤基； (E) R3為羧基； (F) A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基為未經取 代或以1至2個獨立選自由鹵素原子、具有1至4個碳 原子之烧基、具有1至4個碳原子之羥基·烷基，及具 有2至6個碳原子之烷氧基-烷基組成之取代基取代， 其中任2個非鹵素取代基可與其附接之碳原子一起形 成視情況含至少一個選自N、0及S之雜原子之6-員 環； (G) A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基係在同一 碳原子上以2個獨立選自由鹵素原子、具有1至4個碳 原子之烷基、具有1至4個碳原子之羥基-烷基，及具 有2至6個碳原子之烷氧基·烷基組成之取代基取代， 其中同一碳原子上之任2個非鹵素取代基可與其附接 之碳原子一起形成視情況含至少一個選自N、〇及S 之雜原子之6-員環； (Η) A為具有1至2個碳原子之伸烧基，該伸烧基係以2個 獨立選自由具有1至4個碳原子之烧基、具有1至4個 碳原子之經基-烧基，及具有2至6個碳原子之烧氧 基-烷基組成之取代基取代，其中任2個該取代基可 與其附接之碳原子一起形成視情況含至少一個選自 N、0及S之雜原子之5-員環； (I) A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基係在同一 101975.doc -16- 1298635 碳原子上以2個獨立選自由具有1至4個碳原子之燒 基、具有1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個 碳原子之烷氧基-烷基組成之取代基取代，其中該同 一碳原子上之取代基可與其附接之碳原子一起形成 視情況含至少一個選自N、0及S之雜原子之％員 環； (J) A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基係以2個 獨立選自由具有1至4個碳原子之烷基、具有丨至4個 碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個碳原子之烷氧 基-烷基組成之取代基取代，其中該取代基可與其附 接之破原子一起形成視情況含至少一個選自N、〇及 S之雜原子之3至4-員環； (K) A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基係在同一 碳原子上以2個獨立選自由具有1至4個碳原子之烷 基、具有1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個 碳原子之烷氧基-烷基組成之取代基取代，其中該同 一碳原子上之取代基可與其附接之碳原子一起形成 視情況含至少一個選自N、〇及S之雜原子之3至4-員 環； (L) A為如下 101975.doc 17- 1298635
(Μ) A為如下
(Ο) A為如下 (Ρ) Α為如下
(Q) m為整數2。 本發明最佳化合物為式⑴之化合物或其醫藥 鹽或溶劑化物，其中 要文性 (R)Rl為異丙基；R2為氫原子、氟原子或羥基；r3 基或四唑基；A為具有丨至2個碳原子之伸烷義，=竣 炫基為未經取代或以1至2個獨立撰自 "亥伸 由南素原子、 具有〗至4個碳原子之烷基、具有 ””、 一百1至4個碳原子之羥 101975.doc -18- 1298635 基-燒基，及具有2至6個碳原子之烷氧基-烷基組成 之取代基取代，其中任2個非鹵素取代基可與其附接 之碳原子一起形成視情況含至少一個選自N、〇及S 之雜原子之6-員環；且111為整數2 ;
(S) R1為異丙基；R2為氫原子；R3為羧基或四唑基；a為 具有1至2個碳原子之伸烧基，該伸貌基係在同一碳 原子上以2個獨立選自由鹵素原子、具有1至4個碳原 子之烧基、具有1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有 2至6個碳原子之烷氧基·烷基組成之取代基取代，其 中該同一碳原子上之取代基可與其附接之碳原子一 起形成視情況含至少一個選自N、〇及S之雜原子之 6-員環；且m為整數2;
(T) R1為異丙基；R2為氫原子；R3為羧基或四唑基；A
a
或l、〇J ;且m為整數2;
(U) R1為異丙基；R2為氫原子、氟原子或羥基；R3為羧 基；A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基為未 經取代或同一碳原子上以丨至2個獨立選自由_素原 子、具有1至4個碳原子之烷基、具有丨至4個碳原子 之羥基-烷基，及具有2至6個碳原子之烷氧基·烷基 組成之取代基取代，其中同一碳原子上任2個非鹵素 取代基可與其附接之碳原子一起形成視情況含至少 一個選自N、0及S之雜原子之6_員環；且㈤為整數 101975.doc -19- 1298635
(V) R1為異丙基；R2為氫原子、氟原子或羥基；R3為
且m為整數2 ;
(W)R1為異丙基；R2為氫原子、氟原子或經基；R3為叛 基或四吐基；A為具有1至2個碳原子之伸烧基，該伸 烧基為未經取代或以2個獨立選自由具有1至4個碳原 子之烧基、具有1至4個碳原子之經基-烧基，及具有 2至6個碳原子之烷氧基-烷基組成之取代基取代，其 中任2個該取代基可與其附接之碳原子一起形成視情 況含至少一個選自N、0及S之雜原子之5-員環； 為整數2 ; (X) R為異丙基；R2為氫原子；r3為敌基或四唾基；A為 具有1至2個碳原子之伸烧基，該伸院基係同一碳原 子上以2個獨立選自具有1至4個碳原子之烷基、具有 1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個碳原子之 烷氧基-烷基組成之取代基取代，其中該同一碳原子 上之取代基可與其附接之碳原子一起形成視情況含 至少一個選自N、〇及S之雜原子之5_員環；且瓜為整 數2 ; (Y)R1為異
丙基，R為氫原子；R3為鲮基或四σ坐基； ;且111為整數2 ; Α為 (Z) R1為異丙基；R2為氫原子、氟原子或羥基；R3為羧 基，A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基係以 2個獨立選自由具有1至4個碳原子之烷基、具有丨至4 101975.doc -20- 1298635 個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個碳原子之烷氧 基-烧基組成之取代基取代，其中任2個該取代基可 與其附接之碳原子一起形成視情況含至少一個選自 N、〇及S之雜原子之5-員環；且m為整數2 ; (AA) R為異丙基；g2為氫原子、氟原子或羥基；R3為羧 基；A為;且m為整數2 ;
(AB) R為異丙基；R2為氫原子、氟原子或羥基；R3為羧 基或四唑基；A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸 烧基係以2個獨立選自由具有1至4個碳原子之烷基、 具有1至4個碳原子之羥基_烷基，及具有2至6個碳原 子之烷氧基-烷基組成之取代基取代，其中該取代基 可與其附接之碳原子一起形成視情況含至少一個選 自N、0及S之雜原子之3至4-員環；且m為整數2 ; (AQR1為異丙基；R2為氫原子；R3為羧基或四唑基；a為 具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基係同一碳原 子上以2個獨立選自由具有1至4個碳原子之烷基、具 有1至4個碳原子之羥基_烷基，及具有2至6個碳原子 之烧氧基-烧基組成之取代基取代，其中該同一碳原 子上之取代基可與其附接之碳原子一起形成視情況 含至少一個選自N、〇及s之雜原子之3至4-員環；且 m為整數2 ; (AD)R為異p基；R2為氫原子；R3為羧基或四σ坐基；a為 ，·且m為整數2; 101975.doc -21 - 1298635 (WR1為異丙基；R2為氫原子、氟原子或羥基；r3為羧 基，A為具有1至2個碳原子之伸烷基，該伸烷基係以 2個獨立選自由鹵素原子、具有丨至4個碳原子之烷 基、具有1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個 石反原子之烷氧基-烷基組成之取代基取代，其中任2 個非-齒素取代基可與其附接之碳原子一起形成視情 況含至少一個選自N、0及s之雜原子之3至4-員環； 且m為整數2 ;
(寧1為異丙基；！^為氫原子、氟原子❹基；r3為緩 基’A為;j_m為整數2; (AG)Ri為異丙基；r2為氫原 、 眾于鼠原子或羥基；R3為羧
;且m為整數 〇
V
(AI^R1為異丙基；R2為氫原子· R3為
〇〆 羧基或四唑基；A為 ;且111為整數2。 本發明之一具體例提供選 物： 由以下組成之群組之化合 4-{[4-({[(3-異丙基-2-氧代 9 1 八_2’3'二氫-111-苯并咪唑-1-基） 羰基]胺基}甲基）哌啶- 丞J甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧 酸； 1-{[4-({[(3·異丙基 _2-氣代 q 氫·1Η_苯并味嗤_1-基） 羰基]胺基}曱基）哌啶_；uAl¥ I、 1}環己烷羧酸； 101975.doc -22- 1298635 1_{[4·({[(3_異丙基-2-氧代_2,3_二氫^丨札苯并咪唑基） 魏基]胺基}甲基）旅咬_1_基]甲基}環戊烷羧酸； 1-{[4·({[(3-異丙基_2_氧代_2,3_二氫·1Η_苯并咪唑β1_基） 羧基]胺基}甲基）旅啶_1_基]甲基丨環丙烷羧酸； 1-{[4-羥基-4-({[(3-異丙基_2_氧代-2,3-二氫-1Η_苯并咪 唑-1-基）羰基]胺基}曱基）哌啶4 —基]甲基}環己烷羧酸； 1-{[4_({[(3-異丙基_2_氧代_2,3_二氫苯并咪 唑·1-基） 羰基]胺基}甲基）哌啶-1-基]甲基）環丁烷羧酸；及 其醫樂可接受性鹽或溶劑化物。 本發明之一具體例提供由以下組成之群組之化合物： 4_{[4_({[(3-異丙基-2-氧代_2,3_二氫-1Η-苯并咪唑-卜基） 羰基]胺基}甲基）哌啶基]甲基}四氫_211_吡喃·4_羧 酸； 卜{[4·({[(3-異丙基_2_氧代·2,3_二氫-；^_苯并咪唑-丨-基） 羰基]胺基}曱基）哌啶_1_基]甲基}環己烷羧酸； 及其醫藥可接受性鹽及溶劑化物。 本發明之一具體例提供由以下組成之群組之化合物： 1·{[4_({[(3-異丙基_2_氧代_2,3-二氫-1Η苯并咪唑-^基） 羰基]胺基}甲基）哌啶-1_基]甲基}環戊烷羧酸； 及其醫藥可接受性鹽及溶劑化物。 本發明之一具體例提供由以下組成之群組之化合物： 異丙基氧代_2,3_二氫_1Η-苯并咪唑基） 羰基]胺基}曱基）哌啶-1-基]甲基}環丙烷羧酸； 1·{[4_({[(3-異丙基·2-氧代_2,3-二氫-111-苯并咪唑_丨_基） 101975.doc -23- 1298635 羰基]胺基}甲基）哌啶-1-基]甲基}環丁烷羧酸； 及其醫藥可接受性鹽及溶劑化物。 式（I)化合物之醫藥可接受性鹽包含其酸加成鹽及鹼鹽 (包含二鹽）。 適用之酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。實例包含 乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽 /碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 檬酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽（esylate)、甲酸鹽、富 馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖駿酸鹽、六氟鱗 酸鹽、海苯酸鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫漠化物 /溴化物、氫蛾化物/峨化物、經乙基續酸鹽、乳酸鹽、 蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱基硫 酸鹽、萘酸鹽、2 -萘續酸鹽、於驗酸鹽、硝酸鹽、乳清 酸鹽（orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙醛萘酸鹽、磷酸 鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖酸鹽、、硬脂酸鹽、琥珀 酸鹽、酒石酸鹽及三氟乙酸鹽。 適用之驗鹽係由形成無毒鹽之驗形成。實例包含銘、 精胺酸、苄星（benzathine)、弼、膽驗、二乙胺、二醇 胺、甘胺酸、離胺酸、鎖、葡甲胺、橄揽胺（olamine)、 卸、納、胺基丁三醇（tromethamine)及鋅鹽。 適用鹽之評論見Stahl及Wermuth (Wiley-VCH， Weinheim，西德，2002)”醫藥用鹽手冊：性質、選擇及用 途(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties， Selection，and Use)’'。式（I)化合物之醫藥可接受性鹽可 101975.doc -24- 1298635 絰由使式（i)化合物之溶液與所需之適用酸或鹼混合在一 11易的製備。鹽可自溶液沉殿且經過滤收集，或可經 由瘵發溶劑回收。鹽中之離子化程度可自完全離子化變 化至幾乎未離子化。 本發明化合物可以非溶劑化或溶劑化之形式二者存 在。本文中所用之名詞”溶劑化物”係敘述包括本發明化 合物及一或多種醫藥可接受性溶劑分子例如乙醇之分子 錯合物。當該溶劑為水時使用名詞”水合物”。 • 本發明之醫藥可接受性溶劑化物包含水合物及其中之 結晶溶劑可同位素取代之溶劑，例如D2〇、d6_丙酮、dp DMSO。 本發明之範圍涵蓋錯合物如晶籠化合物，藥物-主體 化合物包含之錯合物，其中相較於前述之溶劑化物，藥 物及主體化合物均以化學計量或非化學計量之量存在。 亦包含者為含二或多種化學計量或非化學計量量有機及 /或無機成分之藥物錯合物。所得錯合物可經離子化、 _ 部分離子化或未離子化。該錯合物之評論見Haleblian (August 1975)之醫藥科學期刊（j pharin Sei)，64 (8)， 1269-1288 。 此後所有提及之式（I)化合物均包含提及之其鹽、溶劑 化物及錯合物’及提及之其鹽之溶劑化物及錯合物。 名㈣π本發明之化合物π或”本發明之諸化合物”除非另 有說明’否則係指本文之前定義之式⑴化合物、之前定 義之多態、前藥及其異構物（包含光、幾何及互變體異 構物），及同位素標示之式（I)化合物。 101975.doc -25- 1298635 亦屬本發明之範圍者為所謂式（i)化合物之’’前藥”。因 此本身可能具少許或沒有醫藥活性之式（I)化合物之某些 衍生物可在投予體内或身體上時經由例如水解斷鏈轉化 成具有所需活性之式（I)化合物。該衍生物稱之為”前藥”。 前藥用途之另一資訊見於作為新穎輸送系統之前藥（Prodrugs as Novel Delivery Systems，） ， ν〇1· 14， ACS Symposium Series (T Higuchi 及 W Stella)及’’藥物言曼言十中 之生物可逆載劑（Bioreversible Carriers in Drug Design)”，Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche， American Pharmaceutical Association)中 o 本發明之前藥可經由例如以熟習本技藝者已知之某些 基團置換式（I)化合物中存在之適當官能基製備，成為如 H Bundgaard (Elsevier, 1985)之"前藥設計（Design of Prodrugs)”中所述之”前-基團”。本發明前藥之某些實例 包含： ⑴其中式⑴化合物含有羧酸官能度（-COOH)、其酯，例 如以（CrCs)烷基置換氫； (ii) 其中式（I)化合物含有醇官能度（-0H)及其醚，例如以 (C^Cd烷醯基氧基甲基置換氫；且 (iii) 其中之式⑴化合物含有一級或二級胺官能度（-NH2 或-NHR，其中R关Η)，其隨胺例如以（Ci-CnO酿基置換 一或多個氫。 依據先前實例及其他前藥類實例之置換基其他實例可 見於前述參考文獻中。 最後，某些式（I)化合物本身可作為其他式（I)化合物之 101975.doc -26- 1298635 前藥。 含一或多個不對稱碳原子之式（I)化合物可以二或多個 立體異構物存在。若式⑴化合物含有烯基或伸烯基，則 可能為幾何順式/反式（或Z/E)異構物。若化合物含有例 如酮或肟基或芳族基團，則會出現互變體異構物（”互變 體化"）。其遵循單一化合物可呈現超過一種類型之異構 物。 本發明之範圍涵蓋式（I)化合物之所有立體異構物、幾 何異構物及互變體形式，包含呈現超過一類異構物之化 合物，及其一或多種之混合物。亦包含者為酸加成或鹼 鹽，其中之對等離子為光學活化，例如D-乳酸鹽或L-離 胺酸，或消旋體，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。 順式/反式異構物可經由熟習本技藝者習知之慣用技 術分離’例如層析及分段結晶。 製備/分離單獨異構物之慣用技術包含自適用之光學 上純的前驅物對掌性合成，或使用例如對掌性高壓液體 層析（HPLC)解析消旋體（或鹽或衍生物之消旋體）。 或者，消旋體（或消旋前驅物）可與適用之光學活性化 合物例如醇反應，或者若式⑴化合物含有酸或鹼基團， 則酸或鹼如酒石酸或丨-苯基乙基胺。所得非對映異構物 混合物可經層析及/或分段結晶分離，且非對映異構物 之一或二種經由熟習者習知之技術轉化成相關之純對映 異構物。 本發明之對掌性化合物（及其對掌性前驅物）可使用層 101975.doc -27- Ϊ298635 析（通书為HPLC)，在具有移動相（由烴，通常為庚烧或 己烧，含0至50%異丙醇，通常為2至20%，及〇至5%烷基 胺，通常為0.1%二乙胺組成）之不對稱樹脂上獲得富含 對映異構物態。溶離液濃縮獲得富含之混合物。 立體異構物凝聚物可經由熟習本技藝者已知之慣用技 術刀離-例如見E L Eliel (Wiley，、紐約，1994)之f，有機化合 物之立體化學（Stereochemistry of Organic Compounds),，。
本發明包含式（I)之所有醫藥可接受性同位素-標示之 化合物，其中一或多個原子係以具有相同原子序之原子 置換，但原子量或質量數與自然界常見之原子量或質量 數不同。本發明化合物中涵蓋之適用同位素實例包含氫 之同位素，如2H及3H，碳如nC、"C&14C ,氯如36cl， 氟如F，碘如1231及，氮如13n及15n，氧如15〇、17〇 及180，磷如32P及硫如35S。 某些式（I)之同位素標示之化合物例如加入輻射活化之 同位素係用於藥物及/或基材之組織分佈研究。輻射活 化同位素氘，亦即3H及碳·14，亦即uc以加入之難易度 及輕易偵測之方式觀點而言尤其可用於該目的。 ^車父重同位素如重氫亦即2H取代可由較大之新陳代謝 :定性獲得某些治療上有利之結果，例如增加活體中之 半生期或降低劑量需求，且因此在部分環境中較佳。 以偶電子發射同位素如UC、UF、15〇及13n取代可針 對檢測基材受體#有用於偶電子發射量測（PET)研究 中。 101975.doc -28- 1298635 式（i)之同位素標示化合物一般可經由熟習本技藝者已 知之慣用技術製備，或經由類似附屬之實例及製備例中 所述般之方法，在使用前使用適用之同位素標示試劑置 換未標示之試劑製備。 所有式（I)化合物均可經由以下所示之通用方法中所述 之程序或經由實例段及製備例段中所述之特定方法，或 經由其經常性的改善製備。本發明亦涵蓋製備式⑴化合 物用之此等方法之任_或多種，除其中所用之任何新賴 中間物外。 ' 通用之合成 本發明化合物可經由製備該類化合物習知之各種方法 製備，如以下方法A至G申所示。 以下方法A及B說明式（I)化合物之製備。方法(：至（}說 明各種中間物之製備。 除非另以說明，以下方法中之Ri、R2、R3、瓜及八均 如上述定義。至於本文中所用之名詞”保護基，，意指羥 基、緩基或胺基·保護基，其係選自τ· w· Greene等人 (John Wiley & Sons，1999)出版之有機合成中之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)中所述之一般 經基、羧基或胺基-保護基。以下通用合成中所有起始 物質均為市售或經由熟習本技藝者已知之慣用方法製 備，如 European Journal of Medicinal Chemistry，12 (1)，87-91; 1977，且該揭示併入本文中供參考。
方法A 101975.doc -29- 1298635 該方法說明式（I)化合物之製備
反應圖A
步驟》A1
反應圖A中，R3a係如上述定義之汉3或式_c(=〇)_R4 基，其中R為緩基保護基。
至於本文中所用之名詞”叛基-保護基"意指可經由化學 方法斷鏈之保護基，如氫解、水解、電解或光解，且該 叛基保護基敘述於T· W. Greene等人（John Wiley & Sons， 1999)出版之有機合成中之保護基（pr〇teetive G⑺& Organic Synthesis)中。慣用之羧基保護基包含（但不 限）甲氧基、乙氧基、第三丁氧基、甲氧基甲氧基、 2,2,2-二氯乙氧基、苄基氧基、二苯基甲氧基、三甲基 矽烷基氧基、第三丁基二甲基矽烷基氧基及烯丙基氧 基。此等基之中，較佳者為第三丁氧基、甲氧基或乙氧 基。 步驟A1 該步驟中，期望之本發明式⑴化合物係經由以式（ΙΠ) 之化合物使式（II)之化合物羰基化製備。式之化合物 為外講。式（III)之化合物可依據以下所列之方法C製 備。 反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶劑 101975.doc -30 - 1298635 =質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑沒 〜、面作用且可溶解試劑（至少某種程度上）即可。適用 溶劑之實例包含（但不限）鹵化之煙，如二氣甲院、氯 —氣化奴及1，2-二氯乙烷，芳族烴如苯、甲苯及硝 U如乙_'二異丙基峻、四氣咬喃及二崎烧； 及 &L 胺如 N，N -二 Ψ W m T.fr 一 土甲醯胺及N，N-二甲基乙醯胺。此等 溶劑中較佳者為二氣甲烷。
同樣的對所用化劑之性質並沒有特別限制，且該類 反應中通用之任何酿化劑可同樣用於本文中。㈣化劑 之實例包含(但不限)咪唑衍生物如N，N，-羰基二咪唑 (CDI);氯甲酸s旨如“酸三氣f s旨及㈣ 醋；尿素及三伽氣。此等中較佳者為氯甲酸4.硝基苯 酯0 该反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本杳月並不重I較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約_78。。至 約12(TC之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許 夕因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質及所用 溶劑之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進 行，約5分鐘至約24小時之時間一般已足夠。 若R3a為式-C(=0)-R4基，需進行去保護反應以獲得羧 基。該反應詳述於T· W. &“加等人之有機合成之保護 基（Protective Groups in Organic Synthesis)，369-453, (1999)中，該揭示併入本文中供參考。以下列舉涉及保 101975.doc -31 - I298635 濩第二丁基之一般反應。 去保護反應通常且較好在溶劑存在 用溶劑之性t並沒彳特龍π 4ί 了狀欲使 試麻只㈣涉及之反應或 又有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度上）即 了。適用溶劑之實例包含（但不限）鹵化之烴，如二氣甲 烷：氯仿、四氣化碳及u-二氯乙烷，及芳族烴如苯、 甲苯及硝基苯。此等溶劑中較佳者為_化之煙。
