JP2018529650A - 脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのｃｒａｃチャネル阻害剤の使用 - Google Patents

脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのｃｒａｃチャネル阻害剤の使用 Download PDF

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Abstract

本明細書には、脳卒中および外傷性脳損傷の処置の方法が記載され、該方法は、ＣＲＡＣチャネル阻害剤の投与を含む。【選択図】図８

Description

＜相互参照＞
本出願は、２０１５年８月７日に出願された、米国仮特許出願第６２／２０２，７５１の利益を主張するものであり、これはその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
カルシウムは、細胞の機能および生存に重大な役割を果たす。例えば、カルシウムは、細胞への及び細胞内のシグナルの伝達における重要な要素である。増殖因子、神経伝達物質、ホルモンおよび様々な他のシグナル分子に対する細胞応答は、カルシウム依存性のプロセスを介して始められる。
事実上、すべての細胞タイプは、細胞機能を調節するために、または特異反応を引き起こすために、幾つかの方法で細胞質Ｃａ２＋シグナルの生成に左右される。サイトゾルＣａ２＋シグナルは、収縮および分泌などの短期的な反応から細胞の成長および増殖のより長期的な調節まで及ぶ幅広い細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、小胞体（ＥＲ）などの、細胞内ストアからのＣａ２＋の放出、および原形質膜にわたるＣａ２＋の流入の幾つかの組み合わせに関係している。一例では、細胞活性化は、Ｇタンパク質機構を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合される、表面膜受容体に結合するアゴニストから始まる。ＰＬＣ活性化は、イノシトール１，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）の生成につながり、これは順にＩＰ３受容体を活性化して、ＥＲからのＣａ２＋の放出を引き起こす。ＥＲ Ｃａ２＋の低下は、その後、原形質膜のストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを活性化するようにシグナルを伝達する。
ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、限定されないが、細胞内Ｃａ２＋ストア（Ｐｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ， ７５， １９９−２０１， １９９３）、酵素活性の活性化（Ｆａｇａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５：２６５３０−２６５３７， ２０００）、遺伝子転写（Ｌｅｗｉｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９：４９７−５２１， ２００１）、細胞増殖（Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５７１．１， ５７−７３， ２００６）、およびサイトカインの放出（Ｗｉｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５：２９９−３０７， ２００３）などの、そのような多様な機能を制御する、細胞生理におけるプロセスである。幾つかの非興奮性細胞、例えば、血液細胞、免疫細胞、造血細胞、Ｔリンパ球、およびマスト細胞において、ＳＯＣ流入が、ＳＯＣチャネルの一種である、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介して生じる。
カルシウム流入機構は、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）と呼ばれてきた。間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質は、細胞内ストアからのカルシウムの枯渇を検出するための及びＳＯＣチャネルを活性化するためのセンサーとして機能する、ＳＯＣチャネル機能の必須成分である。
本明細書には、必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の構造を有している治療上有効な量の化合物を個体に投与する工程を含む。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性を阻害する。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害によって細胞内カルシウムを調節する。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体の活性の防ぐことによって細胞内カルシウムを調節する。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ストア作動性チャネルの活性化を阻害する。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネルの活性化を阻害する。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ＳＯＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質の活性を調節する、その相互作用を調節する、またはそのレベル、または分布（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を調節する、またはそれに結合する、あるいはそれと相互作用する。一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル複合体の少なくとも１つのタンパク質の活性を調節する、その相互作用を調節する、またはそのレベル、または分布を調節する、またはそれに結合する、あるいはそれと相互作用する。
一態様において、本明細書には、必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法が記載され、該方法は、式（Ｉ）の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み：
式中：
Ｒ’’１は、
であり；
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり；ここで、フェニルまたはピリジルは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択され；
ｎは、１−４から選択される整数であり；
Ｒ５はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
幾つかの実施形態では、必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法があり、該方法は、式（ＩＡ）の構造を有している治療上有効な量の化合物を個体に投与する工程を含む：
幾つかの実施形態では、Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で随意に置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである方法である。幾つかの実施形態では、Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６が−ＣＦ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ６が−ＣＦ３であり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である方法がある。幾つかの実施形態では、ｎが１である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ３がフッ素である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも２つのＦ置換基で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも３つのＦ置換基で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２がピリジルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたピリジルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのフッ素で置換されたピリジルである方法がある。
別の態様において、本明細書には、必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法が記載され、該方法は、式（ＩＩ）の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み：
式中：
Ｒ’１は、
であり；
Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｘは、ＣＲ３またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは、０−２から選択される整数であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され；あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ９は、オキセタン環を形成し；
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
幾つかの実施形態では、ＸがＣＨである方法がある。幾つかの実施形態では、ＸがＮである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ’１が、
である方法があり；ＹはＣＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で随意に置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、およびＣＨ３から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９がハロゲンである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ’１が、
である方法があり；ｎは０である。幾つかの実施形態では、Ｒ１０が、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１０がＣｌである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１０が−ＣＨ３である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここで１つのＲ３はＦであり、１つのＲ３はＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここで１つのＲ３はＦであり、１つのＲ３はＣｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここでＲ３はそれぞれＦである。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、３つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここでＲ３はそれぞれＦである。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択されるヘテロアリールである方法である。幾つかの実施形態では、Ｒ２がピリジルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたヘテロアリールである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である方法がある。
別の態様において、本明細書には、必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法が記載され、該方法は、式（ＩＩＩ）の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み：
式中：
Ｒ１は、
であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ１０またはＮから独立して選択され；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で随意に置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、およびＣＨ３から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたフェニルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、
である方法があり；ＹはＣＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ９が、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１が、
である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１０が、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１０がＣｌである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１０が−ＣＨ３である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここで１つのＲ３はＦであり、１つのＲ３はＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここで１つのＲ３はＦであり、１つのＲ３はＣｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここでＲ３はそれぞれＦである。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、３つのＲ３で置換されたフェニルである方法があり、ここでＲ３はそれぞれＦである。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択されるヘテロアリールである方法である。幾つかの実施形態では、Ｒ２がピリジルである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである方法がある。幾つかの実施形態では、Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたヘテロアリールである方法がある。
別の態様では、脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の構造を有している化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、あるいはそれらを、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤とともに含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様では、哺乳動物におけるカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含み、ここで式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、哺乳動物におけるＣＲＡＣ活性を調節する。
さらなる態様では、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から恩恵を得る哺乳動物の疾患、障害または疾病を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
一態様では、個体の脳卒中を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を個体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、個体の外傷性脳損傷を処置する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を個体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、個体に神経保護を提供する方法があり、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を個体に投与する工程を含む。
本明細書に提供される化合物は、細胞内カルシウムの調節のために使用される。一態様では、本明細書に提供される化合物は、ＳＯＣチャネル活性を調節する。一態様では、本明細書に提供される化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性を調節する。別の態様では、本明細書に提供される化合物は、ＳＴＩＭタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書に提供される化合物は、Ｏｒａｉタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書に提供される化合物は、ＳＴＩＭタンパク質のＯｒａｉタンパク質との機能的相互作用を調節する。別の態様では、本明細書に提供される化合物は、機能的ＳＯＣチャネルの数を減少させる。別の態様では、本明細書に提供される化合物は、機能的ＣＲＡＣチャネルの数を減少させる。一態様では、本明細書に記載される化合物は、ＳＯＣチャネル遮断薬である。一態様では、本明細書に記載される化合物は、ＣＲＡＣチャネル遮断薬またはＣＲＡＣチャネルモジュレーターである。
一態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤である。
本明細書に記載される化合物、組成物、方法、および使用の他の目的、特徴および利点は、後述する詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本開示の精神および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明からに明白になるため、詳細な説明および具体的な例が、具体的な実施形態を示唆しながらも、例示目的のみで与えられることが理解されるべきである。
図１は、１０μＭの濃度で試験された４つの異なるＣＲＡＣ阻害剤（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）に対するＮＯ蓄積を予測するために、グリース試薬を使用してＬＰＳで刺激されたＢＶ２細胞を示す。化合物Ａ：Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；化合物Ｂ：Ｎ−（５−（６−クロロ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド；化合物Ｃ：２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド；および化合物Ｄ：Ｎ−（５−（２，５−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）チアゾール−２−イル）−２，３，６−トリフルオロベンズアミド。 図２は、１０μＭで４つの異なるＣＲＡＣ阻害剤（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）に対する細胞生存率を評価するために、ＭＴＴアッセイを使用してＬＰＳで刺激されたＢＶ２細胞を示す。 図３は、３つの異なる濃度で化合物Ｄに対する細胞生存率を評価するために、ＭＴＴアッセイを使用して酸素グルコース除去（ＯＧＤ）に暴露されたＮｅｕｒｏ２ａ細胞のみを示す。 図４は、５つの異なる濃度で化合物Ｃに対するＮＯ蓄積を予測するために、グリース試薬を使用してＬＰＳで刺激されたＢＶ２細胞を示す。 図５は、５つの異なる濃度で化合物Ｄに対するＮＯ蓄積を予測するために、グリース試薬を使用してＬＰＳで刺激されたＢＶ２細胞を示す。 図６は、４つの異なる濃度で化合物Ｄに対するＮＯ蓄積を予測するために、グリース試薬を使用してＴｏｌｌ様受容体３アゴニストのポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）で刺激されたＢＶ２細胞を示す。 図７は、１０μＭの化合物Ｄが、ＢＶ２細胞においてＬＰＳに活性化されたカルシウム蓄積を弱めることを示す。 図８は、ＢＶ２細胞におけるＣＲＡＣタンパク質（Ｓｔｉｍ１およびＯｒｏａ１）およびｉＮＯＳの発現に対する４つの異なる濃度での化合物Ｄの用量効果を示す。
虚血に続く炎症反応は、神経学的転帰を悪化させることが知られており、治療介入に対する標的候補を表わしている。最近の研究は、Ｃａ２＋放出活性化（ＣＲＡＣ）チャネルによって媒介されたストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）に焦点を置いており、ＣＲＡＣチャネルは、免疫細胞におけるカルシウムシグナル伝達に寄与する。ＣＲＡＣチャネルは、Ｃａ２＋結合タンパク質の間質相互作用分子１（ＳＴＩＭ１）およびカルシウムモジュレーターチャネルＯＲＡＩ１から成る。小胞体（ＥＲ）中のＣａ２＋ストアが枯渇したときに、ＳＴＩＭ１は、Ｃａ２＋流入を誘発するようにＯＲＡＩ１をクラスター化して活性化するために、オリゴマー化し、ＥＲ原形質膜の接合部に移動する。ＣＲＡＣチャネルを通る延長されたＣａ２＋流入は、活性化細胞のＣａ（２＋）感受性転写因子（ＮＦＡＴ）の活性化に重要であり、これは、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン遺伝子発現を導く要因である。脳炎症は、虚血および脳卒中の間に損傷を悪化させかねない。ミクログリアは損傷した脳における炎症を媒介するが、ＣＲＡＣチャネルが関係しているかどうかはほとんど知られていない。
本明細書には、幾つかの実施形態において、ＣＲＡＣチャネル阻害剤が、脳虚血および関連する疾病における神経保護薬であることが記載されている。神経細胞株（Ｎｅｕｒｏ−２Ａ、Ｎ−２Ａ）は、単独で培養されたか又はミクログリアのＢＶ２細胞と共培養された。細胞は、阻害剤（濃度１−５０μＭ）の存在下または不存在下で、２時間の酸素グルコース除去（ＯＧＤ）＋２２時間の再酸素負荷のサイクルにさらされた。細胞生存率は、免疫蛍光画像化を用いて定量比色（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）ＭＴＴアッセイおよび生／死アッセイを使用して判定された。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）−３および−４のアゴニストは、ミクログリアにおける炎症反応を誘発し、グリース試薬によって判定されるような一酸化窒素（ＮＯ）生成の増加につながった。細胞内カルシウムは、カルシウム蛍光プローブを使用して、ライブ蛍光顕微鏡（ｌｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）によって判定された。過酸化物レベルは、酸化ストレスの指標として測定された。ＣＲＡＣチャネルタンパク質（ＳＴＩＭ１およびＯＲＡＩ１）、リン酸活性ストレスキナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｋｉｎａｓｅ）ＪＮＫ１／２、ｉＮＯＳおよび発現は、イムノブロッティングアッセイによって判定された。ＮＦκＢ、ＮＦＡＴおよびＣＲＥＢの転写因子の活性化は、リン酸化および核移行によって測定された。ウエスタンブロットは、脳由来のミクログリアＢＶ２細胞における古典的ＣＲＡＣチャンネルタンパク質ＳＴＩＭ１およびＯＲＡＩ１の存在を明らかにした。ＣＲＡＣ阻害は、活性化されたミクログリアにおけるＮＯ放出および炎症性タンパク質ｉＮＯＳ、およびＣＯＸ−２の発現を用量依存的に減少させたが、ＳＴＩＭ１またはＯＲＡＩ１の発現には影響を与えなかった。ＣＲＡＣチャネルの機能的活性は、ＢＶ２細胞における細胞内カルシウム蓄積に対する効果によって評価された。カルシウムの基礎の細胞質レベルは、対照と比較してＴＬＲ−３および−４のアゴニストの両方によって上昇され、ＣＲＡＣチャネル阻害はこの増加を抑止した。ＴＬＲ−４アゴニストは、ＪＮＫ１／２キナーゼおよび核因子ＣＲＥＢの活性化を誘発し、これらはまた、阻害剤による処置によって弱められたが、ＮＦ−κＢおよびＮＦＡＴはそうならなかった（ｎ＝１、確認を繰り返す必要がある）。ＯＧＤは、Ｎ２Ａ神経細胞の生存率を著しく低下させ、これはＢＶ２細胞によってさらに悪化された。単独培養および共培養におけるＯＧＤ誘発性の神経毒性の変化は、ＣＲＡＣチャネル阻害剤によって阻害された（ｎ＝３−５、＊ｐ＜０．０５）。ＣＲＡＣチャネル阻害が、酸化ストレスの減少によって神経保護的効果を与え、ミクログリア媒介性のカルシウム流入の強力な遮断を発揮し、および炎症性タンパク質の遺伝子発現が、ＪＮＫおよび転写因子のＣＲＥＢシグナル伝達チャネルを介して少なくとも部分的に媒介されたことが示されている。虚血性脳卒中を処置するための新規の抗炎症性の手段が提案される。我々の観察はまた、脳虚血モデルにおいて以前には記載されていなかった、新しいカルシウムシグナル伝達チャネルを明確にした。
