JP2018529650A - 脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのcracチャネル阻害剤の使用 - Google Patents
脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのcracチャネル阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018529650A JP2018529650A JP2018507644A JP2018507644A JP2018529650A JP 2018529650 A JP2018529650 A JP 2018529650A JP 2018507644 A JP2018507644 A JP 2018507644A JP 2018507644 A JP2018507644 A JP 2018507644A JP 2018529650 A JP2018529650 A JP 2018529650A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcium
- alkyl
- substituted
- heteroaryl
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 102000020167 Calcium release-activated calcium channel Human genes 0.000 title abstract description 62
- 108091022898 Calcium release-activated calcium channel Proteins 0.000 title abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 25
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 title abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 319
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 246
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 80
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 52
- -1 benzoisoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 43
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 389
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 299
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 299
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 203
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 130
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 130
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 111
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 94
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 92
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 64
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 52
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 52
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 50
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 49
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 49
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 41
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 39
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 33
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 32
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 29
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 29
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 29
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 101150060735 orai1 gene Proteins 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 23
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 23
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 23
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 23
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 21
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 20
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 101710137312 Protein orai Proteins 0.000 description 19
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 101100114828 Drosophila melanogaster Orai gene Proteins 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 17
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 13
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 13
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 12
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 102000005935 Stromal Interaction Molecule 2 Human genes 0.000 description 10
- 108010030731 Stromal Interaction Molecule 2 Proteins 0.000 description 10
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 10
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 10
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 102100039319 Calcium release-activated calcium channel protein 1 Human genes 0.000 description 8
- 108700027851 ORAI1 Proteins 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150066814 Orai3 gene Proteins 0.000 description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 6
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 6
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 6
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 5
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 5
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 5
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 101000950695 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 8 Proteins 0.000 description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 4
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 4
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 4
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- CVRXLMUYFMERMJ-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN(CC=1N=CC=CC=1)CCN(CC=1N=CC=CC=1)CC1=CC=CC=N1 CVRXLMUYFMERMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004094 Stromal Interaction Molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000532 Stromal Interaction Molecule 1 Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002149 energy-dispersive X-ray emission spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 3
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007499 CD27 Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 101100043687 Caenorhabditis elegans stim-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010017954 Calcium-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000004612 Calcium-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 2
- 101710205660 Calcium-transporting ATPase Proteins 0.000 description 2
- 101710134161 Calcium-transporting ATPase sarcoplasmic/endoplasmic reticulum type Proteins 0.000 description 2
- 102100029801 Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000728145 Homo sapiens Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 2
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 102000017954 Nuclear factor of activated T cells (NFAT) Human genes 0.000 description 2
- 108050007058 Nuclear factor of activated T cells (NFAT) Proteins 0.000 description 2