去保護反應一般在酸在太_ 杜夂存在下進订。同樣的對於所用酸 之性質並沒有㈣的限制，且該類反應中通用之任何酸 同樣可用於本文中。該酸之實例包含(但不限广酸如鹽 酸：乙酸、對-甲苯磺酸或三氟乙酸。此等中較佳者為 三氟乙酸。 去保護反應可在游離基去除劑存在下進行，同樣的對 於所用由離基去除劑之性質並沒有特別限制，且該類反 應中慣用之游離基去除劑同樣的可用於本文中。該游離 基去除劑之實例包含（但不限）·· HBr、二甲基亞砜或 (CH3CH2)3SiH。此等中較佳者為（CIi3CH2)3SiH。 去保護反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫 度對本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性 貝及起始物質專因素而定。然而，通常，較好在約〇 至約100°C，更好在約0。(：至約50°C之溫度下進行該反 應。反應所需時間亦隨著許多因素廣泛的變化，尤其是 反應温度及起始物質及所用溶劑之性質。然而，只要反 應在上面所列較佳條件下進行，約5分鐘至約24小時， 101975.doc -32 - 1298635 更好約1小時至約24小時之時間一般已足夠。
方法B 本方法說明所需式（I)化合物之另一種製備方法。
反應囷B
(Vi) (VII) R1 (|)
反應圖B中，R3a係如以上定義，R5為胺基_保護基， Aa如上面定義之A或具有1至3個碳原子之伸烷基，該伸 烷基為未經取代或以！至4個獨立選自由鹵素原子、具有 1至4個碳原子之烷基、具有丨至4個碳原子之羥基-烷 基，及具有2至6個碳原子之烷氧基-烷基組成之取代基 取代，其中該取代基之2個可視情況與其附接之碳原子 一起形成3至6員環，且X為鹵素原子如碘原子、氣原子 或溴原子。 至於本文中所用之名詞”胺基_保護基，，意指可經由化學 方法斷鏈之保護基，如氫解、水解、電解或光解，且該 胺基保護基敘述於丁· W· Greene等人（J〇hll Wiley & SQns， 1999)出版之有機合成中之保護基（Pr〇tective ^⑽比 101975.doc -33- 1298635
Organic Synthesis)中。慣用之胺基-保護基包含（但不限） 苄基、c2h5o(c=o)-、CH3(C=〇)-、第三丁基二曱基矽烷 基、第三丁基二苯基矽烷基、苄基氧基羰基及第三丁氧 基羰基。此等基中較佳者為第三丁氧基羰基。 步驟B1
5亥步驟中’式（V)之化合物係經由使式（IV)之化合物 (可經由例如與方法A中所述自式（11)化合物製備式⑴化 合物類似之方法製備）去保護製備。該去保護方法敘述 &Ί· 1 Κ [有機合成巾之保護基（pr〇tecUve
Groups m 〇rga⑴·c 办价;^⑷，494_653,（1999)]中該揭 示併入本文中供參考。以下列舉涉及保護第三丁基氧基 羰基之通用方法。 應逋吊且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試 沒有負面作用且可溶解試劑(至少某種程度上)即可。 用溶劑之實例包含（但不限w化之μ，如二氯甲@、 仿四氯化石厌及1，2_二氣乙烧，及醇如甲醇、乙醇、 醇、2-丙醇及丁醇。士黎、〜 坪此4浴劑中較佳者為醇。 該反應—般在過量之酸存在下進行。同樣的對於所 社性質並沒㈣__，且-反應帽用之任 I同樣可用於本文中。該酸之實例 鹽酸或三敗乙酸。此等中較佳者為鹽酸。 該反應可在廣溫度範 本發明並U要。料之反料之反應溫度: 反應/JHL度會隨著溶劑之性質/ 101975.doc -34- 1298635 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約〇°C至約 100°C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛變化，尤其是反應溫度及起始物質及所用溶劑 之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進行， 約5分鐘至約24小時之時間通常已足夠。 步驟B2 該步驟中，所欲之式（I)化合物係經由使如步驟B丨中所述 般製備之式（V)化合物與式（VI)化合物偶合（B2-a)，或經由 使式（V)之化合物與式（VII)之化合物還原性胺化(B2-b)製備。 (B2-a)與式（V)化合物之偶合·· 该反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度上）即可。適 用溶劑之實例包含（但不限）鹵化之烴，如二氣甲烧、氯 仿四氣化奴及1,2-二氣乙烧；醚類如乙驗、二異丙基 鱗四氫σ夫喃及一吟烧；胺如N-甲基嗎琳、三乙胺、三 丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙胺、二環己基胺、N-甲 基哌啶、Ν_甲基吡咯啶、吡啶、4_吡咯啶基吡啶、Ν，Ν_ 二甲基苯胺及Ν，Ν_二乙基苯胺；及醯胺如队沭二甲基甲 醯胺及N，N-m醯胺。此等中較佳者為ν，ν二甲基 甲醢胺或Ν-甲基。比σ各咬。 反應係在驗存在下進行。同樣的對於所用驗之性質並 沒有特別限制’且該類反應中慣用之任何鹼同樣可用於 本文中。該鹼之實例包含(但不限）：胺如ν_甲基嗎啉、 101975.doc -35- 1298635 二乙胺·、二丙胺、三丁基胺、二異丙基乙胺、二ί哀己基 胺、Ν-甲基旅σ定、U比咬、4 -β比洛咬基β比唆、皮考林、4-(Ν，Ν-二甲基胺基）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲基吡 啶、喹啉、N，N_二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二 氮雜雙環[4·3·0]壬_5_烯（DBN)、1，4-二氮雜雙環[2·2·2]辛 烷（DABCO)及1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳_7_烯 (DBU);鹼金屬氫化物如氫化裡、氣化鈉及氫化舒；及 鹼金屬烷氧化物如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化 鉀。此等中較佳者為二異丙基乙胺。 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約〇至約 120 c之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質及所用溶 劑之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進 行’約5分鐘至約48小時之時間通常已足夠。 (B2-b)還原性胺化： 该反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度上）即可。適 用溶劑之實例包含（但不限）_化之烴，如二氣甲烷、氣 仿、四氣化故及1，2-二氣乙燒；醚類如乙醚、二異丙基 醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃及二呤烷；醇如甲醇、乙 醇、丙醇、2-丙醇及丁醇；乙酸及水。此等溶劑中較佳 101975.doc •36- I298635 者為鹵化之煙。 反應一般係在還眉 # “ 4蜊存在下進行。同樣的對於所用 還原试劑之性質並、力女# ^ /又有特別限制，且該類反應t慣用之 可還原5式劑同樣的可 —人 J用於本文中。該還原試劑之實例 包含（但不限）··硼氫 知 、虱基硼氫化鈉及三乙醯氧基 领氫化鈉。此等中較佳 住考為二乙醯氧基硼氫化鈉。反應 所需還原試劑之量亦可依許多因素廣泛的改變，尤其是
反應溫度及起始物質與所用溶劑之性質。然而，反應係 在較佳之條件下進彳干，B、番 且逷原試劑與起始物質1至3之化 學當量比通常已經足夠。 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確《反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約-“它至 約60°C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質與所用溶 劑之性質。然而’只要反應在上面所列較佳條件下進 行，約5分鐘至約24小時之時間通常已足夠。 若R3a為式-C(=0)-R4基，則會依循去保護反應獲得缓 基。該反應可在如方法A之步驟A1中所述之相同條件下 進行。
方法C 該方法說明式（III)化合物之製備。 101975.doc -37- 1298635 反應圖c
Η ^ΝΗ 步驟C1 X、A/R3a〇「OHC、Aa.R3a (VI) (VII)
步驟C2 (VIII) h2n
R (Ml) 反應圖C中，X、A、Aa、R3a& R6均如以上定義。因 此，當R31-C(=0)-R4時，上述式（IX)化合物如下。
步驟C1 該步驟中，式（IX)之化合物係經由使式（VIII)之化合 物與式（VI)之化合物偶合或經由以式（VII)之化合物使式 (viii)之化合物還原性胺化製備。式（VIII)之化合物可依 據以下所列方法F及G製備或外購。 步驟C2 該步驟中，式（in)之化合物係經由使如步驟C1中所述 般製備之式（IX)化合物去保護製備。該反應可在如方法 B之步驟B1中所述相同之條件下進行。
方法D 該方法說明式（Ilia)化合物之製備。 101975.doc • 38 - 1298635
反應圓D
(VIII)
H-Y (X) 步驟D1
R2
(Hla) 反應圖D中，R3a、R4、R6及γ各如上述之定義，且R7 為石夕燒基如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽 燒基、三乙基矽烷基或三甲基矽烷基，較好為三甲基矽 烷基；R8及R9獨立代表鹵素原子、具有1至4個碳原子之 燒基、具有1至4個碳原子之羥基-烷基，及具有2至6個 碳原子之烷氧基-烷基，其中R8及R9可與其附接之碳原 子一起形成3至6-員環；Ab為如上述定義之a，條件為不 包含亞甲基及經取代之亞甲基。 步驟D1 該步驟中，式（XI)之化合物係經由使式（νιπ)之化合 物與式（X)之化合物在聚甲醛存在下縮合製備。式（νπι) 之化合物可依據方法F或G製備或外購。 若Υ不為烷氧基，則反應通常且較好在溶劑存在下進 行。對於欲使用溶劑之性質並沒有特別的限制，只要對 涉及之反應或試劑沒有負面作用且可溶解試劑（至少某 種程度上）即可。適用溶劑之實例包含（但不限）：鹵化之 烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；及 醇如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及丁醇。此等中較佳者 為'一氣甲烧或乙醇。 101975.doc -39- 1298635 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物貝專因素而定。然而，通常，較好在約〇。〇至約 120 C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛變化，尤其是反應溫度及起始物質及所用溶劑 之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進行， 約5分鐘至約48小時之時間一般已足夠。 步驟D2 該步驟中，式（Ilia)之化合物係使式（χι)之化合物與式 (XII)之化合物經Mannnich反應製備。 違反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 /合劑之實例包含（但不限）：鹵化之烴，如二氣甲烷、氣 仿、四氯化碳及1，2-二氯乙烷；醚如乙醚、二異丙基 醚、四氫呋喃及二呤烷；腈如乙腈及苄腈；及醯胺如 N，冰二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺及六甲基磷酸三 醯胺。此等溶劑中，較佳者為二氯甲烷。 該反應可在路易斯酸存在下進行。同樣的對於所用路 易斯酸之性質並沒有特別限制，且該類型反應中通用之 任何路易斯酸同樣可用於本文中。該路易斯酸之實例包 含（但不限）：bf3、Alcl3、FeCl3、MgCl2、AgC1、
Fe(N03)3、CF3S〇3Si(CH3)3、Yb(CF3S〇3)A 。此等 中，車乂佳者為 Yb(CF3S03)3、MgCl2 或 CF3S03Si(CH3)3。 101975.doc -40- !298635 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較“之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約至約 1 〇〇 C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質與所用溶 劑之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進 行’約5分鐘至約2 4小時之時間一般已足夠。
方法E
該方法說明式（m)化合物（其中R2為氫原子且八為Ab)之 製備。
反應囷E 步驟E1
(XV) 步驟E4 N(TAa、R3a (XIII) 步驟E3
(XVII)
b、R (nib) 以上之定義，各R及R， 較好為甲基，或芳烷基 反應圖E中，Aa、Ab及R3a各如 均為具有1至4個碳原子之烷基， 如苄基或苯乙基，較好為苄基。 步驟£1 該步驟中，式（XIV)之化合物係經由使式（xm)化合物 (外購）之氰基還原製備。 該反應通常且較好在溶劑存在下淮> l J什任下進仃。對於欲使用溶 101975.doc •41 · 1298635 2性質錢有特別的限制，只要詩及之反應或試劑 —負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含（但不限）：⑽類如乙H丙基醚、 四n吱喃及二㊉貌；芳族烴如苯、甲苯及確基苯；及醇 如f醇、乙醇、丙醇、2•丙醇及丁醇。此等中較佳者為 甲醇。 及反應係在還原試劑存在下進行。同樣的對於所用還 原4别之性負並沒有特別限制，且該類反應中慣用之任 =還原試劑同樣的可用於本文中。該還原試劑之實例包 含（但不限）：金屬硼氫化物如硼氫化鈉及氰基硼氫化 鈉’氫氣與觸媒如鈀-碳、鉑及阮尼鎳之結合物；及氫 化物化合物如氫化鋰鋁及氫化二異丁基鋁。此等中，較 佳者為阮尼鎳。 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約〇。〇至約 loot之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質與所用溶 劑之性貝。然而’只要反應在上面所列較佳條件下進 行，約5分鐘至約24小時之時間通常已足夠。 步驟E2 該步驟中，式（XVI)之化合物係經由使外購之式（Χν) 化合物與式（XIV)化合物反應製備。 5亥反應通兩且車父好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 101975.doc -42- 1298635 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 >又有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含（但不限）：水及醇如甲醇、乙醇、丙 醇、2-丙醇及丁醇。此等中較佳者為水及乙醇之混合 物。 該反應係在鹼存在下進行。同樣的對於所用鹼之性質 並沒有特別限制，且該類反應中慣用之任何鹼同樣可用 於本文中。該鹼之實例包含（但不限）：鹼金屬氫氧化物 如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀；鹼金屬烷氧化物如 曱氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀及鹼金屬碳酸鹽， 如碳酸鋰、碳酸鈉及碳酸鉀。此等中較佳者為碳酸鉀。 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約o°c至約 120 C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質與所用溶 劑之性質。然@，只要反應在上面所列較佳條件下進 行，約5分鐘至約24小時之時間通常已足夠。 步驟Ε3 該步驟中，式（XVII)係經由使式（χνι)化合物之幾基 在對-甲苯磺醯基甲基異氰化物存在下轉化成氰基而製 備。 該反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 Μ之!生貝並Λ有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 101975.doc .43- 1298635 -Γ W州〈王少呆種程 溶劑之實例包含（作 " (仁不限）.醚類如乙醚、 乙二醇、二甲基醚 卜 J卷轉、 r基鉍、四氫呋嗟及二噚烷；及醇 乙醇、丙醇、2_丙醇；丁f r ^ %、 内知及丁醇。此等中較佳者為乙二 甲基醚與乙醇之混合物。 奸一 、該反應係在驗存在下騎。同樣的對於利鹼之性質 並’又有特別限制，且該類反應中慣用之任何鹼同樣可用
於本：中。該鹼之實例包含(但不限)··鹼金屬烷氧化物 如甲乳化納、乙氧化納及第三τ氧化鉀。此等中較 為第三丁氧化鉀。 土 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約〇。〇至約 1 〇〇 C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質與所用溶 劑之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進 行’約5分鐘至約24小時之時間通常已足夠。 步驟Ε4 該步驟中，式（Illb)之化合物係經由使式（XVII)化合物 之氰基還原製備。該反應可在如方法E之步驟E1中所述 相同條件下進行。
方法F 該方法說明式（viii)化合物（其中R2為鹵素原子）之製 備。 101975.doc -44 - 1298635
反應囷E (XVIII) 步驟F1 (ch3)3s(o)i
步驟F2 (XIX)
(XX) 步驟F3 h2N .NR1
步驟F4 R6、 『 N Η
)m NH (XX 丨） (Villa) 反應圖F中，R2a為鹵素原子；r6定義如上，且R10為胺 基保護基，較好為苯甲醯基。 步驟F1 該步驟中，式（XIX)之化合物係經由使式（χνπι)化合 物之羰基轉化成環氧基製備。 ❿ 該反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含(但不限）：醯胺如甲醯胺、Ν，Ν-二甲基 甲醯胺、Ν’Ν-二甲基乙醢胺及六甲基碟三醢胺；亞礪如 二甲基亞颯或環丁碼。此等溶劑中較佳者為 亞 砜。 該反應係在鹼存在下進行。 樣的對於所用驗之性質 並沒有特別限制，且該類反應 貝 ^中貝用之任何鹼同樣可用 於本文中。該鹼之實例包含 ,« . , ^ 仁不限^鹼金屬烷氧化物 豳 ^山心 弟一丁乳化鉀；及鹼金屬碳酸 鹽，如偷、碳酸納及碳酸卸 二“ 丁氧化鉀。 此寺中車乂佳者為第三 101975.doc -45- 1298635 該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約〇。〇至約 100C，更好在約l〇°c至約5〇i之溫度下進行該反應。 反應所需時間亦隨著許多因素廣泛的變化，尤其是反應 溫度及起始物質與所用溶劑之性質。然而，只要反應在 上面所列較佳條件下進行，約5分鐘至約24小時，更好 約60分鐘至約12小時之時間通常已足夠。 步驟F2 名步驟中，式（XX)之化合物係經由使鹵化氫與式 (XIX)之化合物反應製備。 該反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特職限制，只要對涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含（但不限）：醚類如乙醚、二異丙基醚、 四氫夫喃及一仿烷；醯胺如甲醯胺、N，N_二甲基甲醯 胺N，N-—甲基乙醯胺及六甲基磷三醯胺。此等溶劑中 較佳者為四氫α夫喃。 3亥反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本^明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約(TC至約 100C ’更好約1(rc至約5(rc之溫度下進行該反應。反 應所需時間亦隨著許多因素廣泛的變化，尤其是反應溫 度及起始物質與所用溶劑之性質。然而，只要反應在上 101975.doc -46- 1298635 面所列較佳條件下進行，約5分鐘至約24小時，更好約 60分鐘至約12小時之時間通常已足夠。 步驟F3 該步驟中，式（XXI)係經由使式（XX)之化合物與疊氮 化鈉（F3-a)反應，接著使疊氮基（F3_b)還原製備。 (F3-a)與疊氮化鈉反應 該反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含（但不限）：鹵化之烴，如二氯甲烷、氣 仿、四氣化碳及1，2-二氣乙烷；醚類如乙醚、二異丙基 鱗四氲σ夫喃及一 p亏烧；酿胺如曱酿胺、ν，Ν-二曱基甲 酿胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺及六甲基磷三醯胺；及亞砜如 二甲基亞颯及環丁碼。此等溶劑中較佳者為Ν，Ν-二甲基 曱醯胺。 添加疊氮化鈉之前，可經由添加試劑如三氟甲烷磺醯 氣、甲燒石黃酿氣及甲苯磺醯氣，將羥基轉化成離去基， 如甲基石黃醯基、三氟甲基磺醯基及4-甲基苯基磺醯基。 此等試劑中，較佳者為甲苯磺醯氯。 "亥反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約0°C至約 120 C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質及所用溶 101975.doc -47- 1298635 劑之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件
I 行，約5分鐘至約24小時之時間一般已足夠。 (F3-b)還原： δ亥反應可在如方法E之步驟e 1中所述般相同之停件下 進行。 步驟F4
該步驟中，式（Villa)之化合物係經由將胺基保護基汉6 導入一級胺基中（F4-a)，且使二級胺基之胺基保護基r1〇 選擇性的去保護（F4-b)製備。 (F4-a)胺基保護基之導入： 該反應由T. W· Greene等人彳方譏合成之保護羞 (Protective Groups in Organic Synthesis), 494-653, (聊)]詳述’該揭示併人本文中供參考。以下列舉涉及 第二丁氧基羰基保護之典型反應。 該反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 :之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 ’又有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含(但不限)：水，類如乙醚、二異丙基 '四氫夫南及一 "了烷；及亞颯如二甲基亞颯及環丁 碼。此等溶劑中較佳者為四氫呋喃。 该反應一般係在試劑存 N d仔在下進仃。同樣的對於所用1 劑之性質並沒有牯知丨服心 、々制，且該類反應中慣用之任何言 劑同樣的可用於本文中。 石山-Μ 一 ψ 5亥式劑之實例包含（但不限）： 反酉夂一弟二丁酯及第二* 、禾—丁虱基羰基）苯并三唑。此| 101975.doc -48- 1298635 中，較佳者為碳酸二第三丁酯。
該反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約〇。〇至約 120°C，更好約20°C至約80°C之溫度下進行該反應。反 應所需時間亦隨著許多因素廣泛的變化，尤其是反應溫 度及起始物質與所用溶劑之性質。然而，只要反應在上 面所列較佳條件下進行，約5分鐘至約24小時，更好約 60分鐘至約12小時之時間通常已足夠。 (F4_b)去保護 該方法由T· W· Greene等人，芩譏合成之保護差 (Protective Groups in Organic Synthesis)i 494-653, (1999)詳述’該揭示併人本文中供參考。以下列舉在氮 氣及觸媒如鈀-碳或鉑之結合物存在下，涉及苯甲醯基 保護基之典型方法。 該反應通f且較好在㈣存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特別的限制，只㈣涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含（作不呢、· a 不限_化之烴，如二氣甲烷、氣