細胞カルシウム恒常性は、細胞内カルシウムのレベルおよび移動の制御に関係する調節系の総和の結果である。細胞カルシウム恒常性は、少なくとも部分的に、カルシウム結合によって、および原形質膜にわたる細胞への及び細胞から出るカルシウムの移動によって達成され、また例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリアを含む細胞内小器官およびエンドソームおよびリソソームを含むエンドサイトーシスの小器官の膜にわたるカルシウムの移動によって細胞内で達成される。
細胞膜にわたるカルシウムの移動は、特殊化したタンパク質によって行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネルおよびナトリウム／カルシウム交換体を介して細胞に入ることができ、カルシウムポンプおよびナトリウム／カルシウム交換体によって細胞から活発に押し出される。カルシウムはまた、イノシトール三リン酸またはリアノジン受容体を介して内部ストアから放出され得、カルシウムポンプによってこれらの小器官によって取り込まれ得る。
カルシウムは、限定されないが、電位作動型カルシウム（ＶＯＣ）チャネル、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル、および反転モードで作動するナトリウム／カルシウム交換体を含む、幾つかの一般的なクラスのチャネルのいずれかによって細胞に入ることができる。ＶＯＣチャネルは、膜脱分極によって活性化され、神経および筋肉のような興奮性細胞において見られ、大部分は非興奮性細胞において見られない。幾つかの条件下で、Ｃａ２＋は、反転モードで作動するＮａ＋−Ｃａ２＋交換体によって細胞に入ることができる。
エンドサイトーシスは、細胞が細胞外培地からエンドソームを通ってカルシウムを取り込むことができる別のプロセスを提供する。さらに、幾つかの細胞、例えば、外分泌腺細胞は、エキソサイトーシスによってカルシウムを放出することができる。
サイトゾルのカルシウム濃度は、哺乳動物細胞において通常およそ０．１μＭと予測される静止レベルで厳しく規制され、一方で細胞外カルシウム濃度は、典型的に約２ｍＭである。この厳しい規制は、原形質膜および細胞内小器官の細胞膜にわたる一時的なカルシウム流による細胞への及び細胞内のシグナルの伝達を促進する。細胞において多様な細胞内カルシウム輸送および緩衝系があり、これらは、細胞内カルシウムのシグナルを形作り、低い静止する細胞質のカルシウム濃度を維持する役割を果たす。静止時の細胞において、基礎のカルシウムレベルの維持に関与する主要な構成要素は、カルシウムポンプおよび小胞体と原形質膜の両方における漏れ経路（ｌｅａｋ ｐａｔｈｗａｙｓ）である。静止するサイトゾルのカルシウムレベルの障害は、カルシウム依存性シグナルの伝達に影響を与え、多くの細胞プロセスにおいて欠陥を生じさせ得る。例えば、細胞増殖は、カルシウムのシグナル配列の延長に関係している。カルシウムのシグナル伝達を伴う他の細胞プロセスは、限定されないが、分泌、転写因子のシグナル伝達、および受精を含む。
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内および細胞外のソースからサイトゾルＣａ２＋シグナルを作り出す。［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の初期の一時的な上昇は、小胞体（ＥＲ）からのＣａ２＋の放出から生じ、これは、ＥＲにおけるＰＬＣ産物、イノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）、開口するＩＰ３受容体によって引き起こされる（Ｓｔｒｅｂ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ， ３０６， ６７−６９， １９８３）。その後、原形質膜にわたる保持されたＣａ２＋流入の続く相が、原形質膜における特殊化したストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル（免疫細胞の場合には、ＳＯＣチャネルがカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）を介して後に続く。ストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストアを空にすること自体が、ストアを再充填する助けとなるように原形質膜におけるＣａ２＋チャネルを活性化するプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ， Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ， ７， １−１２， １９８６； Ｐａｒｅｋｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ． ７５７−８１０； ２００５）。ＳＯＣＥは、単にストアの再充填のためにＣａ２＋を提供する他に、それ自体が、そのような必須機能を遺伝子発現、細胞代謝およびエキソサイトーシスとして制御する、保持されたＣａ２＋シグナルを生成することができる（Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｕｔｎｅｙ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ． ８５， ７５７−８１０ （２００５））。
リンパ球およびマスト細胞において、抗原またはＦｃ受容体の活性化は、それぞれ、細胞内ストアからのＣａ２＋の放出を引き起こし、これは順に原形質膜におけるＣＲＡＣチャネルを介するＣａ２＋流入につながる。細胞内のＣａ２＋の続く上昇は、転写因子ＮＦＡＴを調節するホスファターゼである、カルシニューリンを活性化する。静止細胞において、ＮＦＡＴは、リン酸化され、細胞質に存在するが、カルシニューリンによって脱リン酸化されたときに、ＮＦＡＴは、核に移動し、刺激条件および細胞タイプに依存して異なる遺伝的プログラムを活性化する。感染に応じて、および移植拒絶反応の間に、ＮＦＡＴは、「エフェクター」Ｔ細胞の核において転写因子ＡＰ−１（Ｆｏｓ−Ｊｕｎ）とパートナーになり、それによって、Ｔ細胞増殖を調節する遺伝子であるサイトカイン遺伝子および活性な免疫反応を組織化する他の遺伝子を転写活性化する（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １９９７；１５：７０７−４７）。対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞では、ＮＦＡＴは、ＡＰ−１の不存在化で活性化され、自己免疫反応を抑制する「アネルギー」として知られている転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ． Ｃｅｌｌ． ２００２ Ｊｕｎ １４；１０９（６）：７１９−３１）。自己反応性のエフェクターＴ細胞によって媒介された自己免疫を抑制する調節性Ｔ細胞として知られているＴ細胞のサブクラスにおいて、ＮＦＡＴは、転写因子ＦＯＸＰ３とパートナーになり、サプレッサー機能の要因である遺伝子を活性化する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ２００６ Ｊｕｌ ２８； １２６（２）：３７５−８７； Ｒｕｄｅｎｓｋｙ ＡＹ， Ｇａｖｉｎ Ｍ， Ｚｈｅｎｇ Ｙ． Ｃｅｌｌ． ２００６ Ｊｕｌ ２８；１２６（２）：２５３−２５６）。
小胞体（ＥＲ）は様々なプロセスを実行する。ＥＲは、Ｃａ２＋シンク（ｓｉｎｋ）およびアゴニスト作動性のＣａ２＋ストア両方としての役割を有し、タンパク質のフォールディング／処置が、その内腔内で起こる。後者の場合では、多数のＣａ２＋依存性のシャペロンタンパク質は、新しく合成されたタンパク質が、正確に折り畳まれ、それらの適切な行き先に送られることを確かなものとする。ＥＲはまた、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調節、およびアポトーシスに関係している。これらのプロセスの多くは、腔内のＣａ２＋を必要とし、タンパク質のミスフォールディング、ＥＲストレス応答、およびアポトーシスはすべて、長期間の間、Ｃａ２＋のＥＲを枯渇させることによって誘発され得る。ＥＲは、限られた量のＣａ２＋を含有しているため、ＥＲ Ｃａ２＋含量が、刺激中のそのＣａ２＋の放出後に減少しなければならないことは明らかである。しかしながら、ＥＲの機能的完全性を保護するために、Ｃａ２＋含量が少なくなり過ぎないこと、または少なくとも低レベルで維持されることが重要である。それ故、ＥＲをＣａ２＋で補充することは、すべての真核細胞に対する中心的なプロセスである。ＥＲ Ｃａ２＋含量の減少が、原形質膜におけるストア作動性Ｃａ２＋チャネルを活性化するため、このＣａ２＋流入経路の主な機能は、適切なタンパク質の合成およびフォールディングに必要であるＥＲ Ｃａ２＋レベルの維持であると考えられる。しかしながら、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルには他の重要な役割がある。
ストア作動性カルシウム流入についての理解は、ストアを空にするプロセスが、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋電流またはＩＣＲＡＣと呼ばれるマスト細胞におけるＣａ２＋電流を活性化することを確証した電気生理学的研究によってもたらされた。ＩＣＲＡＣは、Ｃａ２＋に対して、無電圧活性化され（ｎｏｎ−ｖｏｌｔａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ）、内向き整流性であり、著しく選択的である。それは、主として造血源の幾つかの細胞タイプにおいて見られる。ＩＣＲＡＣは、ただ一つのストア作動性電流ではなく、ストア作動性流入が、異なる細胞タイプにおける異なる特性を有する、Ｃａ２＋透過性チャネルのファミリーを包含していることが現在明らかである。ＩＣＲＡＣは、記載される最初のストア作動性Ｃａ２＋電流であり、ストア作動性流入を試験するための一般的なモデルのままである。
ストア作動性カルシウムチャネルは、ＥＲ Ｃａ２＋ストアを空にするあらゆる手順によって活性化することができ、ストアがどのように空になるかは重要でないようであり、正味の効果は、ストア作動性Ｃａ２＋流入の活性化である。生理学的に、ストアを空にすることは、ＩＰ３または他のＣａ２＋放出シグナルのレベルの増加と、続くストアからのＣａ２＋放出によって誘発される。しかし、ストアを空にする他の幾つかの方法がある。これらの方法は以下を含む：１）（受容体刺激後、またはＩＰ３自体または非代謝型のアナログＩｎｓ（２，４，５）Ｐ３のような関連する同類物でサイトゾルを透析した後の）サイトゾルにおけるＩＰ３の上昇；２）ＥＲ膜を透過性にするためのＣａ２＋イオノフォア（例えば、イオノマイシン）の適用；３）ストアから漏れるＣａ２＋をキレート化し、したがってストアの再充填を防ぐ、高濃度のＣａ２＋キレート化剤（例えば、ＥＧＴＡまたはＢＡＰＴＡ）で細胞質を透析すること；４）タプシガルジン、シクロピアゾン酸、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンのような筋小胞体／小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）阻害剤への暴露；５）チメロサールのような薬剤でＩＰ３受容体をＩｎｓＰ３の静止レベルまで感作すること；および６）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）のような膜透過性金属Ｃａ２＋キレート化剤を直接ストアに充填すること。
質量作用によって、ＴＰＥＮは、ストア枯渇依存性のシグナルが生成されるように合計のストアＣａ２＋を変更せずに自由腔内（ｆｒｅｅ ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａ）Ｃａ２＋濃度を低下させる。
ストアを空にするこれらの方法は、潜在的な問題がないわけではない。ストア作動性Ｃａ２＋流入の主要な特徴は、ストア内のＣａ２＋含量の減少であり、チャネルを活性化する細胞質Ｃａ２＋濃度の続く上昇ではない。しかしながら、イオノマイシンおよびＳＥＲＣＡポンプの遮断薬は、一般に、ストアの枯渇の結果として細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇を引き起こし、そのようなＣａ２＋における上昇は、Ｃａ２＋に透過性のＣａ２＋活性化カチオンチャネルを開きかねない。そのような問題を回避する１つの方法は、細胞質Ｃａ２＋が、ＥＧＴＡまたはＢＡＰＴＡなどの高濃度のＣａ２＋キレート化剤で強力に緩衝された条件下で薬剤を使用することである。
＜ストア作動性カルシウム流入＞
カルシウムの放出に起因する小胞体などの細胞内カルシウムストアにおけるカルシウム濃度の低下は、細胞外培地から細胞へのカルシウムの流入のためのシグナルを提供する。サイトゾルカルシウム濃度の保持された「プラトー（ｐｌａｔｅａｕ）」上昇を生成する、カルシウムのこの流入は、一般に、電位開口型原形質膜チャネルに依存せず、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化を伴わない。このカルシウム流入機構は、容量性カルシウム流入（ＣＣＥ）、カルシウム放出活性化、ストア作動性、または枯渇作動性（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ−ｏｐｅｒａｔｅｄ）カルシウム流入と呼ばれる。ストア作動性カルシウム流入は、特有な特性を有するイオン電流として記録され得る。この電流は、ＩＳＯＣ（ストア作動性電流）またはＩＣＲＡＣ（カルシウム放出活性化電流）と呼ばれる。
ストア作動性またはカルシウム放出活性化の電気生理学的分析は、これらの電流の特有の生物物理学的特性を明らかにしている（例えば、Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｅｎｎｅｒ （１９９７） Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ． ７７：９０１−９３０を参照）。例えば、電流は、細胞内カルシウムストアの枯渇によって（例えば、タプシガルジン、ＣＰＡ、イオノマイシンおよびＢＡＰＴＡなどの非生理学的な活性化因子、およびＩＰ３などの生理学的活性化因子によって）活性化され得、生理溶液または生理学的条件において一価イオンよりもカルシウムなどの二価カチオンに選択的であり得、サイトゾルカルシウムのレベルの変化に影響され得、二価カチオンの低い細胞外濃度が存在下で選択性および伝導性の変化を示し得る。電流はまた、（濃度に依存して）２−ＡＰＢによってブロックまたは増強され得、ＳＫＦ９６３６５およびＧｄ３＋によってブロックされ得、厳しく電圧開口されていないカルシウム電流として一般に記載され得る。
マスト細胞およびジャーカット白血病Ｔ細胞におけるパッチクランプ研究は、非常に低いコンダクタンスと対になったＣａ２＋に対する高い選択性を含む、特有の生物物理学的特性を有するイオンチャネルとしてのＣＲＡＣ流入機構を確立した。さらに、ＣＲＡＣチャネルは、サイトゾルＣａ２＋またはＰＬＣによって生成された他のメッセンジャーによる活性化ではなくむしろ、ＥＲにおけるＣａ２＋の減少単独による活性化である、ストア作動性であることの厳格な基準を満たすと示された（Ｐｒａｋｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ （ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｍａｕｅ） １２１−１４０ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， ２００４））。
＜細胞内カルシウムストアによるストア作動性カルシウム流入の調節＞
ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する又はストアへのカルシウムの取り込みを阻害する、生理学的または薬理学的であり得る薬剤に対する作動性を特徴とし得る。細胞内カルシウムストアの特徴づけにおいて異なる細胞が試験され、ストアは、限定されないが、ＩＰ３受容体、タプシガルジン、イオノマイシン及び／又はサイクリックＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）に効能をもたらすＩＰ３および化合物を含み、様々な薬剤に対して感受性であるとして特徴づけられた（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ （１９９３） Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１５−３２５； Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ ａｎｄ Ｌｏｕｉｓ （１９９９） Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２７６ ：Ｃ４２６−Ｃ４３４ ； Ｄａｒｇｉｅ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ． １ ：２７９−２９０； Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｃｅｌｌ ８４ ：４７３−４８０ ； Ｇｒｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ． （１９９５） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３６０ ：３０３−３０６ ； Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ ３９８ ：７０−７３を参照）。
小胞体および筋小胞体（ＳＲ；横紋筋における小胞体の特殊化したバージョン）貯蔵小器官内のカルシウムの蓄積は、一般にカルシウムポンプと呼ばれる、筋小胞体−小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）によって達成される。シグナル伝達の間に（即ち、小胞体チャネルが、小胞体から細胞質へのカルシウム放出を提供するように活性化されるときに）、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に入った細胞質カルシウムでＳＥＲＣＡポンプによって補充される（Ｙｕ ａｎｄ Ｈｉｎｋｌｅ （２０００） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５：２３６４８−２３６５３； Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９８） ＥＭＢＯ Ｊ． １７：１９８６−１９９５）。
ＩＰ３およびリアノジン受容体に関連付けられたカルシウム放出チャネルは、小胞体および筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御放出をもたらし、結果として細胞質カルシウム濃度の一時的な増加につながる。ＩＰ３受容体媒介性のカルシウム放出は、原形質膜Ｇタンパク質に結合した受容体またはチロシンキナーゼへのアゴニストの結合により活性化される、ホスホリパーゼＣの作用による原形質膜ホスホイノシチドの分解によって形成されたＩＰ３によって引き起こされる。リアノジン受容体媒介性のカルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって引き起こされ、カルシウム誘発性カルシウム放出（ＣＩＣＲ）と呼ばれる。（リアノジンおよびカフェインに対する親和性を有する）リアノジン受容体の活性はまた、サイクリックＡＤＰリボースによって調節され得る。
したがって、ストアにおける、および細胞質におけるカルシウムレベルは変動する。例えば、ＨｅＬａ細胞が、ＰＬＣ結合したヒスタミン受容体のアゴニストである、ヒスタミンで処置されるときに、ＥＲ遊離カルシウム濃度は、約６０−４００μＭから約１−５０μＭまでの範囲で低下し得る（Ｍｉｙａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ ３８８：８８２−８８７）。細胞内ストアの遊離カルシウム濃度が低減されるにつれ、ストア作動性カルシウム流入は活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇に加えて、サイトゾルカルシウム濃度の増加も、細胞へのストア作動性カルシウム流入を調節することができる。
＜細胞質カルシウム緩衝＞
細胞におけるシグナル伝達のプロセスのアゴニスト活性化には、例えばＩＰ３受容体チャネルの開口を介する小胞体、およびストア作動性カルシウム流入を介する原形質膜のカルシウム透過性の劇的な増加を伴い得る。カルシウム透過性のこれらの増加は、以下の２つの要素へと分けられ得るサイトゾルカルシウム濃度の増加に関係している：ＩＰ３受容体の活性化の間の小胞体からのカルシウム放出の「スパイク」、および細胞外培地から細胞質へのカルシウムの流入に起因するカルシウムレベルの保持された上昇であるプラトー期。刺激後に、約１００ｎＭの静止細胞内の遊離カルシウム濃度は、細胞の微小領域において全体的に１μＭ以上上昇し得る。細胞は、ミトコンドリア、小胞体およびゴルジなどの小器官によって生理学的緩衝液を含む内因性カルシウム緩衝液を用いてこれらのカルシウムシグナルを調節する。内膜における単輸送体によるカルシウムのミトコンドリア取り込みは、大きな陰性のミトコンドリア膜電位によって促進され、蓄積されたカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性の交換体によって、および幾つかの状況下では膜透過性遷移孔（ＰＴＰ）によってゆっくり放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝液として作用することができ、それを後にゆっくり放出することができる。小胞体へのカルシウムの取り込みは、筋小胞体および小胞体のカルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）によって調節される。ゴルジの中へのカルシウムの取り込みはｐ型のカルシウム輸送ＡＴＰアーゼ（ＰＭＲ１／ＡＴＰ２Ｃ１）によって媒介する。さらに、ＩＰ３受容体活性化で放出された相当量のカルシウムが、原形質膜カルシウムＡＴＰアーゼの作用により細胞から押し出されるという証拠がある。例えば、原形質膜カルシウムＡＴＰアーゼは、ヒトＴ細胞およびジャーカット細胞におけるカルシウムクリアランスのための支配的機構を提供するが、ナトリウム／カルシウム交換もまたヒトＴ細胞におけるカルシウムクリアランスに寄与する。カルシウムを貯蔵する小器官内では、カルシウムイオンは、例えば、カルセクエストリン、カルレティキュリンおよびカルネキシンなどの、特殊化したカルシウム緩衝化タンパク質に結合することができる。さらに、サイトゾルにおいて、カルシウムスパイクを調節し、カルシウムイオンの再分布を助ける、カルシウム緩衝化タンパク質がある。したがって、サイトゾルカルシウムのレベルが低下され得るこれらのおよび他の機構のいずれかに関与するタンパク質および他の分子は、細胞質カルシウム緩衝に関係する、関与する及び／又はそれを提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝は、ＳＯＣチャネルによる保持されたカルシウム流入またはＣａ２＋放出のバーストの期間に細胞質Ｃａ２＋レベルを調節する助けとなる。細胞質Ｃａ２＋レベルまたはストアの再充填における大きな増加は、ＳＯＣＥを非活性化する。
＜下流のカルシウム流入媒介性の事象＞
カルシウムストアにおける細胞内の変化に加えて、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性変化の結果である又はそれに加えた多数の事象に影響を与える。例えば、Ｃａ２＋流入は、結果として、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果として、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスをもたらす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、ヘパリン、ＴＮＦα、およびβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含有している予め形成された顆粒を放出する。Ｂ細胞増殖およびＴ細胞増殖などの幾つかの細胞事象は、細胞内カルシウムの増加の保持を必要とする、保持されたカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子が、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）、ＭＥＦ２およびＮＦκＢを含む、カルシニューリンによって調節される。ＮＦＡＴ転写因子は、免疫細胞を含む、多くの細胞タイプにおいて重要な役割を果たす。免疫細胞では、ＮＦＡＴは、サイトカイン、ケモカインおよび細胞表面受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。ＮＦＡＴのための転写要素は、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−８、ＩＬ−１３の他に、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、およびガンマ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）などの、サイトカインのプロモーター内で発見された。
