CN107098886B - 含有哌嗪酮的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类新的含有哌嗪酮的喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮类PARP‑1/2抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明涉及通式I所示的含有哌嗪酮的喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮类衍生物及其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗与PARP‑1/2相关的疾病药物中的用途。

Description

含有哌嗪酮的喹唑啉酮类PARP-1/2抑制剂及其制备方法、药 物组合物和用途

技术领域

本发明涉及一类新的含有哌嗪酮的喹唑啉-2,4-二酮类PARP-1/2抑制剂，生理上可接受的盐，及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物作为药物，尤其是作为抗肿瘤药物或作为肿瘤药物增敏剂与抗肿瘤药物联合应用。

背景技术

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(Poly ADP Ribose Polymerase，PARP)利用二磷酸腺苷核糖(ADP-ribose)，以NAD⁺为底物，对靶标蛋白进行翻译后修饰——聚ADP核糖基化，进而调控细胞的生理功能[Bürkle,FEBS Journal 2005,272,4576-4589]。PARP家族共包含17个成员，其中对PARP-1的研究最为广泛。在细胞内，PARP-1通过碱基切除的方式修复DNA断链，在调节DNA的损伤修复中扮演重要角色。由于大多数化疗药物通过直接或间接地损伤DNA链起到杀伤肿瘤细胞的效果，抑制PARP-1的活性能有效阻滞损伤DNA的修复，从而与化疗药物产生协同抗肿瘤作用。PARP-1抑制剂对存在乳腺癌易感基因(BRCA-1、BRCA-2)突变和异常拷贝的肿瘤细胞更为敏感，可单独用于BRCA突变肿瘤的治疗[Bryant,H.E.etal.Nature 2005,434,913-7].

在PARP家族中，PARP-2和PARP-1的同源性最高[Kutuzov,M.M.et al.MolecularBiology 48,485-495]。在生物学功能上，它和PARP-1既有相似之处，又有不同。和PARP-1一样，PARP-2也可以被损伤的DNA激活[Ame,J.C.et al.J Biol Chem 1999,274,17860-8]。通过对PARP-2基因敲除模型的观察，人们发现小鼠对电离辐射、甲基化试剂的敏感性升高，基因组的不稳定性增加。另外，PARP-2还具有独特的生理功能。对PARP-2基因进行下调，会阻止心肌细胞肥大[Geng,B.et al.Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 430,944-950]。在结肠炎小鼠模型中，对PARP-2基因进行敲除会改善炎症状况，并促进结肠功能的恢复[Popoff,I.et.al.Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2002,303,1145-1154]。

目前处于临床试验阶段的PARP抑制剂有多种。其中Abbott公司开发的ABT-888在治疗多种肿瘤方面处于II/III期临床阶段；辉瑞公司开发的AG-014699在治疗乳腺癌、卵巢癌等方面目前正处于II/III期临床阶段；默克公司开发的MK-4827在用于治疗实体瘤方面目前也处于I/III期临床阶段(Anwar M,Aslam HM,Anwar S.PARP inhibitors.HereditaryCancer in Clinical Practice,2015,13(1):1-4；Lupo B,Trusolino L.Inhibition ofpoly(ADP-ribosyl)ation in cancer:Old and new paradigms revisited.Biochimicaet Biophysica Acta(BBA)-Reviews on Cancer,2014,1846(1):201-215)。2014年12月19日，由阿斯利康制药公司开发的抑制剂——Olaparib(AZD-2281，商品名Lynparza)获美国FDA批准上市，成为第一个以PARP为靶标、用于癌症(BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌)治疗的小分子药物。

到目前为止，进入临床研究阶段的PARP抑制剂对PARP1和PARP2均有较强的抑制活性，且抑制活性相当。由于PARP1和PARP2在生理病理功能上，既有协同作用，又有差异性。因此，对PARP1或对PARP2具有一定选择性的抑制剂，在治疗与PARP相关的疾病中，会曾现不同的临床效果，如药效学和毒副作用的差异性。

本专利设计合成了新结构的含有哌嗪酮的喹唑啉二酮类PARP-1/2抑制剂，并且对PARP-2具有一定的选择性，旨在为治疗与PARP-1/2相关的疾病提供全新的物质基础。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供式I所示的含有哌嗪酮的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮类衍生物和生理上可接受的盐、其制备方法、药物组合物、及其在制备PARP-1/2抑制剂及其潜在的药物中的用途、在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物增敏剂中的用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的含有哌嗪酮的喹唑啉二酮衍生物或生理上可接受的盐：

在式I中，

R₁、R₂、R₃和R₄独立选自如下原子或基团或结构片断，包括

(1)H、F、Cl、Br、CN、NO₂、CONRh₁Ri₁、COORh₂、SO₂Rh₃、SO₂NRh₄Ri₂，其中所述的Rh₁、Ri₁、Rh₂、Rh₃、Rh₄、Ri₂独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；

(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、NO₂、CONRh₁Ri₁、COORh₂、SO₂Rh₃、SO₂NRh₄Ri₂，其中所述的Rh₁、Ri₁、Rh₂、Rh₃、Rh₄、Ri₂独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；

(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF₃、CH₂CF₃、CHF₂、F、Cl、Br、CN、CONRh₁Ri₁、COORh₂、SO₂Rh₃、SO₂NRh₄Ri₂、ORh₅、SRh₆、NRh₇Ri₃、NRh₈CORi₄、NRh₉COORi₅，其中所述的Rh₁、Ri₁、Rh₂、Rh₃、Rh₄、Ri₂、Rh₅、Rh₆、Rh₇、Ri₃、Rh₈、Ri₄、Rh₉、Ri₅独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-6元环的氧杂环烷基和3-6元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；

(4)ORj₁、NRj₂Rk₁、SRj₃、NRj₄CORk₂、NRj₅COORk₃、NRj₆SO₂Rk₄,其中所述的Rj₁、Rj₂、Rk₁、Rj₃、Rj₄、Rk₂、Rj₅、Rk₃、Rj₆、Rk₄独立地选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丙亚甲基，环丁基，CF₃，CH₂CF₃，CHF₂；

R₅独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO₂、ORx₁、SRx₂、NRx3Ry1、COORx₄、CONRx₅Ry₂、NRx₆COORy₃、SO₂NRx₇Ry₄、NRx₈CORy₅、(CH₂)n₁ORx₉、(CH₂)n₂NRx₁₀Ry₆、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rx₁、Rx₂、Rx₃、Ry₁、Rx₄、Rx₅、Ry₂、Rx₆、Ry₃、Rx₇、Ry₄、Rx₈、Ry₅、Rx₉、Rx₁₀、Ry₆独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述卤素包括F、Cl、Br、I；n₁和n₂独立地选自1、2、3；

R₆选自如下原子或基团或结构片断：

(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；

(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

在通式I中，所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。

根据本发明通式I，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IA)所示的化合物：

在式(IA)中，

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自如下原子或基团或结构片断，包括H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF₂、CONH₂、OH、OCH₃、OC₂H₅、亚甲二氧基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHCOCH₃；

R₅独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO₂、ORx₁、SRx₂、NRx3Ry1、COORx₄、CONRx₅Ry₂、NRx₆COORy₃、SO₂NRx₇Ry₄、NRx₈CORy₅、CH₂ORx₉、CH₂NRx₁₀Ry₆、C1-C3直链或支链烷基、卤素取代的C1-C3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rx₁、Rx₂、Rx₃、Ry₁、Rx₄、Rx₅、Ry₂、Rx₆、Ry₃、Rx₇、Ry₄、Rx₈、Ry₅、Rx₉、Rx₁₀、Ry₆独立地选自H、甲基、乙基、丙基、CF₃、CH₂CF₃、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；所述卤素包括F、Cl、Br、I。

R₆选自如下原子或基团或结构片断：

(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；

(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

在通式IA中，所述的R′₁、R′₂、R′₃、R′₄独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。

根据本发明通式IA，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1所示的化合物：

在式IA-1中，

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自如下原子或基团或结构片断，包括

H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF₂、CONH₂、OH、OCH₃、OC₂H₅、亚甲二氧基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHCOCH₃；

R′₅独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF₂、CONH₂、OH、OCH₃、OC₂H₅、亚甲二氧基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHCOCH₃；

R₆选自如下原子或基团或结构片断：

(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；

(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

在通式IA-1中，所述的R′₁、R′₂、R′₃、R′₄、R′₅独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。

根据本发明通式IA-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a所示的化合物：

在式IA-1a中，

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自如下原子或基团或结构片断，包括H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF₂、CONH₂、OH、OCH₃、OC₂H₅、亚甲二氧基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHCOCH₃；

R₆选自如下原子或基团或结构片断：

(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；

(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

在通式IA-1a中，所述的R′₁、R′₂、R′₃、R′₄独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。

根据本发明通式IA-1a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a-1所示的化合物：

在式IA-1a-1中，

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自如下原子或基团或结构片断，包括H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、CHF₂、CONH₂、OH、OCH₃、OC₂H₅、亚甲二氧基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、NHCOCH₃；

R′₆选自如下原子或基团或结构片断：

(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基、环己基、Ar，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基，其中所述的Ar独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO₂、CN、亚甲二氧基、ORa′₁、SRa′₂、NRa′₃Rb′₁、COORa′₄、CONRa′₅Rb′₂、NRa′₆COORb′₃、SO₂NRa′₇Rb′₄、NRa′₈CORb′₅、(CH₂)nNRa′₉Rb′₆、(CH₂)nORa′₁₀，其中所述的Ra′₁、Ra′₂、Ra′₃、Rb′₁、Ra′₄、Ra′₅、Rb′₂、Ra′₆、Rb′₃、Ra′₇、Rb′₄、Ra′₈、Rb′₅、Ra′₉、Rb′₆、Ra′₁₀独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；