仿、四氣化碳及丨2_ —备r W ，2 —虱乙烷；醇如甲醇、乙醇、丙 醇：2_丙醇，丁醇；及_如乙鍵、二異丙基醚、四氯 及—# °此等溶劑巾較佳者為甲醇。 該反應可在廣溫度範圍 本發明並不重要。較佳之2仃’且精確之反應溫度對 反應溫度會隨著溶劑之性質及 101975.doc -49- 1298635 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約o°c至約 12〇°C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素廣泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質與所用溶 劑之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進 行，約5分鐘至約24小時之時間通常已足夠。
方法G 該方法說明其中R2為羥基之式（VIII)化合物之製備。
反應圖G
步驟G2
°^〇 (XVIII) OH H2N
NH 步驟G1 步驟G3 (XXI 丨丨） (Vlllb) 反應圖G中，R6及R10各如以上定義。 步驟G1 該步驟中’式（XXII)化合物係經由使式（XVIII)化合物 (外購）之Ik基與二甲基♦烧基氰化物反應製備。 該反應通常且較好在溶劑存在下進行。對於欲使用溶 劑之性質並沒有特別的限制，只要對涉及之反應或試劑 沒有負面作用且可溶解試劑（至少某種程度）即可。適用 溶劑之實例包含（但不限）：芳族烴如苯、曱苯及硝基 苯；鹵化之烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及i，2-二氣 乙烷；醚類如乙醚、二異丙基醚、乙二醇二甲基醚、四 氫呋喃及二噚烷；腈如乙腈及苄腈；及醇如甲醇、乙 101975.doc -50- 1298635 醇、丙醇、2-丙醇及丁醇。此等中較佳者為甲苯。 該反應係在試劑存在下進行。同樣的對於所用試劑之 性質並沒有特別限制，且該類反應中慣用之任何試劑同 樣的可用於本文中。該試劑之實例包含（但不限）：路易 斯酸如 bf3、Alcl3、FeCl3、AgC1 ' Znl2、Fe(N〇3)3、 CF3S03Si(CH3)3、Yb(CF3S03)3及 SnCl4 ;驗如 Ca0 ;驗如 18-冠狀醚-6 ;酸如Ambedite XAD-4樹脂。此等中較佳 者為Znl2。 该反應可在廣溫度範圍中進行，且精確之反應溫度對 本發明並不重要。較佳之反應溫度會隨著溶劑之性質及 起始物質等因素而定。然而，通常，較好在約〇。。至約 100 C之溫度下進行該反應。反應所需時間亦隨著許多 因素賡泛的變化，尤其是反應溫度及起始物質與所用溶 劑之性質。然而，只要反應在上面所列較佳條件下進 行，約5分鐘至約24小時之時間通常已足夠。 步驟G2 該步驟中，式（XXIII)之化合物係經由將式（χΧΙΙ)化合 物之氰基轉化成胺基，接著使胺基-保護基R1G去保護製 備。該反應可在如方法E步驟E1及方法F步驟F4中所述相 同條件下進行。 步驟G3 該步驟中，式（Vlllb)之化合物係經由式（XXIII)化合物 之保護及去保護製備。該反應可在如方法F步驟F4中所 述相同條件下進行。 101975.doc -51 - 1298635 =(1)化β物及上述之製備方法之十間物可經單離且經 ’貝用之程序純化，如蒸餾、再結晶或層析純化。 預期用作醫藥用途之本發明化合物可以結晶或無定型 2投樂。其可經由如沉澱、結晶、來乾、喷霧乾燥或 热發乾燥之方法製備成例如固態塞劑、粉劑或薄膜。微 波或射頻乾燥均可用做該目的。
-可單獨技藥或與—或多種本發明之其他化合物併用 S ’或與—或多種其他藥物（或與其任何結合物）併用 才又藥通#，其會以醫藥組合物或調配物伴隨一或多種 醫藥可接受性載劑或賦型藥投藥。本文中所用名詞"載 劑"或”賦型劑"係敘述除本發明化合物外之任何其他成 刀載背丨或賦型劑之選擇大部份會依如特殊之投藥模 式、賦型劑對溶解度、安定性及劑型性質之影響而定。 適用於本發明化合物輸送之醫藥組合物及其製法將為 熟習本技藝者輕易了解。該組合物及其製法可見於例如 "Remington^ Pharmaceutical Sciences\ 19th Edition (Mack Publishing Company，1995)中。 口服投藥 本發明化合物可經口服投藥。口服投藥會涉及膨潤， 因此化合物進入胃腸道，或可使用化合物經由口腔直接 進入血液系統之頰内或舌下投藥。 適用於口腔投藥用之調配物包含固態調配物如錠劑、 含顆粒之膠囊、液體或粉劑、喉片（包含充填液體）、咀 嚼劑、多-及奈米-顆粒、凝膠、固態溶液、脂質、薄膜 101975.doc -52- 1298635 (包含黏膜-黏著劑）、卵囊劑、喷霧劑及液態調配物。 液態調配物包含例如懸浮液、溶液、糖漿及甘草劑。 該調配物可用作軟質或硬質膠囊之填充劑，且通常包括 載劑例如水、乙醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甲基纖維素 或適用之油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液態調 配物亦可經由使固體復水例如自藥囊中使固體復水而製 備。 本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用， 如 Liang及 Chen (2001)之 £xpert 〇pini〇n in Therapeutic
Patents，11 (6)，981-986 中所述。 針對錢劑劑型，依劑量而定，該藥物可由约1 wt%至 約80 wt%之劑型，更通常約5 wt%至約6〇 ^%之劑型組 成。除藥物外’錠劑一般含有崩解劑。崩解劑之實例包 含澱粉二醇酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素 詞、父如細曱基纖維素鋼、交聯聚乙烯σ比洛咬_、聚乙 烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微結晶纖雒素、低級烷基 取代之羥基丙基纖維素、澱粉、預膠質化澱粉及木質酸 納。通常，崩解劑將包括約1 wt%至約25 wt%，較好約5 wt%至約20 wt%之劑型。 通常會使用結合劑賦予錠劑調配物内聚性質。適用之 結合劑包含微結晶纖維素、明膠、蔗糖、聚乙二醇、天 2及合成膠、5^乙卸基σ比洛唆酮、預膠質化澱粉、經基 丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。錠劑亦可含稀釋 劑’如乳糖（單水合物、喷霧乾燥之單水合物、無水物 101975.doc -53- 1298635 等）、甘露糖醇、木糖醇、糊精、蔗糖、山梨糖醇、微 結晶纖維素、澱粉及二元磷酸約二水合物。 錠劑亦可視情況包括界面活性劑，如月桂基硫酸鈉及 聚山梨糖醇酯80，及滑澤劑如二氧化矽與滑石。界面活 性劑若存在可包括錠劑之約〇·2 wt%至約5 wt%，且滑澤 劑可包括錠劑之約0·2 wt%至約1 wt〇/0。 錠劑通常亦含潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸 鋅、硬脂基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合 物。潤滑劑通常包括錠劑之約〇.25 wt%至約1〇 wt%，較 好約0.5 wt%至約3 wt%。 其他可能之成分包含抗氧化劑、調色劑、調味劑、保 存劑及味道遮蓋劑。 列舉之旋劑含至多約8 0%藥物。約1 〇 wt%至約9〇 wt% 之結合劑，約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑，約2 wt%至約 10 wt%之崩解劑，及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。 錠劑掺合物可直接壓著或經滾筒形成錠劑。錠劑摻合 物或掺合物之部分另可在打錠之前濕潤-、乾燥-或融熔_ 造粒，融溶凍結或擠出。最終之調配物可包括一或多 層，且可經包衣或未經包衣；甚至可經包封。 錠劑之調配物敘述於H. Lieberman及L. Lachman， Marcel Dekker, N.Y., N.Y.? 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) L ” 醫藥劑型：錠劑，第 1 冊（Pharmaceutical T>os?ige Forms: Tablets, Vol· I)” 中。 口服投藥用固態調配物可經調配成立即及/或改良之 101975.doc -54- 1298635 釋出。改良釋出之調配物包含延遲_、持續_、脈衝-、可 控·、標的及規劃型釋出。 本發明目的用之適用改良釋出調配物敘述於美國專利 第6，106,864號中。其他是用釋出技術如高能分散及渗透 及包衣顆粒之詳細見於Verma等人，pharmaceutkal Technology On_line，25(2)，M4 (2〇〇1)中。達成可控釋 出之咀嚼膠應用敘述於WOOO/35298中。 非經腸胃投藥 # 本發明化合物亦可直接投藥於企液流中、肌肉中或體 内器官中。非經腸胃投藥適用之方式包含靜脈内、動脈 内、腹膜内、腦脊隨膜内、心室内、子宮内、胸骨内、 顱内、肌肉内及頰内。非經腸胃投藥適用之裝置包含釺 (含微型針）筒注射劑、無針注射器及灌注技術。 非經腸胃之調配物一般為可能含佐劑如鹽、碳水化合 物及缓衝劑（較好pH為約3至約9)之水溶液，但對於部分 用途，可能更適合調配成與適用之載劑如消毒、無熱源 _ 水倂用之消毒非水溶液或乾燥形式。 在消毒條件下例如經由凍乾作用製備非經腸胃調配物 可使用熟習本技藝者習知之標準醫藥技術達成。 製備非經腸胃溶液中所用之式（I)化合物之溶解度可經 由使用適當之調配技術如加入溶解度促進劑提升。 供非經腸胃投藥用之調配物可調配成立即及/或改良 之釋出。改良釋出之調配物包含延遲-、持續_、脈衝一、 可控-、標的及規劃型釋出。因此本發明化合物可調配 101975.doc -55- 1298635 成固悲、半固態或流變型液體，作為提供活性化合物改 良釋出用之植入包。該調配物之實例包含經藥物包衣之 支架及PGLA微型球。 局部投藥
本發明之化合物亦可局部投藥於皮膚或黏膜，亦即皮 膚或經皮。該目的用局部調配物包含凝膠、水凝膠、乳 液、溶液、乳霜、軟膏、粉末粉劑、藥膏、發泡體、皮 膚貼片、薄片、植入物、藥棉、纖維、繃帶及微乳液。 亦可使用脂質。慣用之載劑包含乙醇、水、礦物油、液 態凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇、及丙二醇。 可加入滲透促進劑—例如見Finnin及M〇rgan (〇ct〇ba 局部投藥用之其他方法包含電穿孔法、電離子導藥療 法、透皮吸收超音波法、超音波導入術及微型針或無針 (例如 P〇wderjectTM，Bi〇jectTM#)注射。 局邛投藥用調配物可調配成立即及/或改良之釋出。 改良釋出之調配物包含延遲_、持續_、脈衝·、可控… 標的及規劃型釋出。 吸入/鼻内投藥 不發明化合物亦可經鼻 ' 〜Φ Ί尔Μ孕 吸入器之乾粉（單獨或為例如與乳糖乾燥掺合之渴 物’或為混合之成分顆粒’例如與碌脂質現合如射 膽驗）’或加麼容器、泵、喷霧、霧化器之器（較好」 用電流體⑧力以產生細Μ薄霧之霧&器）或氣化器之 101975.doc -56- 1298635 膠噴霧’使用或不使用適用之推進劑，如1，1，1，2-四氟乙 烧或1，1，1，2,3,3,3_七氟丙烷。針對鼻内用途，粉劑可包 括生物黏著劑，例如殼聚糖或環糊精。 加壓容器、泵、噴霧、霧化器或氣化器含有本發明化 合物之溶液或懸浮液，包括例如乙醇、乙醇水溶液或適 宜之其他藥劑，例如分散劑、溶解劑或延遲釋出活性 劑 '作為溶劑之推進劑及視情況之界面活性劑，如山梨 糖醇if三油酸酯、油酸或募乳酸。
乾粉或懸浮調配物使用之前，先使藥物產物微米化至 適用於經吸入輸送之尺寸（一般小於5微米）。此可經由任 何適用之粉末研磨法達成，如噴射研磨、流體床噴射研 磨、超臨界流體加工形成奈米顆粒、高壓均質化或噴霧 乾燥。 、 吸入或吹氣用膠囊（由例如明膠或HpMc)、起泡體 及藥包可經調配成含本發明化合物、適用之粉劑基質如 乳糖或澱粉及效能改良劑如L_離胺酸、甘露糖醇2硬脂 酸鎂之混合物。乳糖可為無水或單水合物之形式，且較 好為後者。其它適用之佐劑包含糊精、葡萄糖、麥芽 糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及漏蔗糖。 使用電流體壓力霧化產生細微薄霧所用之適用容 調配物每次作動含約m克至約2。毫克之本發明： 物，且作動體積可自約1微升至約100微升間變化。典 調配物可包括式⑴化合物、聚乙二醇、消毒水、乙醇 氣化鈉。可使用取代丙二醇之其他溶劑包含甘油及聚 101975.doc -57- 1298635 二醇。 適用之調味劑如薄荷腦或左旋薄荷腦，或增甜劑如糖 精或糖精鈉均可添加於吸入/鼻内投藥用之本發明此等 調配物中。吸入/鼻内投藥用調配物可使用例如聚⑴L_ 乳酸-共聚二醇酸）（PGLA)經調配成立即及/或改良之釋 出。改良釋出之調配物包含延遲-、持續-、脈衝-、可 控-、標的及規劃型釋出。 若為乾粉吸入劑及氣溶膠，則計量單位係由輸送計量 量之閥決定。本發明之單位通常經安排投予含約1至約 100微克式（I)化合物之計量劑量或，，吹氣劑量（pilff)”。整 體每日計量一般在約50微克至約20毫克之間，其可以單 一計量或全天多次（經常）分開之劑量投藥。 直腸陰道内投藥 本發明化合物可以例如栓劑、陰道藥栓或灌腸劑之形 式經直腸或陰道投藥。可可亞奶油為傳統之栓劑基質， 但各種其他物質若是用亦可使用。 直腸/陰道用调配物可調配成立即及/或改良之釋出。 改良之釋出調配物包含延遲-、持續-、脈衝-、可控_、 標的及規劃型釋出。 眼睛/耳朵投藥 本發明化合物亦可直接投藥於眼睛或耳朵，且通常係 以等滲透壓、pH-調整、消毒食鹽水之微米化懸浮液或 溶液之滴劑形式。適用於眼睛及耳朵投藥之其他調配物 包含軟膏、生物可降解（例如可吸收之凝膠海綿、膠原） 101975.doc -58- 1298635 及非生物可降解（例如聚石夕氧烧）植入物、薄片、鏡片及 顆粒狀或泡狀系統，如大泡囊或脂質。聚合物如交聯之 聚丙烯酸、聚乙烯基醇、玻尿酸、纖維素聚合物，例如 私基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素或甲基纖維素， 或雜聚糖聚合物例如格蘭（gelan)膠可與保存劑如氣化节 烷銨一起加入。該調配物亦可經由電離子導藥療法輸 送。 眼睛/耳朵投藥用調配物可調配成立即及/或改良之釋 出。改良之釋出調配物包含延遲—、持續-、脈衝_、可 控-、標的及規劃型釋出。 其他技術 本發明化合物可與適用之聚分子體倂用，如環糊精及 其適用之衍生物，或含聚乙二醇之聚合物，以改善其任 依上述投藥模式之溶解度、溶解速率、味道遮蓋、生物 利用性及/或安定性。 例如發現藥物-環糊精錯合物通常可用於大部分之劑 型及投藥路徑。可使用内含或非内含錯合物二者。至於 與藥物直接錯合之另—方法’可使用環糊精作為辅助添 加劑’亦即作為載劑、稀釋劑或溶解劑。此等目的最常 使用者為α _、万_及r _環糊精，其實例可見於國際專利 91/11172 > wo 94/02518^WO 98/55148 中。 套組或套件 由於主治醫師可能需要組合活性化合物以治療例如特 I01975.doc -59- 1298635 定疾病或症狀，因此二或多種醫藥組合物，且其至少一 種含有本發明化合物宜以適用於共同投予組合物之套件 形式倂用亦屬本發明範圍。 因此本發明之套件包括二或多種分開且其至少一種含 有本發明之式（I)化合物之醫藥組合物，及分開保存該組 合物之方法，如容器、分開之瓶或分開之金屬箔包。該 套件之實例為用於包裝錠劑、膠囊等之悉知之罩板包 裝。
本發明之套件尤其適用於不同劑型之投藥，例如口服 及非經腸胃，供分離之組合物在不同之劑量時段投藥， 或供彼此對抗之分離組合物之滴定。為了有助於依從 性，套件一般包括投藥指南，且可設有所謂的記憶支 援。 " 劑量 針對人類病患之投藥，本發明化合物之每日總劑量一 般在約〇.〇5毫克至約100毫克之間，當然依投藥模式而 ，，較好在約04克至約50毫克之間，且更好在約〇 5 Φ克至約20毫克之間。例如’口服投藥可能需要之每日 總劑量約!毫克至約20毫克之間，但靜脈内劑量可能僅 須要約0.5毫克至約10毫克。每曰總劑量可依單一 之劑量投藥〇 汗 此等劑量係依體重約65公斤至約70公斤之平均人類伊 的為準。醫師可輕易的決定體重落在該範圍外之枳：： 嬰兒及年長者之劑量。 ^ 101975.doc -60. 1298635 合併療法 如上述，本發明化合物呈現5-ΗΤ4受體活性。本發明 之5-HT4促效劑可與至少一種其他醫藥活性劑或化合物 倂用，尤其是治療胃食道逆流疾病。例如，5-HT4受體 促效劑尤其是上述定義之式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽或溶劑化物可與一或多種選自以下之醫藥活性劑併用 同時、依序或分開投藥：
(i) 組織胺H2受體拮抗劑，例如雷擬替唆（ranitidine)、 拉芙替唆（lafutidine)、尼查替咬（nizatidine)、希美替 °定（cimetidine)、菲莫替咬（famotidine)及羅莎替咬 (roxatidine); (ii) 質子泵抑制劑，例如歐美嗤（omeprazole)、伊索美嗤 (esomeprazole)、盤托雷唆（pantoprazole)、雷畢雷口坐 (rabeprazole)、天那托雷峻（tenatoprazole)、伊拉雷 口坐（ilaprazole)及蘭縮雷嗤（lansoprazole); (iii) 酸泵拮抗劑，例如縮拉雷占（soraprazan)、類凡雷占 (revaprazan)(YH-1885)、AZD-0865、CS麵526、AU-2064及 YJA-20379-8 ; (iv) 口服制酸劑混合物，例如Maalox®、Aludrox⑧及 Gaviscon® ； (v) 黏膜保護基，例如普拉佩井（polaprezinc)、依卡貝鈉 (ecabet sodium)、雷倍米派（rebamipide)、特片酮 (teprenone)、析頹賽（cetraxate)、蘇卡菲 (sucralfate)、氯匹林（chloropylline)-銅及普若醇 101975.doc -61 - 1298635 (plaunotol)； (vi)GABAB促效劑，例如巴可羅芬（baclofen)及AZD-3355 ； (vii) a2促效劑例如克羅擬唆（clonidine)、美妥痛淀 (medetomidine)、羅非希淀（lofexidine)、墨索尼咬 (moxonidine)、替查尼咬（tizanidine)、括非欣 (guanfacine)、括納弁（guanabenz)、塔利配嗤 (talipexole)及第美第妥 ^(dexmedetomidine);
(viii) 葉黃素衍生物例如茶驗、胺基茶驗及多索茶驗 (doxofylline);
(ix) 約通道阻斷劑，例如雷擬地平（aranidipine)、雷西地 平（lacidipine)、菲羅地平（falodipine)、唾擬地平 (azelnidipine)、克寧地平（clinidipine)、羅美里井 (lomerizine)、代他忍（diltiazem)、加羅潘蜜 (gallopamil)、艾佛尼地平（efonidipine)、尼索地平 (nisoldipine)、安羅地平（amlodipine)、羅卡尼地平 (lercanidipine)、貝凡托羅（bevantolol)、妮卡地平 (nicardipine)、伊雷地平（isradipine)、貝尼地平 (benidipine)、菲雷帕密（verapamil)、尼崔地平 (nitrendipine)、貝擬地平（barnidipine)、普帕菲酮 (propafenone)、曼尼地平（manidipine)、貝比蒂 (bepridil)、尼菲地平（nifedipine)、尼凡地平 (nilvadipine)、尼莫地平（nimodipine)及法蘇蒂 (fasudil); -62- 101975.doc 1298635 (X)苯并二p丫庚因促效劑，例如全氫二p丫庚因、查類隆 (zaleplon)、唑仳丁（zolpidem)、鹵噁唑藍 (haloxazolam)、克羅納潘（clonazepam)、普唑潘 (prazepam)、啥 11 坐潘（quazepam)、芙唾蘭 (flutazolam)、三唑蘭（triazolam)、羅美塔唑潘 (lormetazepam)、米嗤蘭（midazolam)、脫縮潘 (tofisopam)、羅班雜（clobazam)、芙擬崔吐潘 (flunitrazepam)及夫妥崔唑潘（flutoprazepam);
(xi) 前列腺素拮抗劑例如前列腺素（Prostaglandin)、米梭 普醇（misoprostol)、天普替尼（treprostinil)、依索普 天醇（esoprostenol)、藍天若普（latanoprost)、依羅普 (iloprost)、貝雷普（beraprost)、因普替（enprostil)、 依必第雷（ibudilast)及歐唑葛（ozagrel); (xii) 組織胺H3促效劑例如R- α -甲基組織胺及BP-294 ; (xiii) 治胃劑例如抗-促胃液激素疫苗、伊替盧麥 (itriglumide)及 Z-360 ; (xiv) 5-HT3拮抗劑例如朵拉同（dolasetron)、帕羅若希酮 (palonosetron)、羅希酮（alosetron)、阿雜希 _ (azasetron)、雷默希酮（ramosetron)、米蜆雜品 (mitrazapine)、格蕾希酮（granisetron)、脫比希酮 (tropisetron)、E-3620、歐坦希 _ (ondansetron)及茚 蒂希 _ (indisetron); (xv) 三環素抗沮喪劑例如伊米佩胺（imipramine)、阿米 三替林（amitriptyline)、克米佩胺（clomipramine)、阿 101975.doc -63- 1298635 莫塞平（amoxapine)及羅非佩胺（lofepramine); (xvi) GABA促效劑例如嘉貝潘汀（gabapentin)、托派拉美 (topiramate)、希諾查片（cinolazepam)、羅諾查片 (clonazepam)、普加拜（progabide)及伯替嗤蘭 (brotizolam)；
(xvii) 鴆片止痛劑例如嗎啡、海洛因、氫嗎石風 (hydromorphone)、氧基嗎石風（oxymorphone)、經曱左 嗎喃（levorphanol)、雷維羅分（levallorphan)、美剎酮 (methadone)、美派唆（meperidine)、吩坦尼 (fentanyl)、可卡因（cocaine)、可待因（codeine)、二 氫可待因（dihydrocodeine)、氧基可酮（oxycodone)、 氫基可酮（hydrocodone)、丙氧基吩（propoxyphene)、 那美吩（nalmefene)、那羅頻（nalorphine)、納羅酮 (naloxone)、納翠酮（naltrexone)、補普若頻 (buprenorphine)、美妥芬諾（butorphanol)、那必頻 (nalbuphine)及潘塔唑辛（pentazocine); (xviii) 生長激素釋放抑制因子類似物例如歐類歐泰 (octreotide)、AN-238及 PTR-3173 ; (xix) Cl通道活性劑例如盧必普斯酮（lubiprostone); (XX)選擇性血清素攝取抑制劑例如沙特林（sertraline)、 艾希特羅片（escitalopram)、氟希汀（fluoxetine)、聶 發酮（nefazodone)、芙繁胺（fluvoxamine)、西塔羅片 (citalopram)、米拉西盼（milnacipran)、帕羅西汀 (paroxetine)、凡拉法西（venlafaxine)、塔莫朵 101975.doc -64- 1298635 (tramadol)、西碧特胺（sibutramine)、蒂羅西 i丁 (duloxetine)、第凡羅凡新（desvenlafaxine)及達普西 汀（dapoxetine);
