NL1029250C2 - Benzimidazoloncarbonzuurderivaten. - Google Patents

Benzimidazoloncarbonzuurderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1029250C2
NL1029250C2 NL1029250A NL1029250A NL1029250C2 NL 1029250 C2 NL1029250 C2 NL 1029250C2 NL 1029250 A NL1029250 A NL 1029250A NL 1029250 A NL1029250 A NL 1029250A NL 1029250 C2 NL1029250 C2 NL 1029250C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
isopropyl
compound
Prior art date
Application number
NL1029250A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029250A1 (nl
Inventor
Koji Ando
Hiroki Sone
Chikara Uchida
Satoru Iguchi
Noriaki Murase
Yoshinori Murata
Toyoharu Numata
Tatsuo Ueki
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2004177488A external-priority patent/JP4129445B2/ja
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1029250A1 publication Critical patent/NL1029250A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029250C2 publication Critical patent/NL1029250C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

5
Benzimidazoloncarbonzuurderivaten 10 Achtergrond van de uitvinding
Deze uitvinding heeft betrekking op benzimidazoloncar-bonzuurderivaten. Deze verbindingen hebben een selectieve agonistische activiteit voor de 5-HT4-receptor. De onder-15 havige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat, behandelingswerkwijze en toepassing, omvattende de bovenstaande derivaten voor de behandeling van ziekten die door activiteit voor de 5-HT4-receptor worden gemedieerd; vooral de agonistische activiteit voor de 5-20 HT4-receptor.
In het algemeen blijken 5-HT4-receptoragonisten geschikt te zijn voor de behandeling van een verscheidenheid van ziekten zoals gastro-esofageale refluxziekte, gastro-intestinale ziekte, stoornis van de gastrische motiliteit, 25 non-ulcer dyspepsia, functionele dyspepsie, prikkelbare-darmsyndroom (IBS), constipatie, dyspepsie, oesofagitis, gastro-oesofageale ziekte, misselijkheid, ziekte aan het centraal zenuwstelsel, de ziekte van Alzheimer, cognitieve aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, 30 cardiovasculaire ziekten, hartinsufficiëntie, hart-aritmie, diabetes en apneusyndroom (zie TiPs, 1992, 13, .141; A.P.D.W. Ford c.s., Med. Res. Rev., 1993, _13, 633; G.W. Gullikson c.s., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Ri- chard M. Eglen c.s., TiPS, 1995, lj>, 391; J. Bockaert 35 c.s., CNS Drugs, 1, 6; M.N. Romanelli c.s., Arzheim
Forsch./ Drug Res., 1993, £3, 913; A. Kaumann c.s., Nau- 10 2 9 2 50 2 nyn-Schmiedeberg's, 1991, 344, 150; en M.N. Romanelli c.s., Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 4_3, 913).
In WO 94/00449 worden benzimidazolonverbindingen als 5-HT4-agonisten of -antagonisten en/of 5-HT3-antagonisten 5 beschreven. Vooral worden verbindingen die door middel van de onderstaainde formule worden weergegeven als voorbeeld 10 beschreven: /—\ 10 och
Verbinding A
15 Er is behoefte om nieuwe 5-HT4-agonisten te verschaf fen, die goede geneesmiddelkandidaten zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen krachtig aan de 5-HT4-receptor te binden, terwijl zij weinig affiniteit voor andere receptoren hebben en een functionele werkzaamheid als 20 agonist hebben. Zij dienen goed uit het maagdarmkanaal te worden geabsorbeerd, metabolisch stabiel te zijn en gunstige farmacokinetische eigenschappen te hebben. Wanneer zij tegen receptoren in het centraal zenuwstelsel zijn gericht, dienen zij vrij de bloed-hersenbarrière te passeren 25 en wanneer zij selectief tegen receptoren in het perife-raal zenuwstelsel zijn gericht, dienen zijn de bloed-hersenbarrière niet te passeren. Zij dienen niet-toxisch te zijn en weinig neveneffecten te hebben. Bovendien komt de ideale geneésmiddelkandidaat voor in een fysische vorm 30 die stabiel en niet-hygroscopisch is en gemakkelijk geformuleerd kan worden.
Samenvatting van de uitvinding
Bij deze uitvinding is thans gevonden, dat (1) het 35 vervangen van de chinuclidinering door een piperidi-ne/pyrrolidinering de affiniteit voor de 5-HT4-receptor verbetert, en/of (2) de invoering van de carboxylrest de 1 0 2 9 2 50 3 affiniteit voor dofetilide verlaagt, hetgeen de preventie van de QT-prolongatie tot gevolg heeft.
Bijgevolg is er thans verrassend gevonden, dat verbindingen volgens deze uitvinding een sterkere, selectieve, 5 agonistische. activiteit voor 5-HT4-receptor en/of een verbeterde affiniteit voor dofetilide hebben, vergeleken bij de verbindingen uit de stand der techniek, en aldus zijn zij geschikt voor de behandeling van ziekten die door middel van de activiteit voor de 5-HT4-receptor worden geme-10 dieerd, zoals gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-intestinale ziekte, stoornis van de gastrische motiliteit, non-ulcer dyspepsia, functionele dyspepsie, prikkelbare-darmsyndroom (IBS), constipatie, dyspepsie, oesofagitis, gastro-oesofageale ziekte, misselijkheid, ziekte aan het 15 centraal zenuwstelsel, de ziekte van Alzheimer, cognitieve aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire ziekten, hartinsufficiëntie, hart-aritmie, diabetes en apneusyndroom (vooral door een toedienen van een opiaat veroorzaakt).
20 Door de onderhavige uitvinding wordt een verbinding met de onderstaande formule (I) verschaft:
!S
CX>=° ^ A
R1
(O
30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin: A een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 35 1 tot 4 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 10 2 9 2 50 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 kool-stofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming 5 van een 3-, 4-, 5- of 6-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; R1 een isopropylgroep of een cyclopentylgroep is; R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een hydroxyl-groep is; 10 R3 een carboxylgroep, een tetrazolylgroep, een 5-oxo- 1.2.4- oxadiazool-3-ylgroep of een 5-oxo-l,2,4-thiadiazool- 3-ylgroep is; en m het gehele getal 1 of 2 is.
Door één uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt 15 een verbinding met formule (I) , zoals hierboven is be schreven, verschaft, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin: A een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 20 1 tot 4 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten 25 die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 6-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; R1 een isopropylgroep of een cyclopentylgroep is; 30 R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een hydroxyl-groep is; R3 een carboxylgroep, een tetrazolylgroep, een 5-oxo- 1.2.4- oxadiazool-3-ylgroep of een 5-oxo-l,2,4-thiadiazool- 3-ylgroep is; en 35 m het gehele getal 1 of 2 is.
Door één uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt een verbinding met formule (I), zoals hierboven is be- 1 0 2 9 2 50 5 schreven, verschaft, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin: A een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten 5 die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen 10 zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 5-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; R1 een isopropylgroep of een cyclopentylgroep is; 15 R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een hydroxyl-groep is; R3 een carboxylgroep, een tetrazolylgroep, een 5-oxo- 1,2,4-oxadiazool-3-ylgroep of een 5-oxo-l,2,4-thiadiazool-3-ylgroep is; en 20 m het gehele getal 1 of 2 is.
Door één uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt een verbinding met formule (I), zoals hierboven is beschreven, verschaft, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin: 25 A een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en 30 een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van 3- of 4-ledige een ring die eventueel ten minste één heteroatoom 35 gekozen uit N, O en S bevat; R1 een isopropylgroep of een cyclopentylgroep is; 1 0 2 9 2 50 6 R2 een waterstofatoom, een halogeeriatoom of een hydroxyl-groep is; R3 een carboxylgroep, een tetrazolylgroep, een 5-oxo- 1,2,4-oxadiazool-3-ylgroep of een 5-oxo-l,2,4-thiadiazool-5 3-ylgroep is; en m lhet gehele getal 1 of 2 is.
Ook wordt door de onderhavige uitvinding de toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, elk zoals in dit do-10 cument beschreven, verschaft voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van een aandoening die door activiteit voor de 5-HT4-receptor, vooral de agonistische activiteit voor de 5-HT4-receptor, wordt gemedieerd.
Bij voorkeur wordt door de onderhavige uitvinding ook 15 de toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, elk zoals in dit document beschreven, verschaft voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten die uit gastro-esofageale refluxziekte, gastrointestinale 20 ziekte, stoornis van de gastrische motiliteit, non-ulcer dyspepsia, functionele dyspepsie, prikkelbare-darmsyndroom (IBS), constipatie, dyspepsie, oesofagitis, gastro-oesofageale ziekte, misselijkheid, ziekte aan het centraal zenuwstelsel, de ziekte van Alzheimer, cognitieve aandoe-25 ning, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire ziekten, hartinsufficiëntie, hart-aritmie, diabetes en apneusyndroom worden gekozen.
Door de onderhavige uitvinding wordt ook een farmaceutisch preparaat verschaft, omvattende een verbinding met 30 formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, elk zoals in dit document beschreven, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager voor genoemde verbinding.
Verder wordt door de onderhavige uitvinding een werk-35 wijze verschaft voor het behandelen van een aandoening die door activiteit voor de 5-HT4-receptor wordt gemedieerd, bij een zoogdier, welke het toedienen aan een zoogdier dat 10 2 9 2 50 7 een dergelijke behandeling nodig heeft van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, elk zoals in dit document beschreven, omvat.
5 Voorbeelden van aandoeningen die door activiteit voor de 5-HT4-receptor worden gemedieerd omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gastro-esofageale refluxziekte, gastro-intestinale ziekte, stoornis van de gastrische motiliteit, non-ulcer dyspepsia, functionele dyspepsie, prikkelbare-10 darmsyndroom (IBS), constipatie, dyspepsie, oesofagitis, gastro-oesofageale ziekte, misselijkheid, ziekte aan het centraal zenuwstelsel, de ziekte van Alzheimer, cognitieve aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire ziekten, hartinsufficiëntie, hart-15 aritmie, diabetes en apneusyndroom.
Door de onderhavige uitvinding wordt ook een verbinding met formule (XI) (XI)
20 H
of een zout daarvan verschaft, waarin: R2 een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een halogeena-toom is; 25 R6 een waterstofatoom of een beschermende groep voor een aminogroep is; Y een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een dialkyl-aminogroep met 2 tot 8 koolstofatomen, een imidazolyl-groep, een ftalimidylgroep, succinimidylgroep of een sul-30 fonylgroep is; en m 1 of 2 is.
Ook wordt door de onderhavige uitvinding een verbinding met formule (IXa) 10 2 9 2 50 5 8 of een zout daarvan verschaf, waarin: A een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstof atomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de 10 groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij 15 zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden ondervorming van een 3- tot 6-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; R2 een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een halogeenatoom is; 20 R4 een hydroxylgroep of een beschermende groep voor de carboxylgroep is; R6 een waterstofatoom of een beschermende groep voor de aminogroep is; en ui 1 of 2 is.
25 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding heb ben minder toxiciteit, een goede absorptie, verdeling, een goede oplosbaarheid, minder bindingsaffiniteit voor eiwit, minder wisselwerking tussen geneesmiddelen onderling en een goede metabolische stabiliteit.
30
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
Bij de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding: Wanneer A een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, kan deze groep een onvertakte groep zijn, en voorbeel-35 den omvatten, maar zijn niet beperkt tot, een methyleen-, ethyleen-, trimethyleen- en tetramethyleengroep. Van deze groepen wordt aan de methyleen- en ethyleengroep de voor- 102 9 250 9 keur gegeven, en aan de ethyleengroep wordt de meeste voorkeur gegeven.
Wanneer de substituent van A een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, kan deze alkylgroep vertakt of onver-5 takt zijn, en. voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl en tert-butyl. Van deze alkylgroepen wordt aan alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen de voorkeur gegeven; waarbij aan methyl, ethyl, propyl en isopropyl meer de 10 voorkeur wordt gegeven; en aan methyl en ethyl wordt de meeste voorkeur gegeven.
Wanneer Y een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, gaat het om een zuurstofatoom dat met de genoemde alkylgroep is gesubstitueerd, en voorbeelden omvatten, 15 maar zijn niet beperkt tot, een methoxy, ethoxy, propyl- oxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy. Van deze groepen wordt aan alkylgroepen met 1 tot 2 koolstofatomen de voorkeur gegeven; en aan methoxy wordt meer de voorkeur gegeven.
20 Wanneer Y een dialkylaminogroep met 2 tot 8 koolstof atomen is, gaat het om een aminogroep die met twee van de genoemde alkylgroepen is gesubstitueerd, en voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, dipropylamino, diiso-25 propylamino, dibutylamino, diisobutylamino en N,N-di(l- methylpropyl)amino. Van deze groepen wordt aan dialkylami-nogroepen met 2 tot 4 koolstofatomen de voorkeur gegeven; en aan dimethylamino, N-methyl-N-ethylamino en diethylamino wordt meer de voorkeur gegeven.
30 Wanneer de substituent van A een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, kan deze groep een vertakte of onvertakte groep zijn, en voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-35 1-methylethyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxy- butyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl en 3-hydroxy-l-methyl-propyl. Van deze verbindingen wordt aan hydroxyalkylgroe- 10 2 9 2 50 10 pen met 1 tot 3 koolstof atomen de voorkeur gegeven; aan hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl en .2-hydroxypropyl wordt meer de voorkeur gegeven; en aan hydroxymethyl en 2-hydroxyethyl wordt de meeste voorkeur gegeven.
5 Wanneer de substituent van A een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen is, kan deze groep een vertakte of onvertakte groep zijn, en voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxy-ethyl, 2-ethoxyethyl, 1-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-10 ethoxypropyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxy-l-methylethyl, 4- methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 3-methoxybutyl, 2-methoxy-butyl, 3-methoxy-2-methylpropyl en 3-methoxy-l-methyl-propyl. Van deze verbindingen wordt aan alkoxyalkylgroepen met 2 tot 4 koolstofatomen de voorkeur gegeven; aan me-15 thoxymethyl, 2-methoxyethyl en 3-methoxypropyl wordt meer de voorkeur gegeven; en aan 2-methoxyethyl en 3-methoxypropyl wordt de meeste voorkeur gegeven.
Wanneer 2 substituenten van A die geen halogeen zijn met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen 20 genomen kunnen worden onder vorming van een 3-, 4-, 5- of 6-ledige ring die ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat, kan een dergelijke ring een cycloalkyl-groep of heterocyclische groep zijn, en voorbeelden omvatten cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, me-25 thylcyclopropyl, ethylcyclopropyl, methylcyclobutyl, me- thylcyclopentyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, hy-droxycyclopropyl, hydroxycyclobutyl, hydroxycyclopentyl, hydroxycyclohexyl, methoxycyclopropyl, methoxycyclobutyl, methoxycyclopentyl, methoxycyclohexyl, tetrahydrofuryl en 30 tetrahydropyranyl, bij voorkeur cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxycyclohexyl en tetrahydropyranyl, en met de meeste voorkeur cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en tetrahydropyranyl.
Wanneer R6 een beschermende groep voor een aminogroep 35 is, is deze een beschermende groep die door een chemische reactie, zoals hydrogenolyse, hydrolyse, elektrolyse of fotolyse kan worden afgesplitst; en zulke beschermende 102 9 2 50 11 groepen voor een aminogroep worden in Protective Groups in Organic Synthesis, onder redactie van T.W. Greene c.s. (John Wiley & Sons, 1999) beschreven, en voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, benzyl, C2H5O (OO)-, 5 CH3 (C=0)-, t-butyldimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl, ben-zyloxycarbonyl en t-butoxycarbonyl. Van deze groepen wordt aan t-butoxycarbonyl de voorkeur gegeven.
Wanneer R4 een beschermende groep voor de carboxylgroep is, is deze een beschermende groep die door een chemische 10 reactie, zoals hydrogenolyse, hydrolyse, elektrolyse of fotolyse kan worden afgesplitst; en zulke beschermende groepen voor een carboxylgroep worden in Protective Groups in Organic Synthesis, onder redactie van T.W. Greene c.s. (John Wiley & Sons, 1999) beschreven, en voorbeelden om-15 vatten methoxy, ethoxy, t-butyloxy, methoxymethoxy, 2,2,2-trichloorethoxy, benzyloxy, difenylmethoxy, trimethylsily-loxy, t-butyldimethylsilyloxy en allyloxy. Van deze groepen wordt aan t-butyloxy, methoxy of ethoxy de voorkeur gegeven.
20 Wanneer R1 en de substituent van A een halogeenatoom zijn, kunnen deze fluor, chloor, broom of jood zijn. Van deze halogeenatomen wordt aan een fluor- of chlooratoom de voorkeur gegeven.
De term "het behandelen van" en "behandeling", zoals 25 in dit document wordt gebruikt, duidt op curatieve, palli-atieve en profylactische behandeling, waaronder het omkeren, verminderen, remmen van de progressie van of het voorkomen van de stoornis of aandoening, waarop een dergelijke term betrekking heeft, of een of meer symptomen van 30 een dergelijke stoornis of aandoening.
Zoals in dit document wordt gebruikt, duidt het lidwoord "een", tenzij anders aangegeven, op zowel de enkelvoudige als dë meervoudige vorm van het onderwerp waarop het betrekking heeft.
35 Voorkeursklassen van verbindingen volgens de onderha vige uitvinding zijn die verbindingen met formule (I) of 1 0 2 9 2 50 ^ ι,,.ι 1,·,».,.»«,.
12 een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, elk zoals in dit document beschreven, waarin: (A) R1 een isopropylgroep is; (B) R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hy- 5 droxylgroep is; (C) R2 een waterstofatoom is; (D) R3 een carboxylgroep of een tetrazolylgroep is; (E) R3 een carboxylgroep is; (F) A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstof atomen is, 10 welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesub stitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 kool-stofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 kool- 15 stofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 6-ledige ring 20 die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, 0 en S bevat; (G) A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 gemina-le substituenten die onafhankelijk van elkaar uit 25 de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxy alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij geminale substituenten die geen 30 halogeen zijn, met de koolstofatomen, waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 6-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; | (Η) A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, 35 welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 substi- ] tuenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstof- 10 2 9 2 50 13 atomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstof-atomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 kool-stofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substitu-enten met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebon-5 den, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 5-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, 0 en S bevat en; (I) A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 gemina- 10 le substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij de geminale 15 substituenten met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 5-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; (J) A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, 20 welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 substi tuenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 kool- 25 stofatomen worden gekozen, waarbij de substituenten met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 3- of 4-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; 30 (K) A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 geminale substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 35 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij de geminale substituenten met de koolstofatomen waaraan zij 10 2 9 2 50 14 zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 3- of 4-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, 0 en S bevat; 'X' ft rxNft Y ft ft ft “ ’ft ' ·. - i och3 och3 —'y is ; 15
(Μ) A
-
2 0 O
25 (N) A
0f ^ is; 30
(O) A
„ 'ft: 15 ί (Ρ) Α 5 is; of (Q) m het gehele getal 2 is.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding waaraan 10 vooral de voorkeur wordt gegeven, zijn die verbindingen met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin: (R) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een car- 15 boxylgroep of een tetrazolylgroep is; A een al- kyleengroep met 1 of 2 kool stof atomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeena-20 toom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan 25 zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 6-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; en m het gehele getal 2 is; (S) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; 30 R3 een carboxylgroep of tetrazolylgroep is; A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 geminale substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkyl-35 groep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkyl groep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, 10 2 9 2 50 _______________ 16 waarbij de geminale substituenten met de koolstof-atomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden, onder vorming van een 6-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen 5 uit N, 0 en S bevat; en m het gehele getal 2 is; (T) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; R3 een carboxylgroep of een tetrazolylgroep is; A v'~· 10 of L s is; en m het gehele
O
getal 2 is; (U) (U) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 15 een carboxylgroep is; A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkyl-20 groep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkyl- groep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalky-lgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 geminale substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn 25 gebonden, tezamen genomen kunnen worden, onder vor ming van een 6-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; en m het gehele getal 2 is; (V) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, 30 een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een car
boxylgroep is; A
^ vV· ; of / I is; en m het gehele ge-
35 tal 2 is; O
_ 10 2 92 50 17 (W) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een car-boxylgroep of tetrazolylgroep is; A een alkyleen-groep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleen- 5 groep gesubstitueerd is met 2 substituenten die on afhankelijk van elkaar uit de groep bestaande -uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hy-droxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden 10 gekozen, waarbij de 2 substituenten met de kool stofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden, onder vorming van een 5-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; en m het gehele getal 2 15 is; (X) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; R3 een carboxylgroep of een tetrazolylgroep is; A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 gemina- 20 le substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij de geminale 25 substituenten met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 5-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, 0 en S bevat; en m het gehele getal 2 is; 30 (Y) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is;
R3 een carboxylgroep of een tetrazolylgroep is; A
\_/ is; en m het gehele getal 2 is; 35 (Z) (Z) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstof atoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 1 0 2 9 2 50 _____ ___ 18 een carboxylgroep is; A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een alkylgroep 5 met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden 10 onder vorming van een 5-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, 0 en S bevat; en m het gehele getal 2 is; (AA) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een car-15 boxylgroep is; A v is; en m het gehele getal 2 is; 20 (AB) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een carboxylgroep of tetrazolylgroep is; A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 substituen-25 ten die onafhankelijk van elkaar uit de groep be staande uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij de substi-30 tuenten met de koolstofatomen waaraan zij zijn ge bonden, tezamen genomen kunnen worden, onder vorming van een 3- of 4-ledige ring die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S be-! vat; en m het gehele getal 2 is; 35 (AC) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; R3 een carboxylgroep of tetrazolylgroep is; A een alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen is, welke 10 2 9 2 50 19 alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 geminale substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 5 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij de geminale substituenten met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden, onder vorming van een 3- of 4-ledige ring die even-10 tueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, 0 en S bevat; en m het gehele getal 2 is;
(AD) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; R3 een carboxylgroep of tetrazolylgroep is; A
15 is; en m het gehele getal 2 is; (AE) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een carboxylgroep is; A een alkyleengroep met 1 of 2 20 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitu eerd is met 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeen-atoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen 25 en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden, onder vorming van een 3- of 4-ledige ring die 30 eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; en m hetgehele getal 2 is; (AF) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een carboxylgroep is; A v ” ^ 102 9 250 ----. ---- - __ 20 is; en m het gehele getal 2 is; (AG) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxylgroep is; R3 een
5 carboxylgroep is én A
o, ^ ,, 10 en m het gehele getal 2 is; of
(AH) R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; R3 een carboxylgroep of een tetrazolylgroep is en A
- Sy of is; en m het gehele getal 2 is.
20 Door één uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt een verbinding verschaft, die uit de groep wordt gekozen, bestaande uit: 4-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]aminojmethyl)piperidine-l-yl]methyl}tetra-25 hydro-2H-pyran-4-carbonzuur; l-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]methylJcyclo-hexaancarbonzuur; 1-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-30 1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-pentaancarbonzuur; •1-{[4-({[(3-isopropy1-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]· amino)methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-propaancarbonzuur; 35 1—{[4-hydroxy-4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazool-l-yl)carbonyl]aminojmethyl)piperidine-l-yl] methyl}cyclohexaancarbonzuur; 10 2 i 2 50 21 l-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-butaancarbonzuur en een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
5 Door één. uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt een verbinding verschaft uit de groep, bestaande uit: 4-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonzuur; 10 1-{ [4 - ({[(3-isopropy1-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool- 1-yl)carbonyl]amino]methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-hexaancarbonzuur; en een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. Door één uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt 15 een verbinding verschaft uit de groep, bestaande uit: 1-{[4 - ({f(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclopen taancarbon zuur ; en een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. 20 Door één uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt een verbinding verschaft uit de groep, bestaande uit: 1-{ [4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-propaancarbonzuur; 25 1-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool- 1-yl)carbonyl]aminojmethyl)piperidine-l-yl]methyl]cyclo-butaancarbonzuur; en een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding 30 met formule (I) omvatten de zuuradditiezouten en basische zouten (waaronder de dizouten) daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden uit zuren gevormd, die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-35 naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu-ceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hi- 10 2 9 2 50 22 benzaat-, hydrchloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, 5 palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/bifosfaat-/diwaterstoffos- faat-, sacharaat-, stearaat-, succinaat-, tartraat-, tosy-laat- en trifluoracetaatzouten.
Geschikte basische zouten worden uit basen gevormd, die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 10 aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Voor een overzichtsartikel over geschikte zouten zie 15 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002) . Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbinding met formule (I) kan gemakkelijk worden bereid door middel van het mengen van oplossingen van de 20 verbinding met formule (I) en het gewenste zuur of de ge wenste base, waar van toepassing. Het zout kan uit de oplossing neerslaan en door middel van filtratie worden verzameld of het zout kan door middel van het afdampen van het oplosmiddel worden gewonnen. De mate van ionisatie van 25 het zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet-geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in zowel niet-gesolvateerde als gesolvateerde vorm voorkomen. De term 'solvaat' wordt in dit document gebruikt om een mole-30 culair complex te beschrijven van een verbinding volgens de uitvinding en een of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De term 'hy-draat' wordt gebruikt, wanneer genoemd oplosmiddel water is.
35 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvin ding omvatten hydraten en solvaten, waarbij het kristalli- 102 9 2 50 23 satieoplosmiddel isotopisch gesubstitueerd kan zijn, b.v.
D2O, d6-aceton en d6-DMSO.
Binnen de beschermingsomvang van de uitvinding vallen complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheerinsluit-5 complexen, waarbij, in tegenstelling tot de voornoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer met een stoïchi-ometrische of niet-stoïchiometrische hoeveelheid aanwezig zijn. Er binnen vallen ook complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestandde-10 len bevatten, die met een stoïchiometrische of niet-stoïchiometrische hoeveelheid aanwezig kunnen zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van zulke complexen zie J. Pharm. Sci., 64^ (8), 1269-1288 door 15 Haleblian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar een verbinding met formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.
20 De term "verbinding volgens de uitvinding" of "verbin dingen volgens de uitvinding" duidt op, tenzij anders aangegeven, een verbinding met formule (I) zoals hierboven is gedefinieerd, polymorfen, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) 25 zoals hierna gedefinieerd en isotoopgemerkte verbindingen met formule (I).
Eveneens vallen de zogenaamde 'prodrugs' van de verbindingen met formule (I) binnen de beschermingsomvang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbin-30 dingen met formule (I) die zelf weinig of geen farmacologische werkzaamheid hebben, wanneer zij in of op het lichaam worden toegediend, tot verbindingen met formule (I) met de gewenste werkzaamheid worden omgezet, bijvoorbeeld door middel van hydrolytische splitsing. Zulke derivaten ! 35 worden als 'prodrugs' aangeduid. Verdere informatie over de toepassing van prodrugs kan men vinden in 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, deel 14, ACS Symposium Series (T.
10 2 9 2 50 24
Higuchi en W. Stella) en in 'Bioversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987, (onder redactie van E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) .