(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORc₁、SRc₂、NRc₃Rd₁、COORc₄、CONRc₅Rd₂、NRc₆COORd₃、SO₂NRc₇Rd₄、NRc₈CORd₅、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、氧杂环丁基、环戊基，其中所述的Rc₁、Rc₂、Rc₃、Rd₁、Rc4、Rc₅、Rd₂、Rc₆、Rd₃、Rc₇、Rd₄、Rc₈、Rd₅独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；

在通式IA-1a-1中，所述的R′₁、R′₂、R′₃、R′₄独立地优选自H、F、Cl、Br、CN。

为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：

1)1-(3-(3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

2)1-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

3)1-(3-(4-乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

4)1-(3-(4-丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

5)1-(3-(4-异丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

6)1-(3-(4-戊烷-3’-基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

7)1-(3-(4-环丙亚甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

8)1-(3-(4-三氟乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

9)1-(3-(4-烯丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

10)1-(3-(4-(异戊-2-烯)基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

11)1-(3-(4-二甲胺基乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

12)1-(3-(4-甲氧基乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

13)1-(3-(4-二甲胺基甲酰基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

14)1-(3-(4-甲氧羰酰基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

15)1-(3-(4-环己基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

16)1-(3-(4-异丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

17)1-(3-(4-环戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

18)1-(3-(4-新戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

19)1-(3-(4-环戊基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

20)1-(3-(4-仲丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

21)1-(3-(4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

22)1-(3-(4-环己基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

23)1-(3-(4-(1-环戊基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

24)1-(3-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

25)1-(3-(4-(2-丙炔-1-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

26)1-(3-(4-丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

27)1-(3-(4-异戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

28)1-(3-(4-(2-甲基丁基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

29)1-(3-(4-正戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

30)1-(3-(4-(2-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

31)1-(3-(4-(3-羟基丙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

32)1-(3-(4-苄基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

33)1-(3-(4-苯基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

34)1-(3-(4-吡啶基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法，采用的技术方案包括以下步骤：R₁-R₄取代的不同喹唑啉二酮与包含R₅取代的3-甲氧羰基溴苄在HMDS的作用下分别发生选择性的烷基化反应，经水解后，包含R₁-R₅取代的不同的3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸再与包含R₆的哌啶酮衍生物进行缩合，得到1-苄基喹唑啉二酮类化合物。其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆的定义与本发明第一方面所述化合物的定义相同。

试剂及反应条件:(a)脲,140℃,6h；(b)i)六甲基二硅基氨基锂(HMDS)，浓硫酸,甲苯,回流,2h,ii)取代的5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯,145℃,3h,iii)甲醇,己烷,70℃,30min；(c)LiOH,MeOH,H₂O,THF,55℃,2h；(d)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),1-羟基苯并三唑(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺),overnight(过夜)；

其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆的定义与本发明第一方面所述化合物的定义相同。

另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸的盐，如下列无机酸或有机酸的盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。

本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为本发明技术方案第一方面所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。

该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.1-1000mg/Kg体重，优选为1-500mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述的化合物及其药用盐在制备PARP-1和/或PARP-2抑制剂中的应用、在制备预防和\或治疗与PARP-1和/或PARP-2有关的疾病的药物中的应用、在制备抗肿瘤药物中的应用、在制备与肿瘤有关的疾病的药物中的应用，其中，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、神经胶质瘤。

有益技术效果：

该专利申请喹唑啉酮PARP1/2抑制剂具有非常强的抑制活性，对PARP1/2抑制活性达到10^-8至10^-10M水平。与PARP1抑制活性相比，本专利化合物对PARP2具有一定的选择性。本专利申请化合物在低剂量时，呈现非常强的体内抗肿瘤活性。

具体实施方式

以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR的测定是用Varian mercury 300或者Varian mercury 400，测定溶剂为CDCl₃、DMSO-d₆、acetone-d₆、CD₃OD，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。硅胶柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。

缩写列表：

TLC:薄层色谱；

CDCl₃：氘代氯仿；DIEA：二异丙基乙胺；TFA：三氟乙酸；TEA：三乙胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯min：分钟；r.t.室温；DCM：二氯甲烷；h：小时；Et₃N：三乙胺

EDC或EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐

NBS：N-溴代丁二酰亚胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶

AIBN：偶氮二异丁腈；Boc：特丁氧羰基

HMDS：六甲基二硅基氨基锂

HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯

HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

HOBt：1-羟基苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；

Et₃N：三乙胺；HOBt：1-羟基苯并三唑；NaH：氢化钠；

CCl₄：四氯化碳；DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜；acetone-d₆：氘代丙酮

CD₃OD：氘代甲醇；TMS：四甲基硅

中间体的制备：

(一)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备

a)2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯

将2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(6.72g,40mmol)加入反应瓶中，加入CCl₄(100mL)，加入NBS(7.47g,42mmol)，加入AIBN(1.29g,8mmol)，加入乙腈(20mL)，加热回流反应，1.5h后停止反应，加入DCM(100mL)，用饱和NaCl(50mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(EA:P＝1:150)，得到白色固体6.4g，产率65％。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.96-7.99(1H,m),7.53-7.58(1H,m),7.10-7.17(1H,m),4.48(2H,s),3.94(3H,s).

b)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯

将喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2g,12.3mmol)加入反应瓶中，加入甲苯(40mL)，加入HMDS(10.4mL,61.6mmol)，浓硫酸(20滴)，加热回流反应，5h后反应液澄清，浓缩，向反应残渣中加入2-氟-5-溴甲基苯甲酸甲酯，加热至140℃反应，4h后停止反应，降温至100℃，加入二氧六环(15mL)，甲醇(10mL)，70℃下搅拌30min，降温至0℃,抽滤，得到白色固体3.3g，产率81.8％。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):11.47(brs,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝4.5Hz,1H),7.66(t,J＝5.7Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.23-7.34(m,3H),5.34(s,2H),3.83(s,3H)；m.p.212-214℃.

(二)5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸的制备

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(2g,6.1mmol)加入甲醇(30mL)，THF(15mL)，将(421mg,18.3mmol)氢氧化锂溶于(15mL)水中加入反应瓶中，升温至50℃反应，30min后停止反应，浓缩，水层用稀HCl溶液调pH值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体1.4g，产率73.2％。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):13.31(s,1H),11.76(s,1H),8.02(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.66(t,J＝5.7Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.23-7.31(m,3H),5.33(s,2H).m.p.>250℃

(三)N-Boc-3-氧代哌嗪的制备

将哌嗪-2-酮(2g,20mmol)加入DCM(30mL)中，氩气保护下，加入Et₃N(3.46mL,24mmol)，降温至0℃左右将BOC酸酐(4.79g,22mmol)一次性加入反应瓶中后升至室温反应，3h后停止反应，加入DCM(100mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用DCM和石油醚重结晶，得到白色固体2.8g，产率70％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):6.80(brs,1H),4.08(s,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.37(s,2H),1.47(s,9H)

(四)N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪的制备

将哌嗪2-酮(1g,10mmol)，加入乙酸乙酯(40mL)，水(20mL)中，室温搅拌下加入K₂CO₃(6.9g,50mmol)，将苄氧羰酰氯(2.1mL,15mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，次日停止反应，分层，有机层用饱和NaCl溶液20mL×2洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝75:1)得到白色固体1.4g，产率59.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.32-7.40(m,5H),6.94(brs,1H),5.16(s,2H),4.16(s,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,2H),3.40(brs,2H)

实施例1

1-(3-(3-氧代哌嗪-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(150mg,0.48mmol)、HATU(366mg,0.96mmol)、HOBt(130mg,0.96mmol)和DIEA(125mg,0.96mmol)加入反应瓶中，加入约3mL无水DMF，室温下搅拌15min，随后滴加哌嗪-2-酮(73mg,0.72mmol)的DMF溶液到反应液中，室温下搅拌过夜，减压蒸除溶剂，加入DCM(20mL)，饱和NaHCO₃洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，柱层析，得40mg固体，产率21.1％。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.82(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝6.3Hz,1H),7.65-7.59(1H,m),7.38(2H,m),7.30-7.26(1H,m),7.15-7.07(2H,m),6.37(1H,m),5.32(2H,s),4.41(1H,s),4.02(2H,m),3.52(2H,m),3.39(1H,m).

实施例2

1-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)叔丁基4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-Boc-3-氧代哌嗪(350mg,1.75mmol)加入三颈瓶中，加入约10mL无水DMF，氮气保护下，加入NaH(90mg,2.25mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入碘甲烷，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物274mg，产率73.2％。

b)1-甲基哌嗪-2-酮

将叔丁基4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(274mg,1.28mmol)加入反应瓶中，加入约33％的HBr的醋酸溶液，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，用DIEA调碱性，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(100mg,0.32mol)、EDC(123mg,0.64mmol)、HOBt(86mg,0.64mmol)和DIEA(125mg,0.96mmol)加入反应瓶中，加入约3mL无水DMF，室温下搅拌15min，随后滴加1-甲基哌嗪-2-酮(225mg,1.97mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100mL水中，用100mL DCM萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，柱层析，得目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):(400MHz,CDCl₃)9.08(s,0.4H),8.96(s,0.6H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.23-7.27(m,1H),7.08-7.11(m,2H),5.32(s,2H),4.39(s,1H),4.00(brs,2H),3.56(brs,1H),3.42-3.48(m,1H),3.35(brs,1H),3.01(s,3H).