ＮＦＡＴタンパク質の活性は、それらのリン酸化レベルによって調節され、これは順にカルシニューリンおよびＮＦＡＴキナーゼの両方によって調節される。細胞内カルシウムレベルの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果としてＮＦＡＴの脱リン酸化および核への流入をもたらす。ＮＦＡＴの脱リン酸化は、ＮＦＡＴの核局在化配列を遮蔽し、核へのその流入を防ぐ。局在化および活性に対するカルシニューリン媒介性の脱リン酸化へのその強い依存のために、ＮＦＡＴは、細胞内の遊離カルシウムレベルの感受性指標である。
＜間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質＞
ストア作動性チャネルに対するマーカーとしてタプシガルジン活性化Ｃａ２＋流入を使用するショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓ２細胞におけるＲＮＡｉスクリーンにおいて、１つの遺伝子は、実質的に低減されたＣａ２＋流入を与え、その遺伝子は、間質相互作用分子（Ｓｔｉｍ）タンパク質のためにコード化された（Ｒｏｏｓ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６９， ４３５−４４５， ２００５）。哺乳動物細胞にＳｔｉｍの２つの相同体、ＳＴＩＭ１およびＳＴＩＭ２があり、これら両方は、遍在して分布されているように見える（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． ２００１ Ａｕｇ １； ３５７（Ｐｔ ３）：６７３−８５）。ＳＴＩＭ１は、ストア作動性Ｃａ２＋流入に対するＥＲ Ｃａ ２＋センサーである。ＳＴＩＭ１は、複数の予測されたタンパク質相互作用またはシグナル伝達ドメインを有する７７ｋＤａのＩ型膜タンパク質であり、ＥＲに優位に位置するが、限られた程度で原形質膜にも位置する。
ＲＮＡｉによるＳＴＩＭ１のノックダウンは、ジャーカットＴ細胞においてＩＣＲＡＣを実質的に減少させ、ＨＥＫ２９３上皮細胞およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞においてストア作動性Ｃａ２＋流入を実質的に減少させた。しかしながら、密に関連するＳＴＩＭ２のノックダウンは効果がなかった。これらの結果は、ストア作動性チャネルの活性化の機構におけるＳＴＩＭ（ショウジョウバエ）およびＳＴＩＭ１（哺乳動物）の不可欠な役割を示す。ＳＴＩＭ１はストア作動性チャネル自体ではないようである。それはチャネル様の配列を有しておらず、タンパク質の過剰発現がＣａ２＋流入を適度に増強するだけである。ＳＴＩＭ１は、ＥＲのような原形質膜および細胞内膜の両方に位置付けられる（Ｍａｎｊｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． ２０００ Ａｕｇ ３１；１４８１（１）：１４７−５５． ２０００）。タンパク質配列は、一度膜に及ぶことを示唆しており、そのＮＨ２末端は、ＥＲまたは細胞外の空間の内腔の方へと配向されている。ＮＨ２末端は、ＥＦハンドドメインを含み、ＥＲにおけるＣａ２＋センサーとして機能する。タンパク質はまた、細胞質におけるタンパク質間相互作用ドメイン、特にコイルドコイルドメイン、およびＥＲ（または細胞外空間）における滅菌（ｓｔｅｒｉｌｅ）モチーフ（ＳＡＭ）を含み、両方とも予測された膜貫通ドメイン近くにある。ＳＴＩＭ１はオリゴマー化することができ、したがって、ＥＲおよび原形質膜におけるタンパク質は、その２つ架橋して相互作用することができた（Ｒｏｏｓ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６９， ４３５−４４５ （２００５））。
全反射照明蛍光（ＴＩＲＦ）および共焦点顕微鏡観察は、Ｃａ２＋ストアが満ちているときにＳＴＩＭ１がＥＲの全体にわたって分布されるが、ストアの枯渇で原形質膜近くの離散点（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｐｕｎｃｔａ）へと再分布することを明らかにしている。接合ＥＲ部の中へのＳＴＩＭ１の再分布は、遅い（Ｌｉｏｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １５， １２３５−１２４１ （２００５）； Ｚｈａｎｇ， Ｓ． Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４３７， ９０２−９０５ （２００５））が、ＣＲＡＣチャネルの開口に数秒先行し（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １７４， ８０３−８１３ （２００６））、それ故、ＣＲＡＣチャネルの活性化における不可欠な工程であるほど十分に急速である。
ストアの枯渇が原形質膜へのＳＴＩＭ１の挿入を引き起こし、そこでＣＲＡＣチャネルを通るストア作動性カルシウム流入を制御し得ることが示唆されてきた（Ｚｈａｎｇ， Ｓ． Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４３７， ９０２−９０５ （２００５） ； Ｓｐａｓｓｏｖａ， Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３， ４０４０−４０４５ （２００６））。
ＳＯＣＥに対するＣａ２＋センサーとしてのＳＴＩＭ１に対する決定的証拠は、Ｃａ２＋に対するその親和性を低減する及び従ってストアの枯渇状態を模倣すると予測された、ＥＦハンド構造モチーフの予測されたＣａ２＋結合残基のその突然変異によって、ＳＴＩＭ１が、たとえストアが満たされていても斑点に自発的に再分布し、ＳＯＣを通る構成的Ｃａ２＋流入を引き起こすことである（Ｓｐａｓｓｏｖａ， Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３， ４０４０−４０４５ （２００６） ； Ｌｉｏｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １５， １２３５−１２４１ （２００５））。
＜Ｏｒａｉタンパク質＞
Ｏｒａｉ１（ＣＲＡＣＭ１としても知られている）は、４つの膜貫通ドメインを有し、他のイオンチャネルに対する有意な配列相同性を欠く、広く発現された、３３ｋＤａの原形質膜タンパク質である（Ｖｉｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１２， １２２０−１２２３ （２００６） ； Ｚｈａｎｇ， Ｓ． Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３， ９３５７−９３６２ （２００６））。
Ｔ細胞受容体の会合またはストアの枯渇が、Ｃａ２＋流入を活性化しなかった、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）症候群のヒト患者からのＴ細胞に関する試験は、Ｏｒａｉ１における単一点突然変異がその原因であることをした（Ｆｅｓｋｅ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４１， １７９−１８５ （２００６））。
例えば、Ｏｒａｉ２およびＯｒａｉ３などの、他の哺乳動物のＯｒａｉ相同体は存在するが、それらの機能は明らかには定義されていない。Ｏｒａｉ２およびＯｒａｉ３は、ＨＥＫ細胞においてＳＴＩＭ１で過剰発現されたときに、ＳＯＣチャネル活性を示すことができる（Ｍｅｒｃｅｒ， Ｊ． Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８１， ２４９７９−２４９９０ （２００６））。
Ｏｒａｉ１がＣＲＡＣチャネルポアに寄与する証拠が、Ｏｒａｉ１変異原性試験によって得られた。Ｃａ２＋イオンに対するＣＲＡＣチャネルの選択性が、（電位開口型Ｃａ２＋チャネルに関して記載された機構に類似して）一価カチオンの浸透をブロックするＣａ２＋結合の能力を弱める、Ｇｌｕ １０６またはＧｌｕ １９０いずれかで突然変異によって示された（Ｙｅｒｏｍｉｎ， Ａ． Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３， ２２６−２２９ （２００６） ； Ｖｉｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １６， ２０７３−２０７９ （２００６） ； Ｐｒａｋｒｉｙａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３， ２３０−２３３ （２００６））。
Ｉ−ＩＩループにおける１対のアスパラギン酸塩（Ａｓｐ １１０およびＡｓｐ １１２）に対する電荷の中和は、Ｇｄ３＋によるブロックおよび細胞外Ｃａ２＋による外向き電流のブロックを低減し、これは、これらの負に電荷された部位が、ポアの口の近くの多価カチオンの蓄積を促進し得ることを示している。
Ｏｒａｉ１の過剰発現によって観察された電流は、ＩＣＲＡＣに酷似しており、Ｏｒａｉ１が多量体を形成することができるという事実（Ｙｅｒｏｍｉｎ， Ａ． Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３， ２２６−２２９ （２００６） ； Ｖｉｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １６， ２０７３−２０７９ （２００６） ； Ｐｒａｋｒｉｙａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３， ２３０−２３３ （２００６））は、天然のＣＲＡＣチャネルが、Ｏｒａｉ１の多量体単独であるか、または密に関連するサブユニットＯｒａｉ２及び／又はＯｒａｉ３との組み合わせのいずれかである可能性を高めている。
＜機能的ストア作動性カルシウムチャネル＞
ＳＯＣチャネルの特徴づけは、ＳＯＣチャネルの一種であるＣＲＡＣチャネルによって大部分が得られた。ＣＲＡＣチャネル活性は、ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１の作用を介して原形質膜においてＣＲＡＣチャネルの開口部に結合される、ＥＲ内腔からのＣａ２＋の損失によって引き起こされる。Ｃａ２＋の枯渇は、ＳＴＩＭ１によって感知され、それにより、Ｃａ２＋は原形質膜に隣接している接合ＥＲに蓄積される。開いたＣＲＡＣチャネルの位置をマッピングする、ＴＩＲＦベースのＣａ２＋イメージング試験において、［Ｃａ２＋］ｉの上昇は、ＳＴＩＭ１点と共存することがわかり、これは、ＣＲＡＣチャネルが、これらの部位に極端に接近しているときにのみ開口することを直接示している（Ｌｕｉｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １７４， ８１５−８２５ （２００６））。
ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１両方を同時発現する細胞において、ストアの枯渇によって、Ｏｒａｉ１自体は分散された分布からを移動し、ＳＴＩＭ１とは正反対の原形質膜に蓄積し、これにより、ＳＴＩＭ１がチャネルを活性化することを可能にする（Ｌｕｉｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １７４， ８１５−８２５ （２００６）； Ｘｕ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ３５０， ９６９−９７６ （２００６）））。したがって、ＣＲＡＣチャネルは、原形質膜においてＳＴＩＭ１およびＥＲにおいてＯｒａｉ１の並置されたクラスターによって形成される。Ｏｒａｉｌ／ＳＴＩＭ１がクラスター化するＥＲと原形質膜との間の接合間隙間隙（約１０−２５ｎｍ）は、ＳＴＩＭ１とＯｒａｉｌとの間のタンパク質間相互作用を可能にするほど十分に小さくなり得る。これは、過剰発現されたＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１が、免疫共沈降され得るという事実によって支持されている（Ｙｅｒｏｍｉｎ， Ａ． Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３， ２２６−２２９ （２００６）； Ｖｉｇ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １６， ２０７３−２０７９ （２００６））。
したがって、ＳＴＩＭ１およびＯｒａｉ１は、直接または多タンパク質複合体のメンバーとして相互作用する。これに対する支持は、ＳＴＩＭ１単独のサイトゾル部分の発現が、１つの試験においてＣＲＡＣチャネルを活性化させるのに十分であったときに観察され（Ｈｕａｎｇ， Ｇ． Ｎ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ８， １００３−１０１０ （２００６））、ＥＲＭ／コイルドコイルおよび他のＣ末端ドメインを削除する効果は、ＳＴＩＭ１クラスター化およびＳＯＣチャネル活性化における役割を示唆している（Ｂａｂａ， Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０３， １６７０４−１６７０９ （２００６））。ＳＴＩＭ１の管腔側で、分離されたＥＦ−ＳＡＭ領域は、インビトロでのＣａ２＋の除去で二量体および高次多量体を形成し、これは、ＳＴＩＭ１オリゴマー化が、ストア作動性カルシウム活性化において初期の工程であり得ることを示している（Ｓｔａｔｈｏｐｕｌｏｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８１， ３５８５５−３５８６２ （２００６））。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、ＳＯＣＥ及び／又はＩＣＲＡＣの阻害または減少など、細胞内カルシウムを調節する。他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物による調節は、限定されないが、タンパク質への結合、タンパク質との相互作用、または細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）の相互作用、活性、レベル、または物理的、構造的または他の特性の調節などの、様々な効果に起因する。
例えば、試験薬と細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質との結合または相互作用を評価する方法は、ＮＭＲ、質量分光法、蛍光分光法、シンチレーション近接アッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ、および他のものを含む。細胞内カルシウムの調節に関与するタンパク質の相互作用、活性、レベル、または物理的、構造的または他の特性の調節を評価する方法の例としては、限定されないが、タンパク質相互作用に対する効果を評価するＦＲＥＴアッセイ、ＮＭＲ、タンパク質相互作用およびタンパク質の物理的および構造的な特性に対する効果を評価するＸ線結晶解析および円偏光二色性、およびタンパク質の特定の活性を評価するのに適切な活性アッセイが挙げられる。
＜細胞内カルシウムに対する効果のモニタリングまたは評価＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるスクリーニング／特定の方法のいずれかにおける細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の効果のモニタリングまたは評価、細胞（サイトゾルおよび細胞内の小器官または区画を含む）のカルシウムの直接的または間接的な評価または測定、及び／又は細胞、小器官、カルシウムストアまたはその部分（例えば膜）への、内の、またはそこから出るイオンの移動が行われる。カルシウムレベルおよびイオン移動またはイオン流を評価する様々な方法が本明細書に記載される。使用される特定の方法および利用される条件は、細胞内カルシウムの特定の態様がモニタリングされているか又は評価されているかに左右される。例えば、本明細書に記載される幾つかの実施形態では、ストア作動性カルシウム流入、静止するサイトゾルカルシウムのレベル、カルシウム緩衝およびカルシウムレベルおよび細胞内小器官およびカルシウムストアによる取り込みまたはそれらからの放出を具体的に評価するための試薬および条件が知られており、使用されている。他の実施形態では、細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内小器官またはカルシウム貯蔵区画、膜（例えば、剥離された膜パッチまたは脂質二分子膜を含む）または無細胞アッセイ系（例えば、アウトサイドアウトの膜小胞）を使用して、モニタリングまたは評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下でモニタリングまたは評価され、対照、例えば、試験薬の不存在下での細胞内カルシウムと比較される。
＜細胞内カルシウムを調節する方法＞
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、細胞質及び／又は細胞内カルシウム貯蔵小器官、例えば、小胞体におけるカルシウムの濃度またはレベルの変更、細胞または細胞内カルシウムストアまたは小器官への、そこから出る及びその内のカルシウムの移動の変更、細胞内のカルシウムの位置の変更、および細胞への、そこから出る及びその内のカルシウム流の動態または他の特性の変更を含む、細胞内カルシウムにおける変更または調整である。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウム緩衝、細胞内カルシウムストアまたは小器官への、そこから出る及びその内のカルシウムのレベルまたは移動、及び／又は基礎の又は静止するサイトゾルカルシウムのレベルの変更または調整、例えば、減少または阻害を伴う。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン（例えば、カルシウム）移動、二次メッセンジャー作動性イオン（例えば、カルシウム）移動、細胞へのカルシウム流入または細胞からのカルシウム流出、及び／又は例えば、エンドソームおよびリソソームを含む、細胞内区画へのイオン（例えば、カルシウム）の取り込み又は細胞内区画からのその放出の変更または調整を伴う。
一態様では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、免疫系細胞（例えば、リンパ球、白血球、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、線維芽細胞（または線維芽細胞に由来する細胞）、または表皮、真皮、または皮膚の細胞（例えば角化細胞）におけるＣＲＡＣチャネル活性（例えば、ＩＣＲＡＣの阻害、ＳＯＣＥの阻害）の阻害などの、ＳＯＣチャネル活性の調節（例えば、減少または阻害）など、細胞内カルシウムを調節する。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節に関与する１つ以上のタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）を調節する工程は、例えば、タンパク質のレベル、発現、活性、機能及び／又は分子相互作用を減少させる工程を含む。例えば、変調して、細胞が、カルシウムレベルの増加、または細胞内カルシウムの調節の一態様、例えば、ストア作動性カルシウム流入の調節の欠如を示す場合、他の実施形態において、調節は、タンパク質、例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質のレベル、発現、活性、機能、または分子相互作用を減少させる工程を含む。
化合物
本明細書に記載される化合物は細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果があるところで、疾患あるいは疾病の治療の中で使用されることがある。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物はストア作動性カルシウム流入を阻害する。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、ＳＯＣＥ単位の組立てを妨げる。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的な相互作用を変更する。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、ＳＴＩＭ１のＯｒａｉ１との機能的な相互作用を変更する。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、ＳＯＣチャネルポアブロッカーである。他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、ＣＲＡＣチャネルポアブロッカーである。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、活性化されたＳＯＣチャネルに直接関連する電気生理学的な電流（ＩＳＯＣ）を阻害する。別の態様では、本明細書に記載される化合物は、活性化されたＣＲＡＣチャネルに直接関連する電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
細胞内カルシウムの調節から利益を得ることがある疾患あるいは障害としては、限定されないが、卒中と外傷性脳損傷が挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体中のタンパク質の少なくとも１つの部分の活性を調節し、該部分の相互作用を調節し、あるいは該部分に結合し、あるいは該部分に相互に作用する。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体中のタンパク質の少なくとも１つの部分の活性を調節し、該部分の相互作用を調節し、あるいは該部分と結合し、あるいは該部分に相互に作用する。１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、機能的なストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを下げる。１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、活性化されたストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを下げる。１つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体である。
疾患または障害の処置のための本明細書に記載される化合物は、疾患または障害を抱える被験体に投与されると、疾患または障害の症状または徴候を有効に減らし、改善し、あるいは、取り除く。本明細書に記載される化合物は、ある疾患または障害の症状がまだ顕在化していないが、その疾患または障害に罹りやすい被験体に投与可能であり、その症状の発現を防ぐか、遅らせることができる。薬剤は、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて、そのような効果を有することができ、あるいは別の薬剤の治療効果を増強するように機能することもある。
本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が利点を与える場合に、患者を処置するために使用されることがある。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物はＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤である。
別の態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物が本明細書に記載され、
式中、Ｒ’’１は
であり、
Ｌ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルまたはピリジルは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択され、
ｎは１−４から選択された整数であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルであり、および、
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、個体の脳卒中あるいは外傷性脳損傷を処置する方法であって、該方法は、該個体に式（ＩＡ）の構造を有する治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む：