(xxi) 抗副交感神經作用劑例如二環明（dicyclomine)及海西 胺（hyoscyamine); (xxii) 濕藥例如 Trifyba®、Fybogel⑧、Konsyl®、Isogel⑧、 Regulan®、Celevac<§)&Normacol® ; (xxiii) 纖維產物例如Metamucil⑧； (xxiv) 止痙攣劑例如美貝凡林（mebeverine); (xxv) 多巴胺拮抗劑例如美特羅潘醯胺（metoclopramide)、 多派酮（domperidone)及左旋舒派（levosulpiride); (xxvi) 膽驗素例如新替明（neostigmine); (xxvii) AChE抑制劑例如嘉蘭特胺（galantamine)、每三芙納 (metrifonate)、里菲替明（rivastigmine)、依拖派 (itopride)及朵内派及（donepezil); (xxviii) 速激肽（NK)拮抗劑，尤其是NK-3，NK-2 and NK-1 拮抗劑，例如内杜坦（nepadutant)、沙雷杜坦 (saredutant)、天内坦（talnetant); (aR，9R)-7-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-8,9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基）-7Η-[1，4]二氮雜環辛[2，l-g][l，7] 萘啶-6-13-二酮（TAK-637)， 5-[[(211，3 8)-2-[(111)_1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基）-4·嗎啉基]甲基]·1，2·二氫-3H_1，2,4-三唑-3-酮（MK-869)，藍匹坦（lanepitant)、達匹坦（dapitant)及 101975.doc -65- 1298635 3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基）苯基]甲基胺基]-2-苯基-哌啶（2S，3S)。 檢定生物活性之方法 本發明化合物之5-HT4受體結合親和性係經由以下程 序測定。 人類5-HT4結合（1) 製備人類5-HT4(d)轉染之HEK293細胞且使之於内部成 長。將收集之細胞懸浮於補充以蛋白酶抑制劑混合液 (Boehringer，1:1000稀釋）之 50 mM HEPES (pH 7·4 ’ 4 °〇)，且使用手持式？〇1)^1*〇11?丁 1200混練組在冰上及全 動力下均質化30秒。均質物在40,000xg及4°C下離心30分 鐘。接著將粒狀物再懸浮在50 mM HEPES(pH 7.4，4 °C )中且以相同方式再度離心。將最終粒狀物再懸浮於 適當體積之50 mM HEPES (pH 7.4在25°C)中，經均質 化、分配且使用前儲存在-80°C下。使用蛋白質分析套 件（PIERCE)及ARVOsx板讀取機（Wallac)使整數份之膜區 份進行蛋白質濃度測定。 對結合實驗而言，在室溫下以25微升之[3H]-GR1 13808(Amersham，最終0.2 nM)及150微升之膜均質 物及WGA-SPA珠粒（Amersham)懸浮溶液（10微克蛋白質 及1毫克SPA珠粒/孔）培養25微升之試驗化合物60分鐘。 非特異結合係藉由1 μΜ GR1 13808(Tocris)在最終濃度下 測定。培育係藉由在1000 rpm下離心而終止。 受體結合之放射活性係經由以MicroBeta板計數器 101975.doc -66- 1298635 (Wallac)計數。 實例之所有化合物均顯示5 HT4受體親和性。 人類5_HT4結合（2) 製備人類5·ΗΤ4⑷轉染之HEK293細胞且使之於内部成 長。將收集之細胞懸浮於補充以蛋白酶抑制劑混合液 (Boehringer, 1:1000 稀釋）之 50 mM Tris 緩衝液（pH 7.4，4 °C)中，且使用手持式Polytron PT 1200混練組在冰上及 全動力下均質化30秒。均質物在40,000xg及4°C下離心1〇 分鐘。接著將粒狀物再懸浮在50 mM Tris緩衝液（pH 7.4，4°C )中且以相同方式再度離心。將最終粒狀物再懸 浮於含10 mM MgCl2之適當體積之50 mM Tris緩衝液 (pH 7·4，25°C)中，經均質化、分配且使用前儲存在-80 °C下。使用BCA蛋白質分析套件（PIERCE)及ARVOsx板 讀取機（Wallac)對整份數膜區份進行蛋白質濃度測定。 對結合實驗而言，在室溫下以50微升之[3H] 5-HT (Amersham，最終8.0 nM)及400微升膜均質物（300微升蛋 白質/管）培養50微升之試驗化合物60分鐘。非特異結合 係經由50 μΜ GR113808(Tocris)在最終濃度下測定。所 有培育使用BRANDEL收取器，經由以0.2% PEI浸泡之 玻纖濾紙上快速真空過濾而終止，接著以50 mM Tris缓 衝液（pH 7.4，25 °C)洗滌三次。受體結合放射活性藉液 體閃爍計數法利用Packard LS計數器定量。實例之所有 化合物均顯示5HT4受體親和性。 人類5-HT4(d)轉染之HEK293細胞中促效劑-誘發之cAMP升高 101975.doc -67 - 1298635 於内部建立人類5-HT4(d)轉染之HEK293細胞。該細胞 在 37°C 及 5% C02下於補充有 1〇°/❶ FCS、20 mM HEPES (pH 7.4)、200微克/毫升潮黴素B (Gibco)、100單位/毫升 盤尼西林及100微克/毫升鏈黴素之DMEM中成長。細 胞成長至60-80%融合。在以化合物治療之前一天，透析 之FCS(Gibco)正常替換，且使細胞培育隔夜。化合物在 96-孔板（12.5微升/孔）中製備。以PBS/1 mM EDTA收取 細胞，經離心且以PBS洗滌。分析開始時，將細胞粒狀 物以1.6x105細胞/毫升之濃度，再懸浮於補充有20 mM HEPES、10 μΜ 巴吉林（pargyline) (Sigma)及 1 mM 3-異丁 基-1-甲基黃嘌呤（Sigma)之DMEM中，且在室溫下靜置 15分鐘。反應經由將細胞添加於板（12.5微升/孔）中而起 始。在室溫下培育15分鐘後，添加1% Triton X-100終止 反應（25微升/孔），且使板在室溫下靜置30分鐘。依據廠 商之操作說明進行均勻經時解析之螢光劑為主之 cAMP(Schering)偵測。使用ARVOsx多重標識計數器 (Wallac)測量 HTRF(激態 320 nm，發射 665 nm/620 nm， 延遲時間50 ps，視窗時間400 ps)。數據以各孔在620 nm及665 nm下之螢光強度比為準加以分析，接著使用 cAMP標準曲線進行cAMP定量。經由各化合物誘出之 cAMP製造之提升經公稱化成由1000 nm血清素（Sigma)產 生之cAMP量。 實例之所有化合物均顯示5HT4受體促效活性。 人類多菲利特（dofetilide)結合 101975.doc -68- 1298635 製備人類HERG轉染之HEK293S細胞且使之於内部成 長。將收集之細胞懸浮於50mM THs-HCl(pH 7.4，4°C ) 中，且使用手持式Polytron PT 1200混練組在冰上及全動 力下均質化20秒。均質物在48,000xg及4°C下離心20分 鐘。接著使粒狀物再懸浮、經均質化且以相同方式再度 離心。將最終粒狀物再懸浮於適當体積之5〇1!1]^11^8-HCM、10 mM KCM、1 mM MgCl2 (pH 7.4，4°c )中，經均 質化、分配且使用前儲存在-80°C下。使用BCA蛋白質 分析套件（PIERCE)及ARVOsx板讀取機（Wallac)使整數份 膜區份進行蛋白質濃度測定。 結合分析係在總體積200微升之96-孔板中進行。在室 溫下以20微升之[3H]-多菲利特（Amersham，最終5 nM) 及160微升膜均質物（25微克蛋白質）培養20微升之試驗化 合物60分鐘。非特異結合係經10 μΜ多菲利特在最終濃 度下測定。培養係使用Skatron細胞收取器以50 mM Tris-HC卜 10 mM KCn、1 mM MgCl2(pH 7.4在 4°C )，藉 快速真空過濾通過以0.5%預浸泡GF/B之Betaplate過濾器 而終止。過濾器經乾燥，置於樣品袋中且充填閃爍液 Betaplate Scint。以 Wallac Betaplate計數器計數與過濾 器結合之放射活性。
Caco-2滲透性
Caco-2 滲透性係依據 Shiyin Yee，尸 763 (1997)中所述之方法測量。 使Caco-2細胞在過濾器支撐器（Falcon HTS多孔插入系 101975.doc -69- 1298635 統）上成長u天。自頂點及底相隔室二者移除培養物 培養基，且在37t下於搖晃器水浴中，以5()循環/分 鐘，以預加溫之0.3毫升頂點緩衝液及1〇毫升底外側緩 衝液預培育單層。頂點緩衝液由漢克氏平衡之鹽溶液 (Hanks Balanced Salt Solution)、25 mM D-葡萄糖單水合 物、20 mM MES生物緩衝液、h25 mM caaao 5 mM MgCldpH 6.5)組成。底外側緩衝液由漢克氏平衡之鹽溶 液、25 mM D-葡萄糖單水合物、2〇 mM HEPES生物緩 衝液、1.25 mM CaCl2 及 0.5 mM MgCl2 (pH 7.4)組成。預 培養結束時’移開培養基且將含試驗化合物溶液（ι〇 μΜ)之緩衝液添加於頂點隔室中。在1小時時將插入物移 到含新鮮底外侧緩衝液之孔中。緩衝液中之藥物濃度係 以LC/MS分析測量。 流動速率（F ’質量/時間）係由接收器側上基材之累積 外觀斜率計算，且表面之滲透性係數（Papp)係由以下方 程式計算。
Papp (cm/sec) = (F * VD) / (SA * MD) 其中SA為傳送之表面積（〇·3 cm2)，vd為給予體體積 (0·3毫升），MD為在t=0時在給予體側之藥物總量。所有 數據代表2次插入之平均。單層之整合度係由Lucifer Yellow傳送測定。 人類肝臟微粒體（HLM)之半生期 在37°C下於96_深孔板上，以含3.3 mM MgCl2及0.78毫 克/毫升HLM(HLIOI)之100 mM磷酸鉀緩衝液（Ph 7.4)培 101975.doc -70- 1298635 養试驗化合物（1 μΜ)。將反應混合物分成二組，非_p4 5 〇 及Ρ450組。NADPH僅添加於Ρ450組之反應混合物中。 在0、10、30及60分鐘之時點收集P45〇組樣品之整數 份，其中0分鐘時點係指NADPH添加於P450組反應混合 物中之時間。在-10及65分鐘時點時收集非-P450群之樣 品整數份。收集之整數份以含内部標準之乙腈溶液萃 取。沉澱之蛋白質以離心（2〇〇〇 rpm，15分鐘）旋轉沉 降。以LC/MS/MS系統測量上澄液中之化合物濃度。 經由化合物/内部標準之峰面積比之自然對數相對時 間作圖獲得半生期值。最適通過點之直線斜率成為新陳 代謝之速率（k)。此可經以下方程式轉化成半生期值。 半生期=ln 2/k 實例 本發明以以下非限制用實例說明，其中除非另有說 明’否則所有試劑均外購，所有操作均在室溫下或周圍 溫度下進行，亦即，在約18-25 °C之間，溶劑之蒸發係 使用旋轉蒸發器，在減壓條件下以至多約6〇〇c之浴溫進 行；反應係經薄層層析（tlc)監控，且反應時間僅為說明 用；提供之熔點（m.p·)未經校正（多態可能得到不同之熔 點）’所有分離化合物之結構及純度係經以下技術之至 少一種確認：tlc(Merck矽膠60 F254預塗覆之TLC板或 MerckNH2F254S預塗覆之HPTLC板），質譜儀、核磁共振 (NMR)、紅外線吸收光謹（IR)或微分析。提供之產量僅 供說明用。快速管柱層析係使用Merck矽膠60 (230-400 101975.doc -71 - 1298635 網目 ASTM)或 Fuji Silysia Chromatorex® DU3050 (胺基型 (Amino Type)，30-50微米）進行。低解析質譜數據（El)係 以 Integrity (Waters)質譜儀或 Automass 120(JEOL)質譜儀 獲得。低解析質譜數據（ESI)係以ZMD2(Waters)質譜儀 或Quattro II (Micromass)質譜儀獲得。NMR數據係在270 MHz (JEOL JNM-LA 270光度計）或 300 MHz (JEOL JNM-LA300)下，使用含重氫之氣仿（99.8%D)和二甲基亞砜 (99.9%D)作為溶劑（除非另有說明），相對於作為内部標 準之三甲基石夕院（TMS)以每百萬份數（ppm)測定；所用之 慣用簡寫為：單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重 峰，m=多重峰，br.=寬峰等。IR光譜係經Shimazu紅外 線光譜儀（IR-470)測量。光學旋轉係使用JASCODIP-370 數位偏極化計（Japan Spectroscopic Co·，Ltd.)測量。化學 符號為其常用之意；b.p·(沸點）；m.p·(熔點）；1(升）， ml(毫升），g(克），mg(毫克），mol(莫耳），mmol(毫莫 耳），eq(當量）。粉末X射線繞射（PXRD)圖案係使用裝置 自動樣品交換器、2Θ-Θ測角器、光束發散裂口、二級單 發色器及閃光計數器之Rigaku RINT-TTR粉末X-射線繞 射儀測定。樣品係經由將粉末充填於銘製樣品承載器上 製備供分析用。物種係經60.00 rpm旋轉，且在室溫下以 Cu-Κα放射經4°/分鐘掃描。 實例1 : 4-{【4-({[(3-異丙基_2-氧代·2,3_二氫_1H_苯并咪唑-1-基） 羰基]胺基}甲基）哌啶_1_基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸 101975.doc -72- 1298635
Ο
OH 步驟1· 4_氰基四氫_211_吡喃_4_羧酸第三丁酯 在C及>12中，於含NaH(177克，0.443莫耳 讀_毫升m拌懸浮液中滴加含氛基乙酸第三丁酉旨 (25·0克，0·177莫耳）之DMF〇〇〇毫升）。使混合物升溫至 周圍溫度且㈣1小時。接著，將雙U-漠乙基m(49.3 克，0.177莫耳）添加於混合物中，且使所得混合物在卯 C下攪拌24 h。冷卻至〇它後，混合物以水（1〇〇亳升）終 止反應。蒸發移除揮發性成份，殘留物以Et〇Ac•甲笨 (1:2 ’ 500毫升）及水（5〇〇毫升）之混合物沉澱。有機相以 水（500毫升）洗滌三次，以Na2S〇4脫水，經過濾且蒸發。 固體以己烷洗滌且真空乾躁，獲得19·〇克（5 7%)白色結晶 標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.96 (2 H, dt5 J=3.9 Hz, 12.3 Hz)? 3·73 (2 H，dt，J=2.6 Hz，12.3 Hz)，2.20-1.94 (4 H，m)， 1.52 (9 H，s)。 步驟2· 4-(胺基甲基）四氫-2H-吡喃-4-羧酸第三丁酯 含4-氰基四氫_2H-吡喃_4_羧酸第三丁醋（18·95克’ 0.0897莫耳，步驟1)及RaneyNi(l.〇〇克）之甲醇（2〇〇宅升） 混合物在室溫下氫化（3 atm)12 h。接著，使混合物經石夕 藻土墊過濾，且真空濃縮濾液，獲得16·01克（83 /❶）κ色 101975.doc -73- 1298635 糖漿狀標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.86 (2 H, dt, J=4.1 Hz, 11.4 Hz), 3.48 (2 H，dt，J=2.5 Hz，11.5 Hz)，2.75 (2 H，s)，2.03 (2 H, br d，J=10.7 Hz)，1·55-1·35 (13 H，m，包含 9 H，s，1.49 ppm) 0 步驟3· 4-[(4_氧代哌啶基）甲基】四氫-2H-吡喃_4•羧酸 第三丁酯 於含4-(胺基曱基）四氫_2H-吡喃-4-羧酸第三丁酯（8 〇〇 _ 克，0.0372 莫耳，步驟 2)&K2CO3(0.51 克，〇·0372 莫耳） 之EtOH-H2〇(2:l，240毫升）回流混合物中滴加含卜乙基_ I -甲基-4 -氧代略咬麵磁化物（ΐ2·〇克，〇·〇445莫耳，有機 化學期刊（J. Org· C/zemJ 1995，60，4324_4330)之EtOH- H2〇(2:l，150毫升），且使所得混合物在相同溫度（回流） 下攪拌1 h。冷卻至室溫後，真空移除溶劑。將殘留物倒 入飽和NaHC〇3水溶液（200毫升）中，且以⑶心心⑻毫 升二次）萃取混合物。萃取液經Na2S〇4脫水且濃縮。殘 _ 留物在石夕膠管柱上以己烧/乙酸乙酯（3:1至2:1)溶離層 析，獲得10.77克（98%)無色糖漿狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 298 (M+H)、 lU NMR (CDCI3) 5 3.84 (2 H, br d, J=11.4 Hz), 3.50 ( 2 H，dt，J= 2.0 Hz，11.7 Hz)，2·85 (4 H，t，J=5.9 Hz)，2.61 (2 H，s)，2.39 (4 H，t，J=6.1 Hz)，2.05 (2 H，d，J=11.5 Hz)，1.75-1.45 (1 1 H，m，包含 9 H，s，149 ppm)。 步驟4· 4-[(4_氰基哌啶-1-基）甲基】四氫-2H-吡喃-4•羧酸 101975.doc -74- 1298635 第三丁酯 在〇°C下於含4-[(4-氧代哌啶-1·•基）甲基]四氫_2H_吡喃_ 4-羧酸第三丁酯（8·77克，0.0295莫耳，步驟”之丨^二 甲氧基乙烧（250¾升）授掉溶液中添加對烧崎酿基甲 基異氰化物（11.51克，0.0590莫耳）、EtOH(3.96毫升， 0.0678莫耳）及t-BuOK(11.58克，0·1〇32莫耳）。使所得混 合物在50°C下攪拌16 h。冷卻後，將反應混合物倒入飽 和NaHCCb水溶液（200毫升）中，且混合物以ch2C12(200 毫升x3次）萃取。萃取液經NkSCU脫水且濃縮。殘留物 在矽膠管柱上以己烷/乙酸乙酯（2:1)溶離層析，獲得5·76 克（63%)黃色糖漿狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 309 (Μ+Η+)。 h-NMR (CDC13) δ: 3·81 (2 H，dt，J=3.1 Ηζ，11·〇 Hz)， 3.48 (2 H，dt，J=2.1 Hz，11.7 Hz)，2.76-2.64 (2 H，m)， 2.64-2.52 (1 H，m)，2.50-2.35 (4 H，m，包含 2 H，s，2·46 ppm)，1·98 (2 H，br d，J=11.9 Hz)，1.92-1.70 (4 H，m)， 1·65·1.40 (11 H，m，包含 9 H，s，1·47 ppm)。 步驟5· 4-{[4_(胺基甲基）派啶小基]甲基}四氮比喃-4_羧酸第三丁酯 使含4-[(4-氰基哌啶-1·基）曱基]四氫-2H-吡喃-4-羧酸 第三丁酯（5·76克，〇·〇ΐ87莫耳，步驟4)及阮尼Ni(3.00 克）之曱醇（100毫升）混合物在室溫下氫化（3 atm)12 h。 接著，使混合物經矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液，獲得 5.72克（98%)黃色糖漿狀標題化合物。 101975.doc •75- 1298635 MS (ESI) m/z: 313 (M+H+) 〇 ^-NMR (CDC13) δ: 3.80 (2 H, dt? J=3.1 Hz, 11.5 Hz), 3.49 (2 H，dt，J=2.1 Hz，12.2 Hz)，2.80 (2 H，br d，J= 11.5 Hz), 2.58-2.40 (4 H，m，包含 2 H，s，2.43 ppm)，2·15 (2 H， br t, J=7.3 Hz), 1.98 (2 H, br d, J=13.7 Hz), 1.70-1.40 (16 H，m，包含 9 H，s，1.47 ppm)，ΐ·3〇-ΐ·ι〇 (2 H，m)。 步驟6· 4-{[4_({[(3_異丙基_2_氧代·2,3-二氫-1H-苯并咪 峻-1_基）叛基]胺基}甲基）旅咬_1_基】甲基}四氫-2H-n比喃_ 4-羧酸第三丁酯 使含對-硝基苯基氣甲酸酯（4· 14克，0.0205莫耳）、1_ 異丙基_1，3_二氫-2H-苯并咪唑_2-酮（3·62克，0.0205莫 耳，醫藥化學期刊（J. Med. C/zemJ 1999，2870-2880) 及Et3N(7.81毫升，0.0560莫耳）之CH2C12(100毫升）混合 物在室溫下攪拌4 h。接著，添加4-{[4-(胺基曱基）哌啶-1-基]甲基}四氫-2H_吡喃-4-羧酸第三丁酯（5.72克， 0.0187莫耳，步驟5)，且使所得混合物在室溫下攪拌24 h。反應混合物以飽和NaHC03水溶液（300毫升）稀釋，以 CH2C12(300毫升）萃取三次。合併之萃取液以Na2S04脫水 且濃縮。殘留物在NH-矽膠管柱上以己烷/乙酸乙酯（1:1) 溶離層析，獲得9·83克（100%)黃色糖漿狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 515 (Μ+Η) + 〇 lH NMR (CDCI3) δ 8.90 (1 H? t5 J=4.9 Hz), 8.31-8.21 (1 H，m)，7.25-7.10 (3 H，m)，4.80-4.60 (1 H，m)，3.80 (2 H， dt，J=3.1 Hz，11.5 Hz)，3.49 (2 H，dt，J=1.7 Hz，11.4 Hz)， 101975.doc -76- 1298635 3.28 (2 H，t，J= 6.4 Ηζ)，2·81 (2 H，br d，J=l〇.4 Hz)，2.44 (2 H，s)，2.16 (2 H，t，J-10.4 Hz)，1.98 (2 H，d，J=12.4