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld 5 worden bereid door middel van het vervangen van geschikte groepen die in de verbindingen met formule (I) aanwezig zijn, door bepaalde groepen die deskundigen als 'pro-groepen' bekend zijn, zoals bijvoorbeeld is beschreven in "Design of Prodrugs" door H.Bundgaard (Elsevier, 1985). 10 Enige voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding omvatten: (i) wanneer de verbinding met formule (I) een carbonzuur-groep bevat (-COOH), een ester daarvan, bijvoorbeeld het vervangen van het waterstofatoom door (Cj-Ce)alkyl; 15 (ii) wanneer de verbinding met formule (I) een alcohol-groep (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld het vervangen van het waterstofatoom door (Ca-C6) alkanoyl-oxymethyl en; (iii) wanneer de verbinding met formule (I) een primaire 20 of secondaire aminogroep (-NH2 of -NHR, waarin R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld het vervangen van een of meer waterstofatomen door (Ci~C10) alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen overeenkomstig de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere 25 typen prodrugs kan men in de bovenstaande referenties vinden .
Ten slotte kunnen bepaalde verbindingen met formule (I) zelf als prodrug voor andere verbindingen met formule (I) fungeren.
30 Verbindingen met formule (I) die een of meer asymme trische koolstofatomen bevatten, kunnen als twee of meer stereo-isomeren voorkomen. Wanneer een verbinding met formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E)-isomeren mogelijk. Wanneer de 35 verbinding bijvoorbeeld een keto- of oximgroep of een aromatische groep bevat, kan tautomere isomerie ('tautome- 102 9 2 50 25 rie') optreden. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan een type isomerie kan vertonen.
Binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen alle stereo-isomeren, geometrische isomeren 5 en tautomere. vormen van de verbindingen met formule (I), waaronder verbindingen met meer dan een type isomerie, en mengsels van een of meer daarvan. Zuuradditiezouten of basische zouten, waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld D-lactaat of L-lysine, of de racemische vorm, 10 bijvoorbeeld DL-tartraat of DL-arginine, vallen er eveneens binnen.
Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke werkwijzen die deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristal-15 lisatie.
Gebruikelijke werkwijzen voor de bereiding/isolatie van de afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere precursor of het scheiden in optische antipoden van het racemaat (of het 20 racemaat van een zout of derivaat) onder gebruikmaking van bijvoorbeeld chirale hoge-drukvloeistofchromatografie (HPLC).
Daarnaast kan het racemaat (of een racemische precursor) met een geschikte, optisch actieve verbinding worden 25 omgezet, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval wanneer de verbinding met formule (I) een zure of basische groep bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel kan door middel van chromatografie en/of fractionele kris-30 tallisatie worden gescheiden en een of beide van de dia-stereo-isomeren kan door middel van werkwijzen die een deskundige bekend is tot de overeenkomstige zuivere enan-tiomeer (enantiomeren) worden omgezet.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale 35 precursors daarvan) kunnen onder gebruikmaking van chromatografie, gewoonlijk HPLC, over een asymmetrische hars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, gewoon- W2S2 50 j f 26 lijk heptaan of hexaan, met 0-50% isopropanol, gewoonlijk '2-20%, en 0-5% alkylamine, gewoonlijk 0,1% diethylamine, in enantiomeer verrijkte vorm worden verkregen. Concentratie van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.
5 Stereo-isomere conglomeraten kunnen door middel van gebruikelijke werkwijzen die deskundigen bekend zijn, worden gescheiden, zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Orga-nic Compounds" door E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 10 aanvaardbare, isotoopgemerkte verbindingen met formule (I), waarbij een of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar met een atoommassa of mas-sagetal anders dan de atoommassa of massagetal die men gewoonlijk in de natuur aantreft.
15 Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opname in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals ZH en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals ieF, jodium, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 20 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde isotoopgemerkte verbindingen met formule (I), bijvoorbeeld die verbindingen waarbij een radioactieve isotoop is opgenomen, zijn geschikt bij geneesmiddel-en/of substraatweefselverdelingsonderzoek. De radioactieve 25 isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. C14, zijn vooral voor dit doel geschikt met het oog op de opname en de gemakkelijke wijze van detecteren.
Vervanging door zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaf-30 fen die het resultaat zijn van een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaar-detijd of verminderde doseringseisen, en derhalve kan aan deze isotopen in sommige gevallen de voorkeur worden gegeven.
! 35 Vervanging door positronuitzendende isotopen, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan geschikt zijn bij positron emissie- 102 9 2 50 27 topografie (PET)-onderzoek voor het onderzoeken van de bezettingsgraad van de receptor op het substraat.
Isotoopgemerkte verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door middel van gebruikelijke 5 werkwijzen die deskundigen bekend zijn of door middel van werkwijzen die analoog zijn aan de werkwijzen die bij de begeleidende voorbeelden en bereidingen zijn beschreven onder gebruikmaking van een geschikte isotoopgemerkte reagens in plaats van het niet-gemerkte reagens dat eerder 10 werd gebruikt.
Alle verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid door middel van de werkwijzen die zijn beschreven bij de algemene werkwijzen die hieronder worden weergegeven, of door middel van de kenmerkende werkwijzen die bij het ge-15 deelte met de voorbeelden en de bereidingen zijn beschreven, of door middel van routinemodificaties daarvan. De onderhavige uitvinding omvat ook een of meer van deze werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule (I), naast de nieuwe tussenproducten die daarbij wor-20 den gebruikt.
Algemene synthese
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid door middel van een verscheidenheid van 25 werkwijzen die algemeen bekend zijn voor de bereiding van verbindingen van dit type, bijvoorbeeld zoals bij de onderstaande werkwijzen A-G wordt weergegeven.
De onderstaande werkwijzen A en B illustreren de bereiding van verbindingen met formule (I). De werkwijzen C-30 G illustreren de bereiding van verscheidene tussenproducten .
Tenzij anders aangegeven, zijn R1, R2, R3, m en A bij de onderstaande werkwijzen zoals hierboven is gedefinieerd. De term "beschermende groep", zoals hierna wordt ge-35 bruikt, betekent een beschermende groep voor de hydroxyl-, carboxyl- of aminogroep, en wordt gekozen uit kenmerkende beschermende groepen voor de hydroxyl-, carboxyl- of ami- 102 92 50 28 nogroep die in Protective Groups in Organic Synthesis, onder redactie van T.W. Greene c.s. (John Wiley & Sons, 1999) zijn beschreven. Alle uitgangsmaterialen bij de onderstaande algemene synthesen zijn in de handel verkrijg-5 baar of kunnen worden verkregen door middel van gebruikelijke werkwijzen die deskundigen bekend zijn, zoals Euro-pean Journal of Medicinal Chemistry, 12 (1), 87-91; 1977, waarvan de beschrijvingen door verwijzing in dit document worden opgenomen.
10
Werkwijze A
Deze werkwijze illustreert de bereiding van verbindingen met formule (I).
15 Reactieschema A .
O R2
OX0 —*—- (X>=° v A
- "" k' · (III)
Bij reactieschema A is R3a R3 zoals hierboven is be-25 schreven of een groep met formule -C(=0)-R4, waarin R4 een beschermende groep voor de carboxylgroep is.
De term "beschermende groep voor de carboxylgroep", zoals in dit document wordt gebruikt, betekent een beschermende groep die door een chemische reactie, zoals hy-30 drogenolyse, hydrolyse, elektrolyse of fotolyse, kan worden afgesplitst, en zulke beschermende groepen voor de .carboxylgroep worden in Protective Groups in Organic Synthesis, onder redactie van T.W. Greene c.s. (John Wiley & Sons, 1999) beschreven. Kenmerkende beschermende groepen | 35 voor de carboxylgroep omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methoxy, ethoxy, t-butyloxy, methoxymethoxy, 2,2,2-trichloorethoxy, benzyloxy, difenylmethoxy, trimethylsily- 10 2 9 2 50 29 loxy, t-butyldimethylsilyloxy en allyloxy. Van deze groepen wordt aan t-butyloxy, methoxy of ethoxy de voorkeur gegeven.
5 Stap Al
Bij deze stap wordt de gewenste verbinding met formule (I) volgens de onderhavige uitvinding door middel van car-bonylering van de verbinding met formule (II) met de verbinding met formule (III) bereid. De verbinding met formu-10 le (II) is in de handel verkrijgbaar. De verbinding met formule (III) kan volgens de hieronder beschreven werkwijze C worden bereid.
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen spe-15 ciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, 20 maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkool-stof en 1,2-dichloorethaan; aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en nitrobenzeen; ethers, zoals diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran en diox-25 aan; en amiden, zoals N,N-dimethylformamide en N,N-dimethylaceetamide. Van deze oplosmiddelen wordt aan dichloormethaan de voorkeur gegeven.
Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte carbonyleringsmiddelen, en elk car-30 bonyleringsmiddel dat gewoonlijk bij de reacties van dit type wordt gebruikt, kan evenzeer hier worden gebruikt. .Voorbeelden van zulke carbonyleringsmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, een imidazoolderivaat zoals N,N'-carbonyldiimidazool (CDI); een chloorformiaat zoals 35 trichloormethylchloorformiaat en 4-nitrofenylchloor-formiaat; ureum; en trifosgeen. Van deze carbonylerings- 102 9 250 30 middelen wordt aan 4-nitrofenylchloorformiaat de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet 5 kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt af van factoren zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer -78°C tot ongeveer 10 120°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is ver eist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeurs-15 omstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
In het geval waarbij R3a een groep met de formule -C (=0)-R4 is, verschaft de ontscherming een carboxylgroep. Deze omzetting wordt door T.W. Greene c.s. in Protective 20 Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), gedetail leerd beschreven, en de beschrijving hiervan wordt door verwijzing in dit document opgenomen. Het onderstaande ligt een kenmerkende omzetting toe met betrekking tot de beschermende groep t-butyl.
25 De ontschermingsreactie wordt gewoonlijk en bij voor keur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de omzetting of de betreffende reagentia heeft en 30 het oplosmiddel, ten minste in enige mate, de reagentia kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen om-.vatten, maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, te-trachloorkoolstof en 1,2-dichloorethaan; en aromatische 35 koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en nitrobenzeen. Van deze oplosmiddelen wordt aan gehalogeneerde koolwaterstoffen de voorkeur gegeven.
10 2 9 2 50 31
De ontschermingsreactie wordt in aanwezigheid van een zuur uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte zuren, en elk zuur dat gewoonlijk bij de reacties van dit type wordt ge-5 bruikt, kan evenzeer hier worden gebruikt. Voorbeelden van zulke zuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, zuren zoals zoutzuur, azijnzuur, p-tolueensulfonzuur of triflu-orazijnzuur. Van deze zuren wordt aan trifluorazijnzuur de voorkeur gegeven.
10 De ontschermingsreactie kan in aanwezigheid van een radicaalvanger worden uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte radicaalvanger, en elke radicaalvanger die gewoonlijk bij de omzettingen van dit type wordt gebruikt, kan evenzeer hier 15 worden gebruikt. Voorbeelden van zulke radicaalvangers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, HBr, dimethylsulfoxide of (CH3CH2) 3S1H. Van deze radicaalvangers wordt aan (CH3CH2)3SiH de voorkeur gegeven.
De ontschermingsreactie kan binnen een ruim tempera-20 tuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietempe-ratuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietem-peratuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de 25 omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C uit te voeren, met meer voorkeur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactie-30 temperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur, met meer voorkeur van ongeveer 1 uur tot ongeveer 35 24 uur, gewoonlijk voldoende.
1 0 2 9 2 50 32
Werkwijze B
Deze werkwijze illustreert een alternatieve bereiding van de gewenste verbinding met formule (I).
5 Reactieschema B
Ov R2 o R2
(T^>4 C-%* (VN>=Ö ^NH
10 R1 £1 CV) (V) B2 <Ν,}ΤΓ^)1,Π r3 15 'V**., CX>° ^ ^ (VI) (Vil) R1 / 'k ^
Bij reactieschema B is R3a zoals hierboven is gedefinieerd; is R5 een beschermende groep voor de aminogroep; is 20 Aa A zoals hierboven is gedefinieerd of een alkyleengroep met 1-3 koolstofatomen, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of met 1 tot 4 substituenten is gesubstitueerd die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, 25 een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij 2 van de substituenten met het (de) koolstof-atoom (koolstofatomen) eventueel tezamen genomen kunnen worden, onder vorming van een 3- tot 6-ledige ring; en X 30 een halogeenatoom is, zoals een jood-, een chloor- of een broomatoom.
De term "beschermende groep voor een aminogroep", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een beschermende groep die door een chemische reactie, zoals hydroge-35 nolyse, hydrolyse, elektrolyse of fotolyse, kan worden afgesplitst, en zulke beschermende groepen voor een aminogroep worden in Protective Groups in Organic Synthesis on- 10 2 9 250 33 der redactie van T.W. Greene c.s. (John Wiley & Sons, 1999) beschreven. Kenmerkende beschermende groepen voor een aminogroep omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ben-zyl, C2H5O(C=0)-, CH3 (C=0)-, t-butyldimethylsilyl, t-butyl-5 difenylsilyl, benzyloxycarbonyl en t-butoxycarbonyl. Van deze groepen wordt aan t-butoxycarbonyl de voorkeur gegeven .
Stap BI
10 Bij deze stap wordt de verbinding met formule (V) be reid door middel van het ontschermen van de verbinding met formule (IV), die bijvoorbeeld kan worden bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze die bij werkwijze A voor de bereiding van de verbinding met formu-15 le (I) uit een verbinding met formule (II) is beschreven. Deze ontschermingswerkwijze wordt door T.W. Greene c.s. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)] gedetailleerd beschreven, en de beschrijving hiervan wordt door verwijzing in dit document opgenomen. Het onderstaan-20 de illustreert een kenmerkende werkwijze met betrekking tot de beschermende groep t-butoxycarbonyl.
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken 25 oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstof-30 fen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkool-stof en 1,2-dichloorethaan; en alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol. Van deze oplosmiddelen wordt aan alcoholen de voorkeur gegeven.
De omzetting wordt in aanwezigheid van een overmaat 35 zuur uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte zuren, en elk zuur dat gewoonlijk bij omzettingen van dit type wordt ge- 102 92 50 34 bruikt, kan evenzeer hier worden gebruikt. Voorbeelden van zulke zuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, zuren zoals zoutzuur of trifluorazijnzuur. Van deze zuren wordt aan zoutzuur de voorkeur gegeven.
5 De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het 10 algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de 15 uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
20 Stap B2
Bij deze stap wordt de gewenste verbinding met formule (I) bereid door middel van de koppeling (B2-a) van de verbinding met formule (V) die bereid is zoals bij stap BI is beschreven, met de verbinding met formule (VI) of door 25 middel van de reductieve aminering (B2-b) van de verbinding met formule (V) met de verbinding met formule (VII). (B2-a) koppeling met de verbinding met formule (V):
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen spe-30 ciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, | 35 maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstof fen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkool-stof en 1,2-dichloorethaan; ethers, zoals diethylether, 102 9 2 50 35 diisopropylether, tetrahydrofuran en dioxaan; aminen, zoals N-methylmorfoline, triethylamine, tripropylamine, tri-butylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperldine, N-methylpyrrolidine, pyridine, 4-5 pyrrolidinopyridine, N,N-dimethylaniline en N,N-diethyl-aniline; en amiden, zoals N,N-dimethylformamide en N,N-dimethylaceetamide. Van deze oplosmiddelen wordt aan N,N-dimethylformamide of N-methylpyrrolidine de voorkeur gegeven .
10 De omzetting wordt in aanwezigheid van een base uitge voerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte base, en elke base die gewoonlijk bij de omzettingen van dit type wordt gebruikt, kan hier evenzeer worden gebruikt. Voorbeelden van zulke basen om-15 vatten, maar zijn niet beperkt tot, aminen, zoals N-methylmorfoline, triethylamine, tripropylamine, tributyla-mine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methyl-piperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, 2,6-di(t-butyl)-4-methylpyri-20 dine, chinoline, N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-een (DBN), 1,4-diazabicyclo- [2.2.2]octaan (DABCO) en 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (DBU); alkalimetaalhydriden, zoals lithiumhydride, na-triumhydride en kaliumhydride; en aardalkalimetaalalkoxi-25 den, zoals natriummethoxide, natriumethoxide en kalium-t-butoxide. Van. deze aminen wordt aan diisopropylamine de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet 30 kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de .aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 35 120°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is ver eist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de 1 0 2 9 2 50 36 uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven, beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 48 uur gewoonlijk voldoende.
5 (B2-b) reductieve aminering:
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken 10 oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstof-15 fen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkool-stof en 1,2-dichloorethaan; ethers zoals diethylether, di-isopropylether, dimethoxyethaan, tetrahydrofuran en diox-aan; alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol; azijnzuur en water. Van deze oplos-20 middelen wordt aan gehalogeneerde koolwaterstoffen de voorkeur gegeven.
De reactie wordt in aanwezigheid van een reductiemid-del uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte reductiemiddelen, en elk 25 reductiemiddel dat gewoonlijk bij reacties van dit type wordt gebruikt, kan evenzeer hier worden gebruikt. Voorbeelden van zulke reductiemiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, natriumboorhydride, natriumcyaanboorhy-dride en natriumtriacetoxyboorhydride. Van deze reductie-30 middelen wordt aan natriumtriacetoxyboorhydride de voorkeur gegeven. De hoeveelheid reductiemiddel die voor de reactie vereist is, kan eveneens, afhankelijk van veel factoren, ruim variëren, in het bijzonder de reactietempe-ratuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het ge-35 bruikte oplosmiddel. Het uitvoeren van de omzetting onder voorkeursomstandigheden, een chemische equivalentverhou- 102 92§0 37 ding van 1 : 3 van het reductiemiddel tot het uitgangsmateriaal, is echter gewoonlijk voldoende.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet 5 kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer -20°C tot ongeveer 10 60°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is ver eist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeurs-15 omstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
In het geval, waarbij R3a een groep met formule -C(=0)-R4 is, verschaft de erop volgende ontschermingsreactie een carboxylgroep. De omzetting kan onder dezelfde omstandig-20 heden worden uitgevoerd zoals bij stap Al volgens werkwijze A is beschreven.
Werkwijze C
Deze werkwijze illustreert de bereiding van de verbin-25 ding met formule (III) .
.
10 2 9 2 50 38
Reactieschema C
St3P C1-- R-HN-H^)m ^ “ t H VNH „ „ 0%^ -
5 X^R3a OHCVAa.R3a A
A or A
(VH') (VI) (VII) (IX) R2 H2N^v4-f^)m Ον** 10 (III)
Bij reactieschema C zijn X, A, Aa en R3a en R6 elk zoals hierboven is gedefinieerd. Bijgevolg is, wanneer R3a 15 -C(=0)-R< is, de bovenstaande formule (IX) als volgt.
6 R2 R"N"S-f\)m 9 (1X8) 20
Stap Cl
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (IX) bereid door middel van de koppeling van de verbinding met formule (VIII) met een verbinding met formule (VI) of door 25 middel van de reductieve aminering van de verbinding met formule· (VIII) met de verbinding met formule (VII) . De verbinding met formule (VIII) kan worden bereid volgens de werkwijzen F en G die hieronder worden beschreven of is in de handel verkrijgbaar.
30
Stap C2
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (III) bereid door middel van ontscherming van de verbinding met formule (IX) die is bereid zoals bij stap Cl is beschre-35 ven. De omzetting kan onder dezelfde omstandigheden worden uitgevoerd zoals bij stap BI volgens werkwijze B is beschreven .
1Ü 2 9 2 50 .
5 33
Werkwijze D
Deze werkwijze illustreert de bereiding van de verbinding met formule (lila) .
Reactieschema D
)m a*-01 , Ju '_S^_. )m H CNH Η_γ H CN^Y“ψ ^
10 HY R7O.JL 9 A
(VIII) W po, T <ma> (Xll)
Bij reactieschema D zijn R3a, R4, R6 en Y elk zoals 15 hierboven is gedefinieerd en is R7 een silylgroep zoals t-butyldimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl, triethylsilyl of trimethylsilyl, bij voorkeur trimethylsilyl; zijn RB en R9 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 20 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen, waarin R8 en R9 eventueel met het koolstof-atoom waaraan zij zijn gebonden tezamen worden genomen onder vorming van een 3- tot 6-ledige ring; Ab A is zoals hierboven is gedefinieerd, maar met dien verstande, dat 25 een methyleengroep en een gesubstitueerde methyleengroep worden uitgesloten.
Stap Dl
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XI) 30 door middel van condensatie van de verbinding met formule (VIII) met de verbinding met formule (X) in aanwezigheid van paraformaldehyd bereid. Een verbinding met formule (VIII) kan volgens werkwijze F en G worden bereid of is in de handel verkrijgbaar.
35 In het geval dat Y geen alkoxygroep is, wordt de om zetting gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat 102 9250 40 betreft de aard van het oplosmiddel dat wordt gebruikt, mits dit oplosmiddel geen nadelig effect op de omzetting of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voor-5 beelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof en 1,2-dichloorethaan; en alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol. Van deze oplosmiddelen 10 wordt aan dichloormethaan of ethanol de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de 15 aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, 20 in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 48 uur gewoonlijk voldoende.
25
Stap D2
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (lila) door middel van de Mannich-reactie van de verbinding met formule (XI) met de verbinding met formule (XII) bereid.
30 De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aan wezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het oplosmiddel dat wordt gebruikt, mits dit oplosmiddel geen nadelig effect op de omzetting of de betreffende reagentia heeft en 35 het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwa- 102 9 2 50 41 terstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetra-chloorkoolstof en 1,2-dichloorethaan; ethers, zoals diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran en di-oxaan; nitrillen, zoals acetonitril en benzonitril en ami-5 den, zoals formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethyl-aceetamide en hexamethylfosfortriamide. Van deze oplosmiddelen wordt aan dichloormethaan de voorkeur gegeven.
De omzetting wordt in aanwezigheid van een Lewis-zuur uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat be-10 treft de aard van de gebruikte Lewis-zuren, en elk Lewis-zuur dat gewoonlijk bij reacties van dit type wordt gebruikt, kan evenzeer hier worden gebruikt. Voorbeelden van zulke Lewis-zuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot: BF3, A1C13, FeCl3, MgCl2, AgCl, Fe(N03)3, CF3S03Si (CH3) 3, 15 Yb(CF3S03)3 en SnClu. Van deze Lewis-zuren wordt aan
Yb(CF3S03)3, MgCl2 of CF3S03Si (CH3) 3 de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan 20 de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is ver-25 eist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van onge-30 veer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
Werkwijze E
Deze werkwijze illustreert de bereiding van de verbinding met formule (III) waarin R2 een waterstofatoom is en 35 A Ab is .
10 2 9 2 50 4 42
Reactieschema E
j **JL- ^J2 . W·
5 ‘ « «x'v, -A WR
5 0=VJ i · P"» (XV)
NC
^ E3— H\)m »*» C-V"3· “ . Cv3· 10 (XVII) (lllb)
In reactieschema E zijn Aa, Ab en R3a elk zoals hierboven is gedefinieerd en R en R1 elk een alkylgroep met 1 15 tot 4 koolstofatomen, bij voorkeur een methylgroep, of een aralkylgroep zoals een benzyl- of fenethylgroep, bij voorkeur een benzylgroep zijn.
Stap El 20 Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XIV) bereid door middel van reductie van de cyaangroep van de verbinding met formule (XIII), die in de handel verkrijgbaar is.
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aan-25 wezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplos-30 sen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethers zoals diethylether, di-isopropylether, tetrahydrofuran en dioxaan; aromatische koolwatèrstoffen, zoals benzeen, tolueen en nitrobenzeen; en. alcoholen zoals methanol, ethanol, propahol, 2-propanol 35 en butanol. Van deze oplosmiddelen wordt aan methanol de voorkeur gegeven.
102 9 2 5° 43
De reactie wordt in aanwezigheid van een reductiemid-del uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte reductieraiddelen, en elk reductiemiddel dat gewoonlijk bij reacties van dit type 5 wordt gebruikt, kan evenzeer hier worden gebruikt. Voorbeelden van zulke reductiemiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, metaalboorhydriden zoals natriumboorhy-dride en natriumcyaanboorhydride; combinaties van waterstofgas en een katalysator zoals palladium op koolstof, 10 platina en Raney-nikkel; en hydriden zoals lithiumalumini-umhydride en diisobutylaluminiumhydride. Van deze reductiemiddelen wordt aan Raney-nikkel de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet 15 kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 20 100°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is ver eist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeurs-25 omstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
Stap E2
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XVI) 30 bereid door middel van het omzetten van een verbinding met formule (XV) , die in de handel verkrijgbaar is, met een verbinding met formule (XIV).
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen spe-35 ciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplos- 102 92 50 44 middel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, water en alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol. Van deze 5 oplosmiddelen wordt aan een mengsel van water en ethanol de voorkeur gegeven.
De omzetting wordt in aanwezigheid van een base uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte base, en elke base die gewoonlijk 10 bij de omzettingen van dit type wordt gebruikt, kan hier evenzeer worden gebruikt. Voorbeelden van zulke basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alkalimetaalhydroxi-den, zoals lithiumhydroxide, natriumhydroxide en kalium-hydroxide; alkalimetaalalkoxiden, zoals natriummethoxide, 15 natriumethoxide, kalium-t-butoxide; en alkalimetaalcarbo-naten, zoals lithiumcarbonaat, natriumcarbonaat en kalium-carbonaat. Van deze basen wordt aan kaliumcarbonaat de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject 20 plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een 25 temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, 30 mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
Stap E3 35 Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XVII) door middel van het omzetten van de carbonylgroep van for- 10 2 9 2 30 45 mule (XVI) tot een cyaangroep in aanwezigheid van p-tolueensulfonylmethylisocyanide bereid.
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen spe-5 ciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, 10 maar zijn niet beperkt tot, ethers, zoals diethylether, diisopropylether, ethyleenglycoldimethylether, tetrahydro-furan en dioxaan; en alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol. Van deze oplosmiddelen wordt aan een mengsel van ethyleenglycoldimethylether en 15 ethanol de voorkeur gegeven.
De omzetting wordt in aanwezigheid van een base uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte base, en elke base die gewoonlijk bij de omzettingen van dit type wordt gebruikt, kan hier 20 evenzeer worden gebruikt. Voorbeelden van zulke basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alkalimetaalalkoxiden, zoals natriummethoxide, natriumethoxide, kalium-t-butoxide. Van deze basen wordt aan kalium-t-butoxide de voorkeur gegeven.
25 De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het 30 algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de 35 uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeurs- 102 9 2 50 46 omstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
Stap E4 5 Bij deze stap wordt de verbinding met formule (Illb) door middel van reductie van de cyaangroep van de verbinding met formule (XVII) bereid. De omzetting kan onder dezelfde omstandigheden worden uitgevoerd, zoals bij stap El volgens werkwijze E is beschreven.
10
Werkwijze F
Deze werkwijze illustreert de bereiding van verbindingen met formule (VIII) waarin R2 een halogeenatoom is.
15 Reactieschema F
VOm Stap F1 SöP F2
r10 -- (//nR10 -- CNR
(CH3)3S(0)l
(XVIII) (XIX) OW
20 ·*»”
(^NR10 H V/NH
: (XXI) (Villa) 25
Bij reactieschema F is R2a een halogeenatoom; is R6 zoals hierboven is gedefinieerd en is R10 een beschermende groep voor de aminogroep, bij voorkeur een benzoylgroep.