いくつかの実施形態において、Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３で随意に置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から選択された少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ６が−ＣＦ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ６が−ＣＦ３であり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、ｎが１である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ３がフッ素である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも２つのＦ置換基で置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも３つのＦ置換基で置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２がピリジルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるピリジルである、方法である。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのフッ素で置換されたピリジルである、方法がある。
別の態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物があり、
式中、Ｒ’１は
であり、
Ｌ２は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ＸはＣＲ３またはＮであり、
ＹはＣＲ９またはＮから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
ｎは０−２から選択された整数であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３ Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、あるいは−ＣＦ３から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に結合した２つのＲ９はオキセタン環を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３ Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、あるいは−ＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、ＸがＣＨである、方法がある。いくつかの実施形態において、ＸがＮである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ’１が、
であり、ＹがＣＨである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３で随意に置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２がＣｌ、Ｆ、およびＣＨ３から選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＦで置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ９がハロゲンである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ’１が
であり、および、ｎが０である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０がハロゲンあるいはＣ１−Ｃ６アルキルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０がＣｌである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が２つのＲ３で置換されたフェニルであり、１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が２つのＲ３で置換されたフェニルであり、１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣｌ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が２つのＲ３で置換されたフェニルであり、各Ｒ３がＦである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が３つのＲ３で置換されたフェニルであり、各Ｒ３がＦである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択されたヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２がピリジルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩから選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＦで置換されたヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、方法がある。
さらに、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物が本明細書で開示され、
式中、Ｒ１は
であり、ＸはＳ、Ｏ、あるいはＮＲ５であり、
ＹはＣＲ１０またはＮから独立して選択され、
Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ９とＲ１０は各々、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、あるいはＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３で随意に置換されたフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２がＣｌ、Ｆ、およびＣＨ３から選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＦで置換されるフェニルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１が
であり、および、ＹがＣＨである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ９が随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１が
である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０がハロゲンあるいはＣ１−Ｃ６アルキルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０がＣｌである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が２つのＲ３で置換されたフェニルであり、１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣＨ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が２つのＲ３で置換されたフェニルであり、１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣｌ３である、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が２つのＲ３で置換されたフェニルであり、各Ｒ３がＦである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が３つのＲ３で置換されたフェニルであり、各Ｒ３がＦである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択されたヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２がピリジルである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩから選択された少なくとも１つのＲ３で置換されるヘテロアリールである、方法がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２が少なくとも１つのＦで置換されたヘテロアリールである、方法がある。
別の態様では、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、あるいは結合剤と、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物がある。
別の態様では、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを、あるいはこれら同じものと薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤とを含む医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。
ある実施形態では、哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病は、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝疾患あるいは障害、腎疾患あるいは障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、移植臓器拒絶、同種間あるいは異種間移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎とアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および自己免疫疾患または障害を含む、疾患／障害から選択される。
別の態様では、ストア感受性のカルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性を調節する方法があり、該方法は、ＳＯＣチャネル複合体またはその一部を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグに、あるいは、これら同じものと、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または結合剤とを含む医薬組成物に接触させる工程を含む。
さらに哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法も本明細書で提示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。
１つの実施形態においては、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、タンパク質の間質の相互作用分子（ＳＴＩＭ）ファミリーから選択されたカルシウム放出活性化（ＣＲＡＣ）チャネル複合体の少なくとも１つの成分の活性を調節し、該成分の相互作用を調節し、あるいは該成分のレベルを調節し、あるいは、該成分に結合し、あるいは該成分と相互に作用する。
別の実施形態においては、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、ＳＴＩＭ１またはＳＴＩＭ２の活性を調節し、ＳＴＩＭ１またはＳＴＩＭ２の相互作用を調節し、あるいはＳＴＩＭ１またはＳＴＩＭ２のレベルを調節し、あるいは、ＳＴＩＭ１またはＳＴＩＭ２に結合し、あるいはＳＴＩＭ１またはＳＴＩＭ２と相互に作用する。
さらに別の実施形態においては、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物を用いてカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節することにより、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）を阻害する。
さらなる実施形態においては、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物を用いてカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節することにより、活性化されたＣＲＡＣチャネルに直接関連する電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
またさらなる実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＳＯＣＥを阻害する。
別の実施形態において、哺乳動物中のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、１０μＭよりも下の濃度で活性化されたＣＲＡＣチャネルに直接関連する電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
１つの態様において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。
１つの実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質または哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の活性を調節し、該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは該タンパク質に結合し、あるいは該タンパク質と相互に作用する。
さらに別の実施形態においては、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は脳卒中である。
さらなる実施形態においては、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は外傷性脳損傷である。
さらなる実施形態においては、神経保護から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む。
またさらなる実施形態においては、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、該方法は、第２の治療薬を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
別の実施形態においては、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、第２の治療薬は、免疫抑制薬、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Ｃｏｘ−２−特異的な阻害剤、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、抗ＴＮＦ−α薬剤、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエンス、ベータ−アゴニスト、テオフィリン、および抗コリン作用薬から選択される。
さらに別の実施形態においては、ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から利益を得ることになる哺乳動物中の疾患、障害、あるいは疾病を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、第２の治療薬は、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸塩あるいはＦＴＹ７２０、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエンス、ベータアゴニスト、テオフィリン、および抗コリン作用薬から選択される。
哺乳動物中の活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）活性化を阻害する方法も本明細書に記載され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。
１つの実施形態において、哺乳動物中の活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）活性化を阻害する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質または哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の活性を調節し、あるいは該タンパク質の相互作用を調節し、あるいは該タンパク質に結合し、あるいは該タンパク質と相互に作用する。
別の態様では、哺乳動物中のＮＦＡＴのストア作動性カルシウム流入活性化を阻害することにより、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含む。
別の実施形態においては、哺乳動物中のＮＦＡＴのストア作動性カルシウム流入活性化を阻害することにより、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物は、哺乳動物のＳＴＩＭ１タンパク質または哺乳動物のＳＴＩＭ２タンパク質の相互作用を調節し、該タンパク質のレベルを調節し、あるいは該タンパク質に結合し、あるいは該タンパク質と相互に作用する。
さらに別の実施形態においては、哺乳動物中のＮＦＡＴのストア作動性カルシウム流入活性化を阻害することにより、サイトカイン発現を減少させる方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与する工程を含み、ここで、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１ＲＡ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリスロポイエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、γ−インターフェロン（γ−ＩＦＮ）、Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６）、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ、および遊走阻止因子（ＭＩＦ）から選択される。化合物のさらなる形態
本明細書に記載される化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、あるいは他の立体異性の形態として存在することがある。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態と、その適切な混合物とを含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィー、またはジアステレオマー形成、および再結晶化による分離、またはクロマトグラフィー、またはその任意の組み合わせによって実行可能である（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１、本開示のために参照により組み込まれる）。立体異性体は立体選択的な合成によっても得られることがある。
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することがある。互変異性体はすべて本明細書に記載される硬式内に含まれる。
本明細書に記載される方法と組成物は、結晶形態（多形体としても知られている）と同様に非晶形の使用を含んでいる。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態をしていることがある。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製されてもよい。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与すること簡単なことがあるので、多くの場合、有用である。プロドラッグは例えば経口投与によって生物が利用可能なこともあるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物となり、これは、水溶解性が移動度に有害である細胞膜への伝達を促すためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶解性が有益な細胞の内部にいったん入ると、活性な部分であるカルボン酸へ代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが活性部分を暴露するために代謝される酸性基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与後に再生成されるように修飾される。プロドラッグは、薬の代謝性安定性または輸送特性を変えるか、副作用または毒性を覆うか、薬物の風味を改善するか、あるいは薬物の他の特徴または特性を変えることを目的とすることができる。いくつかの実施形態において、薬力学的なプロセスとインビボでの薬物代謝についての知識のおかげで、いったん薬学的に活性な化合物が決定されると、化合物のプロドラッグが設計される。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ３８８−３９２； Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ （１９９２）， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ｐａｇｅｓ ３５２−４０１， Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５； Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５６：５３−１０２， ２００４； Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４６， ｎｏ． ２４， ５０９７−５１１６， ２００３； Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ， “Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ４１， ３９５−４０７， ２００６を参照）。
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ形態（ここで、プロドラッグは、本明細書で説明されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書で記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであることがある。
プロドラッグはしばしば有用である。なぜなら、プロドラッグは、いくつかの状況では、親薬物よりも投与するのがより簡単なことがあるからである。プロドラッグは例えば経口投与によって生物が利用可能なこともあるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強する改質剤として使用されるために、可逆的な薬物誘導体として設計されることがある。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０−２１８ （１９９５）； ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５−４１３ （１９９４）； Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３−２８６ （１９９２）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）； Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）； Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１−２１０ （１９７５）； Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； ａｎｄ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照。当該文献はすべて開示のために本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物の芳香族環部分上の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすく、ゆえに、ほんの一例としてハロゲンなどの芳香族環構造の適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路を減少させるか、最小限に抑えるか、あるいは取り除くことができる。
本明細書に記載される化合物は同位体で（例えば放射性同位元素で）標識されるか、あるいは、限定されないが、発色団あるいは蛍光性部分、生物発光標識、光で活性化することができる標識または化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識されてもよい。