实施例3

1-(3-(4-乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)叔丁基4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-Boc-3-氧代哌嗪(1g,5mmol)加入三颈瓶中，加入无水DMF(25ml)，氩气保护下，加入NaH(300mg,7.5mmol)，25℃搅拌60min后，逐滴加入溴乙烷(0.45mL,6mmol)，室温反应过夜。次日停止反应，加水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl(25mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝100:1)，得油状物900mg，产率78.9％。

a)1-乙基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐

将叔丁基4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(880mg,3.86mmol)加入反应瓶中，加入DCM(25mL)，室温搅拌下加入TFA(2.85mL,38.6mmol)，加毕，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩至干，直接投入下一步。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:9.40(brs,2H),3.69(s,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),3.38(t,J＝5.2Hz,2H),3.34(q,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H).

b)1-(3-(4-乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(700mg,2.23mmol)加入反应瓶中，加入DMF(20mL)，EDC(856mg,4.46mmol)，HOBt(602mg,4.46mmol)，DIEA(1.90mL,6.7mmol)以及化合物1-乙基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐，(810mg,3.35mmol)室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用DCM:MeOH＝10:1的混合液(80mL×2)，合并有机层用饱和NaCl溶液(50mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体800mg，产率84.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.03(s,0.4H),8.90(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.28(m,1H),7.08-7.12(m,2H),5.32(s,2H),4.38(s,1H),3.99(brs,2H),3.54-3.58(m,1H),3.42-3.52(m,3H),3.32-3.38(m,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例4

1-(3-(4-丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)叔丁基4-丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-Boc-3-氧代哌嗪(1g,5mmol)加入三颈瓶中，加入约无水DMF(25ml)，氩气保护下，加入NaH(300mg,7.5mmol)，25℃搅拌60min后，逐滴加入溴代正丙烷(0.55mL,6mmol)，室温反应过夜。次日停止反应，加水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl(25mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝100:1)，得油状物900mg，产率74.9％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):4.06(s,2H),3.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.32-3.39(m,4H),1.56-1.62(m,2H),1.47(s,9H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)

b)1-丙基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐

将叔丁基4-丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(800mg,3.30mmol)加入反应瓶中，加入DCM(25mL)，室温搅拌下加入TFA(2.44mL,33.0mmol)，加毕，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩至干，直接投入下一步。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.40(brs,2H),3.70(s,2H),3.46(t,J＝5.2Hz,2H),3.35-3.42(m,2H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),1.45-1.52(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).

c)1-(3-(4-丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(700mg,2.23mmol)加入反应瓶中，加入DMF(20mL)，EDC(856mg,4.46mmol)，HOBt(602mg,4.46mmol)，DIEA(1.90mL,6.7mmol)以及化合物1-正丙基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐，(742mg,2.90mmol)室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用DCM:MeOH＝10:1的混合液(80mL×2)，合并有机层用饱和NaCl溶液(50mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体830mg，产率84.9％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.11(brs,0.4H),8.97(brs,0.6H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.39(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.08-7.11(m,2H),5.32(s,2H),4.38(s,1H),4.00(brs,2H),3.54(brs,1H),3.33-3.44(m,4H),1.58-1.61(m,2H),0.92J＝6.8Hz,3H).实施例5

1-(3-(4-异丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(400mg,1.71mmol)加入三颈瓶中，加入约10mL无水DMF，氮气保护下，加入NaH(102mg,2.56mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入溴代异丙烷，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物263mg，产率55.7％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.34(s,1H),4.84-4.97(m,1H),4.15(s,2H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.26(brs,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H),

b)1-异丙基哌嗪-2-酮

将苄基4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(263mg,0.95mmol)加入反应瓶中，加入约33％的HBr的醋酸溶液，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，使用TEA调碱性，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-异丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mol)、EDC(146mg,0.76mmol)、HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)加入反应瓶中，加入约3mL无水DMF，室温下搅拌15min，随后滴加1-异丙基哌嗪-2-酮(107mg,0.76mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100mL水中，用100mL DCM萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，柱层析，得110mg固体，产率65.7％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.04(s,0.4H),8.90(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.08-7.12(m,2H),5.32(s,2H),4.80-4.94(m,1H),4.38(s,1H),3.96-4.01(m,2H),3.50-3.52(m,1H),3.35(t,J＝5.2Hz,1H),3.24(brs,1H),1.12-1.17(m,6H).

实施例6

1-(3-(4-戊烷-3’-基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-戊基3’-基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(400mg,1.71mmol)加入三颈瓶中，加入约10mL无水DMF，氮气保护下，加入NaH(102mg,2.56mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入3-溴戊烷，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物263mg，产率55.7％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.16(s,1H),4.45-4.50(m,1H),4.19(s,2H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.16(brs,2H),1.35-1.58(m,4H),0.85(t,J＝7.6Hz,6H),

b)1-戊烷-3’-基哌嗪-2-酮

将苄基4-戊基3’-基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(263mg,0.86mmol)加入反应瓶中，加入约33％HBr的乙酸溶液，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，使用三乙胺调碱性，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-戊烷-3’-基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mol)、EDC(146mg,0.76mmol)、HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)加入反应瓶中，加入约3mL无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加1-戊烷-3’-基哌嗪-2-酮(146mg,0.86mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100mL水中，用100mL DCM萃取，有机层依次用水(100mL)、饱和NaCl(100mL)和水(100mL)洗涤，减压浓缩，柱层析，得88mg固体，产率49.4％。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.04(s,0.4H),8.89(s,0.6H),8.24(d,J＝9.6Hz,1H),7.62(t,J＝9.2Hz,1H)7.37-7.40(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.08-7.14(m,2H),5.34(s,2H),4.43(brs,2H),4.04(brs,1H),3.82-3.97(m,1H),3.45-3.52(m,1H),3.26(brs,1H),3.15(brs,1H),1.40-1.57(m,4H),0.80-0.90(m,6H).

实施例7

1-(3-(4-环丙亚甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-环丙亚甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(350mg,1.28mmol)加入三颈瓶中，加入约10ml无水DMF，氮气保护下，加入NaH(77mg,1.92mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入溴甲基环丙烷，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物331mg，产率76.8％。

b)1-环丙亚甲基哌嗪-2-酮

将苄基4-环丙亚甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(331mg,1.15mmol)加入反应瓶中，加入约33％HBr的乙酸溶液，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，使用DIEA调碱性，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-环丙亚甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(170mg,0.54mol)、EDC(207mg,1.08mmol)、HOBt(146mg,1.08mmol)和DIEA(139mg,1.08mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加1-环丙亚甲基哌嗪-2-酮(176mg,1.15mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得177mg固体，产率72.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.09(s,0.4H),8.95(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.08-7.12(m,2H),5.33(s,2H),4.40(s,1H),4.01(brs,2H),3.54-3.57(m,2H),3.44(brs,1H),3.33(t,J＝7.6Hz,2H),0.97-0.99(m,1H),0.54-0.57(m,2H),0.25-0.27(m,2H).

实施例8

1-(3-(4-三氟乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-三氟乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(400mg,1.71mmol)加入三颈瓶中，加入约10ml无水DMF，氮气保护下，加入NaH(205mg,5.13mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入2,2,2-三氟乙基-三氟甲基磺酸酯(793mg,3.42mmol)，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物415mg，产率76.8％。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.27-7.36(m,5H),5.16(s,2H),4.24(s,2H),4.06(q,J＝9.0Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.50-3.58(m,2H).

b)1-三氟乙基哌嗪-2-酮

将苄基4-三氟乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(415mg,1.31mmol)加入反应瓶中，10％Pd/C，常温常压下氢化反应，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-三氟乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(75mg,0.24mol)、EDC(92mg,0.48mmol)、HOBt(165mg,0.48mmol)和DIEA(62mg,0.48mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加1-三氟乙基哌嗪-2-酮(87mg,0.48mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得100mg固体，产率87.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.03(brs,0.4H),8.91(brs,0.6H),8.24(brs,1H),7.62(brs,1H),7.39(brs,2H),7.26(brs,1H),7.11(brs,2H),5.34(s,2H),4.50(brs,1H),4.10(brs,4H),3.47-3.64(m,3H).

实施例9

1-(3-(4-烯丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)叔丁基4-丙烯基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-Boc-3-氧代哌嗪(350mg,1.75mmol)加入三颈瓶中，加入约10ml无水DMF，氮气保护下，加入NaH(140mg,3.5mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入3-溴丙烯(0.23mL,2.625mmol)，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物270mg，产率75％。

b)1-丙烯基哌嗪-2-酮

将叔丁基4-丙烯基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(270mg,1.13mmol)加入反应瓶中，加入约2.08M HCl的二氧六环溶液，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，使用TEA调碱性，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-丙烯基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mol)、EDC(145mg,0.76mmol)、HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加1-烯丙基哌嗪-2-酮(158mg,1.13mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得150mg固体，产率90％。

¹H-NMR(300MHz,Acetone-d₆)δ(ppm):10.41(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(t,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.60(m,1H),7.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.20-7.35(m,3H),5.62-5.82(m,1H),5.44(s,2H),5.15-5.23(m,2H),4.21(s,1H),3.90-4.00(m,4H),3.54(t,J＝5.1Hz,1H),3.42(t,J＝6.9Hz,1H),3.22(t,J＝5.1Hz,1H).

实施例10

1-(3-(4-(异戊-2-烯)基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)叔丁基4-(异戊-2’-烯)基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-Boc-3-氧代哌嗪(300mg,1.50mmol)加入三颈瓶中，加入约10ml无水DMF，氮气保护下，加入NaH(90mg,2.25mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入4-溴-2-甲基-2-丁烯(0.19mL,1.65mmol)，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物365mg，产率77.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):5.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.07(s,2H),4.03(d,J＝7.2Hz,2H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.28(t,J＝5.2Hz,2H),1.75(brs,3H),1.70(brs,3H),1.47(s,9H).

b)1-异戊-2’-烯基哌嗪-2-酮

将叔丁基4-(异戊-2’-烯)基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(365mg,1.37mmol)加入反应瓶中，加入TFA，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，使用TEA调碱性，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-(异戊-2-烯)基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(75mg,0.24mol)、EDC(92mg,0.48mmol)、HOBt(65mg,0.48mmol)和DIEA(62mg,0.48mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加1-异戊-2’-烯基哌嗪-2-酮(80mg,0.48mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得77mg固体，产率69.5％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.98(s,0.4H),8.86(s,0.6H),8.23(d,J＝6.4Hz,1H),7.58-7.64(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.06-7.12(m,2H),5.32(s,2H),5.13(brs,1H),4.39(s,1H),3.99-4.05(m,4H),3.47(brs,1H),3.39(brs,1H),3.28(brs,1H),1.75(s,3H),1.70(s,3H).