30 Stap F1
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XIX) door middel van het omzetten van de carbonylgroep van de verbinding met formule (XVIII) tot de epoxidegroep bereid. De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aan-35 wezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op 10 2 9 2 50 47 de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, amiden, zoals formamide, N,N-5 dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide en hexa- methylfosfortriamide; sulfoxide zoals dimethylsulfoxide of sulfolaan. Van deze oplosmiddelen wordt aan dimethylsulfoxide de voorkeur gegeven.
De omzetting wordt in aanwezigheid van een base uitge-10 voerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat betreft de aard van de gebruikte base, en elke base die gewoonlijk bij de omzettingen van dit type wordt gebruikt, kan hier evenzeer worden gebruikt. Voorbeelden van zulke basen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alkalimetaalalkoxiden, 15 zoals natriummethoxide, natriumethoxide, kalium-t-butoxide; en alkalimetaalcarbonaten, zoals lithiumcarbo-naat, natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat. Van deze basen wordt aan kalium-t-butoxide de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject 20 plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een 25 temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C.uit te voeren, met meer voorkeur in het traject van ongeveer 10°C tot ongeveer 50°C. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur 30 en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur, met meer voorkeur van 60 minuten tot ongeveer 12 uur, ge-35 woonlijk voldoende.
1 0 2 9 2 50 48
Stap F2
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XX) door middel van het omzetten met een waterstofhalogenide van de verbinding met formule (XIX) bereid.
5 De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aan wezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplos-10 middel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethers, zoals diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran en dioxaan; amiden, zoals formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylaceet-15 amide en hexamethylfosfortriamide. Van deze oplosmiddelen wordt aan tetrahydrofuran de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan 20 de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C, met meer voorkeur in het traject van ongeveer 10°C 25 tot ongeveer 50°C, uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven 30 beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur, met meer voorkeur van ongeveer 60 minuten tot ongeveer 12 uur, gewoonlijk voldoende.
35 Stap F3
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XXI) door middel van de omzetting van de verbinding met formule 102 9 2 50 49 j (XX) met natriumazide (F3-a), gevolgd door de reductie van de azidegroep (F3-b) bereid.
(F3-a) reactie met natriumazide
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aan-5 wezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplos-10 sen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkool-stof en 1,2-dichloorethaan; ethers, zoals diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran en dioxaan; amiden, zo-15 als formamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethyl- aceetamide en hexamethylfosfortriamide; en sulfoxide zoals dimethylsulfoxide en sulfolaan. Van deze oplosmiddelen wordt aan N,N-dimethylformamide de voorkeur gegeven.
Voordat natriumazide wordt toegevoegd, wordt de hy-20 droxylgroep door middel van het toevoegen van reagentia, zoals trifluormethaansulfonylchloride, mesylchloride en tosylchloride, tot een vertrekkende groep omgezet, zoals een methylsulfonylgroep, een trifluormethylsulfonylgroep en de 4-methylfenylsulfonylgroep. Van deze reagentia wordt 25 aan mesylchloride de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtrajeet plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de 30 aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, 35 in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeurs 102 9250 50 omstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende. (F3-b) reductie
De omzetting kan onder dezelfde omstandigheden worden 5 uitgevoerd zoals bij stap El volgens werkwijze E is be schreven.
Stap F4
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (Villa) 10 bereid door middel van het invoeren van de beschermende groep voor de aminogroep R6 op de primaire aminogroep (F4-a) en het selectief ontschermen van de beschermende groep voor de aminogroep R10 van de secondaire aminogroep (F4-b). (F4-a) Invoering van de beschermende groep voor de amino-15 groep
Deze omzetting wordt door T.W. Greene c.s. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)] gedetailleerd beschreven, en de beschrijving hiervan wordt door verwijzing in dit document opgenomen. Het onderstaande 20 ligt een kenmerkende omzetting met betrekking tot de beschermende groep t-butoxycarbonyl toe.
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken 25 oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, water; ethers, zoals diethy-30 lether, diisopropylether, tetrahydrofuran en dioxaan; en sulfoxide zoals dimethylsulfoxide en sulfolaan. Van deze oplosmiddelen wordt aan tetrahydrofuran de voorkeur gegeven .
De omzetting wordt in aanwezigheid van een reagens j 35 uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat be treft de aard van de gebruikte reagentia, en elk reagens dat gewoonlijk bij reacties van dit type wordt gebruikt, 102 92 50 51 kan evenzeer hier worden gebruikt. Voorbeelden van zulke reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, di-t-butylcarbonaat en 1-(t-butoxycarbonyl)benztriazool. Van deze reagentia wordt aan di-t-butylcarbonaat de voorkeur 5 gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de 10 aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C, met meer voorkeur in het traject van 20°C tot ongeveer 80°C, uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is 15 vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van 20 ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur, met meer voorkeur van ongeveer 60 minuten tot ongeveer 12 uur, gewoonlijk voldoende.
(F4-b) ontscherminq
Deze werkwijze wordt door T.W. Greene c.s., Protective 25 Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999), gedetailleerd beschreven, en de beschrijving hiervan wordt door verwijzing in dit document opgenomen. Het onderstaande ligt een kenmerkende werkwijze met betrekking tot de ben-zoylbeschermende groep in aanwezigheid van combinaties van 30 waterstofgas en een katalysator zoals palladium op koolstof of platina toe.
De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken 35 oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplosmiddel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplos- 102 9 2 50 52 sen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkool-stof en 1,2-dichloorethaan; alcoholen zoals methanol, 5 ethanol, propanol, 2-propanol en butanol; en ethers, zoals diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran en. di-oxaan. Van deze oplosmiddelen wordt aan methanol de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtrajeet 10 plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een 15 temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, 20 mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
Werkwijze G
25 Deze werkwijze illustreert de bereiding van verbindin gen met formule (VIII) waarin R2 een hydroxylgroep is.
10 2 92 50 53
Reactieschema G
O. , . OH
£&· Stai>G1 “Xt- ^G2 5 (XVIII) (XXII) \^nh H (^nh (XXIII) (Viiib) 10
Bij reactieschema G zijn R6 en R10 elk zoals hierboven is gedefinieerd.
15 Stap G1
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XXII) bereid door middel van het omzetten van de carbonylgroep van de verbinding met formule (XVIII), die in de handel verkrijgbaar is, met trimethylsilylcyanide.
20 De omzetting wordt gewoonlijk en bij voorkeur in aan wezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd. Er is geen speciale beperking wat betreft de aard van het te gebruiken oplosmiddel, mits het oplosmiddel geen nadelig effect op de reactie of de betreffende reagentia heeft en het oplos-25 middel de reagentia, ten minste in enige mate, kan oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en nitrobenzeen; gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform, te-30 trachloorkoolstof en 1,2-dichloorethaan; ethers, zoals diethylether, diisopropylether, ethyleenglycoldimethyl-ether, tetrahydrofuran en dioxaan; nitrillen, zoals aceto-nitril en benzonitril; en alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, 2-propanol en butanol. Van deze oplosmidde-35 len wordt aan tolueen de voorkeur gegeven.
De omzetting wordt in aanwezigheid van een reagens uitgevoerd. Er is eveneens geen speciale beperking wat be- 10 2 9 2 50 54 treft de aard van de gebruikte reagentia, en elk reagens dat gewoonlijk bij reacties van dit type wordt gebruikt, kan evenzeer hier worden gebruikt. Voorbeelden van zulke reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, Lewis-5 zuren zoals ASBF3, A1C13, FeCl3, AgCl, Znl2, Fe (1403)3, CF3S03Si (CH3)3, Yb(CF3S03)3 en SnCl*; basen zoals CaO; ethers zoals 18-kroon-6; zuren, zoals Amberliet-XAD-4-hars. Van deze reagentia wordt aan ZnI2 de voorkeur gegeven.
De omzetting kan binnen een ruim temperatuurtraject 10 plaatsvinden, en de nauwkeurige reactietemperatuur is niet kritisch voor de uitvinding. De reactietemperatuur waaraan de voorkeur wordt gegeven, hangt van factoren af zoals de aard van het oplosmiddel en de uitgangsmaterialen. In het algemeen is het echter geschikt om de omzetting bij een 15 temperatuur in het traject van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C uit te voeren. De tijd die voor de omzetting is vereist kan ook ruim variëren, en hangt van veel factoren af, in het bijzonder de reactietemperatuur en de aard van de uitgangsmaterialen en het gebruikte oplosmiddel. Echter, 20 mits de omzetting onder de hierboven beschreven voorkeursomstandigheden wordt uitgevoerd, is een periode van ongeveer 5 minuten tot ongeveer 24 uur gewoonlijk voldoende.
Stap G2 25 Bij deze stap wordt de verbinding met formule (XXIII) bereid door middel van het omzetten van de cyaangroep van de verbinding met formule (XXII) tot een aminogroep, gevolgd door ontscherming van de beschermende groep R10 voor de aminogroep. De omzetting kan onder dezelfde omstandig-30 heden worden uitgevoerd zoals bij stap El volgens werkwijze E en stap F4 volgens werkwijze F is beschreven.
Stap G3
Bij deze stap wordt de verbinding met formule (VlIIb) 35 bereid door middel van het beschermen en ontschermen van de aminogroepen van de verbinding met formule (XXIII). De omzetting kan onder dezelfde omstandigheden worden uitge- 102 9 250 voerd, zoals bij stap F4 volgens werkwijze F is beschre ven .
55
De verbindingen met formule (I) en de tussenproducten van de hierboven genoemde bereidinaswerkwijzen kunnen door 5 middel van gebruikelijke werkwijzen, zoals destillatie, herkristallisatie of chromatografische zuivering, worden geïsoleerd en gezuiverd.
De verbindingen volgens de uitvinding die voor farmaceutische toepassing zijn bedoeld, kunnen als kristallijne 10 of amorfe producten worden toegediend. Zij kunnen bijvoorbeeld door middel van werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of evaporatieve droging als vaste proppen, poeders of folies worden verkregen. Drogen door middel van microgolven of radiofrequentie 15 kan ook voor dit doel worden gebruikt.
Zij kunnen afzonderlijk of tezamen met een of meer andere verbindingen volgens de uitvinding of tezamen met een of meer andere geneesmiddelen (of als een combinatie daarvan) worden toegediend. In het algemeen worden zij als een 20 farmaceutisch preparaat of farmaceutische formulering tezamen met een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of hulpstoffen toegediend. De term "drager" of "hulpstof" wordt in dit document gebruikt om een bestanddeel anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding te beschrij-25 ven. De keuze van de drager of hulpstof is in grote mate afhankelijk van factoren zoals de betreffende wijze van toedienen, het effect van de hulpstof op de oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de 30 afgifte van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding ervan zijn deskundigen duidelijk. Zulke preparaten en werkwijzen voor de bereiding ervan kan men vinden in bijvoorbeeld: 'Remington's
Pharmaceutical Sciences', 19e druk (Mack Publishing Compa-35 ny, 1995) .
<32 92 50 J
56
Orale toediening.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan slikken omvatten, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnenkomt, of buc-5 cale of sublinguale toediening kan worden toegepast, waardoor de verbinding via de mond rechtstreeks de bloedstroom binnenkomt.
Formuleringen die voor orale toediening geschikt zijn, omvatten vaste formuleringen zoals bijvoorbeeld tabletten, 10 capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen, of poeders, zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde), kauwgom, multi- en nano-deeltjes, gels, vaste oplossing, liposoom, folies (waaronder muco-adhesieve), ovula, sprays en vloeibare formuleringen.
15 Vloeibare formuleringen omvatten bijvoorbeeld suspen sies, oplossingen, siropen en elixirs. Zulke formuleringen kunnen als vulmiddel bij zachte of harde capsules worden gebruikt en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, me-20 thylcellulose of een geschikte olie, en een of meer emul-geermiddelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook door middel van de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet, worden bereid.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in 25 snel oplossende, snel desintegrerende doseringsvormen worden gebruikt, zoals die welke in Expert Opinion in Thera-peutic Patents, 1_1 (6), 981-986 door Liang en Chen (2001) zijn beschreven.
Voor doseringsvormen in de vorm van een tablet kan, 30 afhankelijk van de dosis, het geneesmiddel van ongeveer 1 gew.% tot ongeveer 80 gew.% de doseringsvorm, gewoonlijk ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 60 gew.% van de doseringsvorm uitmaken. Naast het geneesmiddel bevatten de tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden 35 van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellu-lose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrro- 102 9 250 57 lidon, methylcellulose, microkristalli jne cellulose, met lager alkyl gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, gepregelatiniseerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen is de hoeveelheid desintegreermiddel van on-5 geveer 1 gew.% tot ongeveer 25 gew.%, ;bij voorkeur ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 20 gew.%, van de doseringsvorm.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om cohe-sieve eigenschappen aan een tabletformulering te verschaffen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne 10 cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, gepregelatiniseerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxy-propylmethylcellulose. De tabletten kunnen ook verdun-ningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, ge-15 sproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), manni-tol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristal-lijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihy-draat.
De tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve 20 stoffen, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en vloeireguleringsmiddelen zoals siliciumdioxide en talk be-j vatten. Indien aanwezig, kunnen oppervlakte-actieve stof- i fen ongeveer 0,2 gew.% tot ongeveer 5 gew.% van de tablet uitmaken, en glijmiddelen kunnen ongeveer 0,2 gew.% tot 25 ongeveer 1 gew.% van de tablet uitmaken.
De tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstea-raat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. De smeermiddelen ma-30 ken in het algemeen ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,5 gew.% tot ongeveer 3 gew.%, van de tablet uit.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxidantia, kleurpreparaten, smaakstoffen, conserveermiddelen en 35 smaakmaskerende stoffen.
Karakteristieke tabletten bevatten maximaal ongeveer 80% geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% 102 9250 58 bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun-ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegreermiddel en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
5 Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of. door middel van een wals worden samengeperst, waarbij tabletten worden gevormd. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen daarnaast vochtig, droog of in de smelt gegranuleerd, in de smelt gestold of geëxtrudeerd worden vóór het tablette-10 ren. De eindformulering kan een of meer lagen omvatten en kan bekleed of niet-bekleed zijn; zij kan zelfs ingekap-seld zijn.
De formulering van tabletten wordt in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, deel 1", door H. Lieberman en L.
15 Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247- 6918-X) beschreven.
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten 20 vertraagde, gereguleerde, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte formuleringen voor gemodificeerde afgifte voor de doelen volgens de uitvinding worden in het Ameri- kaanse octrooischrift 6.106.864 beschreven. Details van 25 andere geschikte afgiftewerkwijzen zoals hoge-energie- dispersies en osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Pharmaceutical Technology On-line, 2_5 (2), 1-14 (2001), door Verma c.s. De toepassing van kauwgom om gereguleerd afgifte te bereiken, wordt in WO 00/35298 beschre-30 ven.
Parenterale toediening
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook rechtstreeks in de bloedstroom, in de spieren of in een 35 intern orgaan worden toegediend. Geschikte werkwijzen voor parenterale toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu- 102 9 2 50 59 laire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, in-tramusculaire en subcutane toediening. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald (waaronder micronaald)-injectoren, naaldvrije injectoren en infu-5 siewerkwijzen.
Parenterale formuleringen zijn gewoonlijk oplossingen in water die hulpstoffen kunnen bevatten, zoals zouten, koolhydraten en buffers (bij voorkeur tot een pH-waarde van ongeveer 3 tot ongeveer 9) , maar voor sommige toepas-10 singen kunnen zij geschikter als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm worden geformuleerd, die tezamen met een geschikt hulpmiddel zoals steriel, pyrogeenvrij water wordt gebruikt.
De bereiding van parenterale formuleringen onder ste-15 riele omstandigheden, bijvoorbeeld door middel van vriesdrogen, kan gemakkelijk worden uitgevoerd onder gebruikmaking van farmaceutische standaardwerkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn.
De oplosbaarheid van de verbindingen met formule (I) 20 die bij de bereiding van de parenterale oplossingen worden gebruikt, kan door middel van de toepassing van geschikte formuleringswerkwijzen, zoals de opname van middelen die de oplosbaarheid verbeteren, worden verhoogd.
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen voor 25 onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, gereguleerde, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen de verbindingen volgens de uitvinding als een vaste stof, half-vaste stof 30 of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerde depot worden geformuleerd, waarbij gemodificeerde afgifte van de werkzame verbinding wordt verschaft. Voorbeelden van zulke formuleringen omvatten met geneesmiddel beklede stents en PGLA-microsferen.
35 102 9 2 50 60
Topische toediening
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook to-pisch op de huid of slijmvliezen worden toegediend, dat wil zeggen, dermaal of transdermaal. Kenmerkende formule-5 ringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, verband, schuimen, folies, huidpleisters, wafers, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen eveneens worden gebruikt. Kenmerkende dragers omvatten alco-10 hol, water, minerale olie, vloeibare vaseline, zuivere vaseline, glycerol, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratieversterkers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 8j3 (10), 955-958 door Finnin en
Morgan (oktober 1999).
15 Andere werkwijzen voor topische toediening omvatten, afgifte door middel van elektroporatie, iontoforese, fono-forese, sonoforese en micronaald of naaldvrije (b.v. Pow-derject™, Bioject™ enz.) injectie.
Formuleringen voor topische toediening kunnen voor on-20 middellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, gereguleerde, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
25 Toediening door middel van inhalatie en intranasale toediening
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in-tranasaal of door middel van inhalatie worden toegediend, gewoonlijk in de vorm van een droge poeder (hetzij afzon-30 derlijk, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een gemengd deeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een inhaler voor een droge poeder of als een aërosol-spray uit een houder, pomp, spray, verstuiver (bij voor-35 keur een verstuiver onder gebruikmaking van elektrohydro-dynamica, waarbij een fijne nevel wordt gevormd), of een nebulisator onder druk, met of zonder de toepassing van 1029250 61 een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3, 3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasale toepassing kan de poeder een bioadhesief middel omvatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
5 De houder, pomp, spray, verstuiver of nebulisator on der druk bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (en) volgens de uitvinding, omvattende bijvoorbeeld ethanol, ethanol in water, of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplosbaarmaken of het verlen-10 gen van de afgifte van de werkzame verbinding, een drijfgas als oplosmiddel en eventueel een oppervlakte-actieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligo-melkzuur.
Vóór gebruik in een droge poederformulering of suspen-15 sieformulering wordt het geneesmiddel gemicroniseerd tot een grootte die geschikt is voor afgifte door middel van inhalatie (gewoonlijk minder dan 5 micron). Dit kan door middel van een geschikte verpulveringwerkwijze worden volbracht, zoals malen met een spiraalstraalmolen, malen met 20 een straal in een gefluïdiseerde bed, superkritische vloeistofbewerking, waarbij nanodeeltjes worden gevormd, homogenisatie onder hoge druk of sproeidrogen.
Capsules (gemaakt uit bijvoorbeeld gelatine of HPMC), blisters en patronen voor toepassing in een inhaler of in- |
25 sufflator kunnen zo worden geformuleerd dat ze een poeder- J
mengsel van de verbinding volgens de uitvinding, een ge- ! schikte drager voor een poeder zoals lactose of zetmeel en een modificator voor de prestatie zoals 1-leucine, manni-tol of magnesiumstearaat bevatten. De lactose kan water-30 vrij zijn of in de vorm van het monohydraat voorkomen, bij voorkeur de laatste. Andere geschikte hulpstoffen omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.
Een geschikte formulering van een oplossing voor toe-35 passing bij een verstuiver onder gebruikmaking van elek-trohydrodynamica teneinde een fijne nevel te produceren, kan ongeveer 1 pg tot ongeveer 20 mg van de verbinding 10 2 9250 62 volgens de uitvinding per aanzetting bevatten, en het volume van de aanzetting kan in het bereik van ongeveer 1 μΐ tot ongeveer 100 μΐ variëren. Een kenmerkende formulering kan een verbinding met formule (I), propyleenglycol, ste-5 riel water, ethanol en natriumchloride bevatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten glycerol en polyethyleengly-col.
Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, 10 of zoetstoffen zoals sacharine of natriumsacharine, kunnen worden toegevoegd aan de formuleringen volgens de uitvinding die voor inhalatie door middel van inhalatie of in-tranasale toediening zijn beoogd. Formuleringen voor toediening door middel van inhalatie en intranasale toedie-15 ning kunnen, onder gebruikmaking van bijvoorbeeld poly(DL-melkzuur-coglycolzuur (PGLA), voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, gereguleerde, gepulseerde, geregelde, gerichte en geprogrammeer-20 de afgifte.
In het geval van inhalers met droge poeder en aëroso-len, wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep die een afgepaste hoeveelheid verschaft. Eenheden volgens de uitvinding worden gewoonlijk gerangschikt om 25 een afgepaste dosis of "trek" met ongeveer 1 tot ongeveer 100 pg van de verbinding met formule (I) toe te dienen. De totale dagelijkse dosis is gewoonlijk ongeveer 50 pg tot ongeveer 20 mg die met een enkelvoudige dosis, of gebruikelijker, als afzonderlijke doses tijdens de gehele dag 30 kan worden toegediend.
Rectale/intravaginale toediening
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van 35 een zetpil, pessarium of enema. Cacaoboter is een gebruikelijke zetpilbasis, maar verscheidene alternatieven kunnen, waar van toepassing, worden gebruikt.
102 9 2 50 [ 63
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, gereguleerde, gepulseerde, geregelde, 5 gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Oculaire/aurale toediening i
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook rechtstreeks in het oog of oor worden toegediend, gewoon-10 lijk in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in een isotonische, met ingestelde pH-waarde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening omvatten zalven, biologisch afbreekbare (b.v. absorbeerbare gel-15 sponzen, collageen) en niet biologisch afbreekbare (b.v. siliconen) implantaten, wafers, lenzen en deeltjes of ve-siculaire systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polymelkzuur, polyvinylalcohol, hya-luronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxy-20 propylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcel-lulose, of een heteropolysacharidepolymeer, bijvoorbeeld ! gelan-gom, kan tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride, worden opgenomen. Zulke formuleringen kunnen ook door middel van iontoforese worden afgege-25 ven.
Formuleringen voor oculaire/aurale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, gereguleerde, gepulseerde, geregelde, 30 gerichte of geprogrammeerde afgifte.
Andere technieken
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cyclodextrine en 35 geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycolbevatten-de polymeren, worden combineerd, teneinde de oplosbaarheid, de mate van oplossen, smaakmaskering, biologische 1 0 2 9 2 50 64 beschikbaarheid en/of de stabiliteit voor toepassing bij elk van de voornoemde wijzen van toedienen te verbeteren.
Complexen van een geneesmiddel en cyclodextrine bijvoorbeeld blijken in het algemeen geschikt voor de meeste 5 doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluit- als niet-insluitcomplexen kunnen worden toegepast. Als een .alternatief voor de directe complexvorming met het geneesmiddel kan de cyclodextrine als een hulpmiddel worden gebruikt, d.w.z., als een drager, verdunningsmiddel of op-10 losbaarmakend mkiddel. Gewoonlijk worden voor deze doelen alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen gebruikt, en voorbeelden kan men in de internationale aanvragen WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148 vinden.
15 "Kit-of-part"
Aangezien het gewenst kan zijn een combinatie van werkzame verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het doeleinde een bepaalde ziekte of aandoening te behandelen, valt het binnen de beschermingsomvang van de onderhavige 20 uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, geschikt worden gecombineerd in de vorm van een kit, die geschikt is voor het gelijktijdig toedienen van de samenstellingen.
25 Aldus omvat de kit volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (I) volgens de uitvinding bevat, en een inrichting voor het afzonderlijk bevatten van genoemde preparaten, zoals een houder, onderver-30 deelde fles of een onderverdeeld foliepakket. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende blisterverpak-king die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
. De kit volgens de uitvinding is vooral geschikt voor 35 het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld oraal en parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke samenstellingen bij verschillende doserings- 102 92 50 65 intervallen, of voor het titreren van de afzonderlijke samenstellingen tegen elkaar. Teneinde de therapietrouw te helpen omvat de kit gewoonlijk aanwijzingen voor het toedienen en de kit kan met een zogenaamde geheugensteun wor-5 den verschaft.
Dosering
Voor het toedienen aan humane patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen volgens de uitvinding 10 gewoonlijk ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 100 mg, uiteraard afhankelijk van de wijze van toedienen, en bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 50 mg en met meer voorkeur ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 20 mg. De orale toediening kan bijvoorbeeld een totale dagelijkse dosis van ongeveer 15 1 mg tot ongeveer 20 mg vereisen, terwijl een intraveneuze dosis slechts ongeveer 0,5 mg tot ongeveer 10 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis kan met een enkelvoudige dosis of met afzonderlijke doses worden toegediend.
Deze doseringen zijn op een gemiddelde humane patiënt 2 0 met een gewicht van ongeveer 65 kg tot ongeveer 70 kg berekend. De arts kan gemakkelijk een dosis bepalen voor patiënten wier gewicht buiten dit traject valt, zoals jonge kinderen en ouderen.