Hz)，1 ·81 -1.20 (22 H，m，包含 6 H，d，*/ = 7 i Hz 1 56 ppm 及 9 H，s，1·47 ppm)。 步驟7· 4·{[4-({[(3-異丙基-2-氧代-2,3_二氣苯并味 嗤小基m基]胺基}甲基）派啶基】甲基}四氫-211-吡 4-羧酸 在〇°C下於含4-{[4-({[(3_異丙基-2-氧代_2,3_二氫-1Η_ 苯并咪嗤-1-基）幾基]胺基}甲基）痕唆-1·基]甲基丨四氫· 2Η·吡喃-4-羧酸第三丁酯（3.67克，7.13毫莫耳，步驟6) 之THF(80毫升）攪拌溶液中添加濃HC1(40毫升），且使所 得混合物在室溫下攪拌20 h。濃縮混合物移除溶劑且將 殘留物倒入飽和NaHC〇3水溶液中。混合物以CH2C12萃 取三次，有機層以Na2S〇4脫水。移除溶劑獲得殘留物， 使之在矽膠管柱上以MeOH/CHzClKlilO)溶離層析，獲 得3.01克（92%)標題化合物。使產物自THF再結晶，獲得 白色結晶狀標題化合物（0.893克）。 MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +。 4 NMR (CDC13) δ 8·99 (1 H，t，J=5.6 Hz)，8.30-8.15 (1 H，m)，7.25-7.105 (3 H，m)，4.80-4.60 (1 H，m)，3·95·3·7〇 (4 H，m)，3.34 (2 H，t，J=6.3 Hz)，3.14 (2 H，br d，>ΐ2·〇 Hz)，2.65-2.45 (4 H，m，包含 2 H，s，2·59 ppm)，1.92 (4 H， t，J=13.8 Hz)，1.85-1.40 (11 H，m，包含 6 H，d，J=6.9 Hz， 1·57 ppm) 〇 101975.doc -77- 1298635 m.p.: 176〇C 〇 IR (KBr) v: 3281，2947，1720，1688，1611，1595，1547, 1481，1447, 1375, 1200, 1159, 1136, 1105, 760 cm·1。 C24H34N405 之計算值：c，62.86; H，7.47; N，12.22。實測 值：C，62·77; H，7·42; N，12.16。 合成4-{[4·({[(3_異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H_苯并咪唑-卜基）幾基]胺基}甲基）旅啶_1_基]甲基》四氫喃_4_ 羧酸之另一路徑敘述於下。 步称8· {[1·(乙氧基甲基）旅唆基】甲基}胺基甲酸第三 丁酯 在周圍溫下於含（哌啶-4-基甲基）胺基甲酸第三丁酯 (7·0克，33毫莫耳）之乙醇（19毫升）攪拌溶液中添加聚甲 备（1.2克，39¾莫耳）及碳酸卸（5·4克，39毫莫耳）。使混 合物在周圍溫度下攪拌4 h。混合物經過濾且以乙醇（5〇 毫升）洗滌濾餅。蒸發移除揮發性成分，獲得白色粉末 狀標題化合物8.9克（定量）。 'h-NMR (CDC13) δ: 4.60 (1 H, brs)5 4.07 (2 H, s), 3.49 (2 H，q，/=7.1 Hz)，3.08-2.83 (4 H，m)，2.50-2.36 (2 H，m)， 1.75-1.60 (2 H，m)，1·44 (9 H，s)，1·52-1·35 (1 H，m)， 1.19 (3 H，t，>7.1 Hz)，1.31-1.12 (2 H，m)。 步称9·[甲氧基（四風-455-0比喊亞基）甲氧基】（三甲基） 矽烷 在oc下及氮氣中，於含二異丙基胺（16克，〇.〇16莫 耳）之四氫呋喃（4毫升）攪拌溶液中滴加正丁基鋰（己烷中 101975.doc -78- 1298635 = μ，9·2毫升，咖莫耳），且授拌2g分鐘。接著， 2應混合物冷卻至哉，添加含四氫m4-叛 〇 〇1ς„ 一甲基矽烷基氣（2.0毫升， •莫耳)之四氫心南(1毫升)，且使所得混合物於3 h内 逐漸升溫至室溫。蒸發移除揮發性成份，殘留物經以己 ，洗膝d 土塾過濾'。真空乾燥濾液，獲得Μ克（定 里）之透明黃色標題化合物。
!Η-ΝΜΚ (CDC13) δ: 3.64-3.59 (4 H, m), 3.52 (3 H, s), 2-24 (2 H, t,7=5.2 Hz), 2.15 (2 H, W = 5.3 Hz), 0.22 (9 H， s) 〇 步驟10· 4-[(4-{[(第三丁氧基艘基）胺基】甲基p底咬小基） 甲基】四氫_2H-«比喃_4·叛酸甲醋
在〇°C下於含{[1-(乙氧基甲基）哌啶_4•基]甲基}胺基甲 酸第三丁酯（4克，14毫莫耳，步驟8)及[甲氧基（四氫_ 4H-吡喃-4-亞基）甲氧基](三甲基）矽烷（29克，13毫莫 耳，步驟9)之二氣f烷（30毫升）攪拌溶液中滴加三甲基 石夕烧基二氟甲烧績酸酯（〇·24毫升，ι·3毫莫耳），且使所 得混合物在室溫下攪拌12 h。反應混合物以飽和碳酸氫 鈉水溶液（150毫升）終止反應，以二氣甲烷（3〇毫升χ2)萃 取，且合併之有機層以硫酸納脫水。移除溶劑獲得殘留 物，使之在矽膠管柱上以乙酸乙酯/己烷（1:1)溶離層 析’獲得6.3克（64%)透明無色油狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 371 (Μ+Η) + 〇 H-NMR (CDC13) δ: 4·57 (1 H，br s)，3·84-3·78 (2 H，m) 101975.doc -79- 1298635 3.70 (3 H，s)，3.49-3.41 (2 H，m)，2·99·2·95 (2 H，m)， 2.73-2.68 (2 H，m)，2.47 (2 H，s)，2.19-2.11 (2 H，m)， 2.06-2.01 (2 H，m)，1.61-1.51 (5 H，m)，1·44 (9 H，s)， 1 ·24-1 · 11 (2 H，m)。 步驟11. 4-[(4-{[(第三丁氧基羰基）胺基】甲基}哌啶基） 甲基】四氫喃_4_缓酸 在室溫（放熱）下於含4·[(4_{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲 基}哌啶_ι_基）甲基]四氫_2Η_吡喃-4_羧酸甲酯（6.47克， 17.5毫莫耳，步驟10)2Me〇H(32毫升）溶液中添加5 ν NaOH水溶液（1〇毫升）。使所得溶液在6(rc下攪拌7 h， 接著於冰冷卻浴中冷卻至5-1〇〇c。於該溶液中添加5 N HC1(10毫升），且濃縮所得溶液（pH值約為6)。於殘留物 中添加2-丙醇（80毫升）。濃縮該溶液。於殘留物中添加 2-丙醇（80¾升）且再度濃縮。殘留物以Et〇H(8〇毫升）稀 釋，且使混合物在室溫下攪拌2 h。使之經矽藻土墊（5 〇 克）過濾移除NaCH。矽藻土墊以Et〇H(2〇毫升）洗滌且濃 縮合併之濾液。殘留物中添加（：113(：1^(4〇毫升）且濃縮。 該程序之過程中發現形成白色沉澱物。於殘留物中添加 CH3CN(40毫升），且使所得懸浮液在室溫下攪拌2 該 混合物經過濾且所得固體uCH3CN(1〇毫升）洗滌，接著 減壓乾燥，獲得4.1克（65%)白色粉末狀標題化合物。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.66 (1Η, m), 3.93-3.82 (3
H，m)，3.15-2.99 (4 H，m)，2·58 (2 H，s)，2.58-2.45 (2 H， m)，1·98-1·76 (4 H，m)，1.55-1.35 (6 H，m)，1·44 (9 H 101975.doc .80- 1298635 s) 〇 mp 129〇C 0 步驟12· 4_{[4-(胺基甲基）旅啶小基]甲基j四氫_2H_吡喃-4-羧酸4-甲基苯磺酸酯 在N2下於300毫升3-頸圓底瓶中加入4_[(4][(第三丁氧 基羰基）胺基]甲基}哌啶-1-基）甲基]四氫比喃羧 酸（10克’ 28毫莫耳，步驟11)，且在室溫下倒入含ρ·
TsOH Η20(16克，84毫莫耳）之ιρα(15〇毫升）溶液。所得 混合物在60°C下及&中攪拌7 h，且於2 h内配合播晶緩 慢滴加Et3N(8.6毫升，62毫莫耳）。添加玢山過程中會形 成白色沉澱物。所得白色懸浮液在6〇。〇下攪拌3匕，在5〇 °C下攪拌5 h且在室溫下攪拌10 he懸浮液經過濾且所得 固體以IPA(100毫升）洗滌，在5〇〇c下乾燥5 h，獲得1〇 $ 克（87%)白色粉末狀標題化合物。 ^-NMR (D20) δ 7.54 (2 H, d, J = 7.4 Hz), 7.22 (2 H, J = 7.4 Hz), 3.80-3.65 (2 H, m), 3.55-3.40 (4 H, m), 3.20- 2.75 (6 H, m), 2.24 (3 H, s), 1.9〇-l.8〇 (6 H, m), 1.55-1.35 (4 H，m)。 ’ mp 247〇C 0 步驟13· 4-{丨4-({【(3·異丙基_2_氧代_23二氫苯并味 峻-l-基m基】胺基}甲基）旅咬q·基】曱基}四氮_2Hn 4-羧酸 含1-異丙基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑_2__ 〇 莫耳）及氯甲酸4·確基苯醋（1.14克，5.7毫莫耳）之 101975.doc -81- 1298635 CH2C12(20毫升）混合物在室溫下及n2中攪拌$分鐘。於該 混合物中緩慢添加Et3N( 1.7毫升，12.5毫莫耳），且在室 溫下將產生之混合物添加於含胺基甲基）哌啶-；1_ 基]曱基}四氫喃_4_羧酸4-甲基苯石黃酸酯（2·4克， 5.7毫莫耳，步驟12)之CH2C12(15毫升）混合物中。所得 混合物在室溫下攪拌2 h。混合物以〇_5 N HC1水溶液 (100毫升）洗滌，且有機層以飽和NaHC03水溶液（75毫 升）洗滌’接者濃縮有機層。殘留物以Et〇Ac(75毫升）稀 釋’且濃縮至約15毫升。產物播晶後，使該混合物在室 溫下攪拌3 0分鐘。該程序之過程中，形成固體且過濾該 混合物。所得固體以EtOAc(i〇毫升）洗滌，在5〇ι下真 空乾燥，獲得1.9克（73%)白色固態標題化合物。 步称I4· 4-{[4-({[(3-異丙基_2_氧代_2,3_二氫-1H-苯并咪 嗤-1-基）幾基】胺基}甲基）旅咬_1_基]曱基}四氫_211-°比味-4-羧酸苯磺酸酯 在室溫下於含4-{[4-({[(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶小基]甲基]四氫_ 2H_啦喃-4-羧酸（750毫克，步驟13)之CH3CN(5毫升）懸浮 液中添加含苯磺酸單水合物（28 8毫克）之CH3CN(5毫升） 溶液。所得混合物在室溫下攪拌2天，且經濃縮。殘留 物經脫水，獲得909毫克（90%)固態標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ 9.10 (1 H5 t5 J = 5.7 Hz), 8.11 (1 H, dt，J = 8.0, 0.8 Hz)，7.88-7.76 (2 H，m)，7.46-7.36 (3 H， m)，7-32 (1 H，dt，J =8.0, 0.8 Hz)5 7.22 (1 H，td，J = 7.8, 101975.doc -82- 1·4 Hz)，7.13 (1 H，td，J = 7·8, 1·4 Ηζ)，4·70 (1 H，sextet， J = 6.9 Hz), 3.85-3.55 (5 H, m)5 3.50-3.38 (4 H, m)5 3.23-3.05 (2 H，m)，2.15-1.90 (5 H，m)，1.78-1.58 (5 H，m)， 1，55 (6 H，d，J = 6.9 Hz)。 mp 223〇C 。 C30H4〇N408S之計算值：C，5 8·42; H，6.54; N，9·08。實測 值·· C，58.50; H，6.51; N，9.1 卜 PXRD (2Θ(+/- 0·1):5·3, 12.6, 21.4, 21.9)。 實例2 : 1_{[4-({[(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-111_苯并咪唑-1·基） 羰基】胺基}甲基）哌啶_1_基】甲基}環己烷羧酸
步驟1·4_氰基環己烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟1中所示之方法，使用1，5-二溴戊烷製 備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.07 (2 H, d, J=13.0 Hz), 1.85-1.57 (7 H，m)，1.50 (9 H，s)，1.35-1.15 (1 H，m)。 步驟2· 1-(胺基甲基）環己烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟2中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+。 iH-NMR (CDC13) δ: 2·69 (2 H，s)，2·02 (2 H，d，J=13.2 Hz)，1.65-1.05 (19 H，m，包括 9 H，s，1.47 ppm)。 101975.doc -83 - 1298635 步驟3· l-[(4-氧代哌啶_1_基）甲基】環己烷羧酸第三丁酯
類似實例1步驟3中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+。 W-NMR (CDC13) δ: 2.84 (4 H，t，J=6.1 Hz) 2·57 (2 H，s)， 2.38 (4 H，t，J=6.1 Hz)，2.04 (2 H，d，J=12.2 Hz)，1·65- 1.15 (17 H，m，包括 9 H，s，1·47 ppm)。 步驟4· 1-[(4-氰基哌啶-1-基）甲基】環己烷羧酸第三丁醋 類似實例1步驟4中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 307 (M+H).。 H-NMR (CDC13) δ: 2.53-2.66 (2 H，m)，2·53-2·48 (1 Η m)，2.48-2.30 (4 H，m，包括 2 H，s，2·41 ppm)，L97 (2 氏 d，J=12.5 Hz)，1.92-1.70 (4 H，m)，i 65·11〇 (19 H，历 包括 9 H，s，1.45 ppm)。步驟5. i鲁(胺基甲基）旅咬小基】甲基}環己燒叛酸第 三丁酯
類似實例1步驟5中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z·· 311 (M+H)+。 !H-NMR (CDCIs) δ: 2.81 (2 H, d5 j.ii u , ，J U.37 Hz)，2·55 (2 H d，J=5.8 Hz)，2.39 (2 H，s)，2ai ’ H, t, J=li.〇 Ηζλ 2.03-1.85 (5 H, m), 1.65-1.10 (2l u U H，m，包括 9 H，s，ie45 ppm) 〇 步驟 6. l-{[4-({[(3-異丙基 _2-唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶 三丁酯 氡代_2,3-二氫_1H-苯并咪 -I基]甲基}環己烷羧酸第 101975.doc 84- 1298635
類似貝例1步驟6中所干之古、么m T W不之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 5 13 (M+H) +。 lH NMR (C〇Cl3) δ δ·89 〇 Η, t, J=5.3 Hz), S.33-8.20 〇 H, m), 7.23-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60 (1 H, m), 3.27 (2 H,t，J=6.3 Hz)，2.82 (2 Η H T—ii c TT、卩 H，d，J-11.5 Hz)，2 39 (2 H，s)，2 i2 (2 H, t, J=11.4 Hz), 1 97 Γ2 H a t ”。’，V H，d，J=13.2 Hz)，1.73-1.10 (28 H，m，包括 6 H，d，J = 6 9 i ^ ^ Hz, 1.56 ppm^9 H, s, 1.45 ppm) 0
步驟7· W【4-_-異丙基_2_氧代_2,3_二氫·ih苯并味 嗤-l-基m基]胺基}甲基）旅咬q•基】甲基}環己炫敌酸 類似實例1步驟7中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 457 (M+H) + 〇 lH NMR (CDC13) 5 8.98 (1 H, t, J=5.8 HZ), 8.28-8.18(1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.60 (1 H} m), 3.34 (2 H, t, J=6.3 Hz), 3.11 (2 H, d, J=11.9 Hz), 2.61 (2 H, s), 2.48 (2H，t，J=12.2 Hz)，2.05-1.20 (21 H，m,包括 6 H，d，J=6 9 Hz，1.57 ppm) o m.p·: 151〇C 0
IR (KBr) v: 3291，2930, 1732, l69〇, i545, 1481，1373, 1298, 1202, 1134, 762 cnT1 。 C25H36N404之計算值：C，65·76; H，7·95; N，12.27。實測 值：C，65.41; H，8.18; N，12.18。實例3 l-{[4-({[(3-異丙基_2-氧代-2,3-二氫^丑-苯并咪唑基） 101975.doc -85- 1298635 羰基】胺基}甲基）哌啶-1-基】甲基}環戊烷羧酸
步驟1· 1-(碘甲基）環戊烷羧酸甲酯 在N2中及維持在_i〇c下’於含HN(iPr)2( 1.3 1毫升， 9.36毫莫耳）之THF(5毫升）攪拌溶液中添加n_BuLi(己烷 中1·58 Μ，5·43毫升，8.58毫莫耳），且使混合物在_1(rc 下授拌1 h。接著，在〇 °c下於該混合物中滴加含環戊烧 羧酸甲酯（1.00克，7.80毫莫耳）之THF(3毫升）溶液，且 使混合物在0°C下攪拌2 h。最後，在〇艺下於該混合物中 添加CH2I2(0.628毫升，7.80毫莫耳），且使所得混合物在 室溫下攪拌16 h。反應混合物以飽和NH4C1水溶液（50毫 升）終止反應，以Et2〇(75毫升）萃取二次，且合併之有機 層以艮鹽水（75¾升）洗務。有機層以Na2S〇4脫水，經過 遽且濃縮。移除溶劑獲得殘留物，使之在；ε夕膠管柱上以 EtOAc/己烷（1:20_1:10)溶離層析，獲得le085克（52%)無 色油狀標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ 3.73 (3 H? s)? 3.42 (2 H3 s)? 2.30-2.15 (2 H，m)，1.80-1.55 (6 H，m) 0 步驟2· 1·[(4_{[(第三丁氧基羰基）胺基]曱基}哌啶-i-基） 甲基]環戊烷羧酸甲酯 含1-(碘甲基）環戊烷羧酸甲酯（5.52克，0.0206莫耳， 101975.doc -86- 1298635 步驟1)、（哌啶-4-基甲基）胺基甲酸第三丁酯（8·83克， 0.0412莫耳）及iPr2NEt(10.76毫升，〇·〇618莫耳）之Ν-甲基 峨咯啶酮（70毫升）混合物在i2〇°C下攪拌24 h。冷卻後， 反應混合物以飽和NaHC〇3水溶液（200毫升）稀釋，以 AcOEt(200毫升）萃取三次，且合併之有機層以水（2〇〇毫 升）及食鹽水（200毫升）洗滌。有機層以Na2s〇4脫水，經 過濾且濃縮。移除溶劑獲得殘留物，使之在矽膠上以 EtOAc/己烧（1:1)溶離層析，獲得4·91克（67%)黃色糠漿 狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 355(Μ+Η)+。 ^-NMR (CDC13) δ 4.58 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s)5 2.97 (2 H，t，J=6.3 Hz)，2·77 (2 H，br d，J=11.5 Hz)，2·55 (2 H， s)，1·70_1·50 (9 H，m)，1·44 (9 H，s)，1.25-1.08 (2 H， m) 0 步驟3· l-{[4-(胺基甲基）哌啶-1-基】甲基丨環戊烷羧酸甲酯 使含1-[(4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}哌啶-丨·基） 甲基]環戊烷羧酸甲酯（1.16克，3.27毫莫耳，步驟2)之 CH2C12(25毫升）及三氟乙酸（5毫升）溶液在室溫下攪拌ι·5 h。反應混合物再經濃縮，且以飽和NaHC03水溶液（100 毫升）鹼化，以CHC13(100毫升）萃取五次。合併之萃取液 經脫水且濃縮，獲得0.831克（100%)黃色糠漿標題化合 物0 MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+。 ^-NMR (CDCI3) δ 3.66 (3 H, s), 2.78 (2 Η, d5 J=11.5 101975.doc -87 - 1298635
Hz), 2.62-2.50 (4 H, m), 2.15-1.98 (4 H, m), 1.80-1.40 (9 H，m)，1·30-1·05 (2 H，m) 〇 步驟4· l-{[4_({[(3_異丙基氧代_2,3_二氫-1Η·苯并咪 嗅_1_基）幾基】胺基}甲基）β底咬-1-基】甲基}環戊炫叛酸甲酉旨 類似實例1步驟6中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 457 (Μ+Η) + 〇 lH NMR (CDC13) δ 8.94 (1 H5 t5 J=5.7 Hz), 8.28-8.20 (7.25-7.10 (3 H，m)，4·80·4·60 (1 H，m)，3.66 (3 H，s)， 3.27 (2 H，t，J=6.4 Hz)，2.84 (2 H，d，J=11.6Hz)，2.62 (2 H，s)，2.20-2.00 (4 H，m)，1.75-1.50 (15 H，m，包括 6 H，d， J=7.0 Hz，1.56 ppm)，1.40-1.20 (2 H，m)。 步驟5· l-{[4_({[(3_異丙基_2-氧代4,3-二氫-1H_苯并咪 唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶基】甲基丨環戊烷羧酸 使含1-{[4-({[(3·異丙基-2-氧代_2,3_二氫-1H-苯并咪 唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶-1-基]甲基}環戊烷羧酸甲 酯（1.33克，2.90毫莫耳，步驟4)之4 N-HC1(6毫升）及乙 酸（6毫升）混合物在回流下攪拌18 h。冷卻後，反應混合 物經濃縮且以NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）鹼化，以 CH2C12(150毫升）萃取三次。合併之萃取液以Na2S04脫 水，經過濾且濃縮。殘留物在矽膠管柱上以 MeOH/CH2Cl2(l:10)溶離層析，獲得112克（85%)白色固 態標題化合物。粗化合物自Et〇Acx2再結晶，且在5〇°C 下真空乾燥2天’獲得610毫克白色結晶標題化合物。 MS (ESI) m/z: 443 (M+H) + 〇 101975.doc -88- 1298635 m.p·: 165〇C 0 IR (KBr) v: 3271, 2934, 1736, 1684, 1607, 1558, 1483, 1454, 1379, 1358, 1298, 1209, 1167, 1097, 758 cnT1。 lR NMR (CDC13) δ 9.00 (1 H, t5 J=5.5 Hz), 8.30-8.18 (1 H，m)，7.25-7.10 (3 H，m)，4.80-4.60 (1 H，m)，3.34 (2 H， t，J=11.0 Hz)，2.32-2.17 (2 H，m)，2.00-1.30 (17 H，m，包 括 6 H，d，7.0 Hz，1·57 ppm) o