实施例11

1-(3-(4-二甲胺基乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)叔丁基4-二甲胺基乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-Boc-3-氧代哌嗪(300mg,1.50mmol)加入三颈瓶中，加入约10mL无水DMF，氮气保护下，加入NaH(180mg,4.5mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入2-溴-N,N-二甲胺基乙基氢溴酸盐(419mg,1.8mmol)，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物137mg，产率33.7％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):4.07(s,2H),3.64(brs,2H),3.52-3.56(m,2H),3.43(brs,2H),2.50-2.54(m,2H),2.30(s,6H),1.47(s,9H).

b)1-二甲胺基乙基哌嗪-2-酮

将叔丁基4-N,N-二甲胺基乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(137mg,0.51mmol)加入反应瓶中，加入2.08M HCl的二氧六环溶液，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，直接备用至下一步。

¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm):3.87-3.92(m,4H),3.75-3.79(m,2H),3.65-3.68(m,4H),3.64(t,J＝5.4Hz,2H),2.98(s,6H).

c)1-(3-(4-二甲胺基乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mol)、EDC(145mg,0.76mmol)、HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加二甲胺基乙基哌嗪-2-酮盐酸盐(106mg,0.51mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得65mg固体，产率36.4％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.18(brs,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.62(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.24-7.27(m,1H),7.08-7.10(m,2H),5.32(s,2H),4.39(s,1H),4.00(brs,2H),3.54-3.59(m,4H),3.40-3.44(m,1H),2.56-2.57(m,2H),2.32-2.34(m,6H).

实施例12

1-(3-(4-甲氧基乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-甲氧基乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(350mg,1.50mmol)加入三颈瓶中，加入约10ml无水DMF，氮气保护下，加入NaH(90mg,2.25mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入2-溴乙基甲基醚(219mg,1.57mmol)，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物327mg，产率74.9％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.26-7.36(m,5H),5.15-5.17(m,2H),4.16-4.18(m,2H),3.70(brs,2H),3.49-3.58(m,6H),3.33-3.35(m,3H).

b)1-甲氧基乙基哌嗪-2-酮

将苄基4-甲氧基乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(327mg,1.12mmol)加入反应瓶中，10％Pd/C(65mg)常温常压下氢化反应，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mol)、EDC(145mg,0.76mmol)、HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加2-甲氧基乙基哌嗪-2-酮(176mg,1.12mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得目标化合物。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.83(s,0.4H),8.73(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.64(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.08-7.12(m,2H),5.32(s,2H),4.40(s,1H),3.96-4.02(m,2H),3.48-3.59(m,7H),3.34(s,3H).

实施例13

1-(3-(4-二甲胺基甲酰基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(二甲胺基甲酰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(350mg,1.50mmol)加入三颈瓶中，加入约10ml无水DMF，氮气保护下，加入NaH(90mg,2.25mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物305mg，产率74.6％。

b)1-(二甲胺基甲酰基甲基)哌嗪-2-酮

将苄基4-(二甲胺基甲酰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(305mg,0.95mmol)加入反应瓶中，10％Pd/C常温常压下氢化反应，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-二甲胺基甲酰基甲基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mol)、EDC(145mg,0.76mmol)、HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加1-(N,N-二甲胺基甲酰基甲基)哌嗪-2-酮(176mg,0.95mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得100mg固体，产率54.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.85(s,0.4H),8.74(s,0.6H),8.23(d,J＝6.0Hz,1H),7.58-7.66(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.34(brs,1H),7.24-7.30(m,1H),7.06-7.12(m,2H),5.32(s,2H),4.44(s,1H),4.22-4.26(m,2H),4.07-4.10(m,2H),3.63(brs,1H),3.56(brs,1H),3.47(brs,1H)2.96-3.04(m,6H).

实施例14

1-(3-(4-(甲氧羰酰基甲基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(甲氧羰酰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(350mg,1.50mmol)加入三颈瓶中，加入约10ml无水DMF，氮气保护下，加入NaH(90mg,2.25mmol)，继续搅拌60min后，逐滴加入溴乙酸甲酯(0.15mL,1.57mmol)，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，EA/水萃取两次，有机层浓缩、柱层析得油状物353mg，产率77.1％。

b)1-(甲氧羰酰基甲基)哌嗪-2-酮

将苄基4-(甲氧羰酰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(353mg,1.15mmol)加入反应瓶中，10％Pd/C(71mg)常温常压下氢化反应，室温继续搅拌过夜。减压蒸除溶剂，直接备用至下一步。

c)1-(3-(4-(甲氧羰酰基甲基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将5-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酸(120mg,0.38mol)、EDC(145mg,0.76mmol)、HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(98mg,0.76mmol)加入反应瓶中，加入约3ml无水DMF使溶解，室温下搅拌15min，随后滴加1-(N,N-二甲胺基甲酰基甲基)哌嗪-2-酮(196mg,1.15mmol)的DMF溶液到反应液中，r.t.下搅拌过夜，将反应液倒入100ml水中，用100ml DCM萃取，有机层依次用水(100ml)、饱和NaCl(100ml)和水(100ml)洗涤，减压浓缩，柱层析，得157mg固体，产率87.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.93(s,0.4H),8.81(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.08-7.13(m,2H),5.33(s,2H),4.45(s,1H),4.17-4.20(m,2H),4.07(brs,2H),3.76(s,3H),3.60-3.64(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.42-3.45(m,1H).

实施例15

1-(3-(4-环己基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(环己基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入DMF(15mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入溴甲基环己烷(0.64mL,4.5mmol)，升温至40℃反应，3h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯60mL萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物650mg，产率65.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.34-7.36(m,5H),5.15(s,2H),4.16(s,2H),3.69(t,J＝4.4Hz,2H),3.35(brs,2H),3.25(d,J＝7.2Hz,2H),1.61-1.74(m,6H),1.16-1.26(m,3H),0.94-0.98(m,2H).

b)1-(环己基甲基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(环己基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(510mg)加入33％HBr的醋酸溶液(5mL)中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到白色固体540mg，产率98.18％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.25(s,2H),6.73(brs,1H),3.70(s,2H),3.45-3.18(m,2H),3.39(s,2H),3.17(d,J＝6.8Hz,2H),1.61-1.65(m,6H),1.09-1.21(m,3H),0.80-0.92(m,2H).

c)1-(3-(4-环己基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(157mg,0.5mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(192mg,1.0mmol)，HOBt(135mg,1.0mmol)，DIEA(0.44mL,2.5mmol)以及1-(环己基甲基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(213mg,0.6mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用(MeOH:DCM＝1:10)的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液20mL洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60)得到白色固体130mg，产率52.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.13(s,0.4H),8.99(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,2H),5.33(s,2H),4.39(s,1H),4.00(brs,2H),3.54(brs,1H),3.44(t,J＝5.6Hz,1H),3.33(brs,1H),3.26-3.27(m,2H),1.62-1.74(m,6H),1.13-1.28(m,3H),0.92-1.01(m,2H).

实施例16

1-(3-(4-异丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(异丁基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入DMF(15mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入0.65mL(6.0mmol)溴代异丁烷，升温至40℃反应，3h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯60mL萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物630mg，产率72.4％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.34-7.38(m,5H),5.16(s,2H),4.16(s,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,2H),3.32-3.38(m,2H),3.24(d,J＝7.2Hz,2H),1.92-2.05(m,1H),0.90(d,(t,J＝6.6Hz,6H).

b)1-(异丁基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(异丁基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(500mg)加入(5mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到白色固体380mg，产率69.98％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.37(s,2H),5.15(S,1H),3.72(s,2H),3.72(s,2H),3.40-3.51(m,2H),3.41(s,2H),3.15(d,J＝7.6Hz,2H),1.85-1.93(m,1H),0.84(d,J＝6.4Hz,6H).

c)1-(3-(4-异丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(异丁基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(142mg,0.45mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用(MeOH:DCM＝1:10)的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液20mL洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60)得到白色固体120mg，产率70.1％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.24(s,0.4H),9.08(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.40(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.10(m,2H),5.33(s,2H),4.40(s,1H),3.96-4.02(m,2H),3.55(brs,1H),3.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.34(brs,1H),3.25(t,J＝6.0Hz,2H),1.96-2.01(m,1H),0.91(t,J＝6.8Hz,6H).

实施例17

1-(3-(4-环戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(环戊基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入DMF(15mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入)溴代环戊烷(0.48mL,4.5mmol)，升温至40℃反应，次日补加溴代环戊烷(0.6mL,5.62mmol)，继续40℃反应，3d后停止反应，加入水，用乙酸乙酯60mL萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物300mg，产率33％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.30-7.35(m,5H),5.15(s,2H),4.92-4.98(quintet,J＝8.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.27(s,2H),1.82-1.88(m,2H),1.58-1.69(m,4H),1.39-1.50(m,2H).

b)1-(环戊基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(环戊基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(200mg)加入(3mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，无固体析出，浓缩至干，加入DCM，乙醚有固体析出，抽滤，滤饼很快潮解，溶解，浓缩至干，得到粘稠状固体250mg。

c)1-(3-(4-环戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(环戊基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(142mg,0.45mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用(MeOH:DCM＝1:10)的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液20mL洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60)得到白色固体120mg，产率67.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.21(s,0.4H),9.06(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.08-7.10(m,2H),5.32(s,2H),4.89-5.01(m,1H),4.39(s,1H),4.01(s,1H),3.96(brs,1H),3.52(s,1H),3.37(t,J＝5.2Hz,1H),3.26(s,1H),1.82-1.92(m,2H),1.58-1.76(m,4H),1.40-1.56(m,2H).

