CN104098481A - 一种沙格列汀中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为一种沙格列汀中间体的制备方法，本发明采用的技术方案如下：提供了一种具有如下式（I）结构的化合物，其中M为氢或各种醚类羟基保护基；R1和R2各自独立地为H或CH3，并且R1，R2中至少有一个为H。

Description

一种沙格列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的制备方法。
背景技术
沙格列汀（Saxagliptin）是一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂，是美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人的II型糖尿病的药物，其结构式如下：
Saxagliptin
通常情况下，沙格列汀由下述的式M与式N化合物进行缩合反应，如美国专利文献US7223573中公布的方法：缩合产物经脱水，脱保护基反应得到沙格列汀，
其中式N结构化合物目前主要的合成方法如下：
路线一：
此路线为授权公告号为CN1213028的中国专利中提供的方法，该方法合成过程中使用的SuperHyride还原，条件极其苛刻，反应温度为-50℃，LiEt3NBH易燃，消除反应使用三氟乙酸酐价格昂贵，腐蚀性强，反应收率低，采用的Simmons-Smith环丙烷化反应中需要使用试剂二乙基锌，需要无水无氧操作。
路线二：
此路线为公开号为CN1791401的中国专利中提供的方法，该方法同样采用了不适合工业上放大生产的Simmons-Smith环丙烷化反应。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了如下技术方案：
一种具有如下式I结构的化合物：
其中M为氢或醚类羟基保护基；
R1和R2各自独立地为H或CH3，并且R1，R2中至少有一个为H。
优选的，所述醚类羟基保护基为硅醚类，如：三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基；甲基醚类，如：甲氧基甲基，苄氧基甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基；乙基醚类，如：1-乙氧基乙基，叔丁基；苄基类，如：苄基，对甲氧基苄基。
当M为氢时，该化合物由具有下列式d化合物进行表示：
所述的式d化合物由具有下列式c结构的化合物与甲酸乙酯或甲酸甲酯进行反应制备得到，
所述的式c化合物由2-氨基-4-烯-1-戊醇和和具有下列式m结构的化合物进行反应后，在还原剂作用下制备得到，
其中R为H或CH3。
一种具有下列式I结构的化合物的制备方法：
其中M为醚类羟基保护基；
R1和R2的定义与上述定义相同。
由所述的式d化合物与醚类羟基保护基试剂进行反应制备得到。
进一步的，所述的式I化合物在Kulinkovich反应条件下，如四异丙醇钛和环戊基氯化镁或异丙基氯化镁的作用下得到具有下列式f结构的化合物，
进一步的，所述的式f化合物在酸或四正丁基氟化铵进行反应后，在钯碳作用下得到具有下列式g结构的化合物，
进一步的，所述的式g化合物与二碳酸二叔丁酯作用，得到具有下列式h结构的化合物，
进一步的，所述的式h化合物可制备得到具有下列式k结构的化合物，
具体制备方法可以参照Angewandte Chemie,International Edition in English，36(17),1881-1884,1997，WO 2004052850和CN1791401中提供的方法。
本发明中给出的沙格列汀中间体的制备方法，具有的有益效果为：本发明所提供的式I化合物其中携带的双键和甲酰基为Kulinkovich反应所需要的必备基团。本发明巧妙的使用了分子内Kulinkovich环丙烷化，所使用的Ti(O-iPr)4或ClTi(Oi-Pr)3和格式试剂如环戊基氯化镁或异丙基氯化镁均是工业上易得的，并且价格便宜，反应条件温和，仅需0°C或室温，反应收率也较高，因此此发明路线适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：S-2-苄胺基-戊-4-烯-1-醇