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 2
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040945 Plasma Membrane Calcium-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000002141 Plasma Membrane Calcium-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 2
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001201 calcium accumulation Effects 0.000 description 2
- 230000010221 calcium permeability Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 238000010569 immunofluorescence imaging Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 230000001163 intracellular calcium accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029986 neuroepithelioma Diseases 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZODKRWQWUWGCD-UHFFFAOYSA-N 2,5-di-tert-butylbenzene-1,4-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=C(C(C)(C)C)C=C1O JZODKRWQWUWGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phosphonobutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical group C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071198 Allergic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010017987 CD30 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000034342 Calnexin Human genes 0.000 description 1
- 108010056891 Calnexin Proteins 0.000 description 1
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000161 Calsequestrin Human genes 0.000 description 1
- 108010080437 Calsequestrin Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZIQHGDUXRUJS-UHFFFAOYSA-N Cyclopiazonic acid Natural products CC(=C/1C(=O)C2C3C(Cc4cccc5[nH]cc3c45)C(C)(C)N2C1=O)O CNZIQHGDUXRUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016675 EF-hand domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006297 EF-hand domains Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000745520 Homo sapiens Calcium release-activated calcium channel protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 1
- 101100456626 Homo sapiens MEF2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001064774 Homo sapiens Peroxidasin-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 101100079042 Mus musculus Myef2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100369993 Mus musculus Tnfsf10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021148 Myocyte-specific enhancer factor 2A Human genes 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- LLXRYIASONRJRI-UHFFFAOYSA-N N-[5-(2,5-dimethyl-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2,3,6-trifluorobenzamide Chemical compound CC=1OC2=C(N=1)C=C(C(=C2)C1=CN=C(S1)NC(C1=C(C(=CC=C1F)F)F)=O)C LLXRYIASONRJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQMKTHUGOQDEIL-UHFFFAOYSA-N N-[5-(6-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrazin-2-yl]-2-fluoro-6-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC1=CN=C(C=N1)C1=CC2=C(OC(F)(F)O2)C=C1Cl QQMKTHUGOQDEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 102000007074 Phospholipase C beta Human genes 0.000 description 1
- 108010047834 Phospholipase C beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017414 Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001530 Raman microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229930001406 Ryanodine Natural products 0.000 description 1
- FWLPKVQUECFKSW-UHFFFAOYSA-N SKF-96365 hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CCCOC(C=1C=CC(OC)=CC=1)CN1C=NC=C1 FWLPKVQUECFKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000912093 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Cell division control protein 24 Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150105461 Stim1 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229940124122 Toll-like receptor 3 agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- CNZIQHGDUXRUJS-DQYPLSBCSA-N alpha-cyclopiazonic acid Natural products CC(O)=C1C(=O)[C@@H]2[C@@H]3[C@@H](Cc4cccc5[nH]cc3c45)C(C)(C)N2C1=O CNZIQHGDUXRUJS-DQYPLSBCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000003678 bronchial smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N butobendine Chemical compound C([C@H](CC)N(C)CCN(C)[C@@H](CC)COC(=O)C=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ZKSIPEYIAHUPNM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003125 jurkat cell Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010872 live dead assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 101150014102 mef-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- SAKVHMUVHKOVRU-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)pyridin-2-yl]-2,6-difluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C(=CC=3OC(F)(F)OC=3C=2)Cl)C=N1 SAKVHMUVHKOVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUWKQUHMUSICC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenyl)sulfanyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1SC1=CC=C(F)C=C1F HDUWKQUHMUSICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000018767 positive regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016914 response to endoplasmic reticulum stress Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N ryanodine Chemical compound O([C@@H]1[C@]([C@@]2([C@]3(O)[C@]45O[C@@]2(O)C[C@]([C@]4(CC[C@H](C)[C@H]5O)O)(C)[C@@]31O)C)(O)C(C)C)C(=O)C1=CC=CN1 JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004905 short-term response Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2015年8月7日に出願された、米国仮特許出願第62/202,751の利益を主張するものであり、これはその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
R’’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり;
R2は、フェニルまたはピリジルであり;ここで、フェニルまたはピリジルは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;
R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、および−N(R5)2から独立して選択され;
nは、1−4から選択される整数であり;
R5はそれぞれ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルから独立して選択され;
R7はC1−C6アルキルであり;および
R6は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C6ハロアルキルから選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり;
Xは、CR3またはNであり;
Yは、CR9またはNから独立して選択され;
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり;