实施例18

1-(3-(4-新戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(新戊基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(351mg,1.5mmol)加入DMF(3mL)中，室温搅拌下加入NaH(90mg,2.25mmol)，室温搅拌40min后加入溴代新戊烷(0.38mL,3mmol)微波反应，功率100，温度120℃，反应时间35min，压力150Psi，结束后，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物135mg，产率29.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.30-7.35(m,5H),5.16(s,2H),4.16(s,2H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.46(brs,2H),3.25(s,2H),0.96(s,9H).

b)1-(新戊基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(新戊基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(240mg)加入(3mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，没有固体析出，浓缩至干，加入DCM：CH3OH＝5:1混合液完全溶解，加入石油醚，有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到白色固体120mg，滤液用DCM重结晶，得到30mg淡黄色固体，总产率57.6％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.24(s,2H),3.74(s,2H),3.60(t,J＝5.6Hz,2H),3.39(t,J＝5.6Hz,2H),3.19(s,2H),0.91(s,9H).

c)1-(3-(4-新戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(90mg,0.28mmol)，加入(8mL)DMF中，室温搅拌下加入EDC(108mg,0.56mmol)，HOBt(76mg,0.56mmol)，DIEA(0.25mL,1.4mmol)以及1-(新戊基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(99mg,0.30mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60)得到白色固体80mg，产率61.5％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.98(s,0.4H),8.85(s,0.6H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.10(m,2H),5.33(s,2H),4.40(s,1H),4.01(s,1H),3.96(brs,1H),3.54-3.58(m,2H),3.45(brs,1H),3.26(d,J＝5.6Hz,2H),0.96(s,9H).

实施例19

1-(3-(4-环戊基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(环戊基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入(15mL)DMF中，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入溴甲基环戊烷(0.74mL,4.5mmol)，升温至40℃反应，4h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60m)L萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物560mg，产率59.07％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.32-7.36(m,5H),5.16(s,2H),4.15(s,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.38(s,2H),3.36(s,2H),2.15-2.21(m,1H),1.52-1.59(m,4H),1.52-1.58(m,2H),1.18-1.26(m,2H).

b)1-(环戊基甲基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(环戊基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(500mg)加入(5mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，没有有固体析出，浓缩至干，加入DCM，有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到黄色固体380mg，产率70.5％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.40(s,2H),3.72(s,2H),3.52-3.58(m,2H),3.42(s,2H),3.27(d,J＝7.6Hz,2H),2.21-2.20(m,1H),1.64-1.72(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.44-1.50(m,2H),1.14-1.22(m,2H)。

c)1-(3-(4-环戊基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入(10mL)DMF中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(环戊基甲基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(149mg,0.45mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液20mL洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60)得到白色固体120mg，产率67.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.18(s,0.4H),9.04(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.10(m,2H),5.33(s,2H),4.39(s,1H),4.00(s,1H),3.96(brs,1H),3.54(brs,1H),3.47(t,J＝5.2Hz,1H),3.34-3.40(m,3H),2.17-2.23(m,1H),1.62-1.78(m,4H),1.50-1.58(m,2H),1.19-1.24(m,2H).

实施例20

1-(3-(4-仲丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-(仲丁基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入(15mL)DMF中，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入溴代仲丁烷(0.65mL,6mmol)，升温至40℃反应，4h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯60mL萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物340mg，产率39％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.31-7.35(m,5H),5.15(s,2H),4.61-4.67(m,1H),4.16(s,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.18-3.23(m,2H),1.42-1.50(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).

b)1-(仲丁基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(仲丁基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(240mg)加入(3mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，没有有固体析出，浓缩至干，加入DCM:CH3OH＝10:1的混合液，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到固体155mg，产率57.4％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.17(s,2H),4.39-4.45(m,1H),3.66-3.76(m,2H),3.27-3.45(m,4H),1.39-1.47(m,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).

c)1-(3-(4-仲丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入(10mL)DMF中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(环戊基甲基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(149mg,0.45mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液20mL洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:55)得到白色固体76mg，产率53％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.13(s,0.4H),8.98(s,0.6H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.10(m,2H),5.33(s,2H),4.58-4.72(m,1H),4.40(s,1H),3.96-4.02(m,2H),3.50-3.56(m,1H),3.17-3.34(m,2H),1.44-1.52(m,2H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例21

1-(3-(4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)1-环己基乙基4-甲基苯磺酸酯

将环己基乙醇(1g,7.8mmol)，加入DCM(30mL)中，加入DMAP(1.90g,15.6mmol)以及Et₃N(2.25mL,15.6mmol)，室温搅拌下将对甲苯磺酰氯(2.22g,11.7mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入DCM(60mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:100，E:P＝1:80)，得到无水油状物1.9g，产率86.3％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.42-4.48(m,1H),2.44(s,3H),1.70(d,J＝11.2Hz,2H),1.61(t,J＝11.6Hz,2H),1.42-1.49(m,1H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),1.06-1.12(m,3H),0.82-1.03(m,3H).

b)苄基4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入(15mL)DMF中，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入1-环己基乙基4-甲基苯磺酸甲酯(1.27g,4.5mmol)，升温至40℃反应，20h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯60mL萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物340mg，产率33％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.31-7.35(m,5H),5.11(s,2H),4.37-4.45(m,1H),4.16(s,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.25(brs,1H),3.17(brs,1H),1.63-1.80(m,4H),1.52(d,J＝12.8Hz,1H),1.10-1.15(m,5H),0.83-1.02(m,4H).

c)1-(1-环己基乙基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(280mg)加入(3mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼很快潮解，用DCM：MeOH＝10:1的混合液溶解后加入石油醚有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到固体190mg，产率63.3％

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.27(s,1H),9.20(s,1H),4.16-4.20(m,1H),3.92(brs,2H),3.64-3.76(m,2H),3.27-3.41(m,2H),1.59-1.71(m,5H),1.32-1.44(m,1H),1.04-1.22(m,6H),0.83-0.92(m,1H),0.70-0.80(m,1H)

d)1-(3-(4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-

二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(115mg,0.37mmol)，加入(8mL)DMF中，室温搅拌下加入EDC(140mg,0.73mmol)，HOBt(99mg,0.73mmol)，DIEA(0.32mL,1.83mmol)以及1-(1-环己基乙基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(149mg,0.40mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60，MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体100mg，产率54％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.94(s,0.4H),8.81(s,0.6H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.10(m,2H),5.33(s,2H),4.33-4.47(m,2H),3.88-4.04(m,2H),3.52(brs,1H),3.33-3.40(m,0.5H),3.22-3.30(m,1H),3.12-3.18(m,0.5H),1.70-1.80(m,3H),1.65(brs,2H),1.53(d,J＝12.8Hz,1H),1.11-1.38(m,6H),0.92-1.02(m,2H).

实施例22

1-(3-(4-环己基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)环己基4-甲基苯磺酸酯

将环己醇(1g,10mmol)，加入DCM(30mL)中，加入DMAP(2.44g,20mmol)以及Et₃N(2.88mL,20mmol)，室温搅拌下将对甲苯磺酰氯(2.85g,15mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入DCM(60mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:100，E:P＝1:80)，得到无水油状物2.4g，产率94.4％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.46-4.54(m,1H),2.44(s,3H),1.69-1.79(m,4H),1.45-.56(m,3H),1.21-1.33(m,3H).

b)苄基4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(351mg,1.5mmol)加入DMF，室温搅拌下加入(90mg,2.25mmol)NaH，室温搅拌1h后加入环己基4-甲基苯磺酸酯(762mg,3mmol)环己基对甲苯磺酸酯微波反应，Power 100，Temp 120℃，Hold time 50min，Press 150Psi，结束后，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物110mg，产率11.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.30-7.39(m,5H),5.15(s,2H),4.42-4.48(m,1H),4.15(s,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.28(brs,2H),1.81(d,J＝10.8Hz,2H),1.67(d,J＝8.8Hz,4H),1.28-1.48(m,4H).

c)1-(-环己基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(100mg)加入(1.5mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼很快潮解，用DCM：MeOH＝10:1的混合液溶解后加入石油醚有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到固体67mg，产率62％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.14(s,2H),4.21(brs,1H),3.69(brs,2H),3.36-3.40(m,4H),1.74(brs,2H),1.40-1.62(m,5H),1.30(brs,2H),1.08(brs,1H).

d)1-(3-(4-环己基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(43mg,0.14mmol)，加入DMF(5mL)中，EDC(53mg,0.28mmol)，HOBt(37mg,0.28mmol)，DIEA(0.12mL,0.68mmol)以及1-(-环己基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(51mg,0.15mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:50,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体33mg，产率50.3％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.80(s,0.4H),8.69(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.42(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.10(m,2H),5.32(s,2H),4.38-4.54(m,2H),4.00(s,1H),3.94(brs,1H),3.50(brs,1H),3.37(t,J＝5.2Hz,1H),3.25(brs,1H),1.82(brs,2H),1.68(d,J＝8.8Hz,4H),1.40(t,J＝10.4Hz,4H).

