CN105017161A - 化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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董能发
黄常康
郁敏
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的化学结构类似物及其制备方法，该化合物可以作为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的质量控制标准品。

Description

化合物及其制备方法和用途
说明书
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的化学结构类似物及其制备方法和用途。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
根据WHO统计，1994年全球糖尿病患者人数为1.2亿；1997年为1.3亿；2000年为1.75亿；2010年为2.39亿；2025年将突破3亿。目前世界糖尿病患者人数最多的前3位国家为印度、中国、美国。就我国来说，DM1患者有400多万，DM2的则高达7600多万，糖尿病已成为人类健康的第二大杀手。
(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐为长效DPP-4抑制剂，DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用，抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。DPP-4抑制剂相对于一线用药二甲双胍，由于其对胃肠道副作用用更好的管理，因此更具吸引力，且目前IDF、ADA、CDS、AACE、NICE(UK)及德国糖尿病协会等权威指南已经将DPP-4抑制剂列入了治疗2型糖尿病路径之中。
因此，对于(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的质量控制研究具有重量意义。
发明内容
本发明提供了一种新的化合物A，具有如下结构：
如上所述化合物A的制备方法，其特征在于通过以下反应合成：
化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶0.8～1.2，优选1∶0.9～1.0。
化合物B与碳酸钠的摩尔比为1∶0.5～1.5，优选1∶0.5～0.6。
所述反应在N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行，化合物B与N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1∶2～10g/ml，优选1∶4～6g/ml。
所述反应温度为60～80℃，优选70～80℃。
所述反应时间为2～24小时，优选反应时间2～4小时。
反应结束后，反应液加水淬灭，室温搅拌后固体析出，过滤后，得到含有化合物A的母液，浓缩后得到固体即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇＝2/1(体积比)。
本发明的化合物A可以用于制备(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐质量控制标准品方面的用途。
附图说明
图1：本发明所述的化合物A的1HNMR图。
图2：本发明所述的化合物A的LC-MS图。
具体实施例
下面采用具体实施例对本发明进一步阐述，但并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
将50g化合物B(1.0eq)、44g 6-氯-3-甲基尿嘧啶(0.9eq)、12.4g碳酸钠(0.5eq)、250mL N，N-二甲基甲酰胺依次加入1000mL三颈瓶中，加热至70～80℃反应3h。反应液加水后固体析出，室温搅拌1-2h，过滤后，得到含有化合物A的母液，浓缩后得到固体即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝2/1)，得到2.8g白色色固体即化合物A纯品。
1HNMR(CDCl3)：δ7.75(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，δ7.67(dd，1H，J＝5.4，4.0Hz)，δ7.17(dt，1H，J＝6.0，2.0Hz)，δ7.04(m，2H)，δ5.57(s，2H)，δ4.17(s，2H)，δ3.47(s，2H)；MS：m/z calcd.426.07；found：426.9。
实施例2：
将300g化合物B(1.0eq)、203g 6-氯-3-甲基尿嘧啶(0.9eq)、74.3g碳酸钠(0.5eq)、250mL N，N-二甲基甲酰胺依次加入1000mL三颈瓶中，加热至70～80℃反应3h。反应液加水后固体析出，室温搅拌1-2h，过滤后，得到含有化合物A的母液，浓缩后得到固体即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝2/1)，得到13.0g白色色固体即化合物A纯品。

Claims (10)

1.化合物A，具有如下结构：
2.如权利要求1所述化合物A的制备方法，其特征在于通过以下反应合成：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶0.8～1.2。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为1∶0.9～1.0。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应在N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行，化合物B与N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1∶2～10g/ml。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于化合物B与N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1∶4～6g/ml。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物B与碳酸钠的摩尔比为1∶0.5～1.5，优选1∶0.5～0.6。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为60～80℃，优选70～80℃。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述反应时间为2～24小时，优选反应时间2～4小时。
10.权利要求1的化合物在制备(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐质量控制标准品方面的用途。
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