将S-2-氨基-戊-4-烯-1-醇(5.16g，51.0mmol)、苯甲醛(6.0g，56.6mmol)及30mL甲醇置于100ml两口圆底烧瓶中，将反应物加热至40°C反应，反应12小时，反应混合物用冰浴冷却并慢慢加入硼氢化钠(2.65g，70.0mmol)，加完再继续反应3小时。反应完毕后加入10mL水淬灭反应，减压除去溶剂后加入30mL乙酸乙酯，水洗后干燥得S-2-苄胺基-戊-4-烯-1-醇9.48g，收率为97.3%。
实施例2：S-2-苄胺基-2-甲酰基-戊-4-烯-1-醇
将底物S-2-苄胺基-戊-4-烯-1-醇（3.0g，15.7mmol）和30mL甲酸乙酯置于50ml单口圆底烧瓶中，将反应物加热回流反应24小时，反应完毕后除去溶剂后得到S-2-苄胺基2-甲酰基-戊-4-烯-1-醇粗品3.5g，可直接进行下一步反应。
实施例3：S-2-苄胺基-2-甲酰基-1-叔丁基二甲基氧基-戊-4-烯
将粗品S-2-苄胺基2-甲酰基-戊-4-烯-1-醇(3.0g，13.7mmol)、咪唑(1.87g，27.4mmol)及20mL二氯甲烷置于100ml两口圆底烧瓶中，叔丁基二甲基氯硅烷(3.1g，20.6mmol)溶于10mL二氯甲烷慢慢滴加，滴加完毕后反应3小时，薄层层析确定反应终点。反应完毕后加入15mL水淬灭并搅拌0.5小时，分出有机相水洗并干燥，除去溶剂后得粗品S-2-苄胺基2-甲酰基-1-叔丁基二甲基氧基-戊-4-烯6g，粗品经柱层析进行纯化得产品4.5g,，收率98.7%.
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):δ-0.014-0.007(m,6H),2.27-2.38(m,2H),3.43～4.13(m,3H),4.45～4.62（m,2H),4.98-5.06(m,2H),5.52-5.63（m,1H),7.25-7.38（m,5H),8.28+8.31(s,1H)。13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:-5.62,-5.60,-5.54,-3.56,18.01,18.14,25.68,25.80,25.85,33.22,34.27,45.41,50.76,55.90,60.32,63.15,64.41,117.28,118.28,127.34,127.75,127.87,128.11,128.47,128.69,133.74,134.88,137.57,137.72,163.67,163.97;
Ms(ESI)m/z:334.22[M＋H]＋.
实施例4：式f1化合物的制备
将S-2-苄胺基-2-甲酰基-1-叔丁基二甲基氧基-戊-4-烯(4.5g，13.5mmol)、四异丙基氧钛(5.76g，20.3mmol)及无水THF100mL于250ml两口圆底烧瓶中，将反应物混合物冷却至0～-5℃，慢慢滴加2M环戊基氯化镁(23.6mL，47.3mmol)，控制反应温度在0～-5℃。滴加完毕后继续保温反应1小时,再慢慢升至室温过夜17小时。应完毕后加入8mL水淬灭，反应混合物搅拌1小时，抽滤、滤饼用THF洗涤，滤液减压除去溶剂后得式f1化合物3.8g（产品为顺反异构体的混合物），收率88.7%。
实施例5：式g化合物的制备
将式f1化合物(4.6g，14.5mmol)、湿Pd/C(1.6g)及30mL甲醇于100ml氢气加压釜中，加5公斤的氢气，室温反应10小时。应完毕后过滤除去Pd/C，蒸掉溶剂。将残余物溶于30mL四氢呋喃并冷却至0～-5℃，1四丁基氟化铵(2.8mL,12.8mmol)(1.0M/THF)慢慢滴入上述混合液中，反应1.5小时后，滤液减压除去溶剂后得式g化合物1.51g，收率为92.1%
实施例6：式h化合物的制备
将式f化合物（1.5g,13.3mmol）、碳酸钠（2.12g，20mmol）及20mL二氧六环置于50mL圆底烧瓶中，二碳酸叔丁酯（3.5g，16mmol）溶于15mL二氧六环并在室温下慢慢滴加到上述反应液中，滴完后继续反应3小时。反应完毕后，减压除去溶剂后的剩余物加入30mL二氯甲烷，水洗后有机相干燥，除去溶剂后得到式h化合物2.58g，收率91.2%。
实施例7：式c2化合物的制备