实施例23

1-(3-(4-(1-环戊基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)1-环戊基乙基4-甲基苯磺酸酯

将环戊基乙醇(1g,8.77mmol)，加入DCM(30mL)中，加入DMAP(2.14g,17.54mmol)以及Et₃N(2.53mL,17.54mmol)，室温搅拌下将对甲苯磺酰氯(2.5g,13.15mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入DCM(60mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:100，E:P＝1:80)，得到无水油状物1.7g，产率72.3％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.48-4.52(m,1H),2.44(s,3H),1.96-2.02(m,1H),1.40-1.78(m,6H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),1.11-1.25(m,2H).

b)苄基4-(1-环戊基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(936mg,4.0mmol)加入DMF(20mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(240mg,6.0mmol)，室温搅拌1h，加入1-环戊基乙基4-甲基苯磺酸酯(1.48g,5.52mmol)，升温至40℃反应，20h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物150mg，产率11.36％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.31-7.39(m,5H),5.16(s,2H),4.42-4.51(m,1H),4.20(s,2H),3.67(t,J＝4.8Hz,2H),3.26(brs,2H),1.84-1.96(m,1H),1.48-1.80(m,6H),1.16-1.30(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).

c)1-(1-环戊基乙基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

苄基4-(1-环戊基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(130mg)加入(1.5mL)33％HBr的醋酸溶液，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼很快潮解，用DCM：MeOH＝10:1的混合液溶解后加入石油醚有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到固体60mg，产率42.8％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.28(s,1H),9.18(s,1H),4.20-4.29(m,1H),3.91(brs,2H),3.65-3.76(m,2H),3.40-3.45(m,2H),1.88-1.97(m,1H),1.44-1.71(m,6H),1.04-1.19(m,5H).

d)1-(3-(4-(1-环戊基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(40mg,0.13mmol)，加入(5mL)DMF中，EDC(49mg,0.26mmol)，HOBt(34mg,0.26mmol)，DIEA(0.11mL,0.64mmol)以及1-(1-环戊基乙基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(50mg,0.14mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60，MeOH:DCM＝1:50，MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体35mg，产率56％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.81(s,0.4H),8.70(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.10(m,2H),5.33(s,2H),4.39-4.54(m,2H),4.00(d,J＝4.4Hz,1H),3.95(s,1H),3.52(s,1H),3.62-3.80(m,1H),3.20-3.30(m,1H),1.80-1.99(m,1H),1.51-1.79(m,6H),1.20-1.40(m,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).

实施例24

1-(3-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)3-甲基丁烷-2-基4-甲基苯磺酸酯

将3-甲基-2-丁醇(1.5g,17.03mmol)，加入DCM(50mL)中，室温搅拌下加入DMAP(4.16g,34.06mmol)以及Et₃N(4.9mL,34.06mmol)，室温搅拌下将对甲苯磺酰氯(4.85g,25.54mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入DCM(60mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:100，E:P＝1:80)，得到无水油状物2.9g，产率70.3％。

b)苄基4-(3-甲基丁烷-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(936mg,4.0mmol)加入DMF(20mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(240mg,6.0mmol)，室温搅拌1h，加入3-甲基丁烷-2-基-4-甲基苯磺酸酯(1.94g,5.52mmol)，升温至40℃反应，20h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物370mg，产率30.4％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.30-7.40(m,5H),5.14(s,2H),4.31-4.38(m,1H),4.15(s,2H),3.64-3.70(m,2H),3.25(brs,1H),3.18(brs,1H),1.62-1.72(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)

c)1-(3-甲基丁烷-2-基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(3-甲基丁烷-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(300mg)加入(3mL)33％HBr的醋酸溶液，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼很快潮解，用DCM：MeOH＝10:1的混合液溶解后加入石油醚有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到固体200mg，产率61.5％

d)1-(3-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(100mg,0.32mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(122mg,0.64mmol)，HOBt(86mg,0.64mmol)，DIEA(0.28mL,1.59mmol)以及1-(3-甲基丁烷-2-基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(126mg,0.38mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60，MeOH:DCM＝1:50，MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体90mg，产率60.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.92(s,0.4H),8.79(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.42(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.10(t,m,2H),5.33(s,2H),4.29-4.40(m,2H),4.01(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.52(s,1H),3.12-.42(m,2H),1.52-1.76(m,1H),1.15(t,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.0Hz,3H).

实施例25

1-(3-(4-(2-丙炔-1-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)叔丁基4-(2-丙炔-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将叔丁基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(600mg,3mmol)加入DMF(10mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(4180mg,.5mmol)，室温搅拌1h，加入80％溴丙炔的甲苯溶液(0.37mL,3.3mmol)，室温搅拌反应，30min后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物650mg，产率91％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):4.29(s,2H),4.11(s,2H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.48(t,J＝5.2Hz,2H),2.26(s,1H),1.47(s,9H).

b)1-(2-丙炔-1-基)哌嗪-2-酮三氟乙酸盐

将叔丁基4-(2-丙炔-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(580mg,2.13mmol)加入DCM(15mL)中，加入TFA(1.56mL,21.3mmol)，室温搅拌反应，3h后停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗得到固体550mg产率70.6％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.40(s,2H),4.24(s,2H),3.78(s,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H).炔氢

c)1-(3-(4-(2-丙炔-1-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(115mg,0.37mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(142mg,0.74mmol)，HOBt(100mg,0.74mmol)，DIEA(0.32mL,1.85mmol)以及1-(2-丙炔-1-基)哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(138mg,0.55mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60，MeOH:DCM＝1:50，MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体80mg，产率50％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.85(s,0.4H),8.75(s,0.6H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.08-7.14(m,2H),5.32(s,2H),4.42(s,1H),4.30(d,J＝12.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.59(s,2H),3.47-3.51(m,1H),2.28(s,1H).

实施例26

1-(3-(4-丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-丁基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入DMF(15mL)，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入溴代正丁烷(0.38mL,4.5mmol)，升温至40℃反应，1h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物750mg，产率86.2％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.28-7.38(m,5H),5.15(s,2H),4.14(s,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(d,J＝7.6Hz,2H),3.35(brs,2H),1.49-1.55(m,2H),1.26-1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).

b)1-丁基哌嗪-2-酮氢溴酸盐

苄基4-丁基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(650mg)加入(3mL)33％HBr的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，没有固体析出，浓缩得到粘稠状固体600mg，产率84.7％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.36(s,2H),6.93(brs,1H),3.68(s,2H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.39(s,2H),3.30(t,J＝7.2Hz,2H),1.39-1.47(m,2H),1.19-1.29(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).

c)1-(3-(4-丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(157mg,0.5mmol)，加入(10mL)DMF中，室温搅拌下加入EDC(192mg,1.0mmol)，HOBt(135mg,1.0mmol)，DIEA(0.46mL,2.5mmol)以及1-丁基哌嗪-2-酮氢溴酸盐(237mg,0.75mmol)室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体205mg，产率89.5％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.75-9.00(m,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.10(m,1H),5.32(s,2H),4.38(s,1H),4.00(s,2H),3.54(s,1H),3.36-3.48(m,3H),3.33(s,1H),1.50-1.60(m,2H),1.30-1.36(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).

实施例27

1-(3-(4-异戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-异戊基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入DMF(15mL)，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入溴代异戊烷(0.54mL,4.5mmol)，升温至40℃反应，1h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物720mg，产率78.9％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.15(s,2H),4.13(s,2H),3.69(s,2H),3.41(t,J＝7.6Hz,2H),3.34(brs,2H),1.53-1.59(m,1H),1.42(q,J＝7.2Hz,2H),0.92(d,J＝6.0Hz,6H).

b)1-异戊基哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-异戊基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(600mg)加入33％HBr(3mL)的醋酸溶液中，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，没有固体析出，浓缩得到粘稠状固体440mg，产率69.8％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.34(s,2H),7.62(brs,1H),3.67(s,2H),3.47-3.49(m,2H),3.38(s,2H),3.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.48-1.55(m,1H),1.37(q,J＝7.2Hz,2H),0.86(d,J＝6.8Hz,6H).

c)1-(3-(4-异戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(157mg,0.5mmol)，加入(10mL)DMF中，室温搅拌下加入EDC(192mg,1.0mmol)，HOBt(135mg,1.0mmol)，DIEA(0.46mL,2.5mmol)以及1-异戊基哌嗪-2-酮氢溴酸盐(248mg,0.75mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体150mg，产率64.3％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.12(s,0.4H),8.98(s,0.6H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.42(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.09(m,1H),5.32(s,2H),4.36(s,1H),3.98(s,2H),3.53(brs,1H),3.40-3.50(m,3H),3.32(brs,1H),1.54-1.58(m,1H),1.40-1.50(m,2H),0.93(t,J＝6.4Hz,6H).

实施例28

1-(3-(4-(2-甲基丁基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)2-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯

将2-甲基丁醇(1g,11.36mmol)，加入DCM(30mL)中，加入DMAP(2.77g,22.72mmol)以及Et₃N(3.28mL,22.72mmol)，室温搅拌下将对甲苯磺酰氯(3.23g,17.04mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，1h后停止反应，加入DCM(60mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:100，E:P＝1:80)，得到无水油状物2.2g，产率81.5％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),3.88(t,J＝7.6Hz,1H),3.82(t,J＝7.6Hz,1H),2.45(s,3H),1.68-1.73(m,1H),1.35-1.42(m,1H),1.10-1.18(m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H).

b)苄基4-(2-甲基丁基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入DMF(15mL)，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入2-甲基丁基对甲苯磺酸酯(1.09g,4.5mmol)，升温至60℃反应，5h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物600mg，产率65.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.16(s,2H),4.16(s,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,2H),3.34(brs,2H),3.27(d,J＝7.6Hz,2H),1.70-1.77(m,1H),1.34-1.40(m,1H),1.10-1.18(m,1H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).

c)1-(2-甲基丁基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-(2-甲基丁基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(450mg)加入33％HBr的醋酸溶液(3mL)中，室温搅拌，3h后停止反应，加入乙醚，没有固体析出，浓缩得到粘稠状固体400mg，产率81.9％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.31(s,2H),6.53(brs,1H),3.71(s,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.39(brs,2H),3.18(d,J＝7.6Hz,2H),1.65-1.74(m,1H),1.28-1.37(m,1H),0.98-1.08(m,1H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H).

d)1-(3-(4-(2-甲基丁基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(2-甲基丁基)哌嗪-2-酮氢溴酸盐(189mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体150mg，产率84.7％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.30(s,0.4H),9.15(s,0.6H),8.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.25-7.29(m,1H),7.09(m,2H),5.32(s,2H),4.38(s,1H),4.00(s,2H),3.53(brs,1H),3.42(brs,1H),3.25-3.35(m,3H),1.65-1.75(m,1H),1.36-1.42(m,1H),1.11-1.20(m,1H),0.85-0.92(m,6H).