25 Combinatie
Zoals hierboven is besproken, heeft een verbinding volgens de uitvinding agonistische activiteit voor de 5-HT4-receptor. Een 5-HT4-receptoragonist volgens de onderhavige uitvinding kan geschikt met ten minste een ander far-30 macologisch werkzaam middel of verbinding worden gecombi-neer, vooral bij de behandeling van gastro-esofageale re-fluxziekte. Een 5-HT4-receptoragonist, met name een verbinding met formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, zoals hierboven is gedefinieerd, 35 kan bijvoorbeeld gelijktijdig, achtereenvolgens of afzonderlijk tezamen met een of meer farmacologisch werkzame 10 2 9 250 66 middelen worden toegediend, waarbij de farmacologisch werkzame middelen worden gekozen uit: (i) histamine-H2-receptor-antagonisten, b.v. ranitidine, lafutidine, nizatidine, cimetidine, famotidine en roxati- 5 dine; (ii) protonpómpremmers, b.v. omeprazol, esomeprazol, pan-toprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol en lansopra-zol; (iii) zuurpomp-antagonisten, b.v. soraprazan, revaprazan 10 (YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 en YJA-203789-8; (iv) orale antacidummengsels, b.v. Maalox®, Aludrox® en Gaviscon®; (v) mucosale beschermende middelen, b.v. polaprezinc, eca-bet, rebamipide, teprenon, cetraxate, sucralfaat, chloro- 15 pylline-koper en plaunotol; (vi) GABAB-agonisten, b.v. baclofen en AZD-3355; (vii) a2-agonisten, b.v. clonidine, medetomidine, lofexi-dine, moxonidine, tizanidine, guanfacine, guanabenz, tali-pexol en dexmedetomidine; 20 (viii) xanthinederivaten, b.v. theofylline, aminofylline en doxofylline; (ix) calciumkanaalblokkers, b.v. aranidipine, lacidipine, falodipine, azelnidipine, clinidipine, lomerizine, diltia-zem, gallopamil, efonidipine, nisoldipine, amlodipine, 25 lercanidipine, bevantolol, nicardipine, isradipine, beni-dipine, verapamil, nitrendipine, barnidipine, propafenon, manidipine, bepridil, nifedipine, nilvadipine, nimodipine en fasudil; (x) benzodiazepine-agonisten; b.v. diazepam, zaleplon, 30 zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam en flutoprazepam; (xi) prostaglandineanaloga, b.v. Prostaglandin, misopros-tol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, 35 beraprost, enprostil, ibudilast en ozagrel; (xii) histamine-H3-agonisten, b.v. R-alfa-methylhistamine en BP-294; 67 (xiii) antigastrische middelen, b.v. anti-gastrinevaccin, itriglumide en Z-360; (xiv) 5-HT3~antagonisten, b.v. dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapine, graniset- 5 ron, tropisetron, E-3620, ondasetron en indesetron; (xv) tricyclische antidepressiva, b.v. imipramine, anii-triptyline, clomipramine, amoxapine en lofepramine; (xvi) GABA-agonisten, b.v. gabapentine, topiramaat, cinol-azepam, clonazepam, progabide, brotizolam, zopiclon, pre- 10 gabaline en eszopiclon; (xvii) opiaatanalgetica, b.v. morfine, heroïne, hydromor-fon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, methadon, meperi-dine, fentanyl, cocaïne, codeïne, dihydrocodeïne, oxyco-don, hydrocodon, propoxyfeen, nalmefene, nalorfine, na- 15 loxon, naltrexon, buprenorfine, butorfanol, nalbufine en pentazocine; (xviii) somatostatine-analoga, b.v. octreotide, AN-238 en PTR-3173; (xix) Cl-kanaalactivator; b.v. lubiproston; 20 (xx) selectieve serotonineheropnameremmers, b.v. sertrali-ne, escitalopram, fluoxetine, nefazodon, fluvoxamine, ci-talopram, milnacipran, paroxetine, venlafaxine, tramadol, sibutramine, duloxetine, desvenlafaxine en dapoxetine; (xxi) anticholinergica, b.v. dicyclomine en hyoscyamine; 25 (xxii) laxeermiddelen, b.v. Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® en Normacol®; (xxiii) vezelproducten, b.v. Metamucil®; (xxiv) antispasmodica, b.v. mebeverine; (xxv) dopamine-antagonisten, b.v. metoclopramide, domperi-30 don en levosulpiride; (xxvi) cholinergica, b.v. neostigmine; (xxvii) AChE-remmers, b.v. galantamine, metrifonaat, ri-vastigmine, itopride en donepezil; (xxviii) Tachykinine (NK)-antagonisten, vooral NK-3-, NK- 35 2- en NK-l-antagonisten, b.v. nepadutant, saredutant, tal- netant, (aR, 9R)-7-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]- 102 9 250 68 8,9,10,ll-tetrahydro-9-methyl-5-(4-methylfenyl)-7H-[1,4]-diazocino[2,1-g] [1,7]naftyridine-6-13-dion (TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-5 1,2,4-triazool-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant en 3- [ [2-methoxy-5- (trif luormethoxy) fenyl]methylamino] -2-fen.yl-piperidine(2 S,3S).
10
Methode voor het bepalen van de biologische activiteit
De bindingsaf f initeit voor de 5-HT4-receptor van de verbindingen volgens deze uitvinding wordt door middel van 15 de onderstaande methoden bepaald.
Binding aan humaan 5-HT^ (1)
Met humaan 5-HT4(d) getransfecteerde HEK293-cellen werden in huis bereid en gekweekt. De verzamelde cellen wer-20 den in 50 mM HEPES (pH= 7,4 bij 4°C) die met protease-remmercocktail (Boehringer, verdunning 1:1000) was aangevuld, gesuspendeerd en gehomogeniseerd onder gebruikmaking van een hand-Polytron PT 1200 homogenisator die gedurende 30 s op ijs met vol vermogen werkte. Het homogenaat werd 25 gedurende 30 minuten op 4°C bij 40.000 x g gecentrifugeerd. De pellets werden vervolgens opnieuw in 50 mM HEPES (pH= 7,4 bij 4°C) gesuspendeerd en nog eens op dezelfde wijze gecentrifugeerd. De eindpellets werden opnieuw in een geschikt volume van 50 mM HEPES (pH= 7,4 bij 25°C) ge-30 suspendeerd, gehomogeniseerd, in porties verdeeld en bij -80°C tot gebruik opgeslagen. Een portie van de membraan-fracties werd voor de bepaling van de eiwitconcentratie onder gebruikmaking van de BCA-eiwitbepaling-kit (PIERCE) en een ARVOsx-plaatafleesinstrument (Wallac) gebruikt.
35 Voor de bindingsexperimenten werd 25 μΐ van de proef- verbindingen met 25 μΐ [3H]-GR113808 (Amersham, eindconcen-tratie 0,2 nM) en 150 μΐ membraanhomogenaat en een suspen- 10 2 9 2 50 69 sie van WGA-SPA-korrels (Amersham) (10 pq eiwit en 1 mg SPA-korrels/putje) gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd. De niet-specifieke binding werd door middel van 1 μΜ GR113808 (Tocris) bij de eindconcentratie 5 bepaald. De incubatie werd door middel van centrifugeren bij 1000 omwentelingen per minuut beëindigd.
De aan de receptor gebonden radioactiviteit werd kwantitatief bepaald door middel van het tellen onder gebruikmaking van een MicroBeta-afleesinstrument (Wallac).
10 Alle verbindingen volgens de voorbeelden lieten affi niteit voor de 5HT4-receptor zien.
Binding aan humaan 5-ΗΤ4 (2)
Met humaan 5-HT4(d) getransfecteerde HEK293-cellen wer-15 den in huis bereid en gekweekt. De verzamelde cellen werden in 50 mM Trisbuffer (pH= 7,4 bij 4°C) die met protea-se-remmercocktail (Boehringer, verdunning 1:1000) was aangevuld, gesuspendeerd en gehomogeniseerd onder gebruikmaking van een hand-Polytron PT 1200 homogenisator die gedu-20 rende 30 s op ijs met vol vermogen werkte. Het homogenaat werd gedurende 10 minuten op 4°C bij 40.000 x g gecentrifugeerd. De pellets werden vervolgens opnieuw in 50 mM Trisbuffer (pH= 7,4 bij 4°C) gesuspendeerd en nog eens op dezelfde wijze gecentrifugeerd. De eindpellets werden op-25 nieuw in een geschikt volume van 50 mM Trisbuffer (pH= 7,4 bij 25°C) met 10 mM MgCl2 gesuspendeerd, gehomogeniseerd, in porties verdeeld en bij -80°C tot gebruik opgeslagen. Een portie van de membraanfracties werd voor de bepaling van de eiwitconcentratie onder gebruikmaking van de BCA-30 eiwitbepaling-kit (PIERCE) en een ARVOsx-plaataflees-instrument (Wallac) gebruikt.
Voor de bindingsexperimenten werd 50 μΐ van de proef-verbindingen met 50 μΐ [3H)5-HT (Amersham, eindconcentratie 8,0 nM) en 400 μΐ membraanhomogenaat (300 μg eiwit/buis) 35 gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd. De niet-specifieke binding werd door middel van 50 μΜ GR113808 (Tocris) bij de eindconcentratie bepaald. Alle 102 9250 70 incubaties werden, onder gebruikmaking van een Brandel-ontvang.er, beëindigd door middel van een snelle filtratie onder vacuüm door glasvezelfiltreerpapier dat met 0,2% PEI was doorweekt, gevolgd door drie wassingen met 50 mM Tris-5 buffer (pH= 7,4 bij 25°C). De aan de receptor gebonden radioactiviteit wer,d kwantitatief bepaald door middel van vloeistofscintillatietelling onder gebruikmaking van een Packard LS telapparaat.
Alle verbindingen volgens de voorbeelden lieten affi-10 nlteit voor de 5HT4-receptor zien.
' i ’
Door agonist geïnduceerde cAMP-verhoginq bij met humaan 5- HT4ld) qetransfecteerde HEK293-cellen
Met humaan 5-HT4(d) getransfecteerde HEK293-cellen wer-15 den in huis verkregen. De cellen werden bij 37°C en 5% CO2 gekweekt in DMEM die met 10% FCS, 20 mM HEPES (pH= 7,4), 200 pg/ml hygromycine B (Gibco), 100 eenheden/ml penicil line en 100 μg/ml streptomycine was ngevuld.
De cellen werden tot 60-801 confluentie gekweekt. Op 20 de dag vóór de behandeling met de verbindingen werd normaal FCS vervangen door gedialyseerd FCS (Gibco) en de cellen werden gedurende de nacht geïncubeerd.
De verbindingen werden in de putjes van platen met 96 putjes bereid (12,5 μΐ/putje). De cellen werden met PBS/1 25 mM EDTA verzameld, gecentrifugeerd en met PBS gewassen. Bij het begin van de test werd de celpellet opnieuw gesuspendeerd in DMEM die met van 20 mM HEPES, 10 μΜ pargyline (Sigma) en 1 mM 3-isobutyl-l-methylxanthine (Sigma) bij de concentratie van 1,6 x 105 cellen/ml was aangevuld, en men 30 liet gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur staan. De reactie werd door middel van het toevoegen van de cellen op de platen (12,5 μΐ/putje) geïnitieerd. Na incubatie gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur werd 1% Triton X-100 (12,5 μΐ/putje) toegevoegd teneinde de reactie te be- 35 eindigen, en men liet de platen gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur staan. Op homogene tijdopgeloste fluorescentie gebaseerde cAMP (Schering)-detectie werd volgens de 1W 2 9 2 50 j i 71 instructie van de fabrikant uitgevoerd. ARVOsx-multilabel-teller (Wallac) werd gebruikt om de HTRF te bepalen (excitatie 320 nm, emissie 665 nm/620 nm, vertragingstijd 50 με, venstertjd 400 με). De gegevens werden geanalyseerd op 5 basis van de verhouding van de fluorescentie-intensiteit van elk putje bij 620 nm en 665 nm, gevolgd door de kwantitatieve bepaling van cAMP onder gebruikmaking van de standaardkromme voor cAMP. Verhoging van de cAMP-productie die door middel van elke verbinding teweeggebracht werd, 10 werd genormaliseerd voor de hoeveelheid cAMP die door 1000 nM serotonine (Sigma) werd geproduceerd.
Alle verbindingen volgens de voorbeelden lieten ago-nistische activiteit voor de SHT^-receptor zien.
15 Humaan dofetilide-binding
Met humaan HERG getransfecteerde HEK293-cellen werden in huis bereid en gekweekt. De verzamelde cellen werden in 50 mM Tris-HCl (pH= 7,4 bij 4°C) gesuspendeerd en gehomogeniseerd onder gebruikmaking van een hand-Polytron PT 20 1200 homogenisator die gedurende 20 s op ijs met vol ver mogen werkte. Het homogenaat werd gedurende 20 minuten op 4°C bij 48.000 x g gecentrifugeerd. De pellets werden vervolgens opnieuw gesuspendeerd, gehomogeniseerd en nog eens op dezelfde wijze gecentrifugeerd. De eindpellets werden 25 opnieuw in een geschikt volume van 50 mM Tris-HCl, 10 mM KC1 en 1 mM MgCl2 (pH= 7,4 bij 4°C) gesuspendeerd, gehomogeniseerd, in porties verdeeld en bij -80°C tot gebruik opgeslagen. Een portie van de membraanfracties werd vóór de bepaling van de eiwitconcentratie onder gebruikmaking 30 van de BCA-eiwitbepaling-kit (PIERCE) en een ARVOsx-plaatafleesinstrument (Wallac) gebruikt.
De bindingstesten werden in een totaal volume van 200 μΐ in de putjes van een plaat met 96 putjes uitgevoerd. Twintig μΐ van de proefverbindingen werden met 20 μΐ [3H]-35 dofetilide (Amersham, eindconcentratie 5 nM) en 160 μΐ membraanhomogenaat (25 pg eiwit) gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd. De niet-specifieke binding 10 2 9 2 50 72 werd door middel van 10 μΜ dofetilide bij de eindconcen-tratie bepaald. De incubatie werd beëindigd, onder gebruikmaking van een Skatron celontvanger, door middel van een snelle filtratie onder vacuüm door een GF/B Betaplate-5 filter die vooraf met 0,5% 50 mM Tris-HCl, 10 mM KC1, 1 mM MgCl2, pH= 7,4 bij 4°C was doorweekt. De filters werden gedroogd, in monstertassen gedaan en met Betaplate Seint gevuld. De radioactiviteit die aan het filter was gebonden, werd met een Wallac Betaplate teller bepaald.
10
Permeabiliteit in Caco-2-cellen
De permeabiliteit in Caco-2-cellen werd bepaald volgens de methode die door Shiyin Yee in Pharmaceutical Research, 763 (1997) is beschreven.
15 Caco-2-cellen werden gedurende 14 dagen op dragers (Falcon HTS multiputinzetsysteem) gekweekt. Het cultuurme-dium werd uit zowel het apicale als het basolaterale compartiment verwijderd en de monolagen werden gedurende 0,5 uur bij 37°C in een schudwaterbad met 50 cycli/min met 20 voorverwarmde 0,3 ml apicale buffer en 1,0 ml basolaterale buffer gepre-incubeerd. De apicale buffer bestond uit Hanks' Balanced Salt Solution, 25 mM D-glucose- monohydraat, 20 mM MES Biological Buffer, 1,25 mM CaCl2 en 0,5 mM MgCl2 (pH= 6,5). De basolaterale buffer bestond uit 25 Hanks evenwichtige zoutoplossing, 25 mM D-glucose- monohydraat, 20 mM HEPES Biological Buffer, 1,25 mM CaCl2 en 0,5 mM MgCl2 (pH= 7,4). Bij het eind van de pre-incubatie werd het medium verwijderd en de oplossing met de proèfverbinding (10 μΜ) in de buffer werd aan het api-30 cale compartiment toegevoegd. De inzetstukken werden na 1 uur naar de putjes met verse basolaterale buffer verplaatst. De concentratie van het geneesmiddel werd door middel van LC/MS-analyse bepaald.
De fluxsnelheid (F, massa/tijd) werd uit de helling 35 van de cumulatieve verschijning van substraat op de ont- vangstzijde berekend en de permeabiliteitcoëfficiënt (Papp) werd uit de onderstaande vergelijking berekend.
102 9 2 50 73 !
Papp (cm/s) = (F*VD) / (SA*MD) , waarin SA de oppervlakte voor het transport (0,3 cm2) is, 5 VD het donorvolume (0,3 ml) is, MD de totale hoeveelheid geneesmiddel op de donorzijde op t = 0 is. Alle gegevens zijn het gemiddelde van 2 inzettukken. De integriteit van de monolaag werd door middel van het transport van Lucifer Yellow.
10
Halfwaardetijd in humane levermicrosomen (HLM)
De proefverbindingen (1 μΜ) werden bij 37°C met 3,3 mM MgCl2 en 0,78 mg/ml HLM (HL 101) in 100 mM kaliumfosfaat-buffer (pH= 7,4) op een plaat met 96 putjes geïncubeerd.
15 Het resctiemengsel werd in twee groepen verdeeld, een niet-P450- en een P450-groep. NADPH werd alleen aan het reactiemengsel van de P450-groep toegevoegd. Een portie van de monsters van de P450-groep werd na 0, 10, 30 en 60 min verzameld, waarbij het tijdstip 0 min de tijd weer-20 geeft, waarbij NADPH aan het reactiemengsel van de P450-groep werd toegevoegd. Een portie van de monsters van de niet-P450-groep werd na 10 en 65 min verzameld. De verzamelde porties werden met een acetonitril-oplossing met een interne standaard geëxtraheerd. Het neergeslagen eiwit 25 werd bij centrifugeren (2000 omwentelingen per minuut, 15 min) afgescheiden. De concentratie van de verbinding in de supernatant werd door middel van LC/MS bepaald.
De halwaardetijd werd verkregen door middel van het grafisch uitzetten van de verhouding van de natuurlijke 30 logaritme van de piekoppervlakte van de verbindin-gen/interne standaard versus de tijd. De helling van de lijn van de beste pasvorm door de punten verschafte de me-tabolismesnelheid (k) . Deze waarde werd onder gebruikmaking van de onderstaande vergelijking tot de waarde van de 35 halveringstijd omgezet:
Halfwaardetijd = In 2/k.
102 9 250 74
Voorbeelden
De uitvinding wordt door middel van de onderstaande niet-beperkende voorbeelden toegelicht, waarbij, tenzij 5 anders vermeld, alle reagentia in de handel verkrijgbaar zijn, alle bewerkingen bij kamer- of omgevingstemperatuur werden uitgevoerd, dat wil zeggen, in het traject van 18 tot 25°C; het afdampen van het oplosmiddel werd onder gebruikmaking van een rotatieverdamper onder verminderde 10 druk bij een badtemperatuur van maximaal ongeveer 60°C uitgevoerd; de reacties werden door middel van dunne-laagchromatografie (tic) gevolgd, en de reactietijden worden louter als toelichting gegeven; de smeltpunten (smp.) worden niet-gecorrigeerd weergegeven (polymorfisme kan 15 verschillende smeltpunten tot gevolg hebben); de structuur en de zuiverheid van alle geïsoleerde verbindingen werd door middel van ten minste een van de onderstaande technieken bepaald: tic (Merck silicagel 60 F254 voorbeklede tlc-platen of Merck NH2 F254 voorbeklede HPTLC-platen), 20 massaspectrometrie, kernmagnetische resonantie (NMR), in-frarood-absorptiespectra (IR) of microanalyse. De opbrengsten worden louter ter toeliching gegeven. Flashkolomchro-matografie werd onder gebruikmaking van Merck silicagel 60 (maaswijdte 230-400 ASTM) of Fuji Silysia Chromatorex® j 25 DU3050 (Amino Type, 30-50 pm) uitgevoerd. Gegevens van | massaspectrometrie met lage resolutie (EI) werden door j middel van een Integrity (Waters) massaspectrometer of een ! Automass 120 (JEOL) massaspectrometer verkregen. Gegevens van massaspectrometrie met lage resolutie (ESI) werden 30 door middel van een ZMD2 (Waters) massaspectrometer of een Quatro II (Micromass) massaspectrometer verkregen. De NMR-gegevens werden door middél van een 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 spectrometer) of een 300 MHz (JEOL JNM-LA300) onder gebruikmaking van, tenzij anders aangeduid, gedeutereerde 35 chloroform (99,8% D) of dimethylsulfoxide (99,9% D) als oplosmiddel ten opzichte van tetramethylsilaan (TMS) als interne standaard in delen per miljoen (ppm) opgenomen; de 102 9 250 75 gebruikelijke afkortingen die worden gebruikt zijn: s=
singlet, d= doublet, t= triplet, q= quartet, m= multiplet, br = breed enz. De IR-spectra werden door middel van een Shimazu infraroodspectrometer (IR-470) opgenomen. De opti-5 sche rotaties werden onder gebruikmaking van een JASCO
DIP-370 Digital Polarimeter (Japan Spectrscopic Co., Ltd.) bepaald. De chemische symbolen hebben hun gebruikelijke betekenis; b.p. (kookpunt), m.p. (smeltpunt), 1 (liter (s)), ml (milliliters (s)), g (gram), mg (milligram), 10 mol (molen), mmol (millimolen) en eq. (equivalent(en) . Het poeder-röntgendiffractie (PXRD)-patroon werd bepaald onder gebruikmaking van een Rigaku RINT-TTR poeder-röntgendif fractometer die van een automatische monsterwis-selaar, een 2 theta-theta-goniometer, bundeldivergentie-15 spleet, een tweede monochromator en een scintillatieteller was voorzien. Het monster werd door middel van het pakken van de poeder op een aluminium monsterhouder voor de analyse bereid. Het deeltje werd met 60.000 omwentelingen per minuut geroteerd en bij kamertemperatuur met Cu-Ka-stralen 20 gescand.
Voorbeeld 1: 4-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yljmethyl)tetra-25 hydro-2H-pyran-4-carbonzuur O H ,--- i?
CO- V
3o
Stap 1. tert-Butyl-4-cyaantetrahydro-2H-pyran-4-carboxy-laat 35 Aan een geroerde suspensie van NaH (17,7 g, 0,443 mmol) in DMF (200 ml) werd tert-butylcyaanacetaat (25,0 g, 0,177 mol) in DMF (100 ml) bij 0°C onder N2 druppelsgewijs 102 9 2 50 76 toegevoegd. Men liet het mengsel tot omgevingstemperatuur opwarmen en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Vervolgens werd bis(2-broomethyl)ether (49,3 g, 0,177 mol) aan het mengsel toegevoegd, en het resulterende mengsel 5 werd gedurende 24 uur bij 90°C geroerd. Na afkoelen tot 0°C werd het mengsel met water (100 ml) af geschrikt.... De vluchtige bestanddelen werden door middel van afdampen verwijderd en het residu werd met een mengsel van EtOAc en tolueen (1:2, 500 ml) en water (500 ml) neergeslagen. De 10 organische fase werd drie keer met water (500 ml) gewassen, boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. De vaste stof werd met hexaan gewassen en onder vacuüm gedroogd, waarbij 19,0 g (57%) van de titelverbinding als witte kristallen werd verkregen.
15 *H NMR (CDC13) δ: 3,96 (2H, dt, J= 3,9 Hz en 12,3 Hz), 3,73 (2H, dt, J= 2,6 Hz en 12,3 Hz), 2,20-1,94 (4H, m) en 1,52 (9H, s) .
Stap 2. tert-Butyl-4-(aminomethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-20 carboxylaat
Een mengsel van tert-butyl-4-cyaantetrahydro-2H-pyran- 4-carboxylaat (18,95 g, 0,0897, stap 1) en Raney-nikkel (1,00 g) in methanol (200 ml) werd gedurende 12 uur bij kamertemperatuur gehydrogeneerd (3 atm.). Vervolgens werd 25 het mengsel door een kussen van Celite gefiltreerd, en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij 16,01 g (83%) van de titelverbinding als een gele siroop werd verkregen.
*H NMR (CDCI3) δ: 3,86 (2H, dt, J= 4,1 Hz en 11,4 Hz), 3,48 30 (2H, dt, J= 2,5 Hz en 11,5 Hz), 2,75 (2H, s), 2,03 (2H, br d, J= 10,7 Hz) en 1,55-1,35 (13H, m, waaronder 9H, s, 1,49 ppm) .
; Stap 3. tert-Butyl-4-[(4-oxopiperidine-l-yl)methyl]tetra- 35 hydro-2H-pyran-4-carboxylaat
Aan een mengsel van tert-butyl-4-(aminomethyl)tetra-hydro-2H-pyran-4-carboxylaat (8,00 g, 0,0372 mol, stap 2) 102 9250 77 en K2CO3 (0,51 g, 0,0372 mol) in EtOH en H2O (2:1, 240 ml) dat onder terugvloeikoeling kookte, werd 1-ethyl-l-methyl- 4-oxopiperidiniumjodide (12,0 g, 0,0445 mol, J. Org. Chem. 1995, 60, 4324-4330) in EtOH en H20 (2:1, 150 ml) drup- 5 pelsgewijs toegevoegd, en het resulterende mengsel werd bij dezelfde temperatuur (koken onder terugvloeikoeling) gedurende 1 uur geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Het residu werd in een verzadigde oplossing van NaHC03 in water (200 10 ml) uitgegoten, en het mengsel werd met CH2CI2 geëxtraheerd (200 ml, drie keer) . De extracten werden boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd, waarbij met hex- aan/ethylacetaat (3:1 tot 2:1) werd geëlueerd, waarbij 15 10,77 (98%) van de titelverbinding als een kleurloze si roop werd verkregen.
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
XH NMR (CDCI3) δ 3,84 (2H, br d, J= 11,4 Hz), 3,50 (2H, dt, J= 2,0 Hz en 11,7 Hz), 2,85 (4H, t, J= 5,9 Hz), 2,61 (2H, 20 s), 2,39 (4H, t, J= 6,1 Hz), 2,05 (2H, d, J= 11,5 Hz), 1,75-1,45 (11H, m, waaronder 9H, s, 1,49 ppm).
Stap 4. tert-Butyl-4-[(4-cyaanpiperidine-l-yl)methyl)-tetrahydro-2H-4-carboxylaat 25 Aan een geroerde oplossing van tert-butyl-4-[(4-oxo- piperidine-l-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (8,77 g, 0,0295 mol, stap 3) in 1,2-dimethoxyethaan (250 ml) werd bij 0°C p-tolueensulfonylmethylisocyanide (11,51 g, 0,0590 mol), EtOH (3,96 ml, 0,0678 mol) en t-BuOK 30 (11,58 g, 0,1032 mol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur bij 50°C geroerd. Na afkoelen werd het reactiemengsel in een verzadigde oplossing van NaHC03 in water (200 ml) uitgegoten, en het mengsel werd met CH2CI2 geëxtraheerd (200 ml, drie keer). De extracten wer-35 den boven Na2S04 gedroogd. Het residu werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd, waarbij met hex-aan/ethylacetaat werd geëlueerd (2:1), waarbij 5,76 g 10 2 9 2 50 78 (63%) van de titelverbinding als een gele siroop werd verkregen .
MS (ESI) m/z: 309 (M+H+) .
XH NMR (CDCI3) δ: 3,81 (2H, dt, J= 3,1 Hz en 11,0 Hz), 3,48 5 (2H, dt, J= 2,1 Hz en 11,7 Hz), 2,76-2, 64 (2H, m) , 2,64- 2,52 (1H, m) , 2,50-2,35 (4H, m, waaronder 2H, s, 2,46 ppm) , 1,98 (2H, br d, J= 11,9 Hz), 1,92-1,70 (4H, m) en 1,65-1,40 (11H, m, waaronder 9H, s, 1,47 ppm).
10 Stap 5. tert-Butyl-4-{[4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]-methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat
Een mengsel van tert-butyl-4-[(4-cyaanpiperidine-l-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (5,76 g, 0,0187 mol, stap 4) en Raney-nikkel (3,00 g) in methanol 15 (100 ml) werd gedurende 12 uur bij kamertemperatuur gehy- drogeneerd (3 atm.). Vervolgens werd het mengsel door een kussen van Celite gefiltreerd, en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij 5,72 g (98%) van de titelverbinding als een gele siroop werd verkregen.
20 MS (ESI) m/z: 313 (M+H+) .
*H NMR (CDCI3) δ: 3,80 (2H, dt, J= 3,1 Hz en 11,5 Hz), 3,49 (2H, dt, J= 2,1 Hz en 12,2 Hz), 2,80 (2H, br d, J= 11,5 Hz), 2,58-2,40 (4H, m, waaronder 2H, s, 2,43 ppm), 2,15 (2H, br t, J= 7,3 Hz), 1,98 (2H, br d, J= 13,7 Hz), 1,70-25 1,40 (16H, m, waaronder 9H, s, 1,47 ppm) en 1,30-1,10 (2H, m) .
Stap 6. tert-Butyl-4-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-di-hydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperi-30 dine-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat
Een mengsel van p-nitrofenylchloorformiaat (4,14 g, 0,0205 mol), 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on (3,62 g, 0,0205 mol, J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880) en EtaN (7,81 ml, 0, 0560 mol) in CH2CI2 (100 ml) werd geduren-35 de 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd tert-butyl-4-{[4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]methyl)-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (5,72 g, 0,0187 mol, 10 2 9 2 50 .