将S-2-氨基-戊-4-烯-1-醇(5.0g，49.5mmol)、苯乙酮(6.5g，54.5mmol)及30mL甲醇置于100ml两口圆底烧瓶中，将反应物加热至40°C反应13小时。反应混合物用冰浴冷却并慢慢加入硼氢化钠(2.65g，70.0mmol)，加完再继续反应3小时。反应完毕后加入10mL水淬灭反应，减压除去溶剂后加入30mL乙酸乙酯，水洗后干燥得式c2化合物9.52g，收率为95.2%。
实施例8：d2化合物的制备
将c2化合物（3.0g，14.6mmol）和30mL甲酸甲酯置于50ml单口圆底烧瓶中，将反应物加热回流反应24小时，反应完毕后除去溶剂，加入乙酸乙酯（25ml×3）进行萃取，合并有机层浓缩，得到式d2化合物3.06g，收率89.7%。
实施例9：I2化合物的制备
将d2化合物(3.0g，12.9mmol)、吡啶（1.54g，19.5mmol)及20mL二氯甲烷置于100ml两口圆底烧瓶中，苄氯(1.79g，14.2mmol)溶于10mL二氯甲烷慢慢滴加，滴加完毕后反应5小时，反应完毕后分出有机相水洗并干燥，除去溶剂后得粗品式I2化合物4.4g，粗品经柱层析得产品I2化合物3.98g,，收率95.4%。
实施例10：式f2化合物的制备
将I2化合物(3g，9.28mmol)、四异丙基氧钛(3.43g，12.06mmol)及无水100mLTHF于250ml两口圆底烧瓶中，将反应物混合物冷却至0～-5℃，慢慢滴加2M异丙基氯化镁(11.6mL，23.2mmol)，控制反应温度在0～-5℃。滴加完毕后继续保温反应1小时,再慢慢升至室温过夜17小时。应完毕后加入8mL水淬灭，反应混合物搅拌1小时，抽滤、滤饼用THF洗涤，滤液减压除去溶剂后得式f2化合物2.56g（产品为顺反异构体的混合物），收率89.8%。
实施例11：式g化合物的制备
将式f2化合物(2.0g，6.5mmol)、湿Pd/C(0.8g)及30mL甲醇于100ml氢气加压釜中，加5公斤的氢气，室温反应10小时。应完毕后过滤除去Pd/C，蒸掉溶剂。将残余物溶于20mL四氢呋喃并冷却至0～-5℃，四丁基氟化铵(7.8mL,7.8mmol)(1.0M/THF)慢慢滴入上述混合液中，反应1.5小时后，滤液减压除去溶剂后得式g化合物0.66g，收率为90.7%。

Claims (9)

1.一种具有下列式（I）结构的化合物，
其中M为氢或醚类羟基保护基；
R1和R2各自独立地为H或CH3，并且R1，R2中至少有一个为H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述醚类羟基保护基为硅醚类，如：三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基；甲基醚类，如：甲氧基甲基，苄氧基甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基；乙基醚类，如：1-乙氧基乙基，叔丁基；苄基类，如：苄基，对甲氧基苄基。
3.一种具有下列式（d）结构化合物的制备方法，由具有下列式（c）结构的化合物与甲酸乙酯或甲酸甲酯进行反应制备得到，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的式（c）化合物由2-氨基-4-烯-1-戊醇和具有下列式（m）结构的化合物进行反应后，在还原剂作用下制备得到，
其中R为H或CH3。
5.一种具有下列式（I）结构的化合物的制备方法，由具有下列式（d）结构的化合物与醚类羟基保护基试剂进行反应制备得到，
其中M为醚类羟基保护基；
R1和R2的定义与权利要求1相同。
6.根据权利要求5所述的制备方法，进一步的，所述的式（I）在Kulinkovich反应条件下，如四异丙醇钛和环戊基氯化镁或异丙基氯化镁的作用下得到具有下列式（f）结构的化合物，
7.根据权利要求6所述的制备方法，进一步的，所述的式（f）化合物在酸或四正丁基氟化铵进行反应后，在钯碳作用下得到具有下列式（g）结构的化合物，
8.根据权利要求7所述的制备方法，进一步的，所述的式（g）化合物所述的式（g）化合物与二碳酸二叔丁酯作用，得到具有下列式（h）结构的化合物，
9.根据权利要求8所述的制备方法，进一步的，所述的式（h）化合物可制备得到具有下列式（k）结构的化合物，
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