１以上の原子が、一般的に自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を別にすれば、本明細書に記載の化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造で列挙されたものと同じ、同位体で標識された化合物を含む。本化合物に取り込むことが出来る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および、塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載される特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。さらに、重水素（つまり２Ｈ）などの同位元素を用いる置換は、例えば、インビボの半減期の増加または投与条件の減少などの、より大きな代謝性安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができる。
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生命体への投与時に代謝されることで代謝産物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果を生み出す。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成されることもあれば、および／または、薬学的に許容可能な塩として使用されることもある。製薬的に許容可能な塩のタイプとしては、限定されないが、以下を含む。（１）化合物の遊離塩基形態を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容可能な無機酸と、または、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルフォン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などと反応させることによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中にある酸性の陽子が金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、アルミニウムイオンと取り替えられるときに形成される塩。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と配位することもある。他の例では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成することがある。酸性の陽子を含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基としては、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
薬学的に許容可能な塩への言及が溶媒和物付加形態あるいはその結晶形、とりわけ、溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成されることがある。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成可能である。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、あるいは（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶形、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含む様々な形態をしている。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られている結晶性形態を含んでいる。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、様々なＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、水晶形状、光学的性質、安定性、および溶解性を有している。再結晶化溶媒、結晶速度、および保存温度のような様々な要因により、単結晶形態が支配的になることがある。
薬学的に許容可能な塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴づけは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡検査法を含む様々な技術を駆使して実行されてもよい。熱分析方法は、限定されないが、多形性の遷移（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ）を含む熱化学分解または熱物理処理に対処しており、こうした方法は、多形体間の関係を分析するために、重量の損失を判定するために、ガラス転移温度を見つけるために、または賦形剤適合性研究のために使用される。こうした方法は、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量分析およびと赤外分析法（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶と粉末回折計とシンクロトロン源を含む。使用される様々な分光器の技術は、限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体と固体の状態）を含む。様々な顕微鏡検査法技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を含む走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気大気中の）ＥＤＸを含む環境制御型走査電子顕微鏡、ＩＲ顕微鏡検査法、およびＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含む。
本明細書全体にわたって、安定した部分と化合物をもたらすように群とその置換基を選択することができる。
化合物の合成
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学の文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、あるいはこれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変動することもある
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は合成されるか、あるいは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの民間ソースから得られる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術や材料、および、例えば、以下の文献に記載されるような当該技術分野で認識されている技術や材料を用いて合成される（：Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）， Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全ては、本開示のための引用によって組み込まれる）。
特定の化学用語
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は、本願の主題が属するものと一般に理解されるのと同じ意味を持っている。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。特許、特許出願、公開、および本明細書で引用される公開されたヌクレオチドとアミノ酸配列（例えばＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により組み込まれる。ＵＲＬまたは他のそのような識別子あるいはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、かつインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。こうしたことに対する言及は、そのような情報の利用可能性や公的な普及を証拠づけるものである。
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載が典型的かつ説明的なものに過ぎず、任意の本願の主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
標準的な化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ “ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．を含む参考資料で見られることもある。別段の定めのない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法である。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、および医薬品化学と製薬化学に関連して採用された命名法、およびこれらの検査法と技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、および、本明細書全体にわたって引用・議論される様々な一般的かつ特定の文献に記載されるように、行うことができる。
本明細書に記載される方法と組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞系統、構築物および試薬に限定されず、そのようなものとして変わり得ることが理解されよう。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していない。
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和の単位を含むこともあれば含まないこともある。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことはそれが不飽和（つまり炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）の単位を含まないことを意味する。アルキル基はさらに「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことはそれが少なくとも１単位の不飽和を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい。
「アルキル」基は１〜６の炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１〜６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す；例えば、「１〜６つの炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなることがあることを意味し、数の範囲が指定されていない場合には本定義は用語「アルキル」の発生も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または同様の命名として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１〜６つの炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は置換型または非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまりアルキレン基）であり得る。
「アルコキシ」は「−Ｏ−アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、Ｒは、同じこともあれば異なることもあるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含んでいる。アルケニル部分は分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい（いずれかの場合でも、それは「シクロアルケニル」基として知られる）。アルケニル基には２〜６つの炭素を有することがある。アルケニル基は置換型または非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（つまりアルケニレン基）であり得る。
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルキニル基は原子−Ｃ≡ＣＲから始まり、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含んでいる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は分枝鎖、直鎖または環状であってもよい。アルキニル基は２〜６つの炭素を有し得る。アルキニル基は置換型または非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（つまりアルキニレン基）であり得る。
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
用語「アルキルアミン」あるいは「アルキルアミノ」とは、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒に、随意に環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
用語「芳香族」とは、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ−電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成可能である。芳香族は随意に置換することができる。用語「芳香族」は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は５、６、７、８、９、または９以上の炭素原子によって形成可能である。アリール基は随意に置換可能である。アリール基の例はフェニルとナフタレニルを含むが、これらに限定されない。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまりアリーレン基）であり得る。
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオ等配電子体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオ等配電子体はカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオ等配電子体と交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオ等配電子体は、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸のバイオ等配電子体の例としては、限定されないが、以下を含む。
用語「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環で縮合されることがある（その場合にはシクロアルキルは非芳香族環炭素原子によって結合する）。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
「ヘテロアリール」あるいは代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子であるような芳香族基を指す。多環式のヘテロアリール基は縮合することもあれば縮合していないこともある。ヘテロアリール基の実例となる例は以下の部分を含んでいる：
「ヘテロシクロアルキル」基あるいは「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールで縮合されることがある。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下を含む。
ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。特段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２〜１０の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。
用語「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキルとアルコキシの基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、またはこれらの組み合わせから選択されている、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることもある。例としては、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は連続することがあり、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。ヘテロ原子の数以外に、「ヘテロアルキル」には１〜６つの炭素原子を有することがある。
用語「結合」あるいは「単結合」とは、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
本明細書で使用されるように、単独で現れて数の指示のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択された置換基を指す。
用語「随意に置換された」あるいは「置換された」とは、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）とその保護された誘導体とを含むアミノから個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓであってもよく、Ｌはそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−から独立して選択され、および、Ｒｓはそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成することがある保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。
本明細書に記載される方法と製剤は、結晶形態（多形体としても知られている）、あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩と、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況で、化合物は互変異性体として存在することがある。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
「キット」および「製品」との用語は同義語として使用される。
用語「被験体」あるいは「患者」は哺乳動物と非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的のいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。
本明細書で使用されるように、用語「標的タンパク質」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物などの、本明細書に記載される化合物に結合する、又はそれと相互に作用することが可能なタンパク質、又はタンパク質の一部を指す、特定の実施形態において、標的タンパク質はＳＴＩＭタンパク質である。特定の実施形態において、標的タンパク質はＯｒａｉタンパク質である。
本明細書で使用されるように「ＳＴＩＭタンパク質」は、限定されないが、ヒト及びげっ歯類（例えばマウス）のＳＴＩＭ−１などの哺乳動物のＳＴＩＭ−１、キイロショウジョウバエのＤ−ＳＴＩＭ、カエノラブディティス・エレガンスＣ−ＳＴＩＭ、アノフェレス−ガンビェのＳＴＩＭ、及びヒト及びげっ歯類（例えばマウス）のＳＴＩＭ−２などの哺乳動物のＳＴＩＭ−２を含む。（引用により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００７／００３１８１４の段落［０２１１］〜［０２７０］、同様にＵＳ２００７／００３１８１４の表３を参照。）本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入又はその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び／又は、細胞内カルシウムストア（例えば小胞体）中のカルシウムレベル、或いは細胞内カルシウムストアへの、細胞内カルシウムストア内での、又は細胞内カルシウムストアからのカルシウムの移動の調節に関係し、関与し、及び／又はそれを提供すると識別されてきた。
本明細書で使用されるように、「Ｏｒａｉタンパク質」は、Ｏｒａｉ１（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるようなＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、Ｏｒａｉ２（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるようにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、又はＯｒａｉ３（ＷＯ０７／０８１８０４に記載されるようにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）を含む。Ｏｒａｉ１核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＣ０６９２７０に対応し、Ｏｒａｉ３核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１５２２８８に対応する。本明細書で使用されるように、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子（例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３）の何れか１つを指す（ＷＯ０７／０８１８０４の表Ｉを参照）。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入又はその調節、細胞質カルシウムの緩衝化、及び／又は、細胞内カルシウムストア（例えば小胞体）中のカルシウムレベル、或いは細胞内カルシウムストアへの、細胞内カルシウムストア内での、又は細胞内カルシウムストアからのカルシウムの移動の調節に関係し、関与し、及び／又はそれを提供すると識別されてきた。
用語「フラグメント」又は「誘導体」は、タンパク質（例えばＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）を指す際に、天然タンパク質と同じである、少なくとも１つのアッセイにおける生体機能又は活性を実質的に保持するタンパク質又はポリペプチドを意味する。
例えば、言及されたタンパク質のフラグメント又は誘導体は、例えばカルシウム流入アッセイにより判定されるように、天然タンパク質の活性の少なくとも約５０％、天然タンパク質の活性の少なくとも７５％、天然タンパク質の活性の少なくとも約９５％を維持する。
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害、又は疾病の症状の改善は、重症度を減らし、発症を遅らせ、進行を遅くし、又は、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得る、永久的、一時的、長期、又は一過的の何れかで期間を短くすることを指す。
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的タンパク質の活性を変化させるために標的タンパク質と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的タンパク質の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の阻害、或いは、標的の活性の制限又は減少を含む。
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターが無い状態での活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模の増加又は減少を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、標的の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、標的の１以上の活性を完全に妨げる。
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに関して「調節」は、細胞内カルシウムにおける任意の変化又は調整を指し、限定されないが、細胞質及び／又は細胞内カルシウム貯蔵小器官（例えば小胞体）のカルシウム濃度の変化、及び、細胞への、細胞からの、及び細胞内でのカルシウム流入の動態の変化を含む。一態様において、調節は減少を指す。
本明細書で使用されるように、用語「標的活性」は、モジュレーターによる調節が可能な生物活性を指す。特定の典型的な標的活性は、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍増殖、炎症又は炎症関連のプロセス、及び疾患又は疾病に関連した１以上の症状の改善を含むが、これらに限定されない。