Anal, calcd. for C24H34N404 · 0.2 H20: C，64.61; H，7.77; N，12.56。實測值：C，64·34; H，7.79; N，12.48。 合成1_{[4_({[(3-異丙基-2-氧代·2,3-二氩-1H_苯并咪 唑-1-基）羰基】胺基}甲基）哌啶_1-基】甲基}環戊烷綾酸之 另一路徑敘述於下。 步驟6· 1·[(4_{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}哌啶-i-基） 甲基】環戊烷羧酸甲酯 依據實例1步驟1 〇中所述程序，使用[環戊亞基（甲氧 基）甲氧基](三甲基）石夕烧（合成（办/7 i/zeA人1982，1，58-60)置換[甲氧基（四氫-4H·吼喃-4-亞基）曱氧基](三曱基） 矽烷製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 355(Μ+Η)+。 !H-NMR (CDCI3) δ 4.58 (1 H5 br s)? 3.66 (3 H5 s)5 2.97 (2 H，t，J=6.3 Hz)，2.77 (2 H，br d，J=11.5 Hz)，2.55 (2 H， s)，2·18-1·95(4Η，m)，1.70-1.50 (9 H，m)，1.44 (9 H，s)， 1.25-1.08 (2 H，m) 〇 步驟7· 1_[(4_{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}哌啶4-基） 101975.doc -89 - 1298635 甲基】環戊烷羧酸 在室溫（放射）下於含1-[(4·{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲 基}派啶-1-基）甲基]環戊烷羧酸甲酯（2.8克，8·0毫莫 耳’步驟6)之Me〇H(ll毫升）溶液中添加2 N NaOH水溶 液（6毫升）。所得溶液在7〇1下攪拌4 h，接著於冰冷卻 浴中冷卻至5-10°C。於該溶液中滴加5 N HC1水溶液（6毫 升）°濃縮所得溶液（pH值約為6)且於殘留物中添加2-丙 醇（40毫升）。濃縮該溶液，於殘留物中添加ch3cn(40毫 升）。所得混合物在室溫下攪拌2 h，使之經矽藻土塾 (5·〇克）過濾移除NaCl。濃縮濾液獲得2·4克（定量）白色固 態標題化合物。 lH NMR (300 MHz, DMSO-^) δ 6.90-6.75 (1 Η, m)5 2·95-2·80 (2 Η，m)，2·79 (2 Η，t，J = 6·4 Ηζ)，2·58 (2 Η， s), 2.25-2.05 (2 Η, m), 2.05-1.85 (2 Η, m), 1.65-1.50 (6 Η，m)，1.50-1.25 (3 Η，m)，1·37 (9 Η，s)，1·20·0·95 (2 Η， m) 〇 mp 150〇C ο 步驟8· 1_{[4-(胺基甲基）哌啶_1β基】甲基}環戊烷羧酸心甲 基苯磺酸酯 在室溫下於100毫升2_頸圓底瓶中，於含(第三 丁氧基羰基）胺基]甲基}哌啶·丨_基）甲基]環戊烷羧酸（5 克，14.7毫莫耳，步驟7)之THF(25毫升）混合物中添加含 p-TsOH Η2〇(8·4克，44毫莫耳）之THF(25毫升）溶液。所 得混合物在70°C下及％中攪拌3 h，且冷卻至室溫。於 101975.doc •90- 1298635 =溶液中緩慢滴㈣娜毫升，44毫莫耳）。添加咖過 知中會形成白色沉殿物’且使所得混合物在室溫下授掉 14 h。懸浮液經過濾且所得固體以thf(i〇毫升）洗滌， 在5〇°C下乾燥5 h，獲得5·9克（97%)白色固態標題化合 物。 H NMR (D2〇) δ 7.51 (2 H，J = 8.2 Ηζ)，7.19 (2 H，J = 8.2HZ)，3.38(2H，d，J=11〇Hz)，3〇9(2Hd j==26 Hz), 2.88 (2 H, t, J = 12.1 Hz), 2.79 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 2·21 (3 H，s)，1.94-1.75 (5 H，m)，1.61-1.27 (9 H，m)。 步称9· Μ[4-({[(3-異丙基_2_氧代·2,3•二氩_m_苯并咪 唑-1-基）羰基】胺基}甲基）哌啶基】甲基}環戊烷羧酸 使含1-異丙基_1，3_二氫_2沁苯并咪唑_2_酮（1〇克，56·8 毫莫耳）及氣甲酸4_硝基苯酯（114克，56·8毫莫耳）之 CH2C12(150毫升）混合物在室溫下攪拌5分鐘。於該混合 物中緩慢添加Et3N(17.4毫升，125毫莫耳），且在室溫下 將所得混合物添加於含丨气!^气胺基甲基）哌啶_丨_基]甲 基}環戊烧羧酸4-甲基苯續酸酯（23·4克，56.8毫莫耳， 步驟8)之CH2C12(75毫升）混合物中。攪拌1〇分鐘後，添 加Et3N(7.9毫升，56.8毫莫耳），且使所得混合物在室溫 下攪拌2 h。混合物以1 n HC1水溶液（1〇〇毫升）洗滌。有 機層於50 C下濃縮’直到約5 vol為止，且在80 °C下以丙 酉同（50毫升x3)置換直到約5 vol為止。在80°C下於該混合 物中添加H2〇(100毫升），且所得混合物在i〇〇t下濃 縮。冷卻至50°C後，將20% N，N-二甲基胺基乙醇水溶液 101975.doc -91 - 1298635
(100毫升）添加於該混合物中，且發現固體。所得混合物 於冰浴中冷卻，且使之在該溫度下攪拌1 8 h。混合物經 過濾且所得固體以H2〇(l〇〇毫升）洗滌，在⑼力下真空乾 躁，獲得17.9克（71%)白色固態標題化合物。 mp. 166〇C PXRD (2Θ(+/·0·1): 4.4, 8.8, 13.2, 17.6)。 實例4 1-{[4-({[(3-異丙基-2_氧代_2,3·二氩-1Η-苯并咪唑-i•基） 幾基】胺基}甲基）旅咬_1_基】甲基}環丙烧叛酸鹽酸鹽
步驟1· 1-[(4_{【(第三丁氧基羰基）胺碁】甲基}哌啶基） 甲基】環丙烷羧酸第三丁酯 依據實例3步驟1中所述之程序，使用環丙烷羧酸第三 丁酯（J· Orga⑽1983, 252, 267-274)置換環戊 烧致酸甲酯製備1 -(碘甲基）環丙烷羧酸第三丁酯（包含起 始物質，3:2混合物）。不需進一步純化用於下一步驟 類似實例3步驟2中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +。 !H NMR (CDCls) δ 4.59 (1 H3 br s)5 2.99 (2 H, d, J=5.9
Hz)，2.89 (2 H，br d，J=11.5 Hz)，2.57 (2 H，s)，2.00 (2 H， 101975.doc -92- 1298635 t，J=11.7 Hz), 1.62 (2 H，d，J=i2.9 Hz)，1.55-1.35 (1 H， m), 1.44 (9 H, s), 1.42 (9 H5 s), 1.30-1.15 (2 H, m), 1.13 (2 H，dd，J=3.8 Hz，6.6 Hz)，0.74 (2 H，dd，J=3.5 Hz，6.3
Hz)。 步称2· l-{ [4-(胺基甲基）旅唆_1_基]甲基}環丙烧叛酸第 三丁酯 類似實例3步驟3中所示方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 269 (M+H) +。 lH NMR (CDCls) δ 2.96 (2 H? br d5 1=11.5 Hz), 2.60-2.50 (4 H，m)，2.00 (2 H，t，J=11.4 Hz)，1.75-1.35 (14 H，m， 包括 2 H，br d，J=9.6 Hz，1.66 ppm及 9 H，s，1.43 ppm)， 1.33-1.16 (2 H，m)，1.13 (2 H，dd，J=4.0 Hz，6.9 Hz) 0.74 (2 H，dd，J=3_8 Hz，6.6 Hz) 〇 步驟3· 1_{[4_({[(3-異丙基-2-氧代_2,3_二氫苯并咪 唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶-L基】甲基}環丙烷羧酸第 三丁酯 類似實例3步驟4中所示方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+。 H NMR (CDCI3) δ 8.91 (1 Η, br t, J=5.5 Hz), 8.32-8.20 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m)5 4.80-4.60 (1 H, m), 3.30 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.91 (2 H, br d, J=H.6 Hz), 2.57 (2 H, s), 2.01 (2 H, br t, J=9.5 Hz), 1.73 (2 H, br d, J=12.1 Hz), 1.67-1.50 (l〇 H, ^ 6H, d, J=7.0 Hz, 1.56 ppm), I. 43 (9 H, s), 1.34-1.20 (2 H, m), !.12 (2 Hj dd> J=4 〇 101975.doc -93- 1298635 Ηζ，7·0 Ηζ)，0·73 (2 H，dd，J-3.9 Ηζ，6·8 Hz)。 步驟4· l-{[4-({[(3-異丙基-2_氣代_2 3-二氩_1H苯并咪 嗤-1-基）羰基】胺基}甲基）σ底咬-1_基】甲基}環丙烷羧酸鹽 酸鹽 類似實例1步驟7中所示方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 415 (M+H).。 m.p.: 206〇C 0 IR (KBr) v: 2936，2700，1732，1688，1556，1485，1383, 1359, 1182, 1164, 758 crrT1 〇 lH NMR (DMSO-J^) δ 8.86 (1 H? t, J=6.3 Hz), 8.07 (1 H, dd，J=1.0 Hz，7.8 Hz)，7.45 (1 H，d，J=7.1 Hz)，7.22 (1 H， dt，J=1.3 Hz，7.6 Hz)，7.15 (1 H，dt，J=1.2 Hz，7.7 Hz)， 4.95-4.60 (1 H，m)，3·70-3·10 (6 H，m)，3.10-2.90 (2 H， m), 1.86 (3 H，m，包括2札（1，1=11.2 1^，1.86??111)，1.7〇-1.53 (2 H，m)，1·49 (6 H，d，6.9 Hz)，1.35-1.15 (4 H， m) 0 C22H30N4〇4 · HC1 · 0.2 h20之計算值：C，58.13; H，6.96; N，12.33·實測值：C，57.93; H，6·97; N，12.18。 實例5 異丙基_2_氧代_2,3_二氫-1H-苯并咪唑-i-基）羰 基]胺基}甲基）旅唆基】丙酸鹽酸鹽
1298635 步驟1· 4-({[(3-異丙基-2-氧代_2,3_二氫-1H_苯并咪唑_1 基）羰基】胺基}甲基）哌啶-1_羧酸第三丁酯 在室溫下於含1-異丙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮（乂 Med Chem· 1999, 42, 2870-2880)(3.00克，17.02毫莫耳） 及三乙胺（7.12毫升，51.06毫莫耳）之70毫升四氫呋喃擾 拌溶液中添加含三碳醯氣（5.15克，17·02毫莫耳）之14毫 升四氫呋喃。使反應混合物回流19 h。混合物再冷卻至 室溫，添加含4-(胺基甲基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（j.
Prugh，L· A· Birchenough 及 M· S. Egbertson， Commit·, 1992, 22, 2357-60)(3.28克，15.32 毫莫耳）之 l〇 毫升四氫σ夫喃。反應混合物再回流2 4 h。再經冷卻且以 5〇毫升飽和NaHCO;水溶液鹼化，且以100毫升乙酸乙酯 萃取三次。合併之萃取液以食鹽水洗滌，以Mgs〇4脫水 且》辰縮。殘留物經快速層析（溶離液··己烧/乙酸乙酯=5/1 至1/2)，獲得3·99克（62%)無色油狀標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 9.04-8.88 (1 H, m)5 8.83-8.20 m)，7·26·7·1〇 (3H，m)，4.80-4.60 "Η，m)，4·28-4·02 (2H， m)，3·32 (2H，t，J=6.1 Hz)，2.82-2.60 (2H，m)，1.94-1.10 (5H，m)，1.57 (6H，d，J=7.1 Hz)，1.45 (9H，s)。 步驟2. 3-異丙基-2-氧代-N-(哌啶-4-基甲基）-2,3·二輕-1Η-苯并咪式β1_羧醯胺 使含4-({[(3-異丙基_2_氧代_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶_丨_羧酸第三丁酯（3·992克，9·58 笔莫耳）之50毫升含10%鹽酸之甲醇及1〇毫升濃鹽酸之溶 101975.doc -95- 1298635 液在室溫下授拌18 h。接著濃縮混合物且以Na2c〇3水溶 液驗化’以CHC13(100毫升）萃取三次。合併之萃取液經 脫水且濃縮。殘留物經快速層析（NH-石夕膠，溶離 液：CEbCh/甲醇=100/1)，獲得2·272克（75%)無色油狀標 題化合物。 MS (ESI) m/z: 317 (M+H)、 'H-NMR (CDC13) δ: 8.93 ('H, br), 8.32-8.22 ('Η, m), 7.24-7.02 (3Η，m)，4.80-4.61 (士，m)，3·31 (2Η，t，J=6.0
Hz), 3.20-3.05 (2H, m), 2.79-2.54 (2H5 m), 1.84-1.52 (3H，m)，1.57 (6H，d，J=6.9 Hz)，1.36-1.13 (2H，m)。 步称3· 3-[4-({[(3-異丙基-2_氧代-2,3-二氮_1H•苯并味嗤-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶-1-基]丙酸第三丁酯 使含3-異丙基-2-氧代-N-(哌啶-4-基甲基）-2,3-二氫-1H-苯并咪唑·1_羧醯胺（0.50克，1.58毫莫耳，步驟2)、 丙烯酸第三丁酯（〇·340毫升，2.37毫莫耳）及 iPrNEt(0.275毫升，2.37毫莫耳）之THF(20毫升）混合物回 流18 h。冷卻後，反應混合物以飽和NaHC03水溶液（1〇〇 毫升）稀釋，以CH2C12(100毫升）萃取三次。合併之萃取 液以Na2S04脫水，經過濾且濃縮。殘留物在矽膠管柱上 以 MeOH/CH2Cl2(l:20->l:10)，接著在 NH-矽膠上以 EtOAc/己烷（1:5-»1:2)層析，獲得〇·111克（16%)無色糖漿 狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+。 lH NMR (CDCI3) δ 8.94 (1 H, br s)5 8.30-8.20 (1 H, m)5 101975.doc -96- 1298635
步驟ι· ι-(碘甲基）環己烷羧酸甲酯 類似實例3步驟1中所示之方法製備標題化合物。 lH NMR (CDC13) δ 3.73 (3 H5 s), 3.32 (2 H, s), 2.20-2.05 (2 H，m)，1·70_1·20 (8 H，m) 0
步驟2· l-[(4-{[(第三丁氧基羰基）胺基】曱基卜4-羥基哌 啶-1-基）甲基】環己烷羧酸甲酯 類似實例3步驟2中所示之方法，使用[(4_經基哌唆_4_ 基）曱基]胺基甲酸第三丁酯（CTzem·户⑹所如2002, 50 (9) 1187-1194)及1-(碘甲基）環己烷羧酸甲酯（實例6之 步驟1)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +。 NMR (CDCI3) δ 4.86 (1 H, br s)5 3.66 (3 H5 s)5 3.11 (2
H，d，J-6.3 Hz)，2.55-2.45 (6 H，m)，2.03 (2 H，br d， J=10.4 Hz)，1.70-1.15 (18 H，m，包括 9 H，s，144 ppm)。 步驟3· l-{[4-(胺基甲基）-4_羥基哌啶基】甲基}環己烷 羧酸甲酯 & 類似實例3步驟3中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 285 (Μ+Η) + 〇 lHNMR(CDCl3)S3.66(3H，〇,2.61(1H，brs)，257 2.45 (5 H, m), 2.35-2.11 (3 Η} m)} 2>〇4 (2 Η? ^ d 101975.doc -98- 1298635
Hz), 1.65-1.45 (6 H, m), 1.45-1.20 (4 jj 苯并味嗤小基m基】胺基}甲基)娘心基】 己烧 羧酸甲酯 類似實例3步驟4中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 487 (M+H) +。
lH NMR (CDC13)S9.12(1H, t, J=5.6 Hz), 8.30-8.20 (1 H, m), 7.25-7.10 (3 H, m), 4.80-4.65 (1 Hj m), 3.66 (3 H, s), 3.54 (2 H, d, J=5.9 Hz), 2.60-2.45 (6 H, m), 2.03 (2 H, br d, J=9.1 Hz), 1.75-1.47 (12 H} m), i.47-1.15 (6 H, m) 0 步驟5· l-{[4-羥基-4-({[(3-異丙基-2_氧代_2,3-二氫-1H· 苯并咪唑_1_基）羰基】胺基}甲基）旅啶_1_基]甲基}環己烧 羧酸 類似實例3步驟5中所示之方法製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +。 m.p·: 184〇C 0 IR (KBr) v: 3437，3273, 2943，1732，1688，1601，1533, 1479, 1452, 1371，1134, 978, 762 cm·1。 lU NMR (DMSO-^) δ 8.94 (1 H, t, J=5.6 Hz), 8.09 (1 H? d，J=7.7 Hz)，7.43 (1 H，d，J=7.7 Hz)，7.22 (1 H, t，J= 7.8 Hz)，7·14 (1 H，t，J=7.4 Hz)，4.75-4.58 (1 H，m)，4·59 (1 H，s)，2.47 (2 H，s)，4·00_3·00 (6 H，m)，1·86 (2 H，d， J=11.4 Hz)，1.60-1.10 (18 H，m，包括 6 H，d，J=6.9 Hz， 101975.doc -99- 1298635 1.49 ppm) °
Anal, calcd. for C25H36N405 · 0·5 H20: C，62.35; H，7·74; N，11.63。實測值：C，62·52; Η, 7·70; N，11.66。 實例7 異丙基_2_氧代-2,3-二氫-1H_苯并咪唑+基） 羰基】胺基}甲基）哌啶_1_基]甲基}環丁烷羧酸
步驟1· 1-[(4_{[(第三丁氧基羰基）胺基】甲基}旅啶小基） 甲基】環丁烷羧酸甲酯 在周圍溫度下，於含（哌啶-4-基曱基）胺基甲酸第三丁 酉旨（12.8克，60毫莫耳）即1-甲醯基環丁烷羧酸甲酯（2.13 克’ 15宅莫耳，Davis，Charles R·; Swenson，Dale C·; Burton，Donald J.，J· (9% 1993，58，6843)之四氫 呋喃攪拌混合物中添加乙酸（8.6毫升，150毫莫耳）。3〇 分鐘後，將三乙醯氧基硼氫化鈉（12.7克，60毫莫耳）添 加於混合物中。接著，使混合物加熱至6〇 t 2 h。冷卻 後’將反應混合物倒入飽和NaHC03水溶液中。水層以 一氯甲烧萃取三次。合併之有機相以食鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水且濃縮。殘留物在矽膠管柱上以己烷/乙酸乙 酯（1:1)溶離層析，獲得4.25克（83%)白色固態標題化合 物。 MS (ESI) m/z: 341 (M+H+)。 101975.doc -100- 1298635 H-NMR (CDC13) δ: 3.69 (3 H, s), 2.96 (2 Η, t, J=6.2 Hz), 2.75 (2 H, d, 1=11.4 Hz), 2.67 (2 H, s), 2.37-2.46 (2 H, m)，1.78-2.05 (6 H，m)，1.45-1.65 (2 H，m), 1.43 (9 H s) 1-09-1.21(2 H, m)〇 ，)’ 步驟2· l-{[4-(胺基甲基）哌啶基】甲基}環丁烷羧酸甲酯 依據實例3步驟3中所述程序，自(第三丁氧基 羰基）胺基]甲基}哌啶基）甲基]環丁烷羧酸甲酯（實例7 之步驟1)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 241 (M+H+)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.67 (3 Η, s), 2.72-2.78 (2 Η5 m)j 2.66 (2 Η，s)，2·54 (2 Η，d，J=6.2 Ηζ)，2·34 _2·47 (2 Η， m)，1·79-2·04 (8 Η，m)，1.54-1.64 (2 Η，m)，1·〇5_1·35 (3 Η，m)。 步驟3· 1-{[4·({【(3-異丙基_2_氧代_23_二氮_1Η苯并咪 嗤-i-基m基】胺基}甲基）派唆基】甲基}環丁 _酸甲輯 依據實例丨步驟6中所述程序，自（胺基甲基）哌 疋-1-基]甲基}裱丁烷羧酸甲酯（實例7之步驟2)製備標題 化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 8.92-8.86 (i H, m), 8.28-8.24 (1 Hj m), 7.20-7.12 (3 H, m)5 4.75-4.62 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.27 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.85-2.72 (2 H, m), 2.68 (2 H, s),
2.47-2.35 (2 H, m), 2.05-1.92 (4 H, m), 1.92-1.76 (2 H m), 1.71-1.61 (2 H, m), 1.56 (6 H, d, J=7.0 Hz), 1.32-1.17 (2 H5 m) ° 101975.doc -101- 1298635 MS (ESI) m/z: 443 (M+H+)。 步驟4· l-{[4-({[(3-異丙基_2_氧代-2,3_二氩-1H_苯并咪 嗤-1-基）羰基】胺基}甲基）哌啶-1基]甲基}環丁烷羧酸 依據實例3步驟5中所述程序，自1-{[4·({[(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫_1Η_苯并咪唑小基）羰基]胺基}甲基）哌啶- 1-基]甲基}環丁烷羧酸甲酯（實例7之步驟3)製備標題化 合物。 IR (KBr) V: 3293，2979，2937，2875，1732，1687，1610, 1548, 1479, 1375, 1298, 1203, 1099, 761，704 cm·1。 !H-NMR (CDC13) δ: 9.02-8.95 (1 Η, m)5 8.26-8.22 (1 Η, m)，7.22-7.12 (3 Η，m)，4.76-4.62 (1 Η，m)，3·33 (2 Η，t， J=6.2 Ηζ)，3·10_3·00 (2 Η，m)，2·77 (2 Η，s), 2·58_2·48 (2 Η，m)，2.44_2·24 (2 Η，m)，1·92_1·79 (2 Η，s), 1·99-1·80 (5 Η，m)，1·56 (6 Η，d，J=7.0 Ηζ)，1·50-1·33 (3 Η，m)。 MS (ESI) m/z: 429 (Μ+Η+)。 C23H32N4〇4之計算值：C，64·46; H，7·53; N，13·07。實測 值：C，64·47; Η，7.43; Ν，12.93。 合成1_{[4_({[(3_異丙基_2_氧代-2,3-二氩-1H-苯并咪唑-1-基）羰基】胺基}甲基）哌啶4_基】甲基丨環丁烷羧酸之另 一路徑敘述於下。 步称S· 1-[(4-{[(第三丁氧基羰基）胺基】甲基}哌啶一-基） 甲基】環丁烷羧酸乙酯 依據實例1步驟1〇中所述之程序，使用[環丁亞基（乙氧 基）甲氧基](三甲基）矽烷（C/^W C⑽m⑽.，1971，136-101975.doc -102- 1298635 137)取代[甲氧基（四氫-4H-吡喃_4-亞基）甲氧基](三甲基） 矽烷製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 355 (M+H) + 〇 !H-NMR (CDCI3) δ: 4.55 (1 H, br)5 4.17 (2 Η, q5 J=7.1 Hz)，2.96 (2 H，t，《7=6.3 Hz)，2.76 (2 H，d，J=11.4 Hz)， 2.48-2.33 (2 H，m)，2.05-1.80 (6 H，m)，1·43 (9 H，s)， 1·25 (3 H，q，/=7.1 Hz)，1·40-1·〇5 (7 H，m)。 步驟6· l-[(4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}哌啶-1-基） 甲基】環丁烷羧酸 含1-[(4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基}哌啶_1_基）甲 基]環丁烷羧酸乙酯（4.2克，11.9毫莫耳，步驟5)、2 N NaOH(18毫升）及EtOH(12毫升）之混合物在50°C下加熱4 h。所得溶液在冰浴中冷卻，且添加2 N HC1(約19毫升） 直到混合物之pH約5-6為止。全部以CH2Cl2/IPrOH(3:l， 30毫升x3)萃取。合併之有機層經脫水（Na2S04)且過濾。 濃縮濾液獲得3·8克（98%)黃色固態標題化合物。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.08 (1 Η, m), 3.20-3.10 (2 Η，m)，3.08-2.99 (2 Η，m)，2.91(2 Η，s)，2·60-2·38 (4 Η， m), 2.35-2.16 (2 Η, m), 2.05-1.76 (6 Η, m), 1.65 (1 Η, m)，1·44 (9 Η，s) 〇 mp 160〇C 0 步驟7· 1-{[4-(胺基甲基）哌啶-1-基]甲基}環丁烷羧酸4-甲 基苯確酸 在Ν2下於500毫升3-頸圓底瓶中，使含ι_[(4-{[(第三丁 101975.doc -103- 1298635 氧基羰基）胺基]甲基}哌啶-丨_基）甲基]環丁烷羧酸（3 〇 克’ 92毫莫耳，步驟6)之thf(150毫升）混合物在室溫下 擾拌10分鐘。在室溫下於該懸浮液中添加含p_Ts〇H H2〇(52·4克，276毫莫耳）之THF(150毫升）溶液。在該温 度下攪拌10分鐘後，使所得溶液在回流條件下加熱3 h。 冷卻至室溫後，於1 h内配合播晶及緩慢的添加 Et3N(28.1毫升，202毫莫耳）。添加Et3N之過程中形成白 色沉澱物。所得白色懸浮液在室溫下攪拌6 h，經過濾且 所得之固體以THF(100毫升X2)洗滌，在50°C下乾燥5 h ’獲得35克（96%)白色粉末狀標題化合物。