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され;あるいは同じ炭素原子に結合された2つのR9は、オキセタン環を形成し;
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され;
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R1は、
Xは、S、O、またはNR5であり;
Yは、CR10またはNから独立して選択され;
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C8シクロアルキル、随意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、随意に置換されたC2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され;
R9およびR10はそれぞれ、H、D、随意に置換されたC1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6アルキルカルボニル、またはCF3から独立して選択され;
R12は、CN、−OR5、随意に置換されたC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、および随意に置換されたC3−C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
カルシウムの放出に起因する小胞体などの細胞内カルシウムストアにおけるカルシウム濃度の低下は、細胞外培地から細胞へのカルシウムの流入のためのシグナルを提供する。サイトゾルカルシウム濃度の保持された「プラトー(plateau)」上昇を生成する、カルシウムのこの流入は、一般に、電位開口型原形質膜チャネルに依存せず、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化を伴わない。このカルシウム流入機構は、容量性カルシウム流入(CCE)、カルシウム放出活性化、ストア作動性、または枯渇作動性(depletion−operated)カルシウム流入と呼ばれる。ストア作動性カルシウム流入は、特有な特性を有するイオン電流として記録され得る。この電流は、ISOC(ストア作動性電流)またはICRAC(カルシウム放出活性化電流)と呼ばれる。
ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する又はストアへのカルシウムの取り込みを阻害する、生理学的または薬理学的であり得る薬剤に対する作動性を特徴とし得る。細胞内カルシウムストアの特徴づけにおいて異なる細胞が試験され、ストアは、限定されないが、IP3受容体、タプシガルジン、イオノマイシン及び/又はサイクリックADPリボース(cADPR)に効能をもたらすIP3および化合物を含み、様々な薬剤に対して感受性であるとして特徴づけられた(例えば、Berridge (1993) Nature 361:315−325; Churchill and Louis (1999) Am. J. Physiol. 276 :C426−C434 ; Dargie et al. (1990) Cell Regul. 1 :279−290; Gerasimenko et al. (1996) Cell 84 :473−480 ; Gromoda et al. (1995) FEBS Lett. 360 :303−306 ; Guse et al. (1999) Nature 398 :70−73を参照)。
細胞におけるシグナル伝達のプロセスのアゴニスト活性化には、例えばIP3受容体チャネルの開口を介する小胞体、およびストア作動性カルシウム流入を介する原形質膜のカルシウム透過性の劇的な増加を伴い得る。カルシウム透過性のこれらの増加は、以下の2つの要素へと分けられ得るサイトゾルカルシウム濃度の増加に関係している:IP3受容体の活性化の間の小胞体からのカルシウム放出の「スパイク」、および細胞外培地から細胞質へのカルシウムの流入に起因するカルシウムレベルの保持された上昇であるプラトー期。刺激後に、約100nMの静止細胞内の遊離カルシウム濃度は、細胞の微小領域において全体的に1μM以上上昇し得る。細胞は、ミトコンドリア、小胞体およびゴルジなどの小器官によって生理学的緩衝液を含む内因性カルシウム緩衝液を用いてこれらのカルシウムシグナルを調節する。内膜における単輸送体によるカルシウムのミトコンドリア取り込みは、大きな陰性のミトコンドリア膜電位によって促進され、蓄積されたカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性の交換体によって、および幾つかの状況下では膜透過性遷移孔(PTP)によってゆっくり放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝液として作用することができ、それを後にゆっくり放出することができる。小胞体へのカルシウムの取り込みは、筋小胞体および小胞体のカルシウムATPアーゼ(SERCA)によって調節される。ゴルジの中へのカルシウムの取り込みはp型のカルシウム輸送ATPアーゼ(PMR1/ATP2C1)によって媒介する。さらに、IP3受容体活性化で放出された相当量のカルシウムが、原形質膜カルシウムATPアーゼの作用により細胞から押し出されるという証拠がある。例えば、原形質膜カルシウムATPアーゼは、ヒトT細胞およびジャーカット細胞におけるカルシウムクリアランスのための支配的機構を提供するが、ナトリウム/カルシウム交換もまたヒトT細胞におけるカルシウムクリアランスに寄与する。カルシウムを貯蔵する小器官内では、カルシウムイオンは、例えば、カルセクエストリン、カルレティキュリンおよびカルネキシンなどの、特殊化したカルシウム緩衝化タンパク質に結合することができる。さらに、サイトゾルにおいて、カルシウムスパイクを調節し、カルシウムイオンの再分布を助ける、カルシウム緩衝化タンパク質がある。したがって、サイトゾルカルシウムのレベルが低下され得るこれらのおよび他の機構のいずれかに関与するタンパク質および他の分子は、細胞質カルシウム緩衝に関係する、関与する及び/又はそれを提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝は、SOCチャネルによる保持されたカルシウム流入またはCa2+放出のバーストの期間に細胞質Ca2+レベルを調節する助けとなる。細胞質Ca2+レベルまたはストアの再充填における大きな増加は、SOCEを非活性化する。
カルシウムストアにおける細胞内の変化に加えて、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性変化の結果である又はそれに加えた多数の事象に影響を与える。例えば、Ca2+流入は、結果として、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果として、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスをもたらす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、ヘパリン、TNFα、およびβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含有している予め形成された顆粒を放出する。B細胞増殖およびT細胞増殖などの幾つかの細胞事象は、細胞内カルシウムの増加の保持を必要とする、保持されたカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子が、NFAT(活性化T細胞の核因子)、MEF2およびNFκBを含む、カルシニューリンによって調節される。NFAT転写因子は、免疫細胞を含む、多くの細胞タイプにおいて重要な役割を果たす。免疫細胞では、NFATは、サイトカイン、ケモカインおよび細胞表面受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。NFATのための転写要素は、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−8、IL−13の他に、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、果粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、およびガンマ−インターフェロン(γ−IFN)などの、サイトカインのプロモーター内で発見された。
ストア作動性チャネルに対するマーカーとしてタプシガルジン活性化Ca2+流入を使用するショウジョウバエ(Drosophila)S2細胞におけるRNAiスクリーンにおいて、1つの遺伝子は、実質的に低減されたCa2+流入を与え、その遺伝子は、間質相互作用分子(Stim)タンパク質のためにコード化された(Roos, J. et al. J. Cell Biol. 169, 435−445, 2005)。哺乳動物細胞にStimの2つの相同体、STIM1およびSTIM2があり、これら両方は、遍在して分布されているように見える(Williams et al., Biochem J. 2001 Aug 1; 357(Pt 3):673−85)。STIM1は、ストア作動性Ca2+流入に対するER Ca 2+センサーである。STIM1は、複数の予測されたタンパク質相互作用またはシグナル伝達ドメインを有する77kDaのI型膜タンパク質であり、ERに優位に位置するが、限られた程度で原形質膜にも位置する。
Orai1(CRACM1としても知られている)は、4つの膜貫通ドメインを有し、他のイオンチャネルに対する有意な配列相同性を欠く、広く発現された、33kDaの原形質膜タンパク質である(Vig, M. et al. Science 312, 1220−1223 (2006) ; Zhang, S. L. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 9357−9362 (2006))。
SOCチャネルの特徴づけは、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルによって大部分が得られた。CRACチャネル活性は、STIM1およびOrai1の作用を介して原形質膜においてCRACチャネルの開口部に結合される、ER内腔からのCa2+の損失によって引き起こされる。Ca2+の枯渇は、STIM1によって感知され、それにより、Ca2+は原形質膜に隣接している接合ERに蓄積される。開いたCRACチャネルの位置をマッピングする、TIRFベースのCa2+イメージング試験において、[Ca2+]iの上昇は、STIM1点と共存することがわかり、これは、CRACチャネルが、これらの部位に極端に接近しているときにのみ開口することを直接示している(Luik, et al., J. Cell Biol. 174, 815−825 (2006))。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるスクリーニング/特定の方法のいずれかにおける細胞内カルシウムに対する式(I)、(II)、または(III)の化合物の効果のモニタリングまたは評価、細胞(サイトゾルおよび細胞内の小器官または区画を含む)のカルシウムの直接的または間接的な評価または測定、及び/又は細胞、小器官、カルシウムストアまたはその部分(例えば膜)への、内の、またはそこから出るイオンの移動が行われる。カルシウムレベルおよびイオン移動またはイオン流を評価する様々な方法が本明細書に記載される。使用される特定の方法および利用される条件は、細胞内カルシウムの特定の態様がモニタリングされているか又は評価されているかに左右される。例えば、本明細書に記載される幾つかの実施形態では、ストア作動性カルシウム流入、静止するサイトゾルカルシウムのレベル、カルシウム緩衝およびカルシウムレベルおよび細胞内小器官およびカルシウムストアによる取り込みまたはそれらからの放出を具体的に評価するための試薬および条件が知られており、使用されている。他の実施形態では、細胞内カルシウムに対する式(I)、(II)、または(III)の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内小器官またはカルシウム貯蔵区画、膜(例えば、剥離された膜パッチまたは脂質二分子膜を含む)または無細胞アッセイ系(例えば、アウトサイドアウトの膜小胞)を使用して、モニタリングまたは評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下でモニタリングまたは評価され、対照、例えば、試験薬の不存在下での細胞内カルシウムと比較される。
幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、細胞質及び/又は細胞内カルシウム貯蔵小器官、例えば、小胞体におけるカルシウムの濃度またはレベルの変更、細胞または細胞内カルシウムストアまたは小器官への、そこから出る及びその内のカルシウムの移動の変更、細胞内のカルシウムの位置の変更、および細胞への、そこから出る及びその内のカルシウム流の動態または他の特性の変更を含む、細胞内カルシウムにおける変更または調整である。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウム緩衝、細胞内カルシウムストアまたは小器官への、そこから出る及びその内のカルシウムのレベルまたは移動、及び/又は基礎の又は静止するサイトゾルカルシウムのレベルの変更または調整、例えば、減少または阻害を伴う。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン(例えば、カルシウム)移動、二次メッセンジャー作動性イオン(例えば、カルシウム)移動、細胞へのカルシウム流入または細胞からのカルシウム流出、及び/又は例えば、エンドソームおよびリソソームを含む、細胞内区画へのイオン(例えば、カルシウム)の取り込み又は細胞内区画からのその放出の変更または調整を伴う。