用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、又はＳＯＣチャネル活性或いはＣＲＡＣチャネル活性の「阻害剤」は、本明細書で使用されるように、ストア作動性カルシウムチャネル活性又はカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性又は性質を無効化せず且つ比較的無毒である、担体又は希釈剤などの物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、この物質が含まれる組成物の成分の何れかと有害に相互作用することなく、個体に投与され得る。
用語「医薬配合物」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、１つの有効成分、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物と助剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、１つの有効成分、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物と助剤が、特定の時間制限の介入無しに同時に、平行して、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを意味しており、このような投与は患者の身体に二つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の混合物と、他の化学成分（担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤など）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在し、限定されないが以下を含む：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所の投与。
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の症状の１以上をある程度和らげるのに十分な、投与される薬剤又は化合物の量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の他の所望の変化をもたらすことができる。例えば、治療用途に「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物の量である。適切で「有効」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力又は持続時間の何れかにおいて、所望の効果を増加又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間の何れかで、系に対する他の治療薬の効果を増加又は延長する能力を指す。「増強させるのに有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、若しくは、同じ又は異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、比較的無毒な化学化合物又は薬剤を表す。
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために用いられる化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液（ｐＨの制御又は維持をもたらすこともできる）の中で溶解された塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩溶液を含むがこれに限定されない。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書で使用されるように、生物体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び酵素により触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関する更なる情報は、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）」から得られる場合もある。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの分析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の分析の何れかによって、識別され得る。
「バイオアベイラビリティ」は、研究されている動物又はヒトの全身循環へと送達される、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物）の重量パーセントを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は通常、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）ものとして定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される時の、本明細書に開示される化合物が全身循環へと吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の濃度を指す。代謝、及び／又は、他の治療剤との起こり得る相互作用に関する変異性に起因して、本明細書に開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で著しく変動し得ることが、理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従って、本明細書に開示される化合物の血漿濃度は、被験体ごとに変動し得る。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、或いは血漿濃度時間曲線の下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに変動し得る。この変異性に起因して、化合物の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変動し得る。
本明細書で使用されるように、「カルシウム恒常性」は、細胞内カルシウムレベルの全体的なバランス、及び、細胞内での移動（カルシウムシグナル伝達を含む）の維持を指す。
本明細書で使用されるように、「細胞内カルシウム」は、特定の細胞部位の特定化無しに細胞に位置しているカルシウムを指す。
対照的に、カルシウムに関して「サイトゾル」又は「細胞質」は、細胞質に位置しているカルシウムを指す。
本明細書で使用されるように、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞内のカルシウムの態様の変化であり、限定されないが、細胞内カルシウムレベルの変化、カルシウムの位置の変化、及び、細胞内カルシウムストア又は小器官への、細胞内カルシウムストア又は小器官からの、又は細胞内カルシウムストア又は小器官内での移動の変化を含む。例えば、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞又はその一部に生じるカルシウム流入又は移動の特性（例えば、動態、感度、速度、振幅、及び電気生理学的特性など）の変化であり得る。細胞内カルシウムに対する効果は、任意の細胞内カルシウム調節プロセス（ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウム緩衝化を含む）、及びカルシウムのカルシウムレベル、或いは、細胞内カルシウムストアからの、又は細胞内カルシウムストア内でのカルシウムの移動の変化であり得る。このような態様の何れかは、様々な方法で評価することができ、限定されないが、カルシウム又は他のイオン（特にカチオン）のレベル、カルシウム又は他のイオン（特にカチオン）の移動、カルシウム又は他のイオン（特にカチオン）のレベルにおける変動、カルシウム又は他のイオン（特にカチオン）流入の動態、及び／又は膜を介したカルシウム又は他のイオン（特にカチオン）の輸送の評価を含む。変化は、統計的に有意な任意の変化であり得る。故に、例えば、試験細胞と対照細胞における細胞内カルシウムが異なる場合、そのような差異は統計的有意差となり得る。
本明細書で使用されるように、タンパク質と細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム調節の態様との関係に関して「〜に関係する」は、細胞中のタンパク質の発現又は活性が減少され、変更され、又は除去されると、随伴する又は関連する減少、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム調節の１以上の態様の変化又は除去が存在することを意味している。発現又は活性のそのような変化又は減少は、タンパク質をコードする遺伝子の発現の変化により、又は、タンパク質のレベルを変更することにより、生じ得る。細胞内カルシウムの態様（例えば、ストア作動性カルシウム流入など）に関係するタンパク質は、従って、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム調節の態様を提供する、又はそれに関与するものとなり得る。例えば、ストア作動性カルシウム流入を提供するタンパク質はＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質であり得る。
本明細書で使用されるように、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成する多タンパク質複合体に関与するタンパク質である。
本明細書で使用されるように、細胞質カルシウムレベルに関して「基礎」又は「静止」は、細胞への、細胞からの、又は細胞内でのカルシウムの移動を結果としてもたらす条件に晒されていない、細胞（例えば、刺激されていない細胞など）の細胞質におけるカルシウムの濃度を指す。基礎又は静止の細胞質カルシウムレベルは、細胞への又は細胞からのカルシウムの移動を結果としてもたらす条件にさらされていない、細胞（例えば、刺激されていない細胞など）の細胞質における遊離カルシウム（即ち、細胞内カルシウム結合物質に結合していないカルシウム）の濃度であり得る。
本明細書で使用されるように、カチオン（例えばカルシウム）を含むイオンに関して「移動」は、細胞への、細胞からの、又は細胞内でのイオンの移動又は再配置（例えば、流入など）を指す。故に、イオンの移動は、例えば、細胞外培地から細胞への、細胞内から細胞外培地への、細胞内小器官又は貯蔵部位内からサイトゾルへの、サイトゾルから細胞内小器官又は貯蔵部位への、１つの細胞内小器官又は貯蔵部位から別の細胞内小器官又は貯蔵部位への、細胞外培地から細胞内小器官又は貯蔵部位への、細胞内小器官又は貯蔵部位から細胞外培地への、及び細胞質内の１つの位置から別の位置への、イオンの移動であり得る。
本明細書で使用されるように、細胞への「カチオン流入」又は「カルシウム流入」は、細胞内の位置（細胞の細胞質など）への、又は細胞内小器官又は貯蔵部位の内腔への、カルシウムなどのカチオンの流入を指す。故に、カチオン流入は、例えば、細胞外培地から又は細胞内小器官或いは貯蔵部位から細胞質へのカチオンの移動、又は、細胞質又は細胞外培地から細胞内小器官又は貯蔵部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内小器官又は貯蔵部位から細胞質へのカルシウムの移動は、細胞内小器官又は貯蔵部位からの「カルシウム放出」とも称される。
本明細書で使用されるように「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」は、細胞内カルシウムを調節、制御、及び／又は変更することに関係する任意の細胞タンパク質を指す。例えば、そのようなタンパク質は、多くの方法で細胞内カルシウムを変更又は調整することに関係し得、前記方法は限定されないが、静止又は基礎の細胞質カルシウムレベルの維持、又は、静止又は基礎の状態からの細胞内カルシウムにおける偏差を含む機構により細胞中で伝達されるシグナルへの細胞応答への関与を含む。「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」の文脈において、「細胞」タンパク質は、例えば、細胞質タンパク質、原形質膜に関連するタンパク質、又は細胞内膜タンパク質などの、細胞に関連するタンパク質である。細胞内カルシウムを調節するタンパク質は、限定されないが、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質、及びイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質を含む。
本明細書で使用されるように、「改善」は、疾患又は疾病の改善、或いは、疾患又は疾病に関連した症状の少なくとも部分的な軽減を指す。
本明細書で使用されるように、「細胞応答」は、細胞への、細胞からの、又は細胞内でのイオン移動から結果として生じる任意の細胞の応答を指す。細胞応答は、例えばカルシウムなどのイオンに少なくとも部分的に依存する、任意の細胞活動に関連する場合もある。そのような活動は例えば、細胞活性化、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送、及びアポトーシス細胞死を含み得る。
本明細書で使用されるように、「免疫細胞」は、免疫系の細胞、及び免疫応答において機能又は活動を実行する細胞を含み、限定されないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球、抗原提示細胞、及びナチュラルキラー細胞を含む。
本明細書で使用されるように、「サイトカイン」は、分泌細胞又は別の細胞の行動又は特性を変更することができる細胞により分泌される、小さな可溶性タンパク質を指す。サイトカインはサイトカイン受容体に結合し、細胞内で行動又は特性（例えば、細胞増殖、細胞死、又は細胞分化）を引き起こす。典型的なサイトカインは、限定されないが、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、及びＩＬ−１ ＲＡ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリスロポイエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、Ｂ７．１（ＣＤ８０としても知られる）、Ｂ７．２（またＢ７０、ＣＤ８６としても知られる）、ＴＮＦファミリーメンバー（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ）、及びＭＩＦを含む。
「ストア作動性カルシウム流入」又は「ＳＯＣＥ」は、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出を原形質膜にわたってイオン流入と調和させる機構を指す。
「ＳＯＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＳＯＣチャネルに選択的であり、且つ他のタイプのイオンチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。
「ＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＣＲＡＣチャネルに選択的であり、且つ他のタイプのイオンチャネル及び／又は他のＳＯＣチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。
細胞内カルシウムに対する効果のモニタリング又は評価
本明細書に記載される又は当該技術分野で認識されるスクリーニング／識別の方法の何れかでの、細胞内カルシウムに対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の効果のモニタリング又は評価において、細胞内（サイトゾル及び細胞内小器官又は区画を含む）カルシウムの、及び／又は、細胞、小器官、カルシウムストア又はその一部（例えば膜）への、これらの中での、又はこれらからのイオンの移動の、直接的又は間接的な評価又は測定を実行することができる。カルシウムレベル、及びイオン移動又は流入を評価するための様々な方法は、本明細書に記載され、及び／又は当該技術分野で認識されている。使用される特定の方法、及び利用される条件は、細胞内カルシウムの特定の態様がモニタリング又は評価されるかどうかに依存し得る。例えば、本明細書に記載されるように、幾つかの実施形態において、試薬と条件は、ストア作動性カルシウム流入、静止のサイトゾルカルシウムレベル、カルシウム緩衝化及びカルシウムレベル、並びに、細胞内小器官又はカルシウムストアによる取り込み又はそこからの放出を具体的に評価するために、使用される。細胞内カルシウムに対する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内小器官又はカルシウム貯蔵区画、膜（例えば、剥離された膜パッチ又は脂質二重層）、又は無細胞アッセイ系（例えば、アウトサイドアウトの膜小胞）を使用して、モニタリング又は評価され得る。通常、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下でモニタリング又は評価され、且つ、対照（例えば、試験薬無しの細胞内カルシウム）と比較される。
細胞内カルシウムを調節する方法
細胞内カルシウムの調節は、細胞内カルシウムの任意の変更又は調整であり得、限定されないが、細胞質及び／又は細胞内カルシウム貯蔵小器官（例えば、小胞体）におけるカルシウム濃度又はレベルの変化、細胞又は細胞内カルシウムストア或いは小器官への、それらからの、及びそれらの中でのカルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、及び、細胞への、細胞からの、及び細胞内でのカルシウム流の動態又は他の特性の変化を含む。特定の実施形態において、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウム緩衝化、カルシウムレベル、又は、細胞内カルシウムストア又は小器官への、それらからの、又はそれらの中でのカルシウムの移動、及び／又は基礎或いは静止の細胞質カルシウムレベルの、変化又は調整（例えば、減少又は阻害）を含み得る。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性イオン（例えばカルシウム）移動、二次メッセンジャー作動性イオン（例えばカルシウム）移動、細胞へのカルシウム流入又は細胞からのカルシウム流出、及び／又は、細胞内区画（例えば、エンドソーム及びリソソームを含む）へのイオン（例えばカルシウム）の取り込み又は細胞内区画からのイオンの放出における、変化又は調整を含み得る。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は細胞内カルシウムを調節し、限定されないが、免疫系細胞（例えばリンパ球、白血球、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、繊維芽細胞（又は繊維芽細胞由来の細胞）、或いは上皮、真皮、又は皮膚の細胞（例えば角化細胞）における、ＣＲＡＣチャネル活性の阻害（例えば、ＩＣＲＡＣの阻害、ＳＯＣＥの阻害）などのＳＯＣチャネル活性の調節（例えば、減少又は阻害）などのように調節を行う。細胞内カルシウムの調節に関係する、１以上のタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）を調節する工程は、例えば、タンパク質のレベル、発現、活性、機能、及び／又は分子間相互作用の減少に関係し得る。例えば、細胞がカルシウムレベルの増加、又は細胞内カルシウム調節の態様（例えば、ストア作動性カルシウム流入）の調節の不足を示す場合、その後、調節は、タンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質）のレベル、発現、活性又は機能、或いは分子間相互作用の減少に関係し得る。
投与方法及び処置レジメンの例
本明細書に記載される化合物は、細胞内カルシウムの調節、又は、細胞内カルシウムの調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用され得る。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、治療上有効な量で、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでいる医薬組成物の、前記被験体への投与を含む。
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治癒し或いは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病で苦しむ患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物への応答、並びに処置を行う医師の判断に左右される。
予防用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く又はその危険性がある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物への応答、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
患者の症状が改善しない場合、医師の判断後、化合物の投与は、患者の疾患又は症状を改善、制御、又は制限するために、常習的に、即ち長期間（患者の寿命全体の期間を含む）にわたって施されてもよい。
患者の状態が改善する場合、医師の判断後、化合物の投与が連続的に与えられる場合があり；代替的に、投与される薬物の用量は、特定の期間にわたり一時的に減らされ、又は一時的に中止されてもよい（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日〜１年の間（ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む）で変動し得る。休薬期間中の投与量の減少は、約１０％−約１００％（ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％を含む）であり得る。
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、用量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らされ得る。しかし、患者は、症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする場合がある。
このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病、及びその重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で認識されている様式で決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される投与量は典型的に、１日につき約０．０２−約５０００ｍｇ、幾つかの実施形態においては１日につき約１−１５００ｍｇの範囲である。所望の投与量は、単回投与で、又は、同時に（或いは短時間にわたって）或いは適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ投与量）で投与される分割投与量で、都合よく提供されてもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位投与量に分割される。単位用量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回投与量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回投与量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は防腐剤を加えた複数回投与量容器で、提供されてもよい。
本明細書に記載される化合物に適切な毎日の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。１つの実施形態において、毎日の用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。ヒトに限定されない、より大型の哺乳動物において指示される毎日の用量は、約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、単回投与量で、又は、限定されないが１日４回までを含む分割投与量で、或いは持続放出形態で都合よく投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１〜５００ｍｇの有効成分を含む。１つの実施形態において、単位用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇである。個々の処置レジメンに関して変更可能な数が大きなものであるため、前述の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からの相当な可動域は、珍しいものではない。このような用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断といった多くの可変性に依存して変更されてもよい。
このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の決定などを含むが、これに限定されない、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。
毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の用量を製剤する際に使用され得る。そのような化合物の用量は、好ましくは毒性が最小限のＥＤ５０を含む、一連の血中濃度内にある。用量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。
併用処置
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、及びその組成物はまた、処置される疾病の治療価値のために選択される他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物、及び、併用治療が利用される実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的及び化学的特性が原因で異なる経路により投与されねばならない場合もある。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の考え得る範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与の形態、及び投与時間が臨床医によって修正され得る。
特定の例において、別の治療薬と併用して、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を投与することが適切な場合もある。ほんの一例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物などの、本明細書に記載される化合物の１つを受けた後に患者が経験した副作用の１つが吐き気である場合、その後、初期の治療薬と組み合わせて制吐剤を投与することが適切な場合もある。又は、ほんの一例であるが、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強されることがある（即ち、アジュバント自体により、最小限の治療効果をもたらし得るが、別の治療薬剤と併用すると、患者への総合的な治療効果が増強される）。又は、ほんの一例であるが、患者が受ける効果は、治療効果も有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物の１つを投与することによって増加される場合がある。あらゆる場合に、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に２つの治療剤の添加でもよく、又は、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断、及び患者の状態と適切な処置プロトコルに関する主治医の判断に依存する。化合物は、疾患、障害、又は疾病の性質、患者の状態、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）、又は順次に、投与されてもよい。処置プロトコルの間の各治療薬の投与の順番、及び投与の繰り返しの回数の決定は、処置される疾患の評価及び患者の状態の評価の後に医師の考え得る範囲内にある。
薬物が併用治療で用いられる時、治療上有効な用量が変動し得る。併用処置レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療上有効な用量を実験的に決定する方法が、本文献に記載される。例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小化するためにより頻繁で、より少ない用量を提供することが、文献において広範囲に記述されている。併用処置は、患者の臨床的な管理を補助するために、様々な時間で開始及び終了する周期的な処置を更に含む。
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の用量はもちろん、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、或いは処置される疾患又は疾病などに依存して、変動する。加えて、１以上の生物学的に活性な薬剤と同時投与すると、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数）と同時に、又は連続して投与されてもよい。連続的に投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤（複数）と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
あらゆる場合に、複数の治療剤（そのうち１つは本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物である）は、任意の順で、又は同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統一形態で、又は複数の形態で（ほんの一例ではあるが、単一丸剤又は二つの別個の丸剤として）提供されてもよい。治療薬の１つは、複数回投与量で与えられ、又は治療薬の両方が複数回投与量として与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与量間のタイミングは、０週以上〜４週未満まで変動する場合がある。加えて、併用方法、組成物、及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されず；複数の治療上の組み合わせの使用も想定される。
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投薬レジメンは、様々な要因に従って修飾され得ることが、理解される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状と同様に、被験体が患う障害又は疾病も含む。故に、実際に利用された投薬レジメンは大きく変動する場合があり、それ故、本明細書で述べられる投薬レジメンから逸脱し得る。
本明細書に開示された併用療法を構築する医薬品は、組み合わされた剤形、又は、ほぼ同時の投与を意図した個別の剤形であってもよい。併用療法を構築する医薬品は連続して投与されてもよく、何れかの治療化合物は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与される。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続投与、又は、別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求する場合がある。複数の投与段階の間の期間は、医薬品の可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、及び動的特性といった、各医薬品の特性に依存して、数分から数時間にまで及ぶ場合がある。標的分子濃度の日周期の変化は、最適な投与間隔も決定し得る。
加えて、本明細書に記載される化合物はまた、患者に付加的又は相乗的な効果を提供する手順と組み合わせて使用されてもよい。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載される方法において治療効果及び／又は予防効果を得ると予測され、この場合、本明細書に記載される化合物の医薬組成物、及び／又は他の治療薬との併用は、個々が特定の疾患又は疾病と相互に関連すると知られている突然変異遺伝子の担体であるか否かを判定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
本明細書に記載される化合物及び併用治療は、疾患又は疾病の発症前、その最中、又はその後に投与され得、化合物を含む組成物の投与のタイミングは変動し得る。故に、例えば、化合物は予防薬として使用され得るとともに、疾患又は疾病の発症を防ぐために疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体へと連続的に投与することができる。化合物及び組成物は、症状発症の間に、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状発症の最初の４８時間以内、好ましくは症状発症の最初の４８時間以内、更に好ましくは症状発症の最初の６時間以内、最も好ましくは症状発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、約５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側送達など、又はそれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われ得る。化合物は、疾患又は疾病の発症が検出され又は疑われた後で実施可能な限り早急に、及び、例えば１日〜約３ヶ月などの疾患の処置が必要とされる期間にわたり投与されるのが好ましい。処置の長さは、各被験体ごとに変動し得、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。例えば、化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月から約５年にわたり投与され得る。
アッセイ
細胞におけるストア作動性カルシウム流入及びカルシウムシグナル伝達を評価するための様々な技術が使用されてもよい。そのような技術は、限定されないが、パッチクランプ電気生理学（原形質膜などの細胞膜にわたるカルシウムイオン又は他のイオンの測定）、静電容量測定（単細胞のレベルでエキソサイトーシスが追従することを可能にする）、細胞質内のカルシウム移動のパターンの追跡を可能にする蛍光色素を用いたカルシウムの画像化、タンパク質間相互作用の評価を可能にする蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）、及び、対象のタンパク質の発現のレベルの操作を可能にする分子生物学的方法を含む。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物による細胞内カルシウムの調節を検査するための、種々様々なアッセイ方法が使用され得る。そのようなアッセイは、インビトロでの細胞ベースのアッセイ、同様にインビボでの動物モデルも含む。カルシウム流入媒介性事象を含む、細胞内カルシウムに対する効果を検出、モニタリング、又は測定する任意のアッセイが、使用され得る。そのようなアッセイは、限定されないが、細胞内カルシウムレベル、カルシウムレベルの調節、及び、細胞及び細胞内小器官への、それらからの、又はそれらの中でのカルシウムの移動をモニタリング、測定、及び／又は検出するアッセイを含む。アッセイはまた、カルシウム流入媒介性事象、及びカルシウム流入媒介性事象に関係する分子（限定されないが、シグナル伝達分子、転写因子、分泌された分子、及び、カルシウム恒常性の変化により影響を受ける他の分子など）をモニタリング、測定、及び／又は検出することを含み得る。アッセイは、限定されないが、本明細書に記載されるアッセイ、及び、引用により本明細書に組み込まれる米国特許公報第２００７／００３１８１４号とＷＯ０７／０８１８０４に記載されるアッセイを含む。
細胞と細胞モデル
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物による細胞内カルシウムの調節のインビトロの試験のために、そのようなアッセイのための種々様々な細胞のタイプが利用可能である。特定の実施形態において、細胞は、ストア作動性カルシウム流入が生じる細胞、又は、ストア作動性カルシウム流入が細胞中で生じるように操作され得る細胞である。特定の実施形態において、細胞は、本明細書で提供されるものなどの、細胞内カルシウムの調節に関係する（及び、具体的に、ストア作動性カルシウム流入、細胞内小器官又はカルシウムストアへの、それらからの、又はそれらの中でのカルシウムの移動、細胞内小器官又はカルシウムストア（例えば小胞体）のカルシウムレベルの調節、及び／又はカルシウム緩衝化に関係する、関与する、及び／又はそれらを提供する）１以上のタンパク質を含む。特定の実施形態において、タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質（ＳＴＩＭ１、ＳＴＩＭ２、ＤＳＴＩＭ、及びＣＳＴＩＭタンパク質を含む）及び／又はＯｒａｉタンパク質（Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３）を含む。細胞は、タンパク質を内生的に発現させるか、又はタンパク質を組み換え型に発現させる場合がある。
前記方法に使用される細胞は任意の種の細胞でもよい。１つの実施形態において、細胞は真核細胞であり得る。１つの実施形態において、細胞は、酵母菌、昆虫（例えばショウジョウバエ又はハマダラカ）、或いは哺乳動物の細胞であり得る。哺乳動物細胞は、限定されないが、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、及びハムスター）、霊長類、サル、イヌ、ウシ、ウサギ、及びヒトの細胞を含む。様々な細胞のタイプが前記方法において使用され得、例えば、神経細胞（ｎｅｕｒｏｎａｌ）、神経系、脳、免疫系細胞、例えばＴリンパ球及びＢ細胞、初代細胞（ｐｒｉｍａｒｙ ｃｅｌｌｓ）、血液細胞及び造血細胞、間質細胞、骨髄細胞、リンパ球系細胞、及び様々な腫瘍並びに癌細胞が含まれる。特定の細胞は、ＢＶ２細胞、ショウジョウバエシュナイダー２又はＳ２細胞、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞、ラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞、ジャーカット細胞、上皮細胞、横紋筋肉腫細胞、ラブドイド細胞、網膜芽細胞腫細胞、神経上皮腫細胞、神経芽腫細胞、骨肉腫細胞、繊維芽細胞、骨髄間質細胞、赤白血病細胞、及びリンパ芽球細胞を含む。他の細胞株は、ＨＥＫ２９３及び２９３Ｔ、ＣＨＯ（ＣＨＯ−Ｋ１を含む）、ＬＴＫ−、Ｎ２Ａ、Ｈ６、及びＨＧＢを含む。多くのそのような細胞と細胞株は、例えばアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ， Ｍａｎａｓｓａｓ， Ｖａ．）などの細胞受託所を通じて利用可能である。初代細胞は、組織源からの分離により得ることができる。
既知の細胞株からの細胞が使用され得、例えば、神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞、神経芽細胞腫ＳＫＮ−ＢＥ（２）Ｃ又はＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞、ヒトＳＫ−Ｎ−ＭＣ神経上皮腫細胞、ＳＭＳ−ＫＣＮＲ細胞、ヒトＬＡＮ−５神経芽腫細胞、ヒトＧＩ−ＣＡ−Ｎ神経芽腫細胞、ヒトＧＯＴＯ神経芽腫細胞、マウスＮｅｕｒｏ ２ａ（Ｎ２Ａ）神経芽腫細胞、及び／又はヒトＩＭＲ３２神経芽腫細胞、慢性骨髄白血病細胞（例えば、ヒトＫ５６２細胞）、前骨髄球性白血病細胞（例えばＨＬ６０細胞）及び組織球性リンパ腫細胞（例えばＵ９３７細胞）、バーキットリンパ腫細胞（例えばＣＡ４６細胞）、Ｂ細胞（例えばＮＡＬＭ６）、急性リンパ芽球性白血病細胞（例えばＭＯＬＴ４細胞）、Ｔ細胞（例えばジャーカット細胞）、及び初期のＴ−ＡＬＬ（例えばＤＵ５２８）細胞などがある。
１つの実施形態において、細胞内ストアからのカルシウムの放出を達成することができる、シグナル伝達系とメッセンジャー系の成分を含有する細胞を利用することが、望ましい場合もある。例えば、受容体媒介性ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化系の成分を含有する細胞は、ストア作動性カルシウム流入のモニタリングを促進するための、ストア枯渇の生理的活性化（ＩＰ３の生成を介する）のために使用され得る。受容体媒介性ＰＬＣ活性化は、異なるカップリング機構を介して生じる：Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）によるＰＬＣ−β活性化、及びチロシンキナーゼ受容体と非受容体チロシンキナーゼによるＰＬＣ−γ活性化。故に、受容体媒介性ＰＬＣ活性化系を含有する細胞は、系に関与すると知られる１以上の受容体のアゴニスト活性化の後、ストア作動性カルシウム流入についてモニタリング又は評価され得る。（例えば、Ｂｏｕｒｏｎ （２０００） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４７０：２６９−２７２； Ｍｉｌｌａｒ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． １９８：１８４３−１８５０； Ｙａｇｏｄｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ２３：２１９−２２８； Ｙａｇｏｄｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ ２５：４２９−４３８；及びＰａｔｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｅｌｌ １１１：１−２０を参照）。
ストア作動性カルシウム流入の評価
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ストア作動性カルシウム流入に対する式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の効果を評価するために、ストア作動性カルシウム流入が生じることを可能にする条件下で、細胞に加えられる。そのような条件は本明細書に記載されるとともに、当該技術分野で認識されている。
例えば、１つの方法において、細胞は、細胞内カルシウムストアのカルシウムレベルを下げるために処理され、その後、本明細書に記載される化合物の存在下でのカルシウムレベルに応じたイオン（例えばカルシウム）流入の証拠について分析され得る。細胞内ストアのカルシウムレベルを下げるための、及びイオン（例えばカルシウム）流入の証拠のために細胞を分析するための技術は、当該技術分野で認識されるとともに、本明細書に記載されている。
他の方法において、細胞が分離した原形質膜パッチ又はアウトサイドアウトの膜小胞にわたる電流の電気生理学的解析が、本明細書に記載される化合物の存在下でストア作動性チャネル電流（例えばＩＳＯＣ、ＩＣＲＡＣ）を検出又はモニタリングするために使用されてもよい。
カルシウム流入媒介性事象の評価
カルシウム調節経路に関係する、多くの分子が知られている。カルシウム流入媒介性事象に関係する分子の評価は細胞内カルシウムをモニタリングするために使用され得るとともに、例えば、本明細書に提示される化合物の効果をモニタリングするために本明細書に記載されるスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。アッセイの例は、限定されないが、カルシウム流入媒介性事象に関係する分子の存在、レベル、レベルの変化、生成、修飾（リン酸化及び脱リン酸化など）、転位、分解、及び活性を検出又は判定するアッセイを含む（例えば、Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６：４８１１８−２６を参照）。本明細書に記載されるアッセイは、本明細書に提示される化合物で処置され又は該化合物と接触される細胞、又は、変更された量の試験分子（ＳＴＩＭタンパク質、Ｏｒａｉタンパク質を含む、カルシウム調節に関係するタンパク質など）を発現させる細胞、又は対照細胞と共に使用され得る。アッセイはまた、生理学的又は非生理学的な活性化因子で刺激された細胞、又は刺激されていない細胞において実行され得る。以下は、カルシウム流入媒介性事象に関係する分子のための代表的なアッセイであるとともに、唯一の典型例であることを意味している。このような分子のための他のアッセイ、及びカルシウム流入媒介性事象に関係する他の分子のためのアッセイは、本明細書に記載されるスクリーニング及び／又は調節の方法の何れかで利用され得る。
β−ヘキソサミニダーゼ放出
マスト細胞において、Ｃａ２＋流入の結果、ヘパリン、ヒスタミン、及びβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素といった炎症伝達物質の脱顆粒と放出がもたらされる。そのような分子の検出及び／又は測定は故に、細胞内カルシウムをモニタリングするために使用され得る。例えば、マスト細胞から媒体が集められ得る。その後、β−ヘキソサミニダーゼに適切な基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド）が加えられ得、結果として生じる混合物の吸光度が、サンプル中のβ−ヘキソサミニダーゼ活性の相対量を測定するために評価される（Ｆｕｎａｂａ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２７：８７９−８５）。
カルシウム／カルモジュリン依存性のＣａＮホスファターゼ活性
ホスファターゼカルシニューリン（ＣａＮ）は、様々なタンパク質を脱リン酸化して、それらの活性と局在化に影響を及ぼす。ＣａＮ活性は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を用いて、又は用いずに、精製されたＣａＮ及びＣａＮ基質、例えばｃＡＭＰ依存性キナーゼのＲＩＩサブユニットの配列に相当する放射標識されたペプチドをインキュベートすることにより評価され得る（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６を参照）。放射標識されたペプチドのレベル、及び／又は放出された無機リン酸塩の量は、ＣａＮ脱リン酸化活性を評価するために測定され得る。
ＮＦＡＴ転写活性
ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）転写因子は、細胞内カルシウムレベルに応じて多くの遺伝子を調節する。例えば、ＮＦＡＴタンパク質は、免疫応答に関係するサイトカイン遺伝子の転写を調節する。ＮＦＡＴ調節遺伝子からのプロモーター、及び／又はこのような遺伝子からの調節領域と要素が、ＮＦＡＴ調節発現をモニタリングし、それにより細胞内カルシウムをモニタリングするために使用され得る。レポーター遺伝子融合は、ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、又は当該技術分野で既知の他のレポーターなどのレポーター遺伝子に動作可能に結合される、ＮＦＡＴで調節されたプロモーター又はＮＦＡＴで調節された要素で構築され得る（例えば、公開された米国特許出願第２００２−００３４７２８号を参照）。レポータータンパク質の量又は活性は、ＮＦＡＴ活性の尺度である。
ＮＦＡＴリン酸化
ＮＦＡＴ活性化は、そのリン酸化を介して主に調節され、順に細胞内局在化を調節する。刺激されていない細胞において、ＮＦＡＴは、超リン酸化サイトゾルタンパク質である。様々な機構により誘発された細胞内Ｃａ２＋の上昇は、Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性のホスファターゼ、カルシニューリンの活性を増大させる。活性化されたカルシニューリンは、ＮＦＡＴ分子の調節領域内で複数のセリン残基を脱リン酸化する。ＮＦＡＴは、Ｃａ２＋レベルの減少又はＣａＮ阻害に応じて再リン酸化される。
ＮＦＡＴのリン酸化状態は、例えば、Ｈｉｓ６のタグが付いたＮＦＡＴなどの、細胞中の取り外し可能にタグを付けたＮＦＡＴタンパク質を発現させることによりモニタリングされ得る。タグを付けたＮＦＡＴは、Ｎｉ２＋クロマトグラフィーを使用して細胞から精製され、ゲル電気泳動法及び染色又はウェスタンブロットに晒され得る。より高度にリン酸化されたＮＦＡＴの形態は、それらの更に遅い移動により区別され得る。リン酸化ＮＦＡＴの状態は、ＮＦＡＴ活性化の尺度として使用され得る（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６を参照）。
ＮＦＡＴ核局在化
細胞質と核との間のＮＦＡＴの局在化は、ＮＦＡＴのリン酸化状態により調節される。ＮＦＡＴのリン酸化は、核局在配列を隠すことにより核局在化を妨げる。ＮＦＡＴ核局在化は、例えば、細胞中で蛍光的にタグを付けたＮＦＡＴ（例えばＧＦＰ−ＮＦＡＴ）を発現させることによりモニタリングされ得る。共焦点顕微鏡が、タグを付けたＮＦＡＴの核局在化をモニタリングするために使用され得る（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６を参照）。
サイトカイン分泌
ＩＬ−２分泌などのサイトカイン分泌が、タンパク質検出アッセイを使用してモニタリングされ得る。例えば、上清が免疫細胞から集められ得る。ＥＬＩＳＡアッセイ、又はＩＬ−２抗体を用いる他の適切なフォーマットが、対照細胞と比較して分泌されたＩＬ−２の量を検出及び／又は測定するために使用され得る。他のサイトカイン、例えばＴＮＦ−αの分泌も、同様のアッセイで検出され得る。
サイトカイン発現
サイトカイン（限定されないが、ＩＬ−２など）の発現が、細胞中で直接又は間接的に評価され得る。例えば、間接的な方法において、ＩＬ−２プロモーターは、ルシフェラーゼ又はβ−ガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子に動作可能に結合され得、レポーター構築物は細胞に導入される。レポーター遺伝子発現は、モニタリングされ、対照細胞における遺伝子発現と比較される（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６を参照）。代替的に、内因的又は組換え型のＩＬ−２ ｍＲＮＡ又はタンパク質の発現が、評価され得る。
Ｔ細胞の増殖