79 stap 5) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 in water (300 ml) verdund, drie keer met CH2CI2 (300 ml) geëx-5 traheerd. De samengevoegde extracten werden boven Na2S04 gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd over een kolom van NH-silicagel gechromatografeerd, waarbij met hex-aan/ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd, waarbij 9,83 g (100%) van de titelverbinding als een gele siroop werd 10 verkregen.
MS (ESI) m/z: 515 (M+H)\ *H NMR (CDCI3) δ 8,90 (1H, t, J= 4,9 Hz), 8,31-8,21 (1H, m) , 7,25-7,10 (3H, m), 4,80-4,60 (1H, m), 3,80 (2H, dt, J= 3,1 Hz en 11,5 Hz), 3,49 (2H, dt, J= 1,7 Hz en 11,4 Hz), 15 3,28 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,81 (2H, br d, J= 10,4 Hz), 2,44 (2H, s), 2,16 (2H, t, J= 10,4 Hz), 1,98 (2H, d, J= 12,4
Hz) en 1,81-1,20 (22H, m, waaronder 6H, d, J= 7,1 Hz, 1,56 ppm en 9H, s, 1,47 ppm).
20 Stap 7. 4-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- imidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]-methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur
Aan een geroerde oplossing van tert-butyl-4-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)-25 carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]methyl}tetrahydro-
2H-pyran-4-carboxylaat (3,67 g, 7,13 mmol, stap 6) in THF (80 ml) werd bij 0°C geconc. HC1 (40 ml) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, waarbij 30 het oplosmiddel werd verwijderd, en het residu werd in een verzadigde oplossing van NaHCOs in water uitgegoten. Het mengsel werd drie keer met CH2C12 geëxtraheerd en de organische laag werd boven Na2S04 gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel verschafte een residu dat over een kolom 35 van silicagel werd gechromatografeerd, waarbij met MeOH / CH2C12 (1:10) werd geëlueerd, waarbij 3,01 g (92%) van de titelverbinding werd verkregen. Het product werd uit THF
102 9 250 80 herkristalliseerd, waarbij de titelverbinding (0,893 g) als witte kristallen werd verkregen.
MS (ESI) m/z: 459 (M+H)\ NMR (CDC13) δ 8,99 (1H, t, J= 5,6 Hz), 8,30-8,15 (1H, 5 m), 7,25-7,105 (3H, m), 4,80-4,60 (1H, m), 3,95-3,70 (4H, m) , 3,34 (2H, t, 6,3 Hz), 3,14 (2H, br d, J= 12,0 Hz), 2,65-2,45 (4H, m, waaronder 2H, s, 2,59 ppm), 1,92 (4H, t, J= 13,8 Hz) en 1,85-1,40 (11H, m, waaronder 6H, d, J= 6,9 Hz, 1,57 ppm).
10 Smp.: 176°C
IR (KBr) v: 3281, 2947, 1720, 1688, 1611, 1595, 1547, 1481, 1447, 1375, 1200, 1159, 1136, 1105 en 760 cm"1. Elementenanalyse, berekend voor C24H34N4O5: C, 62,86; H, 7,47 en N, 12,22. Gevonden: C, 62,77; H, 7,42 en N, 12,16. 15
Een alternatieve route voor de synthese van 4—{[4—({[(3— isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)-carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur wordt hieronder beschreven.
20
Stap 8 ._tert-Butyl{[1-(ethoxymethyl)piperidine-4-yl]- methyl}carbamaat
Aan een geroerde oplossing van tert-butyl(piperidine- 4-ylmethyl) carbamaat (7,0 g, 33 mmol) in ethanol (19 ml) 25 werden bij omgevingstemperatuur paraformaldehyd (1,2 g, 39 mmol) en kaliumcarbonaat (5,4 g, 39 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd met ethanol (50 ml) gewassen. De vluchtige bestanddelen 30 werden door middel van afdampen verwijderd, waarbij de titelverbinding als een witte poeder (8,9 g, kwantitatief) werd verkregen.
*H NMR (CDCI3) 5: 4,60 (1H, brs) , 4,07 (2H, s) , 3,49 (2H, q, J= 7,1 Hz), 3, 08-2,83 (4H, m) , 2,50-2,36 (2H, m), 1,75-35 1,60 (2H, m), 1,44 (9H, s) , 1,52-1,35 (1H, m) , 1,19 (3H, t, J= 7,1 Hz) en 1,31-1,12 (2H, m).
102 9250 81
Stap 9. [Methoxy(tetrahydro-4H-pyran-4-ylideen)methoxy]-(trimethyl)silaan
Aan een geroerde oplossing van diisopropylamine (1,6 g, 0,016 mol) in tetrahydrofuran (4 ml) werd bij 0°C onder 5 stikstof n-butyllithium (1,59 M in hexaan, 9,2 ml, 0,014 mmol) druppelsgewijs toegevoegd, en de oplossing werd.gedurende 20 minuten geroerd. Vervolgens werd het reactie-mengsel tot -40°C afgekoeld, werden methyltetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat (1,9 g, 0,013 mol) en trimethylsilyl-10 chloride (2,0 ml, 0,015 mol) in tetrahydrofuran (1 ml) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd gedurende 3 uur geleidelijk tot kamertemperatuur opgewarmd. De vluchtige bestanddelen werden door middel van afdampen verwijderd, en het residu werd door een kussen van Celite gefil-15 treerd, waarbij met hexaan werd gewassen. Het filtraat werd onder vacuüm gedroogd, waarbij 2,9 g (kwantitatief) van de titelverbinding als een heldere gele olie werd verkregen .
:H NMR (CDC13) δ: 3, 64-3,59 (4H, m) , 3,52 (3H, s) , 2,24 20 (2H, t, J= 5,2 Hz), 2,15 (2H, t, J= 5,3 Hz) en 0,22 (9H, s) .
Stap 10. 4-[(4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl)piperi- dine-lyl)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylaat 25 Aan een geroerde oplossing van tert-butyH[1-(ethoxy- methyl)piperidine-4-yl]methyl)carbamaat (4 g, 14 mmol, stap 8) en [methoxy(tetrahydro-4H-pyran-4-ylideen)- methoxy] (trimethyl) silaan (2,9 g, 13 mmol, stap 9) in dichloormethaan (30 ml) werd bij 0°C trimethylsilyltriflu-30 ormethaansulfonaat (0,24 ml, 1,3 mmol) druppelsgewijs toegevoegd, en het resulterende mengsel werd gedurende 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water (15Ó ml) afgeschrikt, met dichloormethaan geëxtraheerd (2 35 x 30 ml), en de samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel verschafte een residu dat over een kolom van sili- 10 2 9 2 50 82 cagel werd gechromatografeerd, waarbij met ethylace-taat/bexaan (1:1) werd geëlueerd, waarbij 6,3 g (64%) van de titelverbinding als een heldere kleurloze olie werd verkregen.
5 MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
*H NMR (CDCI3) δ: 4,57 (1H, br s) , 3, 84-3,78 (2H, m), 3.,70 (3H, s), 3,49-3,41 (2H, m) , 2,99-2, 95 (2H, m) , 2,73-2,68 (2H, m), 2,47 (2H, s) , 2,19-2,11 (2H, m) , 2,06-2,01 (2H, m) , 1,61-1,51 (5H, m), 1,44 (9H, s) en 1,24-1,11 (2H, m).
10
Stap 11. 4-[(4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl)piperi- dine-l-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur
Aan een oplossing van methyl-4-[(4-{[(tert-butoxy-carbonyl)amino]methyl}piperidine—lyl)methyl]tetrahydro-2H-15 pyran-4-carboxylaat (6,47 g, 17,5 mmol, stap 10) in MeOH (32 ml) werd bij kamertemperatuur 5 N NaOH in water (10 ml) toegevoegd (exotherme reactie). De resulterende oplossing werd gedurende 7 uur bij 60°C geroerd en vervolgens in een ijskoud bad tot 5-10°C afgekoeld. Aan deze oplos-20 sing werd 5 N HC1 in water (10 ml) toegevoegd en de resulterende oplossing (pH-waarde bedroeg ca. 6) werd geconcentreerd. Aan het residu werd 2-propanol (80 ml) toegevoegd en de oplossing werd opnieuw geconcentreerd. Het residu werd met EtOH (80 ml) verdund en het mengsel werd geduren-25 de 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd door een kussen van Celite (5,0 g) gefiltreerd, waarbij NaCl werd verwijderd. Het kussen van Celite werd met EtOH (20 ml) gewassen en het samengevoegde filtraat werd geconcentreerd. Aan het residu werd CH3CN (40 ml) toegevoegd en 30 de oplossing werd geconcentreerd. Gedurende deze werkwijze werd de vorming van een wit neerslag waargenomen. Aan het residu werd CH3CN (40 ml) toegevoegd en de resulterende suspensie werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd gefiltreerd en de verkregen vaste 35 stof werd met CH3CN (10 ml) gewassen, en vervolgens onder verminderde druk gedroogd, waarbij 4,1 g (65%) van de ti-telverbinding als een witte poeder werd verkregen.
10 2 9 250 83 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,66 (1H, m), 3, 93-3,82 (3H, m), 3,15-2,99 (4H, m) , 2,58 (2H, s), 2,58-2,45 (2H, m), 1,98-1,76 (4H, m), 1,55-1,35 (6H, m) en 1,44 (9H, s). smp.: 129°C.
5
Stap 12. 4-{[4-(Aminomethyl)piperidine-l-yl]methyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonzuur-4-methylbenzeensulfonaat
In een driehalsrondbodem van 300 ml werd onder N2 4-[(4 -{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}piperidine-l-yl)-10 methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur (10 g, 28 mmol, stap 11) geleid en een oplossing van P-TSOH.H2O (16 g, 84 mmol) in IPA (150 ml) werd bij kamertemperatuur bijgeschonken. Het resulterende mengsel werd gedurende 7 uur onder N2 bij 60°C geroerd en EtsN (8,6 ml, 62 mmol) werd 15 gedurende een periode van 2 uur onder enten langzaam druppelsgewijs toegevoegd. Het witte neerslag vormde zich gedurende het toevoegen van Et3N. De resulterende witte suspensie werd gedurende 3 uur bij 60°C geroerd, gedurende 5 uur bij 50°C en gedurende 10 uur bij kamertemperatuur. De 20 suspensie werd gefiltreerd en de verkregen vaste stof werd met IPA (100 ml) gewassen en gedurende 5 uur bij 50°C gedroogd, waarbij 10,5 g (87%) van de titelverbinding als een witte poeder werd verkregen.
*H NMR (D20) δ 7,54 (2H, d, J= 7,4 Hz), 7,22 (2H, J= 7,4 25 Hz), 3, 80-3, 65 (2H, m) , 3, 55-3,40 (4H, m) , 3,20-2,75 (6H, m), 2,24 (3H, s), 1,90-1,80 (6H, m) en 1,55-1,35 (4H, m) . smp.: 247°C.
Stap 13. 4-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- 30 imidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]-methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur
Een mengsel van 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benz-imidazool-2-on (1,0 g, 5,7 mmol) en chloormierenzuur-4-nitrofenylester (1,14 g, 5,7 mmol) in CH2CI2 (20 ml) werd 35 gedurende 5 minuten onder N2 bij kamertemperatuur geroerd.
Aan dit mengsel werd Et3N (1,7 ml, 12,5 mmol) langzaam ! toegevoegd en dit gegenereerde mengsel werd bij kamertem- 102 9 250 i 84 peratuur aan een mengsel van 4-{[4-(aminomethyl)-piperidine-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur-4-methylbenzeensulfonaat (2,4 g, 5,7 mmol, stap 12) in CH2CI2 (15 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd geduren-5 de 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd met 0,5 N HC1 in water (100 ml) gewassen en de organische laag werd met een verzadigde oplossing van NaHCOa in water (75 ml) gewassen en vervolgens werd de organische laag geconcentreerd. Het residu werd met EtOAc (75 ml) verdund en 10 deze oplossing werd tot ca. 15 ml geconcentreerd. Na het enten van het product, werd dit mengsel gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Gedurende deze werkwijze werd de vaste stof gevormd en dit mengsel werd gefiltreerd. De verkregen vaste stof werd met EtOAc (10 ml) ge-15 wassen, onder vacuüm bij 50°C gedroogd, waarbij 1,9 g (73%) van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
Stap 14. 4-{[4 —({[(3-1sopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- 20 imidazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]-methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur-benzeensulfonaat Aan een suspensie van 4-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]aminojmethyl)-piperidine-l-yl]methyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carbonzuur 25 (750 mg, stap 13) in CH3CN (5 ml) werd bij kamertempera tuur een oplossing van benzeensulfonzuur-monohydraat (288 mg) in CH3CN (5 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd en het mengsel werd geconcentreerd. Het residu werd gedroogd, 30 waarbij 909 mg (90%) van de titelverbinding als een vaste stof werd verkregen.
*H NMR (CD3OD) δ 9,10 (1H, t, J= 5,7 Hz) , 8,11 (1H, dt, J= 8,0 Hz en 0,8 Hz), 7,88-7,76 (2H, m) , 7,46-7,36 (3H, m) , 7,32 (1H, dt, J= 8,0 Hz en 0,8 Hz), 7,22 (1H, td, J= 7,8 35 Hz en 1,4 Hz), 7,13 (1H, td, J= 7,8 Hz en 1,4 Hz), 4,70 (1H, sextet, J= 6,9 Hz), 3, 85-3,55 (5H, m), 3,50-3, 38 (4H, | ! 85 m), 3, 23-3, 05 (2H, m) , 2,15-1,90 (5H, m) , 1,78-1,58 (5H, m) en 1,55 (6H, d, J= 6,9 Hz).
Smp.: 223°C.
Elementenanalyse, berekend voor C30H40N4O8S: C, 58, 42; H, 5 6,54 en N, 9,08; Gevonden: C, 58,50; H, 6,51 en N, 9,11.
PXRD (2Θ (+/-0,1): 5,3, 12,6, 21,4 en 21,9).
Voorbeeld 2: l-{[4- ({ [ (3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-10 1-yl)carbonyljamino)methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo- hexaancarbonzuur
Stap 1. tert-Butyl-4-cyaancyclohexaancarboxylaat 20 De titelverbinding werd onder gebruikmaking van 1,5- dibroompentaan bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 1 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
*H NMR (CDC13) 6: 2,07 (2H, d, J= 13,0 Hz), 1,85-1,57 (7H, 25 m), 1,50 (9H, s) en 1,35-1,15 (1H, m) .
Stap 2. tert-Butyl-1-(aminomethyl)cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 2 volgens 30 voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+.
lH NMR (CDCI3) δ: 2,69 (2H, s) , 2,02 (2H, d, J= 13,2 Hz) en 1,65-1,05 (19H, m, waaronder 9H, s, 1,47 ppm).
10 2 9 2 50 86
Stap 3. tert-Butyl-l-[(4-oxopiperidine-l-yl)methyl]cyclo-hexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 3 volgens 5 voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 296 (M+H)4.
:H NMR (CDCls) 5: 2,84 (4H, t, J= 6,1 Hz), 2,57 (2H, s), 2,38 (4H, t, J= 6,1 Hz), 2,04 (2H, d, J= 12,2 Hz) en 1,65- 1,15 (17H, m, waaronder 9H, s, 1,47 ppm).
10
Stap 4. tert-Butyl-l-[(4-cyaanpiperidine-l-yl)methyl]-cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 4 volgens 15 voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 307 (M+H)4.
XH NMR (CDCI3) 6: 2,53-2,66 (2H, m) , 2,53-2,48 (1H, m) , 2,48-2,30 (4H, m, waaronder 2H, s, 2,41 ppm), 1,97 (2H, d, J= 12,5 Hz), 1,92-1,70 (4H, m) en 1,65-1,10 (19H, m, waar-20 onder 9H, s, 1,45 ppm).
Stap 5. tert-Butyl-l-{f4-(aminoroethyl)piperidine-l-yl]-methyl)cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een 25 werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 5 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 311 (M+H4).
*H NMR (CDCI3) δ: 2,81 (2H, d, J= 11,37 Hz), 2,55 (2H, d, J= 5,8 Hz), 2,39 (2H, s), 2,11 (2H, t, J= 11,0 Hz), 2,03-30 1,85 (5H, m) en 1,65-1,10 (21H, m, waaronder 9H, s, 1,45 ppm) .
87
Stap 6. tert-Butyl-1-{[4 - ({f(3-isopropyI-2-oxo-2,3-di-hydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)-piperidine-l-yl]methyl}cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een 5 werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 6 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 513 (M+H)4.
NMR (CDC13) δ 8,89 (1H, t, J= 5,3 Hz), 8,33-8,20 (1H, m) , 7,23-7,10 (3H, m) , 4,80-4,60 (1H, m), 3,27 (2H, t, J= 10 6,3 Hz), 2,82 (2H, d, J= 11,5 Hz), 2,39 (2H, s), 2,12 (2H, t, J= 11,4 Hz), 1,97 (2 H, d, J= 13,2 Hz) en 1,73-1,10 (28H, m, waaronder 6H, d, J= 6,9 Hz, 1,56 ppm en 9H, s, 1,45).
15 Stap 7. l-{[4-((f(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- imidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]-methyl}cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 7 volgens 20 voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)4.
XH NMR (CDCI3) δ 8,98 (1H, t, J= 5,8 Hz), 8,28-8,18 (1H, m), 7,25-7,10 (3H, m) , 4,80-4,60 (1H, m), 3,34 (2H, t, J= 6,3 Hz), 3,11 (2H, d, J= 11,9 Hz), 2,61 (2H, s), 2,48 (2H, 25 t, J= 12,2 Hz) en 2,05-1,20 (21H, m, waaronder 6H, d, J= 6,9 Hz, 1,57 ppm).
Smp.: 151°C.
IR (KBr) v: 3291, 2930, 1732, 1690, 1545, 1481, 1373, 1298, 1202, 1134 en 762 cm'1.
30 Elementenanalyse, berekend voor C, 65,76; H, 7,95 en N, 12,27. Gevonden: C, 65,41; H, 8,18 en N, 12,18.
102 9 250 88
Voorbeeld 3: 1-( [4- ({ [ (3-Isopropyl-2-oxo-2/ 3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]aminolmethyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-pentaancarbonzuur 5 O. ,--\ co ö 10
Stap 1. Methyl-1-(joodmethyl)cyclopentaancarboxylaat
Aan een geroerde oplossing van HN(iPr)2 (1,31 ml, 9,36 inmol) in THF (5 ml) werd n-BuLi (1,58 M in hexaan, 5,43 15 ml, 8,58 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur, onder N2, op -10°C werd gehouden, en het mengsel werd gedurende 1 uur op -10°C geroerd. Vervolgens werd aan dit mengsel bij 0°C een oplossing van methylcyclopentaancarboxylaat (1,00 g, 7,80 mmol) in THF (3 ml) druppelsgewijs toege- 20 voegd, en het mengsel werd gedurende 2 uur bij 0°C ge roerd. Ten slotte werd aan dit mengsel bij 0°C CH2J2 (0,628 ml, 7,80 mmol) toegevoegd, en het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met een verzadigde oplossing van NH4CI 25 in water (50 ml) afgeschrikt, twee keer met Et20 (75 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen werden met een zoutoplossing (75 ml) gewassen. De organische laag werd boven Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Verwijdering van het oplosmiddel verschafte een residu dat 30 over een kolom van silicagel werd gechromatografeerd, waarbij met EtOAc/hexaan (1:20 - 1:10) werd geëlueerd, waarbij 1,085 g (52%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
2H NMR (CDCI3) δ 3,73 (3H, s) , 3,42 (2H, s) , 2,30-2,15 (2H, 35 m) en 1,80-1,55 (6H, m).
102 9250 89
Stap 2. Methyl-1-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-piperidine-l-yl)methyl]cyclopentaancarboxylaat
Een mengsel van methyl-1-(joodmethyl)cyclopentaancar-boxylaat (5,52 g, 0,0206 mol, stap 1), tert-butyl(piperi-5 dine-4-ylmethyl)carbamaat (8,83 g, 0,0412 mol) en iPraNet (10,76 ml, 0,0618 mol) in N-methylpyrrolidon (70 ml) werd gedurende 24 uur bij 120°C geroerd. Na afkoelen werd het reactiemengsel met een verzadigde oplossing van NaHC03 in water (200 ml) verdund, drie keer met AcOEt (200 ml) geëx-10 traheerd, en de samengevoegde organische laag werd met water (200 ml) en een zoutoplossing (200 ml) gewassen. De organische laag werd boven Na2SOi gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Verwijdering van het oplosmiddel verschafte een residu dat over een kolom van silicagel werd ge-15 chromatografeerd, waarbij met EtOAc/hexaan (1:1) werd geë- lueerd, waarbij 4,91 g (67%) van de titelverbinding als een gele siroop werd verkregen.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
*H NMR (CDCI3) 5 4,58 (1H, br s) , 3,66 (3H, s), 2,97 (2H, 20 t, J= 6,3 Hz), 2,77 (2H, br d, J= 11,5 Hz), 2,55 (2H, s), 1,70-1,50 (9H, m), 1,44 (9H, s) en 1,25-1,08 (2H, m).
Stap 3. Methyl-l-{[4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]methyl)-cyclopentaancarboxylaat
Een oplossing van methyl-1-[(4-{[(tert-butoxycar-25 bonyl)amino]methyl}piperidine-l-yl)methyl]cyclopentaan- carboxylaat (1,16 g, 3,27 mmol, stap 2) in CH2CI2 (25 ml) en trifluorazijnzuur (5 ml) werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens geconcentreerd en met een verzadigde oplossing van NaHC03 30 in water (100 ml) basisch gemaakt en vijf keer met CHCI3 (100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werd gedroogd en geconcentreerd, waarbij 0,831 g (100%) van de titelverbinding als een gele siroop werd verkregen.
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
35 XH NMR (CDCI3) δ 3,66 (3H, s) , 2,78 (2H, d, J= 11,5 Hz), 2,62-2,50 (4H, m), 2,15-1,98 (4H, m) , 1,80-1,40 (9H, m) en 1,30-1,05 (2H, m).
102 9 250 90
Stap 4. Methyl-l-{[4-({[ (3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzmididazool-l-yl)carbonyl3 amino}methyl)piperidine-1-yl]methyl}cyclopentaancarboxylaat 5 De titelverbinding werd bereid door middel van een' werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 6 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
*H NMR (CDC13) δ 8,94 (1H, t, J= 5,7 Hz), 8,28-8,20 (1H, 10 m) , 7,25-7,10 (3H, m) , 4,80-4,60 (1H, m) , 3,66 (3H, s) , 3,27 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,84 (2H, d, J= 11,6 Hz), 2,62 (2H, s), 2,20-2,00 (4H, m) , 1,75-1,50 (15H, m, waaronder 6H, d, J= 7,0 Hz, 1,56 ppm) en 1,40-1,20 (2H, m).
15 Stap 5. 1-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- mididazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]methyl)cyclopentaancarbonzuur
Een mengsel van methyl-1-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzmididazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)-20 piperidine-l-yl]methyl}cyclopentaancarboxylaat (1,33 g, 2,90 mmol, stap 4) in 4 N HC1 (6 ml) en azijnzuur (6 ml) werd gedurende 18 uur onder koken onder terugvloeikoeling geroerd. Na afkoelen werd het reactiemengsel geconcentreerd en met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 in water 25 (100 ml) basisch gemaakt en drie keer met CH2CI2 geëxtra heerd. De samengevoegde extracten werden boven Na2SOi gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd en met Me-OH/CH2CI2 (1:10) geëlueerd, waarbij 1,12 g (85%) van de ti-30 telverbinding als een witte vaste stof werd verkregen. De ruwe verbinding werd twee keer uit EtOAc herkristalliseerd en gedurende 2 dagen bij 50°C onder vacuüm gedroogd, waarbij 610 mg van de titelverbinding als witte kristallen werd verkregen.
35 MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
Smp.: 165°C.
102 9 250 ___,__ ..... ||, ......... _ -—PTC—,. ____ 91 IR (KBr) v: 3271, 2934, 1736, 1684, 1607, 1558, 1483, 1454, 1379, 1358, 1298, 1209, 1167, 1097 en 758 cm'1.
NMR (CDC13) δ 9,00 (1H, t, J= 5,5 Hz), 8,30-8,18 (1H, m) , 7,25-7,10 (3H, m) , 4 , 80-4,60 (1H, m), 3,34 (2H, t, J= 5 11,0 Hz), 2,32-2,17 (2H, m) en 2,00-1,30 (17H, m, waaron der 6H, d, 7,0 Hz, 1,57 ppm).
Elementenanalyse, berekend voor C24H34N404.0,2H2O: C, 64,61; H, 7,77 en N, 12,56. Gevonden, C, 64,34; H, 7,79 en N, 12,48.
10
Een alternatieve route voor de synthese van 1—{[4—({[(3— isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzmididazool-l-yl)car-bonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclopentaan-carbonzuur wordt hieronder beschreven.
15
Stap_6_._Methyl-1- [ (4- ({ [ (tert-butoxycarbonyl) amino] - methyl}piperidine-l-yl)methyl]cyclopentaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid volgens de werkwijze die bij stap 10 volgens voorbeeld 1 is beschreven, waarbij 20 [cyclopentylideen(methoxy)methoxy](trimethyl)silaan (Syn-thesis, 1982, 1_, 58-60) in plaats van [methoxy(tetrahydro-4H-pyran-4-ylideen)methoxy)(trimethyl)silaan werd gebruikt .
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
25 JH NMR (CDCI3) δ 4,58 (1H, br s), 3,66 (3H, s), 2,97 (2H, t, J= 6,3 Hz), 2,77 (2H, br.d, J= 11,5 Hz), 2,55 (2H, s), 2,18-1,95 (4H, m) , 1,70-1,50 (9H, m) , 1,44 (9H, s) en I, 25-1,08 (2H, m).
30 Stap 7. 1-[(4-{[(tert-Butoxycarbonyl)aminojmethyl}piperi- dine-l-yl)methyl)cyclopentaancarbonzuur
Aan een oplossing van methyl-1-[(4-({[(tert-butoxycarbonyl )amino)methy1}piperidine-l-yl)methyl)cyclopentaancarboxylaat (2,8 g, 8,0 mmol, stap 6) in MeOH (11 ml) werd 35 bij kamertemperatuur een oplossing van 2 N NaOH in water (6 ml) toegevoegd (exotherme reactie). De resulterende oplossing werd gedurende 4 uur bij 70°C geroerd en vervol- 1 0 2 9 2 50 92 gens in een ijskoud waterbad tot 5-10°C afgekoeld. Aan de oplossing werd 5 N HC1 in water (6 ml) druppelsgewijs toegevoegd. De resulterende oplossing (de pH-waarde bedroeg ca. 6) werd geconcentreerd, en aan het residu werd 2-5 propanol (40 ml) toegevoegd. Deze oplossing werd geconcentreerd en aan het residu werd CH3CN (40 ml) toegevoegd. Het resulterende mengel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en het mengsel werd door een kussen van Celite (5,0 g) gefiltreerd, waarbij NaCl werd verwijderd. 10 Het filtraat werd geconcentreerd, waarbij 2,4 g (kwantitatief) van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6, 90-6,75 (1H, m) , 2,95-2,80 (2H, m), 2,79 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,58 (2H, s), 2,25-2,05 15 (2H, m) , 2,05-1,85 (2H, m) , 1,65-1,50 (6H, m) , 1,50-1,25 (3H, m), 1,37 (9H, s) en 1,20-0,95 (2H, m). smp.: 150°C.