W-NMR (D2〇) δ 7.40 (2 H，d，J = 7·2 Hz)，7.07 (2 H，d，J =7.2 Hz), 3.28-3.00 (4 H, m), 2.80-2.57 (4 H, m), 2.09 (3 H，s)，2.18-1.97 (2 H，m)，1.85-1.58 (8 H，m)，1·36-1·12 (2 H，m) 〇 mp: 210〇C o 步驟8· 1·{[4_({[(3·異丙基_2_氧代_2,3-二氫苯并咪 唑基）羰基】胺基}甲基）哌啶-l-基】甲基}環丁烷羧酸 使含1-異丙基-1，3-二氫-2H-笨并咪唑_2_酮（486毫克， 2.8毫莫耳）及氯甲酸4_硝基苯酯（556毫克，2·8毫莫耳）之 escudo毫升）混合物在室溫下攪拌5分鐘。於該混合物 中緩慢添加Et3N(0.84毫升，6·1毫莫耳），且該混合物變 成溶液。在室溫下將該溶液添加於含丨[4_(胺基甲基） 哌唆小基]甲基}環丁烷羧酸4_甲基笨磺酸醋（ιι克， 毫莫耳，步驟7)之毫升）混合物中。攪拌1〇分鐘 101975.doc -104- 1298635 後，添加Et3N(〇.38毫升，2·8毫莫耳），且使所得混合物 在室溫下㈣2 h。該混合物以N HC1水溶液（1〇毫升） 及飽和NaHC03水溶液⑽毫升）洗蘇，接著漠縮有機層。 在室溫下於殘留物中添加飽和NaHC03水溶液（15毫升）及 庚烧（15毫升），且使之在該溫度下襲6 t^發現固體且 過濾該混合物。所得固體以Ηβ及庚烷洗滌。經乾燥後 獲得白色固態粗的物質(1.〇克，82%)。該粗物質(4〇克)
自甲苯（36¾升）再結晶純化，獲得2 6克白色固態標題化 合物（66%)。 mp. 173〇C。 PXRD (2θ(+Λ〇·ι): m 16 9, 18 9, ％ 5)。 實例8 : Ν·({1-(2-氧基幾基_2·甲基丙基）錢+基}甲基卜％異丙 基-2-氧代-2,3_二氩_1Η_苯并咪唑·l羧醯胺
步驟1· [{1-(2-节基氧基羰基-2_甲基丙基）哌啶-心基}甲 基】胺基甲酸第三丁酉旨 在周圍/凰度下，於含（派咬_4_基甲基）胺基甲酸第三丁 酯（38.8克，181毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）攪 拌溶液中添加3-氯特戊酸苄酯（14·2克，ι24毫莫耳，由 3-氯特戊醯氯（25.6克，165毫莫耳）及苄基醇（196克， 101975.doc iac 1298635 181毫莫耳）製備）、乙基二異丙基胺（64.0克，495毫莫耳） 及峨化鈉（27.1克，181毫莫耳）。所得混合物在12〇。〇下 攪拌14 h。蒸發移除揮發性成分，且所得殘留物在矽膠 &柱上以己烷/乙酸乙酯（丨：丨）溶離層析，獲得64〇毫克 (1 %)淡黃色油狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 405 (M+H+)。 lH NMR (CDCI3) δ 7.43-7.23 (5 H, m), 5.10 (2 Η, s), 4.58
(1 Η，br t)，2.95 (2 Η，m)，2.71 (2 Η，m)，2.46 (2 Η，br s)， 2·〇6 (2 H，m)，1.57-1.36 (3 H，m)，1.44 (9 H，s)，1.12 (2 H，m)，1.17 (6 H，s) 〇 步称2· N-({l-(2-节基氧基擬基1甲基丙基）旅唆冰基}甲 基）-3-異丙基-2_氧代心，^二氮仙-苯并喃嗅小叛酿胺 在至溫下於含1β異丙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮（乂 1999’ 42, 287〇_288〇)(4u毫克，2·33毫莫耳） 及三乙胺（1.00毫升，7·17毫莫耳）之二氯曱烧（2gg毫升） 攪拌混合物中添加氣甲酸硝基苯酯(470毫克，2·33毫 莫耳）。所得混合物在室溫下授摔2 h。於該混合物中添 加3 H2-节基氧基罗炭基|甲基丙基胺基甲基派咬鹽 {自[{1-(2-节基氧基羰基甲基丙基）旅咬基}甲 土]胺基曱酉夂第二丁酉旨（實例i之步驟⑽毫克，工·49毫 莫耳）及含10% HC1之Me〇H(2〇 ()毫升）之混合物製備}及 =乙胺（1_〇〇毫升，7·17毫莫耳）之三氣甲烧（5.00毫升）懸 ’予液所付此合物在室溫下攪拌13 h且於混合物中添加 〇·5 M NaOH水洛液。混合物以二氣甲烧萃取。萃取液以 101975.doc -106 - 1298635 0.5 M NaOH水溶液及食鹽水洗滌，以MgS04脫水且真空 濃縮。殘留物經薄層層析（石夕膠，以二氣甲烧/甲醇（1 〇: 1) 溶離）純化，獲得508毫克（63%)淡黃色油狀標題化合 物。 MS (ESI) m/z: 507 (M+H+)。
'H NMR (CDC13) δ 8.89 (1 H, br t? J = 5.7 Hz), 8.26 (1 H? m), 7.43-7.05 (8 H, m)5 5.10 (2 H, s), 4.70 (1 H5 septet, J =7·0 Hz)，3·26 (2 H，m)，2.75 (2 H，m)，2.48 (2 H，br s)， 2·11 (2 H，m)，1.61 (2 H，m)，1.56 (6 H，d，J = 7.0 Hz)， 1.52 (1 H，m)，1.26 (2 H，m)，1.18 (6 H，s)。 步称3· Ν-({1·(2-氧基幾基-2-甲基丙基）旅咬-4-基}甲基）_ 3-異丙基-2-氧代_2,3_二氫-1Η-苯并咪唑-1-羧醯胺 在室溫下及氫氣中使含N-({1-(2-苄基氧基羰基-2-甲基 丙基）哌啶-4-基}甲基）-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-羧醯胺（實例8之步驟2)(418毫克，0.825毫莫 耳）及20% Pd(OH)2/C(5 8.0毫克）之甲醇（8〇毫升）混合物攪 拌12 h。在石夕藻土墊上過濾觸媒，且減壓蒸發濾液。所 得固體以己烷-CHzCl2再結晶，獲得285毫克（84%)無色 固態標題化合物。 MS (ESI) m/z: 417 (M+H) +。 !H NMR (DMSO-^) δ 8.80 (1 H, br t5 J = 5.8 Hz), 8.05 (1 H，m)，7.42 (1 H，m)，7.20 (1 H, m)，7·12 (1 H，m)， 4.65 (1 H，septet，/ = 7.0 Hz)，3.20 (2 H，m)，2.85 (2 H， m)，2.44 (2 H，bi* s)，2·18 (2 H，m)，1.61 (2 H，m)，1.50 (1 101975.doc -107- 1298635 H，m)，1·47 (6 H，d，《7 = 7·0 Ηζ)，1·2〇 (2 H，m)，1·〇4 (6 H，s)。未發現相當於羧酸之訊號。 C22H32N4〇4 · 0·1 H20之計算值：c，63·17; H，7.76; N， 13.39。實測值·· C，62·78; Η，7·74; Ν，13·11。 實例9 : Ν_({1-(2-四唑-2-甲基丙基）哌啶-4-基}甲基異丙基-2-氧代_2,3_二氫-1H-苯并咪唑-1-羧醯胺
步驟I·2-苄基-α，α-二曱基-2H_四唑_5-乙酸乙酯 在周圍溫度下於含α，α-二甲基四11 圭乙酸乙i旨（J. 似^〇^111.1996, 39,2354-2366)(6.87克，37.3毫莫耳）及 K2C〇3(l2·3克，89.〇毫莫耳）之丙酮（2〇〇毫升）攪拌混合物 中添加节基溴（4·45毫升，37.4毫莫耳）。所得混合物在 _ 50 C下攪拌18 h且減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上 以己烷/乙酸乙_(10:1)溶離層析，獲得614克（6〇%)無色 油狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 275 (M+H+) 〇
Hz)。 步驟2· 2_苄基_α，α_二甲基_2jj_四啥 _5-乙醛 101975.doc -108- 1298635 在C下於含2·苄基-α，α•二甲基_2H-四tr坐-5-乙酸乙 酯乙醛（實例9之步驟1)(6.14克，22.4毫莫耳）之二氣甲烷 (1〇〇毫升）攪拌混合物中添加DIBAL(甲苯中1〇 M, 5〇〇 毫升，50·0毫莫耳）。所得混合物在_78〇c下攪拌4 h。於 反應混合物中添加DIBAL(曱苯中1·〇 Μ，25.0毫升， 25.0¾莫耳），且使所得混合物在_78〇c下攪拌8 h。於該 混合物中添加2 M HC1水溶液（1〇〇毫升）及飽和^^札以水 溶液（20毫升）。分離有機層，以硫酸鎂脫水且減壓濃 縮。所得殘留物在矽膠管柱上以己烷/乙酸乙酯（1〇:1)溶 離層析’獲得3.45克（67%)無色油狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 231 (M+H+)。 lU NMR (CDC13) δ 9.68 (1 H, s), 7.45-7.23 (5 Η? m), 5.74 (2 Η，s)，1·56 (6 Η，s)。 步驟3· [{1-(2-(2-苄基四唑）-2-甲基丙基）哌啶_4-基}甲基】 胺基甲酸第三丁酯 於含2-苄基-α，α-二甲基-2H-四唑-5-乙醛（實例9之步驟 2)(1.28克，5.56毫莫耳）及（旅啶_4_基甲基）胺基甲酸第三 丁酯（2.40克，11.2毫莫耳）之四氫呋喃（3〇〇毫升）攪拌溶 液中添加NaBH(OAc)3(5.90克，27.8毫莫耳）及 AcOH(1.67克，27_8毫莫耳）。所得混合物在6〇°c下授拌 9小時且減壓濃縮。於攪拌之殘留油及固體中添加飽和 NaHCCh水溶液及二氯甲烷。分離有機層，以硫酸鎮脫 水且減壓濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上以己烷/乙酸 乙酯（1:1)溶離層析，獲得830毫克（35%)無色油狀標題化 101975.doc -109- 1298635 合物。 MS (ESI) m/z: 429 (M+H) +。 lU NMR (CDC13) δ 7.43-7.23 (5 H, m), 5.72 (2 H, s), 4.5〇 (1 H，br t)，2.91 (2 H，m)，2.58 (2 H，br s)，2.49 (2 H，m)， 2.05 (2 H，m)，1.68-1.14 (3 H, m)，1.44 (9 H，s)，1.38 (6 H，s)，1·〇〇 (2 H，m)。 步称4· N_( {1-(2-(2 _节基四嗤）-2 -甲基丙基）派唆-4_基}甲 基）-3-異丙基_2_氧代_2,3_二氩-1H-苯并味嗤-1-叛酿胺
依據實例8步驟2中所述程序，自1-異丙基•二氮_ 2H_苯并咪唑·2_酮及[{1-(2-(2-苄基四唑）-2-甲基丙基）旅 啶-4-基}甲基]胺基甲酸第三丁酯（實例9之步驟3)製備標 題化合物。 MS (ESI) m/z: 531 (M+H+)。 ^ NMR (CDCI3) δ 8.86 (1 H, br t, J = 5.7 Hz), 8.26 (1 H 7.43-7.08 (8 H, m)5 5.72 (2 H3 s), 4.70 (1 H, septet, J =7*° Hz), 3.21 (2 H, m), 2.59 (2 H, br s)? 2.51 (2 H? m) 2·07 (2 H5 m)? 1.65-1.32 (3 H5 m)5 1.56 (6 H5 d5 j =, ? 5 Hz)，138 (6 H，s )，1·ΐ〇 (2 H，m)。 〇 步称5· N_({1_(2-甲基·2-四唑丙基）旅唆冰基}甲基）+ 丙基2氧代_2,3_二氫苯并咪唑羧酼胺
依據實例8步驟3中所述程序，自斗（{1_(2 αφ Ψ Ά ^ ^ 卞基 E 〒基丙基）哌啶-4-基}甲基）_3_異丙基_2_ 二氫t 代 Ί -本开咪唑-羧醯胺（實例9之步驟4)製 合物。 你崎 101975.doc -110- 1298635 MS (ESI) m/z: 441 (M+H) +。 4 NMR (DMSO-A) δ 8·77 (1 H，br t，J = 5·9 Hz)，8·〇4 (1 H，m)，7·40 (1 H，m)，7.18 (1 H，m)，7.11 (1 H，m)， 4.63 (1 H5 septet, J = 7.0 Hz), 3.15 (2 H, m), 2.54 (2 H? br s)，2.43 (2 H，m)，2.10 (2 H，m)，1.60-1.25 (3 H， 1·45 (6 H，d，= 7.0 Hz)，1.32 (6 H，s )，1·14 (2 H，m) 0 未發現相當於四唑之訊號。 C22H32N804 · 0.95 H20之計算值：c，57·74; H，7.47; N， 24.48。實測值：C，5 8.03; H，7.43; N，24· 10。 實例10 : Ν-({1-(2-環戊基-2-四唑乙基）哌啶-4-基}甲基）-3-異丙基_ 2-氧代-2,3·二氩-1H-苯并咪唑-1-羧醢胺
步称1· a-環戊基四嗤_5_乙酸乙酯 在周圍溫度下於含1_氰基-丨—環戊烷羧酸乙酯（价如rg. A4W· C/z⑽· 1999, 9, 369-374)(6.19克，37.0毫莫耳） 之M_二巧烧（1〇〇毫升）攪拌溶液中添加NBU3SnN3(12.3 克，37.〇宅莫耳）。所得混合物回流15 h且減壓濃縮。於 所得殘留物中添加含4 M HC12M_二嘮烷（5〇毫升），且 減壓濃縮。所得油狀物以己烷洗滌二次，獲得黃色油狀 標題化合物之粗產物，其可不須進一步純化用於下一步 101975.doc -111 - 1298635 驟中。 步称2· 2_苄基-α -環戊基-2H_四嗤_5_乙酸乙g旨 依據實例9之步驟1中所述程序，自環戊基四唑 乙酸乙酯（實例10之步驟1)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 301 (Μ+Η+) 〇 咕 NMR (CDC13) δ 7.45-7.23 (5 H，m)，5.73 (2 H，s)，4 11 (2 H, q, /= 7.1 Hz), 2.55-2.35 (4 H, m), 1.88-1.56 (4 H, m)，1.12 (3 H，t，= 7.1 Hz)。 ’
步称3· 2_节基-α -環戊基_2H_四峻_5_乙路 依據實例9之步驟2中所述程序，自2_节基_α_環戊基_ 2Η-四峻-5-乙酸乙醋（實例10之步驟2)製備標題化^物^ MS (ESI) m/z: 257 (Μ+Η+)。 ^NMRCCDCls) δ 9.71(1 H, S), 7.50,7.30 (5 Hjm) 5 ?4 (2 Η，s)，2.45-2.18 (4 Η，m)，(4 & 叫。’ 步称4· [{1例2_节基四嗤）_2_環戊基乙基冰咬_4女甲 基】胺基甲酸第三丁酯
依據實例9之步驟3中所述程序，白〇 w 目2-卞基·〇： _環戊基· 2H·四嗤-5-乙酸（實例10之步驟3)製傷標題化合物。 MS (ESI) m/z: 455 (M+H) + 〇 4 NMR (CDC13) δ 7.43-7.23 (5 H m w (H，m)，”2 (2 H，s)，4.67 (1 H，br t)，2.88 (2 H，m)，2.66 (2 H k 、 U ^ br S)5 2.48 (2 H, m), 2.24 (2 H，m)，1.93 (2 H，m), 1 ·83 (2 w 、i m)，1.78_1.48 (4
H，m)，1.43 (9 H，s)，1.37 (2 H，m) i ^ M TT “ ·23 (1 H，m)，〇·94 (2 H，m)。 101975.doc -112- 1298635 步称5· N-({1_(2-苄基四唑）-2-環戊基乙基）哌啶-4-基}甲 基）_3_異丙基_2_氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-]^羧醯胺 依據實例8之步驟2中所述程序，自1-異丙基“，^二氫-2H-苯并咪唑-2-酮及[{1-(2-(2-苄基四唑）-2-環戊基乙基） 旅唆-4-基}甲基]胺基曱酸第三丁酯（實例1〇之步驟4)製 備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 557 (M+H+) 〇 H NMR (CDC13) δ 8·85 (1 H，br t，/ = 5·5 Hz)，8.26 (1 H，
m), 7.43-7.08 (8 H, m), 5.73 (2 H, s), 4.70 (1 H, septet, J =7.0 Hz)，3.19 (2 H，m)，2·70 (2 H，br s)，2·53 (2 H，m)， 2.25 (2 H，m)，2.15-1.35 (11 H，m)，1.56 (6 H，d，7.0 Hz)，1.07 (2 H，m)。 步驟6· N-({l-(2_環戊基-2-四唑乙基）哌啶_4_基}甲基）-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1羧醯胺 依據實例8之步驟3中所述程序，自n-({1-(2-苄基四 唑）-2-環戊基乙基}哌啶-4_基）曱基）_3_異丙基_2_氧代_ 2,3-二氫-1H-苯并咪唑_1_羧醯胺（實例1〇之步驟5)製備標 題化合物。 MS (ESI) m/z: 467 (M+H) + 〇 H NMR (DMSO-J5) δ 8.76 (1 H, br t5 J = 5.9 Hz), 8.04 (1 H, m)5 7.40 (1 H, m)5 7.18 (1 H5 m)5 7,11 (1 H, m), 4.64 (1 H，septet，J = 7.0 Hz)，3.14 (2 H，m)，2.63 (2 H， br s)，2.54 (2 H，m)，2.08 (2 H，m)，2.00 (2 H，m)，1.76 (2 H，m)，1.68-0.96 (9 H，m)，1.46 (6 H，d，J = 7·0 Hz)。未 101975.doc -113- 1298635 1·0 Η20 · 0·5 CH2C12之計算值：C，55.83; H， 。實測值：C，55.71; Η，7·48; N，20.86。 發現相當於四唑之訊號。 C24H34N8〇4 · i 〇 Η2〇 ·( 7·08; N，21.26。實測值： 實例11 : Ν_({1-(2-環己基四唑乙基）哌啶-4-基}甲基）異丙基_ 2-氧代-2,3_二氫-1H_苯并咪唑-：1-羧醯胺
步驟1· α-環己基四唑-5-乙酸乙酯 依據實例10之步驟1中所述程序，自1-氰基-1·環己燒 缓酸乙酯（5/c^rg·· C/zem· Ζ^/>· 1999，Ρ, 369-374)製 備標題化合物。 步驟2· 2-苄基-α_環己基-2H-四唑-5-乙酸乙酯 依據實例9之步驟1中所述程序，自α-環己基四唑_5_乙 酸乙酯（實例11之步驟1)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 315 (Μ+Η+) 0 lU NMR (CDC13) δ 7.45-7-23 (5 H, m), 5.75 (2 H, s)5 4.11 (2 H，q，/= 7·1 Hz)，2.36-2.16 (4 H，m)，1·70-1·44 (6 H， m)，1.12 (3 H，t，= 7·1 Hz)。 步驟3· 2-苄基-α-環己基4H-四唑-5-乙媒 依據實例9之步驟2中所述程序，自2-苄基· a "環己基-2H-四嗤-5-乙酸乙酯（實例11之步驟2)製備心通化合物。 101975.doc -114- 1298635 MS (ESI) m/z: 271 (M+H+)。 ^HNMR (CDCI3) 6 9.55 (1 H, s)5 7.45-7.25 (5 H, m), 5 75 (2 H，s)，2.34U6 (2 H，m)，2.14] % (2 h，蚧】7〇_ 1.32 (6 H，m)。 步驟4. [{1-(2-(2-节基四外2_環己基乙基）娘咬*基}甲 基】胺基甲酸第三丁酯 依據實例9之步驟3中所述程序，自孓节基_α_環己基· 2Η-四吐_5_乙趁（實例11之步驟3)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 469 (Μ+Η)、 lU NMR (CDCI3) δ 7.43-7.23 (5 H? m), 5.74 (2 H, s), 4.55 (1 H，br t)，2·87 (2 H，m)，2.62-1.05 (17 H，m)，2·49 (2 H， br s)，1·43 (9 H，s)，0·93 (2 H，m) 〇 步驟5· N_({l-(2-苄基四唑）·2_環己基乙基）哌啶_4_基}甲 基異丙基-2-氧代-2,3-二氩-1Η-苯并味嗤-1-竣酿胺 依據實例8之步驟2中所述程序，自1-異丙基-1，3-二氫-2Η-苯并咪唑-2-酮及[{1-(2-(2-苄基四唑）-2-環己基乙基） 哌啶-4-基}甲基]胺基甲酸第三丁酯（實例11之步驟4)製備 標題化合物。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H+) 〇 1H NMR (CDC13) δ 8·86 (1 H，br t，/ = 5·7 Ηζ)，8·26 (1 Η, m)，7.43-7.08 (8 H，m)，5·73 (2 H，s)，4.70 (1 H，septet，j =7.0 Hz)，3.18 (2 H，m)，2.51 (2 H，br* s)，2.45-1.15 (17 H，m)，1·56 (6 H，d，/= 7·0 Hz)，1·〇4 (2 H, m)。 步驟6· N-({l-(2-環己基-2-四唑乙基）哌啶-4-基}甲基 101975.doc -115- 1298635 異丙基-2-氧代-2,3_二氣*苯㈣峻小叛酿胺 依據實例8之步驟3中所述程序，自N-⑴_(2♦节基四 唑)-2-環己基乙基)哌啶_4_基}甲奸％異丙基_2_氧代_ 2,3-二氫-1H-苯并咪嗤].緩酿胺（實例n之步驟5)製備標 題化合物。 MS (ESI) m/z: 481 (M+H) + 〇 lH NMR (DMS〇^) δ 8.76 (1 H, br t, J = 5.9 Hz), 8.04 (1 H，m)，7·41 (1 H，m)，7·18 (1 H，m)，7·12 (1 H，m)， 4.64 (1 H，septet，7.0 Hz)，3.14 (2 H，m)，2·38 (2 H， br s)，2.33-2.10 (4 H，m)，1.98 (2 H，m)，1.65-0.96 (13 H， m)，1·46 (ό H，d，/ = 7.0 Hz)。未發現相當於四唑之訊 號。 實例12 : 1-[4-({[(3-異丙基_2-氧代_2,3·二氫-苯并咪唑-1-基）羰 基】胺基}甲基）哌啶-1-基】環己烷羧酸鹽酸鹽