ＩＬ−２などのサイトカインは、マイトジェン又は同種抗原の刺激に応じたＴ細胞の増殖に必要なものであり、故に、Ｔ細胞の増殖は、サイトカイン発現又は分泌の変化により変更される。Ｔ細胞は、例えば、細胞を３Ｈ−チミジンのパルスにさらすことにより、及び３Ｈ−チミジン取り込み反応を測定することにより、測定されたコンカナバリンＡ又は同種反応性リンパ球及びＴ細胞の増殖と共に、誘発され得る（Ｔｒｅｖｉｌｌｙａｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ ２７６：４８１１８−２６を参照）。
幾つかの実施形態において、本明細書に提示される化合物によるＳＯＣＥの調節（例えば、阻害又は減少）は、以下の基準の何れかの評価により判定される：
ａ．カルシウム指示薬により測定されるような［Ｃａ２＋］ｉの増大の直接的阻害がある；
ｂ．パッチクランプにより測定されるようなＩＳＯＣ又はＩＣＲＡＣの直接的阻害がある；
ｃ．カルシニューリン活性、ＮＦＡＴ細胞内局在性、ＮＦＡＴリン酸化、及び／又はサイトカイン（例えばＩＬ−２）の産生など下流のシグナル伝達機能の阻害がある；又は
ｄ．活性化誘発性細胞の増殖、分化、及び／又はアポトーシスシグナル伝達経路に修飾がある。
動物モデル
方法の実施形態に使用され得る動物モデルは更に、限定されないが、細胞内カルシウムに依存する又はそれにより調節される細胞プロセスにおける変化又は欠陥、或いは前記プロセスの機能異常を少なくとも一部の細胞に持つ、非ヒト動物などの動物を含む。細胞内カルシウムに依存する又はそれにより調節される細胞プロセスは、例えば、細胞の活性化、遺伝子発現、細胞輸送、及びアポトーシスを含む。細胞内カルシウムの調節により少なくとも部分的に補われ得る欠陥を含む疾患／障害は、限定されないが以下を含む：リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群（唾液腺上皮細胞のリンパ球侵入に関連したサイトカインが、耳下腺細胞におけるカルシウム動員を低減することができ；また、転写因子の活性化、サイトカイン遺伝子発現、及び細胞増殖を含むＴ細胞活性化が、ストア作動性カルシウム流入によりもたらされる細胞内カルシウムレベルの持続的な上昇に依存する）、喘息（ストア作動性カルシウム流入が、気管支の収縮と気管支平滑筋細胞増殖を媒介する際に重要な役割を果たす場合がある）、糸球体腎炎及び糸球体の炎症（ストア作動性カルシウム流入、糸球体の炎症の共培養モデルにおけるシグナルの単球接着などによる細胞内カルシウムの変化）を含む自己免疫障害。
動物モデルのタイプは、限定されないが、ヒト以外の無脊椎動物、脊椎動物、及びヒト以外の哺乳動物、げっ歯類（例えばマウス、ラット、及びハムスター）、カウ、ニワトリ、ブタ、ヤギ、イヌ、ヒツジ、昆虫、ショウジョウバエ、線虫、蠕虫類、カエノラブディティス・エレガンス、サル、ゴリラ、及び他の霊長類といった、非ヒト動物を含む。
動物モデルは、トランスジェニック動物及び非トランスジェニック動物を含む。方法の特定の実施形態に使用され得るそのような動物モデルの１つの例は、気道過敏性（ＡＨＲ）、即ち喘息の特徴を持つ、げっ歯類モデルである。このモデルは、例えば、オボアルブミンによる免疫化を介した感作、その後のエアロゾル化されたオボアルブミンへの曝露、コリン作動性刺激による（例えば、メタコリン又はアセチルコリンの投与を介した）負荷により、生成され得る（例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ９３：１８３３−１８４０； Ｈｕｍｂｌｅｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９９：１４７９−１４８４）。気道過敏性（例えば、呼吸器の圧力曲線を記録するために気圧のプレチスモグラフィーを使用する方法などの方法を使用して、及び、肺透過性（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ）と肺圧縮率などの肺のパラメーターの測定により評価され得る）は、本明細書で提示される化合物で処置した動物及び処置していない動物において評価及び比較され得る。方法の特定の実施形態に使用され得る動物モデルの更なる例は、例えば抗Ｔｈｙ１．１抗体の投与により生成され得る、メサンギウム増殖性糸球体腎炎のげっ歯類モデルである（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ （１９９９） Ｊ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １２：２９７−３０７を参照）。糸球体腎炎又は腎機能障害を示すパラメーター（例えば、メサンギウム細胞増殖、血圧、尿タンパク質排出、クリアチニンクリアランス、糸球体硬化症指標、及び他のパラメーター）の任意の数は、試験薬で処置した動物及び処置していない動物において評価及び比較され得る。非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウス（１型糖尿病と多くの免疫遺伝学的機能を共有する、自己免疫性糖尿病を自発的に発症する近交系マウス株）は、方法の特定の実施形態に使用され得る動物モデルの別の例である。このようなマウスはまた、外分泌組織の分泌機能を低下させること含む自己免疫性外分泌腺症（シェーグレン（Ｓｊｏｒｇｅｎ）症候群など）の多くの特徴を明示する（例えば、Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ−Ｂｅｈｅｒ ａｎｄ Ｐｅｃｋ （１９９９） Ａｒｃｈ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ． ４４ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２１−２５ ａｎｄ Ｂｒａｙｅｒ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ． ２７：１８９６−１９０４を参照）。シェーグレン症候群に関連する特徴（例えば、外分泌腺（例えば唾液腺と涙腺）におけるリンパ球浸潤、顎下腺における樹状細胞とマクロファージの存在、基礎の及び刺激された涙分泌の測定による涙腺の完全性、唾液の流速、及びアミラーゼ活性）は、本明細書に記載される化合物で処置した動物及び処置していない動物において評価及び比較され得る。自己免疫疾患の動物（例えばげっ歯類）モデルも、方法の特定の実施形態において使用され得る。そのような動物は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）のＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒａｔ Ｍｏｄｅｌ ＲｅｐｏｓｉｔｏｒｙとＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．；ｗｗｗ．ｏｒｓ．ｏｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｒｓ／ｖｒｐ／ｒａｔｃｅｎｔｅｒにてアクセス可能）を通じて利用可能なラットモデルを含む。リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び関連する慢性／炎症性の自己免疫疾患を持つ１つのラットモデルは、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルである（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ａｎｄ Ｒｅｍｍｅｒｓ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． １８４：１７２−１８３を参照）。自己免疫疾患の特徴的な表現型（例えば、自己抗原に対する免疫反応、自己抗原を発現する標的器官の慢性炎症のレベルの変更、及び臓器損傷における単核細胞と組織繊維芽細胞への侵入の活性化及び関与）は、本明細書に提示される化合物で処置した動物及び処置していない動物において評価及び比較され得る。神経障害性又は炎症性の疼痛を持つ動物（例えばげっ歯類）モデルも、方法の特定の実施形態に使用され得る。例えば、神経障害性疼痛を持つ１匹のラットモデルは、腰部の脊髄神経の結紮後の接触性アロディニア（無害の刺激に対する誇張された応答）の進行に関係する（例えば、Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３：５５−６３及びＬｕｏ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１：１８６８−１８７５を参照）。神経障害性疼痛の１つの特徴である接触性アロディニアは、本明細書に記載される化合物で処置した動物及び処置されなかった動物において評価（例えば、加圧に応じた足の引っ込みの閾値を評価することにより）及び比較され得る。
このような実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
インビトロの評価
蛍光ベースのＡ神経細胞株（Ｎｅｕｒｏ−２Ａ、Ｎ−２Ａ）を、単独で、又はミクログリアＢＶ２細胞との共培養において培養した。阻害剤（濃度１−５０μＭ）の不在下又は存在下で、２時間の酸素グルコース除去（ＯＧＤ）と２２時間の再酸素負荷のサイクルに、細胞を晒した。定量的熱量計ＭＴＴアッセイ、及び免疫蛍光画像化を使用した生／死のアッセイを使用して、細胞の生存率を判定した。トール様受容体（ＴＬＲ）−３と−４のアゴニストは、ミクログリアの炎症反応を誘発し、Ｇｒｅｉｓｓ試薬により判定されるような窒素酸化物（ＮＯ）の生成の増加を引き起こした。細胞内カルシウムを、カルシウム蛍光プローブを使用した生蛍光顕微鏡法（ｌｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）により判定した。過酸化値を、酸化ストレスの指標として測定した。ＣＲＡＣチャネルタンパク質（ＳＴＩＭ１＆ＯＲＡＩ１）、ホスホ活性（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｔｉｖｅ）ストレスキナーゼＪＮＫ１／２、ｉＮＯＳ、及び発現を、イムノブロッティング法により判定した。ＮＦκＢ、ＮＦＡＴ、及びＣＲＥＢの転写因子活性化を、リン酸化と核転位により測定した。ウェスタンブロットは、脳由来のミクログリアＢＶ２細胞において、正準のＣＲＡＣチャネルタンパク質ＳＴＩＭ１及びＯＲＡＩ１の存在を明らかにした。ＣＲＡＣ阻害の用量は、活性化されたミクログリアにおいてＮＯの放出、炎症性タンパク質ｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２の発現を依存的に減少させたが、ＳＴＩＭ１又はＯＲＡＩ１の発現には影響を及ぼさなかった。ＣＲＡＣチャネルの機能活性を、ＢＶ２細胞における細胞内カルシウム蓄積に対する効果によって評価した。基礎の原形質のレベルのカルシウムを、対照と比較したＴＬＲ−３及び−４のアゴニスト両方により評価し、ＣＲＡＣチャネル阻害はこの増加を抑止した。ＴＬＲ−４アゴニストは、ＪＮＫ１／２キナーゼ及び核因子ＣＲＥＢの活性化を誘発し、これらはまた、阻害剤の処置により弱化され、その一方でＮＦ−κＢとＮＦＡＴは弱化しなかった（ｎ＝１、確認のために繰り返しが必要）。ＯＧＤは、Ｎ２Ａ神経細胞の生存率を著しく低下させ、これはＢＶ２細胞により更に悪化した。単一培養及び共培養におけるＯＧＤで誘発された神経毒性の変化を、ＣＲＡＣチャネル阻害剤（ｎ＝３−５、＊ｐ＜０．０５）により阻害した。データは、ＣＲＡＣチャネル阻害が、酸化ストレスの低下を介して神経保護的効果を付与し、ミクログリア媒介性カルシウム流入の強力な遮断を及ぼして、ＪＮＫ及び転写因子ＣＲＥＢシグナル経路を介して炎症性タンパク質遺伝子発現が少なくとも部分的に媒介されたことを示しており、虚血性脳卒中の処置のための新規の抗炎症性方法を示唆している。

Claims (64)

  1. 必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み：
    式中：
    Ｒ’’１は、
    であり；
    Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ２は、フェニルまたはピリジルであり；ここで、フェニルまたはピリジルは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から独立して選択され；
    ｎは、１−４から選択される整数であり；
    Ｒ５はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルであり；および
    Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される、方法。
  2. 式（ＩＡ）の構造：
    を有している、請求項１に記載の方法。
  3. Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で随意に置換されたフェニルである、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
  5. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、請求項１−４のいずれか１項に記載の方法。
  6. Ｒ６が、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される、請求項１−５のいずれか１項に記載の方法。
  7. Ｒ６が−ＣＦ３であり、Ｒ７が−ＣＨ３である、請求項１−６のいずれか１項に記載の方法。
  8. Ｒ６が−ＣＦ３であり、Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１−６のいずれか１項に記載の方法。
  9. ｎが１である、請求項１−８のいずれか１項に記載の方法。
  10. Ｒ３がフッ素である、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ２が、少なくとも２つのＦ置換基で置換されたフェニルである、請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. Ｒ２が、少なくとも３つのＦ置換基で置換されたフェニルである、請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法。
  13. Ｒ２がピリジルである、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ５）２から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたピリジルである、請求項１３に記載の方法。
  15. Ｒ２が、少なくとも１つのフッ素で置換されたピリジルである、請求項１４に記載の方法。
  16. 必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法であって、該方法は、式（ＩＩ）の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み：
    式中：
    Ｒ’１は、
    であり；
    Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｘは、ＣＲ３またはＮであり；
    Ｙは、ＣＲ９またはＮから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキレンＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    ｎは、０−２から選択される整数であり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から独立して選択され；あるいは同じ炭素原子に結合された２つのＲ９は、オキセタン環を形成し；
    Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６カルボニルアルキル、または−ＣＦ３から選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される、方法。
  17. ＸがＣＨである、請求項１６に記載の方法。
  18. ＸがＮである、請求項１６に記載の方法。
  19. Ｒ’１が
    であり、ＹがＣＨである、請求項１６−１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、請求項１６−１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、請求項１６−２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、およびＣＨ３から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたフェニルである、請求項１６−２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 少なくとも１つのＲ９がハロゲンである、請求項１６−２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. Ｒ’１が、
    であり、ｎが０である、請求項１６−２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. Ｒ１０が、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１６−２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. Ｒ１０がＣｌである、請求項１６−２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. Ｒ１０が−ＣＨ３である、請求項１６−２６のいずれか１項に記載の方法。
  29. Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６−２６のいずれか１項に記載の方法。
  30. Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣＨ３である、請求項１６−２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣｌである、請求項３０に記載の方法。
  32. Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここでＲ３がそれぞれＦである、請求項３０に記載の方法。
  33. Ｒ２が、３つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここでＲ３がそれぞれＦである、請求項１６−２９のいずれか１項に記載の方法。
  34. Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、請求項１６−１９のいずれか１項に記載の方法。
  35. ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. ヘテロアリールがピリジルである、請求項３５に記載の方法。
  37. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、請求項３４に記載の方法。
  38. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、請求項３４に記載の方法。
  39. Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたヘテロアリールである、請求項３４に記載の方法。
  40. Ｌ２が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１６−３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法であって、該方法は、式（ＩＩＩ）の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み：
    式中：
    Ｒ１は、
    であり；
    Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ５であり；
    Ｙは、ＣＲ１０またはＮから独立して選択され；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり；ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ３で随意に置換され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｄ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され；
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣＦ３から独立して選択され；
    Ｒ１２は、ＣＮ、−ＯＲ５、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたＯ−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される、方法。
  42. Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で随意に置換されたフェニルである、請求項４１に記載の方法。
  43. Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、請求項４１または４２に記載の方法。
  44. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから独立して選択される少なくとも１つのＲ３で随意に置換されたフェニルである、請求項４１−４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、請求項４１−４３のいずれか１項に記載の方法。
  46. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｆ、およびＣＨ３から選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたフェニルである、請求項４１−４３のいずれか１項に記載の方法。
  47. Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたフェニルである、請求項４１−４３のいずれか１項に記載の方法。
  48. Ｒ１が、
    であり、ＹがＣＨである、請求項４１−４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. Ｒ９が、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４１−４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. Ｒ１が、
    である、請求項４１−４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. Ｒ１０が、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４１−５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. Ｒ１０がＣｌである、請求項４１−５０のいずれか１項に記載の方法。
  53. Ｒ１０が−ＣＨ３である、請求項４１−５０のいずれか１項に記載の方法。
  54. Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項４１−５０のいずれか１項に記載の方法。
  55. Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣＨ３である、請求項４１−５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここで１つのＲ３がＦであり、１つのＲ３がＣｌである、請求項５５に記載の方法。
  57. Ｒ２が、２つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここでＲ３がそれぞれＦである、請求項５５に記載の方法。
  58. Ｒ２が、３つのＲ３で置換されたフェニルであり、ここでＲ３がそれぞれＦである、請求項４１−５４のいずれか１項に記載の方法。
  59. Ｒ２が、少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、請求項４１−４３のいずれか１項に記載の方法。
  60. ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択される、請求項５９に記載の方法。
  61. ヘテロアリールがピリジルである、請求項６０に記載の方法。
  62. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、請求項５９に記載の方法。
  63. Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩから選択される少なくとも１つのＲ３で置換されたヘテロアリールである、請求項５９に記載の方法。
  64. Ｒ２が、少なくとも１つのＦで置換されたヘテロアリールである、請求項５９に記載の方法。
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