本明細書に記載される化合物は細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果があるところで、疾患あるいは疾病の治療の中で使用されることがある。1つの実施形態では、本明細書に記載される化合物はストア作動性カルシウム流入を阻害する。1つの実施形態において、式(I)、(II)、あるいは(III)の化合物は、SOCE単位の組立てを妨げる。別の実施形態において、式(I)、(II)、あるいは(III)の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的な相互作用を変更する。1つの実施形態において、式(I)、(II)、あるいは(III)の化合物は、STIM1のOrai1との機能的な相互作用を変更する。他の実施形態において、式(I)、(II)、あるいは(III)の化合物は、SOCチャネルポアブロッカーである。他の実施形態において、式(I)、(II)、あるいは(III)の化合物、CRACチャネルポアブロッカーである。
L2は−NHC(=O)−、あるいは−C(=O)NH−であり、
R2はフェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルまたはピリジルは、少なくとも1つのR3で随意に置換され、
R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、および−N(R5)2から独立して選択され、
nは1−4から選択された整数であり、
R5はそれぞれ、C1−C6アルキルとC1−C6ハロアルキルから独立して選択され、
R7はC1−C6アルキルであり、および、
R6は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C6ハロアルキルから選択される。
L2は−NHC(=O)−、あるいは−C(=O)NH−であり、
XはCR3またはNであり、
YはCR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択された整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、あるいは−CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に結合した2つのR9はオキセタン環を形成し、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、あるいは−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
YはCR10またはNから独立して選択され、
R2はアリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合したアリール、あるいは縮合したヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C8シクロアルキル、随意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、随意に置換されたC2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R9とR10は各々、H、D、随意に置換されたC1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6アルキルカルボニル、あるいはCF3から独立して選択され、
R12は、CN、−OR5、随意に置換されたC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、および随意に置換されたC3−C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学の文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、あるいはこれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変動することもある
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は、本願の主題が属するものと一般に理解されるのと同じ意味を持っている。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。特許、特許出願、公開、および本明細書で引用される公開されたヌクレオチドとアミノ酸配列(例えばGenBankまたは他のデータベースで入手可能な配列)はすべて、参照により組み込まれる。URLまたは他のそのような識別子あるいはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、かつインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。こうしたことに対する言及は、そのような情報の利用可能性や公的な普及を証拠づけるものである。
例えば、言及されたタンパク質のフラグメント又は誘導体は、例えばカルシウム流入アッセイにより判定されるように、天然タンパク質の活性の少なくとも約50%、天然タンパク質の活性の少なくとも75%、天然タンパク質の活性の少なくとも約95%を維持する。
対照的に、カルシウムに関して「サイトゾル」又は「細胞質」は、細胞質に位置しているカルシウムを指す。
本明細書に記載される又は当該技術分野で認識されるスクリーニング/識別の方法の何れかでの、細胞内カルシウムに対する式(I)、(II)、又は(III)の化合物の効果のモニタリング又は評価において、細胞内(サイトゾル及び細胞内小器官又は区画を含む)カルシウムの、及び/又は、細胞、小器官、カルシウムストア又はその一部(例えば膜)への、これらの中での、又はこれらからのイオンの移動の、直接的又は間接的な評価又は測定を実行することができる。カルシウムレベル、及びイオン移動又は流入を評価するための様々な方法は、本明細書に記載され、及び/又は当該技術分野で認識されている。使用される特定の方法、及び利用される条件は、細胞内カルシウムの特定の態様がモニタリング又は評価されるかどうかに依存し得る。例えば、本明細書に記載されるように、幾つかの実施形態において、試薬と条件は、ストア作動性カルシウム流入、静止のサイトゾルカルシウムレベル、カルシウム緩衝化及びカルシウムレベル、並びに、細胞内小器官又はカルシウムストアによる取り込み又はそこからの放出を具体的に評価するために、使用される。細胞内カルシウムに対する、式(I)、(II)、又は(III)の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内小器官又はカルシウム貯蔵区画、膜(例えば、剥離された膜パッチ又は脂質二重層)、又は無細胞アッセイ系(例えば、アウトサイドアウトの膜小胞)を使用して、モニタリング又は評価され得る。通常、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、試験薬の存在下でモニタリング又は評価され、且つ、対照(例えば、試験薬無しの細胞内カルシウム)と比較される。
細胞内カルシウムの調節は、細胞内カルシウムの任意の変更又は調整であり得、限定されないが、細胞質及び/又は細胞内カルシウム貯蔵小器官(例えば、小胞体)におけるカルシウム濃度又はレベルの変化、細胞又は細胞内カルシウムストア或いは小器官への、それらからの、及びそれらの中でのカルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、及び、細胞への、細胞からの、及び細胞内でのカルシウム流の動態又は他の特性の変化を含む。特定の実施形態において、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウム緩衝化、カルシウムレベル、又は、細胞内カルシウムストア又は小器官への、それらからの、又はそれらの中でのカルシウムの移動、及び/又は基礎或いは静止の細胞質カルシウムレベルの、変化又は調整(例えば、減少又は阻害)を含み得る。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性イオン(例えばカルシウム)移動、二次メッセンジャー作動性イオン(例えばカルシウム)移動、細胞へのカルシウム流入又は細胞からのカルシウム流出、及び/又は、細胞内区画(例えば、エンドソーム及びリソソームを含む)へのイオン(例えばカルシウム)の取り込み又は細胞内区画からのイオンの放出における、変化又は調整を含み得る。
本明細書に記載される化合物は、細胞内カルシウムの調節、又は、細胞内カルシウムの調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患又は疾病の処置のための薬物の調製に使用され得る。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置する方法は、治療上有効な量で、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでいる医薬組成物の、前記被験体への投与を含む。
毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であるとともに、LD50とED50との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のために様々な範囲の用量を製剤する際に使用され得る。そのような化合物の用量は、好ましくは毒性が最小限のED50を含む、一連の血中濃度内にある。用量は、利用された剤形及び利用された投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。
式(I)、(II)、又は(III)の化合物、及びその組成物はまた、処置される疾病の治療価値のために選択される他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物、及び、併用治療が利用される実施形態において、他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的及び化学的特性が原因で異なる経路により投与されねばならない場合もある。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の考え得る範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与の形態、及び投与時間が臨床医によって修正され得る。
細胞におけるストア作動性カルシウム流入及びカルシウムシグナル伝達を評価するための様々な技術が使用されてもよい。そのような技術は、限定されないが、パッチクランプ電気生理学(原形質膜などの細胞膜にわたるカルシウムイオン又は他のイオンの測定)、静電容量測定(単細胞のレベルでエキソサイトーシスが追従することを可能にする)、細胞質内のカルシウム移動のパターンの追跡を可能にする蛍光色素を用いたカルシウムの画像化、タンパク質間相互作用の評価を可能にする蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)、及び、対象のタンパク質の発現のレベルの操作を可能にする分子生物学的方法を含む。
式(I)、(II)、又は(III)の化合物による細胞内カルシウムの調節のインビトロの試験のために、そのようなアッセイのための種々様々な細胞のタイプが利用可能である。特定の実施形態において、細胞は、ストア作動性カルシウム流入が生じる細胞、又は、ストア作動性カルシウム流入が細胞中で生じるように操作され得る細胞である。特定の実施形態において、細胞は、本明細書で提供されるものなどの、細胞内カルシウムの調節に関係する(及び、具体的に、ストア作動性カルシウム流入、細胞内小器官又はカルシウムストアへの、それらからの、又はそれらの中でのカルシウムの移動、細胞内小器官又はカルシウムストア(例えば小胞体)のカルシウムレベルの調節、及び/又はカルシウム緩衝化に関係する、関与する、及び/又はそれらを提供する)1以上のタンパク質を含む。特定の実施形態において、タンパク質は、STIMタンパク質(STIM1、STIM2、DSTIM、及びCSTIMタンパク質を含む)及び/又はOraiタンパク質(Orai1、Orai2、Orai3)を含む。細胞は、タンパク質を内生的に発現させるか、又はタンパク質を組み換え型に発現させる場合がある。
1つの態様において、本明細書に記載される化合物は、ストア作動性カルシウム流入に対する式(I)、(II)、又は(III)の効果を評価するために、ストア作動性カルシウム流入が生じることを可能にする条件下で、細胞に加えられる。そのような条件は本明細書に記載されるとともに、当該技術分野で認識されている。