实施例29

1-(3-(4-正戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

d)苄基4-正戊基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(702mg,3.0mmol)加入DMF(15mL)，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入溴代正戊烷(0.45mL,3.6mmol)，升温至40℃反应，1h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物750mg，产率82.2％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.15(s,2H),4.14(s,2H),3.70(s,2H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),3.34(brs,2H),1.51-1.57(m,2H),1.26-1.37(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).

e)1-正戊基哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-正戊基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(620mg)加入33％HBr(3mL)的醋酸溶液，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，没有固体析出，浓缩得到粘稠状固体600mg，产率92.1％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.33(s,2H),7.43(brs,1H),3.68(s,2H),3.47-3.49(m,2H),3.39(s,2H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.42-1.50(m,2H),1.20-1.30(m,4H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).

f)1-(3-(4-正戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-正戊基哌嗪-2-酮氢溴酸盐(189mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体120mg，产率67.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.28(s,0.4H),9.13(s,0.6H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.09(m,2H),5.31(s,2H),4.37(s,1H),3.98(s,2H),3.53(brs,1H),3.37-3.43(m,3H),3.33(brs,1H),1.51-1.59(m,2H),1.26-1.40(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).

实施例30

1-(3-(4-(2-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)2-环丙基乙基4-甲基苯磺酸酯

将2-环丙基乙醇(650mg,7.56mmol)，加入DCM(30mL)中，加入DMAP(1.84g,15.12mmol)以及Et₃N(2.18mL,15.12mmol)，室温搅拌下将对甲苯磺酰氯(2.15g,11.33mmol)的DCM溶液滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，1h后停止反应，加入DCM(60mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:100，E:P＝1:80)，得到无水油状物1.5g，产率82.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(s,3H),1.52(q,J＝7.2Hz,2H),0.60-0.70(m,1H),0.38(q,J＝7.6Hz,2H),0.01(q,J＝4.4Hz,2H).

b)叔丁基4-(2-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将叔丁基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(600mg,3mmol)加入DMF(15mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(180mg,4.5mmol)，室温搅拌1h，加入2-环丙基乙基-4-甲基苯磺酸酯(936mg,3.9mmol)，升至50℃反应，2h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物650mg，产率80.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):4.04-4.06(m,2H),3.58-3.66(m,2H),3.44-3.50(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.45-1.47(m,9H),0.60-0.70(m,1H),0.40-0.48(m,2H),0.02-0.10(m,2H).

c)1-(2-环丙基乙基)哌嗪-2-酮三氟乙酸盐

将叔丁基4-(2-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(600mg,2.23mmol)，加入DCM(10mL)中，室温搅拌下加入TFA(1.66mL,22.3mmol)，加毕，室温搅拌反应，3h后停止反应，加入乙醚，无固体析出，浓缩得到粘稠状液体。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):9.44(brs,2H),3.70(s,2H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,4H),1.37(q,J＝7.2Hz,2H),0.63～0.68(m,1H),0.36-0.40(m,2H),0.03-0.05(m,2H).

d)1-(3-(4-(2-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(2-环丙基乙基)哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(189mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体120mg，产率68.1％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.10(s,0.4H),8.96(s,0.6H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.20-7.30(m,1H),7.09(m,2H),5.31(s,2H),4.37(s,1H),3.98(s,2H),3.48-3.55(m,4H),3.37(s,1H),1.47(q,J＝6.8Hz,2H),0.55-0.65(m,1H),0.44-0.46(m,2H),0.06(s,2H).

实施例31

1-(3-(4-(3-羟基丙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

将3-溴丙醇(4.14g,30mmol)，加入DCM(50mL)中，加入咪唑(2.05g,30mmol)，冰浴下搅拌10min，加入TBDMS(4.5g,30mmol)，升至室温反应，次日，加入DCM(50mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得到无色油状物7g，产率92.5％。

b)苄基4-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧)丙基)3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(650mg,2.78mmol)加入DMF(15mL)中，氩气保护下，室温下加入NaH(167mg,4.17mmol)，室温搅拌1h，加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(840mg,3.34mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:2)，得到产物600mg，产率53.1％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.28-7.36(m,5H),5.15(s,2H),4.13(s,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,2H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.47(t,J＝7.6Hz,2H),3.39(brs,2H),1.74-1.79(m,2H),0.84(s,9H),0.04(s,6H).

c)1-(3-((叔丁基二甲基硅)氧基)丙基)哌嗪-2-酮

将苄基4-(3-((叔丁基二甲基硅烷)氧)丙基)3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(415mg)，加入乙醇(15mL)，加入10％Pd/C(83mg)，常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，得到粘稠液体250mg，产率89.9％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):4.30-4.40(m,1H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),3.49(s,2H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.35(t,J＝5.2Hz,2H),3.07(t,J＝5.6Hz,2H),1.74-1.82(m,2H),0.89(s,9H),0.05(s,6H).

d)1-(3-(4-(3-(叔丁基二甲基硅醚)丙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-(3-((叔丁基二甲基硅)氧基)丙基)哌嗪-2-酮(189mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60,MeOH:DCM＝1:40)得到白色固体170mg，产率78.7％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.00-9.20(m,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.40(m,2H),7.20-7.30(m,1H),7.07-7.10(m,2H),5.32(s,2H),4.36(s,1H),3.98(s,2H),3.65(t,J＝5.6Hz,2H),3.42-3.55(m,4H),3.37(s,1H),1.77-1.80(m,2H),0.88(s,9H),0.04(s,6H).

e)1-(3-(4-(3-羟基丙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将1-(3-(4-(3-(叔丁基二甲基硅醚)丙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(120mg,0.21mmol)加入THF(10mL)中，氩气保护下将TBFA(165mg,0.63mmol)的THF溶液滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，5h后停止反应，加水，浓缩，用用MeOH:DCM＝1:10的混合液(30mL×6)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:40,MeOH:DCM＝1:20，MeOH:DCM＝1:,15)得到白色固体68mg，产率70.8％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.20(s,0.4H),9.06(s,0.6H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(brs,2H),7.24-7.28(m,1H),7.10(m,2H),5.32(s,2H),4.41(s,1H),4.02(s,2H),3.56(brs,5H),3.42-3.45(m,1H),3.35(s,1H),1.70-1.80(m,2H).

实施例32

1-(3-(4-苄基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

a)苄基4-苄基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯

将N-苄氧羰酰基-3-氧代哌嗪(300mg,1.28mmol)加入DMF(15mL)，氩气保护下，室温下加入NaH(77mg,1.92mmol)，室温搅拌1h，加入苄基氯(0.17mL,1.54mmol)，室温下搅拌反应，1h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝1:80)，得到产物280mg，产率67.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.24-7.36(m,10H),5.15(s,2H),4.62(s,2H),4.24(s,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.27(brs,2H).

b)1-苄基哌嗪-2-酮氢溴酸盐

将苄基4-苄基-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(230mg)加入33％HBr(2mL)的醋酸溶液，室温搅拌，2h后停止反应，加入乙醚，没有固体析出，浓缩得到粘稠状固体240mg，产率96.7％。

c)1-(3-(4-苄基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸(120mg,0.38mmol)，加入DMF(10mL)中，室温搅拌下加入EDC(146mg,0.76mmol)，HOBt(103mg,0.76mmol)，DIEA(0.33mL,1.9mmol)以及1-苄基哌嗪-2-酮氢溴酸盐(154mg,0.57mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用MeOH:DCM＝1:10的混合液萃取，有机层用饱和NaCl溶液(20mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(MeOH:DCM＝1:60)得到类白色固体115mg，产率62％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):9.01-9.05(m,0.4H),8.93-8.96(m,0.6H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.64(m,1H),7.24-7.40(m,8H),7.05-7.13(m,2H),5.29-5.33(m,2H),4.62-4.64(m,2H),4.48(s,1H),4.09(s,1H),3.94(brs,1H),3.45-3.50(m,1H),3.36(t,J＝5.6Hz,1H),3.25-3.30(m,1H).

药理实验：

实验例1：酶学水平活性评价

(1)化合物对PARP1酶抑制活性评价

采用PAR的双抗ELISA定量法评价化合物对PARP1酶抑制作用。具体实验方法如下：利用50μg/mL组蛋白各孔100μl 4℃包被16h的96孔板，0.1％Triton100的PBS和PBS各洗板2次。然后设置空白对照孔、加酶对照孔、阳性化合物对照孔和测定孔，空白对照孔加入35μl测定缓冲液配制的NAD⁺(5pmol)，10μl纯化缓冲液，5μl Sheared DNA(1μg/ml)，加酶对照孔加30μl NAD⁺(5pmol),10μl PARP1(0.005Units)，5μl Sheared DNA(1μg/ml)，阳性化合物对照孔加入30μl NAD⁺(5pmol)，5μl ABT-888不同浓度稀释液，10μl PARP1(0.005Units)，5ul Sheared DNA(1μg/ml)，测定孔加入30μl NAD⁺(5pmol)，5μl各测定化合物稀释液，10μlPARP1(0.005Units)，5μl Sheared DNA(1μg/ml)。总计50μl体积，室温反应1h。利用含0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入用PBS 1:500稀释的抗PAR的鼠单克隆抗体50μl，室温孵育1h，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。然后加入PBS 1:4000稀释的山羊抗鼠IgG50μl，室温孵育30min，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入TMB反应液50μl，室温避光反应15min，然后利用含20％浓盐酸的水溶液50μl终止反应。450nm测定吸光度。计算各化合物不同浓度稀释液对PARP1的抑制率％。抑制活性见表1。