Stap 8. 1-{[4-(Aminomethyl)piperidine-l-yl]methyl)cyclo- 20 pentaancarbonzuur-4-methylbenzeensulfonaat
In een tweehalsrondbodem van 100 ml werd bij kamertemperatuur aan een mengsel van 1-[(4-{[(tert-butoxy-carbonyl)amino]methyl}piperidine-l-yl)methyl]cyclopentaan-carbonzuur (5 g, 14,7 mmol, stap 7) in THF (25 ml) een op-25 lossing van p-Ts0H.H20 (8,4 g, 44 mmol) in THF (25 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 3 uur bij 70°C onder N2 geroerd en vervolgens werd het mengsel tot kamertemperatuur afgekoeld. Aan deze oplossing werd Et3N (6 ml, 44 mmol) langzaam druppelsgewijs toegevoegd. 30 Gedurende het toevoegen van Et3N werd een wit neerslag gevormd en het resulterende mengsel werd gedurende 14 uur bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd gefiltreerd en de verkregen vaste stof werd met THF (10 ml) gewassen, gedurende 5 uur bij 50°C gedroogd, waarbij 5,9 g 35 (97%) van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
10 2 9 2 5® 93 JH NMR (D20) δ 7,51 (2H, J= 8,2 Hz), 7,19 (2H, J= 8,2 Hz), 3,38 (2H, d, J= 11,0 Hz), 3,09 (2H, d, J= 2,6 Hz), 2,88 (2H, t, J= 12,1 Hz), 2,79 (2H, t, J= 6,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,94-1,75 (5H, m) en 1,61-1,27 (9H, m).
5
Stap 9. l-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- imidazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]-methyl)cyclopentaancarbonzuur
Een mengsel van 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimi-10 dazool-2-on (10 g, 56,8 mmol) en chloormierenzuur-4-nitro-fenylester (11,4 g, 56,8 mmol) in CH2CI2 (150 ml) werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit mengsel werd Et3N (17,4 ml, 125 mmol) langzaam toegevoegd en het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur aan 15 een mengsel van 1-{[4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]methyl)cyclopentaancarbonzuur-4-methylbenzeensulfonaat (23,4 g, 56,8 mmol, stap 8) in CH2C12 toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd Et3N (7,9 ml, 56,8 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur bij kamer-20 temperatuur geroerd. Dit mengsel werd met 1 N HC1 in water (100 ml) gewassen. De organische laag werd bij 50°C tot ca 5 vol geconcentreerd en de laag werd bij 80°C door aceton (3 x 50 ml) tot ca 5 vol vervangen. Aan dit mengsel werd bij 80°C H20 (100 ml) toegevoegd en het resulterende meng-25 sel werd bij 100°C geconcentreerd. Na afkoelen tot 50°C werd een oplossing van 20% N,N-dimethylaminoethanol in water (100 ml) aan dit mengsel toegevoegd en de vaste stof werd waargenomen. Het resulterende mengsel werd in een ijskoud bad afgekoeld en het mengsel werd gedurende 18 uur 30 bij die temperatuur geroerd. Dit mengsel werd gefiltreerd en de verkregen vaste stof werd met Η20 (100 ml) gewassen, onder vacuüm bij 50°C gedroogd, waarbij 17,9 g (71%) van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen .
3 5 Smp.: 16 6 0 C.
PXRD (20(+/-0,1): 4,4, 8,8, 13,2 en 17,6).
10 2 9 2 50 94
Voorbeeld 4 : 1-{[4- ({[ (3-Isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl) carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-propaancarbonzuur-hydrochloride HC| 10
Stap 1. tert-Butyl-1-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino)-methyl)piperidine-l-yl)methyl]cyclopropaancarboxylaat tert-Butyl-1-(joodmethyl)cyclopropaancarboxylaat 15 (waaronder uitgangsmateriaal, 3:2 mengsel) werd onder gebruikmaking van tert-butylcyclopropaancarboxylaat (J. Or-ganomet. Chem., 1983, 252, 267-274) in plaats van methyl- cyclopentaancarboxylaat bereid volgens de werkwijze die bij stap 1 volgens voorbeeld 3 is beschreven. Dit product 20 werd zonder verdere zuivering bij de volgende stap ge bruikt .
De titelverbinding werd bereid door middel van een wekwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 2 volgens voorbeeld 3 is weergegeven.
25 MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
*H NMR (CDC13) δ 4,59 (1H, br s) , 2,99 (2H, d, J= 5,9 Hz), 2,89 (2H, br d, J= 11,5 Hz), 2,57 (2H, s), 2,00 (2H, t, J= 11,7 Hz), 1,62 (2H, d, J= 12,9 Hz), 1,55-1,35 (1H, m) , 1,44 (9H, s), 1,42 (9H, s), 1,30-1,15 (2H, m) , 1,13 (2H, 30 dd, J= 3,8 Hz en 6,6 Hz) en 0,74 (2H, dd, J= 3,5 Hz en 6,3 Hz) .
Stap 2. tert-Butyl-1-([4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]-, methyl}cyclopropaancarboxylaat ! 35 De titelverbinding werd bereid door middel van een | werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 3 volgens voorbeeld 3 is weergegeven.
102 9 250 .
95 MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
*H NMR (CDCI3) δ 2,96 (2H, br d, J= 1,5 Hz), 2,60-2,50 (4H, m), 2,00 (2H, t, J= 11,4 Hz), 1,75-1,35 (14H, m, waaronder 2H, br d, J= 9,6 Hz, 1,66 ppm en 9H, s, 1,43 ppm), 1,33-5 1,16 (2H, m) , 1,13 (2H, dd, J= 4,0 Hz, 6,9 Hz) en 0,74 (2H, dd, J= 3,8 Hz en 6,6 Hz).
Stap 3. tert-Butyl-1-{14-({((3-isopropyl-2-oxo-2,3-di- hydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperi-10 dine-l-yl]methyl}cyclopropaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 4 volgens voorbeeld 3 wordt weergegeven.
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+.
15 XH NMR (CDCI3) δ 8,91 (1H, br t, J= 5,5 Hz), 8,32-8,20 (1H, m), 7,25-7,10 (3H, m), 4,80-4,60 (1H, m), 3,30 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,91 (2H, br d, J= 11,6 Hz), 2,57 (2H, s), 2,01 (2H, br t, J= 9,5 Hz), 1,73 (2H, br d, J= 12,1 Hz), 1,67- 1,50 (10H, m, waaronder 6H, d, J= 7,0 Hz, 1,56 ppm), 1,43 20 (9H, s), 1,34-1,20 (2H, m), 1,12 (2H, dd, J= 4,0 Hz en 7,0
Hz) en 0,73 (2H, dd, J= 3,9 Hz en 6,8 Hz).
Stap 4. 1-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- imidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]-25 methyl)cyclopropaancarbonzuur-hydrochloride
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 7 volgens voorbeeld 1 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+.
30 Smp.: 206°C.
IR (KBr) v: 2938, 2700, 1732, 1688, 1556, 1485, 1383, 1359, 1182, 1164 en 758 cm-1.
*H NMR (DMSO-d6) 5 8,86 (1H, t, J= 6,3 Hz), 8,07 (1H, dd, J= 1,0 Hz en 7,8 Hz), 7,45 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7,22 (1H, 35 dt, J= 1,3 Hz en 7,6 Hz), 7,15 (1H, dt, J= 1,2 Hz en 7,7 Hz), 4,95-4,60 (1H, m) , 3,70-3,10 (6H, m) , 3,10-2,90 (2H, m) , 1,86 (3H, m, waaronder 2H, d, J= 11,2 Hz, 1,86 ppm), jO2 9 2 50 96 1,70-1,53 (2H, m) , 1,49 (6H, d, J= 6,9 Hz) en 1,35-1,15 (4H, m).
Elementenanalyse, berekend voor C22H30N4O4. HC1.0,2H20: C, 58,13; H, 6,96 en N, 12,33. Gevonden: C, 57,93; H, 6,97 en 5 N, 12,18.
Voorbeeld 5: 1—{ [ 4 — ({ [ (3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]propaanzuur-10 hydrochloride
π H O
V-O-'-A.
Stap 1. tert-Butyl-4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-1-20 carboxylaat
Aan een geroerde oplossing van 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on (J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880) (3,00 g. 17,02 mmol) en triethylamine (7,12 ml, 51,06 mmol) in 70 ml tetrahydrofuran werd bij kamertempe-25 ratuur trifosgeen (5,15 g, 17,02 mmol) in 14 ml tetrahy- drofuran toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 19 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld, en tert-butyl-4-(aminomethyl)piperidine-l-carboxylaat (J. Prugh, L.A. Bir-30 chenough en M.S. Egbertson, Synth. Commun., 1992, 22, 2357-60) (3,28 g, 15, 32 mmol) in 10 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 24 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld en met een verzadigde 35 oplossing van NaHCC>3 in water (50 ml) basisch gemaakt, en drie keer met 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden met een zoutoplossing gewassen, 1029250 97 boven MgSO* gedroogd en geconcentreerd. Flashchromatogra-fie van het residu (elueermiddel: hexaan/ethylacetaat = 5:1 tot 1:2) verschafte een kleurloze olie (3,99 g, 62%) als de titelverbinding.
5 *H NMR (CDCI3) δ: 9, 04-8,88 (1H, m) , 8,83-8,20 (1H, m), 7,26-7,10 (3H, m) , 4,80-4,60 (1H, m) , 4,28-4,02 (2H, . m), 3,32 (2H, t, J= 6,1 Hz), 2,82-2,60 (2H, m), 1,94-1,10 (5H, m), 1,57 (6H, d, J= 7,1 Hz) en 1,45 (9H, s).
10 Stap 2. 3-Isopropyl-2-oxo-N-(piperidine-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide
Een oplossing van tert-butyl-4-({[(3-isopropyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl) carbonyl) axnino)methyl) -piperidine-l-carboxylaat (3, 992 g, 9,58 nunol) in 50 ml 10% 15 zoutzuur in methanol en 10 ml geconcentreerd zoutzuur werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd en met een oplossing van Na2C03 in water basisch gemaakt en vervolgens 3 keer met CHCI3 (100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten 20 werden gedroogd en geconcentreerd. Flashchromatografie van het residu (NH-silicagel, elueermiddel: CH2Cl2/methanol = 100:1) verschafte een kleurloze olie (2,272 g, 75%) van de titelverbinding.
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
25 aH NMR (CDCI3) δ: 8,93 (1H, br) , 8,32-8,22 (1H, m), 7,24- 7,02 (3H, m) , 4,80-4,61 (1H, m), 3,31 (2H, t, J= 6,0 Hz), 3,20-3,05 (2H, m) , 2,79-2,54 (2H, m) , 1,84-1,52 (3H, m), 1,57 (6H, d, J= 6,9 Hz) en 1,36-1,13 (2H, m) .
Stap 3. tert-Butyl-3- [4-({[ (3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-30 lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-1-yl]propanoaat
Een mengsel van 3-isopropyl-2-oxo-N-(piperidine-4-yl-methyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide (0, 50 g, 1,58 mmol, stap 2), tert-butylacrylaat (0, 340 ml, 2,37 35 mmol) en iPrNEt (0,275 ml, 2,37 mmol) in THF (20 ml) werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen werd het reactiemengsel met een verzadigde oplos- 102 9 2 50 98 sing van NaHCCb in water (100 ml) verdund en drie keer met CH2CI2 (100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden boven Na2SOi gedroogd, gefiltreerd en geconcen treerd. Het residu werd over een kolom van silicagel ge-5 chromatografeerd, waarbij met MeOH/CH2Gl2 (1;20 - 1:10) werd geëlueerd en vervolgens werd de NH-silicagel met EtOAc/hexaan (1:5 -* 1:2) geëlueerd, waarbij 0,111 g (16%) van de titelverbinding als een kleurloze siroop werd verkregen .
10 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+.
2H NMR (CDCI3) δ 8,94 (1H, br s), 8,30-8,20 (1H, m) , 7,25- 7,11 (3H, m) , 7,11-7,00 (1H, m) , 4,80-4,62 (1H, m) , 3,31 (2H, t, J= 6,2 Hz), 2,95 (2H, br t, J= 11,6 Hz), 2,68 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,43 (2H, t, J= 7,7 Hz), 2,03 (2H, br t, J= 15 11,4 Hz), 1, 98-1,82 (1H, m) , 1,79 (2H, d, J= 12,1 Hz), 1,56 (6H, dm J= 7,2 Hz) en 1,50-1,30 (11H, m, waaronder 9H, s, 1,44 ppm).
Stap 4. 3-[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimi- 20 dazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]propaan-zuur-hydrochloride
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 7 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
25 MS (ESI) m/z: 389 (M+H)\ IR (KBr) v: 2939, 2637, 1724, 1682, 1542, 1466, 1373, 1217, 1194, 953 en 762 cm'1.
JH NMR (DMSO-de) δ 8,86 (1H, t, J= 5,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J= 0,8 Hz en 7,7 Hz), 7,49 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,22 (1H, 30 dt, J= 1,3 Hz en 7,6 Hz), 7,15 (1H, dt, 1,0 Hz en 7,6
Hz), 4,75-4,60 (1H, m), 3,70-3,10 (6H, m), 2,93 (2H, br t, J= 11,2 Hz), 2,85-2,70 (2H, m) , 1,95-1,75 (3H, m, waaronder 2H, d, J= 11,5 Hz, 1,87 ppm) en 1,65-1,40 (8H, m, waaronder 6H, d, J= 7,1 Hz, 1,49 ppm).
35 Elementenanalyse, berekend voor C20H28N4O4 .HC1.0, 8H2O: C, 54,68; H, 7,02 en N, 12,75. Gevonden: C, 54,67; H, 6,88 en N, 12,70.
102 9250 99
Voorbeeld 6: 1-{[4-Hydroxy-4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz-imidazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]-5 methyl}cyclohexaancarbonzuur 10
Stap 1. Methyl-1-(joodmethyl)cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van me~ 15 thylcyclohexaancarboxylaat bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 1 volgens voorbeeld 3 is weergegeven.
*H NMR (CDCls) δ 3,73 (3H, s) , 3,32 (2H, s) , 2,20-2,05 (2H, m) en 1,70-1,20 (8H, m).
20
Stap 2. MethyI-l-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- 4-hydroxypiperidine-l-yl)methyl]cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-butyl[(4-hydroxypiperidine-4-yl)methyl]carbamaat (Chem. 25 Pharm. Buil., 2002, 5_0 (9) 1187-1194) en methyl-1-(jood methyl) cyclohexaancarboxylaat (stap 1 volgens voorbeeld 6) bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 2 volgens voorbeeld 3 is weergegeven. MS (ESI) m/z: 385 (M+H)\ 30 *H NMR (CDC13) δ 4,86 (1H, br s), 3,66 (3H, s) , 3,11 (2H, d, J= 6,3 Hz), 2,55-2,45 (6H, m), 2,03 (2H, br d, J= 10,4 Hz) en 1,70-1,15 (18H, m, waaronder 9H, s, 1,44 ppm).
102 9250 100
Stap 3. Methyl-l-{[4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-l-yl)methyl}cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 3 volgens 5 voorbeeld 3 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+.
lH NMR (CDC13) δ 3,66 (3H, s) , 2,61 (1H, br s) , 2,57-2,45 (5H, m) , 2,35-2,11 (3H, m) , 2,04 (2H, br d, J= 11,5 Hz), 1,65-1,45 (6H, m) en 1,45-1,20 (4H, m).
10
Stap 4. Methyl-1-{[4-hydroxy-4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)-piperidine-l-yljmethyl}cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd bereid door middel van een 15 werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 4 volgens voorbeeld 3 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+.
1 HNMR (CDCI3) δ 9,12 (1H, t, J= 5,6 Hz), 8,30-8,20 (1H, m), 7,25-7,10 (3H, m), 4,80-4, 65 (2H, m), 3,66 (3H, s), 20 3,54 (2H, d, J= 5,9 Hz), 2,60-2,45 (6H, m) , 2,03 (2H, br d, J= 9,1 Hz), 1,75-1,47 (12H, m) en 1,47-1,15 (6H, m).
Stap 5. l-{[4-Hydroxy-4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro- lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-1-25 yl]methyl}cyclohexaancarbonzuur
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 5 volgens voorbeeld 3 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
30 Smp.: 184°C.
IR (KBr) v: 3437, 3273, 2943, 1732, 1688, 1601, 1533, 1479, 1452, 1371, 1134, 978 en 762 cm"1.
NMR (DMSO-dg) δ 8,94 (1H, t, J= 5,6 Hz), 8,09 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,43 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,22 (1H, t, J= 7,8 Hz), 35 7,14 (1H, t, J= 7,4 Hz), 4,75-4,58 (1H, m), 4,59 (1H, s), 2,47 (2H, s), 4,00-3,00 (6H, m), 1,86 (2H, d, J= 11,4 Hz) 102 9 250 ί 101 en 1,60-1,10 (18Η, m, waaronder 6H, d, J= 6,9 Hz, 1,49 ppm) .
Elementenanalyse, berekend voor C25H36N4O5.0, 5H20: C, 62,35; H, 7,74 en N, 11,63. Gevonden: C, 62,52; H, 7,70 en N, 5 11,66.
Voorbeeld 7: 1-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl)cyclo-10 butaancarbonzuur
N
15 .A-
Stap 1. Methyl-1-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-piperidine-l-yl)methyl 3 cyclobutaancarboxylaat 20 Aan een geroerd mengsel van tert-butyl(piperidine-4- ylmethyl)carbamaat (12,8 g, 60 mmol) en methyl-l-formyl-?: cyclobutaancarboxylaat (2,13. g, 15 mmol, Davis, Charles R.; Swenson, Dale C.; Burton, Donald J., J. Org. Chem., 1993, j)8, 6843) in tetrahydrofuran werd bij omgevingstem- 25 peratuur azijnzuur (8,6 ml, 150 mmol) toegevoegd. Na 30 minuten werd natriumtriacetoxyboorhydride (12,7 g, 60 mmol) aan het mengsel toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel gedurende 2 uur op 60°C verwarmd.
Na afkoelen werd het reactiemengsel in een verzadigde 30 oplossing van NaHCC>3 in water uitgegoten. De waterlaag werd drie keer met dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde organische fasen werden met een zoutoplossing gewassen, boven MgS0< gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd, 35 waarbij met hexaan/ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd, waarbij 4,25 g (83%) van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
102 9250 102 MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
*H NMR (CDCI3) δ: 3,69 (3H, s), 2,96 (2H, t, J= 6,2 Hz), 2,75 (2H, d, J= 11,4 Hz), 2,67 (2H, s) , 2,37-2,46 (2H, m) , 1,78-2,05 (6H, m) , 1,45-1, 65 (2H, m) , 1,43 (9H, s) en 5 1,09-1,21 (2H, m).
Stap 2. Methyl-l-{[4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]methyl}-cyclobutaancarboxylaat
De titelverbinding werd uit methyl-1-[(4-{[(tertio butoxycarbonyl)amino]methyl}piperidine-l-yl)methyl]cyclo-butaancarboxylaat (stap 1 volgens voorbeeld 7) bereid volgens de werkwijze die bij stap 3 volgens voorbeeld 3 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
15 1U NMR (CDCI3) δ: 3,67 (3H, s), 2,72-2,78 (2H, m) , 2,66 (2H, s), 2,54 (2H, d, J= 6,2 Hz), 2,34-2,47 (2H, m) , 1,79- 2,04 (8H, m), 1,54-1,64 (2H, m) en 1,05-1,35 (3H, m) .
Stap 3. Methyl-l-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-2 0 benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]-methyl}cyclobutaancarboxylaat
De titelverbinding werd uit 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on en methyl-1-[(4-{[(tert-butoxy-carbonyl)amino]methyl}piperidine-l-yl)methyl]cyclobutaan-25 carboxylaat (stap 2 volgens voorbeeld 7) bereid volgens de werkwijze die bij stap 6 volgens voorbeeld 1 is beschreven .
*H NMR (CDCI3) δ: 8,92-8,86 (1H, m) , 8,28-8,24 (1H, m) , 7,20-7,12 (3H, m) , 4,75-4,62 (1H, m) , 3,70 (3H, s) , 3,27 30 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,85-2,72 (2H, m), 2,68 (2H, s), 2,47- 2,35 (2H, m), 2,05-1,92 (4H, m) , 1,92-1,76 (2H, m) , 1,71- 1,61 (2H, m) , 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz) en 1,32-1,17 (2H, m) .
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)\ 35 10 2 9 2 50 103
Stap 4. 1-{[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- imidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-lyl]-methyl}cyclobutaancarbonzuur
De titelverbinding werd uit methyl-l-{[4-({[(3- 5 isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl ]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclobutaancarbo-xylaat (stap 3 volgens voorbeeld 7) bereid volgens de werkwijze die bij stap 5 volgens voorbeeld 3 is beschreven .
10 IR (KBr) v: 3293, 2979, 2937, 2875, 1732, 1687, 1610, 1548, 1479, 1375, 1298, 1203, 1099, 761 en 704 cm"1. aH NMR (CDC13) δ: 9, 02-8, 95 (1H, m) , 8,26-8,22 (1H, m) , 7,22-7,12 (3H, m) , 4,76-4,62 (1H, m), 3,33 (2H, t, J= 6,2
Hz), 3,10-3,00 (2H, m) , 2,77 (2H, s) , 2,58-2,48 (2H, m) , 15 2,44-2,24 (2H, m) , 1,92-1,79 (2H, s) , 1,99-1,80 (5H, m) , 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz) en 1,50-1,33 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)\
Elementenanalyse, berekend voor C23H32N4O4: C, 64,46; H, 7,53 en N, 13,07. Gevonden: C, 64,47; N, 7,43 en N, 12,93.
20
Een alternatieve route voor de synthese van l-{[4-((((3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)-carbonyl]amino)methyl)piperidine-lyl]methyl}cyclobutaancarbonzuur wordt hieronder beschreven.
25
Stap 5. Ethyl-1-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-piperidine-l-yl)methyl]cyclobutaancarboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van [cy-clobutylideen(ethoxy)methoxy](trimethyl)silaan (Chem. Com-30 mun., 1971, 136-137) in plaats van [methoxy(tetrahydro-4H-pyran-4-ylideen)methoxy](trimethyl)silaan bereid volgens de werkwijze die bij stap 10 volgens voorbeeld 1 is beschreven .
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)\ 35 :H NMR (CDCI3) 6: 4,55 (1H, br) , 4,17 (2H, q, J= 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J= 6,3 Hz), 2,76 (2H, d, J= 11,4 Hz), 2,48- \ \ 102 9 2 50 104 2,33 (2H, m), 2,05-1,80 (6H, m) , 1,43 (9H, s), 1,25 (3H, q, J= 7,1 Hz) en 1,40-1,05 (7H, m).
Stap 6. l-[(4-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}piperi- 5 dine-l-yl)methyl]cyclobutaancarbonzuur
Een mengsel van ethyl-1-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)-amino]methyl}piperidine-l-yl)methyl]cyclobutaancarboxylaat (4,2 g, 11,9 mmol, stap 5), 2 N NaOH (18 ml) en EtOH (12 ml) werd gedurende 4 uur op 50°C verwarmd. De resulterende 10 oplossing werd in een ijsbad afgekoeld en 2 N HC1 (ca 19 ml) werd toegevoegd totdat de pH-waarde van het mengsel ca 5-6 bedroeg. Het geheel werd met CH2Cl2/iPrOH (3:1, 3 x 30 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd (Na2SO<) en gefiltreerd. Het filtraat werd gecon-15 centreerd, waarbij 3,8 g (98%) van de titelverbinding als een gele vaste stof werd verkregen.
aH NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,08 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m) , 3,08-2,99 (2H, m) , 2,91 (2H, s), 2,60-2,38 (4H, m) , 2,35- 2,16 (2H, m), 2,05-1,76 (6H, m), 1,65 (1H, m) en 1,44 (9H, 20 s).
smp.: 160°C.
Stap 7. l-{[4-(Aminomethyl)piperidine-l-yl]methyl]cyclo- butaancarbonzuur-4-methylbenzeensulfonaat 25 In een driehalsrondbodem van 500 ml werd onder N2 een mengsel van 1-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-piperidine-l-yl)methyl]cyclobutaancarbonzuur (30 g, 92 mmol, stap 6) in THF (150 ml) werd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze suspensie werd bij 30 kamertemperatuur een oplossing van p-TsOH.H20 (52,4 g, 276 ψ mmol) in THF (150 ml) toegevoegd. Nadat gedurende 10 minu ten bij die temperatuur werd geroerd, werd de resulterende oplossing gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Nadat tot kamertemperatuur was afgekoeld, werd gedurende 35 een periode van 1 uur onder enting Et3N (28,1 ml, 202 mmol) zeer langzaam toegevoegd. Er vormde zich een wit ) neerslag gedurende het toevoegen van Et3N. De resulterende 1 ö 2 9 2 50 105 witte suspensie werd gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd en de suspensie werd gefiltreerd en de verkregen vaste stof werd met THF (2 x 100 ml) gewassen en gedurende 5 uur bij 50°C gedroogd, waarbij 35 g (96%) van de titel-5 verbinding als een witte poeder werd verkregen.
1H NMR (D20) δ 7,40 (2H, d, J= 7,2 Hz), 7,07 (2H, d, 7,2 Hz), 3,28-3,00 (4H, m) , 2,80-2,57 (4H, m) , 2,09 (3H, s), 2,18-1,97 (2H, m), 1,85-1,58 (8H, m) en 1,36-1,12 (2H, m). smp.: 210°C.
10
Stap 8. l-{[4-(([(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- imidazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine—lyl]-methyl}cyclobutaancarbonzuur
Een mengsel van 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benz-15 imidazool-2-on (486 mg, 2,8 mmol) en chloormierenzuur-4-nitrofenylester (556 mg, 2,8 mmol) in CH2CI2 (10 ml) werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit mengsel werd Et3N (0,84 ml, 6,1 mmol) langzaam toegevoegd en dit mengsel werd een oplossing. Deze oplossing werd bij 20 kamertemperatuur aan een mengsel van 1-{[4-(aminomethyl)-piperidine-l-yl]methyl}cyclobutaancarbonzuur-4-methyl-benzeensulfonaat (1,1 g, 2,8 mmol, stap 7) in CH2C12 (5 ml) toegevoegd. Nadat gedurende 10 minuten werd geroerd, werd Et3N (0,38 ml, 2,8 mmol) toegevoegd, en het resulterende 25 mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd met 0,5 N HCl in water (10 ml) en een verzadigde oplossing van NaHCOa in water (10 ml) gewassen, en vervolgens werd de organische laag geconcentreerd. Aan het residu werden bij kamertemperatuur een verzadigde op-30 lossing van NaHC03 in water (15 ml) en heptaan (15 ml) toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 6 uur bij die temperatuur geroerd. Een vaste stof werd waargenomen en dit mengsel werd gefiltreerd. De verkregen vaste stof werd met H20 en heptaan gewassen. Na het drogen werd het ruwe 35 materiaal als een witte vaste stof verkregen (1,0 g, 82%). Dit ruwe materiaal (4,0 g) werd door middel van herkris-tallisatie uit tolueen (36 ml) gezuiverd, waarbij 2,6 g 1029250 106 (66%) van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
Smp.: 173°C.