カルシウム調節経路に関係する、多くの分子が知られている。カルシウム流入媒介性事象に関係する分子の評価は細胞内カルシウムをモニタリングするために使用され得るとともに、例えば、本明細書に提示される化合物の効果をモニタリングするために本明細書に記載されるスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。アッセイの例は、限定されないが、カルシウム流入媒介性事象に関係する分子の存在、レベル、レベルの変化、生成、修飾(リン酸化及び脱リン酸化など)、転位、分解、及び活性を検出又は判定するアッセイを含む(例えば、Trevillyan et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:48118−26を参照)。本明細書に記載されるアッセイは、本明細書に提示される化合物で処置され又は該化合物と接触される細胞、又は、変更された量の試験分子(STIMタンパク質、Oraiタンパク質を含む、カルシウム調節に関係するタンパク質など)を発現させる細胞、又は対照細胞と共に使用され得る。アッセイはまた、生理学的又は非生理学的な活性化因子で刺激された細胞、又は刺激されていない細胞において実行され得る。以下は、カルシウム流入媒介性事象に関係する分子のための代表的なアッセイであるとともに、唯一の典型例であることを意味している。このような分子のための他のアッセイ、及びカルシウム流入媒介性事象に関係する他の分子のためのアッセイは、本明細書に記載されるスクリーニング及び/又は調節の方法の何れかで利用され得る。
マスト細胞において、Ca2+流入の結果、ヘパリン、ヒスタミン、及びβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素といった炎症伝達物質の脱顆粒と放出がもたらされる。そのような分子の検出及び/又は測定は故に、細胞内カルシウムをモニタリングするために使用され得る。例えば、マスト細胞から媒体が集められ得る。その後、β−ヘキソサミニダーゼに適切な基質(例えば、p−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド)が加えられ得、結果として生じる混合物の吸光度が、サンプル中のβ−ヘキソサミニダーゼ活性の相対量を測定するために評価される(Funaba et al. (2003) Cell Biol. International 27:879−85)。
ホスファターゼカルシニューリン(CaN)は、様々なタンパク質を脱リン酸化して、それらの活性と局在化に影響を及ぼす。CaN活性は、式(I)、(II)、又は(III)の化合物を用いて、又は用いずに、精製されたCaN及びCaN基質、例えばcAMP依存性キナーゼのRIIサブユニットの配列に相当する放射標識されたペプチドをインキュベートすることにより評価され得る(Trevillyan et al. (2001) J. Biol. Chem 276:48118−26を参照)。放射標識されたペプチドのレベル、及び/又は放出された無機リン酸塩の量は、CaN脱リン酸化活性を評価するために測定され得る。
NFAT(活性化T細胞の核因子)転写因子は、細胞内カルシウムレベルに応じて多くの遺伝子を調節する。例えば、NFATタンパク質は、免疫応答に関係するサイトカイン遺伝子の転写を調節する。NFAT調節遺伝子からのプロモーター、及び/又はこのような遺伝子からの調節領域と要素が、NFAT調節発現をモニタリングし、それにより細胞内カルシウムをモニタリングするために使用され得る。レポーター遺伝子融合は、ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、又は当該技術分野で既知の他のレポーターなどのレポーター遺伝子に動作可能に結合される、NFATで調節されたプロモーター又はNFATで調節された要素で構築され得る(例えば、公開された米国特許出願第2002−0034728号を参照)。レポータータンパク質の量又は活性は、NFAT活性の尺度である。
NFAT活性化は、そのリン酸化を介して主に調節され、順に細胞内局在化を調節する。刺激されていない細胞において、NFATは、超リン酸化サイトゾルタンパク質である。様々な機構により誘発された細胞内Ca2+の上昇は、Ca2+−カルモジュリン依存性のホスファターゼ、カルシニューリンの活性を増大させる。活性化されたカルシニューリンは、NFAT分子の調節領域内で複数のセリン残基を脱リン酸化する。NFATは、Ca2+レベルの減少又はCaN阻害に応じて再リン酸化される。
細胞質と核との間のNFATの局在化は、NFATのリン酸化状態により調節される。NFATのリン酸化は、核局在配列を隠すことにより核局在化を妨げる。NFAT核局在化は、例えば、細胞中で蛍光的にタグを付けたNFAT(例えばGFP−NFAT)を発現させることによりモニタリングされ得る。共焦点顕微鏡が、タグを付けたNFATの核局在化をモニタリングするために使用され得る(Trevillyan et al. (2001) J. Biol. Chem 276:48118−26を参照)。
IL−2分泌などのサイトカイン分泌が、タンパク質検出アッセイを使用してモニタリングされ得る。例えば、上清が免疫細胞から集められ得る。ELISAアッセイ、又はIL−2抗体を用いる他の適切なフォーマットが、対照細胞と比較して分泌されたIL−2の量を検出及び/又は測定するために使用され得る。他のサイトカイン、例えばTNF−αの分泌も、同様のアッセイで検出され得る。
サイトカイン(限定されないが、IL−2など)の発現が、細胞中で直接又は間接的に評価され得る。例えば、間接的な方法において、IL−2プロモーターは、ルシフェラーゼ又はβ−ガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子に動作可能に結合され得、レポーター構築物は細胞に導入される。レポーター遺伝子発現は、モニタリングされ、対照細胞における遺伝子発現と比較される(Trevillyan et al. (2001) J. Biol. Chem 276:48118−26を参照)。代替的に、内因的又は組換え型のIL−2 mRNA又はタンパク質の発現が、評価され得る。
IL−2などのサイトカインは、マイトジェン又は同種抗原の刺激に応じたT細胞の増殖に必要なものであり、故に、T細胞の増殖は、サイトカイン発現又は分泌の変化により変更される。T細胞は、例えば、細胞を3H−チミジンのパルスにさらすことにより、及び3H−チミジン取り込み反応を測定することにより、測定されたコンカナバリンA又は同種反応性リンパ球及びT細胞の増殖と共に、誘発され得る(Trevillyan et al. (2001) J. Biol. Chem 276:48118−26を参照)。
a.カルシウム指示薬により測定されるような[Ca2+]iの増大の直接的阻害がある;
b.パッチクランプにより測定されるようなISOC又はICRACの直接的阻害がある;
c.カルシニューリン活性、NFAT細胞内局在性、NFATリン酸化、及び/又はサイトカイン(例えばIL−2)の産生など下流のシグナル伝達機能の阻害がある;又は
d.活性化誘発性細胞の増殖、分化、及び/又はアポトーシスシグナル伝達経路に修飾がある。
方法の実施形態に使用され得る動物モデルは更に、限定されないが、細胞内カルシウムに依存する又はそれにより調節される細胞プロセスにおける変化又は欠陥、或いは前記プロセスの機能異常を少なくとも一部の細胞に持つ、非ヒト動物などの動物を含む。細胞内カルシウムに依存する又はそれにより調節される細胞プロセスは、例えば、細胞の活性化、遺伝子発現、細胞輸送、及びアポトーシスを含む。細胞内カルシウムの調節により少なくとも部分的に補われ得る欠陥を含む疾患/障害は、限定されないが以下を含む:リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群(唾液腺上皮細胞のリンパ球侵入に関連したサイトカインが、耳下腺細胞におけるカルシウム動員を低減することができ;また、転写因子の活性化、サイトカイン遺伝子発現、及び細胞増殖を含むT細胞活性化が、ストア作動性カルシウム流入によりもたらされる細胞内カルシウムレベルの持続的な上昇に依存する)、喘息(ストア作動性カルシウム流入が、気管支の収縮と気管支平滑筋細胞増殖を媒介する際に重要な役割を果たす場合がある)、糸球体腎炎及び糸球体の炎症(ストア作動性カルシウム流入、糸球体の炎症の共培養モデルにおけるシグナルの単球接着などによる細胞内カルシウムの変化)を含む自己免疫障害。
蛍光ベースのA神経細胞株(Neuro−2A、N−2A)を、単独で、又はミクログリアBV2細胞との共培養において培養した。阻害剤(濃度1−50μM)の不在下又は存在下で、2時間の酸素グルコース除去(OGD)と22時間の再酸素負荷のサイクルに、細胞を晒した。定量的熱量計MTTアッセイ、及び免疫蛍光画像化を使用した生/死のアッセイを使用して、細胞の生存率を判定した。トール様受容体(TLR)−3と−4のアゴニストは、ミクログリアの炎症反応を誘発し、Greiss試薬により判定されるような窒素酸化物(NO)の生成の増加を引き起こした。細胞内カルシウムを、カルシウム蛍光プローブを使用した生蛍光顕微鏡法(live fluorescence microscopy)により判定した。過酸化値を、酸化ストレスの指標として測定した。CRACチャネルタンパク質(STIM1&ORAI1)、ホスホ活性(phosphoactive)ストレスキナーゼJNK1/2、iNOS、及び発現を、イムノブロッティング法により判定した。NFκB、NFAT、及びCREBの転写因子活性化を、リン酸化と核転位により測定した。ウェスタンブロットは、脳由来のミクログリアBV2細胞において、正準のCRACチャネルタンパク質STIM1及びORAI1の存在を明らかにした。CRAC阻害の用量は、活性化されたミクログリアにおいてNOの放出、炎症性タンパク質iNOS及びCOX−2の発現を依存的に減少させたが、STIM1又はORAI1の発現には影響を及ぼさなかった。CRACチャネルの機能活性を、BV2細胞における細胞内カルシウム蓄積に対する効果によって評価した。基礎の原形質のレベルのカルシウムを、対照と比較したTLR−3及び−4のアゴニスト両方により評価し、CRACチャネル阻害はこの増加を抑止した。TLR−4アゴニストは、JNK1/2キナーゼ及び核因子CREBの活性化を誘発し、これらはまた、阻害剤の処置により弱化され、その一方でNF−κBとNFATは弱化しなかった(n=1、確認のために繰り返しが必要)。OGDは、N2A神経細胞の生存率を著しく低下させ、これはBV2細胞により更に悪化した。単一培養及び共培養におけるOGDで誘発された神経毒性の変化を、CRACチャネル阻害剤(n=3−5、*p<0.05)により阻害した。データは、CRACチャネル阻害が、酸化ストレスの低下を介して神経保護的効果を付与し、ミクログリア媒介性カルシウム流入の強力な遮断を及ぼして、JNK及び転写因子CREBシグナル経路を介して炎症性タンパク質遺伝子発現が少なくとも部分的に媒介されたことを示しており、虚血性脳卒中の処置のための新規の抗炎症性方法を示唆している。
Claims (64)
- 必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法であって、該方法は、式(I)の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み:
R’’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり;
R2は、フェニルまたはピリジルであり;ここで、フェニルまたはピリジルは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;
R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、および−N(R5)2から独立して選択され;
nは、1−4から選択される整数であり;
R5はそれぞれ、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルから独立して選択され;
R7はC1−C6アルキルであり;および
R6は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、およびC1−C6ハロアルキルから選択される、方法。 - 式(IA)の構造:
- L2が−NH−C(O)−である、請求項1または2に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのR3で随意に置換されたフェニルである、請求項1−3のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、F、Cl、Br、I、−CN、−OH、−OCF3、−OR5、および−N(R5)2から選択される少なくとも1つのR3で置換されたフェニルである、請求項1−4のいずれか1項に記載の方法。
- R6が、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、およびC3−C8シクロアルキルから選択される、請求項1−5のいずれか1項に記載の方法。
- R6が−CF3であり、R7が−CH3である、請求項1−6のいずれか1項に記載の方法。
- R6が−CF3であり、R7が−CH2CH3である、請求項1−6のいずれか1項に記載の方法。
- nが1である、請求項1−8のいずれか1項に記載の方法。
- R3がフッ素である、請求項9に記載の方法。
- R2が、少なくとも2つのF置換基で置換されたフェニルである、請求項1−10のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、少なくとも3つのF置換基で置換されたフェニルである、請求項1−10のいずれか1項に記載の方法。
- R2がピリジルである、請求項1−3のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、F、Cl、Br、−OH、−CN、−OCF3、−OR5、および−N(R5)2から選択される少なくとも1つのR3で置換されたピリジルである、請求項13に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのフッ素で置換されたピリジルである、請求項14に記載の方法。