(2)化合物对PARP2酶抑制活性评价

采用PAR的双抗ELISA定量法评价化合物对PARP2酶抑制作用。具体实验方法如下：利用50μg/mL组蛋白各孔100μl 4℃包被16h的96孔板，0.1％Triton100的PBS和PBS各洗板2次。然后设置空白对照孔、加酶对照孔、阳性化合物对照孔和测定孔，空白对照孔加入35μl测定缓冲液配制的NAD⁺(5pmol)，10μl纯化缓冲液，5μl Sheared DNA(1μg/ml)，加酶对照孔加30μl NAD⁺(5pmol),10μl PARP2(0.005Units)，5μl Sheared DNA(1μg/ml)，阳性化合物对照孔加入30μl NAD⁺(5pmol)，5μl AZD-2281不同浓度稀释液，10μl PARP2(0.005Units)，5ul Sheared DNA(1μg/ml)，测定孔加入30μl NAD⁺(5pmol)，5μl各测定化合物稀释液，10μlPARP2(0.005Units)，5μl Sheared DNA(1μg/ml)。总计50μl体积，室温反应1h。利用含0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入用PBS 1:500稀释的抗PAR的鼠单克隆抗体50μl，室温孵育1h，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。然后加入PBS 1:4000稀释的山羊抗鼠IgG50μl，室温孵育30min，0.1％Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入TMB反应液50μl，室温避光反应15min，然后利用含20％浓盐酸的水溶液50μl终止反应。450nm测定吸光度。计算各化合物不同浓度稀释液对PARP2的抑制率％。抑制活性见表1。

表1.化合物对PARP1/2酶抑制活性

实验例2：细胞水平药效学实验

实验方法：

采用MTT法分别测定了单一化合物对人乳腺癌细胞MX-1的抑制活性和化合物对替莫唑胺的增敏作用，方法如下：

(1)MTT法测定单一化合物IC₅₀；

细胞培养和铺板：将含10％FBS的DMEM培养的MX-1培养至对数生长期，

然后用吸管吹散细胞，经细胞计数后，利用DMEM培养基稀释细胞至20000个/mL，然后在96孔板中铺100μL/孔，37℃，5％CO₂和饱和湿度条件下培养过夜。

给药：设置空白对照、测定化合物组、阳性化合物组，用DMEM稀释各测定化合物和阳性化合物至不同浓度，再在空白孔中加入100μL DMEM，化合物组中加入100μL含有各测定化合物的DMEM，至终浓度为1、5、10、25、50、100μM，空白对照设6个复孔，给药孔各浓度设置3个复孔。给药后37℃饱和湿度培养细胞72h。

MTT测定：上述细胞给药培养72h后，各孔加入DMEM配制的MTT溶液(50μg/mL)100μL，37℃，5％CO₂和饱和湿度条件下孵育4h，然后各孔加入150μLDMSO，测定570nm吸光度。利用Graphpad计算各化合物的IC₅₀.

(2)化合物对替莫唑胺的增敏作用

细胞培养和铺板：将含10％FBS的DMEM培养的MX-1培养至对数生长期，然后用吸管吹散细胞，经细胞计数后，利用DMEM培养基稀释细胞至20000个/mL，然后在96孔板中铺100μL/孔，37℃，5％CO₂和饱和湿度条件下培养过夜。

给药：设置空白对照、替莫唑胺组、替莫唑胺+测定化合物组、测定化合物对照组，分别用DMEM稀释替莫唑胺和测定化合物。在空白孔中加入DMEM，替莫唑胺组加入DMEM稀释的各浓度替莫唑胺，替莫唑胺+测定化合物组分别加入含有各测定化合物的DMEM稀释液和各浓度替莫唑胺DMEM稀释液，最后至替莫唑胺终浓度为1、0.5、0.25、0.1、0.05、0.025mM，测定化合物终浓度均为5μM，测定化合物对照加入化合物至终浓度为5μM，空白对照设6个复孔，给药孔各浓度设置3个复孔。给药后37℃饱和湿度培养细胞72h。

MTT测定：上述细胞给药培养72h后，各孔加入DMEM配制的MTT溶液(50μg/mL)100μL，37℃，5％CO₂和饱和湿度条件下孵育4h，然后各孔加入150μL DMSO，测定570nm吸光度。利用Graphpad计算各组的IC₅₀，并计算增敏因子PF，其中增敏因子PF的计算公式为：PF＝IC₅₀(TMZ)/IC₅₀(TMZ+PARPi)

表2.化合物对MX-1细胞的抑制活性IC₅₀值及对TMZ的增敏作用(PF)

ND：not determined.

实验例3：动物体内药效学实验：

与TMZ联用，对人乳腺癌MX-1的抑制作用

实验方法：

(1)步骤：无菌条件下收集人乳腺癌MX-1肿瘤细胞，用灭菌生理盐水调整细胞密度至1×10⁷个/ml，取0.2ml接种于裸鼠腋背部皮下，待肿瘤生长至直径1cm大小，无菌条件下取出，匀浆后均匀接种于裸鼠腋背部皮下。7日后待肿瘤生长至100～300mm³后，将动物随机分组，开始给药(记为第0天)。口服给药，替莫唑胺和待测化合物均连续给药5天。每2天称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，给药第9天后将裸鼠脱臼处死，剥离肿瘤组织，称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。

(2)分组：空白对照组，TMZ组(30mg/kg)，Olaparib组(25mg/kg)，Olaparib(25mg/kg)+TMZ(30mg/kg)组、实施例3(25mg/kg)组、实施例3(12.5mg/kg)+TMZ(30mg/kg)组、实施例3(25mg/kg)+TMZ(30mg/kg)组、实施例4(25mg/kg)组、实施例4(12.5mg/kg)+TMZ(30mg/kg)组、实施例4(25mg/kg)+TMZ(30mg/kg)组

(3)药物配制：Olaparib、替莫唑胺均混悬于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，实施例3和实施例4用1mL聚乙二醇助溶后，再溶于0.5％羧甲基纤维素钠溶液。

(4)计算方法：肿瘤体积(TV)：V＝1/2×a×b²，a和b分别表示瘤体长和宽。抑瘤率：Inhibition(％)＝(1-T/C)×100，T为治疗组TV或肿瘤重量，C为阴性对照组TV或肿瘤重量。

实验结果：

替莫唑胺和待测化合物均连续给药5天。给药后第9天，处理动物。

联合给药组TMZ连续给药5天，各抑制剂连续给药5天后，各组具有显著的抑瘤效果(表3)。

表3.实施例3和实施例4对人乳腺癌MX-1在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用

与空白对照组比，***P<0.001。

Claims (14)

1.如通式I所示化合物及其药用盐

在式I中，

R₁、R₂、R₃和R₄独立选自H、F、Cl；

R₅独立地选自H、F、Cl；

R₆选自如下基团或结构片段：

(1)取代或非取代的C2-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中取代基选自F、Cl、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；

(2)取代或非取代的C3-7环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F、Cl。

2.根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA所示

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自

H、F、Cl；

R₅独立地选自H、F、Cl；

R₆选自如下基团或结构片段：

(1)取代或非取代的C2-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基，其中取代基选自F、Cl、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基，

(2)取代或非取代的C3-7环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F。

3.根据权利要求2的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1所示

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自

H、F；

R′₅独立地选自H、F；

R₆选自如下基团或结构片段：

(1)取代或非取代的C2-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基，其中取代基选自F、Cl、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基，

(2)取代或非取代的C3-7环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、F。

4.根据权利要求3的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a所示

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自

H、F；

R₆选自如下基团或结构片段：

(1)取代或非取代的C2-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基，其中取代基选自F、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基，

(2)取代或非取代的C3-7环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基。

5.根据权利要求4的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1所示

R′₁、R′₂、R′₃和R′₄独立选自

H、F；

R′₆选自如下基团或结构片段：

(1)取代或非取代的C2-8直链或支链烷基，其中取代基选自F、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基，

(2)取代或非取代的C3-7环烷基，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基。

6.根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅独立地选自H、F。

7.根据权利要求2-5中任一项的化合物及其药用盐，其特征在于，其中所述的R′₁、R′₂、R′₃、R′₄独立地选自H、F。

8.一类化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物选自：

3)1-(3-(4-乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

4)1-(3-(4-丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

5)1-(3-(4-异丙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

6)1-(3-(4-戊烷-3’-基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

7)1-(3-(4-环丙亚甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

8)1-(3-(4-三氟乙基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

10)1-(3-(4-(异戊-2-烯)基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基-4-氟-苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

15)1-(3-(4-环己基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

16)1-(3-(4-异丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

17)1-(3-(4-环戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

18)1-(3-(4-新戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

19)1-(3-(4-环戊基甲基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

20)1-(3-(4-仲丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

21)1-(3-(4-(1-环己基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

22)1-(3-(4-环己基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

23)1-(3-(4-(1-环戊基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

24)1-(3-(4-(3-甲基丁烷-2-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

25)1-(3-(4-(2-丙炔-1-基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

26)1-(3-(4-丁基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

27)1-(3-(4-异戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

28)1-(3-(4-(2-甲基丁基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

29)1-(3-(4-正戊基-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

30)1-(3-(4-(2-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪)-1-甲酰基)-4-氟苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。

9.制备权利要求1中任一化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

R₁-R₄取代的邻氨基苯甲酸与脲缩合，关环生成R₁-R₄取代的喹唑啉二酮，R₁-R₄取代的不同喹唑啉二酮与包含R₅取代的3-甲氧羰基溴苄在HMDS的作用下分别发生选择性的烷基化反应，经水解后，包含R₁-R₅取代的不同的3-((2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸再与包含R₆的哌啶酮衍生物进行缩合，得到1-苄基喹唑啉二酮类化合物；

试剂及反应条件:(a)脲,140℃,6h；(b)i)六甲基二硅基氨基锂(HMDS),浓硫酸,甲苯,回流,2h,ii)取代的5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯,145℃,3h,iii)甲醇,己烷,70℃,30min；(c)LiOH,MeOH,H₂O,THF,55℃,2h；(d)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),1-羟基苯并三唑(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺),过夜；

其中所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆的定义如权利要求1所述。

10.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐和药效学上可接受的载体。

11.权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐在制备PARP-1和/或PARP-2抑制剂中的应用。

12.权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐在制备预防和\或治疗PARP-1和/或PARP-2有关的疾病的药物中的应用。

13.权利要求1-8中任一项的化合物及其药用盐在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物增敏剂中的应用。

14.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌或神经胶质瘤。