步驟1· 1-(4-氧代哌啶-1-基）環己烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟3中所示之方法，使用1-胺基環己烷羧 酸第三丁酯（Kenner等人，J. Chem. Soc·，· 1965, 6239,6243) 製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 282 (M+H+) 〇 101975.doc -116- 1298635 'H-NMR (CDC13) δ: 2.92 (4 H, t, J=5.9 Hz), 2.41 (4 H, t, J=6.0 Hz)，2.01-1.89 (2 H, m)，1.76-1.62 (4 H，m)，l45 (9 H，s)，1·53-1·33 (4 H，m)。 步驟2· 1-(4_氰基哌啶q —基）環己烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟4中所示之方法，使用1 _(4_氧代哌咬_ 1-基）環己烷羧酸第三丁酯製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 293 (M+H+) 0 lH-NMR (CDCI3) δ: 2.94-2.85 (2 H, m), 2.67-2.56 (1 Η, m)，2.55-2.42 (2 Η，m)，1·96_1·72 (6 Η，m)，1·7(Μ·23 (8 Η，m)，1·48 (9 Η, s) 〇 步驟3· 1-[4-(胺基甲基）哌啶基】環己烷羧酸第三丁酉旨 類似實例1步驟5中所示之方法，使用丨气仁氰基哌咬_ 1-基）環己烷羧酸第三丁酯製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.07-3.18 (2 Η，m)，2.55 (2 H，d, J=6.4 Hz)，2.15-1.94 (4 H，m)，1·47 (9 H，s)，1·76-1·19 (13 H, m), 1.19-1.03 (2 H, m)。 MS (ESI) m/z: 297 (M+H+)。 步驟4· 1_[4_({[(3_異丙基_2_氧代-2,3_二氫_1Εμ苯并咪唑_ 1-基）羰基】胺基}甲基）哌啶-1-基]環己烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟6中所示之方法，使用^異丙基二 氫-2H-苯并咪嗤-2-酮及1-(4_氰基哌啶_丨_基）環己烷羧酸 第三丁酯製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 8.97-8.86 (1 h, m)? 8.29-8.24 (1 Η, m)，7.21-7.11 (3 H，m)，4.78-4.64 (1 H，m)，3·29 (2 H，t， 101975.doc -117- 1298635 J=6.2 Ηζ)，3·19-3·09 (2 H，m)，2·16 1·93 (2 H，m)，1.83-1.73 (2 H，m)，
Hz)，1.46 (9 H，s)，1.70-1.39 (2 h， m)。 MS (ESI) m/z: 499 (M+H+)。 步驟5· l-[4-({[(3-異丙基-2-氧代_23 _ 〜氣_1H-苯并咪唑-
i-基）羰基】胺基}甲基）哌啶基】環己烷羧酸鹽酸鹽 在室溫下於含1-[4-({[(3-異丙基_2·氣代-^二氮_ih_ 苯并味唾-1-基）幾基]胺基}甲基）旅咬+基]環己烧缓酸 第三丁醋（400毫克，〇·802毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）攪 拌溶液中添加三氟乙酸（5毫升，65.2毫莫耳）。12 h後， 減壓移除揮發性成分。於殘留物中添加含4 N HC1之二 号烧（5.0¾升），且授拌1〇分鐘。接著，減壓移除揮發 物。殘留物在乙醚/乙醇中沉澱，獲得370毫克無色粉末 狀標題化合物。
2·〇5(2Η，ηι)，2·04-L56 (6 H, d, J=7.0 m)，1·38_1·16 (7 H， ^-NMR (DMSO-d6) δ: 8.94-8.82 (1 H, m), 7.45 (1 Η, d, J=7.9 Ηζ)，7.27-7.10 (2 Η，m)，4.73-4.61 (1 Η，m)，3·71· 3·19 (7 Η，m)，2.98-2.81 (2 Η，m)，2·38·2·26 (2 Η，m)5 1.98-1.53 (10 Η，m)，1·49 (6 Η，d，J=7.0 Ηζ)，1.38-1.03 (2 Η，m) 〇 MS (ESI) m/z: 443 (Μ+Η.)。 C24H35N404.2H20 之計算值·· c，55·97; Η，7·63; Ν，10.88。 Found: C，55.61; Η，7·51; Ν，10.48 〇 實例13 : 101975.doc 118- 1298635 2_乙基-2-{[4_({[(3_異丙基-2-氧代_2,3_二氫-1Η·苯并 咪唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶·b基]曱基} 丁酸
步驟1· 2-[(4·{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲基丨哌啶基） 甲基】-2-乙基丁酸甲酯 類似實例7之步驟1中所示之方法，使用2_乙基甲醯 基丁 酉夂甲酉曰（Okano，Κ·; Morimoto，Τ.; Sekiya，Μ· of the Chemical Society, Chemical Communications, 1985, 3, 119)製備標題化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ: 4.62-4.48 (1 H, br)5 3.65 (3 Η5 s)5 3.01-2.93 (2 Η, m), 2.73-2.65 (2 Η, m)5 2.46 (2 Η, s), 2·13·2·02 (2 Η，m)，1.73-1.50 (6 Η，m)，1·44 (9 Η，s)， 1·28·1·10 (3 Η，m)，0·76 (6 Η，t，J=7.5 Hz) 0 MS (ESI) m/z: 357 (Μ+Η+)。 步驟2· 2·乙基_2-{[4-({【(3-異丙基_2_氧代-2,3-二氫_1H-苯并咪唑-1-基）羰基]胺基}甲基）哌啶- 基]甲基}丁酸 甲酯 依據實例8之步驟2中所述程序，自丨_異丙基二氫一 2H-苯并咪唑-2-酮及2-[(4-{[(第三丁氧基羰基）胺基]甲 基}派啶-1-基）甲基]-2-乙基丁酸曱酯（實例丨3之步驟1)製 備標題化合物。 101975.doc •119- 1298635 m)，8.28-8.23 (1 H， Ή，m)，3·65 (3 H，s)， H，m)5 2.47 (2 H，s)， m)，1·38_1·21 (5 H， 'H-NMR (CDC13) δ: 8.92-8.86 (1 H, m)，7.20-7.12 (3 H，m)，4.77-4.61 〇 3·27 (2 H，t，J=6.4 Hz)，2·75_2·66 (2 2.16-2.05 (2 H，m)，1.72-1.49 (l〇 H， m)，0·76 (6 H，d，J=7.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 459 (M+H+) 〇
步驟3· 2·乙基_2鲁({[(3_異丙基_2•氣代_2，m 苯并㈣小基m基】胺基}甲基）娘唆小基】甲基} 丁酸 依據實例3之步驟5中戶斤述程序，自2•乙基_2·{[4仙3_ 異丙基·2_氧代-2’3_二氫_1Η_苯并㈣小基）幾基]胺幻 ^甲基）終！-基]甲基}丁酸甲醋（實例13之步驟3)製備標 題化合物。
^-NMR (CDCI3) δ: 8.03-8.94 (1 H, m)> 8.27-8.21 〇 H m)’ 7.20-7.12 (3 H，m)，4.76-4.63 (1 H，m)，3.34 (2 H，/ J=6.2 Hz)，3.16-3.05 (2 H，m)，2.60 (2 H，s)，2.55·2 38’（i H, m), 1.94-1.38 (2 H, m), 1.80-1.38 〇5 H, m), 〇.88 (6 H，d，J=7.5 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 445 (M+H+) 〇
C24H37N4〇4C1.〇.2H2〇之計算值：59.48; H，7 78 N 11.56。實測值：C，59·38; H，7·74; N，11.29。 實例14 : l-[4-({[(3_異丙基-2-氧代·2,3-二氫-1H-苯并咪唑_1基）羰 基]胺基}甲基）哌啶-1-基]環戊烷羧酸鹽酸鹽 101975.doc -120- 1298635 ο
步驟1· 1-(4-氧代哌啶_1-基）環戊烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟3中所示之方法，使用1-胺基環戊烷羧 酸第三丁酯（W0 9105796)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 268(Μ+Η+)。 h-NMR (CDC13) δ: 2.93 (4 Η，t，J=5.9 Ηζ)，2·41 (4 Η，t， J=6.0 Ηζ)，2.39-2.26 (2 Η，m)，1.85-1.54 (8 Η，m)，1·46 (9 Η, s) 〇 步驟2· 1-(4-氰基哌啶-1-基）環戊烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟4中所示之方法，使用1-(4-氧代哌啶-1-基）環戊烷羧酸第三丁酯製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 279 (M+H+)。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.94-2.82 (2 Η, m), 2.67-2.49 (3 Η, m)，2.33-2.21 (2 Η，m)，1·96-1·72 (5 Η，m)，1.70-1.40 (6 Η，m)，1.48 (9 Η，s)。 步驟3· 1-[4-(胺基甲基）哌啶-1-基]環戊烷羧酸第三丁酯 類似實例1步驟5中所示之方法，使用1 -(4-氰基哌啶-1-基）環戊烷羧酸第三丁酯製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.07-2.95 (2 H，m)，2.60-2.52 (2 Η， m)，2.41-1.19 (4 H，m)，1.76-1.62 (4 H，m)，1.61-1.40 (12 H，m)，1·19_1·03 (2 H，m)。 MS (ESI) m/z: 283 (M+H+) 〇 101975.doc -121 - 1298635 步称4·…佩異丙基_2·氧代二氫_1H_苯并味嗤· 工-基m基㈣㈣㈣第三丁輯 類似實例1步驟6中所示之方法，使用^異丙基-u_二 氫-2H·苯并(胺基甲基）派咬小基]環戊 烷羧酸第三丁酯製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ·· 8.96-8.84 (1 H，m)，8.29-8.22 (1 H， m)，7·21-7·11 (3 H，m)，4.77-4.56 (1 H，m)，3·29 (2 H，t， J=6.2Hz)，3.07-2.94(2H，m)，2 37-2.17 (4 H，m)，h82-1.63 (6 H，m)，1.56 (6 H，d，j=7.i Hz)，1.46 (9 H，s)， 1.61-1.49 (2 H，m)，1.38-1.16 (3 h，m)。 MS (ESI) m/z: 485 (M+H+)。 步驟5· 1_[4_({[(3_異丙基_2_氧代-2,3-二氩-1H_苯并咪唑_ 1-基）叛基】胺基}甲基）娘啶_1_基]環戊烷羧酸鹽酸鹽 類似實例12之步驟5中所示方法，使用1_[4-({[(3-異丙 基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_；μ基）羰基]胺基}甲基） 哌啶-1-基]環戊烷羧酸第三丁酯製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ·· 8.91-8.82 (1 H，m)，8·07 (1 Η，d， J=7.5 Hz)，7.45 (1 H，d，J=7.7 Hz)，7.26-7.09 (2 H，m)， 4.74-4.56 (1 H，m)，3.60-3.00 (6 H，m)，2.26-2.10 (4 H， m)，1.96-1.57 (9 H，m)，1.49 (6 H，d，J=7-0 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 429 (M+H+)。 C23H33N404C1 之計算值：C，59·41; H，7·15; N，12·05。實 測值·· C，5 9 · 14; Η，7 · 2 2, Ν, 11 · § 2。 實例15 : 101975.doc -122- 1298635 Ν_({1-[(4_氧基羰基四氩·2Ιϋ喃基）甲基】-4-氣哌唆 4_基}甲基）_3_異丙基-2·氧代-2,3-二氮-1Η-苯并咪唑^ 羧醯胺
步驟1·四氫吡喃_4_基-羧酸苄酯 使含四氫吡喃-4-基_羧酸（910毫克，6·99毫莫耳）及 SOC12(5.0毫升）之混合物在6〇。〇下擾拌i h，且真空濃 縮。在周圍溫度下於殘留物中添加苄基醇（1·52克，141 *莫耳）及四氫呋喃（5.0毫升）。使所得混合物在周圍溫 度下攪拌13 h，且真空濃縮。殘留物經製備性薄層層析 (矽膠，以己烷/乙酸乙酯（2:1)溶離）純化，獲得1〇8克 (70%)淡黃色油狀標題化合物。 H NMR (CDC13) δ 7.45-7.25 (5 H，m)，5.13 (2 H，s)，3.95 _ (2 H, m)5 3.42 (2 H, m), 2.59 (l h, m), 1.94-1.68 (4 H, m) 〇 步称2· 4-破曱基四氫〇比喃-4_基_缓酸节醋 依據實例3之步驟1中所述程序，自四氫吡喃_4_基_羧 酸苄酯（實例15之步驟1)製備標題化合物。 NMR (CDC13) δ 7.45-7.25 (5 H? m), 5.19 (2 Η, s)? 3.80 (2 Η，m)，3·47 (2 Η，m)，3·31 (2 Η，s)，2·18 (2 Η，m)，1·56 (2 Η，m) 〇 -123- 101975.doc 1298635 步驟3. Ν·苯甲醯基-4-第三丁氧基羰基胺基甲基·4_氟哌啶 使含Ν-苯甲醯基_4_胺基甲基_4•氣娘咬（jn 而，幻648-_(3.54克’ 15.〇毫莫耳）及二碳酸二第三 丁醋（4.91克，22.5毫莫耳）之甲醇（8〇毫升）混合物在室 溫下攪拌15 h，且真空濃縮。所得殘留物在矽膠管柱上 以己烷/乙酸乙酯（1:1)溶離層析，獲得4 52克（89%)無色 油狀標題化合物。 MS (ESI) m/z: 337 (M+H) +。
H NMR (CDC13) δ 7.55-7.25 (5 H, m), 5.16 (1 Η, br t3 J =6.3 Hz)，4·51 (1 H，m)，3.62 (1 H，m)，3.55-3.00 (4 H， m)，2·10_1·25 (4 H，m)，1.43 (9 H，s)。 步驟4· 4-第三丁氧基羰基胺基甲基-4-氟哌啶 使含N-苯甲醯基-4-第三丁氧基羰基胺基甲基_4-氟哌 啶（實例15之步驟3)(4.42克，13·l毫莫耳）、NaOH(2.62 克，65·5毫莫耳）、Η20(9·00毫升）及乙醇（90.0毫升）之混 合物回流15 h，且真空濃縮。將所得殘留物添加於水及 氯仿中。分離有機層，以硫酸鎂脫水且減壓濃縮。所得 固體以己烷-CH2C12再結晶，獲得1.77克（5 8%)無色固態 標題化合物。 MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +。 !H NMR (CDCI3) δ 4.93 (1 H, m), 3.3 0 (2 H, dd, J = 21.5, 6·3 Hz)，2·91 (4 H，m)，1.88-1.34 (4 H，m)，1.45 (9 H，s)， 未發現相當於胺基之訊號。 步驟5. ({1_[(4_苄基氧基羰基四氫-2H-。比喃冰基）甲基]- 101975.doc -124- 1298635 4_氟哌啶_4_基}甲基）胺基甲酸第三丁醋 依據實例3之步驟2中所述程序，自‘第三丁氧基幾基 胺基甲基-4-氟哌啶（實例15之步驟4)及4_碘甲基四氫吡 喃-4-基_羧酸苄酯（實例15之步驟2)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 465 (M+H) +。 *H NMR (CDC13) δ 7.45-7.25 (5 Η, m), 5.16 (2 Η, s), 4.78 (1 Η, br t), 3.80 (2 Η, m), 3.46 (2 Η, m), 3.23 (2 Η, dd, J =21.9, 6.3 Hz), 2.64-2.32 (4 H, m), 2.52 (2 H, s), 2.08 (2 H，m)，1.90-1.35 (6 H，m), 1.45 (9 H，s)。 步驟6· N-({l-[(4_节基氧基羰基四氫_2H-吡喃_4•基）甲 基】-4-氟哌啶-4-基}甲基）_3_異丙基_2_氧代_2,3_二氫_1Η· 苯并咪唑-1-羧醯胺 依據實例1之步驟6中所述程序，自丨_異丙基_Μ·二氫_ 2Η-笨并味唑_2_酮及（{ i _[(4·节基氧基羰基四氫_2η•吡 南4基）甲基]底咬_4_基〉甲基）胺基甲酸第三丁醋 (實例15之步驟5)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 567 (M+H+)。 H NMR (CDC13) δ 9.08 (1 h，br t，J = 6·0 Hz)，8·25 (1 H， ⑷，7·46-7·06 (8 H，m)，5」6 (2 H，s)，4·71 (1 H，septet，J 7.0 HZ)，3·80 (2 H，m)，3·54 (2 H，dd，20.9, 6.0 Hz)， 3.46 (2 H’ m)，2.65-2.36 (4 H，m)，2.53 (2 H，br s)，2.08 (2 H，m)，1·88·1.44 (6 H，m)，1.56 (6 H，d，7.0 Hz)。 步驟Ν·({1·[(4·氧基叛基四氩·2Η “比喊-4-基）甲基H-氣旅咬+基}甲基）-3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并 101975.doc -125- 1298635 味唾-1-幾酿胺 依據實例1之步驟3中所述程序，自苄基氧 基羰基四氫_2H-吡喃-4-基）▼基]-4-氟哌啶-4_基} f基）_ "丙基2-氧代_2,3_—氫-1H-苯并咪唾_卜缓酿胺（實例 15之步驟6)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +。 !H NMR (CD3OD) δ 7.93 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.〇2 〇 H, m), 6.93 (1 H, m), 4.49 (1 H, septet, J = 7.0 Hz), 3.65. 3.36 (6 H, m), 3.15-2.82 (4 H, m), 2.80 (2 H, br s), 1.98. 1-70 (6 H, m), 1.35 (6 H, d, J = 7.〇 Hz), 1.34 (2 H, m) 〇 未發現相當於醯胺及竣酸之訊號。 所有公告包含（但不限）本申請案中所列之發佈專利、 專利申請案及期刊各併入本文十供參考。 雖然本發明已經參考揭千夕|鱗 可揭不之具體例敘述於上，但熟習 本技藝者可輕易了解詳細之特定實驗僅說明本發明。應 了解各種改良均不離本發明衅 … _ 知5之精神。據此，本發明僅以 _ 以下請求項規範。 101975.doc •126

Claims (1)

  1. I29^6S5i9692號專初申請案
    I 中文申請專利範圍替換本年2月） 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物，
    或其醫藥可接受性鹽，其中： Λ為未經取代或gCl·4烷基、4_四氫哌喃基或具有3至6個 碳原子之環烷基取代之C1-4伸烷基； R為異丙基； R2為氫原子、鹵素原子或羥基； R為竣基或四α坐基；且 m為整數2。 2·如请求項1之化合物，或其醫藥可接受性鹽，其中 R2為氫原子、氟原子或羥基。 # 3 ·如請求項1之化合物，或其醫藥可接受性鹽，其中 R2為氫原子；且 A為以兩個成對的c1-4烷基取代之Cw伸烷基。 4·如請求項1之化合物，或其醫藥可接受性鹽，其中 r2為氫原子；且 A為
    101975-970226.doc 1298635 5·如請求項4之化合物，或其醫藥可接受性鹽，其中 R3為緩基； Α為
    6·如請求項1之化合物，該化合物係選自： 4_{[4_({[(3_異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-卜基） 戴基]胺基}曱基）哌啶-1-基]曱基}四氫-2H-吨喃-4-羧 酸； ^{[4-((1:(3-異丙基_2_氧代_2,3_二氫-1H_苯并咪唑-1-基） 幾基]胺基}曱基）哌啶-1-基]甲基}環己烷羧酸； ^{[4-(((:(3-異丙基-2-氧代_2,3·二氫-1H-苯并咪唑-1-基） 幾基]胺基}甲基）哌啶_1_基]甲基}環戊烷羧酸； ^{[4-((1:(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_1_基） 羰基]胺基}甲基）哌啶-1-基]甲基}環丙烷羧酸； 1-{[4-羥基_4-({[(3·異丙基氧代_2,3_二氫_1H_苯并咪 唑-1-基）羰基]胺基}曱基）哌啶-；μ基]甲基}環己烷羧酸； 1-{[4-({[(3-異丙基_2_氧代_2,3_二氫-1Η·苯并咪唑_1β基） 羰基]胺基}甲基）哌啶-1_基]曱基}環丁烷羧酸； 或其醫藥可接受性鹽。 一種用於治療其中須以5_ΗΤ4促效劑治療之疾病之醫藥 組合物，其包括如請求項丨至6中任一項之化合物或其， 藥可接受性鹽，及醫藥可接受性載劑。 ^商 101975-970226.doc • 2 · 1298635 8.如請求項7之醫藥I且合物，其進一一括另-種醫藥活 性齊|J。
    一種如請求項…中任一項之化合物成其醫藥可接受性 a之用途，其係用以製造供治療其中須以5-HT4促效劑 治療之疾病之醫藥。 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥可接受性 |之用返’其係用以製造供治療胃食道逆流、胃腸疾 病、胃能動性疾病、非潰瘍性消化不良、功能性消化不 良、腸燥症（IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾 病、°惡心、中樞神經系統疾病、阿茲海默氏症、認知障 礙區吐、偏頭痛、神經性疾病、疼痛、心血管疾病、 心臟衰竭、心律不整、糖尿病或窒息徵候群之醫藥。 種下式之化合物，
    或其鹽’其中 R2為氫原子、經基或鹵素原子； …為。^烷氧基羰基； Υ為Ci_4烧氧基；且 m為2 〇 12· —種下式之化合物， R6、 N Η
    (IXa) 101975-970226.doc 1298635 或其鹽，其中： ' A為未經取代或以Cw烷基、4-四氫哌喃基或具有3至6個 碳原子之環烷基取代之Ci_4伸烷基； R2為氫原子、羥基或鹵素原子； R4為羥基、Cw烷氧基、4-(^.4烷基苯次硫酸基或苄氧 基； R6為Cw烷氧基羰基；且 m為整數2。
    101975-970226.doc -4-
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