- 必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法であって、該方法は、式(II)の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み:
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり;
Xは、CR3またはNであり;
Yは、CR9またはNから独立して選択され;
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり;
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され;あるいは同じ炭素原子に結合された2つのR9は、オキセタン環を形成し;
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され;
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される、方法。 - XがCHである、請求項16に記載の方法。
- XがNである、請求項16に記載の方法。
- R’1が
- R2が、少なくとも1つのR3で置換されたフェニルである、請求項16−19のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、Cl、Br、F、I、CF3、C1−C6アルキル、またはOC1−C6アルキルから選択される少なくとも1つのR3で置換されたフェニルである、請求項16−20のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、Cl、F、およびCH3から選択される少なくとも1つのR3で置換されたフェニルである、請求項16−21のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのFで置換されたフェニルである、請求項16−22のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのR9がハロゲンである、請求項16−23のいずれか1項に記載の方法。
- R’1が、
- R10が、ハロゲンまたはC1−C6アルキルである、請求項16−25のいずれか1項に記載の方法。
- R10がClである、請求項16−26のいずれか1項に記載の方法。
- R10が−CH3である、請求項16−26のいずれか1項に記載の方法。
- R10が−CH2CH3である、請求項16−26のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、2つのR3で置換されたフェニルであり、ここで1つのR3がFであり、1つのR3がCH3である、請求項16−29のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、2つのR3で置換されたフェニルであり、ここで1つのR3がFであり、1つのR3がClである、請求項30に記載の方法。
- R2が、2つのR3で置換されたフェニルであり、ここでR3がそれぞれFである、請求項30に記載の方法。
- R2が、3つのR3で置換されたフェニルであり、ここでR3がそれぞれFである、請求項16−29のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのR3で置換されたヘテロアリールである、請求項16−19のいずれか1項に記載の方法。
- ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択される、請求項34に記載の方法。
- ヘテロアリールがピリジルである、請求項35に記載の方法。
- R2が、Cl、Br、F、I、CF3、C1−C6アルキル、またはOC1−C6アルキルから選択される少なくとも1つのR3で置換されたヘテロアリールである、請求項34に記載の方法。
- R2が、Cl、Br、F、およびIから選択される少なくとも1つのR3で置換されたヘテロアリールである、請求項34に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのFで置換されたヘテロアリールである、請求項34に記載の方法。
- L2が−NH−C(=O)−である、請求項16−39のいずれか1項に記載の方法。
- 必要としている個体の脳卒中または外傷性脳損傷を処置する方法であって、該方法は、式(III)の構造を有している治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物を個体に投与する工程を含み:
R1は、
Xは、S、O、またはNR5であり;
Yは、CR10またはNから独立して選択され;
R2は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり;ここで、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3で随意に置換され;
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、随意に置換されたC1−C6アルキル、随意に置換されたC3−C8シクロアルキル、随意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、随意に置換されたC2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され;
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され;
R9およびR10はそれぞれ、H、D、随意に置換されたC1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6アルキルカルボニル、またはCF3から独立して選択され;
R12は、CN、−OR5、随意に置換されたC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、および随意に置換されたC3−C8シクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される、方法。 - R2が、少なくとも1つのR3で随意に置換されたフェニルである、請求項41に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのR3で置換されたフェニルである、請求項41または42に記載の方法。
- R2が、F、Cl、Br、およびIから独立して選択される少なくとも1つのR3で随意に置換されたフェニルである、請求項41−43のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、Cl、Br、F、I、CF3、C1−C6アルキル、またはOC1−C6アルキルから選択される少なくとも1つのR3で置換されたフェニルである、請求項41−43のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、Cl、F、およびCH3から選択される少なくとも1つのR3で置換されたフェニルである、請求項41−43のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのFで置換されたフェニルである、請求項41−43のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、
- R9が、随意に置換されたC1−C6アルキルである、請求項41−48のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、
- R10が、ハロゲンまたはC1−C6アルキルである、請求項41−50のいずれか1項に記載の方法。
- R10がClである、請求項41−50のいずれか1項に記載の方法。
- R10が−CH3である、請求項41−50のいずれか1項に記載の方法。
- R10が−CH2CH3である、請求項41−50のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、2つのR3で置換されたフェニルであり、ここで1つのR3がFであり、1つのR3がCH3である、請求項41−54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、2つのR3で置換されたフェニルであり、ここで1つのR3がFであり、1つのR3がClである、請求項55に記載の方法。
- R2が、2つのR3で置換されたフェニルであり、ここでR3がそれぞれFである、請求項55に記載の方法。
- R2が、3つのR3で置換されたフェニルであり、ここでR3がそれぞれFである、請求項41−54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのR3で置換されたヘテロアリールである、請求項41−43のいずれか1項に記載の方法。
- ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、およびインドリジニルから選択される、請求項59に記載の方法。
- ヘテロアリールがピリジルである、請求項60に記載の方法。
- R2が、Cl、Br、F、I、CF3、C1−C6アルキル、またはOC1−C6アルキルから選択される少なくとも1つのR3で置換されたヘテロアリールである、請求項59に記載の方法。
- R2が、Cl、Br、F、およびIから選択される少なくとも1つのR3で置換されたヘテロアリールである、請求項59に記載の方法。
- R2が、少なくとも1つのFで置換されたヘテロアリールである、請求項59に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562202751P | 2015-08-07 | 2015-08-07 | |
US62/202,751 | 2015-08-07 | ||
PCT/US2016/045846 WO2017027400A1 (en) | 2015-08-07 | 2016-08-05 | Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018529650A true JP2018529650A (ja) | 2018-10-11 |
JP2018529650A5 JP2018529650A5 (ja) | 2019-09-05 |
JP6738575B2 JP6738575B2 (ja) | 2020-08-12 |
Family
ID=57984283
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018507644A Active JP6738575B2 (ja) | 2015-08-07 | 2016-08-05 | 脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのcracチャネル阻害剤の使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10478435B2 (ja) |
EP (1) | EP3331525B1 (ja) |
JP (1) | JP6738575B2 (ja) |
AU (1) | AU2016306301B2 (ja) |
CA (1) | CA2995094A1 (ja) |
DK (1) | DK3331525T3 (ja) |
WO (1) | WO2017027400A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022549866A (ja) * | 2019-09-25 | 2022-11-29 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | Crac阻害剤としての2h-ベンゾピラン誘導体 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10703722B2 (en) | 2010-04-27 | 2020-07-07 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN111773391A (zh) | 2015-02-27 | 2020-10-16 | 钙医学公司 | 胰腺炎治疗 |
WO2017027400A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Calcimedica, Inc. | Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
TW201811799A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
EP3510032B1 (en) | 2016-09-09 | 2022-07-06 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
US20180072718A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
WO2018152220A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