PXRD (20(+/-0,1): 10,8, 16,9, 18,9 en 26,5).
5
Voorbeeld 8: N-({1-(2-Oxycarbonyl-2-methylpropyl)piperidine-4-yl}-methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide 10 15 ^
Stap 1. tert-Butyl[{1-(2-benzyloxycarbonyl-2-methylpro-pyl)piperidine-4-yl}methyl]carbamaat
Aan een geroerde oplossing van tert-butyl(piperidine-20 4-ylmethyl)carbamaat (38,8 g, 181 mmol) in N,N-dimethyl-formamide (100 ml) werden bij. omgevingstemperatuur benzyl- 3-chloorpivalaat (14,2 g, 124 mmol, bereid uit 3-chloor-pivaloylchloride (25,6 g, 165 mmol) en benzylalcohol (19,6 g, 181 mmol), ethyldiisopropylamine (64,0 g, 495 mmol) en 25 natriumjodide (27,1 g, 181 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 14 uur bij 120°C geroerd. De vluchtige bestanddelen werden door middel van afdampen verwijderd en het resulterende residu werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd, waarbij met hex- 30 aan/ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd, waarbij 640 mg (1%) van de titelverbinding als een vaalgele olie werd verkregen.
j MS (ESI) m/z: 405 <M+H)+.
NMR (CDCI3) 5 7,43-7,23 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,58 (1H, 35 br t), 2,95 (2H, m) , 2,71 (2H, m), 2,46 (2H, br s), 2,06 (2H, m), 1,57-1,36 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,12 (2H, m) en 1,17 (6H, s).
102 92 50 107
Stap 2. N-({1-(2-Benzyloxycsrbonyl-2-methylpropyl)piperi-dine-4-yl}methyl)-3-lsopropyl-2-oxo-2/ 3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide
Aan een geroerd mengsel van 1-isopropyl-l,3-dihydro-5 2H-benzimidazool-2-on (J. Med. Chem., 19.99, 42, 2870-2880) (411 mg, 2,33 mmol) en triethylamine (1,00 ml, 7,17 mmol) in dichloormethaan (20,0 ml) werd bij kamertemperatuur 4-nitrofenylchloorformiaat (470 mg, 2,33 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur bij kamer-10 temperatuur geroerd. Aan het mengsel werd een suspensie
van 1-(2-benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)-4-aminomethyl-piperidine-hydrochloride [bereid uit het concentreren van een mengel van tert-butyl[{1-(2-benzyloxycarbonyl-2-methylpropyl)piperidine-4-yl}methyl]carbamaat (stap 1 vol-15 gens voorbeeld 1) (640 mg, 1,49 mmol) en 10% HC1 in MeOH
(20,0 ml)] en triethylamine (1,00 ml, 7,17 mmol) in dichloormethaan (5,00 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 13 uur bij kamertemperatuur geroerd en 0,5 M NaOH in water werd aan het mengsel toegevoegd. 20 Het mengsel werd met dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden met 0,5 M NaOH in water en een zoutoplossing gewassen, boven MgS04 gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door middel van preparatieve dunne-laagchromatografie (silicagel, waarbij met dichloor-25 methaan/methanol (10:1) werd geëlueerd) gezuiverd, waarbij 508 mg (63%) van de titelverbinding als een vaalgele olie werd verkregen.
MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+.
*H NMR (CDC13) δ 8,89 (1H, br t, J= 5,7 Hz), 8,26 (1H, m), 30 7,43-7,05 (8H, m), 5,10 (2H, s), 4,70 (1H, septet, J= 7,0
Hz), 3,26 (2H, m) , 2,75 (2H, m), 2,48 (2H, br s), 2,11 (2H, m) , 1,61 (2H, m) , 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,52 (1H, m), 1,26 (2H, m) en 1,18 (6H, s).
102 9250 108
Stap 3. N-({1-(2-Oxycarbonyl-2-methylpropyl)piperidine-4-yl)methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-carbonamide
Een mengsel van N-({1-(2-benzyloxycarbonyl-2-methyl-5 propyl)piperidine-4-y1}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3- dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide (stap 2 volgens voorbeeld 8) (418 mg, 0, 825 mmol) en 20% Pd(OH)2/C 958,0 mg) in methanol (80 ml) werd gedurende 12 uur bij kamertemperatuur onder een atmosfeer van waterstofgas geroerd. 10 De katalysator werd op een kussen van Celite afgefil treerd, en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt. Herkristallisatie van de resulterende vaste stof uit hexaan en CH2CI2 verschafte een kleurloze vaste stof (285 mg, 84%) als de titelverbinding.
15 MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+.
XH NMR (DMSO-dg) δ 8,80 (1H, br t, J= 5,8 Hz), 8,05 (1H, m) , 7,42 (1H, m) , 7,20 (1H, m) , 7,12 (1H, m) , 4,65 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,20 (2H, m), 2,85 (2H, m) , 2,44 (2H, br s), 2,18 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,47 (6H, 20 d, J= 7,0 Hz), 1,20 (2H, m) en 1,04 (6H, s) . Het signaal dat met het carbonzuur overeenkomt, werd niet waargenomen. Elementenanalyse, berekend voor C22H32N4O4.0,1 H2O: C, 63,17/ H, 7,76 en N, 13,39. Gevonden: C, 62,78; H, 7,74 en N, 13,11.
25
Voorbeeld 9: N-({1- (2-Tetrazool-2-methylpropyl)piperidine-4-yl}methyl)- 3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbon-amide 30 10 2 0 2 50
109 I
Stap 1. 2-Benzyl-g,g-dimethyl-2H-tetrazool-5-aziinzuur- ethylester
Aan een mengsel van a,a-dimethyltetrazool-5-azijnzuur-ethylester (J. Med. Chem. 1996, 39, 2354-2366) (6,87 g, 5 37,3 inmol) en K2C03 (12,3 g, 89,0 mmol) in aceton (200 ml) werd bij omgevingstemperatuur benzylbromide (4,45 ml, 37,4 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 18 uur bij 50°C geroerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het resulterende residu werd over een kolom van 10 silicagel gechromatografeerd, waarbij met hexaan/ethyl- acetaat (10:1) werd geëlueerd, waarbij 6,14 g (60%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
:H NMR (CDC13) δ 7,45-7,23 (5H, m) , 5,73 (2H, s) , 4,11 (2H, 15 q, J- 7,2 Hz), 1,70 (6H, s) en 1,13 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Stap 2. 2-Benzyl-a,a-dimethyl-2H-tetrazool-5-aceetaldehyd Aan een geroerd mengsel van 2-benzyl-a, a-dimethyl-2H-tetrazool-5-azijnzuur-ethylesteraceetaldehyd (stap 1 vol-20 gens voorbeeld 9) (6,14 g, 22,4 mmol) in dichloormethaan (100 ml)' werd bij -78°C Dl BAL (1,0 M in tolueen, 50,0 ml, 50,0 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 4 uur bij -78°C geroerd. Aan het reactiemengsel werd DlBAL (1,0 M in tolueen, 25,0 ml, 25,0 mmol) toegevoegd en 25 het resulterende mengsel werd gedurende 8 uur bij -78°C geroerd. Aan het mengsel werden 2 M HCl in water (100 ml) en een verzadigde oplossing van NH4C1 in water (20 ml) toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, op mag-nesiumsulfaat gedroogd, en onder verminderde druk gecon-30 centreerd. Het resulterende residu werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd, waarbij met hexaan/ethyl-acetaat (10:1) werd geëlueerd, waarbij 3,45 g (67%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
MS (ESI) m/z: 231 (M+H)\ 35 1H NMR (CDCI3) 6 9,68 (1H, s), 7,45-7,23 (5H, m) , 5,74 (2H, s) en 1,56 (6H, s) .
1029250 110
Stap 3. tert-Butyl[{1-(2-(2-benzyltetrazool)-2-methyl-propyl)piperidine-4-yl)methyl)carbamaat
Aan een geroerde oplossing van 2-benzyl-a,a-dimethyl-2H-tetrazool-5-aceetaldehyd (stap 2 volgens voorbeeld 9) 5 (1,28 g, 5,56 mmol) en tert-butyl(piperidine-4-ylmethyl)- carbamaat (2,40 g, 11,2 mmol) in tetrahydrofuran (300 ml) werden NaBH(OAc)3 (5,90 g, 27,8 mmol) en AcOH (1,67 g, 27,8 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 9 uur bij 60°C geroerd en vervolgens onder vermin-10 derde druk geconcentreerd. Aan de geroerde residuale olie en vaste stof werden een verzadigde oplossing van NaHC03 in water en dichloormethaan toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd, en onder verminderde druk geconcentreerd. Het resulterende residu 15 werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd, waarbij met hexaan/ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd, waarbij 830 mg (35%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
20 *H NMR (CDCI3) δ 7,43-7,23 (5H, m), 5,72 (2H, s), 4,50 (1H, br t), 2,91, (2H, m), 2,58 (2H, br s), 2,49 (2H, m) , 2,05 (2H, m) , 1,68-1,14 (3H, m) , 1,44 (9H, s), 1,38 (6H, s) en 1,00 (2H, m) .
25 Stap 4. N-((1-(2-(2-Benzyltetrazool)-2-methylpropyl)pipe-ridine-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide
De titelverbinding werd uit 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on en tert-butyl[{1-(2-(2-benzyltetra-30 zool)-2-methylpropyl)piperidine-4-yl)methyl]carbamaat (stap 3 volgens voorbeeld 9) bereid volgens de werkwijze die bij stap 2 volgens voorbeeld 8 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+.
aH NMR (CDCI3) δ: 8,86 (1H, br t, J= 5,7 Hz), 8,26 (1H, m), 35 7,43-7,08 (8H, m) , 5,72 (2H, s), 4,70 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,21 (2H, m) , 2,59 (2H, br s) , 2,51 (2H, m) , 2,07 10 2 9 2 50 111 (2H, m) , 1, 65-1,32 (3H, m), 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,38 (6H, s) en 1,10 (2H, m) .
Stap 5. N-({1-(2-Methyl-2-tetrazoolpropyl)piperidine-4-5 yl)methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-carbonamide
De titelverbinding werd uit N-({1-(2-(2-benzyl-tetrazool)-2-methylpropyl)piperidine-4-ylJmethyl)-3-iso-propyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide 10 (stap 4 volgens voorbeeld 9) bereid volgens de werkwijze die bij stap 3 volgens voorbeeld 8 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+.
*H NMR (DMSO-dg) δ: 8,77 (1H, br t, J= 5,9 Hz), 8,04 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,18 (1H, m) , 7,11 (1H, m) , 4,63 (1H, 15 septet, J= 7,0 Hz), 3,15 (2H, m) , 2,54 (2H, br s), 2,43 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 1, 60-1,25 (3H, m) , 1,45 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,32 (6H, s) en 1,14 (2H, m). Het signaal dat met tetrazool overeenkomt, werd niet waargenomen. Elementenanalyse, berekend voor C22H32N8O4.0,95H2O: C, 20 57,74; H, 7,47 en N, 24,48. Gevonden: C, 58,03; H, 7,43 en N, 24,10.
Voorbeeld 10: N-({1-(2-Cyclopentyl-2-tetrazoolethyl)piperidine-4-yl}-25 methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide YYO?Y> σι>=° ° Λ-
Stap 1. a-Cyclopentyltetrazool-5-azijnzuur-ethylester 35 Aan een geroerde oplossing van 1-cyaan-l-cyclopentaan- carbonzuur-ethylester (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374) (6,19 g, 37,0 mmol) in 1,4-dioxaan (100 ml) werd 102 9250 112 bij omgevingstemperatuur n-Bu3SnN3 (12,3 g, 37,0 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 15 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het resulterende residu 5 werd 4 M HC1 in 1,4-dioxaan (50 ml) toegevoegd en onder verminderde druk geconcentreerd. De resulterende olie werd twee keer met hexaan gewassen, waarbij het ruwe product van de titelverbinding als een gele olie werd verkregen, die zonder verdere zuivering bij de volgende stap werd ge-10 bruikt.
Stap 2. 2-Benzyl-<x-cyclopentyl-2H-tetrazool-5-azi jnzuur-ethylester
De titelverbinding werd uit a-cyclopentyltetrazool-5-15 azijnzuur-ethylester (stap 1 volgens voorbeeld 10) bereid volgens de werkwijze die bij stap 1 volgens voorbeeld 9 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+.
*H NMR (CDC13) δ: 7,45-7,23 (5H, m) , 5,73 (2H, s) , 4,11 20 (2H, q, J= 7,1 Hz), 2,55-2,35 (4H, m) , 1, 88-1,56 (4H, m) en 1,12 (3H, t, J= 7,1 Hz).
Stap 3. 2-Benzyl-a-cyclopentyl-2H-tetrazool-5-aceetaldehyd De titelverbinding werd uit 2-benzyl-a-cyclopentyl-2H-25 tetrazool-5-azijnzuur-ethylester (stap 2 volgens voorbeeld 10) bereid volgens de werkwijze die bij stap 2 volgens voorbeeld 9 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 257 (M+HH)+.
*H NMR (CDC13) δ: 9,71 (1H, s), 7,50-7,30 (5H, m) , 5,74 30 (2H, s), 2,45-2,18 (4H, m) en 1,85-1,66 (4H, m) .
Stap 4 ._tert-Butyl[{1-(2-(2-benzyltetrazool)-2-cyclo- pentylethyl)piperidine-4-yl)methyl 3 carbamaat
De titelverbinding werd uit 2-benzyl-a-cyclopentyl-2H-35 tetrazool-5-aceetaldehyd (stap 3 volgens voorbeeld 10) bereid volgens de werkwijze die bij stap 3 volgens voorbeeld 9 is beschreven.
10 2 92 50 113 MS (ESI) m/z: 455 (M+H)\ XH NMR (CDC13) δ: 7,43-7,23 (5H, m) , 5.,72 (2H, s), 4,67 (1H, br t), 2,88 (2H, m) , 2,66 (2H, br s), 2,48 (2H, m), 2,24 (2H, m), 1,93 (2H, m) , 1,83 (2H, m) , 1,78-1,48 (4H, 5 m) , 1,43 (9H, s) , 1,37 (2H, m) , 1,23 (1H, m) en 0,94 (2H, m) .
Stap 5. N-({(1-2-(2-Benzyltetrazool)-2-cyclopentylethyl)- piperidine-4-yl)methyl)-3-1sopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-10 benzimidazool-l-carbonamide
De titelverbinding werd uit 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on en tert-butyl[(1-(2-(2-benzyltetra-zool)-2-cyclopentylethyl)piperidine-4-ylJmethyl)carbamaat (stap 4 volgens voorbeeld 10) bereid volgens de werkwijze 15 die bij stap 2 volgens voorbeeld 8 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+.
*H NMR (CDCI3) 6: 8,85 (1H, br t, J= 5,5 Hz), 8,26 (1H, m) , 7,43-7,08 (8H, m), 5,73 (2H, s), 4,70 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,19 (2H, m) , 2,70 (2H, br s), 2,53 (2H, m) , 2,25 20 (2H, m), 2,15-1,35 (11H, m) , 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz) en 1,07 (2H, m).
Stap 6. N-((1-(2-Cyclopentyl-2-tetrazoolethyl)piperidine- 4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz-25 imidazool-l-carbonamide
De titelverbinding werd uit N-({(1-2-(2-benzyl-tetrazool)-2-cyclopentylethyl)piperidine-4-ylJmethyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide (stap 5 volgens voorbeeld 10) bereid volgens de werkwijze 30 die bij stap 3 volgens voorbeeld 8 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+.
*H NMR (DMSO-de) 5: 8,76 (1H, br t, J= 5,9 Hz), 8,04 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,18 (1H, m) , 7,11 (1H, m), 4,64 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,14 (2H, m) , 2,63 (2H, br s) , 2,54 35 (2H, m), 2,08 (2H, m) , 2,00 (2H, m) , 1,76 (2H, m) , 1,68- 0,96 (9H, m) en 1,46 (6H, d, J= J- 7,0 Hz). Het signaal dat met tetrazool overeenkomt, werd niet waargenomen.
2 9 2 50 114
Elementenanalyse, berekend voor C24H34N8O4.1, OH2O. 0,5CH2CI2: C, 55,83; H, 7,08 en N, 21,26. Gevonden: C, 55,71; H, 7,48 en N, 20,86.
5 Voorbeeld 11: N- ({1- (2-cyclohexyl-2-tetrazoolethyl) piperidine-4-yl)·^ methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide Λ 15
Stap 1. a-Cyclohexyltetrazool-5-azijnzuur-ethylester
De titelverbinding werd uit 1-cyaan-l-cyclohexaan-carbonzuur-ethylester (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374) bereid volgens de werkwijze die bij stap 1 vol-20 gens voorbeeld 10 is beschreven.
Stap 2. 2-Benzyl-g-cyclohexyl-2H-tetrazool-5-azijnzuur-ethylester
De titelverbinding werd uit a-cyclohexyltetrazool-5-25 azijnzuur-ethylester (stap 1 volgens voorbeeld 11) bereid volgens de werkwijze die bij stap 1 volgens voorbeeld 9 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 315 (M+H)\ lH NMR (CDCI3) Ö: 7,45-7,23 (5H, m), 5,75 (2H, s), 4,11 30 (2H, q, J= 7,1 Hz), 2,36-2,16 (4H, m) , 1,70-1,44 (6H, m) en 1,12 (3H, t, J= 7,1 Hz) .
Stap 3. 2-Benzyl-a-cyclohexyl-2H-tetrazool-5-aceetaldehyd De titelverbinding werd uit 2-benzyl-a-cyclohexyl-2H-35 tetrazool-5-azijnzuur-ethylester (stap 2 volgens voorbeeld 11) bereid volgens de werkwijze die bij stap 2 volgens voorbeeld 9 is beschreven.
j 1i ö 2 9 2 50 115 MS (ESI) m/z: 271 (M+H)\ *H NMR (CDC13) δ: 9,55 (1H, s) , 7,45-7,25 (5H, m) , 5,75 (2H, s), 2,34-2,16 (2H, m) , 2,14-1,94 (2H, m) en 1,70-1,32 (6H, m) .
5
Stap 4. tert-Butyl[{1-(2-(2-benzyltetrazool)-2-cyclo-hexylethyl)piperidine-4-yl}methyl]carbamaat
De titelverbinding werd uit 2-benzyl-a-cyclohexyl-2H-tetrazool-5-aceetaldehyd (stap 3 volgens voorbeeld 11) be-10 reid volgens de werkwijze die bij stap 3 volgens voorbeeld 9 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+.
NMR (CDC13) δ: 7,43-7,23 (5H, m) , 5,74 (2H, s) , 4,55 (1H, br t), 2,87 (2H, m), 2,62-1,05 (17H, m), 2,49 (2H, br 15 s), 1,43 (9H, s) en 0,93 (2H, m).
Stap 5. N-({1-(2-(2-Benzyltetrazool)-2-cyclohexylethyl)-piperidine-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide 20 De titelverbinding werd uit 1-isopropyl-l,3-dihydro- 2H-benzimidazool-2-on en tert-butyl[{1-(2-(2-benzyltetra-zool)-2-cyclohexylethyl)piperidine-4-yl}methyl]carbamaat (stap 4 volgens voorbeeld 11) bereid volgens de werkwijze die bij stap 2 volgens voorbeeld 8 is beschreven.
25 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)\ XH NMR (CDCI3) δ: 8,86 (1H, br t, J= 5,7 Hz), 8,26 (1H, m) , 7,43-7,08 (8H, m), 5,73 (2H, s), 4,70 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,18 (2H, m) , 2,51 (2H, br s), 2,45-1,15 (17H, m) , 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz) en 1,04 (2H, m).
30
Stap 6. N—({1—(2-Cyclohexyl-2-tetrazoolethyl)piperidine-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-carbonamide
De titelverbinding werd uit N-({1-(2-(2-benzyltetra-35 zool)-2-cyclohexylethyl)piperidine-4-yl}methyl)-3-iso-propyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide 102 9250 116 (stap 5 volgens voorbeeld 11) bereid volgens de werkwijze die bij stap 3 volgens voorbeeld 8 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 481 (M+H)\ lH NMR (DMSO-de) δ: 8,76 (1H, br t, J= 5,9 Hz), 8,04 (1H, 5 m) , 7,41 (1H, m) , 7,18 (1H, m) , 7,12 (1H, m) , 4,64 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,14 (2H, m) , 2,38 (2H, br s) , 2,33- 2,10 (4H, m) , 1,98 (2H, m) , 1,65-0,96 (13H, m) en 1,46 (6H, d, J= 7,0 Hz). Het signaal dat met tetrazool overeenkomt werd niet waargenomen.
10
Voorbeeld 12: 1-[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]cyclohexaan-carbonzuur-hydrochloride 15 20 HCI^^
Stap 1. tert-Butyl-1-(4-oxopiperidine-l-yl)cyclohexaancar-boxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-25 butyl-l-aminocyclohexaancarboxylaat (Kenner c.s., J. Chem. Soc., 1965, 6239-6243) door middel van een werkwijze be reid, die gelijk is aan de werkwijze welke bij stap 3 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
30 JH NMR (CDC13) δ: 2,92 (4H, t, J= 5,9 Hz), 2,41 (4H, t, J= 6,0 Hz), 2,01-1,89 (2H, m) , 1,76-1,62 (4H, m) , 1,45 (9H, s) en 1,53-1,33 (4H, m).
Stap. 2. tert-Butyl-1-(4-cyaanpiperidine-l-yl)cyclohexaan-35 carboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-butyl-1-(4-oxopiperidine-l-yl)cyclohexaancarboxylaat door 1 0 2 9 258 117 middel van een werkwijze bereid, die gelijk is aan de werkwijze welke bij stap 4 volgens voorbeeld 1 is weergegeven .
MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
5 :H NMR (CDC13) δ: 2,94-2,85 (2H, m) , 2,67-2,56 (1H, m) , 2,55-2,42 (2H, m), 1,96-1,72 (6H, m), 1,70-1,23 (8H, m) en 1,48 (9H, s) .
Stap 3. tert-Butyl-1-[4-aminomethyl)piperidine-l-yl)cyclo-10 hexaancarboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-butyl-1-(4-cyaanpiperidine-l-yl)cyclohexaancarboxylaat door middel van een werkwijze bereid, die gelijk is aan de werkwijze welke bij stap 5 volgens voorbeeld 1 is weerge-15 geven.
:H NMR (CDCls) δ: 3,07-3,18 (2H, m) , 2,55 (2H, d, J= 6,4
Hz), 2,15-1,94 (4H, m) , 1,47 (9H, s), 1,76-1,19 (13H, m) en 1,19-1,03 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
20
Stap 4. tert-Butyl-l-[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbony1]amino)methyl)piperidine-l-yl] cyclohexaancarboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van 1-25 isopropyl-l, 3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on en tert-butyl-1-(4-cyaanpiperidine-l-yl)cyclohexaancarboxylaat door middel van een werkwijze bereid, die gelijk is aan de werkwijze welke bij stap 6 volgens voorbeeld 1 is weergegeven. *H NMR (CDCI3) 5: 8,97-8,86 (1H, m) , 8,29-8,24 (1H, m) , 30 7,21-7,11 (3H, m), 4,78-4,64 (1H, m), 3,29 (2H, t, J= 6,2
Hz), 3,19-3,09 (2H, m), 2,16-2,05 (2H, m), 2,04-1,93 (2H, m) , 1,83-1,73 (2H, m) , 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 1,70-1,39 (2H, m) en 1,38-1,16 (7H, m) .
MS (ESI) m/z: 499 (M+H)\ 35 102 9250 118
Stap 5. 1-[4-({[(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimi-dazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]cyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride
Aan een geroerde oplossing van tert-butyl-1-[4-({[(3-5 isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl] aminoJmethyl)piperidine-l-yl]cyclohexaancarboxylaat (400 mg, 0, 802 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd bij kamertemperatuur trifluorazijnzuur (5 ml, 65,2 mmol) toegevoegd. Na 12 uur werden de vluchtige bestanddelen onder 10 verminderde druk verwijderd. Aan het residu werd 4 N HC1 in dioxaan (5,0 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd. Vervolgens werden de vluchtige bestanddelen onder verminderde druk verwijderd.
Het residu werd in diethylether/ethanol neergeslagen, 15 waarbij 370 mg van de titelverbinding als een kleurloze poeder werd verkregen.
lH NMR (DMSO-de) δ: 8,94-8,82 (1H, m) , 7,45 (1H, d, J= 7,9 Hz), 7,27-7,10 (2H, m) , 4,73-4,61 (1H, m) , 3,71-3,19 (7H, m), 2,98-2,81 (2H, m) , 2,38-2,26 (2H, m) , 1,98-1,53 (10H, 20 m), 1,49 (6H, d, J= 7,0 Hz) en 1,38-1,03 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 443 (M+H)\
Elementenanalyse, berekend voor C24H35N4O4.2H20: C, 55,97; H, 7,63 en N, 10,88. Gevonden: C, 55,61; H, 7,51 en N, 10,48.
25 Voorbeeld 13: 2-Ethyl-2-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz-imidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl]-methyl}butaanzuur
N
A
102 9250 119
Stap 1. Methyl-2-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-piperidine-l-yl)methyl]-2-ethylbutanoaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van me-thyl-2-ethyl-2-formylbutanoaat (K. Okano; T. Morimoto; M. 5 Sekiya, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1985, 3, 119) door middel van een werkwijze· be reid, die gelijk is aan de werkwijze welke bij stap 1 volgens voorbeeld 7 is weergegeven.
XH NMR (CDC13) δ: 4,62-4,48 (1H, br) , 3,65 (3H, s), 3,01- 10 2, 93 (2H, m), 2,73-2, 65 (2H, m) , 2,46 (2H, s) , 2,13-2,02 (2H, m), 1,73-1,50 (6H, m) , 1,44 (9H, s) , 1,28-1,10 (3H, m) en 0,76 (6H, t, J= 7,5 Hz).
MS (ESI) m/z: 357 (M+H)\ 15 Stap 2. Methyl-2-ethyl-2-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)-piperidine-l-yl]methyl}butanoaat
De titelverbinding werd uit 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on en methyl-2-[(4-{[(tert-butoxycar-20 bonyl)amino]methyl}piperidine-l-yl)methyl]-2-ethyl butanoaat (stap 1 volgens voorbeeld 13) bereid volgens de werkwijze die bij stap 2 volgens voorbeeld 8 is beschreven .
1H NMR (CDCI3) δ: 8,92-8, 86 (1H, m), 8,28-8,23 (1H, m), 25 7,20-7,12 (3H, m) , 4,77-4,61 (1H, m) , 3,65 (3H, s) , 3,27 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,75-2,66 (2H, m), 2,47 (2H, s) , 2,16- 2,05 (2H, m) , 1,72-1,49 (10H, m) , 1,38-1,21 (5H, m) en 0,76 (6H, d, J= 7,5 Hz) .
MS (ESI) m/z: 459 (M+H)\ 30
Stap 3. 2-Ethyl-2-{[4-({( (3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro- IH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino)methyl)piperidine-l-yl ] methyl )butaanzuur
De titelverbinding werd uit 2-ethyl-2-{[4-({[(3-35 isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl ]aminojmethyl)piperidine-l-yl]methylJbutanoaat (stap 3 102 9 2 50 120 volgens voorbeeld 13) bereid volgens de werkwijze die bij stap 5 volgens voorbeeld 3 is beschreven.
:H NMR (CDC13) δ: 8,03-8,94 (1H, m) , 8,27-8,21 (1H, m) , 7,20-7,12 (3H, m), 4,76-4,63 (1H, m), 3,34 (2H, t, J- 6,2 5 Hz), 3,16-3,05 (2H, m) , 2,60 (2H, s), 2,55-2,38 (2H, m) , 1,94-1,38 (2H, m) , 1, 80-1,38 (15H, m) en 0,88 (6H, d,- J= 7,5 Hz).
MS (ESI) m/z: 445 (M+H)\
Elementenanalyse, berekend voor C24H37N4O4CI. 0,2H2O: C, 10 59,48; H, 7,78 en N, 11,56. Gevonden: C, 59,38; H, 7,74 en N, 11,29.
Voorbeeld 14: 1- [4- ({ [ (3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-15 yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]cyclopentaancar-bonzuur-hydrochloride ” o
A- HCI O
25
Stap 1. tert-Butyl-1-(4-oxopiperidine-l-yl)cyclopentaan-carboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-30 butyl-l-aminocyclopentaancarboxylaat (WO 9105796) bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 3 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
*H NMR (CDCI3) δ: 2,93 (4H, t, J« 5,9 Hz), 2,41 (4H, t, J= 35 6,0 Hz), 2,39-2,26 (2H, m), 1,85-1,54 (8H, m) en 1,46 (9H, s) .
102 9 2 50 121
Stap 2. tert-Butyl-1-(4-cyaanpiperidine-l-yl)cyclopentaan-carboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-butyl-1-(4-oxopiperidine-l-yl)cyclopentaancarboxylaat be-5 reid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 4 volgens voorbeeld 1 is weergegeven.
MS (ESI) m/z: 279 (M+H)\ *H NMR (CDC13) δ: 2, 94-2,82 (2H, m), 2, 67-2,49 (3H, m) , 2,33-2,21 (2H, m), 1,96-1,72 (5H, m), 1,70-1,40 (6H, m) en 10 1,48 (9H, s).
Stap 3. tert-Butyl-1-[4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]-cy dopen taancarboxy laat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-15 butyl-1-(4-cyaanpiperidine-l-yl)cyclopentaancarboxylaat bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 5 volgens voorbeeld 1 is weergegeven. *H NMR (CDCI3) δ: 3, 07-2,95 (2H, m), 2, 60-2,52 (2H, m) , 2,41-1,19 (4H, m) , 1,76-1, 62 (4H, m) , 1,61-1,40 (12H, m) 20 en 1,19-1,03 (2H, m) .
MS (ESI) m/z: 283 (M+H)\
Stap 4. tert-Butyl-1-[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-IH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]aminolmethyl)piperidine-1-25 yl]-cyclopentaancarboxylaat
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van 1-isopropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on en tert-butyl-1-[4-(aminomethyl)piperidine-l-yl]cyclopentaancarboxylaat bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werk-30 wijze welke bij stap 6 volgens voorbeeld 1 is weergegeven. *H NMR (CDCI3) δ: 8, 96-8,84 (1H, m), 8,29-8,22 (1H, m), 7,21-7,11 (3H, m) , 4,77-4,58 (1H, m) , 3,29 (2H, t, J= 6,2 Hz), 3,07-2,94 (2H, m), 2,37-2,17 (4H, m), 1,82-1,63 (6H, m), 1,56 (6H, d, J= 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,61-1,49 (2H, 35 m) en 1,38-1,16 (3H, m) .
MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+.
102 9 250 122
Stap 5. 1-[4-({ [(3-Isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimi-dazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]cyclo-pentaancarbonzuur-hydrochloride
De titelverbinding werd onder gebruikmaking van tert-5 butyl-1-[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimi-dazool-l-yl) carbonyl] aminojmethyl) piperidine-l-yl]-cyclo-pentaancarboxylaat bereid door middel van een werkwijze gelijk aan de werkwijze welke bij stap 5 volgens voorbeeld 12 is weergegeven.
10 NMR (DMSO-de) δ: 8,51-8,82 (1H, m) , 8,07 (1H, d, J= 7,5
Hz), 7,45 (1H, d, J= 7,7 Hz), 7,26-7,09 (2H, m), 4,74-4,56 (1H, m) , 3,60-3,00 (6H, m) , 2,26-2,10 (4H, m) , 1,96-1,57 (9H, m) en 1,49 (6H, d, J= 7,0 Hz).
MS (ESI) m/z: 429 (M+H)\ 15 Elementenanalyse, berekend voor C23H33N4O4CI: C, 59,41; H, 7,15 en N, 12,05. Gevonden: C, 59,14; H, 7,22 en N, 11,82.
Voorbeeld 15: N-({1-[(4-Oxycarbonyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-20 fluorpiperidine-4-yl)methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide
03-F O
λ- 30 Stap 1. Benzyltetrahydropyran-4-yl-carboxylaat
Een mengsel van tetrahydropyran-4-yl-carbonzuur (910 mg, 6,99 mol) en S0C12 (5,0 ml) werd gedurende 1 uur bij 60°C geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Aan het residu werden bij omgevingstemperatuur benzylalco-35 hol (1,52 g, 14,1 mmol) en tetrahydrofuran (5,0 ml) toege-1 voegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 13 uur bij omgevingstemperatuur geroerd en vervolgens onder vacuüm 10 2 9 250 123 geconcentreerd. Het residu werd door middel van prepara-tieve dunne-laagchromatografie (silicagel, waarbij met hexaan/ethylacetaat (2:1) werd geëlueerd) gezuiverd, waarbij 1,08 g (70%) van de titelverbinding als een vaalgele 5 olie werd verkregen.
*H NMR (CDC13) δ: 7,45-7,25 (5H, m) , 5,13 (2H, s), 3,95 (2H, m) , 3,42 (2H, m) , 2,59 (1H, m) en 1, 94-1,68 (4H, m) .
Stap 2. Benzyl-4-joodmethyltetrahydropyran-4-yl-carbo-10 xylaat
De titelverbinding werd uit benzyltetrahydropyran-4-yl-carboxylaat (stap 1 volgens voorbeeld 15) bereid volgens de werkwijze die bij stap 1 volgens voorbeeld 3 is beschreven.
15 1H NMR (CDCI3) δ: 7,45-7,25 (5H, m) , 5,19 (2H, s), 3,80 (2H, m) , 3,47 (2H, m) , 3,31 (2H, s) , 2,18 (2H, m) en 1,56 (2H, m).
Stap 3._N-Benzoyl-4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-4- 20 fluorpiperidine
Een mengsel van N-benzoyl-4-aminomethyl-4-fluorpipe-ridine (J. Med. Chem. 1999, 42, 1648-1660) (3,54 g, 15,0 mmol) en di-tert-butyldicarbonaat (4,91 g, 22,5 mmol) in methanol (80 ml) werd gedurende 15 uur bij kamertempera-25 tuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd.
Het resulterende residu werd over een kolom van silicagel gechromatografeerd, waarbij met hexaan/ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd, waarbij 4,52 g (89%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
30 MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
*H NMR (CDCI3) δ: 7,55-7,25 (5H, m), 5,16 (1H, br t, J= 6,3 Hz), 4,51 (1H, m), 3,62 (1H, m) , 3,55-3,00 (4H, m) , 2,ΙΟΙ,25 (4H, m) en 1,43 (9H, s).
35 Stap 4. 4-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-4-fluorpiperidine Een mengsel van N-benzoyl-4-tert-butoxycarbonylamino-methyl-4-fluorpiperidine (stap 3 volgens voorbeeld 15) 10 2 9 2 50 124 (4,42 g, 13,1 mmol) , NaOH (2,62 g, 65,5 mmol), H20 (9,00 ml) en ethanol (90,0 ml) werd gedurende 15 uur onder te-rugvloeikoeling gekookt en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Aan het resulterende residu werden water en 5 chloroform toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Herkristallisatie van de resulterende vaste stof uit hexaan en CH2C12 verschafte een kleurloze vaste stof (1,77 g, 58%) als de titelverbinding.
10 MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
*H NMR (CDC13) δ: 4,93 (1H, m) , 3,30 (2H, dd, J= 21,5 Hz en 6,3 Hz), 2,91 (4H, m) , 1, 88-1,34 (4H, m) en 1,45 (9H, s).
Het signaal dat met de aminogroep overeenkomt, werd niet waargenomen.
15
Stap 5. tert-Butyl({1-[ (4-benzyloxycarbonyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-fluorpiperidine-4-yl}methyl)carbamaat De titelverbinding werd uit 4-tert-butoxycar-bonylaminomethyl-4-fluorpiperidine (stap 4 volgens voor- 20 beeld 15) en benzyl-4-joodmethyltetrahydropyran-4-yl-carboxylaat (stap 2 volgens voorbeeld 15) bereid volgens de werkwijze die bij stap 2 volgens voorbeeld 3 is beschreven .
MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+.
25 JH NMR (CDCI3) δ: 7,45-7,25 (5H, m) , 5,16 (2H, s), 4,78 (1H, br t), 3,80 (2H, m) , 3,46 (2H, m) , 3,23 (2H, dd, J« 21,9 Hz en 6,3 Hz), 2,64-2,32 (4H, m), 2,52 (2H, s), 2,08 (2H, m), 1,90-1,35 (6H, m) en 1,45 99H, s).
30 Stap 6. N-({1-[(4-Benzyloxycarbonyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-fluorpiperidine-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide
De titelverbinding werd uit 1-isopropyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazool-2-on en tert-butyl({1-[(4-benzyloxycar- 35 bonyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-fluorpiperidine-4-ylJmethyl)carbamaat (stap 5 volgens voorbeeld 15) bereid -¾ Ü 2 9 * 50 125 volgens de werkwijze die bij stap 6 volgens voorbeeld 1 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 567 (M+H)\ *H NMR (CDCI3) δ 9,08 (1H, br t, 0= 6,0 Hz), 8,25 (1H, m), 5 7,46-7,06 (8H, m), 5,16 (2H, s), 4,71 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,80 (2H, m) , 3,54 (2H, dd, J= J= 20,9 Hz en 6,0 Hz), 3,46 (2H, m) , 2, 65-2,36 (4H, m) , 2,53 (2H, br s) , 2,08 (2H, m) , 1,88-1,44 (6H, m) en 1,56 (6H, d, J= 7,0 Hz).
10 Stap 7, N-({1-[(4-Oxycarbonyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)-methyl]-4-fluorpiperidine-4-yl}methyl)-3-isopropyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carbonamide
De titelverbinding werd uit N-({1-[ (4-benzyloxy-carbonyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]-4-fluorpiperi-15 dine-4-ylJmethyl)-3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benz- imidazool-l-carbonamide (stap 6 volgens voorbeeld 15) bereid volgens de werkwijze die bij stap 3 volgens voorbeeld 1 is beschreven.
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+.
20 1H NMR (CD3OD) 6: 7,93 (1H, m) , 7,12 (1H, m) , 7,02 (1H, m), 6,93 (1H, m), 4,49 (1H, septet, J= 7,0 Hz), 3,65-3,36 (6H, m), 3,15-2,82 (4H, m), 2,80 (2H, br s), 1,98-1,70 (6H, m), 1,35 (6H, d, J= 7,0 Hz) en 1,34 (2H, m) . De signalen die met het amide en het carbonzuur overeenkomen, werden niet 25 waargenomen.
Alle publicaties, waaronder, maar niet uitsluitend, verleende octrooien, octrooiaanvragen en artikelen in tijdschriften, die in deze aanvrage worden geciteerd, wor-30 den door verwijzing in hun geheel in dit document opgenomen .
Hoewel de uitvinding hierboven is beschreven met een verwijzing naar de beschreven uitvoeringsvormen, zien deskundigen gemakkelijk in dat de kenmerkende gedetailleerd 35 beschreven experimenten louter illustratief voor de uitvinding zijn. Het spreekt vanzelf dat verscheidene modificaties kunnen worden aangebracht zonder dat aan de geest 102 92 50 126 ! van de uitvinding afbreuk wordt gedaan. Derhalve wordt de uitvinding uitsluitend door middel van de onderstaande conclusies beperkt.
102925°

Claims (12)

1. Verbinding met de formule:
2. Verbinding of farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan volgens conclusie 1, waarin
35 R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hy-droxylgroep is; 1 0 29 25 0 V R3 een carboxylgroep of een tetrazolylgroep is; A een alkyleengroep met 1 tot 2 koolstof atomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar 5 uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstof atomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstof atomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen 10 waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 3- tot 6-ledige ring, die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; en m het gehele getal 2 is.
3. Verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout of solvaat daarvan volgens conclusie 1, waarin R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; R3 een carboxylgroep of een tetrazolylgroep is; 20. een alkyleengroep met 1 tot 2 koolstofatomen is, welke alkyleengroep gesubstitueerd is met 2 geminale substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 kool-25 stofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij de geminale substituenten met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 3- tot 6-ledige ring, die eventueel ten minste één heteroatoom ge-30 kozen uit N, O en S bevat; en m het gehele getal 2 is.
4. Verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout of solvaat daarvan volgens conclusie 1, waarin 35 R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom is; R3 een carboxylgroep of tetrazolylgroep is; -— * A
4 t
5 R2 een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een halo- geenatoom is; R6 een waterstofatoom of een beschermende groep voor een aminogroep is; Y een alkoxygroep met 1 tot 4 koolstof atomen, een di-10 alkylaminogroep met 2 tot 8 koolstof atomen, een imidazo-lylgroep, een ftalimidylgroep, een succinimidylgroep of een sulfonylgroep is; en m 1 of 2 is.
5. Verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout 10 of solvaat daarvan volgens conclusie 4, waarin R1 een isopropylgroep is; R2 een waterstofatoom, een fluoratoom of een hydroxyl-groep is; R3 een carboxylgroep is;
15 A ^ of | is; en Sx 20 m het gehele getal 2 is.
5 V^| °f iS’ ^ m het gehele getal 2 Is.
5. R2 Q^=S Cv*1 R1
6. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit: 25 4 —{[4 —({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool- 1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl]methyl}tetra-hydro-2H-pyran-4-carbonzuur; 1- { [4- ({I (3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-yl] methyl}cyclo-30 hexaancarbonzuur; l-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-yl)carbonyl]amino Jmethyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-pentaancarbonzuur; 1—i[4—({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-35 1-yl)carbonyl]amino Jmethyl)piperidine-l-yl]methyl}cyclo-propaancarbonzuur; 1—{[4-hydroxy-4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-1-yl]methyl}cyclohexaancarbonzuur ; l-{[4-({[(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-5 1-yl)carbonyl]amino}methyl)piperidine-l-y1]methyl}cyclo- butaancarbonzuur; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
7. Farmaceutisch preparaat dat de verbinding of het 10 farmaceutisch aanvaardbare zout of solvaat daarvan volgens een der conclusies 1 tot 6 en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, dat 15 verder nog een ander farmacologisch werkzaam middel bevat.
9. Gebruik van de verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout of solvaat daarvan volgens een der conclusies 1 tot 6 voor de bereiding van een geneesmiddel voor 20 de behandeling van een aandoening waarvoor een 5-HT4-agonist wordt geïndiceerd.
10. Gebruik van de verbinding of het farmaceutisch aanvaardbare zout of solvaat daarvan volgens een der con- 25 clusies 1 tot 6 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van gastro-esofageale refluxziekte, gastrointestinale ziekte, stoornis van de gastrische moti-liteit, non-ulcer dyspepsia, functionele dyspepsie, prik-kelbare-darmsyndroom (IBS), constipatie, dyspepsie, oeso-30 fagitis, gastro-oesofageale ziekte, misselijkheid, ziekte aan het centraal zenuwstelsel, de ziekte van Alzheimer, cognitieve aandoening, emesis, migraine, neurologische ziekte, pijn, cardiovasculaire ziekten, hartinsufficiën-tie, hart-aritmie, diabetes of apneusyndroom. 35 !
10 K (l) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin: 15. een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstof atomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstof atomen, een hydroxyalkylgroep 20 met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden onder vorming van een 3- tot 6-ledige ring, die eventueel 25 ten minste één heteroatoom gekozen uit N, 0 en S bevat; R1 een isopropylgroep of een cyclopentylgroep is; R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een hy-droxylgroep is; R3 een carboxylgroep, een tetrazolylgroep, een 5-oxo- 30 1,2,4-oxadiazool-3-ylgroep of een 5-oxo-l,2,4-thiadiazool- 3-ylgroep is; en m het gehele getal 1 of 2 is.
11. Verbinding met de formule: * (X') R6 ^ of een zout daarvan, waarin:
12. Verbinding met de formule: 20 of een zout daarvan, waarin: A een alkyleengroep met 1 tot 4 koolstof atomen is, welke alkyleengroep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 1 tot 4 substituenten die onafhankelijk van elkaar uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkyl-25 groep met 1 tot 4 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen en een alkoxyalkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen worden gekozen, waarbij elke 2 substituenten die geen halogeen zijn, met de koolstofatomen waaraan zij zijn gebonden, tezamen genomen kunnen worden 30 onder vorming van eén 3- tot 6-ledige ring, die eventueel ten minste één heteroatoom gekozen uit N, O en S bevat; R2 een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een halogeenatoom is; ί . R een hydroxylgroep of een beschermende groep voor een 35 carboxylgroep is; R6 een waterstofatoom of een beschermende groep voor een aminogroep is; en m 1 of 2 is. -0-0-0- 1 0 29 25 0
NL1029250A 2004-06-15 2005-06-14 Benzimidazoloncarbonzuurderivaten. NL1029250C2 (nl)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004177488 2004-06-15
JP2004177488A JP4129445B2 (ja) 2004-06-15 2004-06-15 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
US60700804P 2004-09-02 2004-09-02
US60703504P 2004-09-02 2004-09-02
US60704804P 2004-09-02 2004-09-02
US60703504 2004-09-02
US60704804 2004-09-02
US60700804 2004-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029250A1 NL1029250A1 (nl) 2005-12-19
NL1029250C2 true NL1029250C2 (nl) 2006-06-27

Family

ID=35414645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029250A NL1029250C2 (nl) 2004-06-15 2005-06-14 Benzimidazoloncarbonzuurderivaten.

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7705020B2 (nl)
EP (1) EP1758891A2 (nl)
KR (1) KR100875558B1 (nl)
AR (1) AR049353A1 (nl)
AU (1) AU2005254800B2 (nl)
BR (1) BRPI0512046A (nl)
CA (1) CA2569654C (nl)
CR (1) CR8756A (nl)
EA (3) EA200801608A1 (nl)
EC (1) ECSP067079A (nl)
GE (1) GEP20094638B (nl)
GT (1) GT200500156A (nl)
IL (1) IL179612A (nl)
MA (1) MA28667B1 (nl)
MX (1) MXPA06014486A (nl)
NL (1) NL1029250C2 (nl)
NO (1) NO20065160L (nl)
PA (1) PA8636901A1 (nl)
PE (1) PE20060298A1 (nl)
SV (1) SV2008002145A (nl)
TW (1) TWI298635B (nl)
UY (1) UY28961A1 (nl)
WO (1) WO2005123718A2 (nl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2200184T7 (es) 1996-07-24 2015-02-10 Warner-Lambert Company Llc Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor
PL1664036T3 (pl) * 2003-09-03 2012-04-30 Pfizer Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4
CA2569654C (en) * 2004-06-15 2010-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
ATE431824T1 (de) * 2004-11-05 2009-06-15 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
DE602005021696D1 (de) * 2004-12-22 2010-07-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
EA012615B1 (ru) * 2005-02-22 2009-10-30 Пфайзер Инк. Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора
MX2007010769A (es) * 2005-03-02 2008-03-07 Theravance Inc Compuestos de quinolina como agonistas de receptor 5-ht4.
US8138177B2 (en) 2005-03-15 2012-03-20 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives as CB2 receptor ligands
EP1896414A4 (en) * 2005-06-23 2009-09-09 Merck & Co Inc 3-FLUOR-PIPERIDINE T-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS
US8501773B2 (en) * 2005-06-29 2013-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoro-piperidine T-type calcium channel antagonists
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
KR20180027615A (ko) * 2006-01-24 2018-03-14 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 바이-사이클릭 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 바이-사이클릭 화합물의 안정화 방법
CA2663189A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Benzimidazolone derivatives
AU2007317561A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
MX343165B (es) 2010-02-12 2016-10-26 Raqualia Pharma Inc Agonistas del receptor 5-ht4 para el tratamiento de demencia.
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
MA20150428A1 (fr) 2012-05-03 2015-11-30 Novartis Ag Sel de l-malate de dérivés de 2,7-diaza-spiro[4.5]déc-7-yle et ses formes cristallines à titre d'agonistes des récepteurs de ghreline

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3945953A (en) * 1972-04-21 1976-03-23 Ciba-Geigy Corporation ω,ω'-Bis-[4-amino-3-aminomethyl-piperidyl-(1)]-alkanes, process for their manufacture and their use
CH566987A5 (nl) 1972-04-21 1975-09-30 Ciba Geigy Ag
JPS5965073A (ja) 1982-10-05 1984-04-13 Kowa Co インド−ル誘導体
DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5193547A (en) * 1984-07-16 1993-03-16 Evans Ii George D Universal connector means for transducer/monitor systems
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5223511A (en) * 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
US5552408A (en) * 1987-09-23 1996-09-03 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
JP2643274B2 (ja) 1988-04-08 1997-08-20 三菱化学株式会社 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
GB8829079D0 (en) 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991000858A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9009389D0 (en) 1990-04-26 1990-06-20 Smith Kline French Lab Treatment
GB9020927D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
AU1161292A (en) 1991-01-09 1992-08-17 Smithkline Beecham Plc Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5196547A (en) 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5260303A (en) 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5955470A (en) * 1991-06-11 1999-09-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
EP0522914A1 (fr) 1991-06-27 1993-01-13 Synthelabo Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
GB9121170D0 (en) 1991-10-05 1991-11-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9121835D0 (en) 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9204565D0 (en) * 1992-03-03 1992-04-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5521193A (en) * 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5300512A (en) * 1992-06-24 1994-04-05 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
FR2694292B1 (fr) 1992-07-29 1994-10-21 Esteve Labor Dr Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament.
MX9305947A (es) 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
GB9221468D0 (en) 1992-10-13 1992-11-25 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
NZ257545A (en) 1992-11-05 1997-01-29 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions
TW251287B (nl) 1993-04-30 1995-07-11 Nissei Co Ltd
GB9312348D0 (en) 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996005166A1 (fr) 1994-08-11 1996-02-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'amine substitue et composition medicamenteuse le contenant
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
PL186204B1 (pl) 1995-11-09 2003-11-28 Sanofi Synthelabo Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H
US5968965A (en) * 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0944387A1 (en) 1996-01-30 1999-09-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
JPH10203987A (ja) 1997-01-28 1998-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
FR2762316B1 (fr) 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2303438A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
US6069152A (en) * 1997-10-07 2000-05-30 Eli Lilly And Company 5-HT4 agonists and antagonists
WO1999050264A1 (fr) 1998-03-30 1999-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de quinazoline
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
MXPA00009569A (es) 1998-03-31 2002-08-06 Acadia Pharm Inc Compuestos con actividad en receptores muscarinicos.
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6310059B1 (en) * 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6492375B2 (en) * 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
AU1707700A (en) * 1998-10-29 2000-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
US6420410B1 (en) * 1998-11-24 2002-07-16 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to N,N′-substituted benzimidazol-2-ones
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
AU6936500A (en) 1999-08-24 2001-03-19 Regents Of The University Of California, The Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
MXPA02006137A (es) 1999-12-20 2002-12-05 Neuromed Tech Inc Bloqueadores del canal de calcio parcialmente saturados.
FR2805815B1 (fr) 2000-03-01 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de polyfluoroalkylimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100358892C (zh) * 2000-08-31 2008-01-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 7-氧代吡啶并嘧啶
US20020128232A1 (en) * 2000-10-12 2002-09-12 Henderson Scott A. Heterocyclic angiogenesis inhibitors
NZ526336A (en) 2000-12-07 2004-11-26 Cv Therapeutics Inc Substituted 1, 3,5-triazines and pyrimidines as ABCA-1 elevating compounds against coronary artery disease or atherosclerosis
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
WO2002053568A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques
US6624162B2 (en) * 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
MXPA03000145A (es) * 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
BR0314584A (pt) * 2002-09-20 2005-08-09 Pfizer Compostos piperidinil-imidazopiridina n-substituìda como moduladores e receptores 5-ht4
DOP2003000703A (es) * 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
ITMI20030287A1 (it) * 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ES2427166T3 (es) 2003-06-23 2013-10-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso
PL1664036T3 (pl) 2003-09-03 2012-04-30 Pfizer Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4
CA2569654C (en) * 2004-06-15 2010-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PA8636901A1 (es) 2006-08-03
NO20065160L (no) 2006-12-11
BRPI0512046A (pt) 2008-02-06
GT200500156A (es) 2006-01-10
MXPA06014486A (es) 2007-03-01
KR20070023736A (ko) 2007-02-28
EA200801607A1 (ru) 2008-10-30
EP1758891A2 (en) 2007-03-07
UY28961A1 (es) 2006-01-31
US20080108660A1 (en) 2008-05-08
CR8756A (es) 2006-12-13
AU2005254800A1 (en) 2005-12-29
IL179612A (en) 2012-06-28
WO2005123718A2 (en) 2005-12-29
ECSP067079A (es) 2007-01-26
CA2569654C (en) 2010-12-21
US20050277671A1 (en) 2005-12-15
EA010891B9 (ru) 2012-08-30
NL1029250A1 (nl) 2005-12-19
TWI298635B (en) 2008-07-11
AR049353A1 (es) 2006-07-19
AU2005254800B2 (en) 2010-12-09
CA2569654A1 (en) 2005-12-29
US7595329B2 (en) 2009-09-29
US20050277673A1 (en) 2005-12-15
GEP20094638B (en) 2009-03-10
KR100875558B1 (ko) 2008-12-23
SV2008002145A (es) 2008-04-03
IL179612A0 (en) 2007-05-15
PE20060298A1 (es) 2006-04-13
EA010891B1 (ru) 2008-12-30
EA200801608A1 (ru) 2008-10-30
EA200602122A1 (ru) 2007-04-27
TW200603796A (en) 2006-02-01
MA28667B1 (fr) 2007-06-01
US7705020B2 (en) 2010-04-27
WO2005123718A3 (en) 2006-05-04
HK1104031A1 (en) 2008-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1029250C2 (nl) Benzimidazoloncarbonzuurderivaten.
NL1031218C2 (nl) Oxyindoolderivaten.
CA2615611C (en) Indazole derivatives
EP1856114B1 (en) Benzisoxazole derivatives
US7737163B2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP4129445B2 (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
JP2008509088A (ja) ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
HK1104031B (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
UA82297C2 (en) Benzimidazolone carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060223

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20140101