US10722495B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Cyanoindazole compounds and uses thereof |
HRP20220833T1 (hr) | 2018-02-20 | 2022-10-28 | Incyte Corporation | Derivati n-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamida i odgovarajući spojevi kao inhibitori hpk1 za liječenje raka |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US10752635B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-25 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
US11111247B2 (en) | 2018-09-25 | 2021-09-07 | Incyte Corporation | Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof |
CN111138426B (zh) * | 2018-11-02 | 2023-03-10 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 |
MX2021015996A (es) | 2019-07-11 | 2022-06-08 | Escape Bio Inc | Indazoles y azaindazoles como inhibidores de cinasa de repetición rica en leucina 2 (lrrk2). |
JP2022543155A (ja) | 2019-08-06 | 2022-10-07 | インサイト・コーポレイション | Hpk1阻害剤の固体形態 |
EP3912972A1 (en) * | 2020-05-19 | 2021-11-24 | Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Brest | Soce inhibitors and therapeutic uses thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009514937A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ファイザー・リミテッド | ピラジン誘導体 |
JP2011511046A (ja) * | 2008-02-07 | 2011-04-07 | サノフイ−アベンテイス | 5,6−ビスアリール−2−ピリジン−カルボキシアミド誘導体、この調製、およびウロテンシンii受容体の拮抗剤としてのこの治療的用途 |
WO2013059677A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
JP2013525433A (ja) * | 2010-04-27 | 2013-06-20 | カルシメディカ,インク. | 細胞内カルシウムを調節する化合物 |
JP2014513131A (ja) * | 2011-05-03 | 2014-05-29 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症および免疫関連用途のための化合物 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2194213T3 (es) | 1996-08-09 | 2003-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Beta-carbolinas-4- sustituidas en calidad de inmunomoduladores. |
AU751139B2 (en) | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
EP1068187A1 (en) | 1998-04-08 | 2001-01-17 | Abbott Laboratories | Pyrazole inhibitors of cytokine production |
CA2332957A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents |
US20010044445A1 (en) | 1999-04-08 | 2001-11-22 | Bamaung Nwe Y. | Azole inhibitors of cytokine production |
CN1237051C (zh) | 1999-08-20 | 2006-01-18 | 道农业科学公司 | 杀真菌的杂环芳族酰胺和它们的组合物、使用方法和制备 |
JP3910319B2 (ja) | 1999-09-13 | 2007-04-25 | 株式会社小糸製作所 | 自動車用灯具 |
EP1143013A1 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-10 | Warner-Lambert Company | Methods and compositions for screening Icrac modulators |
GB0225554D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
ES2571779T3 (es) | 2002-12-13 | 2016-05-26 | Ym Biosciences Australia Pty | Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida |
WO2004056774A2 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Neurogen Corporation | Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators |
WO2004078995A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Neurogenetics, Inc. | Methods of modulating and of identifying agents that modulate intracellular calcium |
BRPI0412805A (pt) | 2003-07-23 | 2006-09-26 | Synta Pharmaceuticals Corp | método para modular canais de ìon de cálcio ativado por liberação de ìon de cálcio |
DE102004005785A1 (de) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Bayer Cropscience Ag | 2-Halogenfuryl/thienyl-3-carboxamide |
MX2007003342A (es) | 2004-09-21 | 2007-06-05 | Synta Pharmaceutical Corp | Compuestos para inflamacion y usos relacionados con trastornos inmunitarios. |
EP1846372B1 (en) | 2005-01-07 | 2014-04-16 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
ES2567853T3 (es) | 2005-01-25 | 2016-04-26 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Compuestos contra la inflamación y utilizaciones relacionadas con el sistema inmunitario |
AU2006208043B2 (en) | 2005-01-25 | 2012-09-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses |
JP5123671B2 (ja) | 2005-02-17 | 2013-01-23 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 増殖性疾患の治療のための化合物 |
EP1879881A2 (en) | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
WO2007035874A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
EP2395002B1 (en) | 2005-11-08 | 2014-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition containing a heterocyclic modulator of atp-binding cassette transporters. |
US8399185B2 (en) | 2006-01-05 | 2013-03-19 | Immune Disease Institute, Inc. | Regulators of NFAT |
CA2640090A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses |
AU2007208240B2 (en) | 2006-01-25 | 2013-04-11 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses |
CA2639910A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses |
AU2007208151B2 (en) | 2006-01-25 | 2013-04-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses |
AU2007208227A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses |
TW200800188A (en) | 2006-01-31 | 2008-01-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses |
US7951824B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives |
WO2007109362A2 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses |
EP2004626A4 (en) | 2006-03-23 | 2010-10-27 | Synta Pharmaceuticals Corp | BENZIMIDAZOLYL-PYRIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS |
JP2009533442A (ja) | 2006-04-10 | 2009-09-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5−ht2aセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な5−ht2aセロトニン受容体のモジュレータとしての3−ピリジニル−ピラゾール誘導体 |
EP2327696A1 (en) | 2006-06-26 | 2011-06-01 | Warner Chilcott Company, LLC | Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use |
JP5538894B2 (ja) | 2006-11-13 | 2014-07-02 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫関連使用のためのシクロヘキセニル−アリール化合物 |
JP2010519206A (ja) | 2007-02-16 | 2010-06-03 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫関連使用のための置換縮合環化合物 |
WO2008148108A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Calcimedica, Inc. | Calcium channel proteins and uses thereof |
WO2009017831A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses |
TWI444186B (zh) | 2007-08-01 | 2014-07-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | 用於發炎與免疫相關用途之雜環-芳基化合物 |
EP2184981A4 (en) | 2007-08-09 | 2012-02-01 | Merck Sharp & Dohme | PYRIDINECARBOXAMIDE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
CN101854933A (zh) | 2007-09-10 | 2010-10-06 | 钙医学公司 | 调节细胞内钙的化合物 |
AU2009204147A1 (en) | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
EP2265574A1 (en) | 2008-02-29 | 2010-12-29 | Array Biopharma, Inc. | N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer |
EP2262532A1 (en) | 2008-03-20 | 2010-12-22 | CSL Behring GmbH | The calcium sensor STIM1 and the platelet SOC channel Orai1 (CRACM1) are essential for pathological thrombus formation |
US20100016598A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Wyeth | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors |
JP5782377B2 (ja) | 2008-08-27 | 2015-09-24 | カルシメディカ,インク. | 細胞内カルシウムを調節する化合物 |
US20110269743A1 (en) | 2008-09-22 | 2011-11-03 | CalciMedica, Inc | Phenylthiophenyldihydrobenzothiazepine inhibitors of store operated calcium release |
US8524763B2 (en) | 2008-09-22 | 2013-09-03 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
US20100130522A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-05-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
EP2350064A1 (en) | 2008-10-01 | 2011-08-03 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
US20110230536A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-09-22 | Calcimedica, Inc. | Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release |
EP2421834A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
WO2010122089A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors |
WO2011034962A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US8993612B2 (en) | 2009-10-08 | 2015-03-31 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer |
US8377970B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-02-19 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Modulators of calcium release-activated calcium channel |
JP2013511279A (ja) | 2009-11-20 | 2013-04-04 | アムジエン・インコーポレーテツド | 抗Orai1抗原結合蛋白及びその使用 |
WO2011095450A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
US10703722B2 (en) | 2010-04-27 | 2020-07-07 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US8754219B2 (en) | 2010-04-27 | 2014-06-17 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2012027710A2 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US20130143927A1 (en) | 2011-06-10 | 2013-06-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2012170931A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2013059666A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CA2871270A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Lupin Limited | Substituted pyridine compounds as crac modulators |
WO2014043715A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN111773391A (zh) | 2015-02-27 | 2020-10-16 | 钙医学公司 | 胰腺炎治疗 |
WO2017027400A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Calcimedica, Inc. | Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
JP2020506179A (ja) | 2017-01-26 | 2020-02-27 | カルシメディカ,インク. | Cracチャネル阻害剤組成物 |
-
2016
- 2016-08-05 WO PCT/US2016/045846 patent/WO2017027400A1/en active Application Filing
- 2016-08-05 CA CA2995094A patent/CA2995094A1/en active Pending
- 2016-08-05 AU AU2016306301A patent/AU2016306301B2/en active Active
- 2016-08-05 US US15/751,098 patent/US10478435B2/en active Active
- 2016-08-05 DK DK16835706.9T patent/DK3331525T3/da active
- 2016-08-05 JP JP2018507644A patent/JP6738575B2/ja active Active
- 2016-08-05 EP EP16835706.9A patent/EP3331525B1/en active Active
-
2019
- 2019-08-08 US US16/535,968 patent/US20200101069A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009514937A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ファイザー・リミテッド | ピラジン誘導体 |
JP2011511046A (ja) * | 2008-02-07 | 2011-04-07 | サノフイ−アベンテイス | 5,6−ビスアリール−2−ピリジン−カルボキシアミド誘導体、この調製、およびウロテンシンii受容体の拮抗剤としてのこの治療的用途 |
JP2013525433A (ja) * | 2010-04-27 | 2013-06-20 | カルシメディカ,インク. | 細胞内カルシウムを調節する化合物 |
JP2014513131A (ja) * | 2011-05-03 | 2014-05-29 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症および免疫関連用途のための化合物 |
WO2013059677A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022549866A (ja) * | 2019-09-25 | 2022-11-29 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | Crac阻害剤としての2h-ベンゾピラン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180235959A1 (en) | 2018-08-23 |
AU2016306301A1 (en) | 2018-03-08 |
WO2017027400A1 (en) | 2017-02-16 |
US10478435B2 (en) | 2019-11-19 |
EP3331525A1 (en) | 2018-06-13 |
US20200101069A1 (en) | 2020-04-02 |
AU2016306301B2 (en) | 2021-02-11 |
CA2995094A1 (en) | 2017-02-16 |
DK3331525T3 (da) | 2020-12-14 |
JP6738575B2 (ja) | 2020-08-12 |
EP3331525A4 (en) | 2019-04-03 |
EP3331525B1 (en) | 2020-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6738575B2 (ja) | 脳卒中および外傷性脳損傷の処置のためのcracチャネル阻害剤の使用 | |
JP7066768B2 (ja) | 細胞内カルシウムを調節する化合物 | |
US10696642B2 (en) | TEAD transcription factor autopalmitoylation inhibitors | |
JP5782377B2 (ja) | 細胞内カルシウムを調節する化合物 | |
US10106529B2 (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
US9586928B2 (en) | Modulators of the nuclear hormone receptor ROR | |
JP4869072B2 (ja) | Atp結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール | |
JP5411141B2 (ja) | 細胞内カルシウムを調節する化合物 | |
UA74850C2 (en) | Amide derivatives as nmda receptor antagonists | |
MX2013002304A (es) | Compuestos que modulan el calcio intracelular. | |
JP2017214402A (ja) | 細胞内カルシウムを調節する化合物 | |
WO2013059677A1 (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
WO2014059333A1 (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
TW201114761A (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
WO2011109551A2 (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
Zou et al. | Potent inhibitors of lipid droplet formation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190725 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190731 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200615 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200709 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